Insulino-resistenza Archivio

Endocrinologia, Novità, PCOS

Inositolo (Vitamina B7)

L’inositolo o mesoinosite o vitamina B7  è una molecola presente in natura sotto molteplici forme chimiche (isomeri), ma la conformazione più comune è quella chiamata mioinositolo; è classificabile come carboidrato, anche se in realtà il potere dolcificante è quasi nullo ed il gusto appena percepibile.

L’inositolo si trova in molti alimenti, in particolare nei cereali, nelle noci, nella frutta specialmente in meloni ed arance.

Nell’organismo umano è presente nei fosfolipidi ed è in grado di stimolare la produzione endogena di lecitina, da parte dell’organismo stesso. La lecitina è attiva nel trasporto dei lipidi dal fegato alle cellule e  contribuisce a ridurre il contenuto di grassi nel sangue, proteggendo così i vasi sanguigni.

Grande importanza, inoltre, riveste l’inositolo sul metabolismo delle cellule del sistema nervoso per la sua capacità di attivare il processo di respirazione dei mitocondri. Viene perciò utilizzato per regolare i disturbi da ansia.

Molto promettenti ed ormai numericamente consistenti sono gli studi che dimostrano l’utilità del D-chiro-inositolo (DCI) nel trattamento della PCOS grazie alla normalizzazione del metabolismo glicidico. Infatti, è stato trovato in studi in doppio cieco che esso è un trattamento efficace per diverse manifestazioni cliniche della sindrome dell’ovaio policistico, tra cui l’insulino-resistenza, iperandrogenismo, e oligoamenorrea (1,2). Questi studi hanno dimostrato che esistono difetti del metabolismo del DCI nella sindrome dell’ovaio policistico chiarendo così il conseguente ruolo del DCI nella trasduzione del segnale dell’insulina (3-5).

Effetti dell’inositolo sulla spermatogenesi: una carenza di inositolo causa scarsa maturazione degli spermatozoi;

Effetti benefici supposti ma non dimostrati

  • Protegge dalle malattie cardiovascolari.
  • Protegge dalle neuriti periferiche associate al diabete (alcuni studi hanno dimostrato un promettente utilizzo, ma in definitiva non sono stati effettuati studi ben controllati).
  • Contrasta la caduta dei capelli.
  • Funziona come leggero agente anti-ansiogeno.
  • Aiuta a controllare i livelli ematici di colesterolo.
  • Facilita la produzione di lecitina nell’organismo.
  • Tratta le costipazioni con il suo effetto stimolante sull’azione muscolare del canale alimentare.


 
Sintomi da carenza di vit B7:  si manifestano  nei forti bevitori di bevande contenenti caffeina. .


Sintomi supposti non dimostrati

  • Eczema.
  • Stipsi.
  • Alterazione della vista.


Esami di laboratorio rivelatori di carenza: Nessuno disponibile, eccetto che per scopi sperimentali.


Prodotti commerciali:

  • Inofolic granulare 2 gr: due cucchiai in acqua 
  • Redestop bustine 4 gr: una bustina al dì durante  o dopo i pasti
  • Inofert bustine
  • Chirofol 500 capsule (chiro-inositolo, ac. folico, vitamina B12, Mn)

Bibliografia:

  1. Nestler J E, Jakubowicz D J, Reamer P, Gunn R D, Allan G, Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome in N Engl J Med, vol. 340, nº 17, 1999, pp. 1314–1320, DOI:10.1056/NEJM199904293401703, PMID 10219066.
  2. ^ Iuorno M J, Jakubowicz D J, Baillargeon J P, Dillon P, Gunn R D, Allan G, Nestler J E, Effects of d-chiro-inositol in lean women with the polycystic ovary syndrome in Endocr Pract, vol. 8, nº 6, 2002, pp. 417–423, PMID 15251831.
  3. ^ Larner J, D-chiro-inositol–its functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance in Int J Exp Diabetes Res, vol. 3, nº 1, 2002, pp. 47–60, DOI:10.1080/15604280212528, PMC 2478565, PMID 11900279.
  4. ^ JE. Nestler, DJ. Jakubowicz; MJ. Iuorno, Role of inositolphosphoglycan mediators of insulin action in the polycystic ovary syndrome. in J Pediatr Endocrinol Metab, 13 Suppl 5, 2000, pp. 1295-8, PMID 11117673.
  5. Nestler JE: Insulin regulation of human ovarian androgens. Hum Reprod. 1997 Oct;12 Suppl 1:53-62.
Endocrinologia, Ginecologia, Novità

ANOVULAZIONE IN ADOLESCENTI NON OBESE NATE CON BASSO PESO PER L’ETA’ GESTAZIONALE: STUDIO CLINICO.

Le adolescenti nate con basso peso in relazione all’età gestazionale sono ad alto rischio per iperinsulinismo, scarsa sensibilità all’azione dell’FSH, iperandrogenismo subclinico (di origine ovarica e/o surrenalica), ridotta percentuale di ovulazione, adiposità di tipo centrale a dislipidemia anche se non obese (1-8).

Il meccanismo che sta alla base di questa associazione non è esattamente conosciuto, ma l’insulino-resistenza iperinsulinemica è stata proposta come il fattore etipatogenetico chiave (5,9,10).

Noi abbiamo testato questa ipotesi sviluppando uno studio in cui gli effetti della sensibilizzazione all’insulina sono stati saggiati in donne eumenorroiche, adolescenti non obese nate con basso peso in relazione all’epoca gestazionale (Small For Gestazional Age, SGA) con anovulazione,  adiposità di tipo centrale, dislipidemia e iperandrogenismo subclinico.

Le adolescenti nate con basso peso in relazione all’età gestazionale sono ad alto rischio per iperinsulinismo, scarsa sensibilità all’azione dell’FSH, iperandrogenismo subclinico (di origine ovarica e/o surrenalica), ridotta percentuale di ovulazione, adiposità di tipo centrale a dislipidemia anche se non obese (1-8).

Il meccanismo che sta alla base di questa associazione non è esattamente conosciuto, ma l’insulina-resistenza iperinsulinemica è stata proposta come il fattore etipatogenetico chiave (5,9,10).

Noi abbiamo testato questa ipotesi sviluppando uno studio in cui gli effetti della sensibilizzazione all’insulina sono stati saggiati in donne eumenorroiche, adolescenti non obese nate con basso peso in relazione all’epoca gestazionale (Small For Gestazional Age, SGA) con anovulazione,  adiposità di tipo centrale, dislipidemia e iperandrogenismo subclinico.

Obiettivo dello studio: dopo aver documentato lo stato anovulatorio, tutte le ragazze ricevevano una compressa di metformina (Metforal, Ablogen Pharma,) da 850 mg da assumere una volta al dì al momento del pranzo per 90 giorni. Prelievi di sangue erano effettuati in fase follicolare precoce (5°-8° giorno del ciclo) prima dell’inizio della terapia per documentare lo stato di anovulazione, poi durante ed infine dopo i tre mesi di terapia. Erano valutate la glicemia, l’insulinemia, le lipoproteine a bassa densità (LDL), le lipoproteine ad alta densità (HDL), i trigliceridi, LH, FSH, 17-b-estradiolo, diedro-epi-androsterone-solfato (DHEA-S), androstenedione, testosterone, SHBG; il free androgen Index (FAI) e l’indice di testosterone free (FAI = testosterone (nml/L) x 100/SHBG (nmol/L) (14). L’emocromo e i tests per la funzionalità renale ed epatica erano anch’essi effettuati prima e dopo la terapia con metformina come valutazione addizionale.

I valori ricavati dalle persone sottoposte allo studio erano paragonate con quelli di un gruppo controllo costituito da giovani donne in apparente buona salute e che presentavano alla nascita un peso normale a termine di gestazione.

 

Metodi: la glicemia era misurata con il metodo della glucosio-ossidasi. L’insulinemia era misurata con IMX (Abbott Diagnostics, Santa Clara, California). La media intra- e fra- i coefficienti di variazione (CV) era di 4.7% e 7.2% rispettivamente. LH ed FSH misurati con il metodo di immunochemioluminescenza (Immulite 2000; Diagnostic Products, Los Angeles, CA) con CV di 3.5% e 5.0% per LH e 4.6% e 6.3% per FSH. L’ E2 , DHEAS, Androstenedione, testosterone e SHBG erano dosati ricorrendo al metodo radioimmunologico. I campioni di siero erano conservati a -20 °C fino all’esame.

 

Valutazione ovulatoria: prima di iniziare la terapia con metformina, ci si assicurava della persistenza dell’anovulazione per almeno tre mesi mediante monitoraggio follicolare ecografico al 7°, 12°, 16° e 22° giorno del ciclo e valutazione ematica del progesterone  ematico al 21° giorno del ciclo. L’anovulazione era diagnosticata mediante la visualizzazione della mancata maturazione e deiscenza follicolare e con valori sierici di progesterone <0.7 ng/ml (8).

 

Rapporto vita/fianchi e composizione del corpo: la circonferenza della vita era misurata a livello dell’ombelico alla fine dell’espirazione. La circonferenza dei fianchi era misurata a livello della massima sporgenza antero-posteriore. Le misure erano ripetute tre volte e la media delle misure media era utilizzata per il calcolo del rapporto e le successive valutazioni.

La composizione del corpo era valutata mediante assorbiometro a raggi X dual-energy usando un apparecchio Lunar Prodigy. Tutti gli studi erano effettuati usando i programmi software Lunar (versione 3.4 e 3.5 Lunar Corp., Madison, WI). Il grasso assoluto e la massa magra (in Kg) era valutati complessivamente e per le singole regioni del corpo.  La regione toracica era delimitata fra la linea orizzontale sotto il collo, la linea laterale alle costole e le linee oblique che attraversano il collo femorale. La regione addominale come l’area compresa fra la cupola del diaframma e la sommità del grande trocantere. Il totale delle dosi radioattive per ogni esame era di 0.1 mSv. Il CV per la precisione della scansione era calcolato da 30 consecutive scansioni  di una idrossiepatite esterna, luciata,  Hologic phantom (Hologic, Inc, Waltham, MA),   era 2.0% e 2.6% per il grasso e per la massa magra rispettivamente. Il CV intra-individuale per la massa grassa addominale era 0.7% come assicurato da tre consecutive scansioni su 14 persone.

Sessanta  studentesse in buona salute si offrirono volontarie per costituire un gruppo controllo per la composizione del corpo; queste ragazze erano di origine campana e vivevano tutte nella stessa area geografica ed avevano tutte la stessa età., la stessa epoca di insorgenza della pubertà e la stessa taglia.

 

Analisi statistica ed etica: i risultati sono espressi come media ± SEM. Un t test a doppia faccia era utilizzato per le comparazioni statistiche, se non menzionato diversamente; un livello significativo era posto a valore P <0,05.

Il protocollo di studio fu approvato dalla Commissione Etica dell’Università. Consenso informato era richiesto a tutte le persone  sottoposte allo studio e dai loro genitori.

RISULTATI     

 La tabella 1 riassume le caratteristiche cliniche e i risultati endocrino-metabolici.

Le adolescenti SGA anovulatorie presentavano elevati livelli di insulinemia, trigliceridi, androgeni e FSH; questa condizione rimane stabile fino all’inizio della terapia con metformina. Questo intervento con metformina era accompagnato da un calo insulina fast e dei livelli sierici androgenici e lieve abbassamento del profilo ematico lipidico (per tutti P ≤0.01).

Values are mean ± SEM. FAI, [testosterone (nmol/liter) x 100/SHBG (nmol/liter)].

1 Weight at term birth: normal group, 3.3 ± 0.1 kg; anovulatory SGA group, 2.3 ± 0.1 kg (P 0.0001 vs. normal).

2 Ref. 8 .

3 P 0.01;

4 P 0.001; and

5 P 0.0001 vs. normal.

6 P 0.01 and

7 P 0.0001 vs. pretreatment.

 

 

La tabella 2 mostra i risultati della composizione del corpo. Al momento di iniziare il trattamento con metformina le ragazze anovulatorie SGA presentavano un elevato WHR, un eccesso di grasso (in particolare addominale) e una ridotta percentuale di massa magra. Dopo tre mesi di trattamento con metformina ognuna di queste anomalie era attenuata ; i miglioramenti più vistosi si ottenevano dopo una marcata riduzione del grasso addominale e un incremento della massa magra (fig. 1) mentre il peso totale del corpo rimaneva inalterato. 

Values are mean ± SEM. BMD, Bone mineral density; BMC, bone mineral content.

1 Healthy volunteers, matched for age and body size.

2 P 0.05 and

3 P 0.01 vs. control.

4 P 0.01 and

5 P 0.0001 vs. pretreatment

DISCUSSIONE

Le ragazze adolescenti che partecipano a questo studio sono state selezionate basandoci essenzialmente su due consecutivi criteri: primo: un peso alla nascita basso per l’epoca gestazionale (SGA) basso e, secondo criterio, cicli anovulatori in assenza di obesità. Queste adolescenti inoltre presentavano iperinsulinemia, eccesso di adipe addominale, un elevato rapporto LDL/HDL, elevati livelli di trigliceridi, androgeni, FSH. LH, come precedentemente riportato in adolescenti SGA che sono state selezionate attraverso altri criteri come il basso peso alla nascita soltanto, pubarca precoce, pubertà precoce, e/o bassa statura. In aggiunta, questo gruppo di ragazze anovulatorie SGA aveva una ridotta percentuale di massa corporea magra. Il risultato più innovativo di questa ricerca si riferisce ai concomitanti effetti del trattamento con metformina sulla funzione gonadica e la composizione corporea: l’ovulazione era indotta mentre le percentuali ndi grasso e massa magra corporea evolveva verso la normalità e ciò al di là delle variazioni del BMI e senza particolari indicazioni riguardanti dieta, esercizi fisici e mutamenti di stile di vita.

L’incremento della frequenza dei cicli ovulatori dopo aver iniziato il trattamento con metformina era rapido e sincronizzato, il 50% dei cicli ovulatori occorreva dopo 6 settimane di trattamento con metformina. Questa risposta ovulatoria alla metformina nelle adolescenti SGA è sempre più omogenea e precoce rispetto alle donne più anziane, non obese adolescenti con iperandrogenismo dopo pubarca precoce (14). Queste osservazioni suggeriscono che l’anovulazione associata alla SGA è sostenuta dall’insulina resistenza iperinsulinemica piuttosto che dall’iperandrogenismo primario ovarico o surrenalica e che la iporesponsività all’FSH, se solitaria, può essere superata, precocemente a questa età come si è visto dalle percentuali di ripristino dell’ovulazione.

La composizione del corpo delle adolescenti anovulatorie SGA nonobese si presenta caratterizzata da una ridotta percentuale di massa magra del corpo ed eccesso relativo di grasso in particolare nella regione addominale. Queste osservazioni si adattano bene in una prospettiva longitudinale in cui primariamente le bimbe SGA con crescita superiore alla norma mantengono una ridotta percentuale di massa magra muscolare (21) e cominciano a presentare insulino-resistenza (22); successivamente le ragazze prepuberi SGA sono insulino-resistenti (1,23) e iniziano a presentare eccesso di grasso addominale (24) e alla fine  le donne magre con sindrome da policistosi ovarica si presentano magre ma con eccesso di percentuale di grasso (25).

Il trattamento con metformina si è dimostrato capace di aumentare la massa magra e contemporaneamente diminuire la percentuale di grasso corporeo ed in particolare il grasso addominale durante tre mesi di trattamento senza che cambi il BMIe senza cambiare abitudini e stile di vita. L’effetto normalizzante della metformina sulla slhouette e sulla composizione corporea delle adolescenti SGA anovulatorie indica che l’ambiente endocrino-metabolica governa la composizione corporea di queste ragazze piuttosto che viceversa e ciò suggerisce che l’insulina resistenza iperinsulinemica è la componente chiave di questo processo e probabilmente anche di altri fenomeni collegati come dislipidemia e iperandrogenismo.

L’osservazione che la massa magra corporea aumenta in contemporanea con la diminuzione della iperinsulinemia e l’iperandrogenemia fu una sorpresa inaspettata particolarmente perché per ogni riduzione di iperisulinemia nelle SGA ci si attende una riduzione della ipersecrezione di GH (26). Perciò un prossimo interrogativo sarà di chiedersi se il trattamento con metformina sia indicato per ridurre la secrezione di GH nelle adolescenti con iperandrogenismo iperinsulinemico. Se così fosse si potrebbe ipotizzare un nuovo concetto e cioè che  la chiave per ottenere un’invidiabile silhouette e mantenerla, come per la composizione corporea e l’ovulazione in giovani donne consiste nella sensibilità all’insulina al dilà di iperandrogenismo o ipersomatropismo.

Bibliografia:

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  2. Ibáñez L, Valls C, Cols M, Ferrer A, Marcos MV, De Zegher F: “Hypersecretion of FSH in infant boys and girls born small for gestational age”. J Clin Endocrinol Metab. 2002 May;87(5):1986-8.
  3. S A PaschouD IoannidisE VassilatouM MizamtsidiM PanagouD LilisI TzavaraA Vryonidou: ”Birth weight and polycystic ovary syndrome in adult life: is there a causal link” ?  Human Reproduction (Impact Factor: 4.59). 08/2010; 25(8):2124-31. 
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  5. Paul Saenger, Paul Czernichow, Ieuan Hughes, and Edward O. Reiter: “Small for Gestational Age: Short Stature and Beyond”. Endocrine Reviews 28(2):219 –251 Printed in U.S.A. 
  6. Paul SaengerPaul CzernichowIeuan Hughes, and Edward O. Reiter: “Small for Gestational Age: Short Stature and Beyond”. Endocrine Reviews;2013;28,2
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Endocrinologia, Ginecologia

Anovulazione nelle adolescenti

ANOVULARIETA’ DELLE ADOLESCENTI

L’anovulazione indica che l’ovaio non è in grado  di garantire l’ovulazione cioè la ciclica liberazione di un ovocita nella cavità peritoneale da parte dell’ovaio coordinata e seguita dal classico pathway ormonale. La presenza di cicli anovulatori è fisiologica nei primi tre anni dopo il menarca. La frequenza ovulatoria  deve registrare un progressivo incremento durante i primi 5 anni dopo il menarca: un basso trend ovulatorio oltre il 3° anno ginecologico é un elemento diagnostico negativo, specialmente se si associa al persistere di irregolarità mestruali (oligomenorrea e polimenorrea) (1-3).

Tab.   0-1 FREQUENZA DEI CICLI OVULATORI NEI PRIMI ANNI GINECOLOGICI

Anni Ginecologici Percentuale %
15%
34%
41%
58%
70%
75%
79%
90%

Fisiologia della maturazione ovulatoria adolescenziale: La maturazione della capacità ovulatoria nell’adolescenza è un processo complesso e vulnerabile, essenzialmente condizionato da 2 momenti funzionali:

 progressivo innalzamento del livello di attività dell’ipotalamo, dell’ipofisi e delle gonadi, con relativo aumento di secrezione ormonale;

2° graduale innalzamento e maturazione dei meccanismi di feed-back positivi, da cui deriva il picco di LH in risposta a stimolazione estrogenica adeguata (4).

Fisiopatologia ed eziologia dell’anovulazione adolescenziale: si identificano alla policistosi ovarica. Sotto l’aspetto funzionale i cicli anovulatori dell’adolescente sono caratterizzati dalla tendenza ad un aumento dei livelli di LH già in fase follicolare nel 20% dei casi, e sino al 35% dei casi in fase premestruale, con aumenti corrispondenti di androgeni di derivazione prevalentemente ovarica come testosterone e androstendioneQueste percentuali raggiungono anche il 70% nei casi con amenorrea, che è comunque tra le manifestazioni meno comuni di irregolarità del ciclo (5).

 

Ma l’aumentata secrezione di LH è primitiva o secondaria all’iperandrogenismo o ad altre patologie metaboliche o dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico? Nonostante l’enorme quantità di studi in proposito, non  è stata ancora formulata un’ipotesi univoca. L’unico dato costante resta l’elevata concentrazione di LH in una serie di patologie fra di loro collegate in un cerchio che le racchiude e collega tutte (anello di Yen)  (1-5)

 Le  ipotesi eziologiche maggiormente accreditate sono:

  1. “Top-down school”:  disregolazione ipotalamo-ipofisaria primitiva o secondaria (stress, dieta, eccessivo esercizio fisico, danza, neoplasie) con aumentata secrezione di LH, iperstimolazione teca ovarica, aumentata secrezione di androgeni ovarici (androstenedione) (6-10).

 

2. “Bottom-up school”: a causa dell’obesità, c’è un’aumentata conversione, a livello adiposo, degli androgeni in estrone (E1), estrogeno dotato di scarsa attività estrogenica ma capace di “feed-back”  negativo su ipofisi e ipotalamo capace di far diminuire la secrezione di FSH ma non di LH con alterato rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo (11).

3. “Androgen school”:  secondo gli AA. di questa ipotesi, l’iperandrogenismo ovarico o surrenalico è il primum movens dell’iperproduzione di LH. Gli androgeni vengono metabolizzati a livello adiposo in E1  (12).

A livello ovarico possono essere presenti uno o più dei seguenti fattori distorsivi:

  • deficit di 3-β-HSD (olodeidrogenasi), enzima preposto alla trasformazione del DHEA in Androstenedione (A) nella teca ovarica.
  • deficit di 17-α-HSD (17-α-idrossi-deidrogenasi) detta anche chetoreduttasi, che converte l’A in T nella teca e  l’E1 in E2 nella granulosa.
  • deficit di aromatasi che converte il T in E2: la drammatica riduzione dell’estradiolo compromette i meccanismi di feed-back; inoltre gli AA antagonizzano l’azione delle gonadotropine sulla maturazione follicolare; i follicoli vanno in atresia e i follicoli atresici producono ancora maggiori quantità di AA. (4).
  • amplificazione della 5-α-reduttasi nella granulosa che converte l’Androstenedione (A) in 5-α-Androstenedione. Il 5-α-A inibisce a livello recettoriale l’azione dell’aromatasi per cui viene inibita la conversione del testosterone in E2 nelle cellule della granulosa.
  • Aumento dell’attività enzimatica del citocromo P450c17α: L’iperfosforilazione della serina nella molecola dell’enzima stimola significativamente l’attività steroidogenetica sia a livello ovarico sia a livello surrenalico causando un aumento della produzione di androgeni (ed in particolare del 17-OH-P), senza peraltro modificare le quote di ACTH. L’iperattività del citocromo P450c17α sembra essere correlato con l’aumentato numero di follicoli antrali.  Infatti nei follicoli antrali il rapporto teca/granulosa è a favore della prima.
  • deficit di inibina a cui segue iperproduzione gonadotropinica ed in particolare dei picchi di secrezione dell’LH con alterato rapporto LH/FSH.
  • alterazione del fattore EGF (Epidermal Growth Factor) presente nelle cellule della teca ovarica. L’EGF avrebbe un’azione regolatrice in senso prevalentemente inibitorio sull’azione dell’FSH a livello ovarico di sintesi dell’aromatasi.
  • Alterazioni IGF I-II e IGF-BP: l’IGF I e II hanno una struttura molecolare molto simile all’insulina, la sua produzione è ubiquitaria ma in modo preponderante dal fegato. Hanno un’emivita do 8-10 ore  e non sono  soggetti a variazioni circadiane né all’effetto di stress di qualsiasi tipo ma risentono molto dello stato nutrizionale. L’IGF I ha una molteplicità di azioni legata alla crescita e sviluppo di vari organi specialmente cerebrali e nervosi. Nel sangue le IGF sono legate alle globuline spcifiche (IGF-BP, IGF Binding Protein), che ne limitano l’azione ma ne prolungano l’emivita. La IGF-BP 3 lega più del 95% delle IGF circolanti. Un alto dosaggio di IGF-I nel sangue di un bambino è sinonimo di elevato QI, Quoziente Intellettivo (18).  Anche le cellule della granulosa ovarica presiedono alla sintesi del IGF I. Le cellule tecali invece condividono con quelle della granulosa la presenza di recettori specifici. L’IGF I promuove la replicazione delle stesse cellule della granulosa ed anche la trasformazione di esse in altri tipi di cellule ovariche. L’IGF-I e II ha un’azione FSH-sinergica. (19). Un’alta concentrazione di IGF-BP3 può inibire il normale meccanismo steroidogenetico per blocco delle IGF (13-15).
  • Idrossilasi e liasi iperattivi con conseguente iperproduzione di androstendione e Testosterone. Questa iperattività enzimatica è stimolata da LH e Insulina.
  • Aumentata sintesi della MIS (Müllerian-inhibiting substance)  e della β-inibina Entrambe queste citochine inibiscono l’aromatasi nelle cellule della granulosa dove la MIS è prodotta.
 ETIOLOGIA SURRENALICA: Questa ipotesi, oggi poco accreditata come primum movens della anovularietà, si basa sul fatto che la produzione surrenalica di androgeni è precedente all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico. Una iperproduzione androgenica surrenalica produce androgeni (DHEA-s, 11-α-androstenedione e 17-OH-P). che in periferia vengono convertiti in estrone.
  • Iperattività P450c17: alla iperattività del citocromo P450c17 della zona reticolare consegue una iperproduzione di androgeni surrenalici.
  • CAH e NCAH (LOCAH): l’iperplasia surrenalica congenita (Congenital Adrenal  Hyperplasia) classica e quella  non classica (NCAH) o tardiva Late-Onset Adrenal Hyperplasia (LOCAH) sono caratterizzate da deficit di 11- e 21-idrossilasi e conseguente diminuita o assente produzione di aldosterone e cortisolo e iperproduzione di androgeni.

4. “Insulin school”: insulino-resistenza, iperinsulinemia, obesità, aumentata conversione degli androgeni in E1 a livello adiposo. Inoltre l’insulina sembra avere un ruolo cofattoriale nella etiopatogenesi surrenalica dell’iperandrogenismo per la sua sinergia  con l’ACTH. L’insulina agisce direttamente sulle cellule della teca ovarica attivando il citocromo P450c17α e deprimendo la sintesi epatica di SHBG (sex hormone–binding globulin) per cui aumenta il livello sierico degli androgeni free prontamente disponibili e quindi dotati di maggiore attività biologica rispetto agli androgeni legati alle globuline plasmatiche (23). L’insulina sembrebbe agire anche a livello ipotalamico modificando la secrezione pulsatile di LH e favorendo così l’ipersecrezione ovarica di androgeni (16-20).

E’ possibile una predisposizione genetica all’iperinsulinismo: dovuta probabilmente ad una variazione della regione VNTR5’’ del  gene responsabile della secrezione dell’insulina sul cromosoma 19 (Waterworth e coll., 1997) (21,22).

5. “Iperpubertà”: esagerata risposta ipofisaria a normale stimolo di Gn-RH ipotalamico con ipersecrezione di LH per predisposizione genetica ereditaria (“phenotype to genotype”) da madri affette dalla stessa patologia (21).

6. Anomalie del meccanismo di feed-back (ANFB) degli estrogeni

7. Fattori prenatali:

  • · Madri obese (23-26)
  • · gravidanza protratta (Cresswell e Coll. 1997)
  • · macrosomia fetale
  • Neonato SGA: i neonati con basso peso alla nascita (Small for Gestazional Age) cui segue un rapido aumento di peso durante l’infanzia [LBW (Low Birth Weight)-early-life sequence] possono facilmente sviluppare FSH resistenza, ipersecrezione di FSH (7.9 mUI/ml delle SGA vs. 3.5 delle AGA),   anovularietà nel 40% delle adolescenti nate SGA vs. 4% delle adolescenti nate AGA (22,23), insulino-resistenza, diabete di tipo 2, PCOS  (23-32), FSH resistenza (46), elevati valori di FSH  (47) e diminuita secrezione di beta-inibina (48)
  • Leptina: nei bambini LBW (Low Birth Weight) con accelerata crescita (catch-up growth) post-natale  si evidenziano alterazioni della secrezione della leptina che normalmente dovrebbe  essere positivamente correlata con il BMI e le concentrazioni sieriche di LH ed estrogeni. La sua diminuita secrezione permette un eccesso di accumulo di percentuale grassa nell’organismo del bambino e dell’adolescente (33-34,38),   Infatti  la funzione della leptina è quella di  contenere il BMI e la percentuale di massa grassa stimolando la termogenesi adattativa e deprimendo il neuropetide Y (PY) che è il più potente stimolatore della sensazione della fame.  Ma in questi soggetti capita di osservare obesità pur in presenza di elevatissimi livelli sierici di leptina, e si deduce che in questi soggetti il deficit sia rappresentato da una leptino-resistenza.   Esistono forti evidenze che associano l’obesità alla  leptino-resistenza, sia a livello del SNC  che periferico (muscolare), e che la leptino-resistenza possa determinare l’insorgenza della insulino-resistenza e di conseguenza al diabete tipo 2    Inoltre non è da escludere l’esistenza di differenze interindividuali nella risposta della leptina all’introito calorico.

L’eccesso di tessuto adiposo comporta anovulazione secondo i meccanismi descritti precedentemente. Ma in queste ragazze può verificarsi anovulazione anche per la situazione opposta con aumentati livelli di leptina e brusca diminuzione del peso corporeo. Anche quest’ultima situazione comporta gravi disturbi ormonali con mancata insorgenza della pubertà per un peso <48 Kg ed anovulazione cronica  con una percentuale di massa grassa <22% (34). La leptina inoltre   partecipa all’attivazione puberale dell’asse ipotalamico-ovarico e conseguentemente all’insorgenza della pubertà (34-37). La leptina, ancora, stimola la pulsatilità della secrezione di LH ed un eccesso di leptina comporta un ipersecrezione di LH e conseguente anovulazione (38).
  • esposizione fetale in utero ad eccessi di androgeni sierici materni

Diagnostica: Sono molti i rilievi clinici che debbono essere tenuti presenti quali segnali di un incompleto processo di maturazione o di una iniziale anomalia (tab. 2).

Tab. 0-2  SEGNALI DI EVOLUZIONE PATOLOGICA DELL’ANOVULARIETA’
Tappe puberali anomali
Ipertricosi
Acne
Seborrea
Alopecia
Obesità
Iperinsulinemia
Iperglicemia
Basso trend ovulatorio oltre il 3° anno ginecologico
Ovaie ingrandite           oltre il 3° anno ginecologico
Ovaie policistiche       oltre il 3° anno ginecologico
LH elevato
LH/FSH elevato
DHEA elevato
DHEA-S elevato

Sintomatologia: Il significato patologico di ciascun rilievo si modifica in relazione all’età in cui compare o è presente:  ipertricosiacne, seborrea ed alopecia sono sempre elementi clinici che debbono suggerire attenzione. La presenza di sovrappeso o di obesità devono indurre alla ricerca di eventuali insulino-resistenza, iperinsulinemia e iperglicemia, condizioni funzionali profondamente radicate nel pathway della PCOS (7).

Tappe puberali anomali, dopo il 3° anno ginecologico richiedono un’approfondita indagine genetica, dosaggi ormonali di base e sotto stimolo, USG dell’apparato genitale e valutazione dei genitali esterni.

Dosaggi ormonali:  bassi livelli di FSH  (rilevati nella fase follicolare precoce del ciclo) non sono anormali durante i primi anni ginecologici e non sono infrequenti livelli elevati di LH, testosterone e androstendione. Il periodico rilievo di questi parametri clinici permette la constatazione della loro frequente reversibilità o del loro persistere, che può divenire francamente patologico dopo il 3°-4° anno ginecologico, specie in presenza di una condizione di persistente anovulatorietà e di aumento delle ovaie (11). Anche se livelli elevati di DHEA e DHEAS non hanno un preciso significato nell’adolescenza e le relazioni fra le ghiandole surrenali ed il sistema riproduttivo sono poco conosciute, elevati livelli di questi androgeni deboli possono rappresentare un rischio per l’integrità del sistema riproduttivo.

 USG: La struttura multifollicolare é un elemento ecografico di per sé privo di implicazioni patologiche avanzate, ma la contemporanea osservazione di iperecogenicità stromale e  di un volume ovarico >3 cmdopo il 3° anno ginecologico suggerisce la possibilità di una patologia incipiente (39). La struttura multifollicolare è rilevabile ecograficamente  nel 35,7% delle adolescenti  con cicli regolari, interessa sino al 57,9% di quelle con episodi anovulatori e l’84,6% in caso di amenorrea.  Classicamente tali caratteristiche ecografiche e funzionali si riscontrano nella PCOS in cui l’anovulatorietà si presenta nell’80% dei casi ed è quasi sempre associata con LH elevato, iperandrogenismo, alterazioni del ciclo (80%)  (40-43). Il parametro ecografico utilizzato come marker della PCOS è l’area stromale in rapporto all’area totale (S/A) dell’ovaio (44). Il volume dell’utero e delle ovaie presentano  nelle adolescenti nate SGA una riduzione del 20% rispetto alle adolescenti nate AGA (45,48). 

 TERAPIA: 

Fondamentalmente si possono adottare tre strategie per il trattamento dell’anovulatorietà adolescenziale:

  1. la modulazione della secrezione pulsatile di gonadotropine;
  2. la guida diretta della maturazione follicolare;
  3. la soppressione temporanea delle connessioni endocrine riproduttive.

Per questi obiettivi vengono utilizzati quattro tipi di farmaci con differenti meccanismi d’azione: progesterone o progestinici. farmaci dopaminomimetici, ormone follicolostimolante (FSH), associazioni di estrogeni e progestinici.

  1. Progesterone e progestinici. Il razionale dell’uso del progesterone nell’anovulatorietà adolescenziale deriva dagli studi di fisiologia della pubertà. Nei primi anni successivi al menarca, quantità anche minime di progesterone prodotto dai follicoli luteinizzati sono in grado di mettere in azione lo sviluppo della funzione ciclica. Ciò causa i primi cambiamenti di frequenza delle pulsazioni gonadotropiniche nell’ambito del ciclo mestruale, portando progressivamente alla sincronizzazione riproduttiva tipica dell’adulto. La somministrazione di progesterone in adolescenti anovulatorie riproduce questi stessi cambiamenti: essa modifica la pulsatilità delle gonadotropine, rallentando la frequenza del rilascio di LH, e riduce i livelli di androgeni circolanti che sono caratteristicamente aumentati nei cicli anovulatori. A causa di un assorbimento incompleto del progesterone per via orale, é più conveniente una terapia con progestinici, quali il medrossiprogesterone acetato o il diidrogesterone, somministrati in dosi da 5 a 10 mg per 10 giorni al mese per almeno 6 cicli.  Con questo dosaggio e questa durata, il trattamento non presenta effetti collaterali o rischi significativi. E’una terapia flessibile, particolarmente adatta all’anovulatorietà adolescenziale anche nei primi anni ginecologici (1).
  2. Farmaci dopaminomimetici. Sia l’anovulatorietà adolescenziale con alti livelli di LH, sia la sindrome dell’ovaio policistico potrebbero dipendere da una riduzione del tasso dopaminergico centrale. Questo postulato é confermato dall’osservazione che la somministrazione di dopamina in entrambi i casi riduce i livelli medi di LH e la frequenza e l’ampiezza delle pulsazioni. La somministrazione di bromocriptina, alla dose di 2,5 mg al giorno per 4-6 mesi, sembra in grado di ridurre i livelli di LH e permette che l’ovulazione abbia luogo in una certa percentuale di casi. Mancano però, a proposito dell’efficacia di questa terapia, dati conclusivi e probanti.
  3. Ormone follicolostimolante. La somministrazione di FSH puro può promuovere la maturazione follicolare in vari tipi di ragazze con cicli anovulatori con diversi background endocrini e differenti rapporti FSH/LH. Ciò conferma il ruolo preminente dell’FSH nello sviluppo del ciclo riproduttivo normale. Nell’anovularietà delle adolescenti, l’FSH é generalmente più basso del normale e manca del fisiologico aumento premestruale.  Perciò il razionale di una terapia con FSH puro nell’anovulatorietà adolescenziale consiste nella riproduzione artificale di questo aumento e nella normalizzazione dei rapporti FSH/LH e androgeni/estrogeni, mediante la promozione dell’attività aromatasica correlata all’FSH. A tale scopo, l’FSH viene somministrato in dosi di 75 UI al giorno per via intramuscolare per 3 giorni al mese (primi 3 giorni del ciclo) per 6 mesi. Secondo la nostra esperienza, questo farmaco non ha effetti collaaterali ed é, a questo dosaggio, privo di qualsivoglia rischio (2).
  4. Estroprogestinici. Sopprimere la secrezione gonadotropinica delle adolescenti con combinazione di estrogeni e progestinici potrebbe sembrare paradossale se lo scopo della somministrazione é diverso da quello anticoncezionale. D’altronde le adolescenti con cicli anovulatori, con alti livelli di LH, ovaie di volume notevolmente aumentato e segni clinici di iperandrogenismo possono trarre vantaggio dalla soppressione della funzione riproduttiva che interrompe un circolo vizioso che può condurre alla sindrome dell’ovaio policistico. Le preparazione estroprogestiniche più adatte sono quelle con una spiccata azione antiandrogenica:
  • la combinazione etinilestradiolo (20 µg) + desogestrel (150 µg)  esplica la sua azione antiandrogenica aumentando la concentrazione plasmatica della sex hormone-binding globulin (SHBG);
  • la combinazione etinilestradiolo (35 µg) + ciproterone acetato (2 mg) ha un’azione antiandrogenica più forte e più specifica, esplicata attraverso la

                                                                                   - riduzione della secrezione dell’FSH,
                                                                                   - blocco dei recettori per gli androgeni
                                                                                   - inibizione dell’attività 5 alfa-reduttasica.

La terapia con questi dosaggi per 12-18 mesi è generalmente sicura, con effetti collaterali minori quali nausea, una modesta mastodinia e aumento di peso.

Scelta della terapia: Utilizzando gli strumenti terapeutici appena descritti, la strategia di trattamento che mira all’accelerazione o alla correzione della maturazione puberale dipende dai seguenti dati:

                                                                             1-  il pattern endocrino ed ovarico;
2-  l’età ginecologica;
3-  i sintomi clinici, quali ipertricosi, acne e ipermenorrea.

In effetti le adolescenti con irregolarità mestruali e cicli anovulatori possono possono essere divise in due gruppi: il primo è composto da adolescenti con livelli alti di LH e di androgeni e con ovaie di volume aumentato; il secondo raggruppa le adolescenti con livelli normali di LH e di androgeni e con volume ovarico normale.

Adolescenti con cicli anovulatori con livelli alti di LH e androgeni e ovaie di volume aumentato. Queste ragazze hanno una prognosi incerta per quanto riguarda la capacità riproduttiva.  Sebbene sia possibile una maturazione spontanea della ovulatorietà con una normalizzazione  della secrezione episodica e circadiana di LH e del volume ovarico normale con l’avanzare dell’età ginecologica. Tali soggetti costituiscono dunque un gruppo ad alto rischio, poichè percorrono un cammino maturativo pericoloso, ai limiti della patologia. Nei primi anni che fanno seguito al menarca e in soggetti con volume ovarico modicamente aumentato (11-15 cm3) il primo passo terapeutico é la modulazione della secrezione aumentata di LH con progestinici o con dopamino-agonisti.  Il diidrogesterone (5-10 mg/die per 10 giorni) viene somministrato per 6 mesi, seguito da 6 mesi di pausa. Durante la terapia sono presenti normali mestruazioni indotte, che evitano l’iperplasia endometriale. Dopo la sospensione della terapia la frequenza ovulatoria aumenta del 20-30%. Il trattamento con bromocriptina viene effettuato per 6 mesi, seguito da 6 mesi senza terapia. Durante la terapia, i cicli diventano più regolari e risultano ovulatori in circa il 50% delle p/ti: questo risultato persiste nel tempo in percentuali variabili (3).

In caso di anovularietà persistente dopo la terapia suddetta, il successivo passo terapeutico è la guida diretta della maturazione follicolare con dosi basse di FSH puro (r-FSH 75 UI/die nei primi 3 giorni del ciclo). Prima di iniziare la terapia, si dovrebbe praticare un esame ultrasonografico delle ovaie per escludere la presenza di cisti funzionali. Secondo la nostra esperienza, durante 6 mesi di trattamento, il 50% delle p/ti mostra ritmo mestruale ed ovulazione regolari. I risultati persistono in circa il 30% dei casi.  Nell’anovulatorietà persistente, può essere opportuna una combinazione dell’azione di guida follicolare dell’FSH con l’effetto LH-modulante della bromocriptina. I due farmaci vengono somministrati secondo le stesse modalità sopra descritte per almeno 6 mesi. Il tasso di successo di questa associazione farmacologica sembra particolarmente buono (4).

Nei casi di adolescenti con ovaie multifollicolari di volume aumentato (> 15 cm3) e con segni di iperandrogenismo, di p/ti con cisti follicolari occasionali o con spiccata ipermenorrea, la terapia più adatta è la soppressione delle connessioni riproduttive con un composti estroprogestinici, anche nell’età ginecologica più precoce (6).

Per i casi più lievi di iperandrogenismo, l’associazione etinil-estradiolo-desogestrel, con i suoi deboli effetti antiadrogenici, è la più adatta. Questa terapia si dovrebbe protrarre per 12-18 mesi, con monitoraggio semestrale del volume ovarico e dell’evoluzione dell’ipertricosi. Nei soggetti con irsutismo evolutivo, si può prescrivere una preparazione fortemente antiandrogenica con ciproterone acetato.  La terapia sopressiva è efficace nel ridurre il volume ovarico ed il numero di follicoli e nel controllare l’iperandrogenismo clinico. Inoltre, la frequenza dell’ovulazione aumenta fino al 40% dopo la sospensione della terapia (5,12).

Adolescenti con cicli anovulatori e con livelli normali di LH e di androgeni e volume ovarico normale. Questo gruppo di ragazze costituisce la condizione di anovulatorietà adolescenziale più fisiologica e con la prognosi migliore. La maggior parte di queste giovani donne giunge ad ovulare spontaneamente entro il 3° anno dopo il menarca. Fino a questo momento, non sono necessarie terapie di sorta, a parte i casi con ipermenorrea, a causa del rischio potenziale di anemia. Oltre agli agenti fibrinolitici, come l’acido tranexamico e l’acido aminocaproico (0,5-1/die), è consigliabile un trattamento ormonale con basse dosi di medrossiprogesterone (MAP) per almeno 6 mesi. Questo trattamento consente un controllo endometriale soddisfacente nella maggior parte dei casi.  La persistenza dell’anovulatorietà nonostante quadri endocrini e gonadici normali è meno comune dopo il 3° anno ginecologico.  Oltre questa età si deve considerare la necessità di aiutare lo sviluppo del potenziale ovulatorio. Un ciclo iniziale di terapia progestinica, possibilmente seguita da 6 mesi di trattamento con FSH, è di solito efficace nel promuovere il sistema ovulatorio. Si può raggiungere una percentuale di ovulatorietà pari a circa il 40-50% durante il trattamento con FSH, con un 30% di cicli ovulatori anche dopo la sospensione della terapia.

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PMA

Iperstimolazione ovarica nelle pazienti high responders

L’induzione della crescita follicolare multipla (CFM) costituisce un momento essenziale nei programmi di procreazione medica assistita (PMA). La CFM si propone il recupero (rescue) del pool di follicoli secondari, destinati all’atresia nei cicli spontanei, mediante la somministrazione di gonadotropine nel momento in cui la selezione gonadotropina-dipendente è iniziata ma non ancora compiuta (window).  Le pazienti sottoposte a cicli IVF sono classificate “High Responders” se, in corso di CFM, sviluppano >10 follicoli maturi/ovaio e/o presentano un picco di estradiolo sierico >100 pg/ml per follicolo maturo con picchi di E2 >1800 pg/ml  (1). In genere si tratta di donne <35 anni con BMI <20 Kg/m2, FSH basale <9 mUI/ml e quasi tutte le pazienti affette da PCOS. Le pazienti high responders rappresentano il 15% circa delle pazienti FIV.

Per tutte le donne sottoposte a COH occorre personalizzare i protocolli di stimolazione in base all’età, BMI e situazione ormonale di base. Lo scopo è quello di ottenere un pool di follicoli sincronizzati, morfologicamente e funzionalmente adeguati. I più utilizzati sono i seguenti:

1) Antagonist/Agonist Protocol: costituisce il protocollo di iperstimolazione ovarica controllata (COH) gold standard per le pazienti hig responders in cicli ART. Prevede la somministrazione dell’antagonista (Cetrotide® o Orgalutran® fl 0.25 mg) dal 1° giorno di stimolazione, contemporaneamente alle gonadotropine e fino alla maturazione follicolare desiderata. Come trigger dell’ovulazione si utilizzano gli agonisti in sostituzione dell’HCG. L’effetto flare-up dell’agonista induce il desiderato surge dell’LH  e nello stesso tempo protegge dal rischio di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) che potrebbe facilmente sopravvenire per l’azione dell’HCG sui follicoli più piccoli sfuggiti al pick-up. Utilizzando questo protocollo abbiamo ottenuto una percentuale di gravidanze cliniche del 50% e OHSS 0%.

2) Agonist Long Protocol:  protocollo di più semplice esecuzione con ottima risposta ovulatoria, molto utilizzato per le pz. high responders. Prevede  l’uso di Gn-RH-a in forma depot (Gonapeptyl, Decapeptyl, Enantone fl 3.75 mg) somministrato al 21° giorno del ciclo precedente, somministrazione di r-FSH 150 UI/die dal 2° al 7° giorno del ciclo, r-FSH in dosi personalizzate dall’8° giorno del ciclo, eventale LH-added se valori di LH <10 UI/ml, fino ad almeno 2 follicoli >18 mm, HCG 10.000 UI come trigger ovulatorio. Si ottengono migliori risultati in termini di numero di ovociti recuperati e un consumo minore di fiale di gonadotropine ma è gravato da un maggior rischio di OHSS.

3) Step Down Protocol: si inizia con r-FSH 225 UI dal 2° giorno per 5 giorni e quindi si riduce la quantità di gonadotropine in relazione alla crescita follicolare e al dosaggio dell’estradiolo; antagonista dal 2° giorno per evitare un precoce surge di LH. Si aggiunge Doxiciclina (Bassado® cpr 100 mg) 80 mg/Kg/die per contrastare l’iperpermeabilità vascolare ed edema interstiziale (fattori importanti nell’etiopatogenesi della OHSS) provocati dall’azione di istamina e interleuchina-2 (2). La supplementazione luteale è sempre effettuata con progesterone.

4) Mild Protocol: le gonadotropine vengono somministrate a basse dosi (r-FSH 75-150 UI/die) o per un breve periodo di tempo (dal 2° al 7-8° giorno) in associazione ad antagonista. Questo protocollo gode della compliance delle pazienti, è poco costoso, a basso rischio di OHSS ed una buona sincronizzazione della crescita follicolare.

5) Coasting (withholding gonadotrophins): blocco della somministrazione delle gonadotropine per 3 giorni, mentre continua la somministrazione di analoghi o antagonisti, in modo da far scendere il livello sierico di E2 al di sotto di 3.000 pg/ml. Il giorno di inizio del coasting è  collegato alla soglia dell’estradiolo: 3.800 pg/ml. Un blocco della somministrazione delle gonadotropine per 3 giorni non danneggia la CFM e il Pregnancy rate (3). Un coasting di durata superiore ai 3 giorni non ha effetti negativi sulle percentuali di fertilizzazione e sullo sviluppo degli embrioni ma produce una diminuzione del numero di ovociti ed una  eccessiva  (<1.8 mm) riduzione del thickness endometriale  e ciò comporta una ridotta percentuale di annidamento rispetto alle pz. con coasting <4 giorni  (12%  vs. 35%) (4-6). 

6) Ganirelix Salvage: protocollo di emergenza che consiste nella sospensione delle gonadotropine e somministrazione di antagonista (Cetrotide o Orgalutran 0.25 mg/die; Ganirelix in USA) nei casi in cui la concentrazione plasmatica di  E2 è >4.000  pg/ml e fino a che quest’ultima scenda sotto i 3.000 pg/ml. Permette di evitare la cancellazione del ciclo in moltissimi casi in cui le altre opzioni sono inutili o dannose (7,8).

7) Ciclo naturale modificato: somministrazione di r-FSH 75 UI/die + antagonista 0.25 mg/die quando il follicolo leader raggiunge un diametro medio di 14 mm e fino a che almeno il follicoli leader raggiunge i 18 mm ed almeno altri due follicoli raggiungono i 15 mm. In quel giorno si somministra HCG 5.000 UI; Pick-up dopo ulteriori 33-36 ore.

8) Protocollo per PCOS: pre-trattamento con metformina (1.000-1.500 mg/die)  ≥6 mesi prima del ciclo di CFM indotta con applicazione del long-protocol agonist (9).  Le donne con  iperandrogenismo e iperlipidemia severi spesso hanno un’elevata insulino-resistenza e non rispondono alla terapia con metformina (9)

9) LH addedla somministrazione di r-LH 37,5 o 75 UI/die (Luveris® fl 75 UI) dal 7° giorno di stimolazione è da considerare nei protocolli di CFM in cui si utilizzano  r-FSH  con agonisti e/o antagonisti, nelle pazienti >35 anni, nelle pz. con risposta inadeguata alla stimolazione ovarica, nelle pz. con polimorfismo dell’LH  ed in quelle con amenorrea ipotalamica (WHO II) (10).

In queste pazienti i livelli sierici di LH sono ridottissimi (<1 mUI/ml). L’LH è essenziale nella fase midfollicolare per l’ottimale sviluppo follicolare (11-13)  e per la normale decidualizzazione della mucosa endometriale. Anche per l’LH come per l’FSH esiste un livello minimo (“threshold”) ed un tetto ottimale oltre il quale si osservano effetti deleteri sulla qualità ovocitataria (“cieling effect”) ed occorre destreggiarsi per raggiungere il miglior outcome ovocitario e gravidico. Le percentuali di annidamento si abbassano di molto utilizzando gli antagonisti (14).  Confrontando i protocolli agonist low-dose long-protocol + r-FSH 150 UI dal 2° giorno del ciclo (gruppo A), r-FSH + Luveris 37,5 UI/die dal 7° giorno di stimolazione (gruppo B) e r-FSH + Luveris 75 UI/die (gruppo C) Campbell e Coll. hanno riportato percentuali di annidamento per embrione trasferito del 9%, 11% e 16% rispettivamente e percentuali di gravidanze cliniche rispettivamente del 19%,  23% e 31% (15).

 Non ci sono differenze significative di numero di ovociti recuperati, percentuali di fertilizzazione degli ovociti fra i cicli LH-added e non; si osserva invece una maggiore incidenza di embrioni di migliore qualità (grado I e II) nei cicli LH-added (15).

La decisione di iniziare la somministrazione di r-LH dal 7° giorno è basata sulla teoria delle “2 cellule-2 gonadotropine” che comprende il passaggio dalla semplce stimolazione della granulosa nelle fasi follicolari precoci alla stimolazione combinata FSH-LH resa possibile nella fase mid-follicolare per l’acquisizione dei recettori per LH da parte delle cellule della granulosa (16). Questa fase corrisponde approssimativamente al giorno in cui il follicolo raggiunge un diametro medio di 10 mm. Le dosi di FSH a questo punto (follicolo leader di 10 mm) vengono conservate, ridotte o aumentate in relazione alla crescita quotidiana del follicolo e ai livelli sierici di estradiolo ma le dosi di r-LH restano inalterate, ad ulteriore dimostrazione dell’importanza di elevati valori di LH nelle fasi finali di crescita follicolare (11-18).

L’European Recombinant Human LH Study Group in studi randomizzati ha dimostrato che l’LH-added non induce surge di LH, è esente da reazioni immunologiche ed è ben tollerato in dosi da 25 a 225 UI/die (17).

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Endocrinologia, PCOS

Metformina

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formula della metformina

La metformina è un farmaco della famiglia delle biguanidi  utilizzato per il trattamento del diabete di tipo 2 in monoterapia o in associazione con insulina o sulfaniluree.

La metformina permette di ottenere un controllo efficace della glicemia non solo nei pazienti obesi, ma anche in quelli sovrappeso o normopeso.

La riduzione della glicemia e dell’emoglobina glicata si associa ad una riduzione significativa del rischio di complicanze microvascolari (retinopatia e nefropatia) e macrovascolari (malattie cardiovascolari quali infarto e ictus) legate al diabete.

La metformina viene commercializzata in compresse o polvere per somministrazione orale con i nomi commerciali di Glucophage 500 mg, 850 mg, 1000 mg  e 1000 mg unidie, Metforal 500 e 850 mg, Metfonorm, Glibomet, Glibonorm, Gliconorm, Suguan M, Metbay oltre che come Metformina generico.

La formula bruta di metformina è C4H11N5.

Somministrata per via orale viene assorbito a livello intestinale, raggiunge la massima concentrazione plasmatica dopo 2 ore e viene eliminata in forma  immodificata nelle urine (1-4).

Farmacodinamica: il meccanismo d’azione della metformina non è ancora completamente chiarito ma sembra non stimolare la produzione insulinica da parte delle cellule β pancreatiche del Langherans come invece avviene per le sulfaniluree e quindi non provoca ipoglicemia. E, diversamente dalle sulfaniluree, non induce aumento del peso corporeo perchè non stimola la secrezione di insulina. Si ritiene che essa agisca:

  1. riducendo la gliconeogenesi e e la glicogenolisi, processi attraverso i quali aumenta la secrezione epatica di glucosio (10-30%) mediante alterazione dei substrati del complesso  della catena respiratoria mitocondriale;
  2. stimolando l’uptake del glucosio da parte di fegato, muscoli e tessuto adiposo aumentando la sensibilità dei recettori dell’insilna e l’espressione di recettori specifici come il GLUT4 (Insulin-regulated Glucose Transporter)  con riduzione dell’insulina-resistenza del 50%;
  3. riducendo l’assorbimento del glucosio da parte dell’iintestino mediante metabolizzazione anaerobica del glucosio (5).
  4. Recenti evidenze hanno dimostrato che la metformina attiva direttamente l’AMPc, producendo effetti metabolici su esposti (6).

La metformina non induce ipoglicemia in persone non diabetiche a meno che non ne vengano assunte alte dosi. La metformina non agisce in assenza di insulina.

La metformina viene assunta per os e viene assorbita a livello intestinale, nel plasma circola in forma libera. Il farmaco non viene metabolizzato ed è eliminato come tale attraverso le urine.
La sua emivita è di circa 1,5-3 ore.

Indicazioni terapeutiche: 

  1. Diabete tipo II:  attualmente la metformina viene considerata il farmaco di scelta nelle persone affette da diabete di tipo II (non insulino dipendente). Presenta dei vantaggi interessanti specie in persone obese in quanto non induce aumento di peso e la comparsa di ipoglicemia risulta essere un fenomeno poco comune (4).
  2. Iperlipidemia: La somministrazione di metformina è associata ad un miglioramento del profilo dei lipidi plasmatici con riduzione dei trigliceridi (45%) e del colesterolo LDL (4-6).
  3. Associazione con le sulfaniluree: La metformina, inoltre, può anche essere associata alle sulfaniluree, qualora quest’ultime si siano rivelate insufficienti.
  4. Policistosi ovarica: la somministrazione di metformina nelle pazienti affette da policistosi ovarica (PCOS), patologia fequentemente indotta dall’iperglicemia. Inoltre la metformina riduce la concentrazioni di ormoni androgeni ovarici e surrenalici, migliora il ciclo ovulatorio e l’outcome gravidico sia in monoterapia che in associazione con Clomifene e gonadotropine esogene (5-8). Il meccanismo principale di azione è da ricondurre alla riduzione dell’insulino-resistenza cui consegue riduzione degli androgeni surrenalici e ovarici, miglioramento del microambiente ovarico e conseguentemente ottimizzazione della sensibilità della granulosa all’azione delle gonadotropine e riduzione dell’iperattività delle cellule tecali (8-16). Inoltre la somministrazione di metformina durante il 1° trimestre di gravidanza riduce sensibilmente la percentuale di aborti spontanei. Nel foglietto illustrativo l’uso della metformina è controindicato in gravidanza; tuttavia sia in Canada sia negli Stati Uniti è in crescita l’uso off-label di tale farmaco nel trattamento dell’infertilità causata da PCOS. Recenti studi hanno suggerito che l’uso di metformina durante la gravidanza riduce l’elevata incidenza di aborti spontanei in donne PCOS (30-50%) e di diabete gestazionale (31% delle donne non trattate contro il 3% delle donne trattate) (18-21).
  5. Obesità: Nelle pazienti obese impiegata in associazione ad una dieta ipocalorica riduce il peso corporeo (11);
  6. Iperomocisteinemia: inoltre riduce l’iperomocisteinemia frequentemente presente nelle pazienti PCOS (12)
  7. Irsutismo: associata alla flutamide , o meglio con la più recente bicalutamide, o alla finasteride e/o alla cimetidina  riduce l’irsutismo del 40%. La finasteride (Finastid,® Genoprost® cpr 2.5 mg) blocca l’attività dell’enzima 5-α-reduttasi  facendo diminuire il diidrotestosterone (DHT) ma aumenta i valori di testosterone. Preferibile utilizzare la flutamide (Eulexin® cpr 250 mg) e, ancor meglio,  la bicalutamide (Kalumid®, Casodex® cpr 250 mg) agiscono  inibendo il legame fra DHT e recettore per gli androgeni (13-14) mentre la cimetidina (Tagamet® cpr 200-400 mg, Biomag® cpr 800 mg), antagonista recettoriale per i recettori H2 e impiegato per la terapia dell’ulcera peptica, esercita la sua azione mediante competizione recettoriale con gli androgeni e inibendo la traslocazione del complesso ormone-recettore al nucleo.

 Dosaggio terapeutico: generalmente le terapie a base di metformina prevedono una dose iniziale di 500 mg dopo colazione. Dopo qualche giorno, se la glicemia non si è normalizzata, si può aumentare la dose di farmaco fino a 1500-2.000 mg/die distribuendola in maniera frazionata dopo i pasti principali della giornata. Si consiglia di non superare i 3 g/die. Il frazionamento del farmaco lungo l’arco della giornata viene utilizzato al fine di limitare i fastidiosi effetti collaterali gastrointestinali che altrimenti si avrebbero a seguito d’una somministrazione unica.

L’acarbosio (Glucobay), la cimetidina, il fenprocumone, la gomma guar riducono del 35% il picco plasmatico della metformina.

Il sovradosaggio di metformina si manifesta con irritazione gastrointestinale, acidosi metabolica, acidosi lattica, ipoglicemia, ipovolemia, convulsioni, oliguria, anuria, depressione respiratoria, shock, coma.

Effetti collaterali: sono generalmente dose-dipendenti

  • Disturbi del tratto gastro-intestinale: nausea, vomito, anoressia, diarrea, flatulenza, tensione addominale. Interessano il 50% dei pazienti e si riducono con il passare del tempo, ma in caso di persistenza occorre interrompere la terapia. Per attenuare i disturbi gastrointestinali è opportuno assumere metformina durante o dopo i pasti. Inoltre l’uso cronico della metformina può limitare l’assorbimento di vitamina B12 e ac. folico per cui si consiglia di valutare i livelli ematici di tali fattori e l’emocromo al fine di valutarne la necessità di una supplementazione parenterale (17).
  • acidosi lattica:  è la complicanza più grave, anche se rara, della terapia con metformina. Si può sviluppare in seguito all’eccesiva assunzione o all’accumulo di metformina per ridotta escrezione renale, epatopatie, eccessivo consumo di alcool e malattie cardiorespiratorie croniche. Un’altra condizione favorente l’insorgere di acidosi lattica è rappresentata dall’ipossia tissutale perchè si associa ad un aumento della produzione di acido lattico. Un insufficiente apporto di ossigeno ai tessuti si verifica ad esempio in caso di insufficienza cardiaca e di broncocostrizione.  In tutti questi pazienti e nei bambini di età <10 anni la somministrazione di metformina è controindicata.

La metformina deve essere temporaneamente sospesa in caso di intervento chirurgico e procedure diagnostiche che usano mezzi di contrasto iodati (queste sostanze possono interferire con la funzionalità renale).
I sintomi dell’acidosi lattica comprendono crampi agli arti, dolore toracico, paresi muscolare, anoressia, nausea, vomito, diarrea, aumento dell’ampiezza e della frequenza del respiro, lipotimia o perdita di coscienza.

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                                                                                                                                                                                                     Enzo Volpicelli.

Gravidanza

Gestosi ipertensiva fisiopatologia

Fisiopatologia della gestosi ipertensiva:

  L’ipertensione in gravidanza é conseguenza dell’incompleto adattamento materno alla gravidanza. La molteplicità delle noxae patogene chiamate in causa rivela la complessità della patologia gestosica. Il primum movens della patologia sembra essere la mancata vasodilatazione delle arteriole spirali, basali e radiali  per cause intrinseche alle stesse arteriole cui consegue una riduzione dell’invasione trofoblastica nelle arterie radiali (1-3).

In condizioni fisiologiche il trofoblasto induce vasodilatazione arteriolare (circolazione a bassa resistenza); la mancata invasione trofobblastica delle arteriole uterine rappresenta la causa primaria dell’insorgenza della gestosi EPH perchè non produce vasodilatazione e si conserva una circolazione ad alta resistenza. La controprova del ruolo etiopatogenetico del trofoblasto nell’insorgenza della gestosi è data dalla pronta remissione della malattia, nella quasi totalità dei casi, subito dopo il parto (4-7).

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PCOS

Policistosi ovarica: etiopatogenesi

La patogenesi della policistosi ovarica (PCOS) non è stata ancora esattamente definita. Non si riesce ancora ad individuare la causa iniziale e diverse ipotesi vengono valutate:
  1. patologia centrale,
  2. etiologia di origine ovarica,
  3. etiologia di origine surrenalica
  4. alterazioni geniche
  5. fattori esterni pre-natali e post-natali (insulino-resistenza e iperinsulinemia) 
alla fine si ritrova sempre una multifattorialità etiologica che forma un circolo vizioso e sempre un’alterazione della follicologenesi (13) in cui grande grande importanza  assumono fattori locali come inibine, attivine, fattori di crescita (IGF-I, IGF-II, EGF, PDGF, FGF, TGF-β, NGF, relaxina), mediatori di trascrizione geniche a livello del nucleo come le le proteine SMAD e FOX, etc (1,2,3).
 

A. PATOLOGIA CENTRALE:

  1. Alterazione funzionale ipotalamica con iperproduzione di Gn-RH : pulses aumentati di ampiezza e frequenza. L’alta frequenza dei picchi di Gn-RH induce una ipersecrezione di LH e non uguale ipersecrezione di FSH (20). Conseguentemente si ha iperproduzione ovarica di androgeni da iperstimolazione della teca ovarica, arresto della crescita follicolare oltre il 2-3° stadio e iperandrogenemia. L’androstenedione e testosterone ovarici vengono trasformati in estrone (E1). L’eccesso di estrone ha un effetto feed-back negativo su ipotalamo-ipofisi che fa diminuire la produzione di FSH ma non di LH e quindi si instaura un alterazione del  rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo. La soppressione di FSH deprime la secrezione dell’aromatasi da parte delle cellule della granulosa e questo impedisce la trasformazione degli androgeni in estradiolo e ne favorisce la metabolizzazione in estrone. Si crea così un circolo vizioso che in ultima analisi conduce a iperandrogenismo intraovarico, mancato sviluppo follicolare con formazione delle cisti ed anovulazione (21).  I recettori tecali per LH sono molto sensibili all’azione dell’LH. Infatti bastano dosaggi sierici minimi di LH (1.5 UI/L) per indurre la secrezione tecale degli androgeni. Inoltre nelle p/ti PCOS è annullato il feed-back negativo normalmente esercitato sulla secrezione di Gn-RH dal surge di progesterone in fase luteale; ciò sembra attribuirsi all’eccesso di androgeni in circolo (20).
  2. aumentata sensibilità ipofisaria al Gn-RH.
  3. Aumentata secrezione delle β-endorfine a livello ipotalamico che influiscono direttamente sulla ipersecrezione di Gn-RH. Nelle PCOS una aumentata secrezione di β-endorfine sarebbe stata provata anche a livello pancreatico con conseguente iperinsulinemia e aumentata secrezione di androgeni.

 

 

B. ETIOLOGIA OVARICA

L’alterazione funzionale è di origine primitivamente ovarica. Possono essere presenti uno o più dei seguenti fattori:

1. deficit ovarico di 3-β-HSD (olodeidrogenasi), enzima preposto alla trasformazione del DHEA in Androstenedione (A) nella teca ovarica.
2. deficit di ovarico di 17-α-HSD (17-α-idrossi-deidrogenasi) detta anche chetoreduttasi, che converte l’A in T nella teca e  l’E1 in E2 nella granulosa.
3. deficit ovarico di aromatasi che converte il T in E2: la drammatica riduzione dell’estradiolo compromette i meccanismi di feed-back; inoltre gli AA antagonizzano l’azione delle Gn sulla maturazione follicolare; i follicoli vanno in atresia e i follicoli atresici producono ancora maggiori quantità di AA. (4).
4. amplificazione della 5-α-reduttasi nella granulosa che converte l’Androstenedione (A) in 5-α-A. Il 5-α-A inibisce a livello recettoriale l’azione dell’aromatasi per cui viene inibita la conversione del testosterone in E2 nelle cellule della granulosa.
5. Aumento dell’attività enzimatica del citocromo P450c17α: L’iperfosforilazione della serina nella molecola dell’enzima stimola significativamente l’attività steroidogenetica sia a livello ovarico sia a livello surrenalico causando un aumento della produzione di androgeni (ed in particolare del 17-OH-P), senza peraltro modificare le quote di ACTH (Zhang e coll., 1995). L’iperattività del citocromo P450c17α sembra essere correlato con l’aumentato numero di follicoli antrali nella PCOS. Infatti nei follicoli antrali il rapporto teca/granulosa è a favore della prima.
6. deficit di inibina a cui segue iperproduzione gonadotropinica ed in particolare dei picchi di secrezione dell’LH con alterato rapporto LH/FSH.
7. anomalie del meccanismo di feed-back (ANFB) degli estrogeni
8. alterazione del fattore EGF (Epidermal Growth Factor) presente nelle cellule della teca ovarica. L’EGF avrebbe un’azione regolatrice in senso prevalentemente inibitorio sull’azione dell’FSH a livello ovarico di sintesi dell’aromatasi.
9. Alterazioni IGF I- II e IGF-BP: l’IGF I e II hanno una struttura molecolare molto simile all’insulina. La loro produzione è ubiquitaria ma in modo preponderante è concentrata nel fegato. Hanno un’emivita di 8-10 ore  e non sono  soggetti a variazioni circadiane né all’effetto di stress di qualsiasi tipo ma risentono molto dello stato nutrizionale. L’IGF-I ha una molteplicità di azioni legata alla crescita e sviluppo di vari organi specialmente cerebrali e nervosi. Nel sangue le IGF sono legate alle globuline specifiche (IGF-BP, IGF Binding Protein), che ne limitano l’azione ma ne prolungano l’emivita. La IGF-BP3 lega più del 95% delle IGF circolanti. Un alto dosaggio di IGF-I nel sangue di un bambino è sinonimo di elevato QI, Quoziente Intellettivo (5).  Anche le cellule della granulosa ovarica presiedono alla sintesi del IGF-I. Le cellule tecali invece condividono con quelle della granulosa la presenza di recettori specifici. L’IGF-I promuove la replicazione delle stesse cellule della granulosa ed anche la trasformazione di esse in altri tipi di cellule ovariche. L’IGF-I e II ha un’azione FSH-sinergica. (6).  L’IGF-II nel liquido follicolare e il suo mRNA nelle cellule della granulosa sono più bassi rispetto alle paz. non-PCOS (7).  Un’alta concentrazione di IGF-BP3 può inibire il normale meccanismo steroidogenetico per blocco delle IGF.
10. Idrossilasi e liasi iperattivi con conseguente iperproduzione di androstendione e Testosterone. Questa iperattività enzimatica è stimolata da LH e Insulina.
11. Aumentata sintesi della MIS (Müllerian-inhibiting substance)  e della β-inibina Entrambe queste citochine inibiscono l’aromatasi nelle cellule della granulosa dove la MIS è prodotta (12,14).
12. Matrix Metallo Proteinase 9 (MMP9) è prodotta dalle cellule della granulosa sotto l’azione dell’LH. LH fa diminuire la produzione dell’inibitore delle MMP) e cioè il Tissue inhibitor  MMP  (TIMP). Le MMP 9 provocano la regressione del corpo luteo e quindi diminuzione della produzione di Progesterone e polimenorrea (8).
 
C. ETIOLOGIA SURRENALICA: questa ipotesi, oggi poco accreditata come primum movens della PCOS, si basa sul fatto che la produzione surrenalica di androgeni è precedente all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico. Una iperproduzione androgenica surrenalica produce androgeni (DHEA-s, 11-α-androstenedione e 17-OH-P). che in periferia vengono convertiti in estrone. L’estrone  produce una maturazione precoce degli organi riproduttivi e soprattutto un’alterazione secretiva ipofisaria LH-favorente mediante meccanismo di biofeed-back  e quindi costituzione del circolo vizioso tipico della PCOS precedentemente descritto. I fattori responsabili dell’iperandrogenismo surrenalico sono:
1. Iperattività P450c17: alla iperattività del citocromo P450c17 della zona reticolare consegue una iperproduzione di androgeni surrenalici.
2. CAH e NCAH (LOCAH): l’iperplasia surrenalica congenita (Congenital Adrenal  Hyperplasia) classica e quella  non classica (NCAH) o tardiva Late-Onset Adrenal Hyperplasia (LOCAH) sono caratterizzate da deficit di 11- e 21-idrossilasi e conseguente diminuita o assente produzione di aldosterone e cortisolo e iperproduzione di androgeni. Le forme severe di iperplasia surrenalica congenita presentano deidratazione elettrolitica, vomito e aritmia cardiaca e nelle forme molto severe sopravviene la morte entro 1-6 settimane dalla la nascita. Le forme meno severe presentano un quadro clinico di ipertricosi, voce dai toni bassi, disordini mestruali con prevalenza di oligo-amenorrea, statura inferiore alla norma nonostante una rapida crescita in età infantile, ipertensione arteriosa, iponatriemia, ipoglicemia, bassi livelli sierici di aldosterone, cortisolo, alti livelli sierici di DHEA-s, 17-OH-progesterone e 17-Ketosteroidi. In conseguenza del deficit della idrossilasi il 17-OH-P (v.n. <200 ng/ml) non si trasforma in desossicortisolo e a causa del deficit della desmolasi il 17-OH-P non si trasforma in Androstenedione (9).
3. Iperinsulinemia e insulino-resistenza sembrano avere un ruolo cofattoriale nella etiopatogenesi surrenalica dell’iperandrogenismo per la sinergia dell’insulina con l’ACTH.
D. ETIOLOGIA GENETICA: Alcuni AA. hanno proposto una teoria “Phenotype to genotype” per cui alla base di tutte le alterazioni PCOS ci sarebbero poche alterazioni geniche (19,33,34).
D1 - Mutazioni dei geni che codificano i recettori FSH: sono state riscontrate in pazienti affette da MFO come da PCOS; molto frequenti in pazienti finniche, molto di rado nelle Giapponesi (15,19).
D2 - Mutazioni a carico del gene CYP 11: il CYP 11 é localizzato nel cromosoma 15. Il suo più comune polimorfismo (indicato come 216-)  determina un aumento funzionale dell’enzima mitocodriale P450scc (side chain cleavage) che permette il distacco della catena laterale del colesterolo e quindi la sua conversione in pregnenolone prima tappa della sintesi degli AA sia nell’ovaio che nel surrene (Gharani 1997).
D3 – predisposizione genetica a iperinsulinismo: dovuta probabilmente ad una variazione della regione VNTR5’’ del  gene responsabile della secrezione dell’insulina sul cromosoma 19 (Waterworth e coll., 1997). L’insulina agisce direttamente sulle cellule della teca ovarica attivando il citocromo P450c17α e deprimendo la sintesi epatica di SHBG. L’insulina sembrebbe agire anche a livello ipotalamico modificando la secrezione pulsatile di LH e favorendo così l’ipersecrezione ovarica di androgeni (9,10,19). Nelle pazienti PCOS l‘iperinsulinismo e la resistenza all’insulina sono associati a carenza di adiponectina, ormone interessato al metabolismo lipidico e glucidico e secreto dagli adipociti.  
D4 – Ereditarietà familiare: la PCOS è molto diffusa nella parentela della pz PCOS (33).
E. FATTORI ESTERNI:
1. Fattori prenatali:
· Madri obese
· gravidanza protratta (Cresswell e Coll. 1997)
· macrosomia fetale
· Neonato SGA: i neonati con basso peso alla nascita (Small for Gestazional Age) cui segue un rapido aumento di peso durante l’infanzia [LBW (Low Birth Weight)-early-life sequence] possono facilmente sviluppare una sindrome policistosica (17,18).
· esposizione fetale in utero ad eccessi di androgeni sierici materni
2. Fattori post natali:
  • Anovulazione: Un ruolo etiologico dell’anovulazione cronica, non PCOS dipendente, discende per causa ratio dalla stessa eziopatogenesi centrale testè descritta.
  • Obesità: l’obesità è un fattore di rischio indipendente per l’anovulazione cronica. La distribuzione del grasso di tipo androginico, “centrale” sembra essere più importante che lo stesso sovrappeso. Nelle donne obese i due principali meccanismi che sostengono l’anovulazione sono gli stessi attivati dalla sindrome dell’ovaio policistico e cioè l’eccessiva secrezione di LH e conseguentemente di androgeni. Nelle pazienti sovrappeso la restrizione calorica riduce i livelli di insulina circolante e aumenta le concentrazioni di SHBG.
  • · insulina resistenza con iperisulinemia compensatoria – è l’ipotesi etiologica mggiormente accreditata allo stato attuale.   L’insulina, normalmente, fa sì che le specifiche proteine di trasporto del glucosio (GLUT) aumentino la loro attività, consentendo così al glucosio circolante di entrare nelle cellule. L’insulina permette cioè alle cellule di diventare permeabili al glucosio, di poterlo utilizzare. Sia l’insulina che l’esercizio fisico stimolano l’ingresso del glucosio nei muscoli. Questo avviene purché l’esercizio fisico non sia protratto troppo a lungo e si assicurino al corpo le normali fasi di recupero (ginnastica aerobica).  Attualmente l’instaurarsi dell’insulino-resistenza viene posta in relazione con carenze di elementi essenziali tra cui il rame, il magnesio, lo zinco, il manganese, il cromo e calcio. Ma anche con carenze di vitamina D oppure con l’infiammazione. La resistenza all’insulina può anche essere una reazione adulta alla malnutrizione in epoca fetale o anche neonatale per un eccesso di Superossido Dismutasi nei mitocondri delle cellule, che agisce come meccanismo di difesa antiossidante. Anche lo stress ha un effetto iperglicemizzante; l’adrenalina infatti provoca neo-glucogenesi, glicogenolisi e lipolisi. In ogni caso l’insulino-resistenza e la conseguente iperinsulinemia sono fondamentali fattori di sviluppo ed aggravamento della PCOS e soprattutto del fattore iperandrogenico. Ciò vale per le donne PCOS sia obese che magre  (1). Infatti l’iperinsulinemia incrementa la sintesi ovarica degli AA  (2)  e deprime la sintesi epatica della SHBG (sex hormone–binding globulin) per cui aumenta il livello sierico degli androgeni free prontamente disponibili e quindi dotati di maggiore attività biologica rispetto agli androgeni legati alle globuline plasmatiche (3). L’insulino-resistenza è un fenomeno extraplancnico per cui la glicemia può risultare nei limiti della norma. Il meccanismo più probabile sarebbe una alterata fosforilazione del recettore insulinico, con conseguente difetto nella trasduzione del segnale (2,3). Inoltre la I.R. induce iperattività funzionale dei recettori  per i µ-oppioidi nel sistema limbico ed in particolare nell’ippocampo che è anche  il settore cerebrale più ricco di recettori glicocorticoidi nel cui metabolismo è direttamente interessato. la iperattività dei recettori per i µ-oppioidi del sistema limbico è direttamente correlata con la gravità della I.R. e si normalizza durante la terapia con farmaci insulino-sensibilizzanti come la metformina (16).  La resistenza all’insulina nelle pazienti PCOS è stata associata all’adiponectina, un ormone secreto dagli adipociti che regola il metabolismo lipidico e i livelli di glucosio. Le donne magre o obese con PCOS hanno livelli di adiponectina inferiori rispetto alle donne senza PCOS (54-61).
 
  • · Distiroidismo: l’ipotiroidismo e meno frequentemente ipertiroidismo sono associate nel 35% dei casi  a PCOS. Anche se cause e sviluppo di ipotiroidismo e PCOS sono del tutto differenti, i due disturbi presentano in realtà delle caratteristiche in comune, tra cui alcune e specifiche anomalie fisiopatologiche. La tiroide è un organo bersaglio di estradiolo e progesterone, il cui aumento induce maggiore produzione di tireoglobulina – che lega le forme attive degli ormoni tiroidei (FT3 e FT4) – e conseguente attivazione del rilascio di TSH, l’ormone tiroide-stimolante. Dal lato opposto, una patologia tiroidea (specialmente l’ipotiroidismo) può di per sé alterare la funzionalità ovarica e innescare un’alterazione endocrino-riproduttiva con caratteristiche simili alla PCOS, in grado di inibire l’ovulazione. Dati comparativi hanno mostrato infatti come l’ipotiroidismo sia associato a una morfologia dell’ovaio solitamente tipica della PCOS, e come tale quadro migliori con la somministrazione di levotiroxina. L’ipotiroidismo, inoltre, può associarsi a insulino-resistenza, elevato body mass index (BMI), adiposità viscerale, alterazioni surrenaliche e diminuita produzione di SHBG. Tutti segni tipici della PCOS.  Nonostante i numerosi studi presenti in letteratura, non esistono al momento dati conclusivi riguardo al legame tra PCOS e alterazioni tiroidee. E’ bene, tuttavia, ricordare che per una corretta e certa diagnosi di PCOS, è sempre necessario escludere prima eventuali patologie tiroidee (26-53).
  • Iperprolattinemia: la PCOS, dopo le patologie neoplastiche ipofisarie, è la principale causa dell’aumentata secrezione della prolattina in circolo e ciò si osserva nel 15% circa della pazienti PCOS (22-25). D’altra parte la iperprolattinemia causata da etiologia diverse come lesioni ipofisarie, stress, assunzione di farmaci, tireopatie, alterato turnover della dopamina può scatenare l’iter policistosico (25). La prolattina è l’unico ormone ipofisario che è sotto continua soppressione. Una mancata soppressione da parte della dopamina, che è secreta dall’ipotalamo e raggiunge l’adenoipofisi attraverso il circolo portale, genera immediatamente iperprolattinemia. La HPRL  sopprime l’azione del GN-RH con alterazioni della secrezione delle gonadotropine e conseguenti disturbi dell’ovulazione e del ciclo (oligo-amenorrea). In conclusione si deve ipotizzare che la iperprolattinemia, pur essendo spesso presente nelle donne PCOS, si deve considerare come una patologia causata dalla PCOS e non una patologia scatenante la PCOS (22-25).
Prognosi: il 10-20% delle pazienti PCOS svilupperanno nell’età media un diabete mellito di tipo II.
CONCLUSIONI: L’ipotesi prevalente è che questa complessa sindrome possa essere causata da alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisario con iperproduzione di LH. Determinanti risultano sia i fattori ambientali che i fattori genetici con trasmissione sia di tipo autosomico dominante che legata al cromosoma X femminile.
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[1] Fattore di crescita trasformante beta

[2] nerve growth factor