PCOS Archivio

Endocrinologia

SHBG, Sex Hormone Binding Globulin

SHBG – acronimo di Sex Hormone Binding Globulin - sono glicoproteine plasmatiche deputate al trasporto degli ormoni sessuali nel sangue. Si legano gli ormoni sessuali ed in particolare il testosterone e l’estradiolo. Piccole quantità di T e E2 viaggiano in circolo legati all’albumina ed una parte ancor più piccola, si trova invece libera e come tale – a differenza delle altre – rappresenta la frazione biologicamente attiva,  biodisponibile. La quota ormonale legata alle SHBG rappresenta  una sorta di riserva momentaneamente inattiva mentre la frazione associata all’albumina, in virtù della debolezza del legame che l’unisce, è considerata biodisponibile (al pari di quella libera). Perciò la biodisponibilità degli ormoni sessuali è influenzata dalle concentrazioni di SHBG (1-7).
Altri ormoni steroidei come il progesterone, il cortisolo, e altri ormoni corticosteroidi sono legati dalla transcortina (8).

Le SHBG sono prodotte principalmente dal fegato e vengono successivamente immesse in circolo. Le SHBG sono inoltre prodotte da altri organi tra cui il cervello, l’utero, i testicoli, e la placenta. Le SHGB prodotte dai testicoli vengono anche chiamate proteine leganti gli androgeni. Il gene per la SHBG si trova sul cromosoma 17 (9-12).

Condizioni caratterizzate da elevate concentrazioni di SHBG  includono  la gravidanza, l’ipertiroidismo e l’anoressia nervosa (13-15).

Basse concentrazioni plasmatiche di SHBG si riscontrano in sindrome dell’ovaio policistico, diabete, iperinsulinemia  e ipotiroidismo. Recenti evidenze, comunque, suggeriscono come la produzione epatica di grassi (lipogenesi indotta da una dieta particolarmente ricca di zuccheri e calorie), rappresenti il più importante fattore inibitorio sulla sintesi di SHBG. Infatti le concentrazioni sieriche di SHBG sono inversamente correlate al peso della paziente e migliorano in caso di normalizzazione del BMI (16-29),

Bibliografia:

  1. Hammond GL, Bocchinfuso WP, Sex hormone-binding globulin: gene organization and structure/function analyses, in Horm. Res., vol. 45, 3–5, 1996, pp. 197–201, DOI:10.1159/000184787PMID 8964583.
  2. Clinical utility of sex hormone-binding globulin measurement. Pugeat M, Crave JC, Tourniaire J, Forest MG.Horm Res. 1996; 45(3-5):148-55.
  3. Sex hormone-binding globulin and male sexual development. Damassa DA, Cates JM.Neurosci Biobehav Rev. 1995 Summer; 19(2):165-75.
  4. Rosner W, Hryb DJ, Khan MS, et al., Sex hormone-binding globulin mediates steroid hormone signal transduction at the plasma membrane, in J. Steroid Biochem. Mol. Biol., vol. 69, 1–6, 1999, pp. 481–5, DOI:10.1016/S0960-0760(99)00070-9PMID 10419028.
  5. Power SG, Bocchinfuso WP, Pallesen M, et al., Molecular analyses of a human sex hormone-binding globulin variant: evidence for an additional carbohydrate chain, in J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 75, nº 4, 1992, pp. 1066–70, DOI:10.1210/jc.75.4.1066PMID 1400872.
  6. Bérubé D, Séralini GE, Gagné R, Hammond GL, Localization of the human sex hormone-binding globulin gene (SHBG) to the short arm of chromosome 17 (17p12—-p13), in Cytogenet. Cell Genet., vol. 54, 1–2, 1991, pp. 65–7, DOI:10.1159/000132958PMID 2249477.
  7. Gershagen S, Lundwall A, Fernlund P, Characterization of the human sex hormone binding globulin (SHBG) gene and demonstration of two transcripts in both liver and testis, in Nucleic Acids Res., vol. 17, nº 22, 1990, pp. 9245–58, DOI:10.1093/nar/17.22.9245PMC 335128PMID 2587256.
  8. Hammond GL, Underhill DA, Rykse HM, Smith CL, The human sex hormone-binding globulin gene contains exons for androgen-binding protein and two other testicular messenger RNAs, in Mol. Endocrinol., vol. 3, nº 11, 1990, pp. 1869–76, DOI:10.1210/mend-3-11-1869PMID 2608061.
  9. Que BG, Petra PH, Characterization of a cDNA coding for sex steroid-binding protein of human plasma, in FEBS Lett., vol. 219, nº 2, 1987, pp. 405–9, DOI:10.1016/0014-5793(87)80261-2PMID 2956125.
  10. Gershagen S, Fernlund P, Lundwall A, A cDNA coding for human sex hormone binding globulin. Homology to vitamin K-dependent protein S, in FEBS Lett., vol. 220, nº 1, 1987, pp. 129–35, DOI:10.1016/0014-5793(87)80890-6PMID 2956126.
  11. Walsh KA, Titani K, Takio K, et al., Amino acid sequence of the sex steroid binding protein of human blood plasma, in Biochemistry, vol. 25, nº 23, 1987, pp. 7584–90, DOI:10.1021/bi00371a048PMID 3542030.
  12. Hammond GL, Underhill DA, Smith CL, et al., The cDNA-deduced primary structure of human sex hormone-binding globulin and location of its steroid-binding domain, in FEBS Lett., vol. 215, nº 1, 1987, pp. 100–4, DOI:10.1016/0014-5793(87)80121-7PMID 3569533.
  13. Hammond GL, Robinson PA, Sugino H, et al., Physicochemical characteristics of human sex hormone binding globulin: evidence for two identical subunits, in J. Steroid Biochem., vol. 24, nº 4, 1986, pp. 815–24, DOI:10.1016/0022-4731(86)90442-5PMID 3702459.
  14. Hardy DO, Cariño C, Catterall JF, Larrea F, Molecular characterization of a genetic variant of the steroid hormone-binding globulin gene in heterozygous subjects, in J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 80, nº 4, 1995, pp. 1253–6, DOI:10.1210/jc.80.4.1253PMID 7714097.
  15. Cargill M, Altshuler D, Ireland J, et al., Characterization of single-nucleotide polymorphisms in coding regions of human genes, in Nat. Genet., vol. 22, nº 3, 1999, pp. 231–8, DOI:10.1038/10290PMID 10391209.
  16. The relationship between sex steroids and sex-hormone-binding globulin in plasma in physiological and pathological conditions.
    Cunningham SK, Loughlin T, Culliton M, McKenna TJ.Ann Clin Biochem. 1985 Sep; 22 ( Pt 5):489-97.
  17. Grishkovskaya I, Avvakumov GV, Sklenar G, et al.Crystal structure of human sex hormone-binding globulin: steroid transport by a laminin G-like domain, in EMBO J., vol. 19, nº 4, 2000, pp. 504–12, DOI:10.1093/emboj/19.4.504PMC 305588PMID 10675319.
  18. Hogeveen KN, Talikka M, Hammond GL, Human sex hormone-binding globulin promoter activity is influenced by a (TAAAA)n repeat element within an Alu sequence, in J. Biol. Chem., vol. 276, nº 39, 2001, pp. 36383–90, DOI:10.1074/jbc.M104681200PMID 11473114.
  19. Hryb DJ, Nakhla AM, Kahn SM, et al., Sex hormone-binding globulin in the human prostate is locally synthesized and may act as an autocrine/paracrine effector, in J. Biol. Chem., vol. 277, nº 29, 2002, pp. 26618–22, DOI:10.1074/jbc.M202495200PMID 12015315.
  20. Raineri M, Catalano MG, Hammond GL, et al., O-Glycosylation of human sex hormone-binding globulin is essential for inhibition of estradiol-induced MCF-7 breast cancer cell proliferation, in Mol. Cell. Endocrinol., vol. 189, 1–2, 2002, pp. 135–43, DOI:10.1016/S0303-7207(01)00725-0PMID 12039072.
  21. Grishkovskaya I, Avvakumov GV, Hammond GL, Muller YA, Resolution of a disordered region at the entrance of the human sex hormone-binding globulin steroid-binding site, in J. Mol. Biol., vol. 318, nº 3, 2002, pp. 621–6, DOI:10.1016/S0022-2836(02)00169-9PMID 12054810.
  22. Thompson DJ, Healey CS, Baynes C, Kalmyrzaev B, et al.Identification of common variants in the SHBG gene affecting sex hormone binding globulin levels and breast cancer risk in postmenopausal women, in Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., vol. 17, nº 12, 2008, pp. 3490–8, DOI:10.1158/1055-9965.EPI-08-0734PMC 2660245PMID 19064566.
  23. Relations between sex hormones, sex hormone binding globulin, insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor binding protein-1 in post-menopausal breast cancer patients.
    Lønning PE, Helle SI, Johannessen DC, Adlercreutz H, Lien EA, Tally M, Ekse D, Fotsis T, Anker GB, Hall K.Clin Endocrinol (Oxf). 1995 Jan; 42(1):23-30.
  24. Selva DM, Hogeveen KN, Innis SM, Hammond GL (2007). “Monosaccharide-induced lipogenesis regulates the human hepatic sex hormone-binding globulin gene”. J. Clin. Invest. 117 (12): 3979-87. doi:10.1172/JCI32249. PMID 17992261
  25. Influence of some biological indexes on sex hormone-binding globulin and androgen levels in aging or obese males. Vermeulen A, Kaufman JM, Giagulli VA.J Clin Endocrinol Metab. 1996 May; 81(5):1821-6.
  26. Longcope C et al: Diet and Sex Hormone-Binding Globulin J Clin Endocrinol Metab (2000) 85 (1): 293-296.
  27. Franks S, Kiddy DS, Hamilton-Fairley D Bush A, Sharp PS. Reed MJ. The role of nutrition and insulin in the regulation of sex hormone binding globulin.J Steroid Biochem Mol Biol 1991;39:835–838.
  28. Reed MJ et al: Dietary lipids: an additional regulator of plasma levels of sex hormone binding globulin. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:1083–1085

    .

  29. Belanger A, Locong A, Noel C , et al. Influence of diet on plasma steroid and sex plasma binding globulin levels in adult men. J Steroid Biochem 1989;32:829–833
    .
Eco, PMA

Pattern e thickness endometriale in cicli indotti: outcome gravidico in cicli COH

Introduzione:

All’esame ecografico, in fase follicolare,  la cavità endometriale presenta in scansione longitudinale un tipico aspetto «a goccia» con apice in basso, in corrispondenza della cervice.  Nelle scansioni trasversali, invece, l’endometrio assume un aspetto a doppia ellissoide fuse a “T” in modo da presentare tre apici rivolti rispettivamente verso la cervice e  i corni uterini (2).

In letteratura finora sono stati descritti 4 tipi di IUS (intrauterine signal) osservati durante un normale ciclo spontaneo fisiologico (2,3,4).  

IUS tipo I°: mucosa fine e lineare, ipoecogena (fase proliferativa iniziale); essa cresce progressivamente fino a raggiungere lo spessore di 6-7 mm al 13°-14° giorno.

IUS tipo II°: mucosa spessa, ipoecogena, senza reazione edematosa periferica (fase proliferativa avanzata); Imaging a tre linee, però la differenza di ecogenicità fra le tre linee che circondano l’endometrio e l’endometrio stesso non è così fortemente accentuata come per il seguente tipo III° e le due linee esterne sono un pò frastagliate.

IUS III° tipo

IUS tipo IV°: sotto l’azione del progesterone l’endometrio raggiunge il suo massimo spessore (12-18 mm); l’aumento dello spessore è dovuto in gran parte all’accumulo di secreto nelle ghiandole endometriali.  All’eco mediano si sostituisce un tappeto uniformemente iperecogeno che erode gradualmente l’immagine a tre linee del IIIº tipo e produce la tipica configurazione a «racchetta». Tale immagine iperecogena può essere circondata da un’ampia zona ipoanecogena (ciò che ha indotto in errore molti AA. che hanno classificato il IV° tipo come ipoecogeno), che nelle sezioni trasversali configura la classica immagine a occhio di bue «bull’s eye» della fase luteale (4).  Inoltre, a livello endocavitario, può essere presente un alone anecogeno determinato dalle secrezioni endometriali, dalla dilatazione ghiandolare e dalla presenza di glicogeno (1).

Tale classificazione è stata successivamente trasferita nella descrizione del pattern endometriale dei cicli PMA. In un nostro studio presentato nel 1985 al Congresso SIFES di Firenze, abbiamo presentato una nostra originale classificazione riferita ai cicli di COH (Controlled Ovarian Hyperstimulation) per PMA. In essa abbiamo aggiunto due ulteriori tipi di pattern endometriale frequentemente osservati nei cicli COH: Nelle nostre osservazioni USG di IUS in cicli PMA ci siamo imbattuti in immagini che non rientravano in nessuno dei quadri classicamente descritti e che quindi hanno richiesto una classificazione più ampia aggiungendo altri due tipi di IUS: il V° e il VI°. 

IUS tipo V°: Il tipo V° rappresenta un endometrio iperecogeno, luteale, simile al tipo IV°   ma

IUS V° tipo

è amorfo senza la tipica rappresentazione ad “occhio di bue” del IV° tipo; è riscontrato, in fase luteale, solitamente in sostituzione del IV° tipo,   nelle pazienti del 3° gruppo (anovulatorio) e nelle pazienti «poor responders» in cicli di stimolazione ovarica controllata (COH).

IUS tipo VI°, “lacunare”: appare come un’immagine iperecogenica “a goccia” con l’apice rivolto in basso e rappresenta un endometrico marcatamente iperplastico, iperluteinizzato. Detto anche IUS «lacunare» per un ampio alone ipoecogeno centrale riferibile alle abbondanti secrezioni endometriali periovulatorie conseguenti allo stato di iperestrogenismo. Esso compare nel 1° gruppo (ovulatorio) e nel 2° gruppo (gravidico) e mai nel 3° gruppo (anovulatorio). Si presenta nell’immediato periodo post-ovulatorio e spesso sostituisce il IV° tipo di IUS luteale. E’ caratteristico dei cicli di iperstimolazione ovarica da gonadotropine esogene nelle pazienti «high responders»Si ritrova nei casi di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) che spesso insorge nelle pazienti PCOS sottoposte a COH. 

 Materiali e metodo:

Sono state sottoposte ad indagine ecografica randomizzata 560 pazienti affette da sterilità primaria da cause varie (tab. 1) e inserite in protocolli di stimolazione ovarica controllata (COH) per tecniche di procreazione medica assistita (PMA) (tab 2).

Le pazienti presentavano un’età media di 29,5 anni con un minimo di 23 ed un massimo di 42 anni.

Tab. 1 INDICAZIONI PER LA COH:
1.         Patologia tubarica 68%
2.         Endometriosi 18%
3.         Difetti della crescita follicolare 15-20%
4.         Difetti della fase luteinica 20-40%
5.         Sterilità idiopatica 30-47%
6.         Fattore maschile: dispermia e/o presenza di anticorpi antisperma (ASA) 45%
7.         Sterilizzazione tubarica 3.46%

  

tab. 2 – tecniche PMA
1. rapporti mirati
2. inseminazione artificiale
3. FIVET
 4. ICSI

 Le scansioni USG sono state effettuate da 2 operatori utilizzando ecografi multidisciplinari Ansaldo Au 450 e Toshiba entrambi dotati di un trasduttore endovaginale da 6.5 MHz e di sonda convex da 3.5 MHz per le scansioni addominali. Il monitoraggio ecografico è stato effettuato dal 5º al 28° giorno del ciclo. Lo spessore ed il tipo dello IUS è stato valutato misurando la distanza fra l’interfaccia endometrio-miometrio anteriore e posteriore in scansione uterina longitudinale, ricercando il punto di maggiore ampiezza. Nelle pazienti non sottoposte a stimolazione ovarica la cavità uterina è uno spazio virtuale  mentre nei cicli PMA lo spazio intracavitario non è più virtuale, ma presenta un’ampiezza talvolta notevole e rientra nella valutazione quantitativa e qualitativa dello IUS (14).

 Risultati:

Tutte le pazienti, in base ai risultati ottenuti, sono state suddivise in 3 gruppi principali:

1º gruppo: 264 pazienti (47,14%) che hanno presentato ovulazione ma non gravidanze;

2º gruppo: 146 pazienti (26,08%) che hanno ovulato e sono rimaste gravide;

3° gruppo: 150 pazienti (26,78%) che non hanno ovulato ed ovviamente .non sono rimaste gravide.

Per ognuno di  tali gruppi sono stati valutati il tipo (graf.1,2,3)  e lo spessore dello IUS (graf. 4,5,6).

Nel 1° gruppo  lo IUS si presenta del tipo I-II dal 3° all’8° giorno con evoluzione al tipo II-III° nell’8-10º giorno e al tipo III (trilineare)  nel 10-14° giorno e quindi al tipo IV° dal  14 al 20° giorno. Si assiste sempre alla comparsa dello IUS di tipo V dal 21º al 26° giorno.  Nel 1° gruppo, e ancor di più nel 2° gruppo, è presente IUS di tipo VI° «lacunare» nei casi di iperstimolazione ovarica (OHSS) fino a poterne essere considerato fattore predittivo.

Nel 2° gruppo si assiste ad un’evoluzione del tipo di IUS con graduale trasformazione dello IUS dal tipo lineare (tipo 1) a quello proliferativo (II-III) fino a quello pre-ovulatorio (III° tipo) a tre linee ben marcate (“a chicco di caffè” o “ring sign”) e con thickness che evolve gradualmente da 1-2 mm fino a 9-12 mm in fase pre-ovulatoria. Inoltre nel 2° gruppo (gravidico)  non si assiste alla trasformazione in tipo V (desquamativo); il tipo IV° («bull’s eye») persiste per tutto il periodo luteale anche se talvolta può essere presente il tipo VI° in caso di iperstimolazione severa (OHSS).

Nel 3° gruppo, anovulatorio, si nota un’onda corta di trasformazione; nel senso che difficilmente in esso sono presenti  più di tre tipi di IUS. Infatti in questo gruppo è caratteristica la persistenza del tipo I anche nella fase follicolare avanzata (11-15° giorno) e la scarsa presenza del tipo IV (grafico 1), mentre compare precocemente il tipo V ad indicare la mancata maturazione endometriale.

 

Nel grafico 2 son rappresentate le variazioni del thickness dello IUS rispettivamente nei cicli ovulatori, con gravidanze e anovulatori. Ad una osservazione comparativa risalta immediatamente una differenza nella curva di accrescimento dello spessore dell’endometrio che nel 1° gruppo,  cicli ovulatori non gravidici,  cresce gradualmente per innalzarsi a picco dal 13º al 17º giorno da un valore di 10 mm a 21 mm; lo spessore dello IUS discende quindi fino a 13 mm nella fase luteale, mantenendosi pressocchè costante fino ai giorni immediatamente precedenti il flusso mestruale. Nei cicli con gravidanza, invece,  l’aumento dello spessore endometriale è più graduale e continuo da una media di 6,7 mm del  3° giorno a 10 mm del 13° giorno; raggiunge un picco di 19 mm al 16º giorno  e si mantiene a livelli lievemente inferiori ma costanti  per tutto il periodo luteale. Lo spessore dello IUS dei cicli anovulatori parte da un livello medio nettamente inferiore rispetto a quello dei cicli ovulatori e gravidici (5,8 mm vs. 9,8 e 6,7 mm rispettivamente), ha una stentata crescita nel periodo follicolare raggiungendo al 16° giorno un plateau di appena 13 mm che resta immutato fino al 21° giorno; dal 21° giorno inizia un  bizzarro ed inaspettato picco di crescita  che raggiunge i 21 mm al 25º giorno quando inizia una brusca diminuzione fino al termine del ciclo.

Discussione:

Il diametro medio dello IUS nei cicli con gravidanza è superiore a  quello dei cicli ovulatori senza gravidanza e molto di più rispetto ai cicli anovulatori (11,89 mm vs. 11,26 vs. 7,60 mm rispettivamente). Nel gruppo con gravidanza mancano quelle brusche variazioni di valori evidenti nel gruppo dei cicli ovulatori semplici e soprattutto nel gruppo anovulatorio. In quest’ultimo non deve sorprendere il picco tardo luteale, evidente nel grafico n. 2, attribuibile all’attività steroidogenetica dei piccoli follicoli giunti a tardiva, e comunque incompleta, maturazione nella tarda fase luteale. Questo atteggiamento è tipico delle ovaie policistosiche.

Conclusioni:

La  valutazione USG del tipo  e dello spessore dello IUS nei programmi PMA é un utilissimo mezzo di indagine, non costoso, di facile interpretazione per un ecografista esperto da inserire come elemento di valutazione insieme al numero e al diametro follicolare nel monitoraggio dei programmi PMA.

Lo spessore e le variazioni maturative dell’endometrio, valutati al giorno della somministrazione di HCG, sono positivamente correlati con i livelli di estradiolo e del numero di ovociti con diametro >15 mm. Il trattamento con clomifene altera queste valutazioni.

Le migliori percentuali di PR sono correlate alla presenza di IUS del 3° tipo e del diametro di 9-12 mm al giorno della somministrazione di HCG.

Inoltre, la valutazione del thickness endometriale  è l’unico elemento che consente di adeguare in tempo reale la posologia della supplementazione farmacologica dopo l’ovulazione. Il PR può incrementare, e le gravidanze biochimiche evitate,   se la supplementazione con HCG è effettuata quando il thickness endometriale è ≥9 mm ed ≤14 mm in periodo peri-ovulatorio. 

 

Bibliografia

  1. Volpicelli V., Volpicelli T, Dale B: “IUS in cicli indotti: fattore predittivo per outcome gravidico”. Giornale SIFES;1998;5,2:53-56
  2. Rashidi BH, Sadeghi M, Jafarabadi M, Tehrani Nejad ES.: Relationships between pregnancy rates following in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection and endometrial thickness and pattern. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 Jun 1; 120(2):179-84. 
  3. Heger A, Sator M, Pietrowski D.:  Endometrial Receptivity and its Predictive Value for IVF/ICSI-Outcome. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2012 Aug; 72(8):710-715. 
  4. Mercé LT, Barco MJ, Bau S, Troyano J.:  Are endometrial parameters by three-dimensional ultrasound and power Doppler angiography related to in vitro fertilization/embryo transfer outcome? Fertil Steril. 2008 Jan; 89(1):111-7. Epub 2007 Jun 6.
  5. R.P. DickeyT.T. OlarD.N. CuroleS.N. Taylor and P.H. Rye: Endometrial pattern and thickness associated with pregnancy outcome after assisted reproduction technologies. Human Reproduction Volume 7, Issue 3 Pp. 418-421.
  6. Hershko-Klement A, Tepper R. Ultrasound in assisted reproduction: a call to fill the endometrial gap. Fertil Steril. 2016 Jun; 105(6):1394-1402.e4. Epub 2016 Apr 29.
  7. Jing ZhaoQiong Zhang and Yanping Li: The effect of endometrial thickness and pattern measured by ultrasonography on pregnancy outcomes during IVF-ET cycles. Reproductive Biology and Endocrinology 2012 10:100
  8. Barker MA, Boehnlein LM, Kovacs P, Lindheim SR: Follicular and luteal phase endometrial thickness and echogenic pattern and pregnancy outcome in oocyte donation cycles. J Assist Reprod Genet. 2009, 26: 243-249. 10.1007/s10815-009-9312-z.
  9. McWilliams GD, Frattarelli JL: Changes in measured endometrial thickness predict in vitro fertilization success. Fertil Steril. 2007, 88: 74-81. 10.1016/j.fertnstert.2006.11.089.
  10. Amir W, Micha B, Ariel H, Liat LG, Jehoshua D, Adrian S: Predicting factors for endometrial thickness during treatment with assisted reproductive technology. Fertil Steril. 2007, 87: 799-804. 10.1016/j.fertnstert.2006.11.002.
  11. Richter KS, Bugge KR, Bromer JG, Levy MJ: Relationship between endometrial thickness and embryo implantation, based on 1,294 cycles of in vitro fertilization with transfer of two blastocyst-stage embryos. Fertil Steril. 2007, 87: 53-59. 10.1016/j.fertnstert.2006.05.064.
  12. Zhang XQ, Chen CH, Confino E, Barnes R, Milad M, Kazer RR: Increased endometrial thickness is associated with improved treatment outcome for selected patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril. 2005, 83: 336-340. 10.1016/j.fertnstert.2004.09.020.
  13. Kovacs P, Matyas S, Boda K, Kaali SG: The effect of endometrial thickness on IVF/ICSI outcome. Hum Reprod. 2003, 18: 2337-2341. 10.1093/humrep/deg461
  14. Basir, G.S., O, W.S., So, W.W., Ng, E.H., and Ho, P.C. Evaluation of cycle-to-cycle variation of endometrial responsiveness using transvaginal sonography in women undergoing assisted reproduction. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002; 19: 4844–4889
  15. Chen SL, Wu FR, Luo C, Chen X, Shi XY, Zheng HY, Ni YP.  Combined analysis of endometrial thickness and pattern in predicting outcome of in vitro fertilization and embryo transfer: a retrospective cohort study. Reprod Biol Endocrinol. 2010 Mar 24; 8:30. Epub 2010 Mar 24.
  16. Al-Ghamdi, A., Coskun, S., Al-Hassan, S., AL-Rejjal, R., and Awartani, K. The correlation between endometrial thickness and outcome of in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) outcome. Reprod. Biol. Endocrinol. 2008; 6: 37
  17. Catizone F.A., Ianniruberto A.: Ecografia Transvaginale Testo Atlante,Edizioni C.I.C. Roma ottobre 1992.

  18. DUffiel S., Picker R-: Ultrasonic evaluation of the uterus in the normal menstrual cycle. Med.  Ultrasaund, 5, 70-75, 1981.
  19. Fleischer A.C., Kalemeris G., Entman S-: Sonographic depiction of the endometrium during normal cycles. I. Ultrasound Med.  Biol. 12,271-276, 1986.
  20. Johanisson E. Parker RR.  A., Landgren B.M. DiciPalusy E.: morphometric analysis of the human endometrium in relation of peripherai hormone levels. Pertil.  Steril. 38, 564-568, 1982.
  21. Slangen T., van Herendael B.J., Verheugen C.:  The assessment of the endometrium by intravaginal ultrasound in stimulated cycles in IVF. VI World Congress In Vitro Fertilization and Alternative Assisted Reproduction, April 2-7, 1989, ierusalem,Israel, Abstracta; @.67.
  22. Prietl G., Welker B.,GembruchU., et al.: endosonography of the endometrium with respect to IVF outcome.  VI World Congress In Vitro and Assisted Reproduction, April 2-7, 1989, ierusalem,Israel, Alstracts, p. 108.
  23. Isacov D. Boldes R. Thaler I., et al.: Transvaginal ultrasonographic assessment of the endometrium and the prediction of implantation after embryo transfer in IVF patients. VI World Congress In Vitro Fertilization and Alternative Assisted Reproduction, April 2-7, 1989, Ierusalem, Isarel, Abstracts, p. 133.
  24. Gonen Y. Casper R.F.: Endometrial thickness and growth during ovarian stimulation: A possibie predictor of implantation in vitro fertilization. 45th Annual Meeting of The American Fertility Society, November 13-16, 1989,San Francisco.  Abstracts S141.
  25. Gonen Y. Casoer R.F.: prediction of impiantation by the sonographic appearance of the endometrium durin controlled ovarian stimulation for in – vitro fertilization.  J.    in vitro Fert Embryo transf 7 (3): 146-152 1990.
  26. Forrest T.S. ELYDERANI M.K. MUILEMBERG M.I.: Cyclic endometrial change:USassesment with histologic correlation. Radiology 167: 233 1988.
  27. LI T.C. DOKERY P., ROGERS A.W. COOKE I.D.: A quantitative study of endometrial  development in the luteal phase: comparison between women with unexplained infertility and normal fertility. Br. J. Obstet.  Gynaecol. 97; 576-82, 1990.
  28. Callen P.W., De Martini W.J., Filly R.A.: The central uterine cavity echo: a useful anatomic signe in the ultrasonographic evaluation of the femal pelvis. Radiology 131, 187, 1979.
  29. Sakamoto C., Makano H.: The ecogenic endometrium and alteration during menstrual cycle- Int.  J. Gynecol.  Obstetr. 20, 255, 1982.
  30. Ohno Y, Fujimoto Y.: Endometrial oestrogen and progesterone receptors and their relationship to sonographic appearance of the endometrium.  Hum Reprod Update. 1998 Sep-Oct; 4(5):560-4. 
Endocrinologia, Novità, PCOS

Inositolo (Vitamina B7)

L’inositolo o mesoinosite o vitamina B7  è una molecola presente in natura sotto molteplici forme chimiche (isomeri), ma la conformazione più comune è quella chiamata mioinositolo; è classificabile come carboidrato, anche se in realtà il potere dolcificante è quasi nullo ed il gusto appena percepibile.

L’inositolo si trova in molti alimenti, in particolare nei cereali, nelle noci, nella frutta specialmente in meloni ed arance.

Nell’organismo umano è presente nei fosfolipidi ed è in grado di stimolare la produzione endogena di lecitina, da parte dell’organismo stesso. La lecitina è attiva nel trasporto dei lipidi dal fegato alle cellule e  contribuisce a ridurre il contenuto di grassi nel sangue, proteggendo così i vasi sanguigni.

Grande importanza, inoltre, riveste l’inositolo sul metabolismo delle cellule del sistema nervoso per la sua capacità di attivare il processo di respirazione dei mitocondri. Viene perciò utilizzato per regolare i disturbi da ansia.

Molto promettenti ed ormai numericamente consistenti sono gli studi che dimostrano l’utilità del D-chiro-inositolo (DCI) nel trattamento della PCOS grazie alla normalizzazione del metabolismo glicidico. Infatti, è stato trovato in studi in doppio cieco che esso è un trattamento efficace per diverse manifestazioni cliniche della sindrome dell’ovaio policistico, tra cui l’insulino-resistenza, iperandrogenismo, e oligoamenorrea (1,2). Questi studi hanno dimostrato che esistono difetti del metabolismo del DCI nella sindrome dell’ovaio policistico chiarendo così il conseguente ruolo del DCI nella trasduzione del segnale dell’insulina (3-5).

Effetti dell’inositolo sulla spermatogenesi: una carenza di inositolo causa scarsa maturazione degli spermatozoi;

Effetti benefici supposti ma non dimostrati

  • Protegge dalle malattie cardiovascolari.
  • Protegge dalle neuriti periferiche associate al diabete (alcuni studi hanno dimostrato un promettente utilizzo, ma in definitiva non sono stati effettuati studi ben controllati).
  • Contrasta la caduta dei capelli.
  • Funziona come leggero agente anti-ansiogeno.
  • Aiuta a controllare i livelli ematici di colesterolo.
  • Facilita la produzione di lecitina nell’organismo.
  • Tratta le costipazioni con il suo effetto stimolante sull’azione muscolare del canale alimentare.


 
Sintomi da carenza di vit B7:  si manifestano  nei forti bevitori di bevande contenenti caffeina. .


Sintomi supposti non dimostrati

  • Eczema.
  • Stipsi.
  • Alterazione della vista.


Esami di laboratorio rivelatori di carenza: Nessuno disponibile, eccetto che per scopi sperimentali.


Prodotti commerciali:

  • Inofolic granulare 2 gr: due cucchiai in acqua 
  • Redestop bustine 4 gr: una bustina al dì durante  o dopo i pasti
  • Inofert bustine
  • Chirofol 500 capsule (chiro-inositolo, ac. folico, vitamina B12, Mn)

Bibliografia:

  1. Nestler J E, Jakubowicz D J, Reamer P, Gunn R D, Allan G, Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome in N Engl J Med, vol. 340, nº 17, 1999, pp. 1314–1320, DOI:10.1056/NEJM199904293401703, PMID 10219066.
  2. ^ Iuorno M J, Jakubowicz D J, Baillargeon J P, Dillon P, Gunn R D, Allan G, Nestler J E, Effects of d-chiro-inositol in lean women with the polycystic ovary syndrome in Endocr Pract, vol. 8, nº 6, 2002, pp. 417–423, PMID 15251831.
  3. ^ Larner J, D-chiro-inositol–its functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance in Int J Exp Diabetes Res, vol. 3, nº 1, 2002, pp. 47–60, DOI:10.1080/15604280212528, PMC 2478565, PMID 11900279.
  4. ^ JE. Nestler, DJ. Jakubowicz; MJ. Iuorno, Role of inositolphosphoglycan mediators of insulin action in the polycystic ovary syndrome. in J Pediatr Endocrinol Metab, 13 Suppl 5, 2000, pp. 1295-8, PMID 11117673.
  5. Nestler JE: Insulin regulation of human ovarian androgens. Hum Reprod. 1997 Oct;12 Suppl 1:53-62.
Endocrinologia

17-α-OH-Progesterone

Il 17-idrossi-progesterone (17-α-OH-P) è un ormone steroideo, progestinico naturale, prodotto in gran parte dalle cellule della teca interna del follicolo in crescita e del corpo luteo e, in quantità minore, dalla corteccia surrenale. Deriva dalla idrossilazione del progesterone e costituisce il precursore della serie degli androgeni C19 androstenedione e testosterone. Il suo principale catabolita è il pregnandiolo escreto per via urinaria (12%) e nelle feci (10%).

I livelli sierici di 17-OH-P per entrambi i sessi rimangono bassi e costanti durante l’infanzia e aumentano progressivamente durante la pubertà, dove raggiungono i livelli dell’adulto di circa 100-150 ng/dL. L’aumento del  17-α-OH-P si verifica in corrispondenza del picco del LH con un production rate 1-2 mg/die. Presenta un ritmo circadiano, ACTH dipendente, con un picco alle ore 8 circa del mattino. Durante il terzo mese di gravidanza vi è un aumento dovuto alla produzione del surrene fetale

Il 17-α-OH-P non ha un ruolo fisiologico definito tranne che come precursore ma la sua secrezione rappresenta una importante indice dell’attività surrenalica in alcune situazioni di iperplasia surrenale congenita (CAH) o S. adreno-genitale caratterizzata da deficit di 21-idrossilasi o 11-a-idrossilasi. Attualmente il comportamento di questo steroide viene valutato sempre più frequentemente nelle p/ti con irsutismo o irregolarità mestruali o con sindrome dell’ovaio policistico.

 

  • Alti livelli di 17-OH progesterone possono essere dovuti a:
  1. Tumori surrenalici
  2. Iperplasia surrenalica congenita (CAH, Congenital adrenal hyperplasia) o S. Adreno-genitale; patologia autosomica recessiva dovuta nel 90% dei casi alla mancanza di 21-idrossilasi e nel 10% dei casi a deficit della 11-β-idrossilasi enzimi che intervengono nella sintesi del cortisolo dal 17-OH-P a livello surrenalico.   L’ipocortisolemia stimola la secrezione ipofisaria di ACTH  che a sua volta stimola il surrene con iperplasia di quest’ultimo e ipersecrezione di 17-OH-P già  presente in elevata concentrazione in circolo. Il 17-OH-P è convertito quasi esclusivamente in testosterone e androstenedione.  La CAH si manifesta precocemente nei neonati con carenza sia di cortisolo che di aldosterone e alti livelli di 17-OH-P. Nei neonati con CAH, i livelli di 17-O-HP raggiungono 3.000–40.000 ng/dL. Il deficit di aldosterone clinicamente si manifesta con disidratazione (da perdita di sali), vomito, diarrea, perdita di peso, letargia e shock. Il cortisolo è  necessario per la degradazione delle proteine, del glucosio e dei lipidi, mantiene costante la pressione sanguigna e regola il sistema immunitario. L’iperandrogenismo si manifesta nelle femmine con ipertrofia del clitoride, grandi labbra rugose o fuse, seno urogenitale comune –assenza di separazione fra uretra e vagina- e irsutismo mentre nel maschio assistiamo a pubertà precoce. L’etiologia è da ricercare nella mutazione del gene codificante l’enzima 21-idrossilasi (CYP 21) situato sul cromosoma 6. L’enzima 21-idrossilasi (chiamato anche CYP21 o P450c21) appartiene alla categoria dei citocromi P-450 e, a livello intracellulare, è localizzato nel reticolo endoplasmatico. La diagnosi genetica può essere effettuata mediante prelievo ematico in EDTA o su liquido amniotico prelevato mediante amniocentesi.
  3. CAH virilizzante semplice: il deficit enzimatico è parziale e non si manifestano carenze nè di cortisolo nè di aldosterone e le alterazioni sono tutte dovute a iperandrogenismo.
  4. NCAH (Non Classical Adrenal Hyperplasia) o late-CAH: è una forma lieve di CAH che  esordisce in età adulta; presenta livelli sierici di  17-OH-P >200 ng/dL cioè di poco superiori alla norma.  e pseudopubertà precoce in entrambi i sessi. La prevalenza varia tra 1/1.000 e 1/500 nella popolazione generale caucasica, ma rappresenta fino a 1-2% tra le popolazioni con elevato tasso di matrimoni consanguinei, come tra gli ebrei (Ashkenaziti) dell’Europa orientale. Non è una malattia rara. La malattia esordisce durante l’adolescenza, con un eccesso dii androgeni di grado variabile, pubarca precoce, irsutismo, acne, alopecia, anovulazione e irregolarità mestruali. Nel periodo post-puberale può simulare la sindrome dell’ovaio policistico.  Può anche essere asintomatica. La malattia è causata da una mutazione nel gene CYP21A2, localizzato sul cromosoma 6p21.3. Nella NCAH, il cortisolo e i livelli di aldosterone sono normali, pur essendo presente una maggiore quantità di androgeni. La trasmissione è autosomica recessiva.

   ACTH test: dosaggio del 17-OH-P dopo iniezione di una fiala di Synacten 0.25 mg in bolo e.v. . determinazione di 17-OH-P prima e 30’ e 60’ dopo l’iniezione. I valori di 17-OH-P saranno >1.000 ng/dl nella CAH classica; 100-300 ng/dl nella forma virilizzante; <100 ng/dl nella late CAH. Si pratica per indagare su bambini con:

  •  genitali ambigui
  • irsutismo
  • virilizzazione
  • acne
  • astenia
  • anoressia
  • deidratazione
  • Ipotensione
  • vomito
PREGNANDIOLO: Il pregnandiolo (definito anche come pregnandiolo glucuronide) è il principale catabolita urinario del progesterone. La sua determinazione nelle urine viene utilizzata principalmente nelle gravidanze a rischio come indice di crescita placentare e di vitalità del feto.
VALORI NORMALI:
fase pre-ovulatoria: 0,5-1 mg/24 h (1,5-3 μmol/urine delle 24 h)

fase luteinica: <5 mg/24 h (15 μmol/urine delle 24 h)
gravidanza >30 settimane: 15-80 mg/24 h (45-240 μmol/urine delle 24 h)
menopausa: 0,5-0,8 mg/24 h (1,5-2,4 μmol/urine delle 24 h)SIGNIFICATO DELLE ALTERAZIONI:
AUMENTO
- Assunzione di ACTH

– Cisti lutee
– Corionepitelioma
– Deficit di 11-β-idrossilasi
- Deficit di 17-β-idrossilasi
– Gravidanza
– Iperplasia adrenocorticale
– Neoplasie ovariche
– Ovulazione
- Pubertà precoce
 
DIMINUZIONE:
- Aborto o minaccia di aborto

– Amenorrea
– Assunzione di estroprogestinici
– Gestosi
– Insufficienza ovarica
– Morte intrauterina
PMA

Iperstimolazione ovarica nelle pazienti high responders

L’induzione della crescita follicolare multipla (CFM) costituisce un momento essenziale nei programmi di procreazione medica assistita (PMA). La CFM si propone il recupero (rescue) del pool di follicoli secondari, destinati all’atresia nei cicli spontanei, mediante la somministrazione di gonadotropine nel momento in cui la selezione gonadotropina-dipendente è iniziata ma non ancora compiuta (window).  Le pazienti sottoposte a cicli IVF sono classificate “High Responders” se, in corso di CFM, sviluppano >10 follicoli maturi/ovaio e/o presentano un picco di estradiolo sierico >100 pg/ml per follicolo maturo con picchi di E2 >1800 pg/ml  (1). In genere si tratta di donne <35 anni con BMI <20 Kg/m2, FSH basale <9 mUI/ml e quasi tutte le pazienti affette da PCOS. Le pazienti high responders rappresentano il 15% circa delle pazienti FIV.

Per tutte le donne sottoposte a COH occorre personalizzare i protocolli di stimolazione in base all’età, BMI e situazione ormonale di base. Lo scopo è quello di ottenere un pool di follicoli sincronizzati, morfologicamente e funzionalmente adeguati. I più utilizzati sono i seguenti:

1) Antagonist/Agonist Protocol: costituisce il protocollo di iperstimolazione ovarica controllata (COH) gold standard per le pazienti hig responders in cicli ART. Prevede la somministrazione dell’antagonista (Cetrotide® o Orgalutran® fl 0.25 mg) dal 1° giorno di stimolazione, contemporaneamente alle gonadotropine e fino alla maturazione follicolare desiderata. Come trigger dell’ovulazione si utilizzano gli agonisti in sostituzione dell’HCG. L’effetto flare-up dell’agonista induce il desiderato surge dell’LH  e nello stesso tempo protegge dal rischio di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) che potrebbe facilmente sopravvenire per l’azione dell’HCG sui follicoli più piccoli sfuggiti al pick-up. Utilizzando questo protocollo abbiamo ottenuto una percentuale di gravidanze cliniche del 50% e OHSS 0%.

2) Agonist Long Protocol:  protocollo di più semplice esecuzione con ottima risposta ovulatoria, molto utilizzato per le pz. high responders. Prevede  l’uso di Gn-RH-a in forma depot (Gonapeptyl, Decapeptyl, Enantone fl 3.75 mg) somministrato al 21° giorno del ciclo precedente, somministrazione di r-FSH 150 UI/die dal 2° al 7° giorno del ciclo, r-FSH in dosi personalizzate dall’8° giorno del ciclo, eventale LH-added se valori di LH <10 UI/ml, fino ad almeno 2 follicoli >18 mm, HCG 10.000 UI come trigger ovulatorio. Si ottengono migliori risultati in termini di numero di ovociti recuperati e un consumo minore di fiale di gonadotropine ma è gravato da un maggior rischio di OHSS.

3) Step Down Protocol: si inizia con r-FSH 225 UI dal 2° giorno per 5 giorni e quindi si riduce la quantità di gonadotropine in relazione alla crescita follicolare e al dosaggio dell’estradiolo; antagonista dal 2° giorno per evitare un precoce surge di LH. Si aggiunge Doxiciclina (Bassado® cpr 100 mg) 80 mg/Kg/die per contrastare l’iperpermeabilità vascolare ed edema interstiziale (fattori importanti nell’etiopatogenesi della OHSS) provocati dall’azione di istamina e interleuchina-2 (2). La supplementazione luteale è sempre effettuata con progesterone.

4) Mild Protocol: le gonadotropine vengono somministrate a basse dosi (r-FSH 75-150 UI/die) o per un breve periodo di tempo (dal 2° al 7-8° giorno) in associazione ad antagonista. Questo protocollo gode della compliance delle pazienti, è poco costoso, a basso rischio di OHSS ed una buona sincronizzazione della crescita follicolare.

5) Coasting (withholding gonadotrophins): blocco della somministrazione delle gonadotropine per 3 giorni, mentre continua la somministrazione di analoghi o antagonisti, in modo da far scendere il livello sierico di E2 al di sotto di 3.000 pg/ml. Il giorno di inizio del coasting è  collegato alla soglia dell’estradiolo: 3.800 pg/ml. Un blocco della somministrazione delle gonadotropine per 3 giorni non danneggia la CFM e il Pregnancy rate (3). Un coasting di durata superiore ai 3 giorni non ha effetti negativi sulle percentuali di fertilizzazione e sullo sviluppo degli embrioni ma produce una diminuzione del numero di ovociti ed una  eccessiva  (<1.8 mm) riduzione del thickness endometriale  e ciò comporta una ridotta percentuale di annidamento rispetto alle pz. con coasting <4 giorni  (12%  vs. 35%) (4-6). 

6) Ganirelix Salvage: protocollo di emergenza che consiste nella sospensione delle gonadotropine e somministrazione di antagonista (Cetrotide o Orgalutran 0.25 mg/die; Ganirelix in USA) nei casi in cui la concentrazione plasmatica di  E2 è >4.000  pg/ml e fino a che quest’ultima scenda sotto i 3.000 pg/ml. Permette di evitare la cancellazione del ciclo in moltissimi casi in cui le altre opzioni sono inutili o dannose (7,8).

7) Ciclo naturale modificato: somministrazione di r-FSH 75 UI/die + antagonista 0.25 mg/die quando il follicolo leader raggiunge un diametro medio di 14 mm e fino a che almeno il follicoli leader raggiunge i 18 mm ed almeno altri due follicoli raggiungono i 15 mm. In quel giorno si somministra HCG 5.000 UI; Pick-up dopo ulteriori 33-36 ore.

8) Protocollo per PCOS: pre-trattamento con metformina (1.000-1.500 mg/die)  ≥6 mesi prima del ciclo di CFM indotta con applicazione del long-protocol agonist (9).  Le donne con  iperandrogenismo e iperlipidemia severi spesso hanno un’elevata insulino-resistenza e non rispondono alla terapia con metformina (9)

9) LH addedla somministrazione di r-LH 37,5 o 75 UI/die (Luveris® fl 75 UI) dal 7° giorno di stimolazione è da considerare nei protocolli di CFM in cui si utilizzano  r-FSH  con agonisti e/o antagonisti, nelle pazienti >35 anni, nelle pz. con risposta inadeguata alla stimolazione ovarica, nelle pz. con polimorfismo dell’LH  ed in quelle con amenorrea ipotalamica (WHO II) (10).

In queste pazienti i livelli sierici di LH sono ridottissimi (<1 mUI/ml). L’LH è essenziale nella fase midfollicolare per l’ottimale sviluppo follicolare (11-13)  e per la normale decidualizzazione della mucosa endometriale. Anche per l’LH come per l’FSH esiste un livello minimo (“threshold”) ed un tetto ottimale oltre il quale si osservano effetti deleteri sulla qualità ovocitataria (“cieling effect”) ed occorre destreggiarsi per raggiungere il miglior outcome ovocitario e gravidico. Le percentuali di annidamento si abbassano di molto utilizzando gli antagonisti (14).  Confrontando i protocolli agonist low-dose long-protocol + r-FSH 150 UI dal 2° giorno del ciclo (gruppo A), r-FSH + Luveris 37,5 UI/die dal 7° giorno di stimolazione (gruppo B) e r-FSH + Luveris 75 UI/die (gruppo C) Campbell e Coll. hanno riportato percentuali di annidamento per embrione trasferito del 9%, 11% e 16% rispettivamente e percentuali di gravidanze cliniche rispettivamente del 19%,  23% e 31% (15).

 Non ci sono differenze significative di numero di ovociti recuperati, percentuali di fertilizzazione degli ovociti fra i cicli LH-added e non; si osserva invece una maggiore incidenza di embrioni di migliore qualità (grado I e II) nei cicli LH-added (15).

La decisione di iniziare la somministrazione di r-LH dal 7° giorno è basata sulla teoria delle “2 cellule-2 gonadotropine” che comprende il passaggio dalla semplce stimolazione della granulosa nelle fasi follicolari precoci alla stimolazione combinata FSH-LH resa possibile nella fase mid-follicolare per l’acquisizione dei recettori per LH da parte delle cellule della granulosa (16). Questa fase corrisponde approssimativamente al giorno in cui il follicolo raggiunge un diametro medio di 10 mm. Le dosi di FSH a questo punto (follicolo leader di 10 mm) vengono conservate, ridotte o aumentate in relazione alla crescita quotidiana del follicolo e ai livelli sierici di estradiolo ma le dosi di r-LH restano inalterate, ad ulteriore dimostrazione dell’importanza di elevati valori di LH nelle fasi finali di crescita follicolare (11-18).

L’European Recombinant Human LH Study Group in studi randomizzati ha dimostrato che l’LH-added non induce surge di LH, è esente da reazioni immunologiche ed è ben tollerato in dosi da 25 a 225 UI/die (17).

Bibliografia:
  1. M. Luna-Rojas, B. Sandler, M. Duke, A.B. Copperman, L. Grunfeld, J. Barritt: “The number of oocytes retrieved is predictive of clinical pregnancy only in patients over 40 years of age”.   Fertility and Sterility  September 2004 (Vol. 82, Page S206)
  2. Folkman HJ: “Doxycycline inhibits vascular leakage and prevent hyperstimilation syndrome (OHSS) in a murine model”. Fertil Steril 2007;88,S1:O14
  3. Egbase PE , Al Sharhan M , Berlingieri P , Grudzinskas JG: “Serum oestradiol and progesterone concentrations during prolonged coasting in 15 women at risk of ovarian hyperstimulation syndrome following ovarian stimulation for assisted reproduction treatment”. Hum Reprod . 2000;15:2082–2086
  4. Ulug U, Ben Shlomo I, Bahceci M: “Predictors of success during the coasting period in high-responder patients undergoing controlled ovarian stimulation for assisted conception”. Fertil Steril . 2004;82:338–342
  5. M. Aygun, F. Vanlioglu, G. Karlikaya, H. Karagozoglu, B. Kumbak, S. Kahraman: “Coasting may effect endometrial thickness and outcome”. Fertil Steril  2004; 82, S 2, S211
  6. Owj , E . Tehrani Negad , E . Amirchaghmaghi , Z . Ezabadi , A . Baghestani:  “The Evaluation of Withholding Gonadotropins (Coasting) Effects on the Outcome of In-Vitro Fertilization Cycles”.  Fertil Steril 2005;84,S254
  7. M . Wittenberger , R . Gustofson , A . Armstrong , J . Segars: “A Cost Comparison of “Ganirelix Salvage” Protocol Versus “Coasting” Strategy for Patients at Risk for Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS)” .  Fertility and Sterility 2005, 84 ,S318
  8. Gustofson RL,, Segars JH and Larsen FW: “Ganirelix acetate causes a rapid reduction in estradiol levels without adversely affecting oocyte maturation in women pretreated with leuprolide acetate who are at risk of ovarian hyperstimulation syndrome”. Human Reproduction 2006 21(11):2830-2837
  9. Essah et al: “Effects of short-term and long-term metformin treatment on menstrual cyclicity in women with polycystic ovary syndrome”  Fertil Steril 2006;86,1:230-232
  10. Suheil J. Muasher, Rony T. Abdallah, Ziad R. Hubayter: “Optimal stimulation protocols for in vitro fertilization” Fertil Steril 2006; 86,2:267-273
  11. Filicori M: “The role of luteinizing hormone in folliculogenesis and ovulation induction”. Fertil Steril 1999;71:405-414
  12. Filicori M et al: “Luteinizing hormone activity supplementation enhances follicle-stimulating hormone activity and improves ovulation induction outcome”. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2659-63
  13. Balash J et al: “Suppression of LH during ovarian stimulation: analysing threshold values and effects on ovarian response and the outcome of assisted reproduction in down-egulated women stimulated with recombinjant FSH”. Hum Reprod 2001;16:1636-43.  
  14. Garcia-Velasco JA, Bennink HJ, Epifanio R, Escudero E, Pellicer A, Simón C. : “High-dose recombinant LH add-back strategy using high-dose GnRH antagonist is an innovative protocol compared with standard GnRH antagonist”. Reprod Biomed Online. 2011 Feb; 22 Suppl 1:S52-9. 
  15. Lisi F, Rinaldi L, Fishel S, Caserta D, Lisi R, Campbell A.: “Evaluation of two doses of recombinant luteinizing hormone supplementation in an unselected group of women undergoing follicular stimulation for in vitro fertilization”. Fertil Steril. 2005 Feb;83(2):309-15.
  16. Hillier SG, Whitelaw PF, Smyth CD: “Follicular oestrogen synthesis: the “two-cell two-gonadotrophin” model revisited”. Mol Cell Endocrinol 1994;100:51-54
  17. The European Recombinant Human LH Study Group: “Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant follicle-stimulating hormone (FSH)-induced follicular development in LH andFSH- deficient anovulatory women: a dose finding study”. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1507-1514
  18. Alviggi C, Mollo A, Clarizia R, Ranieri A, De Placido G.: “Who needs LH in ovarian stimolation?”.  Reproductive Biology  Online. Volume 12, n.5 may 2006.
PMA

Sindrome da iperstimolazione ovarica severa (OHSS): fisiopatologia e diagnosi

La sindrome da iperstimolazione ovarica severa (OHSS) è una sindrome iatrogena, conseguenza della stimolazione ovarica per induzione dell’ovulazione multipla in corso di Procreazione medico-assistita (PMA). Insieme all’aumentata incidenza di gravidanze multiple e di gravidanze extra-uterine, la OHSS costituisce la terza e più grave delle complicanze della tecnica IVF. Il monitoraggio follicolare ecografico (MF) oltre ad essere indispensabile per programmare il timing del pick-up risulta sempre più utile strumento  di valutazione del rischio di insorgenza della OHSS soprattutto dopo la introduzione degli analoghi nei protocolli di induzione di crescita follicolare multipla (CFM) che ha reso inutile il  monitoraggio ormonale dell’estradiolo.

Leggi l’intero articolo

PCOS

Metformina e PCOS

Introduzione - La sindrome dell’ovaio policistico è il più comune disturbo endocrinologico che colpisce il 4-12% delle donne e anche il più controverso. La metformina è stata introdotta nei protocolli terapeutici della policistosi ovarica per la sua azione sul metabolismo glicidico, ed in particolare sull’insulino-resistenza, presente nel 60-80% delle pazienti PCOS e direttamente coinvolto nell’eziopatogenesi della PCOS. Inizialmente annunciato come farmaco magico nella terapia della PCOS, attualmente, nonostante l’indicazione off-label si stia diffondendo in USA e Canada, è in corso un’analisi critica sulle condizioni permittenti e sulla reale efficacia di tale terapia (1-4).  

Insulino-resistenza (IR) e PCOS - L’insensibilità all’azione dell’insulina da parte delle cellule bersaglio per difetto di fosforilazione recettoriale, ai normali livelli sierici di insulina è considerato come resistenza all’insulina (IR) (5). L’IR può portare ad eccessiva produzione di insulina, esaurimento della beta cellula ed, infine, a diabete mellito di tipo 2 (DM2). Questa definizione non può essere universalmente gradita ma fornisce una comprensione semplificata di questa patologia. Altre definizioni di insulino-resistenza sono state formulate dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (6). La presenza di IR induce iperproduzione compensativa di insulina dalle cellule beta pancreatiche. Quidi l’IR è caratterizzata da iperinsulinemia in presenza di glicemia normale o lievemente aumentata.  Nella PCOS, l’iperinsulinemia e iperglicemia compensativa è causa di iperandrogenemia assoluta attraverso iperproduzione ovarica di androgeni conseguente a ipersecrezione di LH (7,8) o iperandrogenemia relativa per la diminuita sintesi epatica della globulina legante gli ormoni androgeni (SHBG) (9-14).

L’IR non è considerato un criterio diagnostico in PCOS secondo le associazioni internazionali ESHRE/ASRM (15)  tuttavia, è riconosciuta da molti AA. come una caratteristica frequentemente presente (60-70%) nella PCOS indipendentemente dalla presenza di obesità (16-19) ma  con maggior frequenza nelle donne PCOS obese (20-22). Inoltre, la quantificazione clinica dell’IR non è abbastanza precisa (22,23).

La metformina è un farmaco, della famiglia delle biguanidi, introdotto in commercio per il trattamento del diabete di tipo 2 d. Il meccanismo d’azione della metformina non è ancora chiarito nei dettagli ma non sembra dipendere dall’azione delle cellule beta pancreatiche poiché non sembra agire direttamente sulla secrezione di insulina, diversamente dalle sulfaniluree.

Farmacodinamica: il meccanismo d’azione della metformina non è ancora completamente chiarito ma non stimola direttamente la produzione insulinica da parte delle cellule β pancreatiche del Langherans come invece avviene per le sulfaniluree. E, diversamente dalle sulfaniluree, non induce ipoglicemia nè aumento del peso corporeo perchè non stimola la secrezione di insulina se non indirettamente e con modalità glucosio-dipendente. Gli organi bersaglio della metformina sono principalmente: il fegato, il tessuto muscolare scheletrico, il tessuto adiposo e l’intestino.

Si ritiene che la metformina agisca:

  1. riducendo la gliconeogenesi epatica (10-30%) mediante alterazione dei substrati del complesso  della catena respiratoria mitocondriale cAMP dipendente (6);
  2. aumentando la metabolizzazione anaerobica del glusio
  3. A livello muscolare la traslocazione dei trasportatori GLUT-4 dai siti intracellulari (vescicole) alla membrana plasmatica è favorita anche dalla contrazione, dall’aumento del flusso ematico e dai bassi livelli di glicogeno che caratterizzano l’esercizio fisico di durata. Ciò spiega come mai l’attività sportiva sia un’utilissima medicina nella prevenzione dell’insulino resistenza e nel trattamento del diabete mellito.
  4. stimolando l’uptake del glucosio da parte di fegato, muscoli scheletrici e tessuto adiposo aumentando la sensibilità dei recettori dell’insulina mediante inibizione della fosforilazione negli stessi recettori.
  5. stimolando l’espressione di GLUT4 (Insulin-regulated Glucose Transporter), proteine carrier, normalmente presenti nel citoplasma cellulare che, stimolate dalla metformina, raggiungono la superficie cellulare dove “caricano” le molecole di glucosio e le trasportano all’interno delle cellule (diffusione facilitata, che non richiede l’uso di ATP).A livello muscolare la traslocazione dei trasportatori GLUT-4 dai siti intracellulari (vescicole) alla membrana plasmatica è favorita anche dalla contrazione, dall’aumento del flusso ematico e dai bassi livelli di glicogeno che caratterizzano l’esercizio fisico di durata. Ciò spiega come mai l’attività sportiva sia un’utilissima medicina nella prevenzione dell’insulino resistenza e nel trattamento del diabete mellito tipo II (DM2).
  6. riducendo l’assorbimento del glucosio da parte dell’intestino (5).
  7. Inducendo aumentata secrezione intestinale di GLP-1 (glucagon-like peptide-1) da parte dell’ileo-colon. Questo ormone, il cui gene di espressione è lo stesso del glucagone, stimola la secrezione di insulina e inibisce la secrezione di glucagone da parte del pancreas. Il suo rilascio avviene dopo i pasti, entrando quindi in azione solamente quando la glicemia sale per effetto dei carboidrati introdotti col cibo. Per questo motivo non causa ipoglicemia. Il GLP-1 rallenta lo svuotamento gastrico, aumentando il senso di sazietà in risposta all’assunzione di cibo, e riduce l’appetito, agendo direttamente sui centri di regolazione della fame del sistema nervoso centrale (nucleo del tratto solitario dell’ipotalamo).
  8. Inducendo aumentata secrezione  da parte del tessuto adiposo di adiponectina (“assassina dei grassi”) che a sua volta stimola l’uptake del glucodio a livello epatico e della muscolatura scheletrica. 

La metformina viene assunta per os e viene assorbita a livello intestinale e nel plasma circola in forma libera. Il farmaco non viene metabolizzato ed è eliminato come tale attraverso le urine. La sua emivita è di circa 1,5-3 ore.

Attualmente la metformina viene considerata il farmaco di scelta nelle persone affette da diabete di tipo II (non insulino dipendente). Presenta dei vantaggi interessanti specie in persone obese in quanto non induce aumento di peso e la comparsa di ipoglicemia risulta essere un fenomeno poco comune. La metformina, inoltre, può anche essere associata alle sulfaniluree, qualora quest’ultime si siano rivelate insufficienti (1-4). Dosaggio terapeutico: generalmente le terapie a base di metformina prevedono una dose iniziale di 500 mg dopo colazione. Dopo qualche giorno, se la glicemia non si è normalizzata, si può aumentare la dose di farmaco distribuendola in maniera frazionata dopo i pasti principali della giornata. Si consiglia di non superare i 3 g/die. Il frazionamento del farmaco lungo l’arco della giornata viene utilizzato al fine di limitare i fastidiosi effetti collaterali gastrointestinali che altrimenti si avrebbero a seguito d’una somministrazione unica.

Effetti collaterali: sono generalmente dose-dipendenti e di natura gastro-intestinale: nausea, vomito, anoressia, diarrea, flatulenza, tensione addominale. Si riducono con il passare del tempo, ma in caso di persistenza occorre interrompere la terapia. Inoltre l’uso cronico della metformina può limitare l’assorbimento di vitamina B12 e ac. folico per cui si consiglia di valutare i livelli ematici di tali fattori e l’emocromo al fine di valutarne la necessità di una supplementazione parenterale. Talvolta si può sviluppare uno stato di acidosi lattica che compare più frequentemente in persone con insufficienza renale, epatopatie, alcoliste e malattie cardiorespiratorie croniche. In tali pazienti e nei bambini >10 anni la somministrazione di metformina è controindicata (5-8).

 Il razionale della terapia della PCOS con metformina consiste nella capacità di questo farmaco nel ridurre l’iperglicemia e i danni da quest’ultima indotta sulla funzionalità ovarica. Diversamente dalle sulfaniluree, la metformina non induce deplezione della riserva pancreatica e non induce aumento di peso come invece avviene con sulfaniluree e insulina.  La metformina è efficace anche in pazienti non obese e anche in assenza di iperglicemia; invece è inefficace in assenza di iperandrogenemia (9-13).

Conclusioni - L’uso di metformina è associato a una maggiore ciclicità mestruale, un’ovulazione migliorata e una riduzione dei livelli degli androgeni circolanti.  I benefici metabolici sono aumentati in presenza di perdita di peso e la perdita di peso stessa può essere migliorata in presenza di metformina.  

La metformina gioca il suo ruolo nel migliorare l’induzione dell’ovulazione nelle donne con PCOS attraverso una serie di azioni, tra cui la riduzione dei livelli ematici di insulina e i negativi effetti dell’iperinsulinemia sulla biosintesi steroidea e la neogluconeogenesi epatica.

Dosaggio: la terapia con metformina inizia  con 500 mg al giorno ai pasti. Dopo una settimana, la dose viene aumentata a 1000 mg per un’altra settimana e poi a 1500 mg al giorno. La dose target è 1500-2500 mg/die. La risposta clinica è solitamente osservata alla dose di 1000 mg al giorno. 

La combinazione di metformina e Clomifene ha significativamente migliorato l’ovulazione e l’outcome  gravidico rispetto al solo CC (“smoother response”), riduce il rischio di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) e gravidanze multiple e gli effetti negativi del clomifene sul muco cervicale e sul trofismo endometriale.  Il pretrattamento con metformina migliora l’efficacia di CC nei pazienti PCOS con resistenza al CC.  L’associazione di metformina con le gonadotropine nell’iperstimolazione ovarica controllata (COH) permette una riduzione delle dosi di Gn, riduzione OHSS, una più elevata percentuale di gravidanze e riduzione delle percentuali di aborti spontanei del 1° trimestre. Tuttavia, la terapia combinata non ha migliorato le probabilità di gravidanza a termine (10-25). 

Gli effetti collaterali più comuni della metformina sono dolori addominali, crampi, nausea e diarrea, in alcuni casi così gravi da costringere ad interrompere la terapia (14-31).

Prima di iniziare la terapia con metformina è utile effettuare alcuni esami: dosaggio sierico di LH, FSH, estradiolo, DHEAS, testosterone, 17-OHP, prolattina, TSH, creatinina, AST, ALT, LDH e insulino-resistenza.

Bibliografia:

  1. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2007;356(6):551–566. [PubMed]
  2. Alberti K.G.M.M., Zimmet P.Z., Consultation W. (1998) Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus -Provisional report of a WHO consultation. Diabetic Med 15: 539–553 [PubMed]
  3. Apridonidze T., Essah P.A., Iuorno M.J., Nestler J.E. (2005) Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 90: 1929–1935 [PubMed]
  4. Arlt W., Auchus R.J., Miller W.L. (2001) Thiazolidinediones but not metformin directly inhibit the steroidogenic enzymes P450c17 and 3beta -hydroxysteroid dehydrogenase. J Biol Chem 276: 16767–16771 [PubMed]
  5. Le Roith D., Zick Y. (2001) Recent advances in our understanding of insulin action and insulin resistance. Diabetes Care 24: 588–597
  6. Alberti K.G.M.M., Zimmet P.Z., Consultation W. (1998) Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus -Provisional report of a WHO consultation. Diabetic Med 15: 539–553
  7. Attia G.R., Rainey W.E., Carr B.R. (2001) Metformin directly inhibits androgen production in human thecal cells. Fertil Steril 76: 517–524
  8. Barbieri R.L., Makris A., Randall R.W., Daniels G., Kistner R.W., Ryan K.J. (1986) Insulin stimulates androgen accumulation in incubations of ovarian stroma obtained from women with
  9. Nestler J.E. (2008) Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 358: 47–54
  10. Nestler J.E., Jakubowicz D.J. (1996) Decreases in ovarian cytochrome P450c17 alpha activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 335: 617–623
  11. Nestler J.E., Jakubowicz D.J. (1997) Lean women with polycystic ovary syndrome respond to insulin reduction with decreases in ovarian P450c17 alpha activity and serum androgens. J Clin Endocrinol Metab 82: 4075–4079
  12. Nestler J.E., Powers L.P., Matt D.W., Steingold K.A., Plymate S.R., Rittmaster R.S., et al. (1991) A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone-binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 72: 83–89
  13. Hwu YM, Lin SY, Huang WY, Lin MH, Lee RK. Ultra-short metformin pretreatment for clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome. Int J Gynaecol Obstet. 2005;90(1):39–43. [PubMed]
  14. Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, Witkop CT. Use of metformin in polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2008;111(4):959–968.
  15. ESHRE/ASRM (2004) Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 19: 41–47
  16. Dunaif A., Graf M., Mandeli J., Laumas V., Dobrjansky A. (1987) Characterization of groups of hyperandrogenic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance, and/or hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 65: 499–507
  17. Chang R.J., Laufer L.R., Meldrum D.R., DeFazio J., Lu J.K., Vale W.W., et al. (1983) Steroid secretion in polycystic ovarian disease after ovarian suppression by a long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist. J Clin Endocrinol Metab 56: 897–903
  18. Burghen G.A., Givens J.R., Kitabchi A.E. (1980) Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 50: 113–116
  19. DeUgarte C.M., Bartolucci A.A., Azziz R. (2005) Prevalence of insulin resistance in the polycystic ovary syndrome using the homeostasis model assessment. Fertil Steril 83: 1454–1460
  20. Holte J., Bergh T., Berne C., Wide L., Lithell H. (1995) Restored insulin sensitivity but persistently increased early insulin secretion after weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 80: 2586–2593
  21. Pasquali R., Casimirri F. (1993) The impact of obesity on hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome in premenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf) 39: 1–16
  22. Kiddy D.S., Hamilton-Fairley D., Bush A., Short F., Anyaoku V., Reed M.J., et al. (1992) Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 36: 105–111
  23. Legro R.S., Barnhart H.X., Schlaff W.D., Carr B.R., Diamond M.P., Carson S.A., et al. (2007) Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 356: 551–566
  24. Gennarelli G., Holte J., Berglund L., Berne C., Massobrio M., Lithell H. (2000) Prediction models for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 15: 2098–2102
  25. Moll E, Bossuyt PM, Korevaar JC, Lambalk CB, van der Veen F. Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial. BMJ. 2006;332(7556):1485.[PMC free article]
  26. Palomba S, Orio F, Jr, Zullo F. What is the best first-step therapeutic approach in treating anovulatory infertility in patients with polycystic ovary syndrome? Questions that are still unanswered. Gynecol Endocrinol. 2007;23(5):245–247.
  27. Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. Hum Reprod. 2002;17(11):2858–2864.
  28. Harborne LR, Sattar N, Norman JE, Fleming R. Metformin and weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome: comparison of doses. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(8):4593–4598.
  29. Grundy SM. Obesity, metabolic syndrome, and coronary  therosclerosis. Circulation. 2002;105(23):2696–2698.
  30. Sam S, Dunaif A. Polycystic ovary syndrome: syndrome XX? Trends Endocrinol Metab. 2003;14(8):365–370.
  31. Messinis IE. Ovulation induction: a mini review. Hum Reprod. 2005;20(10):2688–2697.
  32. Harborne LR, Sattar N, Norman JE, Fleming R. Metformin and weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome: comparison of doses. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4593-
  33. Eisenhardt S., Schwarzmann N., Henschel V., Germeyer A., von Wolff M., Hamann A., Strowitzki T.: J Clin Endocrin Metab, First published December 13, 2005
  34. Nestler JE, Stovall D, Akhter N, Iuorno MJ, Jakubowicz MJ. Strategies for the use of insulin-sensitizing drugs to treat infertility in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2002;77:209–215.
  35. Dunn CJ, Peters DH. Metformin: a review of its pharmacological properties and therapeutic uses in non-insulin dependent diabetes. Drugs. 1995;49:721–749.
  36. Kashyap S, Wells GA, Rosenwaks Z. Insulin-sensitizing agents as primary therapy for patients with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod. 2004;19:2474–2483.
  37. Thatcher SS, Jackson EM. Pregnancy outcome in infertile patients with polycystic ovary syndrome who were treated with metformin. Fertil Steril. 2006;85:1002–1009.
  38. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985;28:412–419.
  39. De Leo V, la Marca A, Ditto A, Morgante G, Cianci A. Effects of metformin on gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 1999;72:282–285.
  40. Yarali H, Yildiz BO, Demirol A, Zeyneloglu HB, Yigit N, Bukulmez O, et al. Co-administration of metformin during rFSH treatment in patients with clomiphene citrate–resistant polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial. Hum Reprod. 2002;17:289–294.
  41. Tasdemir S, Ficicioglu C, Yalti S, Gurbuz B, Basaran T, Yildirim G. The effect of metformin treatment to ovarian response in cases with PCOS. Arch Gynecol Obstet. 2004;269:121–124.
  42. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril. 2001;75:46–52.
  43. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:524–529.
  44. Schachter M, Raziel A, Friedler S, Strassburger D, Bern O, Ron-El R. Insulin resistance in patients with polycystic ovary syndrome is associated with elevated plasma homocysteine. Hum Reprod. 2003;18:721–727.
  45. Seppala M, Riittinen L, Julkunen M, Koistinen R, Wahlstrom T, Iino K, et al. Structural studies, localization in tissue and clinical aspects of human endometrial proteins. J Reprod Fertil. 1988;36(Suppl):127–141.
  46. Steer CV, Tan SL, Dillon D, Mason BA, Campbell S. Vaginal color Doppler assessment of uterine artery impedance correlates with immunohistochemical markers of endometrial receptivity required for the implantation of an embryo. Fertil Steril. 1995;63:101–108.
  47. Boomsma C.M., Eijkemans M.J., Hughes E.G., Visser G.H., Fauser B.C., Macklon N.S. (2006) A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 12: 673–683
  48. Costello M.F., Chapman M., Conway U. (2006) A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials on metformin co-administration during gonadotrophin ovulation induction or IVF in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 21: 1387–1399 [PubMed]

 

Ginecologia

AUB (Abnormal Uterine Bleeding), Metrorragie

La metrorragia o sanguinamento uterino anomalo (AUB, Abnormal Uterine Bleeding) è una perdita di sangue atipica dalla cavità uterina al di fuori del flusso mestruale. Costituisce una evenienza frequente nella pratica clinica: episodi menometrorragici si presentano con una frequenza dell’11.4-13.2% nelle donne in età fertile con un trend che tende ad aumentare con l’età (1). Questa patologia inficia la capacità lavorativa e professionale delle pazienti affette, diminuisce la qualità della vita e necessita di farmaci molto costosi per la terapia (1-2). Il sintomo è molto aspecifico e la diagnosi differenziale non è sempre agevole con la sola anamnesi e con le metodiche di indagine tradizionali.
Ginecologia

Dismenorrea, sindrome premestruale, Mittelschmerz

Con il termine dismenorrea si intende un eccessivo dolore durante la mestruazione. Il dolore, di tipo crampiforme si localizza prevalentemente in sede pelvica, sovrapubica  con irradiazione lombosacrale e a volte perineale; di solito non supera le 48-72 ore. Se i dolori da dismenorrea iniziano a   compaiono una settimana prima della mestruazione è più corretto definirli come ”sindrome premestruale“. 
La dismenorrea si differenzia dal dolore pelvico cronico e dai dolori che compaiono a metà ciclo (Mittelschmerz  = dolore di mezzo) in sede iliaca (zona annessiale), netti,  crampiformi e caratteristici, quasi sempre monolateralmente, legati allo scoppio del follicolo ovulatorio (9,10) e perciò detto anche dolore ovulatorio, ovulation pain, midcycle pain, painful ovulation. Di solito durano 2-3 ore (esattamente poco prima, durante o subito dopo l’ovulazione). Spesso è presente un modesto spotting ematico. Eccezionalmente il dolore pelvico da mittelschmerz può durare anche 2-3 giorni ed accompagnarsi a tensione addominale, dispnea, febbre, disuria, vomito, lipotimia e arrossamento localizzato a causa di irritazione peritoneale da parte del sangue e del liquido follicolare espulsi dal follicolo ovulatorio e di contrazioni salpingee riflesse e mediate dalla PGF2-α  (9).  L’same pelvico è assolutamente negativo in assenza di irritazione peritoneale. Le donne sottoposte a terapia per problemi di sterilità possono trovare nel mittelschmerz un utile strumento aggiuntivo per monitorare il periodo dell’ovulazione specialmente se sono previsti rapporti sessuali mirati (timed intercourse) o per confermare la fase post-ovulatoria su cui fare affidamento ai fini contraccettivi (11).

 

Classicamente, vengono distinte due forme: la dismenorrea primaria, dove non sono evidenti patologie organiche a carico dell’apparato genitale femminile e la d. è da attribuire  a fenomeni di disovulazione/anovulazione tipici delle PCOS e la dismenorrea secondaria associata a patologie organiche ginecologiche. La forma primaria si manifesta durante la pubertà,  appena i cicli mestruali diventano ovulatori e quindi tra i 6 e i 24 mesi dopo il menarca. La dismenorrea secondaria compare in genere dopo i trent’anni,  è “secondaria” a patologie organiche quali endometriosiadenomiosifibromatosi uterina, IUD, retroversione dell’utero, stenosi cervicale, annessiti,  infiammazioni pelviche, cisti ovariche, varicocele pelvico.
Frequenza: L’incidenza della dismenorrea varia dal 14% al 60% della popolazione femminile ed è    influenzata da diversi fattori come l’età, la parità, le  abitudini voluttuarie, l’etnia, l’attività professionale. L’età più colpita sembra essere quella compresa tra i 20 e 40 anni; l’etnia europea presenta un’incidenza superiore  rispetto alle australiane ((55% vs. 44%) e alle bretoni (32%). Percentuali più elevate di dismenorrea sono state riscontrate in donne provenienti dagli strati sociali più abbienti, mentre il livello di istruzione sembra essere poco importante. La d. colpisce di più le donne che svolgono attività lavorativa extradomestica  (47%) rispetto alle casalinghe.  Un fattore importante è la parità: si osserva una diminuzione della sintomatologia dolorosa del 10% dopo il primo figlio e di un ulteriore 20% dopo la nascita del secondo.  Il dolore mestruale è più comune tra le fumatrici che tra le non fumatrici. Tale osservazione potrebbe comunque essere correlata alla frequente associazione di temperamenti nevrotici con l’abitudine al fumo. E’ documentato, infine, che la sindrome algica è più frequente in donne con un particolare habitus psichico caratterizzato da stati depressivo-ansiosi, irritabilità, instabilità psicoemotiva e con problematiche sessuali.
Sintomatologia: Il dolore della dismenorrea è localizzato prevalentemente  a livello pelvico e si irradia verso le regioni lombare o inguinale o verso il perineo, il retto, gli arti inferiori e il resto dell’addome. I dolori compaiono con la mestruazione o nelle ore che la precedono, e durano in media 24-36 ore. Raramente il dolore é isolato, spesso è associato ad astenia, malessere generale, cefalea, diarrea, nausea e vomito.

Fisiopatologia:
Il meccanismo esatto della dismenorrea è sconosciuto. Esistono diverse ipotesi che prevedono anomalie della contrattilità uterina, difetti della vascolarizzazione uterina,  eccessiva produzione di prostaglandine, disturbi ormonali o psicologici, familiarità.

Anomalie delle contrazioni uterine: La mestruazione è caratterizzata da contrazioni uterine con ampiezza di circa 80-120 mm Hg, frequenza di 2-4 ogni 10 minuti e un tono basale di 5-15 mm Hg. Nelle donne dismenorroiche, le contrazioni uterine presentano un’ampiezza >200 mm Hg, una frequenza di 5-15 ogni 10 minuti e un tono basale di 40-60 mm Hg.

 L’ipercontrattilità uterina sembra legata a:
  • eccessiva secrezione di prostaglandine PGF2a e PGE2 (2,3). L’eccesso di prostaglandine potrebbe spiegare anche alcuni segni che accompagnano spesso la dismenorrea, in particolare la nausea, il vomito e la cefalea. Il  flusso ematico uterino si riduce significativamente in corrispondenza dell’ipertono uterino, creando quindi ischemia e dolore (8).
  • Vasopressina: oltre ai più conosciuti effetti sulla diuresi e sul sistema cardiovascolare, la VP a livello miometriale aumenta la contrattilità e riduce il flusso ematico.  La determinazione dei livelli sierici di VP nelle donne dismenorroiche, in fase mestruale, ha dimostrato valori significativamente più elevati rispetto a donne normali.
  • Leucotrieni: l’osservazione che la terapia con farmaci inibitori della sintesi delle PG risolve la sintomatologia solo nel 60-70% dei casi ha fatto ipotizzare che altri metaboliti dell’acido arachidonico possano essere coinvolti nella dismenorrea. L’Ac. Arachidonico viene trasformato infatti da due importanti sistemi enzimatici: la ciclossigenasi, con produzione di PGF2a , PGE2, PGD2, TXA2, PGI2, e la lipossigenasi, che catalizza l’ossidazione dell’Ac. Arachidonico nell’idroperossido dell’AA e nel 5-monoidrossiacido dal quale derivano i leucotrieni. La loro produzione è solitamente accompagnata dalla liberazione  dell’istamina, implicata nei processi flogistici e dotata di azione vasocostrittrice (1-3).
  • Prostacicline, esercitano vasodilatazione;
  • Deficit di magnesio: Il magnesio gioca un ruolo chiave nei meccanismi di stabilizzazione di membrana: da un lato interferisce con la pompa sodio-potassio e dall’altro, a livello sinaptico, è in grado di modulare i meccanismi calcio-dipendenti. Un deficit di magnesio facilita quindi la trasmissione sinaptica e contribuisce al determinismo dell’ipereccitabilità neuromuscolare. Il ciclo mestruale è quindi fisiologicamente caratterizzato da bassi livelli intracellulari di magnesio in fase periovulatoria e da elevate concentrazioni di magnesio in fase premestruale. Nella dismenorrea è possibile che una riduzione dello ione magnesio (secondaria a ridotti livelli di progesterone come si verifica nei cicli non ovulatori, nell’insufficienza luteinica) amplifichi l’ipercontrattilità miometriale e la vasocostrizione arteriolare indotte dalle prostaglandine.
  • Deficit di Progesterone:una situazione di parziale deficit luteale e quindi un tono progestinico basso potrebbe essere causa di un blocco parziale della fosfolipasi A2, con conseguente aumento delle PG durante la fase secretiva del ciclo. Il quadro endocrinologico fornito dagli esami di laboratorio, tuttavia, nelle p/ti dismenorroiche, appare il più delle volte nella norma.
Sintomatologia: La dismenorrea è caratterizzata da dolori più o meno intensi a livello dei quadranti a ddominali inferiori e in sede lombare.  Nella dismenorrea primitiva il dolore è di tipo crampiforme, avvertito principalmente ai quadranti addominali inferiori, con irradiazioni lombari e sacrali.  

Nel 50% dei casi si associano al dolore: lombalgia (60%), nausea e vomito (80%), diarrea (50%), cefalea (60%), astenia (45%), irritabilità (30%) e più raramente, vertigini e collasso.
  I  sintomi algici iniziano generalmente alcune ore prima della mestruazione e la durata varia da poche ore ad alcuni giorni (in genere non superano i due o tre giorni).  

La sindrome  premestruale (PMS) è una patologia dolorosa pelvica che inizia 7-10 giorni prima delle mestruazioni ed include sensazioni di malumore, tensione od irritabilità,  ritenzione idrica.

Diagnosi:
  • esplorazione rettale al fine di valutare l’esistenza di piccole nodosità, tipiche della forma di dismenorrea secondaria per endometriosi, presenti spesso nel setto rettovaginale e a livello dei legamenti utero-sacrali.
  • L’isteroscopia, la laparoscopia e l’esame ecografico.

TERAPIA MEDICA:

La terapia si basa principalmente sull’uso di farmaci inibitori delle prostaglandine con azione analgesica ed antinfiammatoria, contraccettivi a basso dosaggio, progestinico, magnesio, manganese, relax. training autogeno.
1. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): I farmaci di prima scelta nella terapia della dismenorrea primitiva sono gli antinfiammatori non steroidei (FANS) o inibitori della sintesi delle PG. Tali composti possono essere suddivisi in due grandi gruppi: gli inibitori di tipo I e quelli di tipo II. Gli inibitori di tipo I agiscono inibendo l’attività della ciclo-ossigenasi, enzima chiave nella conversione dell’acido arachidonico in endoperossidi ciclici, mentre quelli di tipo II antagonizzano l’azione degli enzimi isomerasi e reduttasi che mediano la conversione degli endoperossidi ciclici in PGF2a, PGE2, PGD2.
I FANS sono farmaci ad azione antiflogistica, antipiretica e analgesica, vengono rapidamente assorbiti per via orale ed escreti attraverso l’emuntorio epatico e renale. L’emivitiva degli antiprostaglandinici è breve (da 1-4 ore) con l’eccezione per il fenilbutazone e gli oxicam; l’emivitiva di 36-72 ore per questi ultimi permette una sola somministrazione giornaliera. Il meccanismo d’azione di questi composti è schematizzato nella tabella 3.
E’ stata ampiamente dimostrata una significativa riduzione delle concentrazioni di PG nel flusso mestruale, nel miometrio e nell’endometrio dopo terapia con FANS. La riduzione delle PG nel sangue mestruale sembra direttamente correlata alla sospensione della biosintesi delle PG a livello endometriale.  Secondo la Food and Drug Administration (FAD),  solo l’ibuprofen,  il naproxen e l’acido meclofenamico sono riconosciuti efficaci nella terapia della dismenorrea con risoluzioni sintomatologiche del 75-95% dei casi trattati. Le modalità e la posologia dei trattamenti devono essere personalizzate a seconda delle caratteristiche della paziente e del tipo di dolore.  In alcuni casi può essere sufficiente assumere il farmaco non appena compare il flusso mestruale, in altri casi si ottengono risultati migliori iniziando il trattamento 1-2 giorni prima della data della presunta mestruazione. La terapia va comunque protratta per i primi 2 o 3 giorni del ciclo mestruale. L’utilizzo dei più comuni analgesici, quali aspirina e paracetamolo può risultare utile nei casi di dolore mestruale di lieve entità e di breve durata. L’aspirina risulta spesso inefficace e i pirazolonici o i derivati dell’acido indolacetico determinano con maggiore frequenza l’insorgenza di effetti collaterali. In caso di dismenorrea conclamata, la scelta del farmaco deve essere orientata preferibilmente verso derivati dell’ac. propionico (Faspic,  Brufen, Nurofen -Ibuprofene-, Antalgyl, Enantyum, Flexen, Ibuprofene, Ketodol, Fastum, Orudis –Ketoprofene-  Momendol, Moment, Naprossene, Naprosyl, Xenar, Oki, Surgamil, Synalgo, Synflex)  e dell’acido meclofenamico (Movens, Lysalgo cps 250 mg).

Effetti collaterali dei FANS: Sintomi gastrointestinali (gastralgia, nausea e vomito, dolori addominali, stipsi o diarrea, melena); in tal caso è utile associare farmaci inibitori della pompa protionica come Zantac o ricorre a prodotti che li contengono in associazione tipo Misofenac cpr (diclofenac + misoprostolo). Sintomi neurologici (sonnolenza, cefalea, vertigine, disturbi visivi o dell’udito) reazioni allergiche, broncospasmo e anomalie ematologiche. In linea generale, i FANS sono controindicati in quei pazienti con patologie gastrointestinali in atto o pregresse. Non associare con alcool.

 2. Contraccettivi orali a basso dosaggio: I contraccettivi orali  sono i farmaci usati più frequentemente dopo gli antiprostaglandinici nella terapia della dismenorrea primitiva e rappresentano il presidio terapeutico di prima scelta nelle donne che desiderano utilizzare un mezzo di controllo delle nascite. Percentuali di successo variabili dal 58-82%.  Il principale meccanismo d’azione dei CO  è legato alla riduzione della produzione di prostaglandine.Tale riduzione è probabilmente secondaria alla riduzione del volume del flusso mestruale legata a una ridotta proliferazione endometriale e alla soppressione dell’ovulazione (lo stato endocrino delle donne trattate con estroprogestinici è sovrapponibile a una fase follicolare iniziale, momento in cui fisiologicamente la produzione di prostaglandine è ai livelli più bassi).  Alcuni contraccettivi a basso dosaggio attualmente in commercio:
  • Drospil             (28 cpr, Etinilestradiolo 20 μg + Drospirenone 3 mg)
  • Drosurelle       (21 cpr,  Etinilestradiolo 20 μg + Drospirenone 3 mg)
  • Yasminelle      (21 cpr Etinilestradiolo 20 μg + Drospirenone 3 mg)
  • Alcmena          (28 cpr, Etinilestradiolo 15 μg + Gestodene 60 μg)
  • Gestodiol 20   (21 cpr, Etinilestradiolo 20 μg + Gestodene 20 μg)
  • Lestronette     (21 cpr,   Etinilestradiolo 20 μg + Levonorgestrel 10 μg)
  • Loette              (21 cpr, Etinilestradiolo 20 µg + Levonogestrel  10 µg)

Alcuni prodotti commerciali  estro-progestinici distribuiti a carico del SSN italiano:

a) Ginoden cpr     (21 cpr, Etinil-estradiolo 75  μg + gestodene 3 mg)

b) Kipling cpr       (21 cpr, Etinil-estradiolo 75  μg + gestodene 3 mg)

c) Milvane cpr      (21 cpr, Etinil-estradiolo 50  μg + gestodene 3 mg)

3. progestinici: con la somministrazione di progestinici, dal 16° al 26° giorno del ciclo, si può ottenere la riduzione o, in qualche caso, la scomparsa del dolore. Buoni risultati si hanno in circa la metà dei casi di dismenorrea dopo 3-6 cicli di terapia.  I progestinici abbassano  il tono della muscolatura uterina, facilitando la desquamazione dell’endometrio e  soprattutto riducendo la crescita endometriale. Essi inoltre riescono ad abbassare i livelli di prostaglandine nel sangue mestruale, senza interferire negativamente, alle dosi e nel periodo in cui vengono somministrati, sulla funzione dell’asse ipotalamo-ipofisario. Di solito, la terapia ciclica ormonale viene sospesa dopo 4-6 mesi, per essere ripristinata non appena ricompare la sintomatologia dolorosa.
3. Magnesio e manganese: Il Manganese è associato con una riduzione del malumore e della dismenorrea (4). Prodotti attualmente in commercio: 
  • Donnamag premestruale cpr effercescenti
  •  Dismen cps
  • Antal-pre cps
 4. Integratori alimentari: Mensilene plus® perle (DHA + cimifuga + vit B6 + Zn)
5. Stimolazione elettrica transcutanea: Alcune osservazioni segnalano l’efficacia terapeutica della TENS in pazienti con dismenorrea primitiva: la stimolazione elettrica transcutanea a bassa frequenza 2 Hz e ad alta frequenza 100 Hz sembra possedere un effetto antalgico completo in un terzo delle donne trattate. I possibili vantaggi di questa metodica sono soprattutto legati all’impiego ambulatoriale dell’apparecchiatura, alla buona compliance riferita dalle pazienti trattate e allo scarso numero di effetti collaterali.
6. Psicoterapia: La psicoterapia può essere di valido aiuto nelle pazienti dismenorroiche con forte componente ansiosa sia primitiva sia reattiva alla sindrome algica. Le tecniche più utilizzate sono rappresentate dal training autogeno, dall’ipnosi e dal bio-feedback. Il training autogeno  ha come obiettivo quello di portare la praticante alla consapevolezza del dolore e quindi alla modulazione volontaria della percezione del dolore stesso.  In tal senso, la paziente dovrebbe aumentare, attraverso l’esercizio costante e giornaliero, la capacità di reazione positiva al dolore, eliminando soprattutto la componente emotiva che gioca un ruolo determinante nell’aspettativa e nel vissuto del dolore. L’ipnosi si avvale da un lato di interventi di rimozione e dall’altro del cosiddetto comando post-ipnotico. Il bio-feedback  infine estrinsecando con modalità visive e/o auditive il tipo di funzione d’organo e il suo stato, rende  consapevole la paziente del proprio corpo permettendole pertanto un intervento attivo di modulazione sulla percezione del dolore.
7. Agopuntura e reflessologia: Prevede inserimento di sottile ago in alcuni punti di determinate zone del corpo (meridiani o aree reflessogene) in grado di modificarne l’energia e/o di interagire con i circuiti riflessi neuromuscolari e risolvere così il dolore. L’agopuntura potrebbe agire attraverso meccanismi molteplici: da un lato è dimostrata un’azione diretta  sia su alcuni recettori specifici a livello cutaneo sia sulla trasmissione sinaptica dell’impulso elettrico; dall’altro l’ago potrebbe direttamente o attraverso la stimolazione elettrica a basso voltaggio, modulare la conduzione nervosa per modificazioni dello stato dei campi elettrici neuronali.
8. Attività fisica. Donne che svolgono regolare attività fisica hanno meno dolore mestruale. Possono essere utili esercizi di aerobica, camminare, correre, andare in bicicletta o nuotare.
9. Applicazione di calore. Un bagno caldo, un panno caldo oppure una borsa di acqua calda sull’addome danno sollievo, sebbene non bisogna esagerare, in quanto la vasodilatazione dovuta al calore potrebbe aumentare il sanguinamento.
10. Riposo. Assumere una posizione distesa durante la fase dolorosa del ciclo può essere di aiuto.
11. Relax. Esercizi di rilassamento possono aumentare la soglia e quindi la tolleranza al dolore
12. Dieta ipolipidica e ricca di vegetali: il deficit di grassi fa diminuire la sintesi delle PG mentre i vegetali forniscono le fibre vegetali  e la crusca che assorbono gli estrogeni secreti dalle vie biliari (5,6).
13. Diminuire l’assunzione di caffeina: molte bevande(caffè, tè, coca-cola, pepsi-cola, cioccolata)  contengono caffeina che aggrava la sintomatologia dismenorroica (7),

 

Terapia mittleschmerz: quasi sempre non è necessario alcun trattamento. Talvolta può rendersi utile il ricorso ad analgesici o antispastici in caso di dolore prolungato o intenso e riposo ed assunzione di 2 lt di acqua/dì. Antibiotici orali chinolonici per 2-3 giorni sono utili in caso di febbre e/o disuria. L’assunzione di contraccettivi ormonali può prevenire l’ovulazione  -e quindi il dolore ovulatorio- se il fenomeno si presenta in modo assiduo e fastidioso  e la paziente non desidera gravidanze.


[1] Faspic 400 mg bustine
[1] Yasminelle cpr, Estinette cpr multipac

°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°

Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con Link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli.

References:
  1. Lipkowitz, Myron A. and Navarra, Tova (2001) The Encyclopedia of Allergies (2nd ed.) Facts on File, New York, p. 167, ISBN 0-8160-4404-X
  2. Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) Advances in prostaglandin and leukotriene research: basic science and new clinical applications: 11th International Conference on Advances in Prostaglandin and Leukotriene Research: Basic Science and New Clinical Applications, Florence, Italy, June 4-8, 2000
  3. Bailey, J. Martyn (1985) Prostaglandins, leukotrienes, and lipoxins: biochemistry, mechanism of action, and clinical applications Plenum Press, New York, ISBN 0-306-41980-7
  4. Penland JG, Johnson PE: “Dietary calcium and manganese effects on menstrual cycle symptoms”, Am J Obstet Gynecol 1993 May;168(5):1417-23.
  5. Abraham GE, Rumley RE: “Role of nutrition in managing the premenstrual tension syndromes”.  J Reprod Med 1987 Jun;32(6):405-22.
  6. Prentice R, Thompson D, Clifford C, Gorbach S, Goldin B, Byar D Dietary fat reduction and plasma estradiol concentration in healthy postmenopausal women. The Women’s Health Trial Study Group, J Natl Cancer Inst 1990 Jan 17;82(2):129-34.
  7. Chou T:  “Wake up and smell the coffee. Caffeine, coffee, and the medical consequences”, West J Med 1992 Nov;157(5):544-53.
  8. Karck U., Reister F. et al. “PGE2 and PGF2-alpha release by human peritoneal macrophages in endometriosis”. Prostaglandins 1996;51(1):49-60
  9. John Kippley; Sheila Kippley, The Art of Natural Family Planning, 4th Edition, Cincinnati, OH, The Couple to Couple League, 1996, pp. 83-84. ISBN 0-926412-13-2
  10. ^ Michael H. Ross, Wojciech Pawlina, Histology: A Text and Atlas, 5th ed., Hagerstwon, MD, Lippincott Williams & Wilkins, 2006, p.788. ISBN 978-0-7817-7221-1
  11. Won HR, Abbott J. Optimal management of chronic cyclical pelvic pain: an evidence-based and pragmatic approach. Int J Womens Health. 2010; 2: 263–277.

°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°°

Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con Link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli.

Chirurgia, Eco, Novità

Cisti

Le cisti sono raccolte liquide  completamente racchiuse in proprie capsule parietali. Sono ubiquitarie ed ad etiologia varia. In genere sono di natura benigna e non richiedono terapia chirurgica.
La comparsa di una cisti può essere dovuta alla mancata espulsione di un secreto endocrino o a stenosi di un dotto escretore ghiandolare, a raccolta flogistica, ad alterazioni genetiche o  ad etiologia neoplastica. Esempi classici rispettivamente sono le cisti ovariche disfunzionali (PCOS, Follicoli persistenti, Follicoli LUF), le cisti mammarie (foto) o le cisti sebacee, le cisti di Naboth o le cisti idatiformi del Morgagni o le più frequenti cisti connettivali o sinoviali, l’uraco ed infine tutte le neoplasie benigne e maligne a consistenza cistica o mixed.
Il carattere di benignità delle cisti è affermato con certezza assoluta solo dall’esame istologico della cisti in toto. Ma  in genere un accurato esame ecografico riesce a rassicurare sulla natura benigna della cisti se essa si presenta con un diametro <3 cm, pareti nette e regolari, contenuto anecogeno con rinforzo della parete posteriore e coni d’ombra laterali, assenza di formazioni aggettanti in cavità e assenza di setti intracistici (1-3).
Le cisti di Naboth, dal nome dal medico tedesco Martin Naboth che per primo le descrisse. Sono delle piccole formazioni benigne, poste sulla mucosa dell’esocervice uterina, di colore bianco-giallo, rilevate, del diametro di 2-10 mm.  La diagnosi è effettuata tramite esame speculare vaginale e USG. L’etiologia va quasi sempre ricercata nei processi di riparazione della mucosa da pregresse infiammazioni con ostruzione dei dotti escretori ghiandolari della mucosa cervicale e conseguente dilatazione ghiandolare per cui vengono anche definite cisti da ritenzione. Più raramente sono conseguenti a trauma cervicale o parto.
Sono del tutto innocue, non danno alcun sintomo e problema e non necessitano di alcuna terapia se non in caso di flogosi, infezione o dimensioni >4 cm. 
Se è necessario rimuovere una o più cisti di Naboth, la procedura è eseguita tramite escissione o elettrocauterizzazione.
Cisti idatiformi del Morgagni: Le cisti paraovariche possono originare dalle strutture mesonefriche (Wolffiane), da strutture paramesonefriche (Mulleriane), o da inclusioni mesoteliali. L’idatide di Morgagni è la più comune cisti paramesonefrica e, come è noto, origina dalle fimbrie delle salpingi. Ecograficamente, le cisti del Morgagni presentano pareti sottili, deformabili, non circondate da stroma ovarico e presentano l’aspetto di cisti semplici adiacenti all’ovaio. Possono esser facilmente confuse per cisti ovariche ma l’esame ecografico transvaginale può confermare la separazione di tale cisti dal parenchima ovarico. Nel caso in cui siano voluminose, il loro punto di origine può non esser chiaro. La loro grandezza, comunque, non cambia con il ciclo mestruale (19,20).
Un discorso a parte meritano le cisti endometriosiche (“cisti color cioccolato”) che nella fase iniziale presentano un caratteristico imaging USG intracavitario con modesta iperecogenicità granulosa dovuta all’accumulo di sangue. Nelle cisti più datate il contenuto cistico è a maggior ecogenicità, mixed per l’organizzazione fibrotica dei coaguli. Le pareti sono spesse ed irregolari. La diagnosi differenziale delle cisti endometriosiche va fatta con le cisti emorragiche non endometriosiche che presentano pareti sottili e la comparsa successivamente di setti interni fibrosi.
Le raccolte liquide non racchiuse da una propria membrana vengono definite pseudocisti; esempio classico  sono le raccolte saccate che possono formarsi in caso di aderenze post-chirurgiche o le sactosalpingi.
L’ascesso è una raccolta liquida purulenta con o senza una sua propria parete come l’ascesso mammario e l’ascesso delle ghiandole del Bartolini nel primo caso e come le pio-sactosalpingi nel secondo caso.
Cisti mesenterica o linfagioma cistico del mesentere: cisti quasi sempre di natura benigna, che si sviluppano fra le due pagine mesenteriali o sulle pareti omentali.
Etiologia: dovute  per lo più a malformazioni congenite di tessuto linfatico ectopico che per stenosi congenita o acquisita non drena nel normale circolo linfatico così come avviene per l’igroma cistico del collo. Ma possono essere  anche secondarie  a trauma addominale, ascessi  o ostruzione linfatica da masse addominali. Quest’ultima ipotesi etiologica  è molto rara data la ricca rete linfatica collaterale.
Localizzazione: le cisti mesenteriche possono essere ovunque nel mesentere dal duodeno al retto, ma più frequentemente nel mesentere del piccolo intestino, e possono estendersi dalla base del mesentere nel retroperitoneo (4-6).
Frequenza: Si presentano con una frequenza di 1/140.000 persone molto frequentemente (>35%) di età <15 anni (7-9). Le cisti mesenteriche sono 5 volte più frequenti delle cisti omentali (10).
La diagnosi si basa sull’esame clinico che evidenzia distensione addominale,  presenza di massa cistica e pochi altri sintomi. Solo il 10% delle pazienti può presentare  un vago dolore addomino-pelvico o, molto raramente,  addome acuto per ileo meccanico (11,12).
Gli esami strumentali prevedono l’utilizzo dell’USG  (massa cistica generalmente transonica, ma anche di aspetto corpuscolato per versamento emorragico, del diametro di 1-40 cm, uni-poliloculari, con coni d’ombra laterali e rinforzo della parete posteriore), della TAC e della RMN. Esami specifici quali l’urografia od il clisma opaco vengono utilizzati solamente in casi selezionati. L’accertamento della natura benigna o non raramente è posta pre-operatoriamente ma quasi sempre solo al momento del riscontro anatomo-chirurgico (18).
La diagnosi differenziale va posta soprattutto nei confronti delle rare lesioni maligne, quali sarcomi ed adenocarcinomi, o delle forme benigne quali le duplicazioni intestinali  (13), con le cisti mesoteliali e le duplicazioni enteriche cistiche.
Complicazioni: infarto della mesenterica, volvolo intestinale, ostruzione intestinale
Cisti mesenteriche sono stati riportate in associazione con la sindrome di Costello che si presenta con bassa statura, cute ridondante del collo, palme, piante dei piedi e dita, capelli ricci, papillomi intorno alla bocca e narici, e ritardo mentale (14).
Terapia chirurgica: L’indicazione al trattamento chirurgico è corretta non solo nei casi dei pazienti sintomatici, ma anche nei casi scoperti casualmente. L’approccio laparoscopico dovrebbe essere preferito a quello laparotomico, riservando quest’ultimo a casi di sospetta malignità o quando sussistano dubbi circa la possibile radicalità dell’asportazione. Le cisti  mesenteriche possono  spesso  essere ”sgusciate” dalle  pagine del mesentere in  modo da evitare danni ai vasi mesenterici o possono richiedere resezione intestinale concomitante al fine di  garantire  la corretta irrorazione intestinale.
Cisti omentali: Le cisti omentali possono essere congenite (15) o conseguenti a cisti dermoidi o teratomi (16,17).  Di solito sono peduncolate e possono provocare occlusione intestinale. 
Le cisti omentail possono sempre essere rimosse senza resezione del colon trasverso adiacente o dello stomaco (7).
Igroma cistico: l’igroma cistico è una alterazione della connessione anatomica del sistema linfatico non correttamente collegato con il circolo linfatico. La linfa non drenata si accumula dietro la nuca del feto e può raggiungere dimensioni notevoli (3-40 cm di diametro). Non esiste però una correlazione tra le dimensioni e la gravità della patologia.  Può presentarsi mono- o poliloculata. L’etiologia è teratogena. Nel 70% circa dei feti che presentano un igroma cistico si riscontra  un’alterazione genetica. La più frequente è la sindrome di Turner, ma possono riscontrarsi anche patologie cardiache e malformazioni a carico di altri organi, polidramnios, idrope fetale.
Diagnosi: L’igroma cistico viene solitamente individuato nel corso delle prime ecografie tramite la misurazione della plica nucale (translucenza nucale).
nel 40% dei casi si verificano complicanze fetali, aborto e parto prematuro. Il riassorbimento dell’igroma è molto raro e quasi tutti i neonati nascono ancora con l’igroma, che viene poi trattato chirurgicamente o farmacologicamente subito dopo il parto.  Il 55% dei neonati, senza alterazioni genetiche, controllati a distanza di 15-21 anni sopravvive.
Terapia: per i casi in cui l’igroma non è legato ad alterazioni genetiche o a patologie specifiche esiste una cura sperimentale da eseguire il prima possibile che consiste nella somministrazione di un farmaco collante  attraverso un iniezione effettuata direttamente nella zona tra l’igroma e la nuca, per bloccare l’afflusso del liquido. Si tratta di una terapia ancora in fase sperimentale da praticarsi solo in centri altamente specializzati.
References:
  1. Campbell S. et Al.: “Transabdominal ultrasound screening for early ovarian cancer”. Br. Med J. 1989;299:1363-1367.
  2. Pecorelli S., Odicino F., Tisi G: “Diagnostica per immagini dell’apparato uro-genitale”. 2008; Parte VII,411-417; Springer Ed.
  3. V. Volpicelli, T. Volpicelli, V. D’Antò, A. Tolino: “Follicoli LUF: management e outcome gravidico”. Atti Congresso SIGO Napoli 2000; Vol. II°, pagg 716-723.
  4. Takiff H, Calabria R, Yin L, Stabile BE. Mesenteric cysts and intra-abdominal cystic lymphangiomas. Arch Surg. Nov 1985;120(11):1266-9.
  5. Vanek VW, Phillips AK. Retroperitoneal, mesenteric, and omental cysts. Arch Surg. Jul 1984;119(7):838-42.
  6. Egozi EI, Ricketts RR. Mesenteric and omental cysts in children. Am Surg. Mar 1997;63(3):287-90.
  7. Feins NR, Raffensperger JG. Cystic hygroma, lymphangioma, and lymphedema. In: Raffensperger JG, ed. Swenson’s Pediatric Surgery. 5th ed. Norwalk, Conn: Appleton & Lange; 1990:172-3.
  8. Bliss DP Jr, Coffin CM, Bower RJ, et al. Mesenteric cysts in children. Surgery. May 1994;115(5):571-7.
  9. Chirathivat S, Shermeta D. Recurrent retroperitoneal mesenteric cyst. A case report and review. Gastrointest Radiol. Apr 15 1979;4(2):191-3.
  10. Walker AR, Putnam TC. Omental, mesenteric, and retroperitoneal cysts: a clinical study of 33 new cases. Ann Surg. Jul 1973;178(1):13-9.
  11. Mollitt DL, Ballantine TV, Grosfeld JL. Mesenteric cysts in infancy and childhood. Surg Gynecol Obstet. Aug 1978;147(2):182-4.
  12. Lockhart C, Kennedy A, Ali S, et al. Mesenteric cysts: a rare cause of abdominal pain. Ulster Med J. May 2005;74(1):60-2
  13. Casarotto A., Cerofolini A., Denitto F., Invernizzi L., Chiappetta A., Di Prima F., Landoni L., Rebonato M.: “Cisti mesenteriale: case report e revisione della letteratura”. Il Giornale di chirurgia; 2014, Vol. XXXI (No. 5): 239-242.
  14. Aytekin S, Alyamac G. Two new cases with Costello syndrome. Dermatol Online J. Aug 15 2013;19(8):19267.
  15. Gupta RK, Sah S, Sah PL, Shah BP. Congenital omental cyst. BMJ Case Rep. Aug 2 2012;2012
  16. Schols RM, Stassen LP, Keymeulen KB, Bouvy ND. Dermoid cyst of the greater omentum: rare and innocent?. BMJ Case Rep. Feb 28 2013;2013:
  17. Sforza M, Andjelkov K, Ivanov D, Maricic Z, Krstic S. A rare case of benign omentum teratoma. Srp Arh Celok Lek. May-Jun 2012;140(5-6):362-4.
  18. Gelmini R., Tazzioli G., Farinetti A., Saviano M: “Su di un raro caso di neoformazione cistica del piccolo epiploon: cisti omentale o duplicazione gastrica?”. Minerva Medica Ediz  Chirurgia 2004 Febbraio;17(1):27-30
  19. DILL-MACKY MJ, ATRI M. Ovarian sonography. 4th edition. Philadelphia: W.B.Saunders; 2000.
  20. Salem S, Wilson SR. Gynecologic ultrasound. 3rd edition. St. Louis (MO): Mosby; 2005.