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Gravidanza, Novità

Odontostomatologia e gravidanza

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STUDIO ODONTOIATRICO POLISPECIALISTICO

DOTT. NINO PICCIRILLO Odontoiatra

DOTT. FABIO EQUITANI Odontoiatra

Caserta Via Ferrarecce 121

tel. 0823-35.18.37   cell. 347-12.17.349     e-mail: ninopiccirillo@libero.it

PATOLOGIA ODONTOSTOMATOLOGICA IN GRAVIDANZA

INTRODUZIONE

Lo stato gravidico è di per sé stesso un fattore di rischio per la salute dentale. Un vecchio detto dice “un dente perso per ogni figlio”; sembra un proverbio della tradizione popolare ma spesso ciò corrisponde ai fatti. I cambiamenti ormonali, l’aumentata percentuale di batteri gram-negativi, la diminuzione del pH delle ghiandole salivari costituiscono una serie di fattori cariogeni o comunque favorenti l’insorgere o l’aggravarsi  di patologie odontostomatologiche.  L’impregnazione ormonale gravidica di HCG, Prolattina, Estrogeni, Progesterone e relaxina raggiunge concentrazioni sieriche e tissutali molto superiori a quelle delle donne non gravide. A livello delle cellule epiteliali gengivali esistono numerosi recettori citoplasmatici per tali ormoni  che creano  un milieu idoneo per insorgenza della gengivopatia  gravidica, molto comune nelle gestanti al II°-III° trimestre. Il progesterone inibisce l’azione dei linfociti T e induce la sintesi di prostaglandine (PGE), mediatori dell’infiammazione, e il rilascio di istamina ed enzimi proteolitici da parte dei mastociti; L’azione degli estrogeni sulle mucose orali si esplica con un ispessimento del tessuto epiteliale con aumentata desquamazione; gli estrogeni aumentano la vascolarizzazione, con conseguenti edema e tendenza alla gengivorragia. La relaxina, agendo sul rilasciamento della muscolatura liscia viene a incidere sulla stabilità del desmodonto favorendo il vacillamento dei denti (1,10).

Le modificazioni salivari:

  • l’aumentata secrezione di mucina favorisce l’adesione dei batteri alla mucosa gengivale (tab. 1).
  • La diminuzione del pH favorisce la proliferazione dei batteri gram-negativi

Due possibili quadri di patologia orale possono essere identificati nella donna in gravidanza: la gengivite e l’epulide gravidica.

1) la gengivite gravidica:   ha una prevalenza che varia dal 35 al 100% e un andamento in relazione a livelli delle gonadotropine ipofisarie FSH  (Ormone Follicolo Stimolante) e LH (Ormone Luteinizzante).  La gengivite aumenta progressivamente dal primo al quarto mese, si mantiene stabile dal quarto all’ottavo mese, per poi regredire nell’ultimo mese. Il suo instaurarsi è favorito dalla

                                 gengivite gravidica

vasodilatazione indotta dagli ormoni e da un viraggio microbiologico a favore degli anaerobi. In particolare Prevotella intermedia ha un notevole incremento nelle donne in gravidanza (12). La  gengivite gravidica è il risultato di una combinazione di stimoli fisiologici, di un aumentata risposta alla placca batterica e di un deficit di vitamina C (10,11) e vitamina D.

Diversi studi hanno dimostrato le funzioni immunosoppressive degli ormoni durante la gravidanza. In questa fase, infatti, si riduce l’attività delle cellule aspecifiche di difesa e dei fibroblasti, ma soprattutto quella dei linfociti T. I linfociti T delle donne in gravidanza hanno una ridotta attività proprio verso Prevotella Intermedia, maggiore responsabile batterico della gengivite gravidica (12).  Tale lesione può essere ridotta sottoponendo la paziente a cicli d’igiene professionale e personale domiciliare  con rigorose metodiche di igiene orale sia mediante una corretta tecnica di spazzolamento, sia con l’ausilio di altri mezzi come il filo interdentale, lo spazzolino interdentale, semplici strumenti per il controllo della formazione della placca batterica negli spazi tra un dente e l’altro. Inoltre è consigliabile in tali periodi l’ausilio di prodotti per il controllo chimico della placca batterica. I migliori, certamente, sono i colluttori a base di Clorexidina, la piu’ efficace sostanza antiplacca, o sciacqui a base di Triclosan. E’ consigliabile anche l’uso di collutorio al fluoro e l’integrazione dietetica con vitamina C e β-carotene che stimolano le proprietà di difesa e di cicatrizzazione gengivale. Non curata, la gengivite gravidica può condurre a formazione di tasche purulenti  parodontali e recessioni gengivali. Clinicamente le modificazioni gengivali riscontrate sono illustrate nella tabella 2.

 2)  epulide gravidica: Le forme di gengiviti più accentuate sono caratterizzate da una proliferazione epiteliale che nelle zone interincisive assume il quadro di una papillite, a volte così sviluppata da essere nota anche come tumore gengivale o epulide gravidica. Quest’ultima è un granuloma piogenico gengivale, indolore, rotondeggiante, sessile o peduncolare, di consistenza elastica o semisolida, di superficie liscia o moriforme, con un colorito che va dal rosa al rosso al violaceo, a seconda della struttura dell’epulide. L’epitelio di rivestimento si presenta talvolta ulcerato, talora ispessito con impronta acantosica. Ha generalmente una forma rotondeggiante raggiungendo anche il volume di una ciliegia. Per quanto riguarda la sua istogenesi si ritiene che il mesenchima del legamento alveolo-dentale sia il punto di partenza. La lesione, sempre in rapporto ad uno o più denti, non invade l’osso sottostante, anche se aumentando volumetricamente può determinare alveolisi, diastemi e mobilità dentale. Sedi frequenti di riscontro sono a carico del mascellare superiore, nell’area compresa tra canino e canino. La sua exeresi è raccomandata solo dopo il parto, quando può regredire riducendosi a una piccola massa fibrosa. La sua rimozione durante la gravidanza può essere indicata solo da un grave deficit estetico o dall’accumulo di placca, ma è caratterizzata da possibili recidive nei mesi successivi.

3)   Iperplasia gengivale: I fattori ormonali hanno proprietà vasoattive stimolano la proliferazione e l’iperplasia gengivale in concomitanza con stimoli di natura infettiva provenienti da denti cariati o da radici necrotiche, oppure stimoli meccanici da otturazioni debordanti nella regione del colletto, da protesi fisse o mobili imperfette o parodontiti a carattere distrofico infiammatorio. Tale lesione può comparire comunque dal 3° mese di gravidanza ed esistono buone possibilità di regressione dopo il parto.

5)    lesioni cariose in relazione alla presenza di determinati fattori, zuccheri e batteri, in grado di promuovere nuove carie o di accelerare il decorso di quelle preesistenti. In passato si pensava che la forte incidenza della carie nella gravida fosse dovuta a sottrazione di sali minerali, costituenti importanti di smalto e dentina, da parte del feto per il suo necessario sviluppo.

INTERVENTI ODONTOIATRICI IN GRAVIDANZA: premesso che la gravidanza induce una minore resistenza allo stress psico-fisico e quindi agli inteventi odontoiatrici, la gravidanza in normale evoluzione non rappresenta una controindicazione al trattamento odontoiatrico. I problemi sorgono in caso di gravidanze a rischio e nei casi in cui è necessario somministrare farmaci, soprattutto nel I° trimestre.  In tal caso  l’intervento odontoiatrico dovrebbe essere rinviato, se possibile, al II° trimestre della gestazione quando possono essere effettuate le operazioni ritenute indispensabili quali: le terapie della carie, le estrazioni e le terapie endodontiche sugli elementi che presentano patologie periapicali. In ogni caso, qualora l’odontoiatra è costretto ad intervenire e si richiede l’impiego dell’anestesia, la scelta dell’anestetico deve essere effettuata con particolare attenzione e richiede una  particolare conoscenza della sostanza impiegata, del suo meccanismo di azione, dei probabili effetti collaterali e della sua capacità di attraversare la barriera placentare. Nel III° trimestre la resistenza allo stress è ancora minore per le aumentate richieste funzionali e alterazioni fisiologiche: ipotensione arteriosa, tachipnea, dispnea, tachicardia con conseguente facile affaticabilità e rischio di lipotimia.

Lidocaina: è il più comune tra gli anestetici locali utilizzati. Caratterizzato da un breve periodo di latenza, presenta una buona attività anestetica e di superficie. In sede di applicazione, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Questo deve essere usato in gravidanza solo in caso di effettiva necessità tenendo presente che i possibili rischi sono rappresentati da insufficienza utero-placentare e da alterazioni comportamentali del neonato.

Mepivacaina: è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata di azione. In sede di applicazione l’anestetico, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Il suo picco ematico dipende da vari fattori quali il tipo di blocco, la concentrazione della soluzione e la presenza o l’assenza dell’adrenalina. Quest’anestetico è controindicato nei casi di gravidanza accertata o presuta in quanto sono stati dimostrati effetti nocivi sul prodotto del concepimento che comportano bradicardia e acidosi fetale, anche quando le concentrazioni fetali sono uguali o inferiori a quelle materne.

Prilocaina: il suo uso è particolarmente sconsigliato in gravidanza in quanto può danneggiare il prodotto del concepimento nei due seguenti modi: causando metaemoglobinemia nel feto per un deficit di metaemoglobine reduttasi eritrocitaria oppure causando metaemoglobinemia nella madre e quindi diminuendo la disponibilità di ossigeno disponibile per i tessuti fetali. La donna gravida, per la sua particolare condizione che la espone a diverse complicazioni, deve essere considerata nell’ambito dell’odontoiatria un paziente a rischio, i trattamenti a cui deve essere sottoposta e che richiedono l’uso degli anestetici locali possono essere eseguiti tenendo presente alcuni semplici accorgimenti:

  • consultare il ginecologo per conoscere lo stato psico-fisico della paziente; 
  • considerare il periodo gestazionale in cui si effettua il trattamento evitando di agire nel I° trimestre e scegliendo di preferenza il II° trimestre; 
  • adottare sedute terapeutiche brevi;
  • Collocare la paziente in una posizione comoda, seduta e dando la possibilità di cambiare la posizione a richiesta della paziente, anche a brevi intervalli;
  • usare anestetici locali senza vasocostrittore e nella minima dose efficace avendo cura di effettuare sempre l’aspirazione durante l’iniezione dell’anestetico.I vasocostrittori possono indurre direttamente contrazioni uterine e ipossia fetale mediante vasocostrizione dei vasi placentari con efficacia dose-dipendente.
Protossido d’azoto: La sedoanalgesia con protossido d’azoto non è consigliata nel primo trimestre di gravidanza a causa di un possibile effetto teratogeno e fetotossico dimostrato peraltro solo negli animali a seguito di somministrazione prolungata. Nella specie umana, indagini condotte per esposizioni prolungate e ripetute (superiore alle nove ore alla settimana) hanno evidenziato un aumento di aborti spontanei tra le mogli di dentisti e un aumento di anomalie congenite e aborti nelle assistenti alla poltrona; non esiste, comunque, dimostrazione che singole esposizioni inferiori a 30 minuti si associno a rischio significativo. E’ consigliato di mantenere una percentuale di O2 >50%, e somministrare O2 al termine della seduta.
Antibiotici: l’aumentata volemia, i fenomeni di iperemesi, la diminuzione di globuline carrier e delle percentuali di albumina e l’aumentata escrezione renale comportano una diminuzione dell’efficacia degli antibiotici alle dosi normali per una donna non gravida. D’altra parte occorre valutare il rischio teratogeno di alcuni farmaci come le tetracicline specialmente nel 1° trimestre in cui avviene l’organogenesi fetale. Gli unici antibiotici ritenuti sicuri sono le penicilline (ampicillina, amoxicillina, bacampicillina) ed, in caso di allergia alle penicilline, i macrolidi (eritromicina, Azitrocin®, Ribotrex®, Trozocina®, Zitromax®. Veclam®, Klacid®).

In conclusione: le infezioni stomatologiche e dentarie vanno trattate, possibilmente nel II°-III° ma anche nel I° trimestre nei casi più gravi. Occorre ricordare che ciascun presidio diagnostico e terapeutico, se usato con criterio e cautela, sarà sicuramente meno pericoloso per la salute della donna e del feto di uno stato infettivo o di dolore acuto (7). L’infezione non trattata si associa infatti a sofferenza fetale, ritardato accrescimento fetale (IUGR), parto prematuro e possibile mortalità fetale. La cautela e la “dolcezza” delle manovre ricordando che gli stessi interventi odontoiatrici possono essere causa di aborto nel I° trimestre e parto prematuro nel II°-III° trimestre mediante l’ipersecrezione di prostaglandine, PGF2α in particolare, e di ossitocina (4). Molto utile la presenza del ginecologo di fiducia, obbligatoria in caso di gravidanze a rischio.

Radiazioni in gravidanza: In qualunque momento, e non solo durante la gravidanza, qualunque indagine radiografica deve in primo luogo essere giustificata;  bisogna evitare radiografie durante il primo trimestre di gravidanza e ricorrervi solo in casi di assoluta necessità, a causa dei possibili effetti teratogeni dei raggi X. Due sono inoltre gli elementi da considerare: la dose di radiazioni trasmessa e assorbita (misurata in milliGray (mGy) e la regione esaminata. Nelle radiografie dentarie, la dose trasmessa da ogni singola radiografia è molto bassa, e la regione esaminata non è in prossimità della pelvica, né incrocia il suo asse durante la radiografia. Grazie a un centraggio adeguato e all’uso di particolari coperture protettive poste sul torace e sul ventre della paziente, la radiografia dentaria non è suscettibile di recare pregiudizio al nascituro.

Parti prematuri e patologia odontostomatologica: Dal punto di vista medico, la nascita di un bambino pretermine e sottopeso è un evento infausto giacchè si associa ad un elevato rischio di morte neonatale. Tra i fattori di rischio conosciuti, vi sono anche le infezioni materne generalizzate o localizzate dal momento che i batteri e i loro prodotti metabolici possono raggiungere attraverso il circolo ematico le membrane placentari e il liquido amniotico, con effetti dannosi sulla madre e sul feto. Alla luce di tale riscontri, è ragionevole ritenere la malattia parodontale come un fattore di rischio per alterazioni di sviluppo del feto e per il parto prematuro. Un recente studio ha messo in evidenza che il rischio di dare alla luce un bambino pretemine sottopeso in madri con scadenti condizioni di igiene orale è più alto di almeno tre volte rispetto a madri con gengive sane (6-8)

Igiene dentaria: Le modificazioni stomatologiche prima evidenziate richiedono una maggiore attenzione per l’igiene orale in gravidanza con lo spazzolamento dentario tre volte al dì, filo interdentale e collutorio ogni giorno.  La gravida inoltre dovrebbe sottoporsi ad almeno 2 visite odontoiatriche di controllo nel corso della gravidanza per prevenire o arrestare  alterazioni gengivali specifiche, patologia cariosa o tartaro (5).  La gravidanza però non è responsabile dello sviluppo di carie dentarie nè della formazione del tartaro che è bene rimuovere in gravidanza preferendo sedute brevi e ripetute soprattutto nel caso in cui vi sono notevoli quantità di tartaro da rimuovere. Nel caso di gengiviti o parodontiti le sedute dovrebbero essere bimestrali o mensili e dovrebbero continuare anche nel periodo dell’allattamento.  E’ importante che l’igienista insegni alla paziente le corrette manovre di igiene orale, risponda ad eventuali dubbi della paziente la quale ,riscontrando spesso sanguinamento gengivale nel corso delle procedure di pulizia, le sospende aggravando le condizioni orali. Nel caso di pazienti che stanno affrontando gli ultimi mesi di gestazione, è opportuno che l’igienista  si adoperi per trovare  la posizione più confortevole alla poltrona, per rendere meno fastidiosi eventuali dolori alla schiena o meno difficoltosa la respirazione.  L’igienista dovrà consigliare alla paziente gravida soluzioni o gel al fluoro da utilizzare dopo le sedute di igiene orale,soprattutto se sono state riscontrate diverse carie o sono presenti numerosi restauri (3).

Non esistono prove che la somministrazione sistemica di fluoro durante la gravidanza comporti benefici particolari nella futura dentizione del bambino mentre, è certo il beneficio di una sana alimentazione ricca di fibre, latte e verdure. Importante è invece la somministrazione  di preparati contenenti fluoro fin dalla nascita al bambino. A seconda della quantità di fluoro nelle acque potabili, la fluoroprofilassi fino al tredicesimo anno d’età determina una prevenzione della carie dell’80% (5).

 

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Gravidanza, Mammella, Oncologia

Cancro mammario e gravidanza

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L’insorgenza di un carcinoma della mammella durante la gravidanza è un evento non comune (1-3% di tutti i tumori mammari), ma non trascurabile per una serie di considerazioni psicosociali, etiche, religiose e anche legali, nonché decisioni mediche multidisciplinari (1-3).

Diagnosi

Durante la gravidanza si verificano condizioni che ritardano la diagnosi e favoriscono le diffusione della malattia. Naturalmente il ginecologo è più portato a valutare lo stato di salute generale della gravida e del feto piuttosto che a ricercare l’insorgenza di una patologia mammaria la cui diagnosi è resa difficile anche dall’aumento di volume e di consistenza delle mammelle. Dall’altro lato, la mammografia – sebbene non sia controindicata poiché la quantità di radiazioni a cui viene esposto il feto è trascurabile – risulta di difficile interpretazione per l’aumento della densità del parenchima ghiandolare. L’ecografia può fornire informazioni più precise sulla struttura del nodulo, ma è obbligatorio, in questi casi, fare subito anche un agoaspirato ed eventualmente una biopsia chirurgica, per una diagnosi precisa (4-7).

Prognosi

Le pazienti che sviluppano una neoplasia mammaria in gravidanza non hanno una prognosi peggiore rispetto alle non gravide di pari età e allo stesso stadio di malattia.  In passato la prognosi sfavorevole del carcinoma mammario associato alla gravidanza era probabilmente da attribuiire a una combinazione di ritardo della diagnosi e a caratteristiche biologiche sfavorevoli del milieu ormonale della gravidanza.  L’interruzione della gravidanza non ha un’influenza favorevole sulla sopravvivenza della paziente. L’IVG viene considerata solo nel caso in cui la prosecuzione della gravidanza comporti un ritardo significativo nella somministrazione della chemioterapia e della radioterapia, quando esse siano indicate, come ad esempio nel primo trimestre di gestazione (8-11).

Terapia

 La necessità di un trattamento tempestivo presenta un dilemma clinico di notevole entità in quanto vi è sempre un conflitto tra una terapia materna ottimale e i conseguenti rischi sul benessere fetale.La chirurgia non pone particolari rischi per il feto, ed il secondo trimestre è considerato il periodo più favorevole per l’intervento, sebbene anche nel primo trimestre il rischio di aborto o di danni fetali dovuti all’anestesia sia decisamente modesto. Al contrario, la radioterapia sulla mammella o sulla parete toracica, non può essere eseguita in gravidanza, per i rischi fetali collegati alle radiazioni, tra cui l’insorgenza di tumori infantili. Anche la chemioterapia non può essere praticata perchè  associata ad un aumento del rischio di malformazioni fetali, parto prematuro e difetti di crescita (12-20).

La terapia ormonale è anch’essa controindicata in gravidanza a causa di rischio di mascolinizzazione del feto di sesso femminile (21-30).
Nelle forme iniziali, il trattamento chirurgico va attuato tempestivamente e può essere rinviato dopo il parto solo se si è vicino al termine fisiologico della gravidanza (31-40).

Nelle pazienti con linfonodi ascellari positivi, che necessitano di chemioterapia, si consiglia l’interruzione della gravidanza nelle forme diagnosticate nei primi tre mesi, mentre la chemioterapia può essere eseguita nel corso del secondo  e soprattutto del terzo trimestre (41-53).

Una chirurgia conservativa con induzione anticipata del parto e radioterapia subito dopo l’intervento chirurgico, è possibile nel terzo trimestre, mentre più precocemente la mastectomia radicale è l’intervento di prima scelta (54-60)

Infine, la soppressione della montata lattea, non è associata ad un miglioramento della prognosi; tuttavia, essa deve essere praticata qualora si debba procedere ad un intervento chirurgico, per diminuire il volume e la vascolarizzazione  della ghiandola, e qualora vengano somministrati farmaci chemioterapici che, passando attraverso il latte materno, possono essere nocivi per il neonato (61-72).

La gravidanza dopo il carcinoma mammario

Si raccomanda di lasciar trascorrere un intervallo di almeno due anni tra la diagnosi di neoplasia ed una nuova gravidanza, poiché il rischio di recidiva di tumore è alto in questo lasso di tempo. Nelle pazienti sottoposte a chirurgia conservativa esistono delle difficoltà di allattamento per i tumori localizzati intorno al capezzolo, ed almeno il 70-75% di esse non sono in grado di allattare dalla mammella operata.  Successive gravidanze in pazienti giovani non sembravano influenzare negativamente la sopravvivenza (73-84).

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Chirurgia, Mammella, Oncologia

Quadrantectomia, indicazioni e tecnica chirurgica

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La quadrantectomia, introdotta da Umberto Veronesi negli anni ’70,  è un intervento per neoplasie mammarie in fase precoce che prevede  asportazione del quadrante mammario in cui è compresa la neoplasia e conservazione di capezzolo e areola (nipple sparing).

INDICAZIONI – In genere l’intervento è possibile per tumori di piccole dimensioni, fino a circa 3 centimetri e tessuto ghiandolare, limitrofo alla lesione,  macroscopicamente indenne  compresa cute e fascia del muscolo grande pettorale (1-3).

CONTROINDICAZIONI – Le principali controindicazioni sono le seguenti:

  • Sclerodermia, lupus eritematoso cutaneo e altre malattie attive del collagene.
  • Calcificazioni mammarie diffuse che ifanno sospettare un’ampia componente neoplastica intraduttale. La biopsia di due aree separate di microcalcificazioni dovrebbe essere eseguita per confermare o escludere la diagnosi di multicentricità della neoplasi.
  • Mutazioni BRCA – Piuttosto controverso è la terapia di conservazione del seno in pazienti con mutazioni BRCA. Alcuni studi iniziali hanno riportato una percentuale del 3-5% di recidive locali e di carcinoma mammario controlaterale dopo terapia conservativa. In queste pazienti è risultato molto importante l’ooforectomia profilattica.

La quadrantectomia e la tumorectomia (lumpectomy), la segmentectomia e la mastectomia parziale rappresentano la chirurgia conservativa della mammella per patologie neoplastiche in fase iniziale. Il criterio chirurgico essenziale da rispettare è la rimozione della neoplasia con un ampio margine (≥ 2 cm) di tessuto integro. Il rischio di neoplasia ricorrente locale decresce in rapporto all’estensione del margine sano; però il risultato estetico peggiora in correlazione con l’aggressività della resezione. Nei casi in cui l’esame istologico non escluda con certezza l’integrità dei margini, occorre reintervenire per una riescissione dei margini. Tale riescissione deve essere effettuata a lama fredda perchè  l’elettrobisturi  produce artefatti da cauterizzazione che potrebbero porre difficoltà all’esame istologico. L’orientamento del campione è obbligatorio per consentire lo studio patologico dei margini. L’accurata emostasi del parenchima mammario e l’apposizione di drenaggio può prevenire la formazione di sieroma. 

Come accennato prima, l’escissione chirurgica è un equilibrio tra la completa rimozione del tumore c e un risultato cosmetico accettabile. Quando questi due obiettivi non possono essere raggiunti insieme, la mastectomia e la ricostruzione possono essere un’opzione migliore della quadrantectomia a meno che la paziente non desideri fortemente la conservazione del seno e accetti un possibile risultato estetico insoddisfacente.

LINFADENECTOMIA/biopsia del linfonodo satellite – Se i linfonodi satelliti vengono rimossi, devono essere prese misure specifiche per ridurre al minimo il rischio di sviluppare linfedema del braccio che può verificarsi (10%) immediatamente dopo l’intervento chirurgico o a distanza di mesi o anni. La biopsia del linfonodo sentinella consente di evitare la linfadenectomia totale o parziale. Infatti se il linfonodo sentinella è integro, è improbabile che la neoplasia si sia diffusa ad altri linfonodi vicini. La biopsia del linfonodo satellite  può consentire alle persone con ca. mammario in stadio precoce di evitare le complicanze associate alla linfanedectomia (34-48).

 

RADIOTERAPIA – La quadrantectomia deve essere seguita obbligatoriamente da radioterapia allo scopo di proteggere l mammella sia dal rischio di recidiva locale che dalla comparsa di una nuova neoplasia. Piccole clip chirurgiche in titanio possono essere posizionate nella parete della tumorectomia per guidare il radioterapista nel punto centrale da irradiare. In alcuni casi, molto selezionati, potrà essere eseguita la Radioterapia intra-operatoria che prevede la somministrazione,  durante l’intervento chirurgico, di una quota (boost) di radiazioni nella sede della quadrantectomia. Il trattamento radioterapico verrà poi completato con alcune sedute di radioterapia esterna postoperatoria. La radiazione di solito inizia immediatamente  subito dopo la quadrantectomia e comporta un programma di cinque giorni di trattamento a settimana per cinque-sei settimane. Dopo radioterapia non è più possibile l’utilizzo di protesi mammarie.

Altri trattamenti, come la chemioterapia o la terapia ormonale, possono anche essere prescritti a seconda delle dimensioni e dello stadio del tumore.

I risultati a lungo termine di vari studi randomizzati hanno dimostrato l’assenza di differenze statisticamente significative nella percentuale di recidive locali o nella sopravvivenza globale tra quadrantectomia e mastectomia radicale per ca. <3 cm, senza aderenze e con capezzoli, areola, linfonodi e fascia pettorale intatti (3-5).

Le deformazioni chirurgiche più frequenti (17%) del post-intervento sono la distorsione e/o la dislocazione del complesso areola-capezzolo causato da deficit localizzati di cute e ghiandola. La fibrosi e la retrazione che conseguono alla radioterapia aggravano ulteriormente il risultato estetico. Le deformazioni risultano essere più evidenti e gravi nelle mammelle di piccole dimensioni, in quanto il  tessuto asportato con la quadrantectomia è percentualmente maggiore rispetto ad una mammella di volume medio-grande.
In caso di mammelle grandi ed interventi non troppo estesi, la breccia chirurgica si chiude accostando i margini della ferita con punti intradermici. Per le mammelle piccole, gli interventi ricostruttivi prevedono l’utilizzo di flaps miocutanei come il flap  miocutaneo retto-addominale (TRAM, transverse rectus abdominis muscle) o il più comune lembo muscolo cutaneo del grande dorsale (latissimus dorsi flap, LDF). Quest’ultimo è uno dei lembi più versatili ed affidabili fornendo un adeguato rimpiazzo di volume (mastoplastica additiva) ed una elevata percentuale di attecchimento. Cute, grasso sottocutaneo e muscolo vengono trasferiti attraverso un tunnel sottocutaneo alla regione mammaria lasciando intatta l’irrorazione vascolare e l’innervazione toraco-dorsale (flap peduncolato). La lunghezza del flap misura 15-20 cm. Il latissimus dorsi flap può essere utilfizzato anche come lembo libero, non peduncolato,  con rivascolarizzazione microvascolare (5-9).

Lembo libero DIEP: Questa tecnica ricostruttiva, fra le più recenti, consiste nel trasferimento nella sede della mastectomia o quadrantectomia di una losanga di tessuto cutaneo-adiposo, prelevato dalla porzione sotto-ombelicale dell’addome mediante l’isolamento delle perforanti sotto-ombelicali  (diametro 2-4 mm) dell’arteria e vena epigastrica Inferiore profonda (rami dell’a. e v. iliaca esterna), risparmiando il muscolo retto addominale e la sua aponeurosi importanti per la funzione contenitiva dell’addome. Le perforanti vengono isolate fin sotto i muscoli retti, in tal modo si ottiene un peduncolo vascolare abbastanza lungo da permettere un comodo intervento di anastomosi. I vasi epigastrici donatori vengono anastomizzati con metodica microchirurgica ai vasi riceventi, solitamente arteria e vena toraco-dorsale oppure mammari interni.

L’utilizzo dei lembi free comporta il confezionamento di anastomosi vascolari con tecnica microchirurgica: i vasi sanguigni del lembo donatore verranno anastomizzati con metodica microchirurgica ai vasi riceventi precedentemente preparati. I lembi free sono maggiormente gravati, rispetto ai lembi peduncolati, dal rischio d’insorgenza di necrosi. In letteratura la percentuale di incidenza di questo tipo di complicanza oscilla tra il 2.9% ed il 15.5%  (15-19).

Nessun deficit funzionale significativo del donatore risulta dalla rimozione dei lembi peduncolati o free suddescritti (15-21).

Recentemente, è stato proposto l’uso di ORC (Oxidized Regenerated Cellulose, cellulosa rigenerata ossidata),    come biomateriale ricostruttivo per ottimizzare i risultati estetici dopo quadrantectomia.per migliorare i risultati estetici e minimizzare le possibili complicanze postoperatorie. Nella cavità creata dalla quadrantectomia si posizionano 5-6 tabotamp fibrillari  sopra il muscolo grande pettorale (flap profondo), si suturano i margini della ferita fin quasi allo strato sottodermico dove vengono posizionati altri tabotamp (flap superficiale) ed infine si chiudono i margini superiori della ferita compresa la cute. Questa tecnica fornisce un buon risultato emostatico ed estetico   (23-28).
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Mammella, Oncologia

Ca. duttale in situ (DCIS)

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Il DCIS è una forma iniziale di tumore al seno (detto anche precanceroso, pre-invasivo) intraduttale: le cellule tumorali si sviluppano all’interno dei dotti, “in situ”,  senza oltrepassare la membrana basale che resta intatta;  non si estendono al di fuori del dotto o del lobulo nel tessuto circostante o in altre parti del corpo (1-5).

FREQUENZA: rappresentano il 20% di tutte le neoplasie mammarie.

DIAGNOSI –

Sintomatologia: Nella maggior parte dei casi non ci sono sintomi. In alcuni casi la paziente può notare un nodulo, una secrezione dal capezzolo, o, più raramente, un arrossamento dell’areola e/o del capezzolo caratteristici della m. di Paget.

Mammografia: non essendoci di solito sintomi, nella maggior parte dei casi il DCIS viene scoperto solo in occasione di una mammografia. Questa è la ragione per cui il DCIS è diagnosticato più spesso da quando sono iniziati i programmi di screening mammario: rappresenta infatti circa il 20% di tutte le diagnosi nei programmi di screening ed  è passato da meno del 5% fino ad una quota del 15-30% di tutti i carcinomi.
Può esserci un DCIS quando nella mammografia sono presenti microcalcificazioni che appaiono come piccole ed irregolari aree iperriflettenti.possono osservarsi (5-18).

USG: l’esame è eseguito con sonda lineare da 12 MHz con la paziente in decubito laterale se le lesioni sono laterali o molto posteriori. Tutte le lesioni sono state riprese in piani ortogonali (tipicamente radiali e antiradiali). L’imaging nel piano radiale consente la valutazione delle anomalie duttali, mentre l’imaging nel piano antiradiale aiuta l’analisi dei margini. Nel 90% dei casi si evidenzia una singola area nodulare del diametro di 2 cm circa ( range 1-11 cm) ipoecogenica rispetto al tessuto adiposo circostante, a bordi netti e ipercogenici (fibrosi periduttale). La valutazione Color-Doppler è utile per rilevare la vascolarizzazione anomala perifocale (20-26).

Nel 45% dei casi di DCIS possono osservarsi piccole aree iperecogene lamellari, del diametro di medio di 0.5 cm, che corrispondono a microcalcificazioni a carico dei prolungamenti citoplasmatici delle cellule duttali che sporgono nel lume. Le microcalcificazioni possono anche rappresentare l’unico reperto ecografico (o mammografico) del DCIS. La risoluzione USG per le calcificazioni, dell’ordine di 200-500 μm, è inferiore alla risoluzione 50-100-μm della mammografia (27-31).

microcalcificazioni

La posizione delle lesioni è specificata dalla posizione sul quadrante di un orologio e dalla distanza dal capezzolo. 

L’elastografia, che indica la rigidità del tessuto misurando tensione del tessuto o spostamento con eccitazione meccanica, può essere utilizzata nella valutazione USG del DCIS non calcificato. Tuttavia, data la sovrapposizione dei valori di elasticità per le lesioni benigne e maligne, l’elastografia deve essere utilizzata solo in combinazione con USG B-mode. L’aggiunta dell’elastografia all’analisi delle caratteristiche in modalità B può aumentare la specificità degli US (31-34).

La biopsia ecoguidata con ago centrale è eseguita con un ago da 12 o 14 gauge con un dispositivo per biopsia a molla, o, più raramente, con un dispositivo per biopsia con vuoto da 12 gauge (24-34).

RMN: In alcuni casi è utile eseguire una risonanza magnetica che riesce a identificare noduli anche molto piccoli: identifica il tumore primario nel 70-86% dei casi di cancro mammario occulto. La RMN inoltre permette di meglio definire  noduli e dilatazioni duttali e relative estensioni permettendo così di programmare in modo ottimale il trattamento successivo.

Non sostituisce la mammografia come indagine di screening per la diagnosi di ca. mammario perchè gravato da un elevato tasso di falsi positivi identificando come lesioni neoplastiche formazioni che non lo sono; inoltre non riconosce le microcalcificazioni con l’esattezza della mammografia (35-43).    La RMN mammaria come metodica di screening in aggiunta alla mammografia e alla visita senologica è dunque indicata soltanto per donne con aumentato rischio di tumore al seno o con caratteristiche anatomiche che rendono poco efficaci i tradizionali strumenti diagnostici. In particolare viene consigliata alle donne con:

  • mutazione dei geni Brca 1 e Brca 2;
  • rischio aumentato di ca. mammario, calcolato con appositi modelli predittivi che tengono conto di numerosi fattori (età, esposizione alle radiazioni prima dei 15 anni, storia ormonale, stili di vita, etc.);
  • storia personale di carcinoma duttale in situ, lobulare in situ, iperplasia duttale atipica, iperplasia lobulare atipica;
  • carcinoma lobulare invasivo, che è difficile da valutare sulla mammografia.
  • mammelle particolarmente dense.

 

BIOPSIA: per arrivare a una diagnosi definitiva è comunque necessaria una biopsia. In base alla situazione sono possibili diversi tipi di biopsia (ampiamente descritti altrove):

  1. In caso di un nodulo si esegue un esame citologico e istologico con tecniche bioptiche varie
  2. In caso di secrezione dal capezzolo si esegue un esame citologico
  3. In caso di micro-calcificazioni o sospetta lesione o lesioni piccole, non pal pabili   o alterazioni dell’architettura mammaria (distorsioni parenchimali), si si ricorre ad un  sistema elaborato nel 1995 e chiamato Mammotome capace di eseguire una biopsia VABB (Vacuum Assisted Breast Biopsy). L’esame si effettua ambulatorialmente, previa anestesia locale e piccola incisione della cute, mediante introduzione di un ago di calibro 11G o 14G.  Il sistema è costituito da un tavolo radiologico dedicato (tavolo di Fischer) e da un sistema di puntamento radiologico dell’ago, assistito da un computer per la localizzazione della lesione da esaminare. Questo permette di avere una maggiore precisione nell’operazione di inserimento dell’ago, perché è il sistema computerizzato con misurazioni precise (biopsia stereotassica) a valutare profondità e posizione dell’ago.  Grazie all’effetto aspirativo il tessuto viene attratto verso la finestra contenuta nella parte distale dell’ago e grazie alla rotazione a 360° il tessuto viene  tagliato e trascinato nella camera di prelievo posta all’estremità dell’ago.I rischi associati alla procedura includono sanguinamenti eccessivi, dolore, comparsa di ecchimosi o tumefazione che si possono ridurre con impacchi freddi dopo l’intervento (44-61).                 
 

CLASSIFICAZIONE DCIS

Le cellule tumorali vengono classificate, al microscopio, in base al loro grado di differenza dalle normali cellule mammarie e alla loro velocità di crescita (62-66).

In questo modo il DCIS viene diviso in grado basso (Grado 1 o DCIS1), intermedio (Grado 2 o DCIS2) o alto (Grado 3 o DCIS3).

DCIS1 – Questa è la neoplasia intraduttale ben differenziato.

  1. le cellule mantengono una certa direzione di crescita, sono perpendicolari all’asse maggiore del tubulo (o della membrana basale).
  2. Le cellule hanno un aspetto colonnare, sporgono nel lume, ma non perdono la polarità.
  3. le cellule tubulari proliferano fino a formare dei ponti e delle micropapille che si fondono fra loro e il lume del tubulo sembra bucherellato (cribriforme).
  4. Gli spazi all’interno di questi fori possono contenere delle proteine e dei cristalli di idrossiapatite. Sono relativamente circolari, hanno dei contorni regolari e le cellule che delimitano i fori si dispongono perpendicolarmente, quindi la forma diventa simile a un ponte romano. Questa disposizione delle cellule rispetto al foro permette di diagnosticare il carcinoma intraduttale in situ ben differenziato anche nelle situazioni più difficili.

DCIS1

Neoplasia intraepiteliale duttale di grado 2 (DCIS1)

È il carcinoma duttale in situ moderatamente differenziato con le seguenti caratteristiche:

  1. Le atipie cellulari e nucleari sono maggiori rispetto a DCIS1,
  2. L’ordine di crescita delle cellule è alterato,
  3. La polarizzazione (disposizione) cellulare è parziale,
  4. Aumentano le mitosi (divisione cellulare),
  5. Può comparire al centro un’area di necrosi.
  6. Sono frequenti le microcalcificazioni senza una forma definita o laminari nell’area centrale.
  7. Il dotto si riempie completamente di cellule.

DCIS2

Neoplasia intraduttale in situ di grado 3

È il carcinoma duttale in situ scarsamente differenziato con le seguenti caratteristiche:

  1. Le atipie cellulari molto più marcate,
  2. Le cellule hanno quasi del tutto perduto la loro polarità (disposizione),
  3. I nuclei appaiono più grandi, in grado di modificare la forma, molto irregolari e all’interno si possono vedere dei nucleoli grandi.
  4. Nella parte centrale del dotto compare un’area di necrosi comedonica  a causa dell’apporto insufficiente di ossigeno alle cellule epiteliali del dotto che proliferano velocemente.
    Su queste cellule si formano delle calcificazioni distrofiche grossolane e amorfe.

            DCIS3

Il DCIS viene anche diviso in due tipi in base alla modalità di crescita all’interno del dotto:

  1. “comedonico” quando è composto da grandi cellule di forma irregolare, con elevata proliferazione e necrosi  della parte centrale del dotto.
  2. “non-comedonico”, detto anche cribriforme/micropapillare, composto da cellule più piccole, di forma regolare, privo di necrosi.

Evoluzione: se il DCIS non viene curato le cellule cancerose nell’1% dei casi, possono diffondersi  al di fuori del dotto nel tessuto circostante o in altre parti del corpo e diventare un carcinoma duttale invasivo.

L’esame istologico di un DCIS deve comprendere, come per i tumori invasivi:

  • l’esame dei recettori ormonali a cui si legano estrogeni  e progesterone  che stimolano le cellule tumorali a crescere
  • il recettore per HER2
  • l’indice di proliferazione Ki67 o MIB1

Queste informazioni possono aiutare a scegliere la terapia più appropriata.

TERAPIA

Lo scopo del trattamento è asportare chirurgicamente in modo completo il DCIS per evitare che si riformi o possa diventare un tumore duttale invasivo se non viene curato. In ogni caso, a volte da un DCIS non si sviluppa in carcinoma invasivo o la crescita è così lenta da non rappresentare un problema per tutto il resto della vita.  Questo è particolarmente importante nelle persone anziane. È impossibile attualmente prevedere nella singola paziente quale sarà il comportamento futuro: il tipo di DCIS (comedonico), il grado (Grado 3) e le dimensioni possono essere d’aiuto ma non c’è modo di stabilire con certezza in quali casi il DCIS potrebbe diventare un carcinoma duttale invasivo se non curato. Per questa ragione viene di solito raccomandato un trattamento, che a volte potrebbe non essere necessario.

Chirurgia

La chirurgia è il primo trattamento del DCIS; quasi sempre è sufficiente un intervento conservativo come tumorectomia o quadrantectomia seguito da radioterapia.
Si  attorno asporta il tessuto mammario neoplastico compreso un margine di tessuto sano di almeno 2 cm attorno alla parte interessata dal DCIS. In alcuni casi può essere consigliata una mastectomia.

La scelta tra i diversi tipi di intervento dipende da molti fattori  come le dimensioni e la sede del DCIS e le dimensioni della mammella.  Una mastectomia  è di solito raccomandata se non è stato possibile ottenere un margine di tessuto sao adeguato dopo un intervento conservativo (67-70).

Bisogna localizzare la sede occupata dal DCIS prima di un intervento chirurgico conservativo per identificare esattamente la zona da rimuovere. Sotto guida ecografica o Rx viene inserito un filo radiopaco nell’area da asportare. La procedura viene effettuata, in anestesia locale, il giorno prima o il giorno stesso dell’intervento, e dura circa 30 minuti.

Se viene  proposta una mastectomia, di solito l’intervento di ricostruzione può essere eseguito nella stessa seduta della mastectomia oppure in un secondo tempo (60-71).

Linfadenectomia ascellare: nel DCIS le cellule tumorali non si estendono al di fuori del dotto nel tessuto circostante o in altre parti del corpo. Per questa ragione abitualmente non è necessario rimuovere ed esaminare i linfonodi ascellari, come invece è richiesto in caso di carcinoma invasivo. Invece in caso di mastectomia è utile esaminare il  linfonodo sentinella.

In alcuni casi di DCIS, il patologo identifica all’esame istologico anche delle aree di tumore duttale invasivo. In questo caso il trattamento successivo sarà diverso e potrà essere necessario esaminare il linfonodo sentinella. Questa è la ragione per cui in caso di mastectomia è utile procedere direttamente all’analisi del linfonodo sentinella; dopo una mastectomia  infatti tecnicamente non è più possibile eseguire una biopsia del linfonodo sentinella (71-87).

Dolore post-chirurgico

 il 33% delle pazienti riporta dolore in generale, e il 12% riporta dolore da moderato a severo nell’area interessata dall’intervento;
– circa un terzo delle pazienti riporta disturbi sensoriali come formicolio (32%), intorpidimento (37%) e prurito doloroso (30%);
– il 20% riporta ansia, il 6% depressione e l’11% distress.
Il dolore non deve mai essere accettato come una sequela inevitabile della chirurgia, e anche i sintomi sensoriali richiedono un approccio terapeutico adeguato.

Ulteriori trattamenti

Dopo l’intervento possono essere indicati ulteriori terapie di prevenzione (dette terapie adiuvanti o precauzionali) come la radioterapia, la terapia endocrina e la chemioterapia.

Radioterapia

La radioterapia è di solito raccomandata dopo un intervento conservativo per ridurre il rischio che il DCIS si riformi nella stessa mammella. Sono in corso studi clinici  per valutare la dose adeguata di radioterapia in questo tipo di tumore. La radioterapia non è utile dopo una mastectomia (88-94).

Terapia endocrina

I benefici della terapia endocrina nel DCIS sono molto meno consistenti che nel carcinoma duttale invasivo.

  • Tamoxifene (Nolvadex® cpr 10, 20 mg):  è al momento attuale l’unica terapia endocrina precauzionale approvata dalla FDA nel 2000 e che ha dimostrato di essere efficace nel DCIS. Il tamoxifene  blocca i recettori ormonali a cui si legano gli estrogeni che esercitano un’azione mitogena e proliferativa. Viene prescritto sia alle pazienti in premenopausa che a quelle in menopausa. Il trattamento prevede la somministrazione di 20-40 mg/die di TMX per almeno 5 anni. Recenti evidenze hanno dimostrato come il tamoxifene possa ridurre i livelli ematici di colesterolo totale, ed in particolare delle LDL,  preservando al contempo il mantenimento della densità minerale ossea, risultando così protettivo nei confronti di patologie cardiovascolari e osteoporotiche.  (95-98).
  • Anastrazolo (Anastrazolo Sandoz® cpr 1 mg): rappresenta una valida opzione per le donne in post-menopausa con DCIS ER-positive. La scelta tra questo farmaco e il tamoxifene probabilmente dipenderà soprattutto dalla presenza di precedenti patologie (come osteoporosi e trombosi venosa) dalla tollerabilità del TMX piuttosto che dalla differenza in termini di efficacia (99).
    Se nel DCIS non sono stati trovati i recettori ormonali, la terapia endocrina non viene consigliata perché non porterebbe alcun beneficio, anzi esporrebbe la paziente ad un’aumentata incidenza di neoplasie mammarie.
  • Inibitori dell’aromatasi (letrozolo, Femara® cpr): sono in corso studi clinici per meglio valutare l’efficacia degli inibitori dell’aromatasi nel DCIS. Al momento attuale gli inibitori dell’aromatasi si sono dimostrati efficaci e sono prescritti solo in caso di carcinoma invasivo della mammella. Il rationale del trattamento con AI consiste nel fatto che, contrariamente a quanto avviene nelle donne in età fertile, nelle quali la maggior parte degli estrogeni è prodotta dalle ovaie, nelle donne in menopausa, in seguito alla cessazione dell’attività ovarica, la sintesi degli estrogeni è legata all’attività dell’aromatasi che converte l’androstenedione di origine surrenalica in estrone. Pertanto bloccando l’azione di questo enzima è possibile ridurre drasticamente i livelli di estrone con conseguente beneficio nel trattamento dei tumori correlati alla concentrazione plasmatica estrogenica (100-126).
    • terapia biologica mirata: nel DCIS può essere presente sulla superficie delle cellule tumorali il recettore HER2 (o Cerb-B2) che stimola la mitosi delle cellule tumorali. In caso di HER-2 negativo, la prognosi è favorevole. La positività di solito è registrata come “3+” o “+++” mentre la negatività è registrato come “0”, “negativo” oppure “+” o “++”. Nelle forme non invasive di tumore mammario come il DCIS al momento non vi è alcun dato che suggerisca un beneficio con una terapia biologica mirata (terapia a bersaglio) con Trastzumab. Il trastuzumab, comunemente noto con il nome commerciale di Herceptin® fl ev 600 mg/5 ml, è una sostanza che appartiene alla classe di farmaci antitumorali che prendono il nome di anticorpi monoclonali. Il trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico (MBC) HER2 positivo; è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2 positivo. Gli anticorpi monoclonali sono sostanze sintetiche, prodotte in laboratorio, in grado di distruggere alcuni tipi di cellule tumorali limitando al minimo il danno per le cellule sane. La loro funzione è quella di riconoscere determinate proteine (recettori) presenti sulla superficie di alcune cellule tumorali. Quando l’anticorpo monoclonale riconosce la presenza del recettore sulla superficie della cellula tumorale, vi si aggancia.  In questo modo stimola il sistema immunitario dell’organismo ad aggredire le cellule neoplastiche e può anche indurre queste ultime ad autodistruggersi, oppure blocca il recettore impedendogli di legarsi a una proteina diversa che stimola la crescita delle cellule neoplastiche.  In particolare, il trastuzumab agisce interferendo con una delle modalità di crescita e divisione delle cellule del carcinoma mammario. Allo stato attuale sembra che solo uno su cinque (20%) casi di tumore della mammella sia sensibile a questo farmaco.Il fattore di crescita umano dell’epidermide è una proteina prodotta naturalmente dal corpo umano, che in alcuni casi si attacca al recettore HER2 (o CerbB2) sulla superficie delle cellule neoplastiche. Questo legame stimola la moltiplicazione delle cellule neoplastiche. Il trastuzumab blocca tale azione per competizione recettoriale, si attacca alla proteina HER2, impedendo in tal modo al VEGF legarsi al recettore.  Il Trastuzumab si somministra per infusioni endovenose settimanali.   Se il trattamento è in combinazione con paclitaxel, questo viene somministrato secondo il protocollo standard, di solito settimanale (127-181).

Dieta, life style e prevenzione:  il World Cancer Research Fund consiglia di evitare il fumo, alcool, sovrappeso e obesità, svolgere attività fisica aerobica per almeno 30 minuti al giorno ma possibilmente  tutti i giorni senza interruzioni,  limitare il consumo di carni rosse ed insaccati, limitare bevande gasate e zuccherate, dieta ricca di legumi e verdure.

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Anatomia, Eco

Cervelletto: anatomia, fisiopatologia e ultrasonografia fetale

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Il cervelletto è un’importante struttura del  sistema nervoso centrale (costituito da encefalo e midollo spinale). Nell’encefalo, sono riconoscibili 4 regioni: il telencefalo (o cervello propriamente detto), il diencefalo, il tronco encefalico e il cervelletto.

Il cervelletto  si trova nella fossa cranica posteriore, dietro al ponte  (da cui lo separa il 4° ventricolo e a cui è collegato tramite il peduncolo cerebellare medio), dietro e sopra al bulbo a cui è collegato tramite il peduncolo cerebellare inferiore, al di sotto e posteriormente al cervello da cui lo separa un ispessimento della dura madre, il tentorio del cervelletto. Si connette al mesencefalo    tramite il peduncolo cerebellare superiore; 

Anatomia macroscopica – Il cervelletto hconsistenza parenchimatosa, forma ellissoidale e “a cuore”, del peso di 130-140 grammi. Rappresenta solo il 10% del volume totale del cervello, ma possiede più della metà di tutti i suoi neuroni. Si presenta come come una massa di tessuto neuronale suddiviso in due emisferi da un setto centrale  denominato verme.  L’estremità anteriore del verme sporge libera nel 4° ventricolo dove termina con un’estremità arrotondata, lingula.

La sua superficie è coperta da fitte scanalature perpendicolari all’asse maggiore del cervelletto, parallele fra loro e finemente distanziate che conferiscono un aspetto laminato alla superficie cerebellare.  Queste scanalature parallele nascono dal fatto che la corteccia cerebellare è un sottile strato di tessuto strettamente piegato come una fisarmonica. All’interno di questo sottile strato vi sono diversi tipi di neuroni con una disposizione altamente regolare, le cellule più importanti sono le cellule Purkinje e le cellule granulari.

Anatomia microscopica –  Il cervelletto presenta uno strato di sostanza grigia superficiale, detta corteccia cerebellare, di forma irregolare a causa di numerosi solchi ad andamento prevalentemente trasversale rispetto all’asse principale del cervelletto.  In profondità è presente la sostanza bianca che forma, al centro, il corpo midollare da cui dipartono tralci di sostanza che seguono i ripiegamenti della griglia superficiale e disegnano l’arbor vitae. Nel profondo del corpo midollare sono situati quattro nuclei (detti nuclei intrinseci): nucleo del tetto, nucleo globoso, nucleo emboliforme e nucleo dentato.

FUNZIONI –   La principale funzione del cervelletto è quella di controllo del movimento volontario in corso di esecuzione in modo da renderlo armonico e accurato. Ciò è reso  possibile dal fatto che il cervelletto riesce a mettere in relazione i movimenti reali, in esecuzione, con   quelli programmati. In questa funzione di “correttore” o “comparatore” è fondamentale la connessione fra il verme cerebellare e il nucleo rosso (circuito riverberante cerebello-rubro-cerebellare).  

Programmazione dei movimenti –  gli emisferi cerebellari ricevono dalla corteccia cerebrale (telencefalo) le informazioni riguardo ai movimenti che si vogliono eseguire e in risposta invia (attraverso il nucleo ventrale anteriore e ventrale laterale del talamo)  i cosiddetti programmi motori, ovvero memoria di movimenti già eseguiti: memoria motoria. La memori motoria permette di ripetere movimenti già fatti con un elevato grado di precisione. 

Inoltre il cervelletto integra la sensibilità relativa all’equilibrio e alla postura attraverso la modulazione del tono dei muscoli tonico-posturali, complesso di muscoli che ci tiene in piedi e contrasta la forza di gravità, mantenendo continuamente il peso del corpo, quindi gestendo senza interruzioni  il baricentro nel poligono di base. I mm. tonico-posturali sono, a partire dal basso verso l’alto: gastrocnemi, sartorio, ischio crurali, ileo psoas, retto del femore, tensore della fascia lata, gruppo degli adduttori e piriforme, complesso dei muscoli erettori della colonna ed in particolar modo, a livello cervicale e lombare, il quadrato dei lombi e gli scaleni. Nel cingolo scapolare vi sono il grande pettorale, l’elevatore della scapola, il trapezio superiore ed il bicipite brachiale.

Alterazioni funzionali cerebellari si traducono nell’atassia cerebellare, una sindrome poliedrica che può esprimersi con deficit posturali e della deambulazione, andatura barcollante, tremore delle mani durante la ricerca degli oggetti, deficit della prensione (target overshoot), eccessiva angolazione della spalla, difficoltà nell’articolazione della parola (disartria).

USG  –   per visualizzare in modo ottimale il cervelletto e la cisterna magna, si ricorre ad una scansione transcerebellare che si ottiene posizionando la sonda ad un livello leggermente inferiore rispetto alla proiezione transventricolare e basculando lievemente con la sonda in senso posteriore. Con questo piano è possibile visualizzare i corni frontali dei ventricoli laterali, il cavo del setto pellucido (CSP), il talamo, il cervelletto e la cisterna magna.  Questo piano di scansione corrisponde alla sezione trasversa suboccipito-bregmatica.   Un altro piano di scansione è costituito dalla sezione obliqua occipito-frontale che sfrutta come punto di ingresso e finestra acustica la fontanella mastoidea.

I principali parametri ecografici da osservare sono l’ecostruttura e conformazione del cervelletto,  il diametro trasverso cerebellare, conformazione e diametri del verme e diametri della cisterna magna.  

Gli emisferi cerebellari appaiono come una struttura ipoecogena, a forma di farfalla, tondeggianti uniti al centro per mezzo del verme. L’eventuale presenza di una zona iperecogena nel contesto del cervelletto indica un recente infarto cerebellare.

Il diametro trasverso cerebellare (TCD)  aumenta con l’età gestazionale e presenta una stretta correlazione con DBP, CA e CC (17).  Il TCD, fra la 14a e la 21a settimana, può essere utilizzato per la datazione dell’epoca gestazionale nei casi in cui non è certa l’epoca di amenorrea o non è possibile utilizzare il DBP come nell’oligoamnios, presentazione podalica e gravidanza gemellare. Un aumentato rapporto TCD/AC fa porre il sospetto di IUGR; infatti il 20% dei feti small-for-gestational age (SGA) presenta un ridotto TCD e l’82% dei feti SGA mostra un alto rapporto TCD/AC (17). La mortalità perinatale nei feti IUGR con crescita del TCD inferiore alla norma è doppia rispetto ai casi controllo (1-8).  Solo in caso di sicura epoca gestazionale, la ridotta biometria del cervelletto può indicarne l’ipoplasia, anomalia oltretutto molto rara.  

La chiusura del verme cerebellare si completa fra la 15a e la 20a settimana. In fasi iniziali di gravidanza è possibile che il verme non copra ancora per intero il quarto ventricolo e questo può erroneamente indurre a sospettare agenesia parziale del verme. Se questa caratteristica persiste oltre la 22a w di gravidanza è ragionevole sospettare che si tratti di una anomalia cerebellare (1-6).  Nella scansione ecografica si valuteranno, inoltre, la rotazione antioraria e il sollevamento verso l’alto del verme cerebellare; alterazioni tutte che possono caratterizzare alcune sindromi malformative come la sindrome di Dandy-Walker  e la S. di Joubert  (1-3).  L’USG non sempre l’ecografia è in grado di dirimere i dubbi sulla presenza di un verme ipoplasico o normale; di notevole aiuto è l’integrazione dell’esame ecografico con la RMN (9-16).

La sindrome di Dandy-Walker è una sindrome polimorfa caratterizzata da malformazioni varie del cervello che può comprendere: dilatazione del 4° ventricolo, allargamento della fossa cranica posteriore (megacisterna magna) e malformazioni cerebellari (4-7) come:

  • assenza del verme cerebellare nella forma classica della sindrome di Dandy-Walker
  • ipoplasia del verme cerebellare che caratterizza la Dandy-Walker variant
  • rotazione in alto del verme cerebellare normalmente conformato e ampio cleft mediano degli emisferi cerebellari: si presentano nella cosiddetta  cisti della tasca di Blake.
La scansione ecografica quindi può rivelare:
  • dilatazione cistica del IV° ventricolo che si estende occupando gran parte della fossa cranica posteriore; la cisterna magna è compressa tra il 4° ventricolo dilatato e la dura madre
  • ipogenesia o agenesia del verme cerebellare: l’agenesia del verme cerebellare, tipica della malformazione di Dandy-Walker, si riconosce per la presenza di un tunnel mediano anecogeno che mette in comunicazione la cisterna magna dilatata con il IV° ventricolo.
  • ampia separazione degli emisferi cerebellari: caratteristica è la schisi a “V” del verme cerebellare nel piano assiale
  • sul piano mediano il 4° ventricolo dilatato si estende superiormente dislocando il verme cerebellare, che è frequentemente ipoplasico. L’idrocefalia si osserva in circa l’80% dei casi ma ad insorgenza spesso post-natale.
    Le anomalie più frequentemente associate alla S. di Dandy-Walker sono altre anomalie della linea mediana come agenesia del corpo calloso e oloprosencefalia. Altre anomalie associate sono: encefalocele, reni policistici, anomalie cardiovascolari, schisi facciali.

I sintomi principali della S. di Dandy-Walker si manifestano in genere durante l’infanzia e sono: ritardo di sviluppo, progressivo aumento della circonferenza cranica, atassia cerebellare, spasticità, idrocefalia (vomito, irritabilità, convulsioni). 

Diagnosi differenziale – deve essere posta con la Sindrome di Joubert: è una anomalia a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da ipoplasia del verme cerebellare ed anomalie del tronco encefalico. Il 4° ventricolo è dilatato e comunica con una cisterna magna di aspetto normale; importante per la diagnosi è la presenza di una anamnesi familiare positiva e di un segno caratteristico rilevabile ecograficamente ma soprattutto con la RMN: il segno del dente molare (MTS), dovuto alla particolare immagine derivata dalla coesistenza delle anomalie cerebellari e del tronco encefalico (26-36):

  • ipoplasia del verme cerebellare
  • fossa interpeduncolare infossata ed accentuata
  • peduncoli cerebellari ispessiti, allungati ed orizzontalizzati.

 

La cisterna magna o cisterna cerebello-medullare è uno spazio, ricolmo di liquido, posto dorsalmente al cervelletto. Al suo interno sono presenti setti sottili, strutture fisiologiche, da non scambiare per strutture vascolari o anomalie di tipo cistico. Essa comunica con il 4° ventricolo attraverso il foro di Magendie.  La mancata perforazione del 4° ventricolo (mancata formazione del foro di Magendie) comporta la persistenza della cisti di Blake che fisiologicamente è transitoria e dovrebbe scomparire, in seguito appunto alla formazione del foro di Magendie alla 10a settimana circa. Nella seconda metà della gravidanza la cisterna magna presenta una profondità media di 5 mm (range 2-10 mm).  La profondità della cisterna magna è misurata tra il verme cerebellare ed il lato interno dell’osso occipitale. 

Esiste una correlazione lineare fra la profondità della CM e l’epoca gestazionale e il DBP (10-12). 

In caso di dolicocefalia è possibile che le misure superino, anche se di poco, i 10 mm. 

In assenza di altri reperti che suggeriscano una lesione della fossa posteriore, è improbabile che una cisterna magna prominente (megacisterna) sia di per se stessa un’entità clinicamente significativa (10-15).  La megacisterna magna rappresenta un elemento di rischio che spesso nasconde alterazioni morfologiche e cromosomice non sempre evidenziabili dall’esame USG standard morfostrutturale eseguito alla 18-20a settimana.  Infatti, in caso di megacisterna diagnosticata come isolata all’esame USG, ulteriori indagini con RMN rilevano alterazioni del SNC nel 13% dei casi e nel 18% dei casi l’esame del cariotipo fetale rivela la presenza di alterazioni cromosomiche (16-25). 

La cisterna magna obliterata è associata a spina bifida. In tal caso il cervelletto, prolassato caudalmente, assume una caratteristica forma a “banana”.

 

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Anatomia, Eco

Setto pellucido

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Il setto pellucido è una sottile membrana verticale, trasparente (pellucido), di forma triangolare che separa i corni anteriori dei ventricoli laterali destro e sinistro. Si inserisce anteriormente tra il corpo calloso ed il fornice nel punto in cui queste due formazioni divergono l’una dall’altra e che ad esse è funzionalmente connesso. Il setto pellucido può essere descritto considerando le sue due facce, i tre margini ed i tre angoli:
• le due facce sono strettamente adese l’una all’altra, tranne in alcuni casi  (10% circa) dove viene a formarsi tra di esse una piccola cavità (cavo del setto pellucido); esse costituiscono la parete mediale dei corni anteriori dei due ventricoli laterali
• i tre margini possono essere distinti in superiore, inferiore ed anteriore: il margine superiore aderisce per tutta la sua lunghezza alla superficie ventrale del corpo calloso, il margine inferiore si fissa alla faccia dorsale delle colonne del fornice, il margine anteriore si va a fissare al ginocchio del corpo calloso e ne segue la forma fino al rostro
• i tre angoli vengono distinti in posteriore, inferiore ed anteriore: l’angolo posteriore si incunea tra il fornice ed il corpo calloso, fino al punto di massima aderenza di queste due formazioni, l’angolo inferiore giunge a toccare il rostro del corpo calloso, l’angolo anteriore continua nella commessura anteriore.

La struttura del corpo calloso comprende diversi elementi nervosi, cioè neuroni, cellule gliali e fibre nervose: queste ultime sono collegate alle vie olfattive e, in particolare, alla stria midollare che conduce poi alla commessura abenulare.

ll setto pellucido in realtà consiste in due strati o lamine formate da materia grigia e bianca e denominate setti pellucidi. Questi strati sono normalmente fusi ma nel 10% dei casi essi sono divisi da una cavità chiamata cavo del setto pellucido, un tempo detto quinto ventricolo.   Il setto pellucido è situato sulla linea mediana del telencefalo tra i due emisferi cerebrali. Confina superiormente e anteriormente con il corpo calloso, il grande fascio di fibre che connette le parti omologhe dei due emisferi. Inferiormente e posteriormente invece è adiacente alla regione anteriore del fornice, il fascio di fibre che collega le strutture ippocampali con i corpi mammillari dell’ipotalamo. Ai lati del setto si trovano i ventricoli laterali all’interno dei due emisferi.

 

 

 

Ecograficamente, in una sezione transcerebellare,  il setto pellucido appare come una doppia linea iperecogena poste medialmente ai ventricoli laterali e anteriormente ai talami.

 

 

Il setto pellucido è considerato parte funzionale del sistema limbico ed è implicato nelle emozioni e nei comportamenti istintivi.

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Eco, Gravidanza

Agenesia del corpo calloso

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Agenesia del corpo calloso

L’agenesia del corpo calloso colpisce lo 0.3-0.7% della popolazione generale. Essa consiste nella mancata formazione del corpo calloso, un ponte di tessuto nervoso, che mette in comunicazione i due emisferi. Può essere completa, o riguardare solo una parte del corpo calloso (agenesia parziale), solitamente la parte posteriore, che si forma più tardivamente.

                                           Corpo calloso

Il corpo calloso è un ponte di tessuto nervoso che mette in comunicazione i due emisferi cerebrali. Esso  si sviluppa tra la 5a e la 18a settimana e pertanto la diagnosi di agenesia del corpo calloso non dovrebbe essere fatta prima della 19a w. In occasione dell’ecografia morfologica il corpo calloso si è già sviluppato, e la mancata visualizzazione del cavo del setto pellucido richiede ulteriore valutazione ecografica e con RMN.

Ecograficamente l’agenesia del corpo calloso viene diagnosticata per l’assenza del cavo del setto pellucido, ventricolomegalia con ventricoli laterali a forma di goccia (“colpocefalia”) ed aumento della separazione dei corni anteriori dei ventricoli laterali. Il terzo ventricolo può apparire più in alto, essendo normalmente delimitato dal corpo calloso al di sopra. La scissura interemisferica può apparire prominente. In sezione sagittale, l’uso del color Doppler può aiutare a confermare la diagnosi, attraverso la visualizzazione di un decorso anomalo dell’arteria pericallosa, essendo assente il giro del cingolo (i giri corticali hanno un decorso anomalo ed appaiono radiati rispetto al terzo ventricolo).

                    Lipoma intracranico

Anomalie associate sono presenti fino al 50% dei casi e comprendono: lipoma cerebrale (viene visualizzato come una massa iperecogena a livello della linea mediana), Acrocallosal syndrome, cisti interemisferica, malformazione di Dandy-Walker, eterotopia e anomalie della girazione, microcefalia e malformazioni di altri organi ed apparati (cardiaco, genito-urinario, ernia diaframmatica…).

La ventricolomegalia  –   il diametro dei ventricoli laterali, a 20 settimane e misurato a livello dei corni occipitali,  presenta un diametro <10 mm ed aumenta con l’epoca gestazionale. Oltre che all’agenesia completa del corpo calloso, la ventricolomegalia può essere associata a:

–   Malformazioni del SNC: Dandy-Walker syndrome, Oloprosencefalia (S. di Andermann), Spina bifida.
–   Fenomeni distruttivi di origine ischemica, emorragica o infettiva;
–   Processi espansivi, tumorali e non;
–   Sindromi polimalformative;
–   Malattie genetiche;
–   Cromosomopatie.

La diagnosi differenziale è con altre cause di ventricolomegalia e malformazioni che mostrano assenza del cavo del setto pellucido, quali l’oloprosencefalia lobare e la displasia setto-ottica.

La gestione di questa condizione prevede:

  • ecografia di secondo livello, al fine di escludere altre malformazioni
    • consulenza genetica, per discutere la possibile associazione con anomalie cromosomiche (10-20% dei casi, soprattutto trisomia 18, trisomia 13 e triplodia), sindromi genetiche ed esposizione a teratogeni (alcool, cocaina, acido valproico)
    • amniocentesi
    • risonanza magnetica fetale, per confermare la diagnosi ed evidenziare la presenza di malformazioni associate a carico del sistema nervoso centrale, in particolare per studiare la girazione corticale, un dato difficile da valutare ecograficamente
  • ecografia 3D per ricostruire il piano sagittale del sistema nervoso centrale, se il feto è in posizione non favorevole
  • consulenza con neurologo pediatra, per discutere la prognosi

La prognosi dipende dalla presenza di anomalie associate e dall’entità della ventricolomegalia. Lo sviluppo dei bambini con agenesia del corpo calloso isolata è normale nel 70% dei casi. Il rischio di ritardo psicomotorio è del 15% se dopo la nascita si conferma che l’agenesia del corpo calloso è realmente isolata, e non si associa ad altre anomalie (ad esempio sindromi genetiche) non possibili da diagnosticare in utero. L’agenesia del corpo calloso isolata ha un impatto limitato sulla capacità cognitiva, ed il quoziente intellettivo è solitamente nel range di normalità. I pazienti con questa patologia possono avere difetti del linguaggio espressivo, ridotte competenze sociali e bassa autostima.

Il rischio di ricorrenza in una successiva gravidanza è del 2-3%, ma può essere più alto se l’agenesia del corpo calloso rientra in una specifica sindrome genetica.

Eco, Gravidanza

Sindrome L1 o Sindrome CRASH

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La sindrome L1, detta anche  Sindrome CRASH o Sindrome L1CAM o Sindrome ipoplasia del corpo calloso-ritardo mentale-pollici addotti-spasticità-idrocefalo, è disturbo congenito dello sviluppo legato al cromosoma  X  e caratterizzato da idrocefalo di gravità variabile, deficit cognitivo, spasticità agli arti inferiori e pollici addotti. La sindrome è contraddistinta da uno spettro molto ampia che comprende l’idrocefalo da stenosi dell’acquedotto di Silvio (HSAS), la sindrome MASA (Mental retardation, Aphasia, Spaticity  and Adducted thumbs), la paraplegia spastica ereditaria complicata legata all’X tipo 1 e l’agenesia del corpo calloso complicata legata all’X (1-3).

Epidemiologia

La sindrome L1 interessa prevalentemente i maschi. Il HSAS è la forma genetica più comune di idrocefalo congenito, con una prevalenza di circa 1/30.000. La prevalenza e l’incidenza degli altri quadri clinici dello spettro non sono note (4-7).

Clinica

I maschi affetti presentano gradi variabili di idrocefalo (spesso già nel periodo prenatale), che variano tra una forma subclinica ad una grave. Il deficit cognitivo varia da lieve a grave. I pazienti sviluppano precocemente ipotonia generalizzata e spasticità alle gambe e la malattia sembra progredire con il tempo, esitando in atrofia dei muscoli delle gambe

con conseguente deambulazione a passi trascicati.

I pollici addotti sono un segno caratteristico della sindrome, e sono presenti in circa il 50% dei casi. Alcuni pazienti presentano anche convulsioni. È stata descritta un’associazione tra la sindrome L1 e la malattia di Hirschsprung in un numero ristretto di pazienti. Le femmine portatrici possono presentare segni sfumati, come i pollici addotti o un leggero deficit cognitivo, ma raramente presentano la sintomatologia in modo grave (8-15).

Eziologia

La sindrome L1 è causata dalle mutazioni del gene L1CAM (Xq28), che codifica per la molecola di adesione cellulare L1, espressa soprattutto durante lo sviluppo del sistema nervoso. Finora sono state descritte più di 240 mutazioni diverse, il che spiega l’ampiezza dello spettro clinico (16-19).

Diagnosi

La diagnosi nei maschi si pone in base ai segni clinici e neuropatologici caratteristici e su una anamnesi familiare consistente con una trasmissione legata al cromosoma X. L’assenza bilaterale delle piramidi, osservata con l’imaging di una RMN o con l’autopsia, è un segno patognomonico della sindrome. La diagnosi è confermata dai test molecolari relativi al gene L1CAM.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale si pone con numerose malattie. In particolare si devono escludere gli altri quadri clinici con idrocefalo e paraplegia spastica. La genetica clinica/neurologica/pediatrica permette di diagnosticare eventuali malattie specifiche (20-25).

Diagnosi prenatale

I test prenatali possono essere effettuati nelle gravide portatrici. Dopo la determinazione del sesso del feto con l’analisi cromosomica sui villi coriali o sugli amniociti, le cellule fetali possono essere analizzate per ricercare la mutazione responsabile della malattia. Le femmine possono essere affette e si raccomanda un’ecografia alla 20a settimana nei feti di sesso femminile. Tuttavia, un’ecografia fetale normale alla 20a settimana non esclude la malattia: l’assenza dell’idrocefalo in questa epoca gestazionale non garantisce che un feto maschio non ne sia affetto e quindi l’ecografia va ripetuta ogni 15 giorni fino al parto e dopo la nascita per un periodo di 2 anni (26).

Consulenza genetica

La sindrome L1 è ereditata come carattere legato all’X. Alle famiglie affette deve essere offerta la consulenza genetica.

Management post-nascita

Il trattamento deve essere predisposto da un’équipe multidisciplinare, che comprenda specialisti in pediatrica, neurologia infantile, neurochirurgia, riabilitazione e genetica medica. Per ridurre la pressione intracranica, può essere effettuato lo shunt del liquido cefalorachidiano (CSF). Non è indicata la correzione chirurgica dei pollici addotti. Il monitoraggio deve riguardare i progressi nello sviluppo e i sintomi neurologici.

Prognosi

L’idrocefalo può esitare in un neonato nato morto e nella morte precoce nella prima infanzia. La prognosi dipende dalla gravità dei segni clinici.

References:

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Oncologia

Markers tumorali in oncologia ginecologica

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I MARKERS TUMORALI IN ONCOLOGIA GINECOLOGICA

Il termine marker o marcatore, si riferisce ad una qualsiasi molecola caratteristica di una malattia. In campo oncologico si fa riferimento a sostanze prodotte direttamente dal tumore come ormoni, enzimi o altre proteine, tutti più o meno correlati alla crescita numerica delle cellule tumorali oppure sostanze prodotte dall’organismo in risposta al tumore, similmente alle proteine prodotte dall’organismo in risposta alla fase acuta dell’infiammazione

Il termine marcatore tumorale (marker) è stato adoperato per la prima volta all’inizio degli anni ’60, epoca in cui vennero identificati l’α-feto-proteina (α-FP) e l’antigene carcino-embrionario (CEA).

Classificazione: la definizione di marker comprende oltre alle sostanze escrete dal tumore, anche le variazioni bioumorali dell’organismo in risposta al tumore. Queste variazioni bioumorali sono generalmente note da più tempo; tuttavia, comunemente parlando di marcatori oncologici, si fa riferimento alla prima categoria. I marcatori tumorali attualmente identificabili sono numerosi, la ricerca è in continua evoluzione, e da ciò è nata la necessità di una classificazione:

  1. Markers nucleari: oncogeni.
  2. Markers citoplasmatici metabolici e di differenzazione: enzimi, isoenzimi, ormoni eutopici ed ectopici, antigeni oncofetali, e prodotti rilasciati da cellule in moltiplicazioni, poliamine, mucinosi.
  3. Markers di membrana: glicoproteine, fibronectina, antigeni associati al tumore.
  4. Markers indotti dal tumore: proteine di fase acuta, ecc.

 

Caratteristiche del marker ideale
   – Massima sensibilità (tale da identificare anche un esiguo numero  di cellule tumorali)
   – Specificità, rispetto alla neoplasia o all’istotipo
 – Metodica di determinazione semplice, economica e riproducibile
 – Corrispondenza del valore determinato con l’estensione della malattia (numero di cellule tumorali)

 

SENSIBILITA’ DEI MARKERS:

Il marker ideale dovrebbe permettere di monitorizzare la crescita delle cellule tumorali sin dalle fasi più precoci.  Tuttavia, pur avendo markers con sensibilità molto elevata, al fine di poterne rilevare la concentrazione nei liquidi biologici occorre che le cellule neoplastiche raggiungano un numero sufficiente. Sfortunatamente le neoplasie sono per lo più costituite da cellule eterogenee e i livelli di produzione dei relativi markers non sempre sono correlati con il volume della massa tumorale. In conclusione sulla sensibilità dei markers, possiamo affermare che:

  • Alcuni markers consentono di porre diagnosi di malattia
  • Alcuni corroborano la diagnosi di malattia
  • Tutti consentono una valutazione di efficacia della terapia

SPECIFICITA’ DEI MARKERS: Per ciò che concerne la specificità, è  bene precisare che praticamente non esiste un marker correlabile in maniera univoca e diretta ad un solo tipo di neoplasia (tranne rari casi, come la ß-HCG nella malattia del trofoblasto). Pertanto l’utilizzazione dei markers va associata ad altre metodiche diagnostiche ed è ad esse complementare.  In considerazione di ciò finora solo in qualche caso i markers sono stati impiegati nello screening diagnostico di talune neoplasie, mentre trovano logica applicazione nel monitoraggio dell’evoluzione della malattia neoplastica, anche in relazione agli interventi terapeutici. Poichè, come detto, non esiste una specificità assoluta, vengono di solito adoperati più marcatori e spesso la valutazione dell’andamento clinico di una neoplasia si avvale del quadro globale dei dosaggi di diversi markers.

Possibili cause di valori alterati: Valori lievemente alterati possono essere associati a infiammazioni spesso riconducibili a un organo specifico. Valori superiori alla media hanno generalmente il significato di terapia non efficace, mentre la ricomparsa di elevate concentrazioni del marcatore in esame in pazienti in fase di monitoraggio post terapeutico indica spesso la comparsa di metastasi o la ripresa della malattia.

I valori di riferimento sono semplicemente il risultato di rilevazioni statistiche. Il reale significato in termini di malattia o salute può essere stabilito solo dal medico curante che colloca i risultati dell’esame clinico nel quadro più generale dello stato del paziente. Inoltre, tali valori possono cambiare nei diversi laboratori essendo calcolati sulla popolazione locale. Si fa presente che alcune unità di misura tuttora di uso comune sono destinate a lasciare il posto al “Sistema Internazionale di Unità” (SI); pertanto i risultati espressi differentemente vanno convertiti.

PRINCIPALI MARKERS GINECOLOGICI

Alcuni tipi istologici di neoplasie ginecologiche possono essere più agevolmente diagnosticati attraverso il dosaggio di specifici markers:

  1.  17-ß-estradiolo l’elevata concentrazione sierica di 17-ß-estradiolo potrebbe essere dovuta a condizioni fisiologiche come la gravidanza oppure patologiche di natura genetica (sindrome di Klinefelter) oppure ancora neoplastiche (tumori secernenti estrogeni localizzati a livello della corteccia delle ghiandole surrenali, ovaia, testicoli).
  2. CA 125 – è specifico per i tumori ovarici e assume grande importanza nel monitoraggio per valutare la risposta alla terapia e nella valutazione precoce di ripresa della malattia. Marcatore mucinico, il CA 125 è un antigene (glicoproteina) espresso principalmente dal carcinoma ovarico di tipo sieroso dell’epitelio celomatico, riconosciuto dall’anticorpo monoclonale OC 125. In questa patologia dimostra una sensibilità del 75% dei casi, con specificità per le neoplasie ovariche molto elevata. Il CA 125 aumenta anche nel 50% dei casi di carcinoma tubarico, nel 5% dei casi di carcinoma endometriale e della cervice, nel 15% dei casi di carcinoma vulvare. E’ ormai comunemente accettata l’utilizzazione del CA 125 rispetto al CEA nel monitoraggio della neoplasia ovarica, anche se in presenza di malattia minima residua i falsi negativi sono oltre il 60%. Tassi superiori al range di normalità sono state riscontrate nell’1% dei soggetti sani, in donne gravide e nel 6% delle p/ti con patologia benigna; in particolare, in p/ti con cirrosi, epatite o patologia imalattia infiammatoria cronica del peritoneo o della pelvi, adenomiosi i valori possono risultare superiori anche a 20 volte la norma.  E’ stato dimostrato che il tasso di CA 125 determinato in corso di chemioterapia,  mesi dopo l’intervento chirurgico rifletteva l’efficacia del trattamento e costituiva il migliore fattore prognostico. A differenza del CA-125, il marcatore HE4 presenta un’elevata specificità, poiché i suoi livelli non aumentano in presenza di cisti o masse ovariche benigne (1-6).                                    
  3. SCC-TA-4: detto anche TA-4, l’antigene SCC (Antigene Associato al Carcinoma Squamoso) è stato ottenuto tramite immunizzazione di animali con proteine di carcinoma originatosi dalla cervice uterina.  Presente in concentrazioni di pochi nanogrammi, sia dell’uomo che della donna, esso si riscontra in maggiore concentrazione nelle lesioni ipercheratosiche e nelle displasie degli epiteli di rivestimento. Aumenta, in realtà, in presenza di altre neoplasie ginecologiche, anche se non a partenza dagli epiteli di rivestimento.  La sensibilità è decrescente dal carcinoma della cervice al carcinoma vulvare, dal carcinoma ovarico a quello endometriale.  Anche per questo marker l’impiego ideale è rappresentato dal monitoraggio delle p/ti, sia in terapia che nel follow-up; qualche autore ha cercato di dimostrare una correlazione fra il SCC e la prognosi.
  4. Gene per la proteina P16 e L1 sono nuovissimi marcatori tumorali che permettono di approfondire la diagnosi di ca. cervicale quando l’HPV (Papilloma virus), agente causale del 99% di tali tumori, risulta positivo all’esame del Pap-test. La proteina P16 è un oncosoppressore funzionando come CDKI (inibitore della chinasi dipendente dalla ciclina) con conseguente arresto delle mitosi cellulari.  L1 è una molecola di adesione neuronale.  Il gene che codifica L1 si trova vicino al telomero del braccio lungo del cromosoma X in Xq28.  I geni per queste proteine  si ritrovano mutati o down-regolati o con delezioni in vari fenomeni tumorali fra cui il melanoma erditario, il ca. cervicale e il ca. epatico e, nella donna, si possono si ricercare direttamente sullo striscio del  Pap-test (7-22).
  5. CA 15-3: E’ legato alle neoplasie della mammella, soprattutto in stadi avanzati o in fase metastatica, tuttavia livelli superiori alla norma si rinvengono anche in tumori ovarici, gastrointestinali, prostatici. E’un antigene circolante espresso dalle cellule del tumore mammario, definito da 2 anticorpi monoclonali: 115D8 e DF. Il primo identifica un antigene glicoproteico presente nella porzione apicale delle cellule epiteliali denominato MAM-6, l’epitopo del DF è localizzato sui bordi delle cellule mammarie maligne e nel latte umano. Anch’esso è una glicoproteina, del peso molecolare di circa 400 KD ed è una struttura eterogenea sotto controllo genico multiallelico. I valori normali di CA 15-3 risultano compresi tra 0 e 32,4 U/ml. Concentrazioni normali di CA 15-3 non assicurano che la persona non abbia un tumore mammario localizzato o metastatico.Il CA 15-3 può essere moderatamente elevato anche nelle persone sane o affette da altri tipi di cancro (ad esempio: tumori maligni a carico di colon, polmone, pancreas, ovaio o prostata).
    Un incremento dell’antigene tumorale 15-3 può essere riscontrato anche in vari altri tipi di patologie come:

    • Cirrosi;
    • Epatite
    • Alcune patologie benigne della mammella.

    Alti livelli di questo marcatore possono essere presenti anche in patologie di tipo reumatico.

  6. HER-2 se risulta in over expression sembra, almeno per quanto concerne il carcinoma mammario, essere correlato ad una prognosi peggiore.
  7. gene suppressor p5, sito sul cromosoma 17p la cui over expression o il cui mutamento è stato dimostrato in circa il 0-50% delle neoplasie ovariche.
  8. MCA: L’antigene mucinoso associato al cancro (MCA) è un antigene glicoproteico di elevato peso molecolare (50 KD), risulta dosabile nel sangue di p/ti affette da carcinoma mammario metastatico. Esistono anche nei confronti di questo antigene i falsi positivi: 4% di p/ti sane e 10% di donne con patologia mammaria non tumorale. Inoltre, patologie epatiche (cirrosi) ed insufficienza renale rappresentano delle condizioni di frequente falsa positività; anche in caso di neoplasie ovariche si riscontra, in circolo, l’MCA (40%). Pur non essendo stata ancora dimostrata un’identità immunologica, l’MCA presenta analogie con il CA 15- e la sua determinazione è da ritenere indispensabile nel monitoraggio delle p/ti con carcinoma mammario.
  9. ß-2-microglobulina: è un marcatore aspecifico e risulta positivo del 0-60% di tutte le neoplasie. Nei confronti del cancro mammario, la sensibilità è maggiore, così come in caso di linfomi, tumori broncogeni ed epatomi. Essendo eliminato per via renale, anche le nefropatie e le patologie infiammatorie croniche possono produrre un notevole numero di falsi positivi.
  10. PS-2: Molecola polipetidica correlata alla situazione recettoriale estrogenica del carcinoma mammario, ne identificherebbe la funzionalità; dunque anche questo marker potrebbe essere utilizzato per l’orientamento prognostico e terapeutico.
  11. CA 72-4: L’antigene carboidratico CA 72-4 è una glicoproteina tumore associata, mucinosa; il suo peso molecolare, di circa 400.000 D, è definito mediante due anticorpi monoclonali: CC 49 e B 72-4.  Questo marker è caratterizzato dall’elevata specificità, ne è stata dimostrata la presenza, con titoli elevati, nel carcinoma ovarico, nell’epatocarcinoma e nei tumori polmonari non a piccole cellule. In presenza di carcinoma mucinoso ovarico, la ricerca del CA 72-4 si affianca obbligatoriamente alla titolazione del CA 125 il monitoraggio delle p/ti.
  12. CA 19-9: Antigene associato per lo più a cancro gastro-intestinale e perciò denominato anche Antigene del Cancro Gastro-Intestinale (GICA), ma è presente anche nel carcinoma del colon-retto (in tal caso può essere impiegato insieme o in alternativa al CEA). Può segnalare infiammazioni croniche di pancreas, fegato e intestino..In ginecologia è stato correlato al cancro dell’ovaio, soprattutto nelle sue varianti mucinose Ma non è utilizzabile nella pratica clinica a causa della sua scarsa specificità.
  13. E 1.2 – Anticorpo monoclonale versus il mammary serum antigen (MSA), è stato comparato al CA 15-3. E’ ritenuto utile seguirne le oscillazioni nel monitoraggio delle neoplasie mammarie, per la elevata sensibilità ed anche specificità.
  14. IL 6: E’ un fattore sia di crescita che di differenzazione e sembra svolgere un ruolo nello sviluppo e nella progressione del carcinoma ovarico.
  15. HE4 (Human Epididymis Protein 4): Identificato per la prima volta a livello dell’epitelio dell’epididimo distale e descritto come un inibitore proteasico coinvolto nella maturazione spermatica, L’HE4 è iperespresso nel 93% dei carcinomi sierosi dell’ovaio e nel 100% dei carcinomi endometrioidi, oltre che nel 50% dei carcinomi ovarici a cellule chiare. I suoi livelli aumentano anche in corso di malattie benigne, come:

    A differenza del CA-125, il marcatore HE4 presenta un’elevata specificità, poiché i suoi livelli non aumentano in presenza di cisti o masse ovariche benigne; possono tuttavia salire in presenza di altre neoplasie (come il cancro del pancreas, mammella e nei tumori delle cellule di transizione). Inoltre la sensibilità dell’HE4 è considerata superiore a quella del CA-125 anche negli stadi precoci della malattia. I valori normali sierici di HE4  sono 0-150 picomoli/L.

  16. CEA (antigene carcinoembrionale): Nell’adulto la concentrazione di questo marcatore è <2,5 ng/ml. È per lo più associato a tumori del tratto intestinale, soprattutto a quelli del colon-retto, mammella e ovaio assumendo il significato di controllo della malattia a intervento effettuato (efficacia della terapia, eventuale ripresa).Viene impiegato anche per il monitoraggio dei tumori polmonari. In passato è stato usato per i tumori della mammella. Livelli moderatamente elevati di CEA si osservano anche in malattie non tumorali come colite ulcerosa, poliposi del colon, cirrosi, epatiti e spesso nei forti fumatori. Il CEA oltre ad essere il marker più dosato, è ormai indice di riferimento per lo studio di altri marcatori. Si tratta di un antigene oncofetale (glicoproteina) con un peso molecolare di 200.000 D. La molecola del CEA è costituita per un terzo da una catena polipeptidica, il maggior determinante antigenico, mentre la parte residua è di natura carboidratica e varia in base all’istotipo tumorale da 1:1 a 1:5. Questo marker viene sintetizzato dalle cellule epiteliali colonnari del tubo digerente, passando in un secondo tempo nel lume intestinale. La concentrazione normale plasmatica del CEA varia da 0 a 2,5 – 3 ng/ml.

Patologie correlate con incremento di CEA

Ø  un processo colestatico, indipendentemente dalla sua etiologia

Ø  enfisema polmonare
Ø  ipertrofia prostatica,
Ø  patologie dell’apparato digerente,

TPA (antigene polipeptidico tissutale)
E’ associato a tumore dello stomaco, del polmone, del colon, del retto e del pancreas. È considerato un indice di attiva proliferazione neoplastica, ma si rinviene anche in processi infiammatori acuti e cronici, nella cirrosi epatica e nell’epatite.

Il TPA, costituito da 4 gruppi proteici (A1, B1, B2, C), è presente in concentrazioni molto elevate nel tessuto placentare; la sua subunità B1 è stata evidenziata nel feto con maggiore concentrazione a livello di fegato, polmone, intestino, reni.  Anche per questo marker patologie non neoplastiche possono determinarne un’innalzamento dei valori: infezioni (batteriche o virali), epatiti, malattie autoimmuni, quali il lupus, l’artrite reumatoide.

Come già detto, poichè è presente nel tessuto placentare ovviamente il TPA risulta elevato in corso di gravidanza.  L’antigene polipeptidico tissutale, dosabile sia nel sangue che nelle urine, ha una buona sensibilità, mentre, così come il CEA, non è assolutamente specifico.

Catepsina D: Proteasi lisosomiale (endopeptidasi che prende parte ai processi di digestione e autolisi dei tessuti) identificata in differenti tessuti normali e patologici (in vitro), è coinvolta nei processi di invasione e metastatizzazione tumorale; in vivo, recentissime osservazioni cliniche sembrano correlare elevati livelli di tale enzima, nel citosol, con la prognosi del carcinoma mammario.

CA 19-5: Antigene circolante tumore associato, sembra essere particolarmente utile nel monitoraggio dei tumori gastro-enterici, poichè sembra più sensibile del CA 19-9.

FATTORI DI CRESCITA

TGF-alpha e beta (trasforming growth factor-alpha e beta): stimolano la crescita neoplastica; al contrario l’EGF (epidermal growth factor) ed altri fattori ad esso correlati inibiscono la crescita di molte cellule epiteliali. Anche ad altri fattori di crescita, dei monociti/macrofagi (M-CSF) o dei fibroblasti viene riconosciuta un’azione mitogena.  L’attività di questi fattori di crescita è mediata da recettori specifici.

I recettori per altri fattori di crescita trovati sulle cellule di carcinoma ovarico sono prodotti del gene c-erbB-2, a questi si lega anche il IL1 (Insuline Like Growth Factor 1).

IL 6: E’ un fattore sia di crescita che di differenzazione e sembra svolgere un ruolo nello sviluppo e nella progressione del carcinoma ovarico.

La determinazione dei marcatori tumorali è soggetta ad errori sia preanalitici che analitici, sistematici o causali. Pertanto è necessaria un’adeguata standardizzazione del campionamento ed un’informazione completa sulle condizioni della p/te al momento del prelievo (stato di malattia, terapia in corso o recente, iperbilirubinemia, iperlipemia, ecc.). In generale i cut-off di normalità dei valori soglia in soggetti sani corrispondono a 95° percentili, ma il valore assoluto della soglia ha di solito scarso significato, mentre la probabilità di rischio di malattia ovviamente aumenta con il valore di concentrazione del marcatore.

E’ importante la valutazione seriata del marcatore che consente di esprimere un giudizio sulla base delle variazioni del valore delle concentrazioni del marcatore e quindi di effettuare il monitoraggio della malattia neoplastica (risposta al trattamento e diagnosi di ripresa della malattia durante il follow-up).  I marcatori non dovrebbero essere adoperati per lo screening di massa, poichè nessun marker tumorale ha le caratteristiche di efficienza diagnostica tale da poter essere utilizzato per una popolazione asintomatica. Fanno eccezione particolari gruppi a rischio: neoplasia prostatica e PSA (Antigene specifico prostatico), carcinoma midollare della tiroide e calcitonina.

In questi casi i marcatori hanno specificità tissutale ed il potere predittivo del marker viene innalzato aumentandone il valore soglia.

Una volta diagnosticata la malattia i markers servono innanzitutto per disporre di un valore di base prima di iniziare qualsiasi intervento terapeutico; Inoltre per ottenere informazioni indirette circa l’estensione della malattia neoplastica; per meglio definire l’istotipo (per esempio nel caso di metastasi con neo-plasia primitiva sconosciuta); per desumere indicazioni prognostiche.

Nella malattia avanzata il marker serve soltanto per valutare dinamicamente la risposta alla malattia.

Nel caso di sospetto di malattia residua dopo intervento chirurgico radicale, conoscendo i tempi di dimezzamento di alcuni markers, ad esempio la AFP e HCG (per i tumopri germinali), e dell’elevata specificità di altri (PSA per il carcinoma prostatico), la persistenza di valori misurabili à da considerare indice attendibile di malattia residua.

Valori elevati di markers con limitata specificità, dopo intervento chirurgico radicale, permettono d’altronde di ipotizzare una prognosi sfavorevole.

Nelle pazienti in trattamento con farmaci antiblastici si assiste generalmente ad un progressivo e costante decremento dei valori basali. Nel primo o primi cicli di polichemioterapia antiblastica è però possibile che si verifichino brusche impennate dei valori di concentrazione dei markers, dovute in tal caso a citolisi da necrosi cellulare. Questi picchi hanno in realtà durata limitata.  Al contrario incremento di concentrazione dei markers in successivi cicli di terapia depone per una ripresa della proliferazione neoplastica.

 

Ematochimica valida per lo studio delle neoplasie                                                                            

   Fosfatasi alcalina VES
   Latticodeidrogenasi Gamma-Glutamiltransferasi
   GTO/GTP Albumina sierica
   Proteine M Ferritina acida e basica
   Attivatori del Plasminogeno Proteine della gravidanza
   Componente secretrice di monoglob. A
 Proteine placentari
   Amilasi Fosfatasi alcalina placent.
   Linfociti T8 e T9 Calcitonina

Conclusione:  la conclusione è semplice: il dosaggio dei marcatori non deve essere fatto in ambito diagnostico, se non come orientamento a largo raggio e sempre associata ad indagini specifiche come USG, TAC, RMN, ISC, LPS. I marcatori possono essere utili semmai per verificare l’efficacia delle terapie intraprese e monitorare l’evoluzione della malattia, ma mai come come presidio diagnostico unico.

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Menopausa

HRT (Hormone Replacement Therapy) e rischio cancro

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Per HRT si intende la somministrazione di ormoni (estrogeni e/o progestinici e talvolta androgeni) al fine di colmare il deficit degli stessi derivante dalla naturale sospensione dell’attività endocrina ovarica che coincide con l’entrata in menopausa. Si stima che almeno 20 milioni di donne dei paesi occidentali utilizzino  la terapia ormonale sostitutiva (HRT). Ripristinare l’equilibrio ormonale presente prima della menopausa può attenuare i sintomi della menopausa stessa (vampate di calore, sudorazione, secchezza vaginale, ansia, irritabilità), e -se protratto per un tempo sufficientemente lungo – proteggere la donna dall’aumentato rischio osteoporotico.

Numerosi studi epidemiologici hanno riportato una diretta correlazione tra HRT e rischio di cancro degli organi riproduttivi femminili: mammella, utero e ovaio. Le donne in postmenopausa e non isterectomizzate,  che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT, Hormone Replacement Therapy) a base di soli estrogeni, sono ad aumentato rischio (+ 2-10 volte)  di iperplasia endometriale e cancro dell’endometrio. Per minimizzare questo rischio, molte donne che ricorrono a HRT e che non sono state sottoposte ad isterectomia impiegano preparazioni estro-progestiniche o il Tibolone (Livia).  Il progestinico contrasta gli effetti indesiderati degli estrogeni sull’endometrio però produce un aumento (+ 0.6-1.5% dopo 5 anni di terapia) del rischio di cancro mammario

Anche la terapia con soli estrogeni potrebbe favorire l’insorgenza del ca. mammario, ma solo dopo una terapia prolungata per almeno 10 anni (2).

Secondo altri numerosi studi si dovrebbe ritenere che gli estrogeni non avrebbe un diretto ruolo oncogeno, dal momento che non sono mai stati evidenziati danneggiamenti del DNA correllati alla terapia con estrogeni. Quest  ultimi avrebbero un ruolo favorente l’azione di altri oncogeni nell’insorgenza e soprattutto nella progressione e crescita del tumore (2).

Nelle donne isterectomizzate,  la terapia ormonale sostitutiva si effettua in genere con soli estrogeni; in questa specifica circostanza l’HRT sembra addirittura esplicare un effetto protettivo nei confronti del cancro mammario.

Nutraceutica: è un neologismo sincratico da “nutrizione” e “farmaceutica” coniato da Stephen de Felice nel 1989. I nutraceutici possono essere estratti, sintetizzati e utilizzati per gli integratori alimentari, oppure addizionati negli alimenti. Più raro è trovarli negli alimenti in maniera naturale e in quantità sufficienti ad ottenere dei benefici. I prodotti a base di soia o sostanze similari proposti in alternativa egli estrogeni sono assolutamente controindicati nelle paz. con patologie mammarie ed inoltre riducono gli effetti del tamoxifene. Il resveratrolo e il polline rosso, facilmente reperibili in farmacia ed erboristeria, sono totalmente privi di effetti “estrogeno simili” pur esercitando un’azione eutrofizzante sull’apparato osteo-articolare, sistema nervoso centrale e cardiocircolatorio.

 

PREVENZIONE:

  1. accurata anamnesi personale e familiare della paziente prima di iniziare la terapia
  2. visita ginecologica
  3. esame mammario ogni 6 mesi
  4. controlli medici annuali
  5. screening mammografico
  6. PAP test ad intervalli regolariIn conclusione
  • In conclusione, i rischi ed i benefici della terapia ormonale sostitutiva devono sempre essere attentamente valutati, considerando anche l’importanza di posologia e durata della HRT.  Gli ormoni devono essere prescritti alla dose minima efficace e per il minor tempo possibile.  Se condotta nel rispetto delle regole sopra-riportate, il rischio appare abbastanza contenuto. Il rischio per ca. mammario è simile o addirittura inferiore a quello correlato ad altri fattori, come la familiarità per la patologia, presenza di mutazione di BRCA1 e BRCA2, la menopausa tardiva ed il menarca precoce, la nulliparità, la gravidanza tardiva (> 35 anni), l’obesità ed il sovrappeso.

 

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Menopausa

Sindrome climaterica: terapia medica

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Il management della sindrome climaterica consiste nel prevenire e curare la patologia degenerativa della menopausa coinvolgente soprattutto l’apparato cardiovascolare e scheletrico oltre ai fenomeni neurovegetativi e l’umore.

HRT: Il trattamento di elezione dei disturbi della menopausa è costituito dalla terapia ormonale sostitutiva (HRT) che agisce su vampate di calore, sudorazione, insonnia, secchezza vaginale, pollachiuria, stato dell’umore, benessere generale, e qualità della vita.

Estrogeni: I disturbi vasomotori e le sindromi distrofiche cedono molto bene al trattamento con estrogeni tutti i giorni o per cicli di 21 giorni. Si è osservata una netta correlazione fra l’estrogenoterapia e la riduzione di osteoporosi (7). Il periodo ottimale di trattamento dovrebbe essere 5-10 anni. La sospensione della terapia comporta la immediata sospensione dei benefici effetti della terapia stessa. La monoterapia con estrogeni comporta un aumentato rischio di iperplasia e ca. dell’endometrio, ovviamente nelle donne con utero, giá dopo pochi mesi, e persistenza di tale rischio fino a 5 anni dopo la fine del trattamento. Per questo motivo é indispensabile associare un progestinico oppure valutare l’efficacia dei fitoestrogeni (isoflavoni di soia, cimifuga e trifoglio rosso; resveratrolo (Resveton®  night & day cps). 

ESTRADIOLO:

  • Progynova® cpr 2 mg (estradiolo valerato)
  • Estrofem® 28 cpr 2 mg (estradiolo emidrato)
  • Sandrena® gel bustine 1 gr (estradiolo emidrato)
  • Vagifem® caps vaginali con applicatore  0.025 mg
  • Sprediol® spray nasale: 150 mg (estradiolo emidrato)
  • Aerodiol® spray nasale: 150 mg (estradiolo emidrato)
  • Climara® 50 cerotti bisettimanali (ogni cerotto rilasciao 50 µg di estradiolo emidrato nelle 24 ore)
  • Femseven® 50 cerotti (ogni cerotto rilascia 50 µg di estradiolo emidrato nelle 24 ore)

ESTRIOLO:

  • Colpogyn® crema vaginale 30 gr + 6 applicatori
  • Colpogyn® 20 ovuli 1 mg
  • Ortho Gynest Depot® ovuli 3.5 mg
  • Ovestin® 20 cpr 1 mg

ETINILESTRADIOLO: Etinilestradiolo AMSA  cpr  10 mcg   50 mcg  1.000 mcg  (= 1 mg)

ESTROGENI CONIUGATI: gli estrogeni coniugati sono costituiti da: sodio estrone solfato, sodio equilin solfato, 17-α-diidroequilina, 17-α-estradiolo, equilenina, 17-α-diidroequilenina, 17-ß-diidroequilina, 17-ß-diidroequilenina, 17-ß-estradiolo e D8,9-deidroestrone.
  • Premarin® cpr 0.3 mg, 0.625 mg, 1.25 mg, 2.5 mg
 Progestinici: Indicati soprattutto in pre-menopausa per la carente o assente luteinizzazione (Luteal Phase Defect, LDP). Nelle meno-metrorragie non organiche si utilizza il progesterone naturale micronizzato per os o per via vaginale (Progeffik®, Prometrium® gel vaginale, cps molli 100 mg, 200 mg) o i progestinici di sintesi  come il medrossiprogesterone acetato, MAP (Provera G® cpr 5 mg, 10 mg; Farlutal® cpr 10 mg, 20 mg) o il norprogesterone (Lutenyl® cpr 5 mg ) che hanno un minore impatto sul metabolismo soprattutto lipidico. Se invece prevalgono i fenomeni di iper-polimenorrea si preferisce il noretisterone acetato (Primolut-nor® cpr 10 mg). La durata della terapia è a cicli di 10-20 giorni in fase luteale.

 

Estro-progestinici: lo schema piú utilizzato finora é quello sequenziale, che tende a riprodurre quanto avviene durante il ciclo ovulatorio somministrando prima gli estrogeni da soli e poi associati con il progestinico. Possiamo utilizzare lo schema sequenziale ciclico e lo schema sequenziale continuo.  La somministrazione ciclica ha l’inconveniente, in alcune donne, di lasciar ricomparire, nella settimana senza terapia, il corteo dei sintomi vasomotori, sia pure in forma più attenuata. Entrambi gli schemi sequenziali prevedono la comparsa di perdite ematiche simil-mestruali nel 90% dei casi. Utilizzando invece uno schema terapeutico estro-progestinico continuo e non sequenziale non dovrebbero comparire perdite ematiche simil-mestruali. L’aggiunta del progestinico non fa diminuire l’efficacia degli estrogeni.

Estro-Progestinici sequenziali ciclici: Estrogeno-terapia per 21 gg con supplementazione progestinica negli ultimi 10-12 giorni (Klaira® 28 cpr, Naemis® 24 cpr, Premarin® 0.625 mg + Prometrium 100 mg o Progeffik 100 mg  o Farlutal 10 mg o Primolut-Nor 10 mg). Praticare solo per alcuni mesi. 

Estro-Progestinici sequenziali continui: Premelle S®  28 cpr 5 mg, Premelle S® 10 mg (14           cpr:  0.625 estrogeni coniugati + 14 cpr estrogeni coniugati 0.625 mg e MAP 5 mg o 10 mg)

 

Estro-Progestinici non sequenziali ciclici: (Effiprev® 21 cpr o Sibilla®  21 cpr (etinil-estradiolo 30 mg + dienogest 2 mg)): da preferire nei casi di polimenorrea pre-climaterica.

Estro-progestinici non sequenziali continui: Premelle  C® 28 cpr 2.5 o 5 mg (estrogeni coniugati 0.625 mg + MAP 2.5 mg 0 5 mg); Femoston®  28 cpr 1/5, 1/10, 2/10 (estradiolo + didrogesterone mg): è il classico schema utilizzato per le pazienti in menopausa da almeno 2 anni.

Estrogeni + androgeni: In caso di persistenza degli hot flushes è opportuno passare al trattamento con Estrogeni coniugati + androgeni (Premarin® + metil-testosterone: 0.625-1,25 mg  + 1.25-2.5 mg).  L’associazione EE + AA è inoltre indicata nei disturbi della libido

Danazolo (Danatrol cpr 50 mg, 100 mg, 200 mg o noretisterone acetato (Primolut-Nor cpr 10 mg) o il più recente progestinico di IVgenerazione, il Dienogest (Visanne® cpr 2 mg) in terapia continua: nelle gravi ipermenorree e metrorragie disfunzionali.

Il dienogest, agisce con meccanismo recettoriale progestinico come agonista del progesterone. Inoltre, pur essendo strutturalmente simile al  testosterone,  ha un’intensa e peculiare attività anti-androgenica (8-10)

 

Fitoestrogeni ed integratori alimentari

  • Evestrel® cpr giorno e notte: una compressa gialla al mattino, una compressa blu a sera/
  • Resveton® cpr night & day  (resveratrolo + melatonina + ac. Folico + vit D + vit C + vit B6[2] + EFA + calcio)
  • Estromineral serena®: 2 capsule a sera (se predomina insonnia)
  • Estromineral fit®: 2 capsule al mattino, se prevale astenia
  • Agres® 50® spray sublinguale: 3 spruzzi al dì (Resveratrolo + Vit E + Vit D3)
  • Promensil forte® cpr (80 mg di isoflavoni estratti da foglie e stelo di trifoglio rosso)
  • Inofolic NRT® bustine (inositolo + polifenoli del cacao + isoflavoni di soia)
  • Climavera® cpr  (Isoflavoni + Vit D + antiossidanti)
  • Sedd flex® cps (olio di semi di lino)
  • Evanil® cps  (Isoflavoni di soia[1] + L-fosfatidilserina + fosfolipidi + Mg)
  • Femarelle® cpr (Lignani + Isoflavoni + Cumestani)
  • Menoflavon® cpr (isoflavoni + trifoglio rosso + calcio + vit D)
  • Climil patch® (isoflavoni di soia) da applicare ogni 3 gg
  • Climil® 80 bustine, cpr  (Isoflavoni di soia e Cimicifuga)
  • fitormil capsule
  • Soymen® capsule (Isoflavoni di soya, Vit C, Vit E, Vit B6, Vit B2, Vit B1)
  • Hiperogyn® caps (Hypericum antidepressivo + Cimicifuga)
  • Piascledine® caps (avocado e soja).
  • Rinnova® bustine  Isoflavonoidi, magnesio, calcio
  • Pausactiv® cpr: 2 cpr al dì durante i pasti per almeno 30 giorni  (polivitaminici, fitoestrogeni)
  • Ciclativ cpr: 1 cpr al dì durante i pasti per almeno 30 giorni  (polivitaminici, fitoestrogeni)
  • Fitormil® ovuli vaginali (fitoestrogeni)
  • Donnamag menopausa® cpr effervescenti (Mg + Ca + K + Vit D3 + Vit C + estratto di iperico)
  • Keratose® caps (Ac. Grassi essenziali, beta-carotene, Vit. E, Estratto di Bromelia)
  • Serenel-Plus® cf  (Magnesio, Boro, Selenio Viit E  Vit BVit B1)
  • Azinco® cps (Calcio, Zinco, Vit D,  Vit E, Ac. Grassi polinsaturi Omega 3 e Omega 6)
  • Parmigiano, Emmental, Pecorino, formaggi stagionati in genere.

[1] Genisteina + daidzeina

[2] La vitamina B6 svolge un ruolo chiave nella biosintesi della dopamina e della serotonina, neurotrasmettitori la cui carenza nel periodo della menopausa può originare irritabilità e nervosismo.

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