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Andrologia

Azoospermia e tecniche di recupero chirurgico degli spermatozoi

L’azoospermia è la completa assenza di spermatozoi in un campione di liquido seminale. Circa il 2% delle coppie infertili e il 10% degli uomini infertili presenta questo tipo di patologia (1). L’azoospermia presenta due forme: ostruttiva o secretoria (non -ostruttiva) (1,2).

Azoospermia ostruttiva

La spermatogenesi è regolare ma gli spz sono assenti nell’eiaculato, il trofismo testicolare è quasi sempre nella norma come FSH e testosterone. Il fenotipo è di tipo maschile normale. In condizioni normali il passaggio attraverso la testa ed il corpo epididimario è reso possibile dalla contrazioni peristaltiche delle cellule muscolari presenti sul tubulo. Nella coda le contrazioni della parete avvengono solo quando le cellule sono stimolate, in vista dell’eiaculazione. In caso di azoospermia ostruttiva, il passaggio è ostacolato da assenza congenita o stenosi epididimaria.

L’azoospermia ostruttiva può essere dovuta a:

  • vasectomia,
  • agenesia bilaterale dei vasi deferenti (CBAVD, Congenital Bilateral Absence Vas Deferens) presente nel 98% dei pazienti affetti da fibrosi cistica. E’ presente molto frequentemente (42%) una mutazione delta-F508 nel gene CFTR .
  • S. di Young: sindrome caratterizzata da azoospermia ostruttiva e ed infezioni seno-bronchiali ricorrenti causate dalle secrezioni troppo dense. La funzionalità respiratoria è solo lievemente compromessa. Non vi sono mutazioni del gene CFTR
  • interruzione dei vasi deferenti o dell’epididimo post- chirurgica
  • TBC genitale

Azoospermia non-ostruttiva

L’azoospermia non ostruttiva (NOA, Non-Obstructive Azoospermia), o azoospermia secretoria, è dovuta a difetti nella produzione di spermatozoi per cui solo pochi tratti dei tubuli seminiferi producono spz. che però non risultano nell’eiaculato per mancanza di comunicazione con l’esterno.  Tra le cause di azospermia secretoria troviamo problematiche legate a:

  • anomalie cromosomiche
  • anomalie geniche
  • deficit enzimatici steroidogenesi
  • Aplasia delle cellule germinali (S. a sole cellule del Sertoli o S. di Del Castillo)
  • Aplasia cellule di Sertoli
  • Degenerazione tubulare idiopatica
  • patologie immunologiche
  • malattie sistemiche
  • K testicolo
  • traumi testicolari diretti o torsione del testicolo entro i primi anni di vita
  • Alterazioni e lesioni delle tight Junction epiteliali epididimarie
  • Infezioni in epoca pre-puberale  (TBC, Parotite epidemica)
  • Varicocele
  • Cisti epididimarie: rappresentano una causa frequente di azoospermia non soltanto quelle di un certo volume, ma soprattutto le forme microcistiche, più difficilmente diagnosticabili.
  • Criptorchidismo
  • Iperpiressia
  • Anorchia bilaterale
  • Iatrogena
  • Etiologia idiopatica

 

ANOMALIE CROMOSOMICHE E GENICHE: Le alterazioni genetiche presenti nell’azoospermico  non-ostruttiva sono: microdelezione del cromosoma Y, traslocazioni robertsoniane, sindrome di Klinenfelter,  S. di Steinert (18-25).

Microdelezioni del cromosoma Y: La presenza del cromosoma Y nelle cellule somatiche rappresenta una peculiarità dei maschi. Nel cromosoma Y  è sta individuata sul braccio corto una regione specifica denominata  “Male Specific Y (MSY)” che contiene ben 27 geni  coinvolti in funzioni come la determinazione del sesso maschile (SRY, Sex-determining Region Y) mentre nel braccio lungo del cromosoma Y è situata  una regione denominata AZF  (Azoospermia factor) i cui geni sono implicati nella spermatogenesi. Le “microdelezioni” delle regioni AZF rappresentano la causa genetica più frequente (20%) di oligo/azoospermia (19-22).

Il gene AZFa (o AZF 1) è localizzato nella regione eucromatica del braccio lungo in Yq11.23, è lungo 792kb ed è poco distale dal centromero del cromosoma Y.

Nei pz azoospermici con microdelezioni AZFb difficilmente si ritroveranno spermatozoi anche con le più invasive tecniche di recupero chirurgico (26).

L’AZFc: una delezione parziale e specifica dell’AZFc (chiamato gr/gr deletion). Le delezioni interessanti la AZFc non hanno alcun sull’outcome gravidico degli spz. utilizzati nella tecnica ICSI.

Per microdelezione si intende la perdita di una piccola parte del braccio lungo (ovvero tratto verticale) del cromosoma sessuale maschile “Y”. La microdelezione del cromosoma Y si reperta in meno del 10% degli azoospermici non ostruttivi. La presenza di una microdelezione del cromosoma Y invalida tutte le terapie mediche e chirurgiche attualmente note per tentare di re-indurre la spermatogenesi nei soggetti azoospermici: varicocelectomia, gonadotropine o antiestrogeni. Pertanto la presenza di microdelezione del cromosoma Y implica la necessità di fecondazione assitita mediante ICSI utilizzando solo spermatozoi “X” per evitare la trasmissione della azoospermia alla prole. La microdelezione del cromosoma Y può insorgere per una mutazione “de novo” in soggetto nato da genitori sani, oppure per un meccanismo di amplificazione (18-25).

Traslocazioni Robertsoniane

Le traslocazioni Robertsoniane si manifestano quando due cromosomi acrocentrici si fondono tra loro. Il risultante cromosoma anomalo, generalmente dicentrico, reca la maggior parte delle braccia lunghe dei due cromosomi originali con la conseguente perdita delle braccia corte. I portatori di traslocazioni bilanciate possiedono solo 45 cromosomi. Questi errori possono avere l’effetto di produrre corredi cromosomici sbilanciati, con presenza di monosomie (mancanza di un cromosoma) o trisomie(aumento di un cromosoma). Questo tipo di errori possono provocare aborti spontanei precoci o diminuita o assente fertilità. I portatori di tale anomalia in genere manifestano un fenotipo normale, ma la traslocazione può condizionare la possibilità di concepire a causa di una gametogenesi difettosa e/o di una produzione di gameti con una distribuzione di riarrangiamenti parentali non equilibrata.

Sindrome di Klinefelter

La sindrome di Klinefelter (47XXY) è dovuta alla non disgiunzione del cromosoma Y  nella IIa divisione meiotica. Fenotipicamente maschi di altezza superiore alla norma (>182 cm), testicoli piccoli e duri e/o scarso sviluppo dei caratteri sessuali secondari. L’esame istologico testicolare evidenzia fibrosi dei tubuli seminiferi e ipertrofia delle cellule di Leydig.  Spesso è presente ginecomastia. Hanno Q.I. ridotto di 10-15 punti.   La S. di Klinefelter è la più frequente causa di infertilità maschile su base genetica. Nella forma classica (47XXY), presente nel 90% dei casi gli individui affetti sono quasi tutti azoospermici.  Nel 10% dei casi si tratta di “mosaicismi” con cariotipo 46XY/47XXY, meno grave rispetto alla forma classica, in quanto nello sperma di un uomo con tale sindrome sono presenti spermatozoi e sono sensibili alla terapia con HCG e letrozolo..

S. di Steinert: alterazioni geniche del cromosoma 19 per cui la tripletta CTG che si ripete per migliaia di volte mentre nelle persone normali la moltiplicazione non supera le 36 volte. Quanto più la sequenza si ripete tanto più è grave la patologia. A livello testicolare si osserva azoospermia  in conseguenza della ialinizzazione dei tubuli seminiferi, le cellule del Leydig sono iperplasiche.  Il   livello sierico degli androgeni è molto basso mentre quello delle gonadotropine è elevato.

Iperprolattinemia: in genere causa una ipospermatogenesi o un’azoospermia secondaria e transitoria reversibile dopo adatta terapia con farmaci antiprolattinemici o rimozione  chirurgica del prolattinoma, se presente.

Tight Junction: le TJ  dell’epitelio testicolare ed epididimario sono indispensabili per la maturazione e acquisizione della motilità da parte degli spermatozoi in quanto li difendono dalle aggressioni immunologiche e impediscono il passaggio intratubulare di acqua e soluti (barriera emato-epididimaria). Tutte le patologie infiammatorie e traumatiche delle TJ sono responsabili della mancata maturazione spermatozoaria.

Virus della parotite epidemica: RNA virus del gruppo mixovirus. Una delle complicazioni più comuni è l’orchite post-parotite che provoca sterilità; ma spesso la sterilità post-parotite si verifica anche in assenza di orchite.

INDAGINI DI LABORATORIO:

  • Spermiogramma, MAR-test, fruttosio, ac. citrico, fosfatasi acida, Zn, aminoglicosidasi, proteasi
  • Cariotipo, microdelezioni cromosoma Y
  • FSH, Estradiolo, Testosterone, HPRL
  • Glicemia, Emoglobina glicata  (HbA1c)
  • Esami culturali di liquido seminale, secreto prostatico, urine
  • USG prostatica,
  • USG testicolare,
  • Ecocolor Doppler plesso pampiniforme
  • Vescicolodeferentografia: L’approccio tradizionale di tipo chirurgico prevede che, previa anestesia locale, si esteriorizzino i dotti deferenti e si proceda poi ad un incannulamento del lume con un ago butterfly 25G corto od in alternativa si proceda ad una deferentotomia. Si inietta un mezzo di contrasto non ionico nelle vie seminali. Vengono eseguiti una serie di radiogrammi seriati che possono essere ripresi e seguiti in tempo reale su un monitor. Gradualmente si assiste alla opacizzazione del dotto deferente, delle ampolle deferenziali, delle vescicole seminali dei dotti eiaculatori e, da ultimo, si può osservare il reflusso del mezzo di contrasto nella vescica (25-27).
  • RMN addome inferiore: ha sostituito quasi completamente la vescicolo-deferentografia (25-27).
  • Biopsia testicolare

TERAPIA MEDICA:

  • Antiprolattinemici
  • HMG
  • FSH di sintesi

CHIRURGICA 

A) RICANALIZZAZIONE MICROCHIRURGICA DELLE VIE SEMINALI PROSSIMALI

La ricostruzione delle vie seminali prossimali è comunque subordinata alla  pervietà del tratto distale che viene dimostrata nella fase operatoria immediatamente precedente la fase ricostruttiva, mediante incannulamento del deferente (con ago cannula o butterfly 23-25 G) ed iniettando almeno 10 ml di soluzione fisiologica e/o colorante o mediante vescicolo-deferentografia (3-5).  Le tecniche attualmente più raccomandata in base ai risultati riportati dalla letteratura sono la tubulovasostomia termino-terminale (6-9) o latero-terminale (16), e quelle di invaginazione del tubulo epididimario nel lume deferenziale (10-13). I tassi di ricanalizzazione estrapolati dalle maggiori casistiche (in totale 2385 casi trattati) oscillano tra l’86% e il 93%, mentre i tassi cumulativi di gravidanza spontanea oscillano tra il 52% e l’82% (14-17).

B) RESEZIONE ENDOSCOPICA DEI DOTTI EIACULATORI (TURED) è stata proposta nel 1973 da Farley e Barnes per la risoluzione di ostruzioni dei dotti eiaculatori (DE). Da allora diversi lavori hanno documentato la sua efficacia (29-31). Il termine comprende anche le resezioni endoscopiche di cisti prostatiche ostruenti i dotti eiaculatori, anche se impropriamente, perchè in questo caso non vengono effettivamente resecati i dotti eiaculatori ma solo la parete anteriore della cisti, facendola comunicare ampiamente con l’uretra prostatica. Le indicazioni alla TURED sono appunto rappresentate dalle ostruzioni complete (azoospermia) ed incomplete della via seminale distale su base congenita o acquisita, dovute a atresie, stenosi cicatriziali o litiasiche dei DE o conseguenti alla presenza di cisti prostatiche comunicanti o non comunicanti con la via seminale. Ovviamente verranno prese in considerazione solo le problematiche relative all’impiego della TURED nei casi di azoospermia. Fino a pochi anni fa la TURED rappresentava l’unica possibilità terapeutica nei casi di ostruzione dei DE. Il successo delle tecniche chirurgiche di recupero di spermatozoi e l’introduzione di nuove tecniche disostruttive (sclerotizzazione ecoguidata di cisti prostatiche, Seminal Tract Wash-out) hanno ridimensionato il suo impiego (32-34). 

C) TECNICHE CHIRURGICHE DI RECUPERO DEGLI SPERMATOZOI:   in caso di azoospermia ostruttiva è possibile recuperare gli spermatozoi al 100%, mentre in caso di azoospermia secretoria le probabilità  di recupero si riducono al 15-50% in relazione soprattutto al llivello sierico di FSH.

In caso di azoospermia si può ricorrere ad estrazione chirugica degli spz.  mediante biopsia testicolare (TESE, Testicular Sperm Extraction) o estrazione chirurgica dall’epididimo  MESA (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration). Meno traumatiche risultano l’estrazione percutanea di spermatozoi dal testicolo (TeFNA, Testicular Fine  Needle Aspiration) o dall’epididimo: PESA (Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration)

  1. La TeFNA (Testicular Fine  Needle Aspiration): è di semplice esecuzione, minimamente invasiva e gravata di basse percentuali di complicanze. Viene praticata mediante aspirazione testicolare (2-15 punture per ciascun testicolo) transcutanea con butterfly 21-23 G collegata ad una siringa da 20 cc contenenti Ham’s medium + 2% di albumina umana. Complicazioni rare ma possibili: ematomi ed infezioni (35-54).
  2. PESA (Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration): introdotta nel 1995,  prevede l’aspirazione degli spz, con la stessa metodica della TeFNA, dalla testa dell’epididimo bloccata fra indice e medio della mano sinistra dell’operatore. Gli spz recuperati vengono in parte esaminati dopo colorazione con Giemsa e per il resto utilizzati per ICSI o congelati. In caso di falli. mento dell’approccio percutaneo, si ricorre alle tecniche più invasive MESA e TESE. Complicazioni possibili: ematoma e danni tubulari.
  3. La tecnica MESA (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration): è stata  la prima tecnica per il recupero chirurgico degli spz, introdotta da Silber nel 1987. Prevede incisione longitudinale di cute scrotale  e albuginea con esposizione della testa epididimaria. Il prelievo degli spz è effettuata, mediante butterfly 21 G collegata a siringa da insulina contenente 1 ml di medium Ham’s F10 + 2% di albumina,  dalla testa epididimaria dove si riscontrano gli spz. dotati di maggiore motilità. In caso di fallimento o in caso di azoospermia secretoria, si effettuerà l’aspirazione dal centro testicolare, a livello della cavità dei tubuli seminiferi.

 

TESE (Testicular Sperm Extraction): si pratica incidendo cute e albuginea ed effettuando  3 prelievi di tessuto testicolare da inviare ai biologi. Le incisioni testicolari vengono suturate in continuo con vycril 4/0 o prolene 6/0.  In laboratorio, al M.O., i campioni tissutali vengono  divisi in  frammenti di 0.2-0.5 mm. Ogni frammento è stratificato in gradienti al 90%, 70% e 50% e centrifugato a 300 giri per 20 minuti. Si recupera la frazione al 90% che viene centrifugata con Ham’s F10 + albumina 2% a 1800 giri per 15 minuti. Il pellet è messo in incubazione con medium culturale fino al momento di essere utilizzato per la ICSI. No crio. Percentuali medie di recupero spz: 50% per biopsie multiple; 40% per biopsia singola. Una variante della TESE prevede l’utilizzo di un microscopio operatore 15-24x (micro-TESE), meno traumatizzante ma più indaginoso (36,37).

Le percentuali di successo riguardanti il recupero degli spz mediante le tecniche chirurgiche sono direttamente correlate con il volume testicolare asportato e il dosaggio sierico di FSH. A valori sierici di FSH <10 mUI/ml corrispondono percentuali del 45% di recupero di spz; mentre solo nel 15% dei casi si riescono a recuperare spz se i valori di FSH sono >19 mUI/ml (18). Complicazioni: perdita di tessuto testicolare, quello asportato.

Bibliografia:

  1. ^ Keye WR Jr, Chang RJ, Rebar RW. In: Infertilità Valutazione e trattamento. Verduci editore 1997;587-91. 6.
  2. Wolf-Bernhard Schill, Frank H. Comhaire, Timothy B. Hargreave, Andrologia clinica , Springer Science & Business Media, 02 mar 2011
  3. ^ Goldstein M. Chirurgia dell’infertilità maschile. Verduci ed. (1996). ISBN 978-88-7620-383-1
  4. Allan JA, Cotman AS A new method for freezing testicular biopsy sperm: three pregnancies with sperm extracted from cryopreserved sections of seminiferous tubule. Fertil Steril 1997;68:741-744
  5. Silber SJ. Microscopic vasoepididymostomy: specific microanastomosis to the epididymal tubule.Fertil Steril 1978, 30:565.
  6. Wagenknecht LV, Klosterhalfen H, Schirren C. Microsurgery in andrologic urology. I. Refertilization. J Microsurg 1980, 1:370-375.
  7. Berger RE. Triangulation end-to-side vasoepididymostomy. J Urol 1998, 159:1951-1953.
  8. Marmar JL Modified vasoepididymostomy with simultaneous double needle placement, tubulotomy and tubular invagination. : J Urol 2000, 163:483-486.
  9. Southwick GJ, Temple-Smith PD. Epididymal microsurgery: current techniques and new horizons. Microsurgery 1988, 9:266-277.
  10. Matthews GJ, Schlegel PN, Goldstein M Patency following microsurgical vasoepididymostomy and vasovasostomy: temporal consideration. J Urol 1995, 154:2070-2073.
  11.  Jarow JP, Oates RD, Buch JP, Shaban SF, Sigman M Effect of level of anastomosis and quality of intraepididymal sperm on the outcome of end-to-side  epididymovasostomy. Urology 1997, 49:590-595.
  12. Owen E, Kapila H. Vasectomy reversal: review of 475 microsurgical vasovasostomies. Med J Aust 1984, 40:398-400.
  13. Soonawala FB, Lal SS. Microsurgery in vasovasostomy. Indian J Urol 1984, 1:104-109.
  14. Lee HY. A 20-year experience with vasovasostomy. J Urol 1986, 136:413-415.
  15. Belker AM. Results of 1469 microsurgical vasectomy reversal by the vasovasostomy study group. J Urol 1991, 145:505-511.
  16. Friedler S et al: Testicular sperm retrieval by percutaneous fine needle sperm aspiration compared with testicular sperm extraction by open biopsy in men with non-obstructive azoospermia. Human Repod 1997;12(7):1488-1493.
  17. Repping S, Skaletsky H, Lange J, Silber S, Van Der Veen F, Oates R, Page D, Rozen S (2002). ”Recombination between palindromes P5 and P1 on the human Y chromosome causes massive deletions and spermatogenic failure”. Am J Hum Genet 71 (4): 906–22.
  18. Ioulianos A, Sismani C, Fourouclas N, Patroclou T, Sergiou C, Patsalis P (2002). “A nation-based population screening for azoospermia factor deletions in Greek-Cypriot patients with severe spermatogenic failure and normal fertile controls, using a specific study and experimental design”. Int J Androl 25 (3): 153–8. doi:10.1046/j.1365-2605.2002.00340.x. PMID 12031043.
  19. Vogt P (2005). “AZF deletions and Y chromosomal haplogroups: history and update based on sequence”. Hum Reprod Update 11 (4): 319–36. doi:10.1093/humupd/dmi017.PMID 15890785.
  20. Navarro-Costa P, Gonçalves J, Plancha CE (March 2010). ”The AZFc region of the Y chromosome: at the crossroads between genetic diversity and male infertility”. Hum Reprod Update 16 (5): 525–542. doi:10.1093/humupd/dmq005. PMC 2918367.PMID 20304777.
  21. Stouffs, K.; Lissens, W.; Tournaye, H.; Haentjens, P. (2010). “What about gr/gr deletions and male infertility? Systematic review and meta-analysis”. Human Reproduction Update17 (2): 197–209. doi:10.1093/humupd/dmq046. PMID 20959348. e
  22. Salvatore Raimondo, Andrea Di Luccio; Valerio Ventruto, La genetica nell’infertilità maschile, Napoli, Springer, 2008.
  23. Fernandes S., Huellen K., Goncalves J., Dukal H., Zeisler J., Rajpert De Meyts E., Skakkebaek N.E., Habermann B., Krause W., Sousa M., Barros A., Vogt P.H. (2002) High frequency of DAZ1/DAZ2 gene deletions in patients with severe oligozoospermia. Mol Hum Reprod. 8:286-98.
  24. Brandell RA et al: AZFb deletions predict the absence of spermatozoa with testicular sperm extraction: Human Reprod  1998;13;10:2812-2815
  25. Payne SR, Pryor JP, Parks CM. Vasography, its Indications and Complications. British Journal of Urology. Volume 57, Issue 2, pages 215–217, April 1985
  26. Kneeland JB, Auh YH, McCarron JP. Computed tomography, sonography, vesiculography, and MR imaging of a seminal vesicle cyst. J Comput Assist Tomogr. 1985 Sep-Oct;9(5):964-6. PMID 3897303
  27. ^ Arora SS, Breiman RS, Webb EM. CT and MRI of congenital anomalies of the seminal vesicles. AJR Am J Roentgenol. 2007 Jul;189(1):130-5.
  28. “Linee guida su: La azoospermia: terapia” G.M. Colpi, C. Bettocchi, G. Franco, E. Greco, A. Ortensi, L. Negri  Giornale Italiano di Andrologia, 7, 79-103, 2000
  29. Farley S and Barnes R. Stenosis of the ejaculatory ducts treated by endoscopic resection. J Urol 1973, 109: 664-666.
  30. Popken G, Wetteraeuer U, Schultze-Seeman W, Deckart A, Sommerkamp H. Transurethral resection of cystic and non-cystic ejaculatory duct obstruction. Int J Androl 1998, 21:196-200.
  31. Vazquez-Levine MH, Dressler KP, Nagler HM. Urine contamination of seminal fluid after transurethral
  32. resection of the ejaculatory ducts. J Urol 1994, 152:2049-2052.
  33. Goluboff ET, Kaplan SA, Fish H. Seminal vesicle urinary reflux as a complication of transurethral resection of ejaculatory ducts. J Urol 1995, 153:1234-1235.
  34. Colpi GM. La terapia chirurgica. II Corso di aggiornamento “Il trattamento dell’infertilità maschile”
  35. Milano, 19 maggio 2000.
  36. Goluboff ET, Stifelman MD, Fish H. Ejaculatory duct obstruction in the infertile male. Urology 1995, 45:925-931.
  37. Lewin A1Reubinoff BPorat-Katz AWeiss DEisenberg VArbel RBar-el HSafran ATesticular fine needle aspiration: the alternative method for sperm retrieval in non-obstructive azoospermia. Hum Reprod. 1999 Jul;14(7):1785-90.
  38. Friedler S1Raziel AStrassburger DSoffer YKomarovsky DRon-El RTesticular sperm retrieval by percutaneous fine needle sperm aspiration compared with testicular sperm extraction by open biopsy in men with non-obstructive azoospermia. Hum Reprod. 1997 Jul;12(7):1488-93.
  39. Chan PT, Palermo GD, Veeck LL, Rosenwaks Z, Schlegel PN. Testicular sperm extraction combined with intracytoplasmic sperm injection in the treatment of men with persistent azoospermia postchemotherapy. Cancer. 2001 Sep 15; 92(6):1632-7.
  40. Lee APRoth MYNya-Ngatchou JJLin KWalsh TJPage STMatsumoto AMBremner WJAmory JKAnawalt BD1. Testicular fine-needle aspiration for the assessment of intratesticular hormone concentrations. Asian J Androl. 2016 Jan-Feb;18(1):21-4. doi: 10.4103/1008-682X.156637.
  41. Lorenzo Gómez MF. [Usefulness of fine needle aspiration puncture in the diagnosis of testicular neoplasms and in the study of testicular physiopathology]. Arch Esp Urol. 2000 Jul-Aug; 53(6):433-42.
  42. Testis Needle Aspiration of Sperm in Men With Azoospermia ClinicalTrials.gov 2015
  43. World Heath Organization. The epidemiology of infertility. WHO Tech. Rep. Ser. No 582 p5 1975.
  44. Cates W, Farley TMM, Rowe PJ. Worldwide patterns of infertility: Is Africa different’ Lancet 1985: ii. 596.
  45. Toren P, Oshima H. The male factor. New Engl J Med 1980; 303: 751.
  46. Fisch H, Lipshultz Ll. Diagnosing male factors of infertility. Arch Pathol Lab Med 1992: 116: 398
  47. Fisch H, Lipshultz Ll. Diagnosing male factors of infertility. Arch Pathol Lab Med 1992: 116: 398. 
  48. Buch JP, Johansson SL. Testis biopsy in male infertility : Current status. In Lytton B (ed): Advances in Urology, Vol 5. St Louis: Mosby Year Book Inc, 1992; 209. 
  49. Huhner M. Aspirations of the testicle in the diagnosis and progno­sis of sterility. J Urol 1928; 19(1): 31
  50. Persson PS, Ahren C, Obrant KO. Aspiration biopsy smear of testis in azoospermia: cytology versus histological examination. Scand J Urol Nephrol 1971; 5: 22.
  51. Foresta C, Varotto A, Scandellari C. Assessment of testicular cytol­ogy by fine needle aspiration as a diagnostic parameter in the evalu­ation of the azoospermic subject. Ferti Steril 1992; 57: 858. 
  52. Odabas 0, Ugras S, Aydin S, et al. Assessment of testicular cytol­ogy by fine needle aspiration and the imprint technique : are they reliable diagnostic modalities? Br J Urol 1997; 79: 445.
  53. Yadav SP, Gopal M, Chadha I, et al. Comparative evaluation of the needle aspiration cytology and biopsy of testis in diagnosis of male infertility. Journal of Indian Medical Association 1997; 95(5): 129­-34.
  54. Gottschalk-Sabag S, Glick T, Weiss DB. Fine needle aspiration of the testis and correlation with testicular open biopsy. Acta Cytol 1993;37:67.
  55. SCHLEGEL, P.N.; GIRARDI, S.K.: “Clinical review: in vitro fertilization for male factor infertility”. J.Clin. Endocrinol. Metab., 82: 709, 1997.
  56. LANIA, C.; GRASSO, M.; DE SANTIS, L. et al:“Nuova tecnica per recupero seminale con minimo

    approccio chirurgico”. Abs. XXI Congress of Italian Society of Andrology.  Italian Journal of Andrology,

    11-4:135, 2004.

Novità

Dizionario Ostetrico-Ginecologico Dizionario Ostetrico-Ginecologico

Questa dizionario non vuole essere uno “zibaldone medico” ma un aiuto offerto ai lettori (ed agli stessi autori) per meglio comprendere alcuni lemmi poco usati ed anche molti di uso comune di cui non sempre si conoscono appieno definizione e caratteristiche o, semplicemente, “non vengono a mente” nel momento opportuno.

Grazie per la vostra attenzione e collaborazione.

Enzo Volpicelli

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Chirurgia, Mammella

mastopatia fibrocistica, terapia

EXPECTANT MANAGEMENT:
L’estrema diffusione della mastopatia fibro-cistica e la fisiologica presenza di piccoli noduli mammari in pazienti sane fa ritenere l’attesa e il follow-up a medio e lungo termine la terapia di prima scelta per la maggior parte delle pazienti con mastopatia f.c. con sintomatologia lieve o assente.

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Endocrinologia

Sindrome dell’ovaio resistente (S. di Savage)

La sindrome dell’ovaio resistente (SOR) o sindrome di Savage (dal nome della prima paziente alla quale fu diagnosticata tale patologia) è una sindrome caratterizzata fondamentalmente da una disovulazione. nella maggior parte dei casi è   da attribuire ad una disgenesia gonadica (“streak gonads“) presente già alla nascita, ed il cui primo sintomo è l’assenza del menarca e anomalie dello sviluppo puberale (1,10).
Endometriosi

Endometriosi terapia medica

TERAPIA MEDICA DELL’ENDOMETRIOSI: trova  indicazione nelle forme lievi e moderate, I° e II° tipo della classificazione dell’asf-R (American Society Fertility) (1).
  1. Riconoscendo agli estrogeni una prevalente responsabilitò nel mantenimanto della patologia (2,3),  ed essendo stati evidenziati recettori per gli estrogeni e per il progesterone, la terapia si avvale soprattutto di farmaci progestino-simili in grado di indurre ipotrofia dell’endometrio ectopico. Sfortunatamente nelle pazienti endometriosiche risulta diminuito il numero e la funzionalità dei recettori del progesterone di tipo β, cioè la isoforma interessata al 90% della capacità funzionale del progesterone  (4-6). 
  2. Noretisterone  un derivato progestinico, commercializzato con il nome di Primolut-Nor, induce ini bizione ipofisaria di FSH e decidualizzazione endometriale (7). 
  3. Danazolo  (Danatrol cps 50, 100, 200 mg)  blocca l’espressione del citocromo P450 aromatasi che permette la trasformazione degli androgeni in estrogeni. Inoltre blocca il release di Gn-RH ipotalamico  (8,9) 
  4. Nel 2013 è stato introdotto in commercio dalla Bayer un nuovo progestinico (8-12), il Dienogest commercializzato come Visanne 28 cpr 2 mg.   Il Dienogest è un farmaco androgenico ma con una attività anti-androgenica corrispondente a circa un terzo dell’attività di ciproterone acetato. Dienogest, malgrado la sua debole affinità per i recettori del progesterone, si lega ali recettori del progesterone presenti nell’utero umano producendo un forte effetto progestinico in vivo. Dienogest non presenta attività androgena, mineralcorticoide e glucocorticoide significativo in vivo. Meccanismo d’azione: Agisce sull’endometriosi, riducendo la produzione endogena di estradiolo e inibendo così gli effetti trofici dell’estradiolo sull’endometrio sia eutopico che ectopico. Somministrato senza interruzioni, il dienogest genera un ambiente endocrino iperprogestogenico e ipo-estrogenico, causando decidualizzazione iniziale del tessuto endometriale seguita da atrofia della lesioni endometriosiche e diminuzione del dolore in una percentuale del 50-75%  dopo 6 mesi di terapia.  Diversamente dagli analoghi, non sembra esserci diminuzione della densità ossea nè varazioni a carico del profilo lipidico ed epatico. (10-36) 
  5. Mirena: IUD medicato al progesterone: induce decidualizzazione ed atrofia dell’endometrio. Indicata perciò soprattutto nei casi di adenomiosi.
  6. Analoghi del Gn-RH long-acting con iniezioni mensili o  trimestrali (37). Bloccano l’espressione del citocromo P450 aromatasi che permette la trasformazione degli androgeni in estrogeni. Inoltre blocca il release di Gn-RH ipotalamico (8,9). Gli analoghi possono presentare effetti collaterali da deprivazione estrogenica come vampate di calore, irritabilità, insonnia, cefalee, demineralizzazione ossea per rimediare ai quali è stata proposta una “add-back therapy” (38-39) cioè una contemporanea somministrazione di estrogeni  oppure adottare un protocollo che prevede l’utilizzo di analoghi per 3 mesi passando poi a terapia con dienogest (40).
  7. Letrozolo (Femara cpr 2.5 mg): un inibitore non steroideo  di seconda generazione dell’aromatasi, che inibisce del 90-99% la sintesi degli estrogeni (41-42). Utilizzato per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce in donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene. La terapia con letrozolo è indicata, in associazione con per il noretisterone, soprattutto per alleviare la sintomatologia dolorosa nella localizzazione endometriosica nel setto retto-vaginale; ma ci sono dubbi sulla reale diminuzione delle lesioni stesse (43) e la sintomatologia dolorosa ricompare dopo la sospensione della terapia. Controindicato in gravidanza, allattamento e in pazienti allergici, nefropatici ed epatopatici. Effetti collaterali: demineralizzazione ossea, hot flashes, artralgia, facile stancabilità.
  8. La melatonina esercita un’azione ipotrofizzante sull’endometrio ectopico (44) e possiede un un elevato potere antiossidante. I radicali liberi sono importanti markers delle lesioni endometriosiche ed esplicano la loro azione attraverso l’attivazione delle citochine pro-infiammatorie (44).
  9. Quindi i presidi terapeutici antistress e antiossidanti  sono utilizzati come terapia complementare (44).
  10. Immunomodulatori: agiscono direttamente sulla componente immunologica della malattia e dovrebbero rallentare per lungo tempo l’evoluzione della malattia. Gli studi però sono ancora controversi e troppi sono ancora gli aspetti oscuri della patogenesi dell’endometriosi per avere un target specifico.
  11. In fase sperimentali sono farmaci anti-TNFα, inibitori delle Metalloproteasi e Inibitori della neo-angiogenesi  come il VEGF (Vascular Endothelial cell Growth Factor) solubile che iniettato in circolo si lega la proteina Fltl recettore naturale del VEGF endogeno che quindi ha difficoltà a legarsi al recettore e perciò non può più svolgere la sua tipica azione neo-angiogenica (45,46).
 Iperstimolazione ovarica controllata (COH) nelle pazienti endometriosiche: il protocollo che ottiene migliori risultati in termini di numero di follicoli maturi, percentuali di fertilizzazione e pregnancy rate è il protocollo lungo che prevede iniezione di Gn-RH-a al 21° giorno del ciclo precedente, alti dosi di r-FSH dal 2° giorno del ciclo, LH-added negli ultimi giorni di stimolazione e supporto luteale con Progesterone micronizzato.
 
 

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Enzo Volpicelli

 

References:
  1. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. Fertil Steril. 1997;67(5):817–821.
  2. Dizerega GS, Barber DL, Hodgen GI: “Endometriosis: role of ovarian steroids in initiation, maintenance and suppression”. Fertil Steril 1980;33:649-53.
  3. Pescetto G., De Cecco L., Pecorari D., Ragni: N.: Manuale di Ginecologia ed Ostetricia. Società editoriale Universo, Roma; 1990; Cap XV:416-18.
  4. Bulun SE, Cheng YH, Yin P, Imir G, Utsunomya H, Attar E, Innes J, Kim J: “Progesterone resistance in endometriosis: link to failure to metabolize estradiol”. Mol Cell Endocrinol 2006;248;94-103
  5. Gadkar-Sable S, Shah C, Rosario G, Sachdeva G, Puri C.: “Progesterone receptors: various forms and functions in reproductive tissues”.  Front Biosci. 2005 Sep 1;10:2118-30.
  6. Donghai DaiDouglas M. WolfElizabeth S. LitmanMichael J. White, and Kimberly K. Leslie: “Progesterone Inhibits Human Endometrial Cancer Cell Growth and Invasiveness Down-Regulation of Cellular Adhesion Molecules through Progesterone B Receptors”. Cancer Res 2002;62(881).
  7. Muneyyirci-Delale O, Karacan M. Effect of norethindrone acetate in the treatment of symptomatic endometriosis. Int J Fertil Womens Med. 1998;43(1):24–27.
  8. Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis.Cochrane Database Syst Rev. 2007;4:
  9. Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis.Cochrane Database Syst Rev. 2007;4:CD000068.
  10. Visanne® Summary of Product Characteristics. 2010. [Accessed May 25, 2011].
  11. Adolf E Schindler  Dienogest in long-term treatment of endometriosis       Int J Womens Health. 2011; 3: 175–184.
  12. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod. 2005;20(10):2698–2704.
  13. Sinaii N, Plumb K, Cotton L, et al. Differences in characteristics among 1,000 women with endometriosis based on extent of disease. Fertil Steril. 2008;89(3):538–545.
  14.  The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Treatment of pelvic pain associated with endometriosis. Fertil Steril. 2008;90 (Suppl 5):S260–S269.
  15. Lippert TH, Mueck AO. The clinical importance of dienogest. In: Teichmann AT, editor. Dienogest – Preclinical and Clinical Features of a New Progestogen. Berlin, Germany: Walter de Gruyter; 1995.
  16. Mueck AO. What makes dienogest a unique progestogen for the treatment of endometriosis? Gynaecol Forum. 2010;15(2):18–23.
  17. Oettel M, Breitbarth H, Elger W, et al. The pharmacological profile of dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care. 1999;4(S1):2–13.
  18. Köhler G, Faustmann TA, Gerlinger C, Seitz C, Mueck AO. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis. Int J Gynaecol Obstet.2010;108(1):21–25.
  19. Sasagawa S, Shimizu Y, Kami H, et al. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile.Steroids. 2008;73(2):222–231.
  20. Klipping C, Duijkers I, Faustmann T, Klein SF, Schuett B. Pharmacodynamic study of four oral dosages of dienogest. Fertil Steril. 2010;94 (Suppl 1):S181.
  21. Katayama H, Katayama T, Uematsu K, et al. Effect of dienogest administration on angiogenesis and hemodynamics in a rat endometrial autograft model. Hum Reprod. 2010;25(11):2851–2858.
  22. Harada T, Taniguchi F. Dienogest: A new therapeutic agent for the treatment of endometriosis.Womens Health (Lond Engl) 2010;6(1):27–35.
  23. Nakamura M, Katsuki Y, Shibutani Y, Oikawa T. Dienogest, a synthetic steroid, suppresses both embryonic and tumor-cell-induced angiogenesis. Eur J Pharmacol. 1999;386(1):33–40.
  24. Okada H, Nakajima T, Yoshimura T, Yasuda K, Kanzaki H. The inhibitory effect of dienogest, a synthetic steroid, on the growth of human endometrial stromal cells in vitro. Mol Hum Reprod.2001;7(4):341–347.
  25. Fu L, Osuga Y, Morimoto C, et al. Dienogest inhibits BrdU uptake with G0/G1 arrest in cultured endometriotic stromal cells. Fertil Steril. 2008;89 (Suppl 5):1344–1347.
  26. Shimizu Y, Mita S, Takeuchi T, Notsu T, Mizuguchi K, Kyo S. Dienogest, a synthetic progestin, inhibits prostaglandin E(2) production and aromatase expression by human endometrial epithelial cells in a spheroid culture system. Steroids. 2011;76(1–2):60–67.
  27. Tatsumi H, Kitawaki J, Tanaka K, Hosoda T, Honjo H. Lack of stimulatory effect of dienogest on the expression of intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 by endothelial cell as compared with other synthetic progestins. Maturitas. 2002;42(4):287–294.
  28. Momoeda M, Taketani Y. Randomized double-blind, multicentre, parallel-group dose–response study of dienogest in patients with endometriosis. Jpn Pharmacol Ther. 2007;35:769–783.
  29. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, Seitz C. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: A 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;151(2):193–198.
  30. Cosson M, Querleu D, Donnez J, et al. Dienogest is as effective as triptorelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery: Results of a prospective, multicenter, randomized study. Fertil Steril. 2002;77(4):684–692.
  31. Friedman A.J., Hornstein M.D.: Gonadotropin-releasing hormone agonist plus estrogen-progestin “add-back” therapy for endometriosis-related pelvic pain. Fertil Steril 1993;60:236-41.
  32. Surrey E.S., Judd H.L.: Reduction of vasomotor symptoms and bone mineral density loss with combined norethindrone and long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist therapy of symptomatic endometriosis: a prospective randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75:558-63
  33. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, Faustmann T, Seitz C. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: A 24-week, randomized, multicentre, open-label trial.Hum Reprod. 2010;25(3):633–641.
  34. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, et al. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis – a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial. Fertil Steril. 2009;91(3):675–681.
  35. Schindler AE, Christensen B, Henkel A, Oettel M, Moore C. High-dose pilot study with the novel progestogen dienogestin patients with endometriosis. Gynecol Endocrinol. 2006;22(1):9–17.
  36. Petraglia F, Hornung D, Seitz C, et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet. 2011 June 17
  37. Friedman A.J., Hornstein M.D.: Gonadotropin-releasing hormone agonist plus estrogen-progestin “add-back” therapy for endometriosis-related pelvic pain. Fertil Steril 1993;60:236-41.
  38. Edmonds D.K.: Add-back therapy in the treatment of endometriosis: the European experience. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103 Suppl: 10-3.
  39. Edmonds D.K.: Add-back therapy in the treatment of endometriosis: the European experience. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103 Suppl: 10-3.
  40. Kitawaki J, Kusuki I, Yamanaka K, Suganuma I. Maintenance therapy with dienogest following gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for endometriosis-associated pelvic pain. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 April 5;
  41. Yildrim G., Attar R., Ozkan F., Kumbak B., Ficicioglu C. and Yesiladglar N.: “The effect of letrozole and melatonin on surgically induced endometriosis in a rat model: a preliminar study”. Fert Steril 93(6),April 2010;1787-1792.
  42. Attar E., Bulun S.E.: “Aromatase inhibitors: the next generation of therapeutics for endometriosis?”- Fertil Steril 2006;85:1307-18.
  43. Remorgida V, Abbamonte HL, Ragni N, Fulcheri E, Ferrero S. Letrozole and norethisterone acetate in rectovaginal endometriosis. Fertil Steril 2007;88:724-6.
  44. Guney M, Oral B, Karahan N, Mungan T: “Regression of endometrial explant in a rat model of endometriosis treated with melatonin”. Fertil Steril 2008;89:934-42
  45. M L Hull et al: Antiangiogenic Agents Are Effective Inhibitors of Endometriosis – JCEM 2003; 88,6
  46. X Fun et al: VEGF blockade inhibits angiogenesis and reepithelialization of endometrium. The FASEB Journal 2008;22;10:3571-3580
Endometriosi

endometriosi nelle teen-agers

L’endometriosi é una malattia che non conosce età. In letteratura sono descritti casi di endometriosi in adolescenti di appena 10½ anni e in donne di 78 anni. Se una ragazza manca da scuola per 2-3 giorni quasi sempre è riferita  a dismenorrea, ma spesso, ad un più attento esame anamnestico, risulterà che il dolore pelvico inizia molti giorni prima, per accentuarsi drammaticamente all’inizio delle mestruazioni. In tal caso è giusto sospettare l’esistenza di endometriosi. L’eplorazione laparoscopica conferma l’esistenza della e. nel 40-70% dei casi di dolore pelvico cronico nelle tee-agers e adolescenti (1).

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