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Gravidanza, Novità

Odontostomatologia e gravidanza

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STUDIO ODONTOIATRICO POLISPECIALISTICO

DOTT. NINO PICCIRILLO Odontoiatra

DOTT. FABIO EQUITANI Odontoiatra

Caserta Via Ferrarecce 121

tel. 0823-35.18.37   cell. 347-12.17.349     e-mail: ninopiccirillo@libero.it

PATOLOGIA ODONTOSTOMATOLOGICA IN GRAVIDANZA

INTRODUZIONE

Lo stato gravidico è di per sé stesso un fattore di rischio per la salute dentale. Un vecchio detto dice “un dente perso per ogni figlio”; sembra un proverbio della tradizione popolare ma spesso ciò corrisponde ai fatti. I cambiamenti ormonali, l’aumentata percentuale di batteri gram-negativi, la diminuzione del pH delle ghiandole salivari costituiscono una serie di fattori cariogeni o comunque favorenti l’insorgere o l’aggravarsi  di patologie odontostomatologiche.  L’impregnazione ormonale gravidica di HCG, Prolattina, Estrogeni, Progesterone e relaxina raggiunge concentrazioni sieriche e tissutali molto superiori a quelle delle donne non gravide. A livello delle cellule epiteliali gengivali esistono numerosi recettori citoplasmatici per tali ormoni  che creano  un milieu idoneo per insorgenza della gengivopatia  gravidica, molto comune nelle gestanti al II°-III° trimestre. Il progesterone inibisce l’azione dei linfociti T e induce la sintesi di prostaglandine (PGE), mediatori dell’infiammazione, e il rilascio di istamina ed enzimi proteolitici da parte dei mastociti; L’azione degli estrogeni sulle mucose orali si esplica con un ispessimento del tessuto epiteliale con aumentata desquamazione; gli estrogeni aumentano la vascolarizzazione, con conseguenti edema e tendenza alla gengivorragia. La relaxina, agendo sul rilasciamento della muscolatura liscia viene a incidere sulla stabilità del desmodonto favorendo il vacillamento dei denti (1,10).

Le modificazioni salivari:

  • l’aumentata secrezione di mucina favorisce l’adesione dei batteri alla mucosa gengivale (tab. 1).
  • La diminuzione del pH favorisce la proliferazione dei batteri gram-negativi

Due possibili quadri di patologia orale possono essere identificati nella donna in gravidanza: la gengivite e l’epulide gravidica.

1) la gengivite gravidica:   ha una prevalenza che varia dal 35 al 100% e un andamento in relazione a livelli delle gonadotropine ipofisarie FSH  (Ormone Follicolo Stimolante) e LH (Ormone Luteinizzante).  La gengivite aumenta progressivamente dal primo al quarto mese, si mantiene stabile dal quarto all’ottavo mese, per poi regredire nell’ultimo mese. Il suo instaurarsi è favorito dalla

                                 gengivite gravidica

vasodilatazione indotta dagli ormoni e da un viraggio microbiologico a favore degli anaerobi. In particolare Prevotella intermedia ha un notevole incremento nelle donne in gravidanza (12). La  gengivite gravidica è il risultato di una combinazione di stimoli fisiologici, di un aumentata risposta alla placca batterica e di un deficit di vitamina C (10,11) e vitamina D.

Diversi studi hanno dimostrato le funzioni immunosoppressive degli ormoni durante la gravidanza. In questa fase, infatti, si riduce l’attività delle cellule aspecifiche di difesa e dei fibroblasti, ma soprattutto quella dei linfociti T. I linfociti T delle donne in gravidanza hanno una ridotta attività proprio verso Prevotella Intermedia, maggiore responsabile batterico della gengivite gravidica (12).  Tale lesione può essere ridotta sottoponendo la paziente a cicli d’igiene professionale e personale domiciliare  con rigorose metodiche di igiene orale sia mediante una corretta tecnica di spazzolamento, sia con l’ausilio di altri mezzi come il filo interdentale, lo spazzolino interdentale, semplici strumenti per il controllo della formazione della placca batterica negli spazi tra un dente e l’altro. Inoltre è consigliabile in tali periodi l’ausilio di prodotti per il controllo chimico della placca batterica. I migliori, certamente, sono i colluttori a base di Clorexidina, la piu’ efficace sostanza antiplacca, o sciacqui a base di Triclosan. E’ consigliabile anche l’uso di collutorio al fluoro e l’integrazione dietetica con vitamina C e β-carotene che stimolano le proprietà di difesa e di cicatrizzazione gengivale. Non curata, la gengivite gravidica può condurre a formazione di tasche purulenti  parodontali e recessioni gengivali. Clinicamente le modificazioni gengivali riscontrate sono illustrate nella tabella 2.

 2)  epulide gravidica: Le forme di gengiviti più accentuate sono caratterizzate da una proliferazione epiteliale che nelle zone interincisive assume il quadro di una papillite, a volte così sviluppata da essere nota anche come tumore gengivale o epulide gravidica. Quest’ultima è un granuloma piogenico gengivale, indolore, rotondeggiante, sessile o peduncolare, di consistenza elastica o semisolida, di superficie liscia o moriforme, con un colorito che va dal rosa al rosso al violaceo, a seconda della struttura dell’epulide. L’epitelio di rivestimento si presenta talvolta ulcerato, talora ispessito con impronta acantosica. Ha generalmente una forma rotondeggiante raggiungendo anche il volume di una ciliegia. Per quanto riguarda la sua istogenesi si ritiene che il mesenchima del legamento alveolo-dentale sia il punto di partenza. La lesione, sempre in rapporto ad uno o più denti, non invade l’osso sottostante, anche se aumentando volumetricamente può determinare alveolisi, diastemi e mobilità dentale. Sedi frequenti di riscontro sono a carico del mascellare superiore, nell’area compresa tra canino e canino. La sua exeresi è raccomandata solo dopo il parto, quando può regredire riducendosi a una piccola massa fibrosa. La sua rimozione durante la gravidanza può essere indicata solo da un grave deficit estetico o dall’accumulo di placca, ma è caratterizzata da possibili recidive nei mesi successivi.

3)   Iperplasia gengivale: I fattori ormonali hanno proprietà vasoattive stimolano la proliferazione e l’iperplasia gengivale in concomitanza con stimoli di natura infettiva provenienti da denti cariati o da radici necrotiche, oppure stimoli meccanici da otturazioni debordanti nella regione del colletto, da protesi fisse o mobili imperfette o parodontiti a carattere distrofico infiammatorio. Tale lesione può comparire comunque dal 3° mese di gravidanza ed esistono buone possibilità di regressione dopo il parto.

5)    lesioni cariose in relazione alla presenza di determinati fattori, zuccheri e batteri, in grado di promuovere nuove carie o di accelerare il decorso di quelle preesistenti. In passato si pensava che la forte incidenza della carie nella gravida fosse dovuta a sottrazione di sali minerali, costituenti importanti di smalto e dentina, da parte del feto per il suo necessario sviluppo.

INTERVENTI ODONTOIATRICI IN GRAVIDANZA: premesso che la gravidanza induce una minore resistenza allo stress psico-fisico e quindi agli inteventi odontoiatrici, la gravidanza in normale evoluzione non rappresenta una controindicazione al trattamento odontoiatrico. I problemi sorgono in caso di gravidanze a rischio e nei casi in cui è necessario somministrare farmaci, soprattutto nel I° trimestre.  In tal caso  l’intervento odontoiatrico dovrebbe essere rinviato, se possibile, al II° trimestre della gestazione quando possono essere effettuate le operazioni ritenute indispensabili quali: le terapie della carie, le estrazioni e le terapie endodontiche sugli elementi che presentano patologie periapicali. In ogni caso, qualora l’odontoiatra è costretto ad intervenire e si richiede l’impiego dell’anestesia, la scelta dell’anestetico deve essere effettuata con particolare attenzione e richiede una  particolare conoscenza della sostanza impiegata, del suo meccanismo di azione, dei probabili effetti collaterali e della sua capacità di attraversare la barriera placentare. Nel III° trimestre la resistenza allo stress è ancora minore per le aumentate richieste funzionali e alterazioni fisiologiche: ipotensione arteriosa, tachipnea, dispnea, tachicardia con conseguente facile affaticabilità e rischio di lipotimia.

Lidocaina: è il più comune tra gli anestetici locali utilizzati. Caratterizzato da un breve periodo di latenza, presenta una buona attività anestetica e di superficie. In sede di applicazione, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Questo deve essere usato in gravidanza solo in caso di effettiva necessità tenendo presente che i possibili rischi sono rappresentati da insufficienza utero-placentare e da alterazioni comportamentali del neonato.

Mepivacaina: è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata di azione. In sede di applicazione l’anestetico, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Il suo picco ematico dipende da vari fattori quali il tipo di blocco, la concentrazione della soluzione e la presenza o l’assenza dell’adrenalina. Quest’anestetico è controindicato nei casi di gravidanza accertata o presuta in quanto sono stati dimostrati effetti nocivi sul prodotto del concepimento che comportano bradicardia e acidosi fetale, anche quando le concentrazioni fetali sono uguali o inferiori a quelle materne.

Prilocaina: il suo uso è particolarmente sconsigliato in gravidanza in quanto può danneggiare il prodotto del concepimento nei due seguenti modi: causando metaemoglobinemia nel feto per un deficit di metaemoglobine reduttasi eritrocitaria oppure causando metaemoglobinemia nella madre e quindi diminuendo la disponibilità di ossigeno disponibile per i tessuti fetali. La donna gravida, per la sua particolare condizione che la espone a diverse complicazioni, deve essere considerata nell’ambito dell’odontoiatria un paziente a rischio, i trattamenti a cui deve essere sottoposta e che richiedono l’uso degli anestetici locali possono essere eseguiti tenendo presente alcuni semplici accorgimenti:

  • consultare il ginecologo per conoscere lo stato psico-fisico della paziente; 
  • considerare il periodo gestazionale in cui si effettua il trattamento evitando di agire nel I° trimestre e scegliendo di preferenza il II° trimestre; 
  • adottare sedute terapeutiche brevi;
  • Collocare la paziente in una posizione comoda, seduta e dando la possibilità di cambiare la posizione a richiesta della paziente, anche a brevi intervalli;
  • usare anestetici locali senza vasocostrittore e nella minima dose efficace avendo cura di effettuare sempre l’aspirazione durante l’iniezione dell’anestetico.I vasocostrittori possono indurre direttamente contrazioni uterine e ipossia fetale mediante vasocostrizione dei vasi placentari con efficacia dose-dipendente.
Protossido d’azoto: La sedoanalgesia con protossido d’azoto non è consigliata nel primo trimestre di gravidanza a causa di un possibile effetto teratogeno e fetotossico dimostrato peraltro solo negli animali a seguito di somministrazione prolungata. Nella specie umana, indagini condotte per esposizioni prolungate e ripetute (superiore alle nove ore alla settimana) hanno evidenziato un aumento di aborti spontanei tra le mogli di dentisti e un aumento di anomalie congenite e aborti nelle assistenti alla poltrona; non esiste, comunque, dimostrazione che singole esposizioni inferiori a 30 minuti si associno a rischio significativo. E’ consigliato di mantenere una percentuale di O2 >50%, e somministrare O2 al termine della seduta.
Antibiotici: l’aumentata volemia, i fenomeni di iperemesi, la diminuzione di globuline carrier e delle percentuali di albumina e l’aumentata escrezione renale comportano una diminuzione dell’efficacia degli antibiotici alle dosi normali per una donna non gravida. D’altra parte occorre valutare il rischio teratogeno di alcuni farmaci come le tetracicline specialmente nel 1° trimestre in cui avviene l’organogenesi fetale. Gli unici antibiotici ritenuti sicuri sono le penicilline (ampicillina, amoxicillina, bacampicillina) ed, in caso di allergia alle penicilline, i macrolidi (eritromicina, Azitrocin®, Ribotrex®, Trozocina®, Zitromax®. Veclam®, Klacid®).

In conclusione: le infezioni stomatologiche e dentarie vanno trattate, possibilmente nel II°-III° ma anche nel I° trimestre nei casi più gravi. Occorre ricordare che ciascun presidio diagnostico e terapeutico, se usato con criterio e cautela, sarà sicuramente meno pericoloso per la salute della donna e del feto di uno stato infettivo o di dolore acuto (7). L’infezione non trattata si associa infatti a sofferenza fetale, ritardato accrescimento fetale (IUGR), parto prematuro e possibile mortalità fetale. La cautela e la “dolcezza” delle manovre ricordando che gli stessi interventi odontoiatrici possono essere causa di aborto nel I° trimestre e parto prematuro nel II°-III° trimestre mediante l’ipersecrezione di prostaglandine, PGF2α in particolare, e di ossitocina (4). Molto utile la presenza del ginecologo di fiducia, obbligatoria in caso di gravidanze a rischio.

Radiazioni in gravidanza: In qualunque momento, e non solo durante la gravidanza, qualunque indagine radiografica deve in primo luogo essere giustificata;  bisogna evitare radiografie durante il primo trimestre di gravidanza e ricorrervi solo in casi di assoluta necessità, a causa dei possibili effetti teratogeni dei raggi X. Due sono inoltre gli elementi da considerare: la dose di radiazioni trasmessa e assorbita (misurata in milliGray (mGy) e la regione esaminata. Nelle radiografie dentarie, la dose trasmessa da ogni singola radiografia è molto bassa, e la regione esaminata non è in prossimità della pelvica, né incrocia il suo asse durante la radiografia. Grazie a un centraggio adeguato e all’uso di particolari coperture protettive poste sul torace e sul ventre della paziente, la radiografia dentaria non è suscettibile di recare pregiudizio al nascituro.

Parti prematuri e patologia odontostomatologica: Dal punto di vista medico, la nascita di un bambino pretermine e sottopeso è un evento infausto giacchè si associa ad un elevato rischio di morte neonatale. Tra i fattori di rischio conosciuti, vi sono anche le infezioni materne generalizzate o localizzate dal momento che i batteri e i loro prodotti metabolici possono raggiungere attraverso il circolo ematico le membrane placentari e il liquido amniotico, con effetti dannosi sulla madre e sul feto. Alla luce di tale riscontri, è ragionevole ritenere la malattia parodontale come un fattore di rischio per alterazioni di sviluppo del feto e per il parto prematuro. Un recente studio ha messo in evidenza che il rischio di dare alla luce un bambino pretemine sottopeso in madri con scadenti condizioni di igiene orale è più alto di almeno tre volte rispetto a madri con gengive sane (6-8)

Igiene dentaria: Le modificazioni stomatologiche prima evidenziate richiedono una maggiore attenzione per l’igiene orale in gravidanza con lo spazzolamento dentario tre volte al dì, filo interdentale e collutorio ogni giorno.  La gravida inoltre dovrebbe sottoporsi ad almeno 2 visite odontoiatriche di controllo nel corso della gravidanza per prevenire o arrestare  alterazioni gengivali specifiche, patologia cariosa o tartaro (5).  La gravidanza però non è responsabile dello sviluppo di carie dentarie nè della formazione del tartaro che è bene rimuovere in gravidanza preferendo sedute brevi e ripetute soprattutto nel caso in cui vi sono notevoli quantità di tartaro da rimuovere. Nel caso di gengiviti o parodontiti le sedute dovrebbero essere bimestrali o mensili e dovrebbero continuare anche nel periodo dell’allattamento.  E’ importante che l’igienista insegni alla paziente le corrette manovre di igiene orale, risponda ad eventuali dubbi della paziente la quale ,riscontrando spesso sanguinamento gengivale nel corso delle procedure di pulizia, le sospende aggravando le condizioni orali. Nel caso di pazienti che stanno affrontando gli ultimi mesi di gestazione, è opportuno che l’igienista  si adoperi per trovare  la posizione più confortevole alla poltrona, per rendere meno fastidiosi eventuali dolori alla schiena o meno difficoltosa la respirazione.  L’igienista dovrà consigliare alla paziente gravida soluzioni o gel al fluoro da utilizzare dopo le sedute di igiene orale,soprattutto se sono state riscontrate diverse carie o sono presenti numerosi restauri (3).

Non esistono prove che la somministrazione sistemica di fluoro durante la gravidanza comporti benefici particolari nella futura dentizione del bambino mentre, è certo il beneficio di una sana alimentazione ricca di fibre, latte e verdure. Importante è invece la somministrazione  di preparati contenenti fluoro fin dalla nascita al bambino. A seconda della quantità di fluoro nelle acque potabili, la fluoroprofilassi fino al tredicesimo anno d’età determina una prevenzione della carie dell’80% (5).

 

Bibliografia

  1. G. C. Armitage, “Periodontal disease and pregnancy: discussion, conclusions, and recommendations,” Annals of Periodontology, vol. 6, no. 1, pp. 189–192, 2001.
  2. Favero C. Piovesana C. Bortoluzzi P. ,”Dentistry & Medicine” Ed. Griffin 2008 Valletta G. “Clinica Odontostomatologica”
  3.  H.F.Wolf, F.M. e K.H. Rateitschak “Parodontologia” Ed.Masson 2004
  4. John Silness, and Harald Löe: “Periodontal Disease in Pregnancy II. Correlation Between Oral Hygiene and Periodontal Condition”. Acta Odontologica Scandinavic1964, Vol. 22, No. 1 , Pages 121-135
  5. Dolapo A. Babalola and Folashade Omole; “Periodontal Disease and Pregnancy Outcomes”. Journal of Pregnancy Volume 2010 (2010), Article ID 293439, 4 pages
  6. S. Offenbacher, D. Lin, R. Strauss, et al., “Effects of periodontal therapy during pregnancy on periodontal status, biologic parameters, and pregnancy outcomes: a pilot study,” Journal of Periodontology, vol. 77, no. 12, pp. 2011–2024, 2006.
  7. M. K. Jeffcoat, J. C. Hauth, N. C. Geurs, et al., “Periodontal disease and preterm birth: results of a pilot intervention study,” Journal of Periodontology, vol. 74, no. 8, pp. 1214–1218, 2003
  8. N. J. López, P. C. Smith, and J. Gutierrez, “Periodontal therapy may reduce the risk of preterm low birth weight in women with periodontal disease: a randomized controlled trial,” Journal of Periodontology, vol. 73, no. 8, pp. 911–924, 2002.
  9. Y. W. Han, R. W. Redline, M. Li, L. Yin, G. B. Hill, and T. S. McCormick, “Fusobacterium nucleatum induces premature and term stillbirths in pregnant mice: implication of oral bacteria in preterm birth,” Infection and Immunity, vol. 72, no. 4, pp. 2272–2279, 2004.
  10. HILMING F.: “Gingivitis gravidarum; studies on clinic and on etiology with special reference to the influence of vitamin C”.Oral Surg Oral Med Oral Pathol.1952 Jul;5(7):734-51.
  11. KUTSCHER AH.: “Failure of vitamin C, rutin, vitamin P, and vitamin K in the treatment of pregnancy gingivitis”. Am J Obstet Gynecol. 1951 Jun;61(6):1348-53.
  12. Hiroshi Maeda et al: “Quantitative real-time PCR using TaqMan and SYBR Green for Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, tetQ gene and total bacteria”. FEMS Immunology & Medical Microbiology Volume 39, Issue 1, pages 81–86, October 2003
Gravidanza

Rottura prematura delle membrane (PROM)

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Membrane amnio-coriali: Al di là della zona placentare dove come corion frondosum concorre a costituire la placenta, la membrana derivante del corion laeve è trasparente, resistente, fibrosa. Aderisce mediamente con un sottile strato di connettivo all’amnios.  Situata all’interno del corion, la membrana amniotica è costituita da un unico strato di cellule epiteliali cubiche  di origine ectodermica.  Sotto all’epitelio troviamo la membrana basale, lo strato compatto, lo strato fibroblastico, lo strato spongioso, lo starto reticolare e quindi una membrana basale che divide-separa l’amnios dal corion.

Si definisce prematura la rottura delle membrane (corion e amnios) che avviene prima del travaglio. Precoce se avviene a travaglio iniziato.

A sua volta la rottura prematura si distingue in  rottura prematura delle membrane a termine (premature rupture of membranes, PROM), rottura prematura pre-termine delle membrane (pPROM) prima della 37ª settimana, early pPROM se la rottura avviene prima delle 23 settimane  e rottura parziale o incompleta delle membrane detta anche rottura alta (a-PROM).

Frequenza: PROM: 10%; pPROM: 2%.

 Etiologia della rottura intempestiva delle membrane:

1)  Ipertensione  della cavità  ovulare in toto (contrazioni uterine, polidramnios, gravidanza gemellare, microsomia fetale).

2)  Ipertensione della parte inferiore della cavità ovulare (viziature pelviche, presentazioni anomale, tumori previ).

3)  Diminuita elasticità delle membrane (endometriti, placenta previa).

  • Traumi diretti o indiretti, sforzi, eccesso di eplorazioni vaginali (si raccomanda di procedere all’eplorazione vaginale esclusivamente con l’ausilio dello speculum!).
  • Infezioni-infiammazioni:
  • liberazione diretta di proteinasi da parte dei microrganismi
  • aumento della produzione di collagenasi ed in particolare delle metalloproteinasi (MMP) per azione delle endotossine batteriche
  • depressione degli inibitori tissutali delle MMP (TIMP) da parte delle interleuchine (IL-8 e TNF) prodotte dai neutrofila e monociti richiamati dalla reazione flogistica.
  • Alterazioni genetiche: nella Sindrome di d’Ehlers-Danlos si osserva un assottigliamento dello spessore delle membrane.
  • Diminuita concentrazione sierica di Cu, Zn e vitamina C (2).
  • Tabagismo: fa raddoppiare i casi di RPM-pRPM inibendo la fagocitosi batterica da parte dei macrofagi e quindi favorendo le infezioni-infiammazioni-iperproduzione di leuchine.

 

Fisiopatologia della PROM-pPROM:

I fattori etiologici comportano una iperproduzione non bilanciata di PGE2, PGF2 a, IL-8, Relaxina e aumento della apoptosi con frammentazione del DNA e RNA in corrispondenza del punto di rottura (1).

 Sintomatologia della rottura intempestiva delle membrane:

fuoriuscita improvvisa, con o senza concomitanti contrazioni uterine, di liquido amniotico in quantità variabile, che per il suo riformarsi, continua a scolare e che aumenta con i movimenti della donna o se, con il riscontro vaginale, si sposta in alto la parete presentata.

Diagnosi della rottura intempestiva delle membrane:

Non presenta grosse difficoltà. Il metodo più semplice ed economico è la visione diretta del LA che scola dal canale cervicale. La diagnosi differenziale è da porsi con un’incontinenza urinaria, un’abbondante leucorrea e l’idrorrea o l’idroematorrea deciduale.  L’incontinenza urinaria si esclude inserendo un catetere in vescica e con questa manovra cessa lo scolo di liquido oppure determinando il pH in quanto l’urina ha un pH acido mentre il LA ha un pH basico.  La profusa leucorrea è in genere clinicamente riconoscibile, altrimenti è sufficiente un esame microscopico del contenuto vaginale.  Più complessa è la differenziazione con la idrorrea deciduale (scolo di liquido formatosi tra la decidua parietale e riflessa in genere  per una deciduite). La idrorrea deciduale si verifica in genere tra la 14a e la 28a settimana di gestazione, è più scarsa, non aumenta con i movimenti della madre e del feto e inamida la biancheria. Una diagnosi più precisa può aversi con l’esame microscopico (presenza di lanugine fetale, di cellule fetali, di globuli di grasso (colorazione Sudan III), se si tratta di liquido amniotico).

Prognosi della rottura intempestiva delle membrane:

La prognosi materna è in genere buona. La prognosi fetale è due volte più infausta del normale, sia per la prematurità che per l’inquinamento della cavità amniotica, con conseguenze settiche a carico dell’apparato respiratorio fetale, della cute, dell’apparato neurologico anche a distanza di anni (5).  Dopo le 32 settimane la terapia migliore, in assenza di complicanze materno-fetale, è principalmente quella di attesa sotto copertura antibiotica e tocolitica. Fra 24-26 w la prognosi fetale è severa sia in caso di parto immediato che di prolungamento della gravidanza ed è fondamentale il counseling con la coppia. Sotto le 23 w si impone il giudizio clinico. 23 settimane è la soglia per l’ipoplasia polmonare (6). Dopo le 34 w la prognosi è favorevole (6).

Complicazioni della PROM:

1)  insorgenza del travaglio: a seconda dell’epoca gestazionale, può essere abortivo o di parto prematuro. Il periodo di latenza fra rottura bassa delle membrane ed insorgenza del travaglio è di solito di poche ore; diventa spesso molto più lungo quando la rottura si è verificata in un periodo molto lontano dal termine della gravidanza, specie se la paziente è nullipara.

2)    corionamnionite: la più importante complicazione quando l’intervallo tra rottura ed inizio del travaglio si prolunga oltre le 48 h. Ad essa può seguire anche una setticemia anche attuando una terapia antibiotica a largo spettro e  a dosi piene.

  • Infezioni neonatali: 15% dei casi di RPM-pRPM; è più frequente nelle p-RPM; dipende dalla corionamnionite.
  • Morte fetale: la percentuale di morte fetale intrauterina in pPROM fra 16 e 25 w è di 4-22% mentre a 30-36 w è del 0-2% (6).
  • addossamento delle pareti uterine al prodotto del concepimento:
  • disturbi di circolazione placentare che si manifestano con alterazioni del BCF (tachicardia iniziale che può trasformarsi in bradicardia in caso di sofferenza fetale) .
  • Compressione degli arti fetali con alterazioni del tipo artrogriposi (piede torto) e displasia dell’anca legate all’immobilismo degli arti.
  • ipoplasia polmonare: è una patologia caratterizzata da riduzione del volume e peso dei polmoni a causa di una diminuzione del numero degli alveoli polmonari. Ha una frequenza del 50% nei feti <1.000 gr o malformati (8). In gravide con pPROM prima della 26a w con periodo di latenza di 1-5 settimane è del 16-50% e la mortalità fetale per tale patologia raggiunge l’87.5% mentre dopo la 26° w l’incidenza della IP cala precipitosamente (3,6). L’IP può essre primitiva con una frequenza di 0.1% o secondaria a condizioni che causano compressione del torace: PROM, oligoamnios, idrope fetale, ernia diaframmatica, S. di Prune Belly che determina una megavescica per ostruzione uretrale (8).  La IP può essere diagnosticata in utero mediante USG con la misurazione della circonferenza toracica mediante la formula D1xD2x1.57; i calipers sono posti in posizione esterno-esterno in una sezione trasversa del torace che includa le 4 camere cardiache.
  • Deformazione facciale
  • Ritardo di crescita
  • il prolasso del funicolo.
  • difficoltà al secondamento.
  • Malattia da membrane ialine (MMH): è una delle complicazioni più importanti della prematurità.
  • Leucomalacia periventricolare (PVL): è la principale lesione neurologica riscontrata nella RPM. Si tratta di necrosi della sostanza bianca agli angoli esterni dei due ventricoli laterali. Le tossine liberate dai batteri sono responsabili della flogosi e ischemia e quindi necrosi tissutale (4). La PVL è il più importante predittore di paralisi cerebrale.
  • Emorragia intraventricolare: insieme alla PVL costituisce le lesioni cerebrali caratteristiche della PROM (7). L’emorrgia intraventricolare produce distensione dei ventricoli laterali e distruzione conseguente della parete ependimale e, nei casi più gravi, interessare il parenchima cerebrale a causa della compressione dei capillari ventricolari e conseguente ischemia della sostanza bianca cerebrale; se l’ischemia non è prontamente corretta i radicali liberi prodotti dall’ischemia aggrediscono gli oligodendrociti che vanno in necrosi per danno citotossico. Inoltre le citochine che fuoriescono dai capillari danneggiati aggrediscono direttamente gli oligodendrociti (7).
  • Enterocolite necrotizzante

Complicazioni della PROM alta:

nella a-PROM le gravidanza può proseguire indisturbata anche  per parecchie settimane; talvolta si assiste alla chiusura spontanea della breccia. Dato che la soluzione di continuo è distante dal canale cervicale, il rischio di infezioni è molto ridotto.

TERAPIA DELLA PROM:

  • Taglio cesareo appena la maturazione polmonare ed il peso sono soddisfacenti: molti AA considerano più importante il rischio di infezioni materne e fetali che quello di prematurità fetale. Da 34 settimane in poi è preferibile praticare un cesareo profilattico. Nessuna estrazione mai prima della 24a settimana neanche per sofferenza fetale grave.

Spesso non si riesce a prevenirela corionamnionite  anche attuando una terapia antibiotica a largo spettro e  a dosi piene. Partendo da questo presupposto, la maggior parte degli  AA. consigliano di accelerare il parto sia quando il feto non sia vitale che quando abbia raggiunto un buon livello di maturità (35 settimane di gestazione).  Altri AA. instaurano terapia ritardante il parto quando  l’evento patologico si verifica in un periodo compreso fra la 32ª e la 34ª w, quando cioè procrastinare il parto anche di pochi giorni può essere decisivo per la sopravvivenza fetale.

C’è comunque da ricordare che in questi casi non è possibile attenersi ad una rigida schematizzazione, ma che la nostra decisione non può prescindere da altre considerazioni (parità della paziente, condizioni materne, eventuale presenza di un attrezzato centro neonatale con TIN, ecc.) e la decisione finale spetta ad un giudizio clinico. Speroff definisce giudizio clinico una decisione da prendersi quando non si hanno tutti gli elementi necessari per prendere una decisione. La gestione di una pPRM sotto le 23 w è un classico caso per applicare il giudizio clinico non essendoci studi clinici randomizzati (6).

  • Riposo assoluto a letto in ambiente tranquillo.
  • Somministrazione di farmaci tocolitici:
  1. a) b-bloccanti[1]: Isossisuprina, Bufenina, Orciprenalina, Ritodrina, ecc.

La dose di attacco è rappresentata da infusione endovenosa a goccia lenta di uno dei suddetti farmaci con aggiunta di progesterone ad alte dosi.  In seguito, in assenza di attività contrattile, si potrà passare alla somministrazione per os dei farmaci tocolitici. In caso di terapia prolungata con beta-mimetici è opportuno controllare gli elettroliti in quanto tali farmaci determinano deplezione di potassio. La tachicardia materna, oltre che fetale, è un evento fisiologico in corso di terapia tocolitica ma può nascondere o mimare uno stato infettivo.

  1. b) Calcio-antagonisti[2]: hanno un’efficacia minore ma minori effetti collaterali
  • Generosa somministrazione di antibiotici a largo spettro, sia per via generale (endovena e orale insieme) che endovaginale per evitare il più possibile le infezioni endoamniotiche. I farmaci da utilizzare preferibilmente sono le ampicilline a dosi di 2-3 gr/die e, per le prime 48 ore, eritromicina e.v./os per 5 giorni. In caso di persistenza di iperpiressia (streptococco b-emolitico) occorre associare l’ac. clavulonico che però fa aumentare le percentuali di enterocolite necrotizzante. La terapia antibiotica deve  proseguire anche in puerperio per ovvie ragioni profilattiche.
  • Somministrazione di betametasone[3] per favorire la maturazione del Surfactant e ridurre i rischi di membrane ialine, frequenti proprio nei prematuri, nelle 24 ore precedenti il parto. La terapia cortisonica può essere utilizzata anche in periodo gestazionale più precoce ed essere poi ripetuta nel periodo immediamente pre-parto: diversi AA. hanno riferito circa la sopravvivenza di feti di 28 settimane sottoposti previamente a terapia con Betametasone.  Circa l’uso del betametasone non tutti gli autori sono d’accordo in caso di membrane rotte. Molti anzi, vedono in questo caso una controindicazione assoluta, come in caso di diabete e gestosi, in quanto ritengono che il rischio di fenomeni infettivi, favoriti dalla rottura delle membrane e dalla depressione dei meccanismi immunitari indotta dal cortisone, è tanto alto da non essere preferibile a quello di membrane ialine.  Oltre a questo fanno anche un’altra considerazione, e cioè che la rottura stessa del sacco è di per sè un potente stimolo induttivo sulla maturazione del Surfactant, per cui, dopo  circa 72 ore dalla rottura del sacco non dovrebbero più esserci problemi di membrane ialine. Questi stessi autori hanno ultimamente introdotto l’uso della Teofillina[4], sembra con risultati incoraggianti, al posto del Desametasone, alla dose di 250 mg x 2/die in vena ripetibile.
  • Limitare al massimo i riscontri vaginali, facilitano le infezioni e l’induzione del parto.
  • Riscontro della temperatura corporea almeno ogni 6 ore ed alla prima deviazione termica procedere subito all’espletamento del parto, se è il caso, anche mediante taglio cesareo.
  • Vitamina K[5] e Fenobarbital (?): per la prevenzione delle emorragie intracraniche.
  • Amnioinfusione: Consiste nell’introduzione di una soluzione salina sterile in cavità amniotica tramite un ago ecoguidato. Viene utilizzata nelle rotture premature di membrane e nell’oligoanidramnios in cui la riduzione parziale o totale di liquido amniotico favorirebbe l’ipoplasia polmonare fetale e anomalie scheletriche fetali.
    L’amnioinfusione consente, tra l’altro terapie intramniotiche specifiche con antibiotici in caso di rischio di corionamniotite o con somministrazione di tiroxina per ridurre il rischio di immaturità polmonare e quindi di malattia delle membrane ialine neonatale. Consente inoltre di effettuare esami culturali su piccole quantità di liquido amniotico (6). La tecnica è gravata da possibili complicanze come distacco di placenta e corionamnioniti. Sembra avere efficacia solo nelle pazienti che riescono a mantenere parte del liquido almeno per 48 ore (6). L’applicazione dell’amniopatch potrebbe estendere l’uso di amnioinfusione anche a queste ultime pazienti.
  • Patch (tappo) di crioprecipitato di piastrine materne o preparato di fibrinogeno e trombina o gelatina
  • Cerchiaggio cervicale + amniopatch + amnioinfusione

TERAPIA  pPROM

Prima della 24a settimana: 

  1. riposo a letto rigoroso,
  2. antibiotici,
  3. niente tocolitici né cortisonici
  4. “trasfert in uterus” del neonato presso un centro neonatale di III° livello.

Tra la 24a e 26a settimana:

  1. riposo a letto rigoroso,
  2. cortisone,
  3. antibiotico terapia che copra anche lo streptococco b-emolitico
  4. transfert presso un centro neonatale di III° livello.

 BIBLIOGRAFIA:

  1. Wang KCLee WLWang PH.  Early and late preterm premature rupture of membranes.  J Chin Med Assoc. 2017 Oct;80(10):613-614. 
  2.   Sand Strass JF: “Premature rupture of the fetal membranes”. N Engl J Med 1998;338:663-670.
  3.   French JI and McGregor JA: “The pathobiology of premature rupture of membranes”. Semin Perinatol 1996;20:344-368.
  4. Rotschil A, Ling EW, Puterman LM, Farquharson D: “Neonatal outcome after prolonged preterm rupture of the membranes”. Am J Obstetr Gynecol 1990;162:46-52.
  5. Zupan Vet al: “Periventricular leukomalacia: risk factors revisited”. Dev Med Child Neurol 1996;38:1061-1067.
  6. Spinillo A et al: “Eoidemiological correlates of preterm premature rupture of membranes”. Int J Gynaecol Obstet 1994;47:7-15.
  7. Caruso A., Scavo M. Noia G e De Santis M: “C’è ancora un razionale per il trattamento della pPROM precocissima?”. Atti SOc. It Ginec.  Ostetr. 2003; Relazioni; CIC edit Roma; pagg. 290-297.
  8. Arpino C., Poveromo D., D’Argenzio L., Colicchio A. et Curatolo P.: “pPROM ed esiti neurologici neonatali”. Atti SOc. It Ginec.  Ostetr. 2003; Relazioni; CIC edit Roma; pagg. 912-914.
  9. Pirillo P et Pirillo D.: “L’ipoplasia polmonare”. Atti Soc. It Ginec.  Ostetr. 2003; Relazioni; CIC edit Roma; pagg 470-480.
  • [1] Inderal (propranololo) cpr 40 mg; Tenormin (atenololo) cpr 100 mg
  • [2] Adalat (Nifedipina) cpr 10 mg; Adalat A-R cpr sublinguali 20 mg
  • Iperten (Manidipina) cpr 20 mg
  • Isoptin (Verapamil) conf 40 e 80 mg; fiale 5 mg ev flebo
  • [3] Celestone Cronodose  fl im/sc: 2 fl i.m./12 h. x 2 giorni (Betametasone 6 mg); Bentelan fl 1.5 e 4 mg im/ev; cpr efferv 0.5 mg
  • [4] Teoplus cpr 300 mg
  • [5] Konakion cf masticabili 10 mg; fiale im 10 mg
  • Gardenale cpr 50 e 100 mg; fiale 100 mg im; Luminale cpr 100 mg;

Gravidanza

Membrane amnio-coriali: fisiopatologia

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Le membrane amnio-coriali sono formazioni connettivali fibrose, sottili e trasparenti  che avvolgono il feto e il cordone ombelicale. Inizialmente le due membrane aderiscono mediamente con un sottile strato di connettivo; poi si fondono in conseguenza del fatto che la cavità amniotica si ingrandisce molto più rapidamente del sacco coriale. 

La parete amnio-coriale è di origine fetale,  rappresenta una specie di guscio (non calcificato), formato da un duplice strato: esternamente, a contatto con la decidua materna, si trova il corion dello spessore di circa 1 millimetro (una sua parte è differenziata a formare la placenta), all’interno si trova invece una membrana più sottile, l’amnios.  

La fusione tra la membrana amniotica e quella coriale avviene durante il 2° mese di vita intrauterina  in seguito la membrana coriale si fonde con la decidua capsulare, e poi quest’ultima con la decidua parietale, così che verso la fine del 3° mese la cavità dell’utero risulta obliterata. Alla fine del parto, queste membrane sono espulse con la placenta.

La loro funzione sembra essere, oltre che protettiva anche secernente, nei confronti del ricambio di liquido amniotico, e metabolica dato che regolano lo scambio di alcune sostanze nutritive tra compartimento materno e fetale.

PATOLOGIE DELLE MEMBRANE –

L’Amnion Nodosum è una lesione nodulare della superficie dell’amnios sul piatto coriale o attorno al cordone ombelicale. I noduli sono costituiti da multiple aggregazioni di cellule squamose epiteliali derivate dalla vernice caseosa e detriti cellulari. I noduli, di colorito giallastro, presentano un diametro di  circa 2 mm di grandezza. Si riscontra frequentemente nell’oligoidramnios, nelle anomalie genito-urinarie del neonato, nella sindrome  twin-twin transfusion, morte fetale,  e nella rottura prolungata delle membrane (PROM) (1-4).

La vestigia del sacco vitellino si presentano come dei piccoli corpi giallastri e rotondi e vengono trovati sull’amnios nella zona di inserzione del cordone. Si può anche osservare una metaplasia squamosa in forma di placche biancastre. Queste sono piccole placche di colorito grigiastro-chiaro sulla superficie dell’amnios vicino al cordone ombelicale, l’esame microscopico rivela cellule epidermoidi cheratinizzate.

Rottura prematura delle membrane (PROM)

References:

  1. Adeniran AJ, Stanek J, (2007). “Amnion nodosum revisited: clinicopathologic and placental correlations”. Arch Pathol Lab Med 131 (12): 1829–33
  2. Adeniran, A. and J. Stanek . Amnion nodosum revisited: clinicopathologic and placental features. Presented at: 50th Annual Meeting of the Paediatric Pathology Society; April 22–24, 2004; Cape Town, South Africa.
  3. Stanek, J. and A. Adeniran . Chorion nodosum: a placental feature of the severe early amnion rupture sequence. Pediatr Dev Pathol 2006. 9:353–360.
  4. Faye-Petersen, O. M. , D. S. Heller , and V. V. Joshi . Handbook of Placental Pathology. 2nd ed. London, England: Taylor and Francis; 2006.
Anatomia

Endocrinologia dell’unità feto-placentare

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ENDOCRINOLOGIA DELL’UNITA’ FETO-PLACENTARE:

fino a pochi decenni fa la placenta era considerata un organo steroidogenetico completo, cioè capace di sintetizzare gli estrogeni e il progesterone a partire da precursori semplici. Oggi si è dovuto modificare tale concetto  per quanto riguarda la steroidogenesi: la placenta è soprattutto un organo di ricambio e non di produzione. Essa accumula  e soprattutto modifica steroidi preesistenti in circolo, prodotti dagli organi  materni  e fetali, grazie alla presenza di  taluni enzimi (deidrogenasi, idrossilasi, solfatasi) molto attivi in essa presenti. Esistendo poi una certa diversa distribuzione di tali enzimi tra feto e placenta, le attività steroidogenetiche risultano per così dire integrate. Nella placenta mancano quasi completamente la 17-idrossilasi e le 17-20 desmolasi mentre nel feto manca la 3-β-idrossisteroido deidrogenasi (1-3).

La placenta produce numerosi ormoni e sostanze che abitualmente riconoscono altre sedi di origine in condizione di non gravidanza. In tal modo la placenta assume funzioni molto simili all’ipotalamo, ipofisi, fegato, surrene, ovaio e corpo luteo. Queste sostanze regolano il meccanismo immunitario dell’impianto, il metabolismo e la crescita fetale, lo scambio gassoso feto-materno e la contrattilità uterina. Alcuni peptidi placentari esprimono  la funzionalità placentare e soprattutto permettono di diagnosticare  precocemente alterazioni funzionali prima che la patologia gravidica si manifesti.

Gn-RH:  neuropeptide placentare simile a quello ipotalamico. La sua secrezione e concentrazione plasmatica aumenta  parallelamente a quella dell’HCG. La secrezione di HCG è stimolata da estrogeni e  attivina mentre è inibita da inibine e progesterone. L’HCG stimola la secrezione di HCG dal sinciziotrofoblasto  (4,5). 

Thyrotropin Releasing Hormone (TRH): prodotto dal sinciziotrofoblasto prima  e dalla placenta poi durante tutta la gravidanza ed è riversato nel sangue materno ma soprattutto nel sangue fetale  ed è capace di stimolare una minima quantità di TSH dall’ipofisi fetale (6,7).

Corticotropin Releasing Factor (CRF): neuropeptide simili a quello ipotalmico coinvolto nelle risposte dell’organismo allo stress, in grado di stimolare la secezione dell’adrenocorticotropin-releasing hormone (ACTH) ipofisario il quale a sua volta stimola la secrezione di cortisolo dal surrene. La placenta, la decidua e il miometrio sono in grado di sintetizzare  il CRF con meccanismo sovrapponibile a quello ipotalamico.  Il CRF placentare stimola le contrazioni uterine direttamente tramite i suoi recettori miometriali sia indirettamente tramite le prostaglandine, e l’ossitocina. Inoltre il CRF è in grado di indurre vasodilatazione del circolo utero-placentare tramite il pathwaydel monossido di azoto.In circolo è legato alla CRF-BP; in caso di eclampsia si riscontra una ridotta concemntrazione della CRF-BP (8,9).

HCG: ormone simile all’LH con un’emivita più lunga rispetto al suo omologo ipofisario (36 vs. 24 ore). Dopo 20 giorni circa dalla fecondazione il sinciziotrofoblasto inizia a produrre l’HCG in concentrazioni crescenti con un picco massimo alla 10-11a  w di gravidanza (100.000-150.000 mUI/ml) per poi decrescere fino alla 18a  w per rimanere quindi su concentrazioni costanti (3.000-6.000 mUI/ml) fino al termine. L’HCG è metabolizzato principalmente a livello renale la cui clearance non varia durante tutta la gravidanza per cui la concentrazione sierica dell’ormone riflette l’entità della sintesi ed escrezione placentare.
La funzione principale dell’HCG è quella di stimolare la trasformazione del corpo luteo mestruale in corpo luteo gravidico e la steroidogenesi del corpo luteo  dai precursori, la secrezione di HPL, PGH e vitamina D dallo stesso sinciziotrofoblaso. L’HCG, a causa delle sue caratteristiche strutturali simili al TSH, stimola la funzione tiroidea materna proponendosi come principale responsabile dell’ipertiroidismo materno nel I° trimestre (10-12).
ESTROGENI (Estradiolo (E2), Estrone (E1), Estriolo (E3): la placenta è sprovvista di 17-idrossilasi e 17-20 desmolasi; quindi non è capace di sintetizzare i precursori degli androgeni. Utilizza perciò il DHEA-s prodotto dal surrene materno e fetale, e lo trasforma in DHEA rimuovendo  il solfato mediante una sulfatasi placentare. Dal DHEA orginano l’Androstenedione e il testosterone che vengono aromatizzati dalla placenta rispettivamente in estrone ed estradiolo. Ma soprattutto il DHEA è trasformato dalla placenta e dal fegato fetale in estriolo, il più importante degli estrogeni in gravidanza.  L’estriolo di conseguenza è un ottimo marker della funzionalità placentare e del benessere fetale. L’E3 è eliminato nelle urine in forma coniugata  e costituisce il 90% degli estrogeni presenti nelle urine della gravida. Base concentrazioni di Estriolo si osservano nei feti anencefalici a causa della scarsa o assente stimolazione surrenalica fetale e conseguente calo della disponibilità di DHEA-s fetale (13-15).
Gli estrogeni   svolgono le seguenti azioni:
  • azione trofica e iperplastica sul miometrio
  • azione trofica sui dotti mammari
  • azione trofica sui genitali esterni
  • sui legamenti pelvici e della sinfisi pubica trasformando il tessuto connettivo da compatto in lasso
  • stimolano la formazione dei recettori per l’ossitocina
  • stimolano la secrezione placentare di progesterone
  • Inducono ipercortisolemia aumentando la produzione delle Binding Proteins del cortisolo (CBG).

 PROGESTERONE: principale ormone steroideo della gravidanza, secreto dal corpo luteo prima e dalla placenta dalla 10settimana di gestazione quando la placenta ne diventa la maggiore fonte di produzione. La concentrazione plasmatica del progesterone in gravidanza presenta una curva di crescita qualitativamente simile a quella presente nel ciclo mestruale con un picco alla 10settimana seguito da una modesta deflessione ed un secondo picco alla 34settimana. La P450c17 non è espressa nella placenta umana e dunque il progesterone non può essere convertito a androgeni nella placenta (16-18).

Anche a livello placentare, come nell’ovaio e corpo luteo, il progesterone è sintetizzato a partire dal colesterolo che viene metabolizzato in OH-colesterolo che ad opera della desmolasi è convertito in pregnenolone nei mitocondri. Il pregnenolone è convertito in progesterone grazie all’azione degli enzimi  3-beta-idrossisteroidodeidrogenasi (3-β-HSD) e isomerasi nelle piccole cellule luteiniche e nelle cellule placentari. Tutto il procedimento è modulato dall’azione di LH e HCG.

Le funzioni principali del progesterone  sono: 

  • stimolare la secrezione ghiandolare uterina e tubarica
  • cambiare il pattern delle proteine secrete
  • indurre la differenziazione stromale dell’endometrio
  • Facilitare l’impianto stimolando la sintesi di enzimi responsabili della lisi della zona pellucida e la secrezione endometriale di CRF e Attivina  A
  • Indurre la proliferazione e differenziazione cellulare del prodotto gravidico nelle prime fasi di gravidanza attraverso la regolazione della sintesi dei fattori di crescita locali, l’espressione  dei loro recettori specifici, la sensibilità cellulare agli effetti dei fattori di crescita
  • evitare le contrazioni uterine inibendo la sintesi della prostaglandina PGF2alfa e aumentando la sintesi della prostaglandin-15-deidrogenasi in opposizione all’estradiolo;  interferendo sulla capacità dell’estradiolo di indurre l’espressione di membrana di recettoriα-adrenergici; aumentando il potenziale di riposo delle cellule miometriali, prevenendo il coupling elettrico fra le cellule miometriali, inibendo  l’uptake del calcio extra-cellulare e downregolando l’espressione di geni che codificano per le subunità dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. Inoltre il progesterone inibisce l’azione dell’ossitocina.
  • stimolare lo sviluppo degli alveoli mammari
  • stimolare lo sviluppo delle sacche alveolari
  • inibire la risposta immunitaria attraverso l’attivazione del Corticotropin-Releasing Factor (CRF)
  • il progesterone è il principale substrato per la sintesi di cortisolo e aldosterone da parte del surrene fetale
  • Inibisce la sintesi dei recettori per gli estrogeni .
DHEA: derivato dal DHEA.s prodotto dal surrene materno e fetale, costituisce il precursore androgeno per la produzione degli estrogeni placentari ed in particolare dell’estriolo, come già detto sopra.
Cortisolo e ACTH:  il cortisolo è un ormone steroideo prodotto dal surrene in risposta agli stimoli prodotti dallo stress. La sua secrezione è stimolata dall’ACTH (Adreno Cortico Tropic Hormon) ipofisario a sua volta stimolato dal CRF (Corticotropin Releasing Factor). Il cortisolo in gravidanza aumenta di circa tre volte a causa del diminuito catabolismo epatico  dovuto all’aumento delle Binding Proteins del cortisolo (CBG)  a sua volta provocato dall’azione degli estrogeni. In condizioni di ipossia fetale, IUGR, aumentato IR delle aa. uterine la cortisolemia aumenta nel tentativo di indurre una precoce maturazione dei polmoni fetali ed aumentare l’apporto di glicidi al distretto fetale.
HPL (Human Placental Lactogen) o HCS (Somatomammotropina corionica): ormone polipeptidico immunologicamente simile al GH e HPRL. E’ sintetizzato nel trofoblasto dal 5-10° giorno dall’impianto, senza alcuna partecipazione da parte del feto, da aminoacidi di origine materna e secreto principalmente nel circolo materno piuttosto che in quello fetale. È codificato da geni situati sul cromosoma 17q22-24. L’HPL ed è rilevabile dalla 6a settimana. La sua concentrazione plasmatica e urinaria aumenta gradualmente durante tutta la gravidanza in stretta correlazione  con il peso della placenta, come l’estriolo. Infatti raggiunge un plateau intorno alla 34-36a w quando la placenta raggiunge il suo massimo peso; a termine di gravidanza presenta valori di 4-10  µg/ml.  La secrezione è stimolata da EGF e insulina.
E’ utilizzato come un indice della funzionalità placentare e quindi del benessere fetale: diminuisce in caso di minaccia di aborto, sofferenza fetaleIUGR e gestosi ipertensiva (7). L‘aumento in caso di gravidanza gemellare o multipla è fisiologico. Al di fuori di queste due situazioni, livelli plasmatici di HPL al di sopra nella norma evocano il sospetto di diabete mellito o eritroblastosi fetale. Aumenta inoltre la secrezione in caso di digiuno al fine di assicurare un costante apporto glicidico al feto.
Essendo l’emivita dell’HPL di soli 15 minuti, le sue variazioni esprimono immediatamente situazioni placentari di emergenza, anche in assenza di evidenza clinica,  e perciò attualmente si dà scarsa importanza ad un unico valore in assoluto dell’HPL mentre il suo monitoraggio seriale può ancora essere di aiuto in casi sospetti e non ben definiti da altre indagini (31,32) . L’HPL non presenza variazioni nicturali nè in rapporto a sonno/veglia, nè in rapporto con le contrazioni uterine.
L’HPL possiede un’azione iperglicemizzante nella madre aumentandone il livello di insulino-resistenza della gravida. In tal modo è aumentata la disponibilità dei glicidi per le esigenze del feto. L’ipoglicemia materna induce un’ipersecrezione di HPL allo scopo di assicurare il necessario apporto glicidico al feto come già detto.
L’HPL possiede un’azione lipolitica anch’essa finalizzata a privilegiare la disponibilità dei glicidi per il feto. Infatti dalla lipolisi si ricavano acidi grassi liberi che vengono utilizzati soprattutto dall’organismo materno come fonte di energia risparmiando il consumo dei glicidi che restano a disposizione del feto.
L’HPL è dotato anche di azione anabolizzante favorendo la sintesi proteica come il GH ma in misura 100 volte inferiore.
Neuropeptide Y (NPY): neuropeptide prodotto dal SNC, cardiorespiratorio e genito-urinario nei quali viene liberato dalle terminazioni adrenergiche. Nella placenta è prodotto e secreto in quantità crescenti con l’età gestazionale fino al parto (42,43). La massima concentrazione plasmatica si riscontra nella fase di massima dilatazione del collo durante il parto (19).
PGH (Fattore di crescita placentare): della stessa famiglia di HPL e GH, è rilasciato tonicamente a partire dal II° trimestre  e soprattutto nel III° trimestre. Possiede un’azione lipolitica: infatti c’è una relazione inversa con BMI materno e leptina. Non è essenziale per la gravidanza.
FATTORI DI CRESCITA  (Inibine, follistatine, attivine, integrine, Insulin-Like Growth Factors (IGFs, leptina, EGF, NGF): 
  • L’inibina è un eterodimero glicoproteico  costituito da una subunità  α e una sbunità β ci cui esistono due sottotipi (A e B) per cui esiste l’inibina α (α-βA) e l’inibina β  (α-βB).  Le inibine sono prodotte quasi esclusivamente dall’ovaio e, in gravidanza, da decidua, corpo luteo e placenta. Inibiscono la secrezione ipotalamica di di Gn-RH,  la secrezione ipofisaria di FSH e LH e la secrezione del progesterone. La inibina beta deprime la secrezione di HCG da parte del sinciziotrofoblasto (20-22).
  • Attivina: è secreta da organi extra-gonadali ed, in gravidanza, da decidua e dalla placenta da dove viene riversata in circolo e nel liquido amniotico.  L’attivina modula positivamente la secrezione di Gh-RH, la differenziazione eritrocitaria, la secrezione di HPL e la steroidogenesi placentare (22).
La concentrazione di inibine e attivine  aumentano fino a termine di gravidanza  mentre le concentrazioni fetali restano stabili d.urante tutta la gravidanza. Un eccessivo aumento di queste due citochine si osserva nelle gravidanze complicate da diabete materno e nella gestosi ipertensiva. Per quel che riguarda la pre-eclampsia l’innalzamento delle concentrazioni di inibine e attivine avviene parecchie settimane prima dell’esordio clinico della malattia. Le concentrazioni di attivina A e inibina A sono elevate nella mola idatiforme; Il dosaggio di queste 2 citochine sembra addirittura speriore a quella dell’HCG nella diagnosi di mola vescicolare (50).  La rapida diminuzione plasmatica di tali proteine dopo la rimozione della mole è la dimostrazione che la placenta è la principale sede di produzione di tali fattori.

 

  • Insulin-Like Growth Factors (IGFs) o Somatomedinepeptidi con peso molecolare, struttura ed effetti metabolici simili all’insulina, inizialmente conosciuti esclusivamente come mediatori dell’azione dell’ormone della crescita (GH o Somatotropina) che ne stimola la sintesi a livello epatico, ovarico e placentare. In circolo gli IGFs viaggiano legati alle IGF-BP (IGF-binding proteins)  che ne aumentano l’emivita plasmatica (da 10 minuti a 3-4 ore).
    Al contrario del GH, l’IGF-I diminuisce l’insulino-resistenza e quindi contrasta l’insorgenza del diabete tipo II e facilita l’assorbimento dei glicidi sia nel compartimento materno che soprattutto in quello fetale. Sono dotati inoltre di azione anabolizzante (stimolando la proteosintesi tissutale) e perciò coinvolti nella crescita del feto e del bambino (40,,53-55) e continuano ad esercitare la loro azione metabolica nell’adulto. L’IGF-I stimola le connessioni neuronali, inibisce la morte dei neuroni e in generale produce grandi benefici ai malati di malattie neurodegenerative compresa la SLA  oltre  che nella terapia dell’osteoporosi ., distrofia muscolare e nanismo. 

I due sottotipi più noti sono l’IGF-I (o Somatomedina C) e IGF-II (o Somatomedina C) secreti dalla placenta insieme alle IGF-BP  fin dalla nona settimana di gestazione. Alla secrezione di IGF-BP contribuisce anche la decidua e l’IGF-BP aumenta fino alla 12w per rimanere poi elevata fino a termine di gravidanza probabilmente per difendere l’endometrio da un’eccessiva invasione trofoblastica. Però l’eccessiva produzione di IGF-BP è stata identificata come principale fattore etiologico del mancato impianto embrionale e della sindrome gestosica ipertensiva.   La produzione locale di IGFs è molto importante perché molti effetti di questo ormone ricadono direttamente sulle cellule vicine (meccanismo paracrino). Infatti gli IGFs svolgono da subito la loro azione facilitando l’impianto e l’invasione trofoblastica, la crescita dei villi coriali e la vasodilatazione distrettuale. IGFs, HG e HPL sono i principali fattori responsabili della crescita fetale.  

  • Leptinapeptide prodotto dal tessuto adiposo bianco, esprime una modulazione negativa sul centro della fame in opposizione al NPY . E’ prodotto anche dalla placenta in concentrazioni correlate all’età gestazionale e al peso fetale e che risultano eccessivamente  elevate in caso di pre-eclampsia (63,64).  In gravidanza, come nella donna non gravida,  esercita un’azione favorente la neoangiogenesi, la secrezione di FSH, TSH e GH.  Gli estrogeni e il sovrappeso  favoriscono la ipersecrezione della leptina . La placenta e la decidua sono provvisti di recettori specifici per la leptina (24,25)
  • EGF (Epidermal Growth Factor), FGF (Fibroblast Growth Factor), NGF (Nerve Growth Factor) e il TGF (Transforming Growth Factor) sono altri fattori di crescita poco studiati ma inevitabilmente implicati nei fenomeni di crescita e proliferazione che caratterizzano la gravidanza.
Vitamina D: L’attività biologica della vitamina D, ormone steroideo implicato nell’omeostasi calcio-fosforica e nel metabolismo osseo, si espleta secondo due modalità: la risposta genomica lenta e la risposta non genomica rapida. È proprio attraverso quest’ultimo meccanismo che la vitamina D modula la risposta immunitaria innata e quella adattativa. Questi effetti immunoregolatori incidono anche sul sistema riproduttivo, soprattutto durante l’impianto della blastocisti. In particolare, nelle fasi iniziali della gravidanza, la vitamina D viene prodotta dalle cellule del trofoblasto, agisce su di esse e condiziona il successo della gravidanza stessa, influenzando una risposta antinfiammatoria placentare e inducendo la decidualizzazione. Il deficit di Vitamina D è uno dei più importanti fattori della poliabortività spontanea.
SECREZIONE DECIDUALE:
IGF-BP-1: la decidua produce e secerne una varietà di fattori che include la relaxina, prolattina, IGF-binding protein (IGF-BP-1) e una varietà di altre proteine come la glicodelina  (22). IGF-BP-1 è una delle molte proteine che che legano IGF-I e IGF-II e con ciò regolano la capacità di questi fattori di crescita di interagire con i propri recettori e svolgere la loro azione in favore del processo di apposizione, sviluppo del sinciziotrofoblasto e formazione dei villi coriali.  I livelli di IGF-BP-1 aumentano rapidamente nelle prime fasi di gravidanza in parallelo con il processo di decidualizzazione, quindi diminuiscono prima di aumentare di nuovo nel terzo trimestre.

 Glicodelina o proteina placentare 14 (PP14) o progesterone-associated endometrial protein (PEP) o β uterin protein: è una proteina, omologa della β-lattoglobulina, è  sintetizzata e secreta dalle ghiandole endometriali nella fase luteale tardiva sotto l’azione di stimolo del progesterone. La concentrazione di PP14 misurata sul liquido di secrezione endometriale al giorno LH + 10 o LH + 12  o nel sangue mestruale di un ciclo spontaneo erano significativamente più basse (P < 0.05) nelle pazienti con aborto ricorrente (media: 1000, range: 9-2900 ng/ml) che nelle donne che portano a termine la gravidanza (media: 1440, range: 4-12 100 ng/ml) durante una successiva gravidanza, ma non nel plasma. La concentrazione di glicodelina è inferiore alla norma nel plasma seminale di pazienti infertili (26-29).

Ossitocina (OT): sintetizzata dalla neuroipofisi, è ulteriormente sintetizzata da decidua, miometrio e placenta in gravidanza (68-70). Le concentrazioni plasmatiche si mantengono costanti in gravidanza e aumentano solo in travaglio avanzato di parto. 

Relaxina: proteina prodotta dal corpo luteo gravidico, placenta e decidua con incremento fino alla 12settimana di gravidanza e costante diminuzione da tale epoca. Agisce sul collagene della cervice uterina e dei ligamenti pubici  facilitandone la dilatazione.

Per la stabilizzazione dell’annidamento occorre il processo di scissione delle matrici extra-cellulari. A tale scopo i trofoblasti secernono 22 tipi di enzimi specializzati. le Matrix Metallo-Proteinase (MMP),  presenti sia sulle cellule endometriali che nell’embrione. Esse scindono le matrici extra-cellulari (ECM) della decidua permettendo la penetrazione del sinciziotrofoblasto e quindi l’impianto dell’embrione. Oltre ai substrati della matrice extracellulare (ECM), le metalloproteinasi degradano anche alcune molecole cellulari di superficie ed altre proteine pericellulari. La loro attività proteolitica è controllata dagli inibitori endogeni (α-macroglobulina) e dagli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (Tissue Inhibitors Metalloproteinases – TIMPs) (91).  Le principali classi di MMP sono le Collagenasi, le gelatinasi e le Stromelisine. Le metalloproteinasi-2 e -9 (dette anche gelatinasi 2 e 9) dirigono la proteolisi peri-cellulare e inoltre stimolano l’angiogenesi: favorendo la migrazione delle cellule endoteliali e la formazione della struttura dei capillari grazie al rilascio di fattori di crescita angiogenici dalla matrice extracellulare. Inoltre sono provviste di azione opposta inibente la neoangiogenesi mediante fattori inibitori in un complesso gioco di equilibrio fondamentale nello sviluppo placentare come nello sviluppo dei processi neoplastici che includono molteplici pathways (31-33).

References:

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Anatomia, Gravidanza

Cordone Ombelicale: fisiopatologia

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PATOLOGIE DEL CORDONE OMBELICALE:

Un cordone ombelicale anormale corto (meno di 30 cm) o lungo (più di 75 cm) può essere associato con la morte intrauterina del feto. I cordoni ombelicali corti possono essere sottoposti a notevole tensione e rottura. Il cordone ombelicale più lungo ha la tendenza ad avvolgersi intorno al collo e alle parti fetali. La compressione dei vasi sanguigni fetali all’interno di un cordone prolassato può provocare durante il parto una ostruzione vascolare con conseguente anossia fetale. Si possono osservare degli ematomi all’interno del cordone propriamente detto, di solito vicino all’ombelico. I nodi falsi sono in realtà delle varici dei vasi sanguigni o concrezioni della gelatina di Warthon, che di solito hanno scarsa importanza. I nodi veri possono essere associati occasionalmente ad occlusioni dei vasi sanguigni, evidenziando una tipica ostruzione del flusso sanguigno. Le tumefazioni neoplastiche come i mixomi sono piuttosto rare. Una funicolite primaria può essere associata con prolungati periodi di rottura delle membrane fetali. Funicoliti secondarie possono essere associate alla macerazione del feto. Nel cordone si possono rinvenire anche dei residui congeniti, tipo allantoide. L’1%  di tutti i cordoni ombelicali presenta assenza congenita di un’arteria ombelicale; tale percentuale sale all’8% nei feti con anomalie cromosomiche, specialmente a carico del cromosoma 11 e 13 (1-3).

Alla scansione USG trasversa del cordone ombelicale si evidenziano nettamente la vena e soltanto una arteria. L’utilizzo del color-doppler facilita l’esame.  Tuttavia, il modo migliore  per valutare il numero delle arterie, è esaminare la porzione intra-addominale dell’arteria ombelicale lungo il lato della vescica fetale con color Doppler. In caso  di a. ombelicale unica è alto il sospetto di malformazioni congenite fetali associate, e il neonato dovrà essere attentamente studiato e monitorato (4). Può verificarsi di osservare 4 vasi nel cordone ombelicale, in varie combinazioni:

  • 2 arterie e 2 vene: risultano dalla persistenza della vena ombelicale destra; sembra associata a diverse anomali strutturali come ectopia cordis, difetto del setto atriale, fegato bifido simmetrico, labbro leporino, fistole artero-venose placentari (5-9).
  • 1 vena e 3 arterie: la terza arteria è dovuta alla persistenza delle piccole arterie vitelline. Queste raramente raggiungono il diametro di 0.5 mm e solo in alcuni casi sono doppie per tutto il decorso e spesso invece si presentano doppie solo per brevi tratti.. Mostrano una torsione simile a quella dell’a. ombelicale principale. Questa anomalia non risulta associata ad anomalie genetiche o malformazioni fetali.
  • 1 vena 2 arterie e 1 dotto: il dotto sarebbe un residuo allantoideo o onfalomesenterico. La scansione USG con color-doppler permette di evidenziare il dotto.

PATOLOGIE DELLE MEMBRANE FETALI:Le membrane possono essere colorate da meconio ed avere un aspetto verde scuro. Se la rottura delle membrane è avvenuto molto tempo prima del parto, possono presentare un’ampia degenerazione dell’epitelio ed una necrosi dei vasi fetali con trombosi intravascolari.

 

References:

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Novità

Vitamina E (tocoferolo)

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La vitamina E, o tocoferolo, è la più comune e diffusa delle vitamine nel corpo umano. Vitamina liposolubile, viene accumulata nel fegato e  rilasciata in circolo  quando il suo utilizzo diventa necessario.

La vitamina E è sensibile al calore e alla luce, quindi tende a degradarsi in presenza di alte temperature.

La vitamina E, o tocoferolo, è molto diffusa negli alimenti, soprattutto nei frutti oleosi (come le olive, le arachidi, il mais) e nei semi di grano. La si trova anche nei cereali, nelle noci e nelle verdure a foglia verde.

L’assorbimento del tocoferolo avviene prevalentemente nella parte mediale dell’intestino tenue per diffusione passiva. Come tutte le vitamine liposolubili anche l’assorbimento del tocoferolo necessita un’adeguata emulsione e solubilizzazione micellare. Le forme esterificate vengono idrolizzate probabilmente da un’esterasi della mucosa duodenale e la forma alcolica così ottenuta viene assorbita. L’assorbimento del tocoferolo può dunque avvenire soltanto in presenza di sali biliari e grassi. L’efficienza di assorbimento è bassa e variabile (20÷60%) e diminuisce all’aumentare dell’apporto. Una volta assorbita la vitamina E  passa nella circolazione linfatica associata ai chilomicroni (45%); si concentra poi nei chilomicroni remnants che la rilasciano al fegato (principale organo di deposito). All’interno degli epatociti viene incorporata nelle VLDL (11%) nascenti, dalle quali passa poi alle LDL (65%) e HDL (24%). Il trasporto dei tocoferoli mediante le lipoproteine ha diverse implicazioni:

  • gli acidi grassi polinsaturi sono protetti dall’attacco dei radicali liberi;
  • La concentrazione plasmatica di tocoferoli dipende non solo dall’apporto alimentare ma varia anche in funzione della concentrazione di lipoproteine.

Il tocoferolo è presente anche negli eritrociti (globuli rossi) dove si concentra specialmente nelle membrane (15÷25% della concentrazione plasmatica).

Le lipoproteine effettuano il trasporto dei tocoferoli ai diversi tessuti, tra cui fegato, polmoni, cuore, muscoli e tessuto adiposo.

Funzioni della vitamina E: 

  • ha eccellenti proprietà antiossidanti in vivo e in vitro. Infatti, nel corpo umano riduce la presenza di radicali liberi e favorisce il rinnovo cellulare;
  • viene aggiunta come antiossidante nella lavorazione e conservazione degli alimenti.   
  • interviene nell’omeostasi della coagulazione.  
  • insieme ad altri antiossidantii, nella terapia dell’oligoastenospermia migliora la motilità degli spermatozoi e , come la vitamina C, protegge la membrana degli spermatozoi sperma dai danni ossidativi dei radicali liberi; induce un aumento del PR (1,2).
  • Le sue caratteristiche la rendono un importante strumento di prevenzione neoplastica e per ridurre i danni da inquinamento ambientale.   

Il fabbisogno giornaliero di vitamina E si aggira attorno agli 8-10 mg.

La carenza di vitamina E è in genere collegata a una situazione di malnutrizione e nei soggetti più giovani può provocare difetti nella crescita e nello sviluppo. In generale, la mancanza di vitamina E può essere alla base dell’insorgenza di disturbi al sistema nervoso e problemi al metabolismo generale.

L’eccesso di vitamina E è raro ed è può causare un aggravamento dell’ipertensione arteriosa e  ipotiroidismo con senso di stanchezza e disturbi digestivi.

Nomi commerciali:

  • Evion® cpr  masticabili
  • Rovigon® cpr masticabili (Vitamina A + E)

 References:

  1. Wang SWang GBarton BEMurphy TFHuang HF .Beneficial effects of vitamin E in sperm functions in the rat after spinal cord injury.J Androl. 2007 Mar-Apr;28(2):334-41. Epub 2006 Nov 1.
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PMA

Fern test e Spinnbarkeit

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L’same della cervice uterina e del muco cervicale sono esami semplici, non invasivi, economici e incontrano la compliance della paziente sempre più stressata da un’infinità di farmaci ed esami.  

L’insieme dell’esame della cervice e muco fornisce i dati per l’indice di Insler.

Cervical score secondo Insler: letteralmente punteggio cervicale, viene fatto derivare  da

  1. La quantità del muco cervicale, valutata empiricamente ed espressa in numeri da 0 a 3.
  2. grado di beanza dell’orificio uterino esterno
  3. Fern-test: Una semplice cannula di polietilene con mandrino, detto “aspiglaire”, aspira il muco cervicale e lo deposita su un vetrino dove viene strisciato, fatto essiccare all’aria ed osservato al M.O.. In fase pre-ovulatoria e con buoni livelli di estradiolo si osservano delle formazioni “a foglia di felce” da cui il nome “fern-test” e dovute alla cristallizzazione dei sali di NaCl contenuti nel muco. La complessità delle ramificazioni, 1-2-3-4° tipo,  è direttamente correlata con i livelli sierici di estrogeni.
  4. SPINNBARKEIT (grado di filanza):  è un termine di reologia biomedica che si riferisce alla proprietà filamentosa o elastica trovata a vari livelli in muco, saliva, albume e fluidi viscoelastici simili. Il muco cervicale viene stirato all’esterno con una bacchetta di polietilene fino a chè non si rompe; il grado di filanza viene espresso in cm. Nella fase immediatamente pre-ovulatoria, sotto lo stimolo degli estrogeni, il muco cervicale diventa abbondante, trasparente e filante. Lo sperma può sopravvivere in questo muco fino a 72 ore.  In questo periodo lo spinnbarkeit raggiunge la lunghezza di 10-13 cm. Dopo l’ovulazione, il carattere del muco cervicale cambia e sotto l’influenza del progesterone diventa denso, scarso e appiccicoso. Lo sperma in genere non riesce a penetrarlo.

Punteggio cervicale sec. Insler0-3:  insufficiente maturazione follicolare; 10-12:  maturazione ottimale. 

La presenza di polvere o di particelle varie sul vetrino può impedire il fenomeno della cristallizzazione. La persistenza della cristallizzazione nella seconda metà del ciclo può essere dovuta a mancanza di ovulazione o a deficit del corpo luteo

References:

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Novità

Vitamina A (Retinolo)

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La vitamina A è una vitamina liposolubile presente in numerose forme nel ns. organismo; il trans-retinol è per definizione vitamina A.  Si trova esclusivamente negli alimenti di origine animale: le migliori fonti sono l’olio di fegato di merluzzo, il fegato (manzo, maiale, pollo, tacchino, pesce), il rosso d’uovo, il burro crudo.

La Provitamina A (più nota come ß-carotene) si trova nei vegetali giallo-arancioni (pomodoro, carota, peperone, zucca, albicocca), ma anche in alcune alghe (Dunaniella salina) e in alcuni ortaggi a foglia verde (prezzemolo, spinaci, cicoria. Il β-carotene è un carotenoide precursore della vitamina A che nel fegato e nelle pareti intestinali si trasforma in retinolo e che, a differenza della vitamina A di origine animale, non si accumula ma si converte in vitamina A solo quando l’organismo ne ha bisogno.

In presenza di difficoltà intestinali o epatiche, non si riesce a scomporre il β-carotene e si rischia una carenza di vitamina A. Questo solitamente avviene anche nelle persone diabetiche e si riflette in maggior rischio di cardiopatie e aterosclerosi. 

FUNZIONI DELLA VITAMINA A – 

& La vit A è un antiossidante, favorisce la formazione e il mantenimento di tessuti molli e ossei, denti, membrane, mucose ed epidermide. La vitamina A costituisce una preziosa alleata per preservare la salute della cute e ridurre gli effetti del fotoinvecchiamento. Il suo consumo stimola la produzione di melanina  e migliora l’idratazione della pelle. Aiuta anche a mantenere i capelli sani favorendone la rigenerazione. È stato osservato infatti che la vitamina A stimola la fase anagen, ovvero quella della crescita dei capelli e aiuta a preservare l’aspetto sano della pelle: il retinolo applicato per via topica contribuisce alla riduzione degli effetti del fotoinvecchiamento e diversi studi hanno dimostrato l’efficacia della vitamina A somministrata per via orale nel trattamento della pelle danneggiata dall’esposizione al sole.

buon funzionamento della vista, soprattutto notturna.  La vitamina A viene convertita dalla proteina RPE65 all’interno dell’epitelio pigmentato retinico in 11-cis-retina. Questa molecola viene quindi trasportata nelle cellule dei fotorecettori della retina, dove agisce come un interruttore molecolare attivato dalla luce all’interno delle proteine ​​di opsina che attiva una cascata complessa chiamata ciclo visivo. Questo ciclo inizia con la luce assorbente della retina dell’11-cis e isomerizzando in tutta la retina transinale. Il cambiamento di forma della molecola dopo aver assorbito la luce a sua volta cambia la configurazione della complessa proteina rodopsina, il pigmento visivo usato in bassi livelli di luce. Questo rappresenta il primo passo del ciclo visivo. Questo è il motivo per cui si dice spesso che mangiare cibi ricchi di vitamina A consenta a un individuo di vedere al buio, sebbene l’effetto che hanno sulla propria vista sia trascurabile. In effetti, l’assunzione eccessiva di vitamina A può causare tossicità per il nervo ottico e perdita permanente della vista (1-3);

aiuta a prevenire le malattie cardiocircolatorie e l’aterosclerosi specialmente nei diabetici

& aiuta a combattere le infezioni rinforzando le difese immunitarie. Il raffreddore “che non passa mai”, può essere sintomo di carenza di vitamina A.  Esplica ovviamente una funzione protettiva di barriera contro le infezioni mantenendo integri epiteli, mucose e cute.

La dunaliella (Dunaliella salina (Dunal) Teodoresco), alga verde che vive in ambienti ad alta concentrazione di sale, contiene carotenoidi, in particolare β-carotene (90% dei carotenoidi totali) e luteina. Se sottoposta a condizioni di stress, inoltre, è in grado di accumulare nei suoi cloroplasti elevate quantità di β-carotene (fino al 14% del suo peso secco).

Nomi commerciali:

      • Arovit gocce
      • Retinol®  cpr, crema viso, Retinol contorno occhi
      • Retinol crema antiacne
      • Rovigon® cpr (Vitamina A + vitamina E)
      • Sinergy 5 crema: antirughe e lifting (retinolo, ac. ialuronico, collagene, coenzima Q10)
      • Perle di carota
      • Dunal®  (estratto secco di Dunaliella salina): contiene il 30% di β-caroteni.
      • Dunaniella salina capsule (retinolo 16 mg/60 cps) 

References:

  1. Saari J. C. 1999. Retinoids in mammalian vision. In The Handbook of Experimental Pharmacology: Retinoids. Vol. 139. H. Nau and W. S. Blaner, editors. Springer Verlag, Berlin. 563–588.
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Novità

Biotina (Vitamina H o Vitamina B7/B8)

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La vitamina B7 (denominazione anglo-sassone), o vitamina B8 (denominazione francese) o  biotina o vitamina H, è una vitamina idrosolubile presente in molti alimenti, in particolare nel latte e nel formaggio, nel fegato, nel tuorlo d’uovo, nelle arachidi, nei piselli secchi, nelle verdure, nei funghi e nel lievito di birra. La biotina è prodotta in elevate quantità anche dai batteri intestinali (1-6). Non è sintetizzata dall’organismo umano. 

Assorbita a livello intestinale (ileo e digiuno) attraverso uno scambio con Na+.  Viene trasportata e immagazzinata nel fegato da dove viene distribuita ai diversi tessuti ed organi. Nelle cellule la biotina è distribuita in modo diseguale tra i diversi compartimenti. La stragrande maggioranza si localizza nei mitocondri e nel citoplasma, mentre solo una piccola parte si localizza nei microsomi. Il relativo arricchimento della biotina nei mitocondri e nel citoplasma è coerente con il ruolo della biotina come coenzima per le carbossilasi in questi compartimenti. Una frazione quantitativamente piccola ma qualitativamente importante della biotina si localizza nel nucleo cellulare, cioè circa lo 0,7%.  L’abbondanza relativa di biotina nucleare aumenta a circa l’1% della biotina totale in risposta alla proliferazione, in linea con un ruolo dell’istone nella proliferazione cellulare (1-6). 

L’escrezione della biotina avviene a livello biliare e renale (6,7).

Funzioni della biotina:

  1. Esplica il suo ruolo metabolico intervenendo come coenzima  di cinque tipi di carbossilasi in numerose vie del metabolismo intermedio (8-16).
  2. Essenziale per la trasformazione degli alimenti in energia
  3. sintesi degli acidi grassi
  4. metabolismo glicidico
  5. organogenesi fetale

indicazioni terapeutiche:

Nomi commerciali:

  • Diathynil cpr 5 mg, fiale 5 mg (2-4 cpr/die)
  • Biodermatin cpr 5 mg, bustine 20 mg (2-4 cpr o 1-2 bustine/die)
  • Biotina shampoo

 

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Mammella, Oncologia

Carcinoma duttale in situ (DCIS)

Hits: 60

CARCINOMA DUTTALE IN SITU (DCIS) – Il DCIS è una forma iniziale di  cancro mammario, stadio 0, detto anche precancerosi, carcinoma pre-invasivo intraduttale. Le cellule neoplastiche si sviluppano all’interno dell’unità dotto-lobulare rimanendo “in situ” cioè non si estendono al di fuori della membrana basale del sistema duttulo-lobulare. Interessa i dotti nel 96% dei casi, i lobuli nel  3% e sono misti nell’1% dei casi. Se non trattato, può regredire spontaneamente ma spesso può assumere un atteggiamento invasivo e trasformarsi in cancro mammario. 

 

 

EPIDEMIOLOGIA – Il DCIS un tempo era una patologia poco conosciuta, una diagnosi molto rara. Durante la prima metà del 20° secolo rappresentava solo l’1-2% delle neoplasie mammarie e di solito veniva rilevato quando formava una grande massa palpabile: La mastectomia divenne la terapia standard con discreti risultati. Nell’ultimo ventennio la diagnosi precoce è cresciuta notevolmente grazie alle migliorate tecniche diagnostiche, apparecchiature più sofisticate e aumentati protocolli di screening ecografici e mammografici  di massa. Paradossalmente il riscontro di aumentata in assoluto e in percentuale (20%) fra tutte le neoplasie mammarie è da considerare in senso positivo. Significa che un maggior numero di cancro mammario è stato scoperto in fase iniziale prima di poter produrre danni irreparabili.  

DIAGNOSI 

Nella maggior parte dei casi la patologia è asintomatica, indolore e la paziente scopre casualmente la presenza di un nodulo mammario per autopalpazione occasionale oppure ne viene a conoscenza durante una visita di routine anche per altre indicazioni o durante una normale visita senologica e mammografia di screening oncologico come quelle che recentemente si stanno diffondendo in Italia a cura del SSN. I noduli, a differenza delle cisti sierose, sono indolori tranne una lieve tensione dolorosa durante la fase luteale tardiva nelle pazienti in età fertile. I noduli sono localizzati nel quadrante supero-esterno nel 50% dei DCIS.  In alcuni casi la paziente può notare una secrezione dal capezzolo, più raramente un arrossamento dell’areola e/o capezzolo (malattia di Paget).

 

Esame citologico: si pratica come completamento dell’esame clinico, mammografico ed ecografico; è semplice, poco costoso e minimamente invasivo. La sensibilità dell’esame citologico per carcinoma è del 90%.  Si pratica, con varie modalità, su noduli, cisti e secrezioni (vedi agoaspirazione). Una tecnica che si applica peculiarmente per la citologia del DCIS è la cosiddetta biopsia liquida o lavaggio duttale. Consiste nell’introduzione di liquido nei dotti galattofori attraverso i pori lattiferi presenti sul capezzolo. Il liquido raccolto contiene alcune cellule della parete dei dotti stessi che possono essere studiate al microscopio alla ricerca di eventuali atipie. In caso di m. di Paget si ricorre alla shave-biopsy (biopsia da barba).  

Ecografia mammaria: presenza di aree ipoecogene, rotodeggianti, ad ecostruttura disomogenea, a margini sfumati (noduli). Spesso si osservano microscopiche formazioni iperecogene riunite in cluster o diffuse nel parenchima mammario, da attribuire a microcalcificazioni.

Mammografia: spesso sono presenti micro-calcificazioni come segno caratteristico di DCIS ma, soprattutto nelle donne >65 anni, la presenza di microcalcificazioni rientra nel fisiologico fenomeno  di senescenza tissutale. In caso di micro-calcificazioni si esegueun mammotome (biopsia stereotattica). Recentemente è stato immesso in commercio un mammografo 3D a tomosintesi capace di acquisire immagini tridimensionali e scoprire noduli della dimensione di 1 mm.

RMN: è utile per definire meglio l’estensione delle alterazioni e programmare in modo adeguato il trattamento successivo soprattutto nelle mammelle dense giovanili.

Biopsia: necessaria per una diagnosi definitiva; si adottano, a secondo dei casi, varie metodiche: biopsia escissionale, Core needle-biopsy su guida ecografica, Mammotome® (Vacuum assisted biopsy, VABB) stereotassica guidata da un sistema computerizzato    (vedi Agoaspirazione).

ISTOLOGIA: l’esame istologico mostra usualmente una diffusa iperplasia duttale, fenomeni necrotici e di papillomatosi. 

CDIS – grado 3

Grading: le atipie cellulari possono essere di vario grado per cui si classificano in

  1. Grado 1: ben differenziato (30%)
  2. Grado 2: moderatamente differenziato (45%)
  3. Grado 3: scarsamente differenziato (25%)

Quindi il DCIS viene classificato come CDIS-G1/DIN1 o CDIS-G2/DIN2 o CDIS-G3/DIN3.

 

In base alla modalità di crescita all’interno del dotto, il DCIS viene suddiviso in:

  1. “comedonico” quando è composto da grandi cellule di forma irregolare, con elevata proliferazione e cellule necrotiche presenti nella parte centrale del dotto.
  2. “non-comedonico”:
  3.  a sua volta suddiviso in cribriforme, papillare, micropapillare e solido composto da cellule più piccole, di forma regolare; aree di necrosi assenti.
  4. Mixed

 

L’esame istologico di un DCIS si completa con 

  • la ricerca dei recettori ormonali a cui si legano gli ormoni femminili (estrogeni/progesterone) che stimolano le cellule tumorali a crescere. L’assetto recettoriale presenta il seguente diagramma: ER+/PR+ nel 65% dei casi; ER-/PR- nel 25%; ER+/PR- nel 10%.
  • i recettori HER2
  • l’indice di proliferazione Ki67 o MIB1
TERAPIA

Lo scopo del trattamento è asportare chirurgicamente in modo completo il DCIS per evitare che si riformi o possa diventare un tumore duttale invasivo se non viene curato. In ogni caso, a volte da un DCIS non si sviluppa un tumore invasivo o la crescita è così lenta da non rappresentare un problema per tutto il resto della vita.  Questo è particolarmente importante nelle persone anziane. È impossibile attualmente prevedere nella singola paziente quale sarà il comportamento futuro: il tipo di DCIS (comedonico), il grado (Grado 3) e le dimensioni (>5 cm) hanno una prognosi sfavorevole.  

TERAPIA CHIRURGICA:

  • mastectomia nel 25% dei casi,
  • quadrantectomia o tumorectomia nel 40%,
  • trattamento conservativo nel 35% dei casi,
  • biopsia del linfonodo satellite (20-80%). 

Quadrantectomia o tumorectomia: è l’intervento di routine per la rimozione della neoplasia. Si rimuove la porzione di tessuto mammario sede della lesione compresa una porzione limitrofa di 2 cm di tessuto indenne.

Prima dell’intervento, sotto rx-scopia, viene inserito un filo radiopaco molto sottile nell’area da asportare. La procedura viene effettuata in anestesia locale, il giorno prima o il giorno stesso dell’intervento, e dura circa 30 minuti. Il filo viene fissato e coperto con una medicazione e viene tolto durante l’intervento chirurgico.

Dopo quadrantectomia occorre praticare radioterapia allo scopo di evitare recidive.

Nelle forme iniziali di cancro (stadio I e II), la quadrantectomia seguita da radioterapia è altrettanto efficace della mastectomia totale. 

Mastectomia: Se viene proposta una mastectomia di solito si discute sulla possibilità di una ricostruzione del seno. L’intervento di ricostruzione può essere eseguito contemporaneamente alla mastectomia oppure in un secondo tempo.

Biopsia del  linfonodo sentinella indicazioni nel DCIS: Non è una procedura standard, non vi è indicazione assoluta alla biopsia del l.s. Nei casi in cui il sospetto di microinvasione sia elevato, ossia grading alto, pattern mammografico ad alto rischio ed estensione >5 cm, necessità di un’esatta definizione del  ” T ”  per la sottostadiazione, la metodica è consigliata, mentre può essere considerata discrezionale negli altri casi. In caso di mastectomia è utile procedere direttamente all’analisi del linfonodo sentinella: dopo una mastectomia infatti tecnicamente non è più possibile eseguire una biopsia del linfonodo sentinella. In caso di positività netta occore procedere alla linfadenectomia ascellare

 

Radioterapia

La radioterapia è di solito raccomandata dopo un intervento conservativo per ridurre il rischio di recidive. La radioterapia è inutile dopo una mastectomia in caso di DCIS. La radioterapia dura pochi minuti e va ripetuta per cinque giorni la settimana per 5-6 settimane di seguito.

Terapia endocrina

I benefici della terapia endocrina nel DCIS sono molto meno consistenti che nel tumore duttale invasivo. 

Tamoxifene (Nolvadex® cpr 10 mg, 20 mg) è l’unica terapia endocrina precauzionale che ha dimostrato di essere efficace nel DCIS. Il Tamoxifene blocca i recettori estrogenici delle cellule bersaglio suscettibili di degenerazione neoplastica.  Viene prescritto sia alle pazienti in premenopausa che a quelle in menopausa. La durata del trattamento è di almeno 5 anni. Nelle donne in età fertile il TMX  viene spesso associato a LH-RH-a in preparazione retard (Decapeptyl®, Gonapeptyl®  3.65 mg fiale s.c.) che viene somministrato mensilmente e induce una menopausa iatrogena.
Se nel DCIS non sono stati trovati i recettori ormonali, la terapia endocrina non viene consigliata perché non porterebbe alcun beneficio.

Inibitori dell’aromatasi si sono dimostrati efficaci e sono prescritti solo in caso di cancro mammario invasivo.  

HER2 (o Cerb-B2): Nel DCIS possono essere presenti sulla superficie delle cellule tumorali i recettori HER2 (o Cerb-B2). Nelle forme non invasive di tumore mammario come il DCIS al momento non vi è alcun dato che suggerisca un beneficio con una terapia biologica mirata (terapia a bersaglio) precauzionale. Mentre in caso di cancro  si propone, alle donne positive per questo esame, una terapia con trastuzumab, una sostanza che blocca i recettori e impedisce la crescita del tumore e le recidive.  

DIAGNOSI ISTOLOGICA:

1) DCIS PURI

2) DCIS “mic”

3) DCI 

PROGNOSI: la sopravvivenza a cinque anni nelle donne trattate è del 98%  anche se le ricadute variano tra il 9 e il 30% dei casi, a seconda della terapia effettuata. La mortalità per tumore al seno a 20 anni dalla diagnosi di un DCIS è bassa: si stima che sia in media del 3,3%. Però i DCIS presentano una grande variabilità, anche in termini di prognosi e di rischio di recidiva o ischio di insorgenza di un tumore invasivo. Alcuni fattori che aumenterebbero il rischio di mortalità sono la comparsa del tumore in giovane età, l’etnia (le donne di colore), le nullipare, le pazienti PCOS e le donne che non hanno allattato al seno sembrano essere a maggior rischio.

 

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Mammella, Oncologia

Malattia di Paget della mammella

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Introduzione – 

La malattia di Paget della mammella è una forma rara (<5%) di ca. mammario descritta per la prima volta da James Paget nel 1874. Essa si sviluppa nelle cellule dei dotti galattofori con diffusione al capezzolo e all’areola.

Spesso è associato ad altri tipi di tumori mammari ed in tal caso il Paget potrebbe derivare da una diffusione del tumore mammario interno.

Nella maggior parte dei casi si tratta di una forma di cancro non invasivo, limitato ai dotti (carcinoma duttale in situ, DCIS) ma possono riscontrarsi anche forme invasive isolate o associate  (5-10). Cronologicamente ed eziologicamente le due forme possono essere entrambe primarie oppure una delle due è secondaria all’altra.

Può colpire maschi e femmine di tutte le età, ma la stragrande maggioranza dei casi interessa le donne di 50-60 anni. 

In seguito furono descritte una malattia di Paget delle ossa,  la malattia di Paget della vulva e la malattia di Paget del pene. Tutte queste patologie non hanno alcun rapporto con la malattia di Paget della mammella.

Eziologia: la teoria più ampiamente accettata è che la m. di Paget sia secondaria al ca. mammario. Questo spiegherebbe perché la malattia di Paget della mammella e il ca. mammario si trovano quasi sempre insieme (1-10).

Una seconda teoria è che le cellule del capezzolo o dell’areola diventano cancerose primariamente. Questo spiegherebbe perché alcune persone sviluppano la malattia di Paget mammaria senza avere un tumore all’interno della stessa mammella.

Inoltre, potrebbe essere possibile che la malattia di Paget e il ca. mammario possano svilupparsi contemporaneamente e indipendentemente (1-10).

Sintomatologia:

  • Eruzione cutanea – Il sintomo più comune è una desquamazione arrossata che coinvolge il capezzolo e può estendersi all’areola. Può essere accompagnata da prurito, bruciore e secrezione gialla o emorragica. Diagnosi differenziale con altre malattie benigne della pelle come l’eczema o la psoriasi. L’eczema cutaneo interessa raramente il capezzolo e le altre dermatosi tendono ad essere bilaterali.
  • Introflessione del capezzolo
  • Noduli – In circa la metà dei casi è presente un nodulo che quasi sempre rappresenta un carcinoma duttale invasivo; ma anche in assenza di nodulo la malattia di Paget può associarsi ad un tumore invasivo.

Diagnostica strumentale: poiché la malattia di Paget è rara e l’aspetto può simulare patologie benigne cutanee, la diagnosi corretta può avvenire in ritardo. 

  • La diagnosi per immagini comprende la mammografia digitale, la RMN  e l’ecografia mammaria.
  • La diagnosi di certezza è posta solo dalla biopsia e relativo esame istologico.
  • esame citologico di uno striscio cutaneo del capezzolo e dell’areola.
  • shave-biopsy (biopsia da barba)  uno strumento affilato (tipo rasoio o lama da bisturi n. 18) rimuove lo strato superficiale della cute del capezzolo e dell’areola.
  • Punch-biopsy:  biopsia cutanea circolare effettuata con uno strumento apposito chiamato coltello circolare, punch, punzone.
  • Wedge-biopsy (biopsia cuneiforme): per rimuovere, con lama da bisturi n. 11, un nodulo o un piccolo cuneo di tessuto o l’intero capezzolo. Un patologo esegue un esame estemporaneo per cercare le cellule di Paget.
  • biopsia stereotassica: nel caso in cui la mammografia o l’ecografia individuano un’area sospetta non ben delimitata può essere utile effettuare una biopsia guidata durante un esame ecografico o fluoroscopico (biopsia eco/rx-guidata o stereotassica).

Malattia di Paget mammaria

Anatomia patologica:

  • Cellule di Paget – all’esame istologico si osservano le caratteristiche cellule di Paget,  cellule epiteliali, relativamente grandi, con nuclei ipercromatici e abbondante citoplasma pallido. Si riscontrano nello strato superficiale della cute areolare e  del capezzolo come singole cellule o in piccoli gruppi (13).

  • HER2 – sulla superficie delle cellule neoplastiche può osservarsi un’iperespressione della proteina recettoriale chiamata HER2 che stimola le cellule tumorali a crescere.  Utilizzando una misura oncogena per valutare la crescita delle cellule, i patologi sono in grado di determinare se le cellule tumorali possiedono un’iperespressione di HER2 che le fa crescere fuori controllo. In caso di positività, si raccomanda la terapia biologica mirata come parte del trattamento. In caso di HER-2 negativo, la prognosi è favorevole. La positività di solito è registrata come “3+” o “+++” mentre la negatività è registrato come “0”, “negativo” oppure “+” o “++”.
  • GradingQuesta è una misura di crescita cellulare. I Patologi utilizzano una classificazione di 1, 2 o 3. 1 se le cellule tumorali sono a crescita lenta; 2 a crescita media e 3, in rapida crescita.

 

Terapia chirurgica: è il trattamento di prima scelta per tutti i casi di Paget mammario. Per molti anni la mastectomia totale con o senza linfadenectomia ascellare  + radioterapia locale è stato considerato il trattamento “gold standard” per i casi di Paget invasivi (5-8). Studi successivi hanno dimostrato, tuttavia, che la chirurgia conservativa (tumorectomia o quadrantectomia), che include la rimozione del capezzolo e areola con un margine  ≥2 cm di tessuto sano, seguita da radioterapia sull’intera mammella, è una scelta sicura per le persone con malattia di Paget che non evidenziano noduli nè alla palpazione nè alla mammografia (24-28).

 La scelta tra i diversi tipi di intervento dipende da molti fattori tra cui i più importanti sono l’estensione della malattia e le dimensioni della stessa mammella. Una mastectomia è di solito raccomandata se l’esame istologico rivela uno scarso o assente margine di tessuto sano sul pezzo operattorio dopo un intervento conservativo.

Linfadenectomia:  Se viene eseguita una mastectomia è utile esaminare sempre il linfonodo sentinella che, se positivo, imporrà la linfadenectomia ascellareDopo una mastectomia infatti tecnicamente non è più possibile eseguire una biopsia del linfonodo sentinella (6-11). Se il linfonodo sentinella è negativo si eviterà la linfadenectomi ascellare che comporta comunque esiti negativi  gravi come edema e parestesia dell’arto superiore omolaterale, difficoltà ai movimenti del cingolo scapolare

Ulteriori trattamenti

Dopo l’intervento possono essere indicati ulteriori terapie di prevenzione o adiuvanti che sono le stesse raccomandate per un carcinoma duttale in situ. Possono essere consigliate la radioterapia e la terapia endocrina. La chemioterapia non è utile e non è usata come terapia precauzionale nella malattia di Paget.

Radioterapia 

La radioterapia è di solito raccomandata dopo un intervento conservativo per ridurre il rischio di recidive. La radioterapia non è utile dopo una mastectomia (12). 

Prognosi:  Secondo il programma NCI Surveillance, Epidemiology e End Results, la sopravvivenza relativa a 5 anni per tutte le donne negli Stati Uniti che sono state diagnosticate con la malattia di Paget della mammella tra il 1988 e il 2001 è stata dell’82,6%. Questo si confronta con una sopravvivenza relativa a 5 anni dell’87,1% per le donne con diagnosi di qualsiasi tipo di cancro al seno. Per le donne con la malattia di Paget e il cancro invasivo nella stessa mammella, la sopravvivenza relativa a 5 anni è diminuita con l’aumento del cancro (stadio I, 95,8%, stadio II, 77,7%, stadio III, 46,3%; IV, 14,3 percento) (11-23).

Bibliografia:

  1. Caliskan M, Gatti G, Sosnovskikh I, et al. Paget’s disease of the breast: the experience of the European Institute of Oncology and review of the literature. Breast Cancer Research and Treatment 2008;112(3):513–521.
  2. Kanitakis J. Mammary and extramammary Paget’s disease. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2007;21(5):581–590.
  3. Kawase K, Dimaio DJ, Tucker SL, et al. Paget’s disease of the breast: there is a role for breast-conserving therapy. Annals of Surgical Oncology 2005;12(5):391–397
  4. Marshall JK, Griffith KA, Haffty BG, et al. Conservative management of Paget disease of the breast with radiotherapy: 10- and 15-year results. Cancer 2003;97(9):2142–2149.
  5. Sukumvanich P, Bentrem DJ, Cody HS, et al. The role of sentinel lymph node biopsy in Paget’s disease of the breast. Annals of Surgical Oncology 2007;14(3):1020–1023.
  6. Laronga C, Hasson D, Hoover S, et al. Paget’s disease in the era of sentinel lymph node biopsy. American Journal of Surgery 2006;192(4):481–483.
  7. Karakas C. Paget’s disease of the breast J Carcinog. 2011; 10: 31. 
  8. Ascensao AC, Marques MS, Capitao-Mor M. Paget’s disease of the nipple.Clinical and pathological review of 109 female patients. Dermatologica. 1985;170:170–9.
  9. Fu W, Lobocki CA, Silberberg BK, Chelladurai M, Young SC. Molecular markers in Paget disease of the breast. J Surg Oncol. 2001;77:171–8.
  10. Sagami S. Electron microscopic studies in Paget’s disease. Med J Osaka Univ. 1963;14:173–88.
  11. Sagebiel RW. Ultrastructural observations on epidermal cells in Paget’s disease of the breast. Am J Pathol. 1969;57:49–64. [PMC free article
  12. Jahn H, Osther PJ, Nielsen EH, Rasmussen G, Andersen J. An electron microscopic study of clinical Paget’s disease of the nipple. APMIS. 1995;103:628–34.