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Andrologia, Endocrinologia

Ipogonadismo maschile

L’ipogonadismo maschile è una condizione patologica in cui un maschio non produce adeguate quantità di testosterone. Questo è un ormone chiave dell’organismo maschile, responsabile per la crescita, il normale sviluppo fisico durante gli anni della pubertà e indispensabile anche per la spermatogenesi (1,2)

Le gonadi maschili sono sotto il controllo dell’asse ipotalamo-ipofisario  mediante il Gn-RH ipotalamico che, secreto in maniera pulsatile ogni 2 ore  circa, agisce sulle cellule gonadotrope dell’ipofisi stimolandone la sintesi e  secrezione  di  LH ed FSH. L’FSH agisce stimolando la spermatogenesi a livello delle cellule del Sertoli. L’LH agisce sulle cellule del Leydig promuovendo  la secrezione di testosterone ed inibina. Il testosterone, a sua volta, esercita un feedback negativo sia a livello ipofisario, sia a livello ipotalamico mentre l’inibina deprime in maniera selettiva la secrezione di FSH, senza influenzare quella dell’LH.

La riduzione o la completa assenza della produzione di androgeni si associa sempre ad una ridotta spermatogenesi perchè l’alta concentrazione di testosterone a livello dei tubuli seminiferi  è fondamentale per una normale spermatogenesi sia all’inizio della pubertà sia  nel corso della vita riproduttiva.  Al contrario, la funzione endocrina testicolare può essere normale anche in assenza di spermatogenesi. 

CLASSIFICAZIONE: 

  • IPOGONADISMO PRIMARIO O IPERGONADOTROPO: si riscontrano bassi livelli plasmatici di androgeni e alti livelli di gonadotropine per alterazione della steroidogenesi testicolare che a sua volta può essere congenita o secondaria ad infezioni, flogosi o traumi.
  • IPOGONADISMO SECONDARIO O IPOGONADOTROPO: si evidenzia una diminuzione sia degli androgeni che delle gonadotropine per alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisario.
  • IPOGONADISMO DA RESISTENZA PERIFERICA: il problema è a carico o della 5-α-reduttasi (enzima che converte il testosterone in DHT) o del recettore degli androgeni: insensibilità recettoriale agli androgeni rappresentato in forma incompleta nella sindrome di Reifenstein e in nella sindrome di Morris (o femminilizzazione testicolare o AIS) in cui si può osservare una forma completa di insensibilità agli androgeni.
 ETIOLOGIA:
  • alterazione genetica per cui vengono prodotti 2 o più cromosomi X come si verifica nella sindrome di Klinefelter.  
  • Infezione da virus della parotite durante l’adolescenza o nell’età adulta
  • Emocromatosi con conseguente lesioni testicolari
  • Chemioterapia e radioterapia
  • Sindrome di Kallmann
  • Sindrome di Sheehan (emorragie, traumi, cancro ipofisario)
  • TBC
  • AIDS
  • Antinfiammatori
  • Normale processo di invecchiamento

Fattori di rischio:

  • traumi testicolari
  • criptorchidismo infantile
DIAGNOSTICA:
Anamnesi
Esame clinico

Sintomatologia: è molto  variabile e dipende da diversi fattori: epoca di comparsa del deficit (durante il periodo fetale, prima della pubertà, dopo la pubertà); entità del deficit; eziopatogenesi (primaria, secondaria, da resistenza); tipo di funzione alterata (tubulare, interstiziale o entrambe).

 In caso di ipogonadismo prenatale, il feto non produce adeguate quantità di testosterone (T) che normalmente è sintetizzato  dal feto già a partire dalla sesta settimana di gestazione in quantità di 0,5 mg/die. In questo stadio  il T promuove la crescita ossea e muscolare ed è responsabile della differenziazione sessuale. Il neonato presenterà alterazioni della differenziazione dei genitali esterni e/o interni (a seconda del periodo della gravidanza in cui si è avuto il deficit);  se si ha un deficit totale, si svilupperà un individuo che è cromosomicamente maschio, ma fenotipicamente femmina. Se il deficit è minore, invece, il neonato presenterà un’ambiguità sessuale o genitali maschili iposviluppatim in rapporto all’entità del deficit di testosterone, e pubertà ritardata.    

In caso di ipogonadismo prepuberale,  il pz presenterà scarso sviluppo dei caratteri sessuali secondari e sterilità. Vi possono essere anche turbe comportamentali, che rientrano in quello che prende il nome di infantilismo psichico, con alterata maturazione e scarso desiderio in ambito sessuale. Il pz, poi, presenterà delle ossa particolarmente lunghe per via della mancata chiusura delle cartilagini ipofisarie (con apertura delle braccia > 5 cm rispetto all’altezza), ritardo dello sviluppo della massa muscolare, mancato approfondimento della voce, scarsa peluria maschile, iposviluppo del pene e dei testicoli, ginecomastia.

In caso di ipogonadismo postpuberaleil pz presenterà diminuzione della libido, infertilità e disfunzione erettile, scarso sviluppo dei peli di tipo maschile, diminuzione della massa muscolare, facile affaticamento, difficoltà di concentrazione e vampate. In condizioni gravi, si può verificare anche una regressione dei caratteri sessuali secondari. 

La presentazione del quadro clinico, inoltre, varia da caso a caso: nella forma secondaria, ad esempio, possono associarsi deficit di altre tropine ipofisarie a causa di un tumore, o di lesione traumatica, o di un problema congenito, che ovviamente condizionano la sintomatologia.

Diagnostica di laboratorio:

Ipogonadismo primario o ipergonadotropo:  oltre alla presenza di oligo-azoospermia, basse concentrazioni di testosterone ed elevata ipergonadotropinemia in conseguenza dell’assenza del feedback negativo da parte del testosterone sull’ipofisi.  L’esame del cariotipo, che ci si aspetta essere XY, è importante anche per valutare l’eventuale presenza di alterazioni cromosomiche o mutazioni geniche.  In presenza di oligo-azoospermia, con il solo FSH elevato e LH e testosterone normali, è bene indirizzarsi verso il solo deficit tubulare– Biopsia testicolare.

 Ipogonadismo secondario o ipogonadotropo: Oltre alla presenza di oligo-azoospermia,  si avranno bassi valori sia di gonadotropine che di testosteroneLa presenza di ridotti livelli di una sola delle due gonadotropine (LH o FSH) con valori normali o elevati dell’altra possono suggerire un quadro di difetto di produzione e secrezione di una sola gonadotropina e andrà ulteriormente indagata da un punto vista dinamico, biopsia testicolare, determinazione della HPRL ed esame radiodiagnostico con RMN della regione sellare, per valutare l’eventuale presenza di tumori o alterazioni congenite a carico dell’ipofisi. Può essere effettuato anche il test di stimolo con GnRH, sia per valutare l’entità del deficit gonadotropinico, sia per distinguere le forme di ipogonadismo secondario ipofisario da quello ipotalamico  (1-11).  

Diagnosi differenziale della S. di Kallmann: con altre forme di ipogonadsmo ipogonadotropo di origine ipotalamica, tra cui quelle secondarie a disturbi psichiatrici (ad es. anoressia nervosa), a stress psico-fisico (ad es. atleti, calo ponderale, etc), o difetti isolati (non associati ad anosmia) della secrezione o azione del GnRH (13-17).

Variazioni della secrezione di testosterone in rapporto all’età: Il testosterone viene sintetizzato già dal feto (a partire dalla sesta settimana di gestazione) in quantità intorno a 0,5 mg/die. In questo stadio promuove la crescita ossea e muscolare ed è responsabile della differenziazione sessuale.

  • Aumenta lentamente fino a circa 1 mg/die entro i dieci anni di età.
  • Entro i dieci e vent’anni di età (adolescenza maschile) la sintesi aumenta rapidamente fino a raggiungere 5 ÷ 7 mg/die per rimanere a questo livello fino a circa trent’anni.
  • Dopo i trent’anni, la sintesi diminuisce di circa 2% all’anno fino a raggiungere 3-4 mg/die all’età di ottant’anni.

Si notano differenze individuali di ±15% tra individui poco o molto virili: un maschio poco virile raggiunge a vent’anni una produzione testosteronica → pari a quella di cui un maschio molto virile dispone ancora a sessant’anni.

Le sieroconcentrazioni non sono “parallele” alla sintesi, perché oltre alla quantità di testosterone sintetizzato subentrano altrettanto complessi meccanismi di trasformazione e di smaltimento metabolico sulla concentrazione ematica.

Variazioni circadiane della concentrazione ematica del testosterone: Il testosterone è sintetizzato dalle cellule di Leydig nell’interstizio testicolare a partire dal colesterolo. La maggior parte si lega poi all’albumina e al SHGB (sex hormone-binding globulin) ematica.

La metabolizzazione è caratterizzata da due meccanismi:

  • conversione periferica (negli organi bersaglio) in DHT ed estradiolo
  • decomposizione nel fegato in diversi metaboliti; congiunzione e smaltimento renale come 17-keto-steroide.

Inoltre, a causa di “sfasamenti” di processi di sintesi e di conversione / smaltimento c’è una grande variazione circadiana: la testosteronemia raggiunge un minimo verso la 1:00 di notte. Poco dopo, la regolazione causa un notevole aumento della secrezione mentre la catabolizzazione diminuisce, il che fa rapidamente aumentare la testosteronemia fino alle 6:00 ÷ 12:00. nelle ore pomeridiane prevalgono i processi metabolici e la testosteronemia si abbassa lentamente fino alla 1:00 di notte.

Valori di riferimento

Non è stato ancora stabilito un limite inferiore “normale” del testosterone, si ritiene corretto riferirsi al range di variabilità illustrato nella seguente tabella: 

Testosterone totale Testosterone libero  
> 12 nmol/l (346 ng/dl) > 250 pmol/l (72 pg/ml) valori ottimali
< 8 nmol/l (231 ng/dl) < 180 pmol/l (52 pg/ml) deficit

Sarebbe utile eseguire il prelievo il mattino (tra le ore 7:00 e le ore 11:00) ed eventualmente in due prelievi separati per la variabilità ultradiana e circadiana.

Prolattina: Il dosaggio della PRL è utile per evidenziare ipogonadismo centrale da iperprolattinemia, mentre il dosaggio degli altri ormoni adeno-ipofisari è importante per escludere eventuali deficit ormonali multipli o ipersecrezione da adenomi ormono-secernenti.

Test di stimolo con Gn-RH:
Bassi livelli sierici di FSH, LH e testosterone:  in tal caso un test di stimolo con Gn-RH esogeno alla dose di 100 µg ev in bolo permette di valutare la riserva ipofisaria delle gonadotropine. In generale i livelli di LH presentano un incremento di circa 2-5 volte mentre quelli di FSH di circa 2 volte. Questo test non è però utile nella diagnosi differenziale tra pubertà ritardata e ipogonadismo centrale in quanto ancora una volta i dati ormonali possono essere sovrapposti. Il suo impiego può essere giustificato per la valutazione di quadri di deficit singolo delle gonadotropine, per evidenziare il mancato aumento della gonadotropina deficitaria in presenza di un normale aumento dell’altra gonadotropina (18). D’altro canto può essere utile nel discriminare tra un ipogonadismo centrale di origine ipofisaria o ipotalamica benché, anche in casi di deficit ipotalamico di lunga durata, la risposta ipofisaria può essere ridotta per scarsa capacità delle cellule gonadotrope di rispondere allo stimolo in acuto. In questi casi è più utile la stimolazione con GnRH dopo boli ripetuti con microiniettore computerizzato.

Esami complementari:

  • RMN dell’encefalo con particolare attenzione alla regione ipotalamo-ipofisaria è di fondamentale importanza nello studio di queste forme centrali di ipogonadismo e permette di rilevare ipoplasia del bulbo olfattivo o anomalie alla base di alcune forme acquisite. D’altro canto, nell’ambito delle forme congenite, la RMN delle strutture olfattorie (bulbi, tratti e solchi) permette di confermare il sospetto diagnostico di sindrome di Kallmann.
  • test olfattometrici tra cui il University of Philadelphia Inventory Sensory Test (UPSIT, in cui viene testata la sensibilità a 40 sostanze diverse e che risulta positivo per il riconoscimento di un numero <35/40.
  • USG: per valutare il volume gonadico nei soggetti prepuberi e per la valutazione delle logge renali nei casi di sindrome di Kallmann. Infine, è utile indirizzare i pazienti presso centri specializzati per l’esecuzione di specifiche analisi genetiche, al fine di identificare eventuali difetti a carico dei geni riportati in letteratura e fornire un adeguato counselling genetico.

Terapia:
La terapia dell’ipogonadismo centrale isolato è volta al ripristino di valori di ormoni sessuali il più possibile prossimi ai livelli fisiologici, nell’induzione ormonale della pubertà e nel ripristino della fertilità. Non è disponibile una terapia per l’anosmia.  Se l’ipogonadismo non viene adeguatamente trattato, l’individuo sviluppa un habitus eunucoide (12). Nelle forme in cui l’pogonadismo centrale è secondario ad altra condizione patologica e/o causale sarà necessario, qualora possibile, rimuovere tale causa.

  1. HMG: A differenza delle forme di ipogonadismo primitivo, nel caso di ipogonadismo centrale è possibile eseguire terapie con gonadotropine (HMG 150 UI ogni 3 giorni) al fine di indurre la spermatogenesi  e la produzione degli androgeni (19)
  2. Gn-RH somministrato in maniera pulsatile, per via sottocutanea per mezzo di un microinfusore computerizzato portatile per infusione pulsatile ev/sc (Gonadorelina, Lutrelef® flac 10.8 mg/10 ml = 8.0 mg di farmaco/flac). Le dosi variano da 1 a 30 µg per bolo con una frequenza di somministrazione fra i 60 ed i 180 minuti.
  3. Clomifene citrato: in alternativa al testosterone per il trattamento dell’ipogonadismo in giovani pazienti. La scelta del clomifene potrebbe rivelarsi importante per risparmiare i testicoli dall’atrofia indotta dal testosterone esogeno (20).
  4. FIVET/ICSI
  5. Testosterone: nei pazienti che non desiderano fertilità, ed in cui non si sono manifestate segni di ripresa della funzionalità ipotalamo-ipofisaria dopo terapia con Gn-Rh o gonadotropine, la terapia dell’ipogonadismo è quella sostitutiva con testosterone i.m. o per via  transdermica sia in cerotti (patch) che in gel poichè la cute assorbe in modo adeguato i composti steroidei. Successivamente alla modalità di applicazione a livello scrotale, non esente da inconvenienti, quali necessità di rasatura locale e difficoltosa aderenza in caso di testicoli di volume ridotto (evenienza non rara in pazienti ipogonadici), dal 1995 si è reso disponibile sul mercato il cerotto ad applicazione non scrotale (da posizionare a livello di braccia, regione lombare, addome). Tale modalità di somministrazione ha spesso presentato però, come effetto collaterale, l’irritazione cutanea nel sito di applicazione (con un’incidenza fino al 60%), la quale è stata sovente causa di interruzione del trattamento.A partire dal 2000, è stato messo in commercio un gel idroalcolico a base di T ( 25 o 50 mg di T per 2.5 o 5 g di gel) ad applicazione quotidiana su cute glabra, fino al completo assorbimento, preferibilmente sempre alla stessa ora del mattino. L’assorbimento è pari al 10-15% del T contenuto nella dose applicata.Tale modalità di somministrazione mantiene i livelli di T sierico nell’intervallo di normalità già dopo un’ora dall’applicazione, con raggiungimento di un livello costante dopo 48-72 ore dall’inizio della terapia. Analogamente, l’interruzione della terapia riduce le concentrazioni di T ai livelli di pre-trattamento dopo 2 -3 giorni. La maneggevolezza della somministrazione di T a breve durata di azione come questa di cui abbiamo finora discusso, con pronto ripristino dei livelli sierici basali (pre-trattamento) alla sospensione, rappresenta un prezioso strumento per il trattamento dell’ipogonadismo, in particolare nell’anziano, dove l’eventuale comparsa di eventi avversi e/o complicanze (es. l’aumento dell’ antigene prostatico specifico, il PSA e/o il rilievo all’esplorazione rettale o all’ecografia di anomalie morfologiche a carico della prostata, ostruzioni acute delle vie urinarie) consente la rapida eliminazione dell’effetto androgenico esogeno, al contrario di quanto avviene con altre modalità di somministrazione (21-43)Controindicazioni alla terapia con testosterone includono ipertrofia prostatica, ginecomastia, insufficienza cardiaca congestizia ed eritrocitosi (2).

Va  tenuto presente che nelle forme di ipogonadismo centrale isolato congenito da deficit isolato di gonadotropine sono stati descritti casi di ripresa spontanea del funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi con risoluzione del quadro clinico di ipogonadismo (17). Questo suggerisce pertanto la necessità di rivalutare nel tempo questi pazienti, mediante sospensione della terapia per un tempo adeguato e nuovo testing ormonale basale (44).

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Endocrinologia, Ginecologia

Anovulazione nelle adolescenti

ANOVULARIETA’ DELLE ADOLESCENTI

L’anovulazione indica che l’ovaio non è in grado  di garantire l’ovulazione cioè la ciclica liberazione di un ovocita nella cavità peritoneale da parte dell’ovaio coordinata e seguita dal classico pathway ormonale. La presenza di cicli anovulatori è fisiologica nei primi tre anni dopo il menarca. La frequenza ovulatoria  deve registrare un progressivo incremento durante i primi 5 anni dopo il menarca: un basso trend ovulatorio oltre il 3° anno ginecologico é un elemento diagnostico negativo, specialmente se si associa al persistere di irregolarità mestruali (oligomenorrea e polimenorrea) (1-3).

Tab.   0-1 FREQUENZA DEI CICLI OVULATORI NEI PRIMI ANNI GINECOLOGICI

Anni Ginecologici Percentuale %
15%
34%
41%
58%
70%
75%
79%
90%

Fisiologia della maturazione ovulatoria adolescenziale: La maturazione della capacità ovulatoria nell’adolescenza è un processo complesso e vulnerabile, essenzialmente condizionato da 2 momenti funzionali:

 progressivo innalzamento del livello di attività dell’ipotalamo, dell’ipofisi e delle gonadi, con relativo aumento di secrezione ormonale;

2° graduale innalzamento e maturazione dei meccanismi di feed-back positivi, da cui deriva il picco di LH in risposta a stimolazione estrogenica adeguata (4).

Fisiopatologia ed eziologia dell’anovulazione adolescenziale: si identificano alla policistosi ovarica. Sotto l’aspetto funzionale i cicli anovulatori dell’adolescente sono caratterizzati dalla tendenza ad un aumento dei livelli di LH già in fase follicolare nel 20% dei casi, e sino al 35% dei casi in fase premestruale, con aumenti corrispondenti di androgeni di derivazione prevalentemente ovarica come testosterone e androstendioneQueste percentuali raggiungono anche il 70% nei casi con amenorrea, che è comunque tra le manifestazioni meno comuni di irregolarità del ciclo (5).

 

Ma l’aumentata secrezione di LH è primitiva o secondaria all’iperandrogenismo o ad altre patologie metaboliche o dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico? Nonostante l’enorme quantità di studi in proposito, non  è stata ancora formulata un’ipotesi univoca. L’unico dato costante resta l’elevata concentrazione di LH in una serie di patologie fra di loro collegate in un cerchio che le racchiude e collega tutte (anello di Yen)  (1-5)

 Le  ipotesi eziologiche maggiormente accreditate sono:

  1. “Top-down school”:  disregolazione ipotalamo-ipofisaria primitiva o secondaria (stress, dieta, eccessivo esercizio fisico, danza, neoplasie) con aumentata secrezione di LH, iperstimolazione teca ovarica, aumentata secrezione di androgeni ovarici (androstenedione) (6-10).

 

2. “Bottom-up school”: a causa dell’obesità, c’è un’aumentata conversione, a livello adiposo, degli androgeni in estrone (E1), estrogeno dotato di scarsa attività estrogenica ma capace di “feed-back”  negativo su ipofisi e ipotalamo capace di far diminuire la secrezione di FSH ma non di LH con alterato rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo (11).

3. “Androgen school”:  secondo gli AA. di questa ipotesi, l’iperandrogenismo ovarico o surrenalico è il primum movens dell’iperproduzione di LH. Gli androgeni vengono metabolizzati a livello adiposo in E1  (12).

A livello ovarico possono essere presenti uno o più dei seguenti fattori distorsivi:

  • deficit di 3-β-HSD (olodeidrogenasi), enzima preposto alla trasformazione del DHEA in Androstenedione (A) nella teca ovarica.
  • deficit di 17-α-HSD (17-α-idrossi-deidrogenasi) detta anche chetoreduttasi, che converte l’A in T nella teca e  l’E1 in E2 nella granulosa.
  • deficit di aromatasi che converte il T in E2: la drammatica riduzione dell’estradiolo compromette i meccanismi di feed-back; inoltre gli AA antagonizzano l’azione delle gonadotropine sulla maturazione follicolare; i follicoli vanno in atresia e i follicoli atresici producono ancora maggiori quantità di AA. (4).
  • amplificazione della 5-α-reduttasi nella granulosa che converte l’Androstenedione (A) in 5-α-Androstenedione. Il 5-α-A inibisce a livello recettoriale l’azione dell’aromatasi per cui viene inibita la conversione del testosterone in E2 nelle cellule della granulosa.
  • Aumento dell’attività enzimatica del citocromo P450c17α: L’iperfosforilazione della serina nella molecola dell’enzima stimola significativamente l’attività steroidogenetica sia a livello ovarico sia a livello surrenalico causando un aumento della produzione di androgeni (ed in particolare del 17-OH-P), senza peraltro modificare le quote di ACTH. L’iperattività del citocromo P450c17α sembra essere correlato con l’aumentato numero di follicoli antrali.  Infatti nei follicoli antrali il rapporto teca/granulosa è a favore della prima.
  • deficit di inibina a cui segue iperproduzione gonadotropinica ed in particolare dei picchi di secrezione dell’LH con alterato rapporto LH/FSH.
  • alterazione del fattore EGF (Epidermal Growth Factor) presente nelle cellule della teca ovarica. L’EGF avrebbe un’azione regolatrice in senso prevalentemente inibitorio sull’azione dell’FSH a livello ovarico di sintesi dell’aromatasi.
  • Alterazioni IGF I-II e IGF-BP: l’IGF I e II hanno una struttura molecolare molto simile all’insulina, la sua produzione è ubiquitaria ma in modo preponderante dal fegato. Hanno un’emivita do 8-10 ore  e non sono  soggetti a variazioni circadiane né all’effetto di stress di qualsiasi tipo ma risentono molto dello stato nutrizionale. L’IGF I ha una molteplicità di azioni legata alla crescita e sviluppo di vari organi specialmente cerebrali e nervosi. Nel sangue le IGF sono legate alle globuline spcifiche (IGF-BP, IGF Binding Protein), che ne limitano l’azione ma ne prolungano l’emivita. La IGF-BP 3 lega più del 95% delle IGF circolanti. Un alto dosaggio di IGF-I nel sangue di un bambino è sinonimo di elevato QI, Quoziente Intellettivo (18).  Anche le cellule della granulosa ovarica presiedono alla sintesi del IGF I. Le cellule tecali invece condividono con quelle della granulosa la presenza di recettori specifici. L’IGF I promuove la replicazione delle stesse cellule della granulosa ed anche la trasformazione di esse in altri tipi di cellule ovariche. L’IGF-I e II ha un’azione FSH-sinergica. (19). Un’alta concentrazione di IGF-BP3 può inibire il normale meccanismo steroidogenetico per blocco delle IGF (13-15).
  • Idrossilasi e liasi iperattivi con conseguente iperproduzione di androstendione e Testosterone. Questa iperattività enzimatica è stimolata da LH e Insulina.
  • Aumentata sintesi della MIS (Müllerian-inhibiting substance)  e della β-inibina Entrambe queste citochine inibiscono l’aromatasi nelle cellule della granulosa dove la MIS è prodotta.
 ETIOLOGIA SURRENALICA: Questa ipotesi, oggi poco accreditata come primum movens della anovularietà, si basa sul fatto che la produzione surrenalica di androgeni è precedente all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico. Una iperproduzione androgenica surrenalica produce androgeni (DHEA-s, 11-α-androstenedione e 17-OH-P). che in periferia vengono convertiti in estrone.
  • Iperattività P450c17: alla iperattività del citocromo P450c17 della zona reticolare consegue una iperproduzione di androgeni surrenalici.
  • CAH e NCAH (LOCAH): l’iperplasia surrenalica congenita (Congenital Adrenal  Hyperplasia) classica e quella  non classica (NCAH) o tardiva Late-Onset Adrenal Hyperplasia (LOCAH) sono caratterizzate da deficit di 11- e 21-idrossilasi e conseguente diminuita o assente produzione di aldosterone e cortisolo e iperproduzione di androgeni.

4. “Insulin school”: insulino-resistenza, iperinsulinemia, obesità, aumentata conversione degli androgeni in E1 a livello adiposo. Inoltre l’insulina sembra avere un ruolo cofattoriale nella etiopatogenesi surrenalica dell’iperandrogenismo per la sua sinergia  con l’ACTH. L’insulina agisce direttamente sulle cellule della teca ovarica attivando il citocromo P450c17α e deprimendo la sintesi epatica di SHBG (sex hormone–binding globulin) per cui aumenta il livello sierico degli androgeni free prontamente disponibili e quindi dotati di maggiore attività biologica rispetto agli androgeni legati alle globuline plasmatiche (23). L’insulina sembrebbe agire anche a livello ipotalamico modificando la secrezione pulsatile di LH e favorendo così l’ipersecrezione ovarica di androgeni (16-20).

E’ possibile una predisposizione genetica all’iperinsulinismo: dovuta probabilmente ad una variazione della regione VNTR5’’ del  gene responsabile della secrezione dell’insulina sul cromosoma 19 (Waterworth e coll., 1997) (21,22).

5. “Iperpubertà”: esagerata risposta ipofisaria a normale stimolo di Gn-RH ipotalamico con ipersecrezione di LH per predisposizione genetica ereditaria (“phenotype to genotype”) da madri affette dalla stessa patologia (21).

6. Anomalie del meccanismo di feed-back (ANFB) degli estrogeni

7. Fattori prenatali:

  • · Madri obese (23-26)
  • · gravidanza protratta (Cresswell e Coll. 1997)
  • · macrosomia fetale
  • Neonato SGA: i neonati con basso peso alla nascita (Small for Gestazional Age) cui segue un rapido aumento di peso durante l’infanzia [LBW (Low Birth Weight)-early-life sequence] possono facilmente sviluppare FSH resistenza, ipersecrezione di FSH (7.9 mUI/ml delle SGA vs. 3.5 delle AGA),   anovularietà nel 40% delle adolescenti nate SGA vs. 4% delle adolescenti nate AGA (22,23), insulino-resistenza, diabete di tipo 2, PCOS  (23-32), FSH resistenza (46), elevati valori di FSH  (47) e diminuita secrezione di beta-inibina (48)
  • Leptina: nei bambini LBW (Low Birth Weight) con accelerata crescita (catch-up growth) post-natale  si evidenziano alterazioni della secrezione della leptina che normalmente dovrebbe  essere positivamente correlata con il BMI e le concentrazioni sieriche di LH ed estrogeni. La sua diminuita secrezione permette un eccesso di accumulo di percentuale grassa nell’organismo del bambino e dell’adolescente (33-34,38),   Infatti  la funzione della leptina è quella di  contenere il BMI e la percentuale di massa grassa stimolando la termogenesi adattativa e deprimendo il neuropetide Y (PY) che è il più potente stimolatore della sensazione della fame.  Ma in questi soggetti capita di osservare obesità pur in presenza di elevatissimi livelli sierici di leptina, e si deduce che in questi soggetti il deficit sia rappresentato da una leptino-resistenza.   Esistono forti evidenze che associano l’obesità alla  leptino-resistenza, sia a livello del SNC  che periferico (muscolare), e che la leptino-resistenza possa determinare l’insorgenza della insulino-resistenza e di conseguenza al diabete tipo 2    Inoltre non è da escludere l’esistenza di differenze interindividuali nella risposta della leptina all’introito calorico.

L’eccesso di tessuto adiposo comporta anovulazione secondo i meccanismi descritti precedentemente. Ma in queste ragazze può verificarsi anovulazione anche per la situazione opposta con aumentati livelli di leptina e brusca diminuzione del peso corporeo. Anche quest’ultima situazione comporta gravi disturbi ormonali con mancata insorgenza della pubertà per un peso <48 Kg ed anovulazione cronica  con una percentuale di massa grassa <22% (34). La leptina inoltre   partecipa all’attivazione puberale dell’asse ipotalamico-ovarico e conseguentemente all’insorgenza della pubertà (34-37). La leptina, ancora, stimola la pulsatilità della secrezione di LH ed un eccesso di leptina comporta un ipersecrezione di LH e conseguente anovulazione (38).
  • esposizione fetale in utero ad eccessi di androgeni sierici materni

Diagnostica: Sono molti i rilievi clinici che debbono essere tenuti presenti quali segnali di un incompleto processo di maturazione o di una iniziale anomalia (tab. 2).

Tab. 0-2  SEGNALI DI EVOLUZIONE PATOLOGICA DELL’ANOVULARIETA’
Tappe puberali anomali
Ipertricosi
Acne
Seborrea
Alopecia
Obesità
Iperinsulinemia
Iperglicemia
Basso trend ovulatorio oltre il 3° anno ginecologico
Ovaie ingrandite           oltre il 3° anno ginecologico
Ovaie policistiche       oltre il 3° anno ginecologico
LH elevato
LH/FSH elevato
DHEA elevato
DHEA-S elevato

Sintomatologia: Il significato patologico di ciascun rilievo si modifica in relazione all’età in cui compare o è presente:  ipertricosiacne, seborrea ed alopecia sono sempre elementi clinici che debbono suggerire attenzione. La presenza di sovrappeso o di obesità devono indurre alla ricerca di eventuali insulino-resistenza, iperinsulinemia e iperglicemia, condizioni funzionali profondamente radicate nel pathway della PCOS (7).

Tappe puberali anomali, dopo il 3° anno ginecologico richiedono un’approfondita indagine genetica, dosaggi ormonali di base e sotto stimolo, USG dell’apparato genitale e valutazione dei genitali esterni.

Dosaggi ormonali:  bassi livelli di FSH  (rilevati nella fase follicolare precoce del ciclo) non sono anormali durante i primi anni ginecologici e non sono infrequenti livelli elevati di LH, testosterone e androstendione. Il periodico rilievo di questi parametri clinici permette la constatazione della loro frequente reversibilità o del loro persistere, che può divenire francamente patologico dopo il 3°-4° anno ginecologico, specie in presenza di una condizione di persistente anovulatorietà e di aumento delle ovaie (11). Anche se livelli elevati di DHEA e DHEAS non hanno un preciso significato nell’adolescenza e le relazioni fra le ghiandole surrenali ed il sistema riproduttivo sono poco conosciute, elevati livelli di questi androgeni deboli possono rappresentare un rischio per l’integrità del sistema riproduttivo.

 USG: La struttura multifollicolare é un elemento ecografico di per sé privo di implicazioni patologiche avanzate, ma la contemporanea osservazione di iperecogenicità stromale e  di un volume ovarico >3 cmdopo il 3° anno ginecologico suggerisce la possibilità di una patologia incipiente (39). La struttura multifollicolare è rilevabile ecograficamente  nel 35,7% delle adolescenti  con cicli regolari, interessa sino al 57,9% di quelle con episodi anovulatori e l’84,6% in caso di amenorrea.  Classicamente tali caratteristiche ecografiche e funzionali si riscontrano nella PCOS in cui l’anovulatorietà si presenta nell’80% dei casi ed è quasi sempre associata con LH elevato, iperandrogenismo, alterazioni del ciclo (80%)  (40-43). Il parametro ecografico utilizzato come marker della PCOS è l’area stromale in rapporto all’area totale (S/A) dell’ovaio (44). Il volume dell’utero e delle ovaie presentano  nelle adolescenti nate SGA una riduzione del 20% rispetto alle adolescenti nate AGA (45,48). 

 TERAPIA: 

Fondamentalmente si possono adottare tre strategie per il trattamento dell’anovulatorietà adolescenziale:

  1. la modulazione della secrezione pulsatile di gonadotropine;
  2. la guida diretta della maturazione follicolare;
  3. la soppressione temporanea delle connessioni endocrine riproduttive.

Per questi obiettivi vengono utilizzati quattro tipi di farmaci con differenti meccanismi d’azione: progesterone o progestinici. farmaci dopaminomimetici, ormone follicolostimolante (FSH), associazioni di estrogeni e progestinici.

  1. Progesterone e progestinici. Il razionale dell’uso del progesterone nell’anovulatorietà adolescenziale deriva dagli studi di fisiologia della pubertà. Nei primi anni successivi al menarca, quantità anche minime di progesterone prodotto dai follicoli luteinizzati sono in grado di mettere in azione lo sviluppo della funzione ciclica. Ciò causa i primi cambiamenti di frequenza delle pulsazioni gonadotropiniche nell’ambito del ciclo mestruale, portando progressivamente alla sincronizzazione riproduttiva tipica dell’adulto. La somministrazione di progesterone in adolescenti anovulatorie riproduce questi stessi cambiamenti: essa modifica la pulsatilità delle gonadotropine, rallentando la frequenza del rilascio di LH, e riduce i livelli di androgeni circolanti che sono caratteristicamente aumentati nei cicli anovulatori. A causa di un assorbimento incompleto del progesterone per via orale, é più conveniente una terapia con progestinici, quali il medrossiprogesterone acetato o il diidrogesterone, somministrati in dosi da 5 a 10 mg per 10 giorni al mese per almeno 6 cicli.  Con questo dosaggio e questa durata, il trattamento non presenta effetti collaterali o rischi significativi. E’una terapia flessibile, particolarmente adatta all’anovulatorietà adolescenziale anche nei primi anni ginecologici (1).
  2. Farmaci dopaminomimetici. Sia l’anovulatorietà adolescenziale con alti livelli di LH, sia la sindrome dell’ovaio policistico potrebbero dipendere da una riduzione del tasso dopaminergico centrale. Questo postulato é confermato dall’osservazione che la somministrazione di dopamina in entrambi i casi riduce i livelli medi di LH e la frequenza e l’ampiezza delle pulsazioni. La somministrazione di bromocriptina, alla dose di 2,5 mg al giorno per 4-6 mesi, sembra in grado di ridurre i livelli di LH e permette che l’ovulazione abbia luogo in una certa percentuale di casi. Mancano però, a proposito dell’efficacia di questa terapia, dati conclusivi e probanti.
  3. Ormone follicolostimolante. La somministrazione di FSH puro può promuovere la maturazione follicolare in vari tipi di ragazze con cicli anovulatori con diversi background endocrini e differenti rapporti FSH/LH. Ciò conferma il ruolo preminente dell’FSH nello sviluppo del ciclo riproduttivo normale. Nell’anovularietà delle adolescenti, l’FSH é generalmente più basso del normale e manca del fisiologico aumento premestruale.  Perciò il razionale di una terapia con FSH puro nell’anovulatorietà adolescenziale consiste nella riproduzione artificale di questo aumento e nella normalizzazione dei rapporti FSH/LH e androgeni/estrogeni, mediante la promozione dell’attività aromatasica correlata all’FSH. A tale scopo, l’FSH viene somministrato in dosi di 75 UI al giorno per via intramuscolare per 3 giorni al mese (primi 3 giorni del ciclo) per 6 mesi. Secondo la nostra esperienza, questo farmaco non ha effetti collaaterali ed é, a questo dosaggio, privo di qualsivoglia rischio (2).
  4. Estroprogestinici. Sopprimere la secrezione gonadotropinica delle adolescenti con combinazione di estrogeni e progestinici potrebbe sembrare paradossale se lo scopo della somministrazione é diverso da quello anticoncezionale. D’altronde le adolescenti con cicli anovulatori, con alti livelli di LH, ovaie di volume notevolmente aumentato e segni clinici di iperandrogenismo possono trarre vantaggio dalla soppressione della funzione riproduttiva che interrompe un circolo vizioso che può condurre alla sindrome dell’ovaio policistico. Le preparazione estroprogestiniche più adatte sono quelle con una spiccata azione antiandrogenica:
  • la combinazione etinilestradiolo (20 µg) + desogestrel (150 µg)  esplica la sua azione antiandrogenica aumentando la concentrazione plasmatica della sex hormone-binding globulin (SHBG);
  • la combinazione etinilestradiolo (35 µg) + ciproterone acetato (2 mg) ha un’azione antiandrogenica più forte e più specifica, esplicata attraverso la

                                                                                   - riduzione della secrezione dell’FSH,
                                                                                   - blocco dei recettori per gli androgeni
                                                                                   - inibizione dell’attività 5 alfa-reduttasica.

La terapia con questi dosaggi per 12-18 mesi è generalmente sicura, con effetti collaterali minori quali nausea, una modesta mastodinia e aumento di peso.

Scelta della terapia: Utilizzando gli strumenti terapeutici appena descritti, la strategia di trattamento che mira all’accelerazione o alla correzione della maturazione puberale dipende dai seguenti dati:

                                                                             1-  il pattern endocrino ed ovarico;
2-  l’età ginecologica;
3-  i sintomi clinici, quali ipertricosi, acne e ipermenorrea.

In effetti le adolescenti con irregolarità mestruali e cicli anovulatori possono possono essere divise in due gruppi: il primo è composto da adolescenti con livelli alti di LH e di androgeni e con ovaie di volume aumentato; il secondo raggruppa le adolescenti con livelli normali di LH e di androgeni e con volume ovarico normale.

Adolescenti con cicli anovulatori con livelli alti di LH e androgeni e ovaie di volume aumentato. Queste ragazze hanno una prognosi incerta per quanto riguarda la capacità riproduttiva.  Sebbene sia possibile una maturazione spontanea della ovulatorietà con una normalizzazione  della secrezione episodica e circadiana di LH e del volume ovarico normale con l’avanzare dell’età ginecologica. Tali soggetti costituiscono dunque un gruppo ad alto rischio, poichè percorrono un cammino maturativo pericoloso, ai limiti della patologia. Nei primi anni che fanno seguito al menarca e in soggetti con volume ovarico modicamente aumentato (11-15 cm3) il primo passo terapeutico é la modulazione della secrezione aumentata di LH con progestinici o con dopamino-agonisti.  Il diidrogesterone (5-10 mg/die per 10 giorni) viene somministrato per 6 mesi, seguito da 6 mesi di pausa. Durante la terapia sono presenti normali mestruazioni indotte, che evitano l’iperplasia endometriale. Dopo la sospensione della terapia la frequenza ovulatoria aumenta del 20-30%. Il trattamento con bromocriptina viene effettuato per 6 mesi, seguito da 6 mesi senza terapia. Durante la terapia, i cicli diventano più regolari e risultano ovulatori in circa il 50% delle p/ti: questo risultato persiste nel tempo in percentuali variabili (3).

In caso di anovularietà persistente dopo la terapia suddetta, il successivo passo terapeutico è la guida diretta della maturazione follicolare con dosi basse di FSH puro (r-FSH 75 UI/die nei primi 3 giorni del ciclo). Prima di iniziare la terapia, si dovrebbe praticare un esame ultrasonografico delle ovaie per escludere la presenza di cisti funzionali. Secondo la nostra esperienza, durante 6 mesi di trattamento, il 50% delle p/ti mostra ritmo mestruale ed ovulazione regolari. I risultati persistono in circa il 30% dei casi.  Nell’anovulatorietà persistente, può essere opportuna una combinazione dell’azione di guida follicolare dell’FSH con l’effetto LH-modulante della bromocriptina. I due farmaci vengono somministrati secondo le stesse modalità sopra descritte per almeno 6 mesi. Il tasso di successo di questa associazione farmacologica sembra particolarmente buono (4).

Nei casi di adolescenti con ovaie multifollicolari di volume aumentato (> 15 cm3) e con segni di iperandrogenismo, di p/ti con cisti follicolari occasionali o con spiccata ipermenorrea, la terapia più adatta è la soppressione delle connessioni riproduttive con un composti estroprogestinici, anche nell’età ginecologica più precoce (6).

Per i casi più lievi di iperandrogenismo, l’associazione etinil-estradiolo-desogestrel, con i suoi deboli effetti antiadrogenici, è la più adatta. Questa terapia si dovrebbe protrarre per 12-18 mesi, con monitoraggio semestrale del volume ovarico e dell’evoluzione dell’ipertricosi. Nei soggetti con irsutismo evolutivo, si può prescrivere una preparazione fortemente antiandrogenica con ciproterone acetato.  La terapia sopressiva è efficace nel ridurre il volume ovarico ed il numero di follicoli e nel controllare l’iperandrogenismo clinico. Inoltre, la frequenza dell’ovulazione aumenta fino al 40% dopo la sospensione della terapia (5,12).

Adolescenti con cicli anovulatori e con livelli normali di LH e di androgeni e volume ovarico normale. Questo gruppo di ragazze costituisce la condizione di anovulatorietà adolescenziale più fisiologica e con la prognosi migliore. La maggior parte di queste giovani donne giunge ad ovulare spontaneamente entro il 3° anno dopo il menarca. Fino a questo momento, non sono necessarie terapie di sorta, a parte i casi con ipermenorrea, a causa del rischio potenziale di anemia. Oltre agli agenti fibrinolitici, come l’acido tranexamico e l’acido aminocaproico (0,5-1/die), è consigliabile un trattamento ormonale con basse dosi di medrossiprogesterone (MAP) per almeno 6 mesi. Questo trattamento consente un controllo endometriale soddisfacente nella maggior parte dei casi.  La persistenza dell’anovulatorietà nonostante quadri endocrini e gonadici normali è meno comune dopo il 3° anno ginecologico.  Oltre questa età si deve considerare la necessità di aiutare lo sviluppo del potenziale ovulatorio. Un ciclo iniziale di terapia progestinica, possibilmente seguita da 6 mesi di trattamento con FSH, è di solito efficace nel promuovere il sistema ovulatorio. Si può raggiungere una percentuale di ovulatorietà pari a circa il 40-50% durante il trattamento con FSH, con un 30% di cicli ovulatori anche dopo la sospensione della terapia.

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Eco, Endocrinologia, PMA

Il corpo luteo

INTRODUZIONE

Il corpo luteo (CL) è stato per la prima volta descritto da Marcello Malpighi (1628-1694) e  accuratamente studiato da Regnier de Graaf (1641-1673). E’ la formazione ovarica che origina dall’evoluzione del follicolo dopo lo scoppio ovulatorio. L’ovulazione fisiologica, visibile alla scansione ecografica, corrisponde alla deiscenza del liquido follicolare, dell’ovocita, della  zona  pellucida,  della  corona radiata e di un numero  considerevole  di  cellule  del  cumulus ooforo

Possono verificarsi anomalie dell’ovulazione come la cosiddetta LUF-Syndrome (Luteinized Unrupted Follicle Syndrome) in cui non avviene lo scoppio del follicolo che va incontro a luteinizzazione con  all’interno il suo ovocita dotato di buone caratteristice morfologiche e un buon indice di fecondazione e cleavage in vitro. Altre volte il follicolo matura  e scoppia normalmente ma si presenta vuoto, senza ovocita (Empty Follicle). Altre volte ancora il follicolo, normalmente maturo e scoppiato, non espelle l’ovocita per problemi meccanici e/o flogistici (1).

ASPETTO  MACROSCOPICO DEL CORPO LUTEO:

L’aspetto  macroscopico  del corpo luteo maturo non è  sempre  lo  stesso  e  nemmeno  le  sue dimensioni che variano dai 10 ai 20 mm di diametro. All’osservazione laparascopica il corpo luteo (CL) appare come una fomazione rotondeggiante, raggrinzita e festonata, cistica, che talvolta assume un aspetto polipoide.  Il suo colore  roseo-giallastro  sembra  luccicare  attraverso  l’epitelio ovarico che lo ricopre.  In altri casi, il corpo luteo può trovarsi qualche centimetro al di sotto della superficie ovarica ed essere rilevabile solo  mediante  la  sezione dell’ovaio.  La  cavità  può  essere  piccola  con   un   modesto contenuto liquido, o può presentarsi molto ampia e distesa con un liquido giallastro  (inclusioni lipidiche) dal quale deriva il nome: “corpo giallo”.

Il corpo luteo presenta 4  stadi di    sviluppo:    

1.   proliferazione
2.   vascolarizzazione
3.   maturazione 
4.   regressione

  1. Stadio proliferativo: Nello   stadio proliferativo, quando il follicolo  maturo  di  Graaf  si  rompe, vengono liberati l’ovocita, il liquido follicolare ed  una  parte considerevole della granulosa circostante. Le  pareti  collassate del follicolo svuotato formano convoluzioni attorno  alla  cavità ripiena di sangue. Le cellule  della  parete  follicolare, sia della granulosa che tecali,  iniziano  la  trasformazione strutturale e funzionale in cellule  luteiniche.

2. Stadio di vascolarizzazione: inizialmente sono presenti numerose ampie lacune contenenti sangue stravasato  ma    nessun  vaso  sanguigno essendone sprovvisto il follicolo nella porzione contenente le cellule della granulosa a loro volta ben separate da una membrana basale dalla zona tecale ben irrorata da una vasta rete sinusoidale  (1). Dopo l’iniziale emorragia, i  gettoni  endoteliali provenienti  dai  vasi tecali,  penetrano  nella granulosa e nella cavità emorragica del follicolo nelle  48-72  ore  successive  all’ovulazione. Di  norma  è presente un anello ben evidente di vascolarizzazione che segue il percorso della struttura vasale che circondava il primo follicolo pre-ovulatorio e che diventa ancora più evidente con il progredire della maturazione del corpo luteo. All’esame Energy doppler, è possibile mettere in evidenza il caratteristico “anello di fuoco”, e l’esame Doppler rivela un flusso diastolico predominante; non si osserva vascolarizzazione endocistica (2). L’aspetto ad “anello di fuoco” è secondario all’aumentata vascolarizzazione periferica e risulta un segno aspecifico, poiché può esser visto allo stesso modo in un follicolo del Graaf maturo.

  3. Stadio di maturazione:  4  giorni  dopo l’ovulazione, le cellule del corpo luteo hanno raggiunto la  loro massime dimensione ed hanno completato la loro trasformazione  in cellule luteiniche.  Se è presente una cavità centrale, si distingue uno strato  di  tessuto  connettivo ben distinto che contorna tipicamente la cavità del corpo  luteo. In assenza di cavità  centrale,  al  centro  del  corpo  luteo  è generalmente presente una sottile linea iperecogena da riferire alla coagulazione dello stravaso ematico tecale.

Corpus albicans istologia

4. Stadio di regressione: durante la luteolisi si verificano due eventi strettamente correlati: la perdita della capacità di sintetizzare e secernere progesterone (49) e le variazioni involutive fino alla morte delle cellule che compongono il corpo luteo (50). Al 23º giorno del  ciclo  mestruale   nel corpo luteo  compaiono  i  fenomeni  involutivi   caratterizzati dalla connettivizzazione del coagulo  centrale, rimozione del  pigmento  ematico da parte dei leucociti, degenerazione   grassa e fibrosi dellle cellule parietali ed infine   dalla ialinizzazione della  zona  luteinica  con  aumento  del  tessuto cicatriziale all’interno della cavità. Il rilascio di PGF2α luteale costituisce il “drilling” della luteolisi. Infatti  le variazioni involutive della cellule luteiniche  diventano evidenti 24-36 ore dopo l’esposizione a PGF2α (57). Questa prostaglandina agisce essenzialmente provocando intensa vasocostrizione  mediante sovraespressione di endotelina-1 e conseguente ipotrofia, ipossia e mortedelle cellule luteiniche (51-56). Inoltre la PGF2α attiva la Fosfolipasi C che catalizza l’idrolisi del fosfatidilinositolo e la liberazione del Ca+ dal reticolo endoplasmatico libero con effetto demolitivo sulla membrana cellulare ed apoptosi delle cellule luteiniche (71).

Il colore giallastro  può persistere a lungo anche per molti mesi, ma infine  scompare.  Il prodotto  finale  è  il  corpus  albicans  che  appare  come  una struttura biancastra, ialinizzata e convoluta che  lentamente  si riduce di dimensione (7).

Dal corpus albicans si distingue iI corpus fibrosum, prodotto di degenerazione delle piccole cisti funzionali (PCO), per le sue dimensioni inferiori e per la  sottile  parete  fibrosa   meno ialinizzata rispetto al corpus albicans.

Cellule immunitarie nella luteolisi: il sistema immunitario ricopre un ruolo critico nel processo  luteolitico. La splenectomia in ratti determina concentrazioni elevate di progesterone nel siero e questo effetto è invertito mediante iniezione di splenociti (58). Durante la luteolisi il CL è invaso dai macrofagi     che svolgono 4 principali funzioni: fagocitosi delle cellule in degenerazione (59-63),  degradazione della matrice extracellulare (64,65), inibizione citochine-mediata della steroidogenesi e  stimolazione della secrezione di PGF2α dal corpo luteo (66). Durante la luteolisi, i linfociti T infiltrano il corpo luteo e secernono interferone-γ (IFN-γ), che stimola la’espressione dei principali antigeni di istocompatibilità sulla superficie delle cellule luteali (67). L’interleuchina-1 (IL-1) prodotto da macrofagi, fibroblasti e cellule endoteliali (67) stimola la produzione di PGF2α da cellule coltivate luteale. Il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), prodotto da macrofagi, inibisce la secrezione di progesterone basale e stimola la secrezione PGF2α (68).

 

CORPO LUTEO GRAVIDICO:

Se l’ovocita viene fecondato, il corpo luteo  non  regredisce  ma continua a svilupparsi sotto lo stmolo dell’HCG (prodotta dal sinciziotrofoblasto) divenendo considerevolmente più grande del  corpo luteo mestruale, fino ad occupare talvolta un terzo o anche la metà del volume ovarico.  Ma   esiste una considerevole  variabilità di volume e consistenza fra i corpi lutei gravidici alcuni dei quali sono a struttura prevalentemente solida. Le cellule  luteiniche  sono grandi  e  di  aspetto  simile  a  mattonelle,   e   le   cellule paraluteiniche  sono  spesso  numerose.  Lo  sviluppo  massimo viene raggiunto alla 10-12ª settimana in corrispondenza con il picco dell’HCG(3-6). Alla fine della  16ª  sett. di gestazione il corpo luteo gravidico incomincia  a  regredire.  Al  termine  della   gravidanza solitamente  non  è  riscontrabile   alcuna   cavità   luteinica. Tuttavia, il corpo luteo può essere ancora riscontrabile.

Istologia del corpo luteo:  Il corpo luteo umano è composto da due tipi di cellule steroido-secernenti: le grandi cellule luteiniche o cellule luteiniche-granulosa e le piccole cellule luteiniche o cellule luteiniche-tecali (26,27). Nel follicolo le cellule della granulosa sono separate dalle cellule tecale ad opera di una membrana vasale. La granulosa sono sprovviste di vasi sanguigni presenti invece nella teca esterna ed interna. Con lo scoppio del follicolo avviene l’epulsione dell’ovocita, del liquido follicolare, cellule della corona radiata e la lacerazione dei vasi sinusoidali con invasione emorragica della cavità luteale neoformata.

La proliferazione delle cellule endoteliali sinusoidali si traduce in un’ampia rete capillare, requisito   fondamentale per lo sviluppo del corpo luteo (30, 31). La neovascolarizzazione occupa il 22% del volume totale del corpo luteo (32),  con un  flusso sanguigno di 6-10 ml/grammo/minuto di tessuto luteale  superando quello di molti altri tessuti. Inoltre, la maggior parte delle cellule luteale sono direttamente adiacenti capillari (59%) o adiacenti allo spazio interstiziale (37%) in prossimità di capillari (32). Tale giustapposizione di cellule luteale ai capillari provvede alle elevate esigenze metaboliche del corpo luteo, che consumano 2-6 volte più ossigeno per unità di peso che non il fegato, rene e cuore (33).

 Le grandi cellule luteiniche, derivanti dalle cellule della granulosa e che pertanto occupano il centro della ghiandola, sono stimolate dall’FSH a produrre estrogeni, aromatizzando i precursori androgeni  provenienti sia da produzione propria che dalle adiacenti piccole cellule luteiniche, e contribuiscono alla produzione basale di progesterone.

Le piccole cellule luteiniche, di derivazione tecale, e che occupano la zona più esterna del corpo luteo, sotto il controllo dell’LH producono progesterone ed androgeni che in parte vengono secreti in circolo ed in parte rappresentano il substrato per l’aromatasi delle grandi cellule luteiniche che li trasformano in estrogeni.

Oltre alle cellule steroidogeniche, il corpo luteo contiene cellule endoteliali, fibroblasti, periciti e cellule provenienti dal circolo ematico (26,27).

 


ENDOCRINOLOGIA DEL CORPO LUTEO:

Il corpo luteo si comporta come una ghiandola endocrina: secerne il progesterone ed altri ormoni necessari a predisporre l’utero  alla  gravidanza  e  a mantenere la gravidanza nei primi stadi di sviluppo ed impianto.

La secrezione del progesterone, come di tutti gli ormoni steroidei, ha come progenitore il colesterolo, sintetizzato dal fegato, indifferentemente in forma HDL o LDL che viene assorbito  per endocitosi (34) nel citoplasma delle piccole cellule luteiniche. Ogni molecola di LDL contiene circa 2500 molecole di colesterolo. Le lipoproteine nel citoplasma subiscono un processo di esterificazione ed  idrossilazione per ottenere il colesterolo libero che viene trasportato,  con l’aiuto della proteina STAR (Steroidogenic Acute Regulator) attivata dall’LH (35-37), nei mitocondri dove è metabolizzato in pregnenolone. L’alcooò sopprime l’azione della START. Il pregnenolone è poi trasportato attraverso i microtubuli nel reticolo endoplasmatico liscio  dove viene metabolizzato in progesterone (35). In condizioni di ipocolesterolemia, le cellule luteali soil sono in grado di sintetizzare colesterolo dall’acetato (38,39).

Le cellule steroidogeniche ovariche (granulosa e teca interna) nel loro citoscheletro possiedono gli enzimi necessari per la produzione di progesterone, androgeni ed estrogeni.  Nel follicolo ovarico non luteinizzato, nello stroma prevale la via biosintetica dei 5-3-β-idrossisteroidi, che porta alla produzione di androgeni ed estrogeni, ma non di progesterone, mentre la via dei 4-3-chetosteroidi predomina nel corpo luteo (7). L’HCG stimola direttamente la secrezione di progesterone da parte delle piccole cellule luteniche (derivazione tecale) attraverso l’attivazione della proteinchinasi (7). Le grandi cellule luteiniche derivano dalle cellule della granulosa, sono capaci di produrre modeste quantità di estrogeni, androgeni e contengono recettori per la  PGF . Quest’ultima stimolata dagli estrogeni sembra essere il fattore maggiormente interessato nell’azione luteolitica (7).

Numerose gravidanze si sono verificate  nonostante  la  rimozione precoce del corpo luteo.  Pratt  ha  riportato  il  proseguimento della gravidanza dopo un intervento di rimozione del corpo  luteo eseguito al 20º giorno dopo l’ultimo ciclo mestruale, od  intorno al periodo di impianto. In una serie di casi in cui il  corpo luteo era stato rimosso nella prima fase di gravidanza,  Hall  ha riportato una percentuale di aborto leggermente superiore al  20%. Egli ha ritenuto che questo  tasso  non  fosse  superiore  a quanto  atteso  dopo  qualsiasi  tipo  di  intervento  addominale condotto nel primo trimestre di gravidanza. In  un valido studio, Tulsk e Koff hanno rimosso il corpo luteo da 14 donne che avevano richiesto la sterilizzazione e l’aborto terapeutico. L’aborto spontaneo si è verificato solo in due casi; nei restanti casi, le gravidanze furono interrotte con dilatazione e raschiamento;  10 delle 14 donne hanno continuato a produrre  normali  quantità  di pregnandiolo  fino alla rimozione del feto.

Le modificazioni degenerative del corpo luteo  di  un  ciclo  non fertile   vengono    ritardate    dalla    somministrazione    di gonadotropina corionica (HCG).  Il  corpo  luteo  secerne  progesterone sotto lo stimolo dell’HCG prodotto dall’embrione; tuttavia,   subito   dopo   l’impianto,   la   placenta    umana produce quantità di progesterone  sufficiente  per mantenere  la  gravidanza.  Perciò  il   corpo   luteo,   sebbene necessario (nella specie umana) per l’impianto, non  è  richiesto per la gravidanza dopo i primi stadi.

 

Controllo dell’attività endocrina del corpo luteo: l’attività endocrina del corpo luteo è modulata mediante un controllo di tipo centrale operato dall’ipofisi e mediante un controllo di tipo locale operato da sostanze secrete dallo stesso corpo luteo.

A LIVELLO CENTRALE:

  • Azione dell’LH:

La secrezione steroidea luteale gode di un certo grado di autonomia; infatti i picchi secretori di estradiolo e progesterone non sono immediatamente preceduti da picchi di FSH o LH. Inoltre, la ghiandola luteale se espiantata e studiata in vitro continua a secernere progesterone in modo pulsatile. Tuttavia, l’importanza dell’azione di stimolo esercitata dall’LH, tramite la proteinchinasi A, a livello luteale sulla secrezione di progesterone è ampiamente provata. Infatti l’immunoneutralizzazione dell’LH nella scimmia induce un calo repentino dei livelli plasmatici di progesterone provocando rapida luteolisi. Allo stesso modo la somministrazione di antagonisti del Gn-RH nella fase luteale determina calo della produzione di progesterone, mentre la contemporanea somministrazione di HCG o HMG, consente il mantenimento della funzione luteale pure in assenza di gonadotropine endogene. Inoltre nel 1988 Veldhuis e coll. hanno dimostrato nella donna l’esistenza di una stretta correlazione tra picchi di LH e progesterone: un picco di LH precede di 10 minuti quello di progesterone

  • Azione dell’FSH sul corpo luteo:

L’azione dell’FSH in fase luteale si esplica prevalentemente a livello delle grandi cellule luteiniche stimolando l’aromatizzazione dei precursori androgeni in estrogeni; nè in vitro nè in vivo si è mai osservato alcun effetto apprezzabile dell’FSH sulla produzione di progesterone. Pertanto, l’azione dell’FSH sembra estrinsecarsi pressoché esclusivamente sulla produzione estrogenica.

  •  Azione della Prolattina sul corpo luteo:

La prolattina promuove la sintesi di specifiche proteine in diversi tessuti. L’iperprolattinemia è stata a lungo considerata un fattore causale di deficit della fase luteale (LPD) ma diversi studi effettuati su pazienti con LDP hanno rivelato anomalie significative della secrezione di HPRL. Perciò si ritiene che l’insufficiente secrezione luteale di progesterone sia da attribuire ad anomalie secretorie o strutturali delle gonadotropine (20). Altri AA. invece ritengono che a basse  concentrazioni la prolattina risulta essere luteotrofica, mentre a dosi elevati  è luteolitica (21-23).

Controllo intragonadico della secrezione ciclica di progesterone

  • Eicosanoidi:

La somministrazione intraluteale in corso di laparascopia della PGF ha azione luteolitica diretta con accorciamento della fase luteale riducendo la sensibità delle cellule luteali all’azione di LH e HCG e inibendo l’epressione della proteina STAR. Studi recenti sul corpo luteo umano precoce, utilizzanti la metodica in vitro della microdialisi, suggeriscono una funzione stimolatoria della PGF2-alfa sulla produzione di progesterone, mediata da estrogeni e ossitocina.  L’uso di inibitori della ciclo-ossigenasi, somministrati sia per via sistemica che locale, porta ad accorciamento della fase luteale.  L’apparente paradosso si spiega se si considera che la ciclo-ossigenasi catalizza la sintesi di altri autacoidi con probabile azione luteotrofica quali la PGE2, la PGI2 e la PGD2 (antiaggreganti e vasodilatatori) che  agiscono prevalentemente aumentando la quantità di cAMP e l’attivazione della proteinchinasi A (46-48).  Gli effetti apparentemente contrastanti di PGF2-α e PGE2 sulla produzione di progesterone sembrano alla base di un equilibrio biochimico locale che può sostenere la funzione luteale o contribuire alla luteolisi (7). Questi dati sono corroborati dalla dimostrazione di una caduta del rapporto PGE2/PGF2α nel tessuto luteale umano attraverso le sue diverse fasi funzionali. Gli eicosanoidi prodotti attraverso la via della lipo-ossigenasi: acido idroperossi-eicosa-tetra-enoico e acido idrossi-eicosa-tetra-enoico inibiscono la produzione di progesterone, sia basale che HCG-stimolata in cellule luteali umane in vitro.  E’ possibile quindi che la steroidogenesi luteale sia modulata localmente non solo dalle relative concentrazioni tissutali delle diverse prostaglandine, ma anche dall’equilibrio tra prodotti della ciclo e lipo-ossigenasi. la PGF dotata di azione luteolitica sembra essere quasi esclusivamente di origine ovarica mentre scarsa importanza sulla luteolisi sembra da attribuire alla la PGF di origine endometriale (24). L’azione luteolitica della  PG F  è mediata dalla protein-chinasi C, afflusso di calcio, l’attivazione di endonucleasi, e infime morte cellulare per apoptosi. In caso di gravidanza, l’azione dell’HCG contrasta gli effetti della PGF ed il corpo luteo si mantiene trofico e continua la secrezione di progesterone (24).

  •  Estrogeni:

Gli estrogeni hanno azione inibitoria sulla secrezione di progesterone dal corpo luteoAlti livelli di estrogeni in fase luteinica hanno un’azione luteolitica stimolando la secrezione dell’ossitocina e amplificando la sensibilità dei recettori  dell’ossitocina (OXT) a livello endometriale ed ovarico. Ciò spiega l’elevata percentuale di aborti nei cicli di CFM e soprattutto nelle OHSS dove i tassi di E2 sono generalmente molto alti.

Ma gli estrogeni, indirettamente, hanno anche una funzione luteotropo perchè essi, ed in particolare il 17-β-estradiolo, sono necessari per indurre la sintesi dei recettori per il progesterone (Pr). In assenza di Pr il progesterone non potrebbe mai esplicare la sua azione (25).

  •  Androgeni: 

Per quanto riguarda gli androgeni un’azione diretta di questi sulla steroidogenesi luteale non è stata finora dimostrata; purtuttavia la presenza di recettori per gli androgeni nel corpo luteo di scimmia Rhesus suggerirebbe una regolazione da parte di questi per via autocrina e/o paracrina.

  • Progesterone:

la presenza di recettori per il progesterone nelle cellule luteali suggerisce che anche il progesterone, principale ormone prodotto del corpo luteo, potrebbe agire come regolatore luteotropo, in particolare contrastando la resintesi dei recettori per gli estrogeni (25).

  •  Ossitocina:

L”ossitocina (OXT) è un ormone peptidico a 9 aminoacidi sintetizzato nei nuclei ipotalamici sopraottico e paraventricolare e trasportatao nell’ipofisi posteriore. L’azione principale dell’ossitocina è quella di indurre le contrazioni uterine tramite  la stimolazione della PGF2alfa. L’OXT è stata trovata anche nelle grandi cellule luteiniche in concentrazione maggiore rispetto a quella sierica. Inoltre, si è osservato che i livelli sierici dell’OXT calano rapidamente dopo la lutectomia ed è stata dimostrata l’espressione genica per l’ossitocina in corpi lutei umani. Tutto ciò porta a ritenere che questo mediatore sia prodotto e secreto dalle cellule luteali oltre che dalle cellule ipotalamo-ipofisarie (8,9)Le concentrazioni tissutali di ossitocina nel corpo luteo aumentano significativamente dalla fase luteale precoce alla fase medioluteale, per poi calare nella fase luteale tardiva, in stretto parallelo con i livelli plasmatici di progesterone in modo da creare un equilibrio fra azione miorilassante del progesterone e quella contratturante dell’ossitocina.  Recenti studi in vivo sull’effetto diretto della somministrazione locale di ossitocina nel corpo luteo umano indicano un ruolo luteolitico dell’OXT, probabilmente  mediato dalla sintesi locale di PGF2α  (10,11,24).

  • Citochine e fattori di crescita

La somministrazione di interferone a donne con cicli regolari provoca una riduzione dei livelli plasmatici di progesterone senza alcun effetto sulle gonadotropine. Lo studio di colture di macrofagi o linfociti insieme a cellule della granulosa luteinizzate ha permesso di osservare come la secrezione di progesterone e di estradiolo possa essere influenzata da varie sostanze diffusibili, tra cui interferone, Interleukina-1 (IL-1) e Tumor Necrosis Factor (TNF).

Numerosi fattori di crescita sono attivati dall’azione della β-HCG. Essi sono dotati di attività mitogena e contribuiscono alla proliferazione delle cellule luteali e al mantenimento della steroidogenesi luteale con meccanismo autocrino o paracrino (28,29). Fra questi più importanti sembrano essere l’Epidermal Growth Factor (EGF), l’Insulin Like Growth Factor (IGF), e il Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) (8).

L’Insulin Like Growth Factor (IGF)  esplica la sua azione luteotropa inibendo la morte cellulare,   e stimolando i recettori dell’insulina a livello del corpo luteo  (40-44).

Il GH invece agisce stimolando la tirosin-chinasi (JAK 2) e consentendo quindi la fosforilazione delle proteine per consentire il trasferimento di fosfato da una proteina ad un’altra. Inoltre il GH aumenta l’epressione locale di prolattina e IGF-I (46).

ASPETTI ECOGRAFICI DEL CORPO LUTEO:

Con  l’ecografia  transaddominale l’ovaio  si identifica tipicamente alla sua posizione e forma, con l’ecografia transvaginale le ovaie si possono studiare molto più dettagliatamente nella loro architettura  e si possono facilmente evidenziare piccoli follicoli in via di sviluppo e il corpo luteo nella sua trasformazione (11).

L’architettura interna dell’ovaio è differenziabile  da  quella uterina  o  da  masse  del   miometrio   che   possono simulare occasionalmente l’ovaio. Le dimensioni dell’ovaio possono variare significativamente in relazione all’età. Ovaie di 3-4 cm di lunghezza  possono  essere  evidenziate  nelle donne con  ciclo mestruale normale e, se di morfologia  regolare, possono essere considerate normali.Il corpo luteo può confondere anche il  più  esperto  ecografista a  causa  dell’elevata  variabilità  delle  sue   caratteristiche ecografiche; esso può,  infatti,  mimare  molte  delle  patologie ovariche. Le naturali evoluzione ed involuzione del  corpo  luteo implicano  significativi  cambiamenti   macroscopici   facilmente rilevabili con l’ecografia transvaginale.  Dopo  l’ovulazione  la parete  follicolare  diventa  irregolare  e  il   follicolo   “si sgonfia” in meno di 1 minuto.  Si osserva un  iniziale  rapido  rilascio  di liquido seguito da un  successivo  lento  rilascio  in 30′ circa. Entro   1   ora dall’ovulazione si sviluppa un corpo emorragico.  La combinazione di sangue  coagulato  e  di  contenuto  liquido  può apparire  come  un’area  ecogena   frastagliata   ed   irregolare all’interno di una grande cisti con aspetto sferico, multiloculare che  si  estende  attraverso  la  superficie  ovarica  oppure  può apparire come sottilissimi setti che attraversano la cisti. Per  confermare  la  diagnosi potrebbe essere necessario eseguire una seconda ecografia durante la fase follicolare del ciclo  mestruale  successivo,  quando  la struttura sotto esame dovrebbe essersi ridotta di dimensioni.  Il corpo luteo di recente formazione solitamente appare come  una struttura ipoecogena con una parete irregolare  e  può  contenere alcuni echi interni corrispondenti alla parte emorragica (12). Poiché il corpo luteo si sviluppa 4-8  giorni  dopo  l’ovulazione,  esso appare come un’area iperecogena di circa 15 mm. Tuttavia, il corpo luteo varia notevolmente in dimensioni  ed in ecogenicità. L’emorragia all’interno del corpo luteo può  simulare  una  massa solida o complessa nonostante la correlazione tra  dimensioni  del follicoli e di estradiolo durante  la  fase  follicolare (13).  non  è stata dimostrata alcuna relazione tra dimensioni del corpo  luteo e livelli di progesterone durante la  fase  luteinica  del  ciclo mestruale (14).

 La presenza di liquido libero nel peritoneo (falda liquida nel Douglas) è indice di  avvenuta ovulazione,  particolarmente  se  un  follicolo  evidenziato   in precedenza risulta collassato. Tuttavia, la  quantità  di  liquido osservato nel perineo eccede significativamente  la  quantità  di liquido realmente liberata  dalla  rottura  del  follicolo. Inoltre, le donne con  cicli  anovulatori  all’ecografia  possono presentare  livelli  di  liquido  peritoneale  sovrapponibili   a quelli delle donne con cicli ovulatori. Queste ed altre  evidenze sostengono   l’ipotesi   che   il   liquido   peritoneale   derivi prevalentemente  da  secrezioni  ovariche  sotto   il   controllo ormonale e non dal liquido follicolare (15-20).

 

ECOGRAFIA DOPPLER

L’ecografia Doppler offre  la  possibilità di studiare le modalità del flusso ematico e quindi permette di identificare le variazioni funzionali. L’ecografia  transvaginale fornisce immagini di migliore risoluzione rispetto  all’ecografia transaddominale, principalmente per la migliore conservazione del fascio ultrasonico e per l’impiego di frequenze più alte. Si era ritenuto che  l’approccio  transvaginale  dell’ecografia  Doppler potesse offrire gli  stessi  vantaggi  ottenuti  con  l’ecografia tradizionale e,  infatti,  attualmente  viene  utilizzata  questa metodica.  L’uso  del  color  Doppler  transvaginale consente posizionamenti  accurati  del  volume  campione  per  la misurazione con Doppler pulsato. Mediante l’analisi Doppler della forma  del  profilo  d’onda,  è  possibile  distinguere   l’ovaio contenente il corpo luteo attivo da un ovaio inattivo. La tecnica è di semplice uso ed i  risultati  sono  subito  disponibili.  Le alterazioni vascolari possono essere generalmente  osservate  come un’area fluttuante di colore (con il tipico aspetto semilunare) e i diversi indici (indice di resistenza,  indice  di  pulsatilità, rapporto S/D, ecc.), derivati  dalla  forma  del  profilo  d’onda della velocità di flusso, forniscono una stima quantitativa della resistenza del flusso ematico. E’ noto che la compliance arteriosa dell’ovaio  cambia  durante  i normali cicli mestruali.  Durante  la  fase  follicolare, entrambe le ovaie  presentano  allo  studio  Doppler  del  flusso sanguigno, dei profili d’onda ad alta  resistenza  con  l’assenza virtuale o la minima presenza della componente diastolica. Questi segnali di alta resistenza di ovaio inattivo  permangono  durante il ciclo. Nell’ovaio attivo è presente, al contrario, una marcata componente  diastolica  e  conseguentemente segnali a bassa resistenza con l’avvicinarsi dell’ovulazione, e  particolarmente durante la formazione del corpo luteo.  L’angiogenesi  nel  corpo luteo avviene  in  condizioni  fisiologiche  durante  ogni  ciclo mestruale ed è  funzionalmente  necessaria  per  il  mantenimento delle prime fasi della gravidanza. L’impiego  del  color  Doppler transvaginale consente il semplice e  dettagliato  riconoscimento dell’ovaio attivo contenente il corpo luteo.  Il  colore costituisce una  guida  essenziale  per  l’esplorazione  mediante Doppler pulsato di  queste  vescicole  disposte  casualmente  nel tessuto ovarico. Senza il colore con il quale viene rappresentato il flusso, l’analisi di Doppler sarebbe potenzialmente inadeguata.

 Doppler nel ciclo mestruale normale: I vasi intraovarici solitamente non sono identificabili prima dell’8º-10º giorno di un  ciclo  di  28 giorni. L’indice di resistenza risulta di circa 0.54± 0.04  fino  all’avvicinarsi  dell’ovulazione.  Il declino   della   resistenza   inizia   2   giorni    prima dell’ovulazione   e    raggiunge   il   nadir   al    momento dell’ovulazione, 0.44 ± 0.04, rimanendo a questi livelli per  4-5 giorni. Successivamente, la resistenza gradualmente risale a 0.50  ±  0.04, restando  a  livelli  inferiori  rispetto  a  quelli riscontrati durante  la  prima  fase  follicolare.

In conclusione le  modificazioni  del  flusso  sanguigno ovarico che avvengono prima dell’ovulazione, sono fenomeni  complessi e non sono solo secondari all’azione del progesterone.  Tuttavia, alcune domande sono ancora senza risposta: una  vascolarizzazione inadeguata potrebbe essere responsabile di un difetto della  fase luteinica? La mancanza di un flusso adeguato potrebbe determinare l’interruzione precoce della gravidanza e  le  modificazioni  del flusso potrebbero giocare un ruolo nell’infertilità Si sono studiate le variazioni  della  compliance arteriosa dell’ovaio durante il ciclo  mestruale  della  donna  e  correlato i riscontri ecografici con i  livelli  di  ormoni circolanti. Nell’ovaio attivo con un follicolo  dominante o un corpo luteo, il PI nella  prima  fase  follicolare  (6.97 ±  2.01) è risultato significativamente più elevato rispetto  al  PI della fase tardiva  (2.36 ±  0.31), ed il PI nella fase  luteinica precoce (0.68 ±  0.09) è risultato significativamente più  basso  rispetto al PI della fase follicolare  tardiva.  Nell’ultima  parte  della fase luteinica il PI diventava significativamente superiore (0.93 ±  0.16) rispetto al PI della fase luteinica precoce. Nell’ovaio  inattivo senza un follicolo o corpo luteo non  è  stata  osservata  alcuna variazione nei valori di  PI  durante  il  ciclo  mestruale. I valori di PI dell’ovaio attivo erano correlati con i livelli di progesterone sierico ma non  con  i  livelli  di estradiolo.

Doppler del corpo luteo nelle prime fasi della gravidanza

Nel corpo luteo, durante il primo trimestre  della  gravidanza  è possibile rilevare un flusso sanguigno  a  bassissima  resistenza. E’ stato  ipotizzato  che  questo mancato evento possa contribuire alle patologie del Iº trimestre. Nelle gravidanze normali, l’RI e il PI medi  del  flusso sanguigno  del  corpo  luteo  non  sono  risultati   condizionati dall’epoca di gestazione

L’RI medio nel flusso sanguigno del corpo luteo nelle p/ti con  aborto interno o altre patologie è superiore rispetto alle donne con gravidanza  normale (p<0.01).

Flussimetria nei cicli PMA: il flusso ovarico è correlato al numero di follicoli (> 15mm) presenti in ogni ovaio stimolato.  L’indice  di  pulsatilità  dell’arteria  ovarica   e   dei   vasi intraovarici diminuisce con l’aumentare del numero di  follicoli. Recentemente è stato dimostrato che, durante i  cicli  stimolati, il  flusso  intraovarico  è  correlato  ai  livelli  sierici   di estradiolo.

Durante  la  fase  luteinica  dei cicli stimolati si formano numerosi corpi lutei il cui aspetto  è facilmente   osservabili   mediante   ecografia    transvaginale.  Utilizzando le immagini del  color  Doppler  siamo  in  grado  di identificare numerosi vasi sanguigni introno la corpo  luteo.  Lo studio Doppler di questi vasi mostra una bassissima resistenza al flusso durante i primi stadi della fase luteinica. Quando non si verifica la gravidanza,  la  ricca  vascolarizzazione  del  corpo luteo  gradualmente  scompare  e  la   sua   resistenza   aumenta progressivamente  durante  la  fase  luteinica  tardiva.  Tuttavia, in caso di gravidanza, il corpo luteo mantiene  la  sua vascolarizzazione  e  la  resistenza  al  flusso  rimane   bassa. E’ possibile identificare le donne  che  non resteranno gravide: nessuna p/te in cui  è stata ottenuta la gravidanza aveva un RI superiore a 0.5  durante la seconda metà della fase luteinica.  Tuttavia,  il  corpo luteo può  restare  riccamente  vascolarizzato  durante  la  fase luteinica  tardiva   per   altre   ragioni   (per   esempio   per iperstimolazione delle ovaie).

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Endocrinologia

Endocrinologia ginecologica del feto, dell’infanzia e dell’adolescenza

In gravidanza l’ipotalamo fetale inizia la secrezione di Gn-RH dalla 6a settimana; dalla 10ª settimana di gestazione l’ipofisi fetale inizia la secrezione di FSH ed LH che si possono riscontrare in circolo in quantità dosabili a partire dalla 11-12a. Questa notevole secrezione di gonadotropine è riconducibile all’immaturità dell’ipotalamo fetale non ancora sensibile al feed-back negativo esercitato dagli steroidi sessuali circolanti, sia di origine placentare che fetale (1).  Prelievi ematici effettuati mediante cordocentesi a 17-24 settimane hanno permesso di rilevare che le gonadotropine sono molto più elevate nei feti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile (LH, 48 ± 4 vs 6.3 ± 0,7 mUI/ml; FSH, 35 ± 2 vs 0,7 ± 0,1 mUI/ml) (2). Con il progredire della gravidanza si osserva una graduale maturazione dei recettori ipotalamici e quindi si ha una inibizione della dismissione di Gn-RH dell’ipotalamo ad opera del feed-back negativo. Infatti nella seconda metà della gravidanza si ha una progressiva riduzione dei livelli di FSH ed LH nei feti sia maschili che femminili (LH, 0,24 ± 0,05 vs ± 0,3 mUI/ml; FSH 0,45 ± 0.1 e 0.5 ±  0,1 mUI/ml) (2) a  cui contribuisce in modo determinante la secrezione di testosterone  (3).

Nel feto ci sono aumenti esponenziali delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo negli ultimi 10 giorni di gestazione preceduti da incremento di ACTH fetale (3).

Lo stress prenatale, la grave malnutrizione materna, l’insufficienza placentare e l’esposizione materna a glucocorticoidi esogeni   possono provocare nel feto alterazioni permanenti della funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). A tali alterazioni fetali dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene possono essere correlati diabete mellito, ipertensione arteriosa e dislipidemia ad insorgenza in età adulta  (4) specialmente nei feti di sesso femminile (5). La  terapia con glucocorticoidi a fine gravidanza per promuovere la maturazione polmonare fetale e prevenire la sindrome delle membrane ialine non sembra avere gravi complicazioni, a basse dosi, sull’asse HPA per la diminuita sensibilità recettoriale ipotalamica in questo periodo della gravidanza (6,7).  Tuttavia i glicocorticoidi sintetici, a differenza dei glucocorticoidi endogeni,

  • non sono metabolizzati dalla steroido-deidrogenasi placentare (11-β-HSD2) e  conseguentemente aumentano i mineralcorticoidi nel circolo fetale (8)
  • i glicocorticoidi sintetici possono legarsi oltre che ai recettori per i glicocorticoidi anche ai recettori neurosteroidei cerebrali (9)

I recettori glucocorticoidi (GR) e  mineralcorticoidi (MR) sono presenti nella corteccia cerebrale fetale e in tutte le regioni dell’ippocampo e giro dentato dal 40°  giorno di gestazione con un picco al 3° mese ed una costante diminuzione dal 2° trimestre fin quasi a termine di gravidanza per poi ripresentare un picco all’inizio del travaglio (10).

Per tali motivi, in Nord America, una conferenza di aggiornamento consenso National Institutes of Health raccomanda di limitare l’uso di dosi multiple e ripetute di betametasone e raccomandazioni analoghe sono state fatte in Europa (11).

Alla nascita si ha una caduta degli steroidi di origine placentare e questo provoca nel neonato un aumento della concentrazione delle gonadotropine ipofisarie che inizia al termine della prima settimana di vita (12).

Nel neonato di sesso femminile le concentrazioni di FSH ed LH aumentano fino ai tre mesi di vita, dopo di che cominciano a decrescere per raggiungere i valori prepuberali verso i 3-4 anni di vita.

Nel caso invece del neonato di sesso maschile, l’aumento è molto meno evidente, il massimo viene raggiunto intorno al primo mese di vita, dopo di che i valori decrescono per raggiungere i valori prepuberali intorno  al quarto mese.

L’aumento post-natale, come già detto, è espressione della risposta alla caduta degli steroidi circolanti di origine placentare; la riduzione che si osserva successivamente è dovuta alla comparsa degli steroidi di origine gonadica ed alla conseguente azione di soppressione ipotalamica ed ipofisaria.

Fanciullezza: è il periodo che va da 4 agli 8 anni di età, si hanno bassi livelli di gonadotropine e di steroidi sessuali in tutti e due i sessi.

Questi valori ridotti sono dovuti alla sensibilità dei centri ipotalamici al meccanismo di feed-back negativo esercitato dagli steroidi che in questo periodo è particolarmente evidente. E’ inoltre da tenere presente che in questa fase, come nelle precedenti, manca l’effetto di feed-back positivo esercitato dagli estrogeni e specie dall’estradiolo, sull’ipotalamo nella vita adulta. Durante questa fase si ha un graduale aumento dell’escrezione urinaria degli steroidi di origine gonadica, mentre dopo gli otto anni cominciano ad aumentare gli steroidi di origine surrenalica. 

Il 17-α-OH-P é un ormone steroideo, progestinico naturale, prodotto in gran parte dalle cellule della teca interna del follicolo in crescita e del corpo luteo e, in quantità minore, dalla corteccia surrenale. I livelli per entrambi i sessi rimangono bassi e costanti durante l’infanzia e aumentano progressivamente durante la pubertà, dove raggiungono i livelli dell’adulto di circa 100-150 ng/dL

 Verso i 10 anni di età inizia nelle femmine lo sviluppo mammario (telarca)  fa seguito l’adrenarca (sviluppo dei peli pubici e ascellari): inizia a livello pubico e prosegue   a livello  ascellare; come per il telarca, Tanner distingue cinque fasi di adrenarca, da P1 a P5.  L’adrenarca è  dovuto alla secrezione surrenalica di DHEA ed all’inizio della secrezione di androstenedione da parte  delle cellule dello stroma ovarico.  La secrezione del DHEA aumenta prima della maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio; il DHA compare in circolo prima delle gonadotropine mentre il testosterone compare quando inizia la secrezione dell’FSH e dell’LH. E’ probabile, quindi, che il DHEA giochi un ruolo importante sulla maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.

PUBERTA’:la pubertà segue l’adrenarca di circa due anni.  Il momento del passaggio dalla fanciullezza all’adolescenza e quindi l’inizio della pubertà, è dato da una riduzione della sensibilità dell’ipotalamo al feed-back negativo esercitato dagli steroidi sessuali sulla dismissione degli ormoni ipotalamo-ipofisari.

In una fase più avanzata dello sviluppo puberale si manifesta anche un meccanismo di feed-back positivo da parte degli estrogeni, specie dell’estradiolo, sulla secrezione gonadotropinica.  A tale meccanismo è dovuto il caratteristico picco gonadotropinico che compare a metà ciclo nella donna adulta. Alla modificazioni della risposta ipotalamica agli stimoli endocrini di natura gonadica, va aggiunto un processo di maturazione del sistema nervoso centrale, che interviene con un meccanismo non ancora conosciuto sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadico; si avrebbe l’aumento della secrezione di un fattore gonadotropinico-stimolante o la riduzione di un fattore gonadotropino-inibente. Da tutto ciò deriva un aumento dell’increzione del Gn-RH, cui segue un aumento della secrezione ipofisaria di FSH e LH, la maturazione follicolare e l’elevazione del tasso degli steroidi circolanti che porta alla comparsa dei caratteri sessuali secondari.

Pertanto mentre la fanciullezza è caratterizzata da bassi livelli di gonadotropine, l’adolescenza si accompagna a valori progressivamente crescenti delle gonadotropine e degli steroidi sessuali, sia ovarici che surrenalici.

Oltre alle variazioni quantitative degli ormoni ipotalamo-ipofisi-gonadici, si hanno anche variazioni qualitative delle loro cellule bersaglio, che diventano più sensibili agli stimoli ormonali.

L’inizio della pubertà é caratterizzato dalla comparsa di variazioni cicliche delle concentrazioni ormonali, che corrispondono alla maturazione del follicolo, all’ovulazione ed alla formazione del corpo luteo. Verso i 10 anni, oltre al lieve aumento dei valori basali di FSH ed LH, nonché dell’estradiolo, si cominciano ad osservare delle oscillazioni della concentrazione di LH: inizialmente si ha la comparsa di picchi notturni che scompaiono con la maturazione sessuale.

In quest’ultima fase, si manifesta completamente la secrezione pulsatile delle gonadotropine, tipica dell’età adulta. Tale modalità di secrezione è strettamente dipendente dalla concentrazione degli steroidi sessuali ed infatti la frequenza e l’ampiezza delle scariche pulsatili varia nelle diverse fasi del ciclo mestruale in rapporto alla concentrazione degli steroidi circolanti.

Oltre a queste variazioni che si osservano nel corso della giornata, nella prima pubertà si cominciano ad avere cicli mensili di increzione gonadotropinica (da 28 a 40 giorni), che determinano la maturazione e regressione dei follicoli ovarici, con conseguente incremento della produzione di steroidi.

Nella media pubertà alla caduta degli estrogeni, durante il ciclo, segue la prima mestruazione o “menarca”. La comparsa del menarca è secondaria non solo alle citate variazioni ormonali, ma anche al raggiungimento  di un peso” critico”. 

Normalmente nei primi due anni dopo il menarca, i cicli sono anovulatori nel 55-90%; tale frequenza scende a circa il 20% nei primi 5 anni.

La situazione ormonale tipica dell’età adulta, compare verso i 14-16 anni, epoca in cui in seguito alla maturazione del tratto ipotalamo-ipofisi-gonadico si ha l’instaurarsi del ciclo mestruale normale.

La pubertà è associata ad un cambiamento della responsività dell’ipofisi al Gn-RH.

E’ sufficientemente documentato che un’alterazione del metabolismo degli androgeni può produrre una pubertà ritardata e che una elevata concentrazione di testosterone inibisce l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Una iperreazione delle surrenali allo stress che nell’adolescenza è spesso secondario a problemi psicologici può determinare danni all’orologio biologico con anovularietà ed amenorrea.

La produzione di DHEA e DHEAS, cui segue un lieve aumento dell’androstenedione, inizia verso i 7 anni ed aumenta gradualmente.

L’increzione di testosterone comincia ad aumentare verso i 9-10 anni e raggiunge gradualmente i valori della donna adulta verso i 16 anni.

Gli androgeni, oltre a determinare l’adrenarca, coadiuvano con il GH ipofisario alla crescita staturale; assieme agli estrogeni stimolano l’accrescimento delle cartilagini di coniugazione, ma contemporaneamente sulla stessa cartilagine hanno un’azione maturativa, determinandone l’ossificazione e l’arresto della crescita.

Riassumendo, il quadro ormonale si modifica in primo luogo per la riduzione della sensibilità ipotalamica al feed-back negativo degli estrogeni con innesco dei meccanismi di controllo della pulsatilità ipotalamica della secrezione di LHRH.

L’ipofisi risponde all’LHRH prima con il rilascio del solo FSH, in seguito tende a prevalere la produzione dell’LH.  L’FSH comincia a stimolare i follicoli primordiali ed induce lo sviluppo dei recettori allo stesso FSH; in presenza degli estrogeni, inoltre, può indurre anche lo sviluppo dei recettori all’LH, coadiuvato da altri ormoni, quali prolattina, corticosteroidi surrenalici e, forse, GH.

Sotto lo stimolo gonadotropinico le ovaie iniziano la loro attività steroidogenetica, rilasciando inizialmente estrogeni, più tardivamente anche progesterone.

Con l’aumento degli estrogeni ed adeguata disponibilità di LHRH a livello ipotalamico, si ha lo sviluppo del feed-back positivo agli estrogeni, responsabile dell’ “LH surge” a metà ciclo.  Anche la prolattina subisce un lieve aumento rispetto ai livelli plasmatici infantili.

Un’ altra modifica riguarda la SHBG (Sex Hormon Binding Globulin), proteina che veicola principalmente estrogeni e testosterone. Durante la pubertà la sua concentrazione plasmatica si riduce lievemente, aumentando così la quota libera, e quindi attiva, di steroidi sessuali.

La sintesi androgenica della corteccia surrenalica sembra avere un ruolo determinante nella progressiva maturazione puberale.  Sembra che gli androgeni surrenalici siano attivatori dei centri ipotalamici dai quali parte l’impulso per l’inizio della pubertà.  Si dosano gli steroidi urinari sulla seconda minzione rapportando i valori ai livelli di creatininuria.

Valutazione dell’attività della 3-ß-deidrogenasi mediante il rapporto Androsterone + Etiocolanolone/DHEA.  Valutazione dell’attività della 21 idrossilasi mediante il rapporto THS + 5-Pregnantriolo/Pregnantriolo.  Valutazione dell’attività della 17-a-idrossilasi mediante il rapporto pregnatriolo/pregnandiolo.

Valutazione dell’attività della 17-20 desmolasi mediante il rapporto Androsterone + Etiocolanolone/Pregnantriolo.

Alcuni AA. (1) hanno dimostrato:

1)  un aumento significativo (p< 0.001) dell’attività della 17-20 desmolasi fra lo stadio T1 e T2 a conferma di uno shift enzimatico surrenalico in favore della produzione di androgeni.

2)  DHEA presente in quantità minima, mentre sono maggiormente rappresentati l’androsterone e l’etiocolanolone mentre nel sangue il DHEA rappresenta il 50-70% di tutti i 17-K-steroidi.

 La relazione fra altezza e menarca sembra essere notevole anche se non tale da definire un’altezza “critica”. In uno stadio immediatamente prepuberale notiamo un aumento significativo dell’altezza in concomitanza all’aumento sia degli androgeni che dei corticosteroidi. Così pure molta importanza sembra attribuirsi alla presenza di una massa grassa “critica” al di sotto della quale non scatta il “grilletto” della pubertà (2).

Bibliografia:

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Endocrinologia, Gravidanza, PMA

Gonadotropine: FSH, LH, HCG

Nelle donne il controllo della funzione gonadica e riproduttiva viene esercitato principalmente da due ormoni secreti dall’ipofisi anteriore: le gonadotropine.  Queste sono di natura glicoproteica e vengono denominati ormone follicolo stimolante (FSH = Follicle Stimulating Hormone) ed ormone luteinizzante (LH, Luteinizing Hormone). Una terza gonadotropina, l’HCG Human Chorionic Gonadotropin, invece è secreto in gravidanza dal chorion prima e dalla placenta dopo. LH e HCG hanno le stesse sequenze di aminoacidi e stimolano gli stessi recettori. il  β-HCG contiene 24 aminoacidi addizionali.
Struttura chimica:
FSH e LH hanno una struttura chimica molto simile: sono entrambe delle glicoproteine contenenti 20% di carboidrati e risultano formate da due catene di aminoacidi dette subunità α (92 aminoacidi) e β (111 aminoacidi), unite con un legame non covalente ad elevata affinità formato da due ponti disulfidrici.. La subunità α é uguale per entrambe le gonadotropine, mentre varia la subunità β, in cui la sequenza degli aminoacidi é diversa per LH ed FSH. Il gene per la codificazione della catena alfa è posto sul cromosoma 6q12.21 mentre il gene per la catena beta è posto sul cromosoma 19q13.32 (32).
Pur essendo la subunità β la sola dotata di specificità di azione, é necessario che essa si combini con la subunità α perché l’azione si manifesti. Probabilmente due sono le ragioni:
a) la presenza nella catena α di alcuni o di tutti i siti deputati al riconoscimento dei recettori,
oppure
b) l’acquisizione, da parte della subunità β di una conformazione attiva solo dopo combinazione con la subunità α.
POLIMORFISMO DELLE GONADOTROPINE: Le variazioni nella sequenza del DNA che sono presenti almeno nell’1% della popolazione sono definite polimorfismi. Essi  sono dovuti al grado di glicosilazione (2).Tali polimorfismi genici danno luogo a enzimi con diversi livelli di attività metabolica o a recettori con diversa affinità per il farmaco, modificando la risposta farmacologica di un individuo. Le variazioni genetiche riguardano più spesso un singolo nucleotide e sono pertanto definite polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) che non influenzano il normale pool ovocitario (16,17), ma possono interessare anche più nucleotidi o anche ampi tratti di DNA: sostituzioni, inserzioni, delezioni, amplificazioni e traslocazioni.
Le gonadotropine ipofisarie sono solitamente caratterizzate da una elevata eterogeneità; esse infatti, più che come singole glicoproteine, devono essere considerate come una famiglia di forme eterogenee, dotate di varia attività immunologia e biologica. Queste diverse isoforme originano in vario modo: differente azione del DNA, alterazione dei meccanismi di legame dell’RNA, mutazioni puntiformi, modificazioni carboidratiche post-trascrizionali, differenti contenuti di acido sialico. Il risultato delle variazioni è quello di alterare la struttura e la clearance metabolica delle glicoproteine, modificandone la capacità di legame e l’attività in vivo. Le numerose isoforme hanno diverso peso molecolare, diversa emivita circolante e diversa attività biologica. Durante un normale ciclo mestruale, almeno 10-30 isoforme delle gonadotropine sono presenti nel sangue circolante. L’attività complessiva delle gonadotropine è pertanto dovuta agli effetti di questa mistura di isoforme che raggiungono e si legano ai recettori nei tessuti bersaglio.

Variante genica PV-β dell’LH: 

Nel 15% circa di giovani donne normogonadotrope, la risposta ovarica all’associazione di GnRH-a long protocol e rFSH risulta subottimale, nonostante la presenza di normali concentrazioni sieriche di LH e l’assenza di variabili prognostiche avverse. In assenza di alterazioni recettoriali queste paziento sono state definite   “steady responders”. Si è ipotizzato che queste  pazienti possano presentare un LH endogeno anomalo, contrassegnato da una ridotta attività biologica (steady response) per cui l’ormone sarebbe in grado di sostenere la crescita follicolare spontanea mentre in condizioni stressanti, di stimolo sovrafisiologico (COH) risulterebbe inadeguato, nonostante la presenza di concentrazioni circolanti apparentemente normali. Le isoforme della subunità dell’LH (V-LH)  descritte per la prima volta dal gruppo finlandese di Petterson, sembra avere nella popolazione italiana un incidenza del 13% (13-15). Queste pazienti possono giovarsi di LH esogeno che evita di aumentare drasticamente le dosi di r-FSH per raggiungere un’ottimale crescita follicolare multipla (13-15). La variante genica V-β dell’LH è causata da due mutazioni puntiformi del gene della subunità, che comporta due alterazioni amminoacidiche missense nei codoni 8 e 15: Trp8Arg e Ile15Thr (Petterson, 1994; Huhtaniemi, 2000). A ciò si aggiunge una seconda mutazione che introduce una glicosilazione aggiuntiva in posizione 13 sull’asparagina sull’oligosaccaride di legame al recettore (Huhtaniemi, 1999). La frequenza dell’allele della variante  oscilla tra lo 0 a più del 50% nella diverse popolazioni (in Finlandia la percentuale si assesta al 28%) (Huhtainiemi, 1999). La variante V-β LH è più frequente nelle donne PCOS specialmente se con BMI >30 Kg/m2 (15-18).

 

 

 

 

POLIMORFISMO DEI RECETTORI FSH:

Esistono due polimorfismi a singolo nucleotide localizzati a livello dell’esone 10 del gene FSH-R che modificano la sensibilità della risposta ovarica ad una stimolazione con l’ormone FSH:
  • il polimorfismo Thr307Ala, determinato da una variazione nucleotidica A→G in posizione c.919, che produce una variazione aminoacidica da Thr ad Ala in posizione 307;
  • il polimorfismo Asn680Ser, determinato da una variazione nucleotidica A→G in posizione c.2039, che produce una variazione aminoacidica da Asn a Ser in posizione 680.

Queste due varianti alleliche, in linkage disequilibrium tra loro, si presentano con frequenza maggiore nelle combinazioni Thr307-Asn680 (TN) e Ala307-Ser680 (AS). Diversi studi hanno associato la variante Ser680 ad una ridotta sensibilità all’FSH sia endogeno che esogeno, dovuta ad una parziale resistenza del recettore all’ormone. L’analisi del genotipo del recettore dell’FSH permette quindi di modulare in maniera individuale la somministrazione di FSH e di aumentare l’efficacia e la sicurezza della terapia: le pazienti che presentano la variante Ser680 richiedono un dosaggio maggiore di FSH ricombinante per produrre una crescita follicolare ottimale ed un’adeguata concentrazione sierica di Estradiolo (18-31).

 

 

 

 

 

POLIMORFISMI DEI RECETTORI PER L’ESTRADIOLO:

Recettore Estrogenico 1 (ESR1) e 2 (ESR2): polimorfismi ESR1 PvuII (IVS1-397 T/C) e ESR2 AluI (3’UTR 1730 A→G)  

Le due isoforme del recettore estrogenico (ER-beta e ER-alpha) sono codificate da due geni diversi (ESR2 e ESR1) con distribuzione tessuto specifica e hanno capacità diverse nel legare il ligando (estrogeni ed antiestrogeni) e nell’attivazione della trascrizione dei geni bersaglio.

Nel gene ESR1 (6q25) sono stati descritti diversi polimorfismi, ma tutti gli studi di associazione si focalizzano su uno di essi, localizzato a livello dell’introne 1 (riconosciuto da PvuII e chiamato P-p, in base alla presenza o assenza del sito di restrizione).

Il polimorfismo PvuII è  localizzato nell’introne 1 del gene ESR1 e consiste in una variazione nucleotidica T/C in posizione -397. Il nucleotide T viene anche definito allele p, mentre il nucleotide C viene definito allele P. La combinazioni di questi alleli può produrre i genotipi pp (TT), Pp (CT) e PP (CC). Il genotipo PP è associato ad una disfunzione recettoriale con ridotta risposta agli estrogeni endogeni.

Nel gene ESR2, il polimorfismo studiato è localizzato nella regione 3’UTR del gene, a livello del nucleotide 1730 (1730 A→G), ed è riconosciuto dall’enzima di restrizione AluI. Tale polimorfismo è anche conosciuto come *39 A→G.

AROMATASI (CYP19): polimorfismo 3’UTR 1672 C→T  

L’aromatasi è l’enzima che sintetizza gli estrogeni dagli androgeni. Il gene relativo (CYP19) è localizzato sul cromosoma 15q21.1. Sono noti vari polimorfismi di CYP19 coinvolti nella regolazione dell’attività dell’aromatasi attraverso la stabilizzazione dell’mRNA, l’aumento della trascrizione o la regolazione post-traduzionale dell’espressione. Tra questi vi è un polimorfismo C>T, localizzato a livello della regione 3’ non tradotta (1672 C→T). Alcuni studi hanno dimostrato che l’allele C è associato con una scarsa soppressione pituitaria durante la stimolazione ovarica. I pazienti con genotipo CC necessitano un numero di giorni maggiore per ottenere una soppressione pituitaria, rispetto ai pazienti con genotipo TT.

Test genetici:  I test si basano sull’analisi di 5 polimorfismi genetici, localizzati su 4 geni.

 

Sintesi ed accumulo delle gonadotropine

La produzione di gonadotropine da parte dell’ipofisi é controllata dall’ipotalamo mediante il GnRH (Gonadotrophin Releasing Hormone) prodotto in maniera pulsatile (pulse di 90′ circa) nel nucleo arcuato e nel n. medio-basale  dell’ipotalamo e trasportato mediante il sistema venoso ipotalamo-ipofisario fino all’ipofisi anteriore dove viene rilasciato a livello dell’eminenza mediana. Il Gn-RH  stimola la sintesi e la secrezione di FSH ed LH legandosi ai recettori specifici situati sulla superficie esterna della membrana delle cellule gonadotrope che costituiscono il 10% di tutte le cellule dell’adenoipofisi.
Le moderne metodiche immunoistochimiche e immunologiche hanno permesso di stabilire che nell’adenoipofisi sono presenti 5 tipi di cellule fra cui le cellule gonadotrope, che sono di tipo basofile, beta e gamma, e sono   presenti nella pars distalis dell’ipofisi anteriore. Queste cellule contengono due tipi di granulazione, una del diametro di circa 200 nm (contenente LH), l’altra del diametro di 400-500 nm (contenente FSH). In alcune cellule sono riscontrabili entrambi i tipi di granuli mentre in altre si può riscontrare solo una delle due gonadotropine. La presenza di LH ed FSH nella stessa popolazione cellulare e contemporaneamente in diverse popolazioni cellulari spiega la sincronicità di secrezione pulsatile per FSH ed LH in fase follicolare e la diversità di secrezione in fase luteale. La secrezione di FSH dipende quasi esclusivamente dal Gn-RH ipotalamico ma anche da due citochine gonadiche come l’attivina che ha un’azione stimolante e  β-inibina che ha un’azione inibente sulla sintesi di FSH. La secrezione di LH anch’essa è regolata dal Gn-RH ma risente molto di più dell’influenza di inibina e  attivina.
Meccanismo d’azione delle gonadotropine:
Le gonadotropine, come le altre tropine dell’ipofisi, posseggono la proprietà di agire su recettori situati sulla membrana plasmatica delle cellule bersaglio. E’ sufficiente che le gonadotropine si leghino all’1% dei recettori presenti sulle cellule bersaglio per innescare il processo di attivazione dell’AMPc (Adenosin Monofosfato ciclico). Il susseguirsi delle varie reazioni provoca diversi tipi di effetti a livello delle gonadi, a breve ed a lungo termine. L’emivita dell’HCG è di 24 ore, dell’FSH 3-4 ore mentre l’emivita di LH è di solo 20 minuti. Gli effetti a breve termine consistono essenzialmente nella maturazione follicolare, nell’induzione della steroidogenesi  e produzione di aromatasi mentre quelli a lungo termine comprendono la sintesi di DNA e la divisione mitotica, la stimolazione dell’RNA-polimerasi a livello nucleare (trascrizione) e quindi la sintesi di nuove proteine e l’accrescimento cellulare (1).  La risposta delle cellule-bersaglio alle gonadotropine é facilitata dalle prostaglandine intracellulari PGF2-alfa PGE2, PGI2 e PGD2, dal fattore insulino-simile IGF-I, EGF e dal calcio. La prolattina a basse concentrazioni risulta essere luteotrofica, mentre a dosi elevate  è luteolitica.
Azione dell’FSH sul follicolo ovarico: l’FSH agisce sui recettori specifici situati sulle cellule della granulosa inducendo fondamentalmente la proliferazione cellulare,  la moltiplicazione degli stessi recettori per FSH, la stimolazione dell’aromatasi che  trasforma il testosterone in estradiolo e l’espressione dei recettori per LH.
 Azione dell’LH sul follicolo ovarico:  l’LH agisce sui recettori specifici posti sulla superficie delle cellule tecali interne favorendone la secrezione di testosterone e androstenedione. Inoltre l’LH controlla l’ovulazione di cui è “trigger”, permette la formazione del corpo luteo e la secrezione di progesterone ed estradiolo da parte delle cellule della granulosa luteinizzate. I recettori per l’LH sono presenti anche sulle cellule della granulosa in fase tarda follicolare; dal numero dei recettori per LH sulle cellule della granulosa dipende l’attività del corpo luteo. Se l’LH, in fase follicolare precoce, raggiunge livelli sierici elevati, per somministrazione esogena o per surge endogeno, si producono danni sulla maturazione follicolare: “LH Ceiling“. Probabilmente ciò è dovuto ad un’iperproduzione androgenica e conseguente androgenizzazione ovarica conseguente agli aumentati livelli sierici di LH. E’ la stessa situazione che spesso si ritrova nelle pazienti PCOS. Si assiste a riduzione dell’attività dell’aromatasi, con ulteriore aumento di androgeni non più convertiti in estrogeni, deficit della biosintesi estrogenica, arresto della maturazione follicolare ed un’alterazione dei meccanismi di selezione del follicolo dominante.
L’LH endogeno è in grado, in presenza di FSH, di elicitare una biosintesi androgenica massimale, anche se legato soltanto ad una quantità inferiore all’ 1% dei propri recettori espressi dalle cellule della teca (spare receptor hypothesis) (Chappel e Howles, 1991). Le concentrazioni endogene di LH in corso di ciclo spontaneo e finanche i livelli circolanti di ormoni residui alla soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio con analoghi del Gn-RH sembrerebbero essere sufficienti, nella maggior parte dei casi, ad occupare tale quota recettoriale e, quindi, a sostenere l’attività dell’FSH esogeno. Ciononostante, in una quota di pazienti oscillanti tra il 10 e il 30% , la COH (Iperstimolazione ovarica controllata) non esita in una risposta ovarica soddisfacente. È possibile ipotizzare che in queste pazienti  ci sia un grado eccessivo di soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisario a causa dell’uso di analoghi o antagonisti del Gn-RH e, quindi, ad una insufficiente attività LH residua (2). Tali pazienti potrebbero beneficiare dell’uso di preparazioni (Luveris fl 75 UI) contenenti LH (2-4), la cui somministrazione, LH-added,  dovrebbe essere calibrata al fine di non produrre concentrazioni circolanti eccessivamente alte e potenzialmente dannose (5). E’ stato recentemente suggerito che la necessità di somministrare LH esogeno coincida con il riscontro di concentrazioni sieriche circolanti dell’ormone <1.2 UI/l. Ma anche questo dato è soggetto a numerose revisioni critiche sulla reale efficacia ed opportunità dell’LH-added anche nelle pazienti con bassi livelli di LH circolante (4,6).
  • Azione dell’FSH sul corpo luteo: L’azione dell’FSH in fase luteale si esplica prevalentemente a livello delle grandi cellule luteiniche stimolando l’aromatizzazione dei precursori androgeni in estrogeni; nè in vitro nè in vivo si è mai osservato alcun effetto apprezzabile dell’FSH sulla produzione di progesterone. Pertanto, l’azione dell’FSH sembra estrinsecarsi pressoché esclusivamente sulla produzione estrogenica.
  • Azione dell’LH sul corpo luteo: La secrezione steroidea luteale gode di un certo grado di autonomia; infatti, Rossmanith e coll. nel 1990 hanno riscontrato nella donna che un certo numero di picchi secretori di estradiolo e progesterone non erano preceduti da picchi di LH. Inoltre, la ghiandola luteale se espiantata e studiata in vitro continua a secernere progesterone in modo pulsatile. Tuttavia, l’importanza dell’azione di stimolo esercitata dall’LH a livello luteale sulla secrezione di progesterone è ampiamente provata. Infatti l’immunoneutralizzazione dell’LH nella scimmia induce un calo repentino dei livelli plasmatici di progesterone provocando rapida luteolisi. Allo stesso modo la somministrazione di antagonisti del GnRH nella fase luteale determina calo della produzione di progesterone, mentre la contemporanea somministrazione di HCG o HMG, consente il mantenimento della funzione luteale pure in assenza di gonadotropine endogene. Inoltre nel 1988 Veldhuis e coll. hanno dimostrato nella donna l’esistenza di una stretta correlazione tra picchi di LH e progesterone: un picco di LH precede di 10 minuti quello di progesterone.
C) Rilascio delle gonadotropine:
La secrezione nell’ipofisi anteriore delle gonadotropine LH ed FSH come si é detto é stimolata da un peptide ipotalamico denominato GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone) oppure LH-RH (Releasing Hormone) oppure Gonadoliberina. Fino ad ora non é stato possibile identificare un releasing hormone separato per l’FSH, e la secrezione dell’FSH sembra essere, almeno in parte, regolata dal Gn-RH.
La risposta delle cellule gonadotrope ipofisarie al Gn-RH varia in maniera evidente durante le varie fasi del ciclo mestruale, con modificazioni sia sulla sensibilità sia sulla riserva gonadotropinica. Queste modificazioni sono attribuibili in parte all’effetto nodulante sulla sensibilità e sulla riserva ipofisaria esercitato dagli steroidi ovarici, in parte dell’effetto sensibilizzante (self priming) dello stesso Gn-RH nel processo di liberazione delle gonadotropine da parte dell’ipofisi.  La modalità di rilascio delle gonadotropine da parte dell’ipofisi e pulsatile ed é la diretta conseguenza della secrezione pulsatile del Gn-RH ipotalamico nel circolo portale; le pulsazioni o polsi (pulse) di LH ed FSH aumentano della sensibilità e della riserva ipofisaria, come si avvicina il periodo ovulatorio.
Modificazioni nella frequenza e nell’ampiezza della stimolazione ipofisaria da parte del Gn-RH alterano profondamente sia le concentrazioni plasmatiche di LH ed FSH sia il rapporto LH/FSH, provocando quindi irregolarità nella maturazione follicolare e nell’ovulazione. Durante il ciclo mestruale le modificazioni nella pulsatilità dell’LH sono dipendenti da corrispondenti variazioni nella frequenza e nell’ampiezza della pulsatilità del Gn-RH e dalla azione modulante, a livello ipotalamico ed ipofisario, dei meccanismi di feed-back steroidei. Infatti l’estradiolo causa un aumento nella frequenza delle pulsazioni di Gn-RH con conseguente aumento della sua concentrazione media nel sistema portale, e provoca un corrispondente aumento nelle pulsazioni di LH plasmatico. Al contrario il progesterone sembra indurre le pulsazioni di LH, probabilmente attraverso una riduzione della frequenza di quelle del Gn-RH.
In definitiva i dati fin qui raccolti dimostrano che durante il ciclo riproduttivo l’estradiolo e il progesterone agiscono in senso opposto nel modulatore la frequenza delle pulsazioni del Gn-RH, ed in maniera sinergica sulla responsività dell’ipofisi alla stimolazione del Gn-RH.
Le gonadotropine presenti nel plasma possono essere misurate sia con metodiche radioimmunologiche, che sono quelle oggi più usate, sia con metodiche biologiche.
Le tecniche biologiche, ed in particolare quella radiorecettoriale, sono più specifiche ma meno sensibili rispetto a quelle radioimmunologiche.
D) Concentrazioni plasmatiche delle gonadotropine nelle varie epoche della vita della donna:
I livelli plasmatici delle gonadotropine non sono costanti, ma variano in relazione alle ore della giornata, al periodo del ciclo mestruale ed all’età.
La modalità pulsatile di secrezione delle gonadotropine é un fenomeno comune sia all’uomo sia alla donna, che compare alla fine della pubertà. Tuttavia nell’uomo la secrezione gonadotropinica come la steroidogenesi ha carattere piuttosto continuo (tonico), mentre nella donna esistono variazioni più appariscenti che danno ciclicità alla funzione riproduttiva. Le pulsazioni sono caratterizzate da un incremento rapido delle gonadotropine della durata di 10-15 minuti, seguito da una caduta più lenta. I pulses dell’FSH sono quantitativamente più piccoli di quelli dell’LH, con i quali sovente, ma non obbligatoriamente, coincidono. La frequenza dei polses varia in relazione all’epoca del ciclo mestruale: i polses intervengono ogni 1-2 ore in fase follicolare e ogni 4 ore circa in fase luteinica. A metà ciclo si verifica un aumento della frequenza e dell’ampiezza dei polses, coincidente con la maggiore sensibilità dell’ipofisi al Gn-RH in questa fase.
Durante il ciclo mestruale la secrezione delle gonadotropine viene regolata dagli steroidi ovarici attraverso i vari meccanismi di feed-back. I livelli plasmatici di LH aumentano in modo lento e graduale durante tutta la fase follicolare e si innalzano poi bruscamente, talora in modo bifasico, raggiungendo valori di picco in fase preovulatoria, quindi declinano nel corso di tutta la fase luteinica. Le concentrazioni plasmatiche dell’FSH presentano un incremento nell’ultima parte del periodo luteinico ed all’inizio della fase follicolare del ciclo successivo, quindi una diminuzione costante, interrotta a metà ciclo da un piccolo picco, coincidente con quello molto più accentuato dell’LH.
Accanto alle fluttuazioni mensili, che caratterizzano il ciclo mestruale, modificazioni a breve termine a variazioni episodiche nella secrezione delle gonadotropine si verificano nelle varie epoche dello sviluppo.
Alla nascita e nell’infanzia le concentrazioni plasmatiche di LH ed FSH sono basse.
All’inizio della pubertà i livelli plasmatici dell’FSH aumenta più rapidamente rispetto a quelli dell’LH. Inoltre, in coincidenza con l’inizio della pubertà, si manifesta la modalità pulsatile di secrezione delle gonadotropine, in un primo momento evidente solo durante il sonno. Man mano che la pubertà avanza, la risposta dell’LH a Gn-RH aumenta notevolmente e supera quella dell’FSH; inoltre il pattern pulsatile di secrezione si manifesta non solo durante il sonno ma anche durante le ore di veglia In climaterio, infine, si assiste ad un graduale cambiamento della secrezione gonadotropinica, caratterizzata soprattutto dalla perdita della ciclicità, e da un tipo di secrezione tonica con valori plasmatici di gonadotropine nettamente più elevati di quelli riscontrabili in età fertile.
L’emivita in circolo delle gonadotropine dipende essenzialmente dal loro contenuto in acido sialico: così l’emivita dell’FSH (5% di acido sialico) é di soli 30/60 minuti. Il catabolismo delle gonadotropine si realizza soprattutto a livello epatico, dove le glicoproteine precedentemente privata dell’acido sialico vengono dismesse dalla circolazione mediante legame con i recettori epatici per le glicoproteine desializzate.
L’escrezione delle gonadotropine avviene prevalentemente per via renale, ed é proporzionale alle concentrazioni ematiche delle stesse gonadotropine.
E) Effetti biologici delle gonadotropine:
L’FSH e l’LH stimolano, come si é detto, la maturazione e la funzione delle gonadi e regolano i processi di gametogenesi e di steroidogenesi.
1) L’azione biologica dell’FSH si esplica sulla maturazione e sulla produzione delle cellule deputate ad influenzare la gametogenesi: le cellule della granulosa dell’ovaio e le cellule si Sertoli del testicolo. Per il tramite di questi recettori l’FSH, agendo sinergicamente con l’estradiolo e l’LH, stimola l’accrescimento follicolare e la maturazione del follicolo oltre lo stadio della formazione dell’antro. L’estradiolo aumenta la responsività delle cellule della granulosa all’FSH; inoltre provoca un aumento dei recettori per l’FSH nel follicolo in via di sviluppo.
L’FSH stimola un marcato aumento del contenuto in recettori per l’LH, e dell’attività 3-á-idrossisteroidodeidrogenasica nelle cellule della granulosa, senza comunque provocarne la luteinizzazione.
La comparsa dei recettori per l’LH nelle cellule della granulosa del follicolo preovulatorio si accompagna alla perdita dei recettori per l’FSH. Pertanto le cellule della granulosa inizialmente contengono recettori per l’FSH e proliferano fino a determinare un netto aumento dei recettori per l’FSH nel follicolo. Successivamente, continuando la proliferazione delle cellule della granulosa fino a raggiungere lo stadio di follicolo antrale, si verifica la formazione, sotto l’influenza dell’FSH, dei recettori per l’LH. La maturazione del follicolo si associa quindi con la comparsa dei recettori per l’LH nelle cellule della granulosa e, probabilmente, é con il legame dell’LH sul recettore che iniziano i processi che portano alla luteinizzazione.
Un’altra importante azione dell’FSH a livello ovarico consiste nello stimolare, nelle cellule della granulosa, l’aromatizzazione degli androgeni in 17-β-estradiolo. Questo effetto é analogo a quello dell’FSH sulle cellule di Sertoli del testicolo ed ha importanti implicazioni per il controllo della steroidogenesi nel follicolo ovarico.
2) L’LH agisce sulle cellule della teca e su quelle della granulosa.
L’azione sulle cellule tecali si esercita per tutto il tempo della maturazione follicolare. L’effetto meglio conosciuto di questa stimolazione é la produzione di androgeni.  Allorché il follicolo ha raggiunto la maturazione l’improvvisa elevazione preovulatoria dell’LH provoca, dopo un periodo di stimolazione, un effetto inibitore sulla steroidogenesi, che si manifesta allorché i tassi plasmatici di LH non hanno ancora raggiunto i valori massimi, e si traduce a livello del follicolo in una brusca caduta preovulatoria della secrezione di androgeni ed estrogeni.
L’azione dell’LH sulle cellule della granulosa si manifesta alla fine della fase follicolare, dopo la comparsa di recettori specifici per questa gonadotropina. L’LH provoca un arresto della proliferazione delle cellule della granulosa, una diminuzione del numero dei recettori per l’FSH e l’inizio della secrezione intrafollicolare di progesterone, cui segue l’inizio della luteinizzazione, anche se questa non può che essere estremamente parziale prima dell’ovulazione per l’azione inibitoria di sostanze presenti nel liquido follicolare, in particolare l’estradiolo e l’inibitore della luteinizzazione.
Il picco preovulatorio dell’LH é essenziale per l’ovulazione; inoltre il picco preovulatorio dell’LH provoca anche la maturazione dell’ovocita, con conseguente ripristino della divisione meiotica arrestatasi durante la via fetale.
L’LH controlla la secrezione endocrina del corpo luteo, per la cui normale funzione é necessaria la costante presenza di questa gonadotropina. Infine l’LH controlla l’attività del tessuto stromale ovarico la cui capacità steroidogenetica (produzione di androgeni) risulta notevolmente potenziata dalla presenza di tassi elevati di LH.
Questi risultati indicano che l’LH no è  necessario per la produzione ovarica di E2; le cellule della granulosa, in assenza di  LH, possono utilizzare gli androgeni prodotti dal surrene o dalle cellule tecali stimolate dall’FSH per produrre l’E2  intrafollicolare (1).
β-HCG (Human Chorionic Gonadotropin): è una terza gonadotropina, analoga dell’LH, prodotta però non dall’adenoipofisi ma in gravidanza dal corion (sinciziotrofoblasto)  dall’8° giorno al 3° mese circa di gravidanza e dalla placenta dal 3° mese circa (1).  I valori sierici della β-HCG nella gravidanza fisiologica raddoppiano ogni 2-3 giorni fino alla 12settimana circa; poi diminuiscono gradualmente fino al 6° mese e quindi presentano valori minori e pressochè costanti fino a termine di gravidanza. Basse concentrazioni plasmatiche di β-HCG sono tipici della gravidanza extra-uterina. Una brusca caduta dei livelli sierci di  β-HCG indica aborto spontaneo. Elevati livelli sierici di β-HCG si riscontrano in caso di mola vescicolare in donne gravide mentre in donne non gravide  si riscontrano  in caso di alcune neoplasie ormono-secernenti come corioncarcinoma, tumori delle cellule germinali, teratomi con elementi di coriocarcinoma e tumori delle cellule insulari. Insieme all’alfa-fetoproteina,  la β-HCG è un ottimo marcatore biochimico per il monitoraggio dei tumori delle cellule germinali.
La differenza strutturale tra LH e β-HCG è la presenza, nella proteina di origine placentare, di una porzione C terminale aggiuntiva di 29 aminoacidi che contiene 4 siti addizionali di glicosilazione che conferisce all’hCG un’emivita nettamente più lunga (24 ore) rispetto all’LH (20 minuti).
L’HCG ha la funzione di prolungare, durante la gravidanza, l’effetto dell’LH sul corpo luteo (2).
L’HCG è utilizzata nei programmi FIV come trigger per la maturazione finale dei follicoli che si completa in 38-40 ore e perciò il pick-up viene effettuato 34-36 ore dopo l’iniezione dell’HCG. L’HCG viene anche utilizzato nei cicli FIV  come supplementazione luteale, in alternativa al progesterone o ad esso associato, specialmente nei cicli di stimolazione ovarica con agonisti e/o antagonisti del Gn-RH.
Durante i primi mesi di gravidanza si è notata una scarsissima incidenza di infezioni da HIV e si è perciò ipotizzato che la gonadotropina HCG sia attiva contro l’HIV-1 (3).
Alcuni studi sull’efficacia dell’HCG (125 UI/die) associato a dieta ipocaloriche nel trattamento dell’obesità senza perdita di massa muscolare  hanno portato a risultati positivi ma da riconfermare con ulteriori studi (4,5).
GONADOTROPINE ESOGENE

Nella fase follicolare avanzata, l’azione dell’LH si verifica in particolare nel compartimento della granulosa con l’attivazione dei meccanismi che conducono allo scoppio del follicolo e, quindi, all’evento ovulatorio (Schoot et al., 1992). Tuttavia è plausibile che, da un certo momento della crescita follicolare, l’LH possa, da solo, sostenere l’intero processo e sia anzi fondamentale per la selezione del follicolo dominante. Sulla base di tale teoria, la somministrazione contemporanea di FSH ed LH, ormoni  presenti in quantità sovrapponibili nei preparati estrattivi a base di human menopausal gonadotropin (hMG), contrassegnati da un rapporto FSH/LH di 1:1, sembrava inizialmente indispensabile nei procedimenti di induzione alla superovulazione ai fini del reclutamento e del mantenimento della crescita follicolare multipla fino alle fasi pre-ovulatorie. Nel tempo si è osservato, invece, come la presenza di livelli di LH sovrafisiologici (di origine endogena e/o consequenziale alla somministrazione esogena dell’ormone) durante la fase proliferativa precoce-intermedia comportasse una serie di effetti deleteri sulla maturazione follicolare (concetto dell’ “LH ceiling”), tali da riflettersi in un decremento significativo della qualità ovocitaria (Polan, 1986) ed una maturazione ovocitaria accelerata con la conseguenza di recuperare ovociti post-maturi

Queste evidenze hanno spinto verso l’impiego di FSH estrattivo contrassegnato da un grado sempre più elevato di purificazione e quindi di una quota di LH sempre più esigua; l’impiego nella pratica clinica di FSH purificato si è rilevato in grado di garantire un’adeguata maturazione follicolare multipla con l’ottenimento di un soddisfacente numero di ovociti di buona qualità. L’apice di tale evoluzione farmacologia è rappresentato dai preparati ottenuti grazie all’ingegneria genetica a base di FSH ricombinante (r-FSH) totalmente privi di attività LH.

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Endocrinologia

Endocrinologia della riproduzione

La funzione riproduttiva è controllata da correlazioni  neuro-ormonali centrali e periferiche. Il sistema  nervoso centrale sensibile agli stimoli esterni e a quelli endogeni, trasmette messaggi elaborando sostanze (neuro-trasmettitori e neuromodulatori) la cui struttura deriva dalle catecolamine (noradrenalina-dopamina ecc.), dalla serotonina o dall’aceticolina, nonché peptidi oppioidi. Queste sostanze, tramite i prolungamenti delle cellule nervose e le varie sinapsi interneuronali, vengono inviate all’ipotalamo.


Tab.1 – Correlazioni neuroendocrine

STRUTTURE
SOVRA
IPOTALAMICHE
Corteccia
Neurotrasmettitori
e
Neuromodulatori
Catecolamine
Adrenalina
Noradrenalina
Dopamina
Serotonina
Sistema limbico
Acetilcolina
Epifisi
Melatonina
Arginina-vasotocina
MSH
IPOTALAMO
Realeasing Hormones ipotalamici
Gn-RH
T-RH
GH-RH
ACTH-RH o  CRH
HPRL-RH
Ihnibiting Factors (IF)
ACTH-IF
HPRL-IF  (Dopamina)
GH-IF (Somatostatina)
Ossitocina
Vasopressina (ADH)
OVAIO
Ormoni Steroidei
a) Estrogeni
E1
E2
E3
b) Progesterone
c) Androgeni
Citochine
1.Inibine
2. Attivine
3. Follicolostatine
4. Interleuchine
5. EGF, TNF, TGF
ADENOIPOFISI
Tropine Ipofisarie
FSH
LH
Sintesi e accumulo
Meccanismo d’azione
Rilascio
Concentrazioni plasmatiche
Effetti biologici
TSH
ACTH
GH
Prolattina
Secrezione
Agonisti e antagonisti della prolattina
IPOFISI  INTERMEDIA
β-lipoproteine (Oppioidi endogeni)
Endorfine
β-MSH
Enkefaline
NEUROIPOFISI
Ossitocina e Vasopressina (ADH) di provenienza ipotalamica
Adipociti
TESSUTI VARI
Prostaglandine
 
CORRELAZIONI NEUROENDOCRINE:
La funzione riproduttiva è controllata sia nella donna sia nell’uomo da correlazioni neuro-ormonali. Ciò significa che il sistema nervoso centrale (encefalo + tronco encefalico + midollo), sensibile agli stimoli esterni e a quelli endogeni, trasmette messaggi elaborando sostanze (neuro-trasmettitori e neuromodulatori) la cui struttura deriva dalle catecolamine (adrenalina (o epinefrina), noradrenalina (o nor-epinefrina) e dopamina), dalla serotonina o dall’aceticolina, nonché peptidi oppioidi. Queste sostanze, tramite i prolungamenti delle cellule nervose e le varie sinapsi interneuronali, vengono inviate all’ipotalamo.
Feed-back:
Le strutture ipotalamiche e sottoipotalamiche si influenzano a vicenda, ma la loro funzione viene anche modulata da quegli stessi ormoni periferici la cui produzione era stata stimolata dagli ormoni ipotalamici. Questo significa che l’ipotalamo é l’area funzionalmente più importante nel collegare le azioni dei vari neurotrasmettitori e neuromodulatori corticali e sopraipotalamici alle strutture sottoipotalamiche e ciò attraverso le influenze ormonali che giungono al suo territorio attraverso il circolo ematico.  Queste ultime provengono dall’ipofisi (ad opera della variazioni che si verificano nei livelli di gonadotropine e prolattina ecc.) e dall’ovaio (estrogeni e progesterone – androgeni – inibina ecc.). L’ipotalamo cioè viene influenzato nella sua capacità di produrre RH dalla quantità di ormoni ipofisari ed ovarici presenti nel sangue nei vari momenti del ciclo.  Questo retrocontrollo da parte dei prodotti di una ghiandola endocrina sulla ghiandola o struttura che in una fase precedente l’ha stimolata viene chiamata feed-back e di solito é di tipo inibitorio o negativo. Ciò significa, nel caso specifico, che quanto più aumenta la produzione di estrogeni a livello dell’ovaio tanto più i livelli ematici di questi steroidi (soprattutto estradiolo) frenano la produzione ipotalalmica di Gn-RH e quella ipofisaria di LH e FSH (feed-back lungo negativo). Inoltre quanto più aumentano i livelli ematici di FSH ed LH ipofisari, tanto più aumenta l’azione di freno da parte di queste gonadotropine sulla produzione di Gn-RH (feed-back corto negativo)  e sulla stessa ipofisi (feed-back ultracorto).  Tutto questo intrecciarsi di stimoli e inibizioni tra ipotalamo,  ipofisi,  ovaio e di feed-back che, partendo dalla periferia (ovaio) controllano le funzioni ipotalamo-ipofisarie, é caratteristico della donna e imprime una ciclicità alla sua funzione riproduttiva.
Nell’uomo, sia a livello della spermatogenesi sia a livello della steroidogenesi testicolare, non esistono grosse variazioni per cui si può dire che nel sesso maschile queste funzioni, dalla pubertà in poi (pur con un declinare progressivo verso la senilità variabile da soggetto a soggetto), si mantengono costanti. La produzione di milioni di cellule gametiche (spermatozoi) é continua nell’uomo mentre nella donna, nella quale viene liberato ad ogni ciclo un solo ovocita, la capacità riproduttiva è contenuta nell’età compresa tra la pubertà e la menopausa, ed il periodo fecondo nei pochi giorni che precedono e seguono l’ovulazione.
La ciclicità della funzione riproduttiva nella donna, predeterminatasi a livello ipotalamo-ipofisario già durante lo sviluppo embrionale a causa dell’assenza di testosterone (presente invece nel feto maschio), si manifesta solo dopo la pubertà. A partire da quest’epoca della vita infatti il feed-back negativo che l’estradiolo, prodotto in quantità crescente dal follicolo, esercita sull’ipofisi e l’ipotalamo, si trasforma ad un certo momento (12º-13º giorno del ciclo), in feed-back positivo. Questo provoca un picco di gonadotropina LH molto elevato ed una elevazione dell’FSH di minoro grado.  Il picco di LH unitamente ad altri meccanismi che agiscono localmente nella gonade, porta alla rottura del follicolo (ovulazione) verso il 14º-16º giorno del ciclo.

PCOS

PCOS: diagnostica di laboratorio

Le pazienti con sindrome da ovaio policistico (PCOS) presentano un caleidoscopio di variazioni ormonali non sempre facilmente decifrabile e con variazioni notevoli fra le diverse pazienti PCOS. Il complesso quadro ormonale deve perciò essere considerato nella sua globalità e confrontato con la diagnostica clinica e strumentale per individuare le principali alterazioni etiologiche e stabilire la terapia migliore possibile. 

 

I principali marker di laboratorio sono i seguenti: 

  • FSH   normale o basso: la diminuita secrezione di FSH può essere  assoluta o relativa, il rapporto FSH/LH è quasi sempre alterato in favore di LH, ed è dovuta al feed-back negativo sulla secrezione di FSH esercitato dalle alte concentrazioni sieriche di estrone (E1). Quest’ultimo  deriva dalla conversione periferica degli androgeni, soprattutto a livello del tessuto adiposo addominale.

 

  • LH: i livelli plasmatici di LH spesso risultano elevati ad un primo controllo e normali ad un secondo controllo. Probabilmente questo è dovuto al fatto che nella PCOS l’ampiezza dei picchi (ma non la frequenza) di LH è molto più alta della norma mentre la frequenza rimane invariata per cui alti o bassi livelli plasmatici di LH rivelati dall’esame di laboratorio possono dipendere solo dall’aver colto o non col prelievo un picco di secrezione di LH, ricordando che l’emivita di questo ormone è di 30 minuti (1). L’ipersecrezione di LH è conseguente all’ipersecrezione di Gn-RH (pulses aumentati di frequenza e ampiezza) che induce una ipersecrezione di LH e non uguale ipersecrezione di FSH (2).
  • Rapporto LH/FSH  è frequentemente più alto del normale; attualmente questa anomalia è ritenuta la causa primaria della sindrome da policistosi ovarica. Si crea un circolo vizioso in cui non si riconosce più  il punto di partenza e quello di arrivo (Anello di Yen).

  • IGF-1 (Insulin Growth Factor-I): Svolge un’azione di stimolo sulla sintesi di androgeni da parte dell’ovaio. Aumenta nella PCOS (1-3)
  • IGF-BP (IGF-Binding Protein): diminuisce nella PCOS e conseguentemente in circolo aumenta la percentuale di IGF-I libero (1-3).
  • EGF (Epidermal Growth Factor):  la sua concentrazione sierica diminuisce nella PCOS. Svolge un’azione ovarica locale: l’EGF è in grado di inibire l’aromatasi che regola la conversione intrafollicolare degli androgeni in estradiolo a livello delle cellule della granulosa. Bloccando questa conversione si ha un accumulo di androgeni ed “androgenizzazione” ovarica.
  • Anti-Müllerian Hormone (AMH) o MIS (Mullerian-inhibiting sustance): valori sierici normali variano fra 4.6 e  6.7 ng/ml (3); aumenta nelle pazienti PCOS in correlazione con l’aumento della β-inibina . Tuttavia l’AMH ma non la β-inibina  è direttamente correlato con l’aumento del volume ovarico e con l’aumento di LH, LH/FSH, T, A, Insulina, IR che si osserva nelle pazienti PCOS (3). Tuttavia l’AMH manca della sensibilità necessaria per poter essere utilizzato come strumento diagnostico nella PCOS (3). I livelli sierici di AMH sono strettamente correlati con il numero dei follicoli primari e secondari sia nelle donne normali che nelle pazienti PCOS (4,5).
  • β-inibina:  la β-inibina presenta concentrazioni sieriche significativamente più alte nelle pazienti PCOS rispetto ad un gruppo di controllo non-PCOS (70 ± 8.0 vs 40 ± 3.4 pg/ml) (3).

Diagnosi differenziale fra adolescenti anovulatorie con LH elevato  e pazienti PCOS: I livelli sierici di LH ed androgeni sono simili nei due gruppi di pazienti (1-3).

 IPERANDROGENISMO:

La secrezione di tutti gli steroidi, androgeni inclusi, è di tipo pulsatile e sottoposta a ritmi circadiani.  Gli androgeni sono sintetizzati a livello dell’ovaio, surrene e tessuti periferici come le cellule adipose e le cellule muscolari. I principal Androgeni forti sono DHT e Androstendione; Precursori androgenici: DHEA, DHEA-S. Quasi sempre nelle PCOS ritroviamo valori elevati o border-line di uno o più androgeni in conseguenza dell’ipertono dell’LH (v. schema sopra).

  • Testosterone (T):   le concentrazioni plasmatiche del T nelle PCOS sono superiori ai valori normali; solo l’1% del T è nella forma libera (fT), ma in alcune pazienti PCOS la quota libera può essere maggiore sia per l’aumentata secrezione di T che per una riduzione di SHBG. Il fT è negativamente correlato con l’Apolipoproteina-1 (5). Sono considerate iperandrogeniche le donne con androstendione >2.5 ng/ml e testosterone >1 ng/ml .

È molto difficile dimostrare l’origine ovarica o surrenalica dell’androgenemia anche se alti livelli di DHEA-S fanno pensare immediatamente a patologia surrenalica (iperplasia surrenalica, sindrome di Cushing o tumore ACTH-secernente). Che  gli androgeni surrenalici siano capaci di “androgenizzare” l’ovaio rendendo atresici i follicoli inducendo la formazione di microcisti è dimostrato dall’alta incidenza di PCOS in pazienti con sindrome di Cushing o con iperplasia surrenalica da difetto della 21-β-idrossilasi.    Per escludere un difetto enzimatico surrenalico si effettua un test all’ACTH (Synacthen® fl 250 mg e.v.) oppure soppressione surrenalica con Desametazone (DMX): 4 mg/die per 4 giorni.

  • FAI (Free Androgen Index) and bio-available androgen: gli androgeni liberi (FAI) circolano nel sangue per la maggior parte legati a proteine di trasporto a causa della loro insolubilità in soluzioni acquose. In particolare si legano in modo specifico con SHBG, in modo aspecifico con Albumina e in parte circolano non legati (androgeni liberi o FAI). Si considerano come androgeni biodisponibili (bio-AA) la frazione libera sommata alla frazione legata ad Albumina. il FAI si calcola con la formula (T) x (6.11-2.38 x log 10  [SHBG]).
  • 17-OH-Progesterone: il test di stimolazione con HCG o Gn-RH effettuato nella fase follicolare precoce o middle-follicolare, evidenzia un marcato aumento del 17-OH-P nelle pazienti PCOS (1,2).
  •  Prolattina HPRL: risulta aumentata nel 15-20% dei casi di PCOS. Il suo aumento è dovuto all’aumentata produzione di E1.  L’iperprolattinemia a sua volta  aumento di DHEA e DHEA-s per azione specifica della HPRL sulla corteccia surrenalica.

PCOS definizione, frequenza e classificazione

Pubertà e PCOS

PCOS diagnostica clinica

ULTRASONOFRAFIA DELLA POLICISTOSI OVARICA

PCOS anatomia patologica

Metformina e PCOS

Policistosi ovarica terapia medica

POLICISTOSI OVARICA E DIETA

 

BIBLIOGRAFIA:

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PCOS

PCOS diagnostica clinica

La diagnostica clinica della PCOS è estremamente eterogenea e variabile tale da complicare notevolmente l’iter diagnostico  reso non meno difficoltoso da un altrettanto complicato corredo di dati di laboratorio. La sintomatologia è caratterizzata principalmente da disordini mestruali, iperandrogenismo ed alterazioni metaboliche. Le alterazioni  ovariche funzionali e morfologiche, USG evidenziabili, saranno descritte in altri articoli.

Disordini mestruali: generalmente la presenza isolata di iperandrogenemia permette un’insorgenza normale del menarca seguito da cicli erratici (oligo-amenorrea), indolori e da anovulazione. Una modesta percentuale di  pazienti con iperandrogenismo presenta cicli mestruali regolari o intermittenti e fertilità spontanea. L’associazione con l’obesità complica il quadro clinico, caratterizzandolo di cicli mestruali abbondanti, metrorragie  disfunzionali,  iperplasia endometriale a causa dell’aromatizzazione periferica dell’androstenedione in estrone. Occasionalmente si riscontra anche carcinoma occulto dell’endometrio. Inoltre nelle pazienti obese con iperandrogenismo c’e una maggiore resistenza all’induzione dell’ovulazione. Nelle pazienti PCOS magre si evidenzia una maggiore frequenza di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) nei cicli PMA tale da richiedere un protocollo specifico per la iperstimolazione ovarica (COH).
Galattorrea: conseguenza di una iperprolattinemia quasi sempre modesta <100 ng/ml). La galattorrea è  presente fino al 10 % delle pazienti con PCOS è probabilmente dovuta alla iperplasia delle cellule lattotrope ipofisarie ad opera dell’estrone a sua volta derivato dalla metabolizzazione periferica degli androgeni di origine ovarica e surrenalica.  Spesso si associano abbassamento del tono dopaminergico e iperattivazione degli oppioidi endogeni.
Iperandrogenismo (HA): distinguiamo un un HA biologico: T>50 ng/ml e LH/FSH >2  ed un HA clinico che presenta virilizzazione, irsutismo, acne e obesità addominale.
La virilizzazione interessa circa il 10% delle pazienti con PCOS ed é caratterizzata da approfondimento del tono della voce, aumentata massa muscolare, atrofia delle ghiandole mammarie, alopecia androgena, aumento della libido, e clitoridomegalia.  È espressione clinica dell’iperandrogenismo anche in assenza di alterazione dei dati di laboratorio.
L’obesità di tipo androgino: obesità con una distribuzione del grasso localizzato soprattutto a livello addominale e scapolare,  identificabile da un rapporto circonferenza vita/circonferenza fianchi (WHR) >0.85. L’obesità influisce direttamente sul metabolismo glicidico innescando il circolo vizioso di insulino-resistenza/iperinsulinemia/diabete tipo II.   E’ presente nel 50% delle donne con PCOS. Spesso si associa ad un aumento dei livelli sierici di trigliceridi, colesterolo LDL oltre che a iperinsulinemia come detto sopra.
Irsutismo: presenza di peli terminali, grossi, duri, lunghi, pigmentati in zone abitualmente glabre nelle donne o dotate di fine lanuggine viso, mento, torace, braccia, cosce.  E’ correlato con alcuni parametri tipici della PCOS che costituisce l’80% circa delle cause di irsutismo nelle donne, La gravità dell’irsutismo è correlato con  il grado di obesità, il tasso di testosterone sierico  (T), il volume ovarico,  l’ipoconcentrazione di FSH, l’alterato rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo. Il 60-65 % del testosterone circolante è legato alla TeGB (testosterone-binding globulin) denominata anche sex hormone-binding globulin (SHBG); il 35-40% è legato all’albumina con un legame a bassa affinità, e solo 1-2% del testosterone è libero. Nelle pazienti PCOS spesso si assiste ad una diminuita sintesi della SHBG epatica, a causa dell’obesità e della iperinsulinemia, per cui aumenta la percentuale di T sierico non legato (T free) e quindi prontamente disponibile per la sua attività androgenica. Non sempre però il grado di irsutismo è correlato con la concentrazione degli androgeni plasmatici che spesso risulta normale; c’è  quindi una maggiore sensibilità agli androgeni da parte dell’unità pilo-sebacea ed in particolare una iperattività della 5-α-reduttasi, enzima  che trasforma il T in DHT (diidrotestosterone) principale responsabile dell’irsutismo. L’aumentato metabolismo del T a livello dell’unità pilo-sebacea produce una diminuzione dei livelli plasmatici dell’ormone circolante e, per un fenomeno di feed-back positivo, un aumento della quantità totale prodotta creando così un circolo vizioso iperandrogenismo-irsutismo-iperandrogenismo. Da ricordare che l’attività della 5-α-reduttasi è amplificata anche da iperprolattinemia e iperestrogenemia quasi sempre presenti nelle PCOS.
Alopecia androgenetica: la perdita dei capelli tipicamente si riscontra a livello della sommità del capo e non sulla nuca. Facendo scorrere la mano sopra il cuoio capelluto, come ad accarezzare i capelli, “manovra della carezza”, é facile rendersi conto a vista di quanti sono i capelli corti e sottili (miniaturizzati). Un eccesso di capelli miniaturizzati indica un defluvio in anagen tipico dell’alopecia androgenetica.
Acne: gli androgeni stimolano l’attività mitotica delle ghiandole pilo-sebacee e la sintesi intracellulare dei lipidi (tab. 3). Alla iperproduzione di sebo, in mancanza di adeguata pulizia, consegue abnorme cheratinizzazione, colonizzazione batterica e flogosi locale. Anche il progesterone ha un’azione favorente l’acne; infatti l’acne aumenta nella fase luteinica e all’inizio della gravidanza. Gli estrogeni invece esplicano un’attività anti-acne (63-65).
Un profilo particolare presenta la Pre-PCOS che oltretutto offre un’altra teoria etiologica: LBW-early-life sequence[62].

 

ARTICOLI CORRELATI 

Diagnostica laparoscopica
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Grazie. Enzo Volpicelli