HCG Archivio

Eco, PMA

Flussimetria endometriale e outcome gravidico in cicli FIV (original article)

La scansione ecografica si è dimostrata una metodica indispensabile nella valutazione del benessere fetale, dello studio delle patologie ginecologiche e, più recentemente nel monitoraggio follicolare e nella valutazione endometriale per migliorare l’outcome gravidico (PR) nei cicli di procreazione medica assistita (PMA), soprattutto in quei cicli che prevedono il trasferimento selettivo di un solo embrione.  La valutazione funzionale endometriale  può essere effettuata mediante lo studio ecografico del pattern  e del thickness endometriale. Un pattern endometriale a tre linee (a “chicco di caffè”)  e un thickness >7 mm al giorno del picco LH o iniezione di hCG sono stati proposti come marcatori di buona recettività endometriale, ma hanno dato un’alta percentuale di risultati falsi positivi [1].   Invece un buon indice di pulsatilità  (PI) delle arterie uterine e arterie spirali si è rivelato essere un affidabile segno di elevato outcome gravidico. Infatti un’efficiente irrorazione distrettuale comporta una buona maturazione e recettività endometriale [1-6].  L’uso sperimentale di sildenafil (Viagra®) somministrato per via vaginale si è dimostrato utile per migliorare il flusso ematico uterino ed endometriale, il thickness e la recettività endometriale con aumentata percentuale di attecchimento endometriale e pregnancy rate (PI)  [23,4]. 

Materiali e metodi: studio osservazionale non randomizzato. In un totale di 160 pazienti, in cicli FIV/ICSI è stato valutato l’indice di pulsatilità (PI) delle arterie uterine e spirali al 3° giorno, 8° giorno e al giorno della somministrazione di hCG in cicli FIV/ICSI usando una sonda vaginale da 6.5 MHz (AU 4 Idea, Esaote; Milano, Italy) e color doppler  (graf. 1, 2).  Il PI (Pulsatility Index) delle arterie suindicate mira a valutare l’impedenza del letto vascolare ad esse distale mentre il PI delle arterie spirali è espressione diretta dell’irrorazione  endometriale. Le pz. erano messe a letto in posizione supine a riposare per 15′ prima di essere sottoposte all’esame ecografico e la vescica era completamente riempita per minimizzare ogni effetto esterno che potesse modificare estemporaneamente il flusso ematico locale (24-26).  Un filtro da 50 Hz era utilizzato per eliminare i segnali di bassa frequenza originati dai movimenti dei vasi sanguigni. L’energia ultrasonografica massima utilizzata era <80 mW/cm2.  Il segmento dell’a. uterina esaminato era la porzione della branca uterina ascendente in prossimità della cervice e l’esame era effettuato in scansione longitudinale.   Si considerava il valore medio di 3 PI consecutivi per ciascuna delle due arterie uterine. Non si sono osservate differenze significative fra le due arterie uterine (graf. 1).  Le pz. erano quindi suddivise, in base al PI, in due gruppi: gruppo A costituito da 102 donne in cui il PI era normale (<2) e  gruppo B (38 pz.) in cui il PI era più elevato >2. 

Al 3° giorno del ciclo precedente, erano stati valutati  i livelli sierici di FSH e LH, il numero di piccoli follicoli ovarici antrali (diametro ≤10 mm) (tab. 1). In questa tabella è inserito un 3° gruppo (gruppo C) composto da pazienti con caratteristiche di “poor responders”. Queste pazienti erano escluse dallo studio condotto nel successivo ciclo FIV/ICSI.

L’iperstimolazione ovarica controllata (COH) è stata ottenuta mediante l’iniezione di gonadotropine somministrate secondo protocolli personalizzati in pazienti nelle quali le  ovaie al 2° giorno del ciclo si presentavano senza follicoli di diametro >5 mm e con thickness endometriale <5 mm.  I cicli COH sono stati cancellati se all’8° giorno di stimolazione non erano presenti almeno 3 follicoli di diametro >10 mm (“poor responders”) oppure in presenza di >15 follicoli secondari (>10 mm) oppure con livelli sierici di estradiolo  ≥9,000 pmol/L, a rischio di iperstimolazione ovarica severa (OHSS). Anche i dati relativi a queste pazienti non venivano considerati nel presente studio.

Quando almeno due follicoli >17 mm di diametro erano presenti,  10.000 UI di gonadotropina corionica umana (hCG; Profasi; Serono) erano somministrati i.m. e il pick-up ovocitario transvaginale eseguito 35-36 ore dopo l’iniezione di hCG. Gli ovociti recuperati erano classificati come maturi, immaturi e atresici sulla base della morfologia e l’aspetto del complesso cumulo-corona secondo i criteri di Acosta et al. [20]. Iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo è stata eseguita come descritto da Van Steirthegheim et al. [21]. Per studiare l’impatto della qualità dell’embrione al momento dell’impianto, gli embrioni sono stati classificati morfologicamente prima del trasferimento. Gli embrioni sono stati classificati:

  • grado A: blastomeri uguali dimensioni, nessuna frammentazione; 
  • grado B, blastomeri uguali o disuguali per dimensioni, <20% di frammentazione; 
  • grado C, blastomeri di dimensione uguali o disuguali, 20-50% di frammentazione; 
  • grado D, blastomeri uguali o disuguali, >50% di frammentazione.

1-3 embrioni venivano trasferiti, mediante catetere di Wallace, 48-96 ore dopo il pick-up. Gli embrioni rimanenti con <20% frammentazione sono stati criocongelati. Progesterone vaginale (Esolut, Progeffik) è stato prescritto come supporto della fase luteale per 14-20 giorni. Le gravidanze cliniche sono state confermate dall’evidenza ecografica di attività cardiaca embrionale.

Durante il regime di stimolazione ovarica le pazienti sono stati sottoposte a valutazioni ormonali, ecografiche e Doppler. E’ stata anche effettuata una valutazione del NO follicolare e plasmatica . 

Analisi statistica: Independent two-tailed t-test e Chi-square test.

Risultati:

Non vi erano differenze statisticamente significative nei parametri indicati nella tab. 1 come indice di massa corporea, thickness endometriale, livelli sierici di FSH e LH, il numero di ovociti maturi, parametri seminali ed il numero di embrioni di buona qualità nei due gruppi (P> 0.03). L’età media del gruppo A è 31.09 anni e 32.93 anni nel gruppo B, differenza statisticamente significativa (p = 0,04). Il tasso di gravidanza complessiva (PR) è stato 22.91%. Il PR era significativamente più alto in presenza di normale flusso subendometriale-endometriale rispetto al gruppo con ridotta perfusione endometriale espressa da valori elevati di indice di pulsatilità (31.19% vs. 14.63%, p = 0.02). Inoltre, il tasso di gravidanza clinica con “bambino in braccio” e tasso di impianto erano significativamente più alti nel gruppo A rispetto al gruppo B (22.33% e il 13.94% contro il 13,15% e il 6,52%, p = 0.02 e 0.03, rispettivamente) (tab. 3).

Tab. 3 – PI/outcome gravidico
Gruppo A Gruppo B
PR 31.19% 14.63%
“Bambini in braccio” 22.33% 13.15%
% impianto/ET 13.94% 6.52%

CONCLUSIONE: la presenza di normale indice di pulsatilità (PI) endometriale migliora in modo significativo il PR dei cicli FIV/ICSI. L’ossido nitrico (NO) sembra essere direttamente interessato nella modulazione dell’irrorazione ovarica  ed endometriale e conseguente maturazione follicolare ed endometriale. Un suo eccesso come una sua scarsità induce effetti deleteri sulla maturazione ovocitaria e sulla percentuale di impianto embrionale (6-31). Questi dati suggeriscono che la perfusione endometriale costituisce un fattore importante nell’etiopatogenesi dell’infertilità e specialmente nell’infertilità inspiegata (32-33). 

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Andrologia

Azoospermia e tecniche di recupero chirurgico degli spermatozoi

L’azoospermia è la completa assenza di spermatozoi in un campione di liquido seminale. Circa il 2% delle coppie infertili e il 10% degli uomini infertili presenta questo tipo di patologia (1). L’azoospermia presenta due forme: ostruttiva o secretoria (non -ostruttiva) (1,2).

Azoospermia ostruttiva

La spermatogenesi è regolare ma gli spz sono assenti nell’eiaculato, il trofismo testicolare è quasi sempre nella norma come FSH e testosterone. Il fenotipo è di tipo maschile normale. In condizioni normali il passaggio attraverso la testa ed il corpo epididimario è reso possibile dalla contrazioni peristaltiche delle cellule muscolari presenti sul tubulo. Nella coda le contrazioni della parete avvengono solo quando le cellule sono stimolate, in vista dell’eiaculazione. In caso di azoospermia ostruttiva, il passaggio è ostacolato da assenza congenita o stenosi epididimaria.

L’azoospermia ostruttiva può essere dovuta a:

  • vasectomia,
  • agenesia bilaterale dei vasi deferenti (CBAVD, Congenital Bilateral Absence Vas Deferens) presente nel 98% dei pazienti affetti da fibrosi cistica. E’ presente molto frequentemente (42%) una mutazione delta-F508 nel gene CFTR .
  • S. di Young: sindrome caratterizzata da azoospermia ostruttiva e ed infezioni seno-bronchiali ricorrenti causate dalle secrezioni troppo dense. La funzionalità respiratoria è solo lievemente compromessa. Non vi sono mutazioni del gene CFTR
  • interruzione dei vasi deferenti o dell’epididimo post- chirurgica
  • TBC genitale

Azoospermia non-ostruttiva

L’azoospermia non ostruttiva (NOA, Non-Obstructive Azoospermia), o azoospermia secretoria, è dovuta a difetti nella produzione di spermatozoi per cui solo pochi tratti dei tubuli seminiferi producono spz. che però non risultano nell’eiaculato per mancanza di comunicazione con l’esterno.  Tra le cause di azospermia secretoria troviamo problematiche legate a:

  • anomalie cromosomiche
  • anomalie geniche
  • deficit enzimatici steroidogenesi
  • Aplasia delle cellule germinali (S. a sole cellule del Sertoli o S. di Del Castillo)
  • Aplasia cellule di Sertoli
  • Degenerazione tubulare idiopatica
  • patologie immunologiche
  • malattie sistemiche
  • K testicolo
  • traumi testicolari diretti o torsione del testicolo entro i primi anni di vita
  • Alterazioni e lesioni delle tight Junction epiteliali epididimarie
  • Infezioni in epoca pre-puberale  (TBC, Parotite epidemica)
  • Varicocele
  • Cisti epididimarie: rappresentano una causa frequente di azoospermia non soltanto quelle di un certo volume, ma soprattutto le forme microcistiche, più difficilmente diagnosticabili.
  • Criptorchidismo
  • Iperpiressia
  • Anorchia bilaterale
  • Iatrogena
  • Etiologia idiopatica

 

ANOMALIE CROMOSOMICHE E GENICHE: Le alterazioni genetiche presenti nell’azoospermico  non-ostruttiva sono: microdelezione del cromosoma Y, traslocazioni robertsoniane, sindrome di Klinenfelter,  S. di Steinert (18-25).

Microdelezioni del cromosoma Y: La presenza del cromosoma Y nelle cellule somatiche rappresenta una peculiarità dei maschi. Nel cromosoma Y  è sta individuata sul braccio corto una regione specifica denominata  “Male Specific Y (MSY)” che contiene ben 27 geni  coinvolti in funzioni come la determinazione del sesso maschile (SRY, Sex-determining Region Y) mentre nel braccio lungo del cromosoma Y è situata  una regione denominata AZF  (Azoospermia factor) i cui geni sono implicati nella spermatogenesi. Le “microdelezioni” delle regioni AZF rappresentano la causa genetica più frequente (20%) di oligo/azoospermia (19-22).

Il gene AZFa (o AZF 1) è localizzato nella regione eucromatica del braccio lungo in Yq11.23, è lungo 792kb ed è poco distale dal centromero del cromosoma Y.

Nei pz azoospermici con microdelezioni AZFb difficilmente si ritroveranno spermatozoi anche con le più invasive tecniche di recupero chirurgico (26).

L’AZFc: una delezione parziale e specifica dell’AZFc (chiamato gr/gr deletion). Le delezioni interessanti la AZFc non hanno alcun sull’outcome gravidico degli spz. utilizzati nella tecnica ICSI.

Per microdelezione si intende la perdita di una piccola parte del braccio lungo (ovvero tratto verticale) del cromosoma sessuale maschile “Y”. La microdelezione del cromosoma Y si reperta in meno del 10% degli azoospermici non ostruttivi. La presenza di una microdelezione del cromosoma Y invalida tutte le terapie mediche e chirurgiche attualmente note per tentare di re-indurre la spermatogenesi nei soggetti azoospermici: varicocelectomia, gonadotropine o antiestrogeni. Pertanto la presenza di microdelezione del cromosoma Y implica la necessità di fecondazione assitita mediante ICSI utilizzando solo spermatozoi “X” per evitare la trasmissione della azoospermia alla prole. La microdelezione del cromosoma Y può insorgere per una mutazione “de novo” in soggetto nato da genitori sani, oppure per un meccanismo di amplificazione (18-25).

Traslocazioni Robertsoniane

Le traslocazioni Robertsoniane si manifestano quando due cromosomi acrocentrici si fondono tra loro. Il risultante cromosoma anomalo, generalmente dicentrico, reca la maggior parte delle braccia lunghe dei due cromosomi originali con la conseguente perdita delle braccia corte. I portatori di traslocazioni bilanciate possiedono solo 45 cromosomi. Questi errori possono avere l’effetto di produrre corredi cromosomici sbilanciati, con presenza di monosomie (mancanza di un cromosoma) o trisomie(aumento di un cromosoma). Questo tipo di errori possono provocare aborti spontanei precoci o diminuita o assente fertilità. I portatori di tale anomalia in genere manifestano un fenotipo normale, ma la traslocazione può condizionare la possibilità di concepire a causa di una gametogenesi difettosa e/o di una produzione di gameti con una distribuzione di riarrangiamenti parentali non equilibrata.

Sindrome di Klinefelter

La sindrome di Klinefelter (47XXY) è dovuta alla non disgiunzione del cromosoma Y  nella IIa divisione meiotica. Fenotipicamente maschi di altezza superiore alla norma (>182 cm), testicoli piccoli e duri e/o scarso sviluppo dei caratteri sessuali secondari. L’esame istologico testicolare evidenzia fibrosi dei tubuli seminiferi e ipertrofia delle cellule di Leydig.  Spesso è presente ginecomastia. Hanno Q.I. ridotto di 10-15 punti.   La S. di Klinefelter è la più frequente causa di infertilità maschile su base genetica. Nella forma classica (47XXY), presente nel 90% dei casi gli individui affetti sono quasi tutti azoospermici.  Nel 10% dei casi si tratta di “mosaicismi” con cariotipo 46XY/47XXY, meno grave rispetto alla forma classica, in quanto nello sperma di un uomo con tale sindrome sono presenti spermatozoi e sono sensibili alla terapia con HCG e letrozolo..

S. di Steinert: alterazioni geniche del cromosoma 19 per cui la tripletta CTG che si ripete per migliaia di volte mentre nelle persone normali la moltiplicazione non supera le 36 volte. Quanto più la sequenza si ripete tanto più è grave la patologia. A livello testicolare si osserva azoospermia  in conseguenza della ialinizzazione dei tubuli seminiferi, le cellule del Leydig sono iperplasiche.  Il   livello sierico degli androgeni è molto basso mentre quello delle gonadotropine è elevato.

Iperprolattinemia: in genere causa una ipospermatogenesi o un’azoospermia secondaria e transitoria reversibile dopo adatta terapia con farmaci antiprolattinemici o rimozione  chirurgica del prolattinoma, se presente.

Tight Junction: le TJ  dell’epitelio testicolare ed epididimario sono indispensabili per la maturazione e acquisizione della motilità da parte degli spermatozoi in quanto li difendono dalle aggressioni immunologiche e impediscono il passaggio intratubulare di acqua e soluti (barriera emato-epididimaria). Tutte le patologie infiammatorie e traumatiche delle TJ sono responsabili della mancata maturazione spermatozoaria.

Virus della parotite epidemica: RNA virus del gruppo mixovirus. Una delle complicazioni più comuni è l’orchite post-parotite che provoca sterilità; ma spesso la sterilità post-parotite si verifica anche in assenza di orchite.

INDAGINI DI LABORATORIO:

  • Spermiogramma, MAR-test, fruttosio, ac. citrico, fosfatasi acida, Zn, aminoglicosidasi, proteasi
  • Cariotipo, microdelezioni cromosoma Y
  • FSH, Estradiolo, Testosterone, HPRL
  • Glicemia, Emoglobina glicata  (HbA1c)
  • Esami culturali di liquido seminale, secreto prostatico, urine
  • USG prostatica,
  • USG testicolare,
  • Ecocolor Doppler plesso pampiniforme
  • Vescicolodeferentografia: L’approccio tradizionale di tipo chirurgico prevede che, previa anestesia locale, si esteriorizzino i dotti deferenti e si proceda poi ad un incannulamento del lume con un ago butterfly 25G corto od in alternativa si proceda ad una deferentotomia. Si inietta un mezzo di contrasto non ionico nelle vie seminali. Vengono eseguiti una serie di radiogrammi seriati che possono essere ripresi e seguiti in tempo reale su un monitor. Gradualmente si assiste alla opacizzazione del dotto deferente, delle ampolle deferenziali, delle vescicole seminali dei dotti eiaculatori e, da ultimo, si può osservare il reflusso del mezzo di contrasto nella vescica (25-27).
  • RMN addome inferiore: ha sostituito quasi completamente la vescicolo-deferentografia (25-27).
  • Biopsia testicolare

TERAPIA MEDICA:

  • Antiprolattinemici
  • HMG
  • FSH di sintesi

CHIRURGICA 

A) RICANALIZZAZIONE MICROCHIRURGICA DELLE VIE SEMINALI PROSSIMALI

La ricostruzione delle vie seminali prossimali è comunque subordinata alla  pervietà del tratto distale che viene dimostrata nella fase operatoria immediatamente precedente la fase ricostruttiva, mediante incannulamento del deferente (con ago cannula o butterfly 23-25 G) ed iniettando almeno 10 ml di soluzione fisiologica e/o colorante o mediante vescicolo-deferentografia (3-5).  Le tecniche attualmente più raccomandata in base ai risultati riportati dalla letteratura sono la tubulovasostomia termino-terminale (6-9) o latero-terminale (16), e quelle di invaginazione del tubulo epididimario nel lume deferenziale (10-13). I tassi di ricanalizzazione estrapolati dalle maggiori casistiche (in totale 2385 casi trattati) oscillano tra l’86% e il 93%, mentre i tassi cumulativi di gravidanza spontanea oscillano tra il 52% e l’82% (14-17).

B) RESEZIONE ENDOSCOPICA DEI DOTTI EIACULATORI (TURED) è stata proposta nel 1973 da Farley e Barnes per la risoluzione di ostruzioni dei dotti eiaculatori (DE). Da allora diversi lavori hanno documentato la sua efficacia (29-31). Il termine comprende anche le resezioni endoscopiche di cisti prostatiche ostruenti i dotti eiaculatori, anche se impropriamente, perchè in questo caso non vengono effettivamente resecati i dotti eiaculatori ma solo la parete anteriore della cisti, facendola comunicare ampiamente con l’uretra prostatica. Le indicazioni alla TURED sono appunto rappresentate dalle ostruzioni complete (azoospermia) ed incomplete della via seminale distale su base congenita o acquisita, dovute a atresie, stenosi cicatriziali o litiasiche dei DE o conseguenti alla presenza di cisti prostatiche comunicanti o non comunicanti con la via seminale. Ovviamente verranno prese in considerazione solo le problematiche relative all’impiego della TURED nei casi di azoospermia. Fino a pochi anni fa la TURED rappresentava l’unica possibilità terapeutica nei casi di ostruzione dei DE. Il successo delle tecniche chirurgiche di recupero di spermatozoi e l’introduzione di nuove tecniche disostruttive (sclerotizzazione ecoguidata di cisti prostatiche, Seminal Tract Wash-out) hanno ridimensionato il suo impiego (32-34). 

C) TECNICHE CHIRURGICHE DI RECUPERO DEGLI SPERMATOZOI:   in caso di azoospermia ostruttiva è possibile recuperare gli spermatozoi al 100%, mentre in caso di azoospermia secretoria le probabilità  di recupero si riducono al 15-50% in relazione soprattutto al llivello sierico di FSH.

In caso di azoospermia si può ricorrere ad estrazione chirugica degli spz.  mediante biopsia testicolare (TESE, Testicular Sperm Extraction) o estrazione chirurgica dall’epididimo  MESA (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration). Meno traumatiche risultano l’estrazione percutanea di spermatozoi dal testicolo (TeFNA, Testicular Fine  Needle Aspiration) o dall’epididimo: PESA (Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration)

  1. La TeFNA (Testicular Fine  Needle Aspiration): è di semplice esecuzione, minimamente invasiva e gravata di basse percentuali di complicanze. Viene praticata mediante aspirazione testicolare (2-15 punture per ciascun testicolo) transcutanea con butterfly 21-23 G collegata ad una siringa da 20 cc contenenti Ham’s medium + 2% di albumina umana. Complicazioni rare ma possibili: ematomi ed infezioni (35-54).
  2. PESA (Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration): introdotta nel 1995,  prevede l’aspirazione degli spz, con la stessa metodica della TeFNA, dalla testa dell’epididimo bloccata fra indice e medio della mano sinistra dell’operatore. Gli spz recuperati vengono in parte esaminati dopo colorazione con Giemsa e per il resto utilizzati per ICSI o congelati. In caso di falli. mento dell’approccio percutaneo, si ricorre alle tecniche più invasive MESA e TESE. Complicazioni possibili: ematoma e danni tubulari.
  3. La tecnica MESA (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration): è stata  la prima tecnica per il recupero chirurgico degli spz, introdotta da Silber nel 1987. Prevede incisione longitudinale di cute scrotale  e albuginea con esposizione della testa epididimaria. Il prelievo degli spz è effettuata, mediante butterfly 21 G collegata a siringa da insulina contenente 1 ml di medium Ham’s F10 + 2% di albumina,  dalla testa epididimaria dove si riscontrano gli spz. dotati di maggiore motilità. In caso di fallimento o in caso di azoospermia secretoria, si effettuerà l’aspirazione dal centro testicolare, a livello della cavità dei tubuli seminiferi.

 

TESE (Testicular Sperm Extraction): si pratica incidendo cute e albuginea ed effettuando  3 prelievi di tessuto testicolare da inviare ai biologi. Le incisioni testicolari vengono suturate in continuo con vycril 4/0 o prolene 6/0.  In laboratorio, al M.O., i campioni tissutali vengono  divisi in  frammenti di 0.2-0.5 mm. Ogni frammento è stratificato in gradienti al 90%, 70% e 50% e centrifugato a 300 giri per 20 minuti. Si recupera la frazione al 90% che viene centrifugata con Ham’s F10 + albumina 2% a 1800 giri per 15 minuti. Il pellet è messo in incubazione con medium culturale fino al momento di essere utilizzato per la ICSI. No crio. Percentuali medie di recupero spz: 50% per biopsie multiple; 40% per biopsia singola. Una variante della TESE prevede l’utilizzo di un microscopio operatore 15-24x (micro-TESE), meno traumatizzante ma più indaginoso (36,37).

Le percentuali di successo riguardanti il recupero degli spz mediante le tecniche chirurgiche sono direttamente correlate con il volume testicolare asportato e il dosaggio sierico di FSH. A valori sierici di FSH <10 mUI/ml corrispondono percentuali del 45% di recupero di spz; mentre solo nel 15% dei casi si riescono a recuperare spz se i valori di FSH sono >19 mUI/ml (18). Complicazioni: perdita di tessuto testicolare, quello asportato.

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Andrologia, Endocrinologia

Ipogonadismo maschile

L’ipogonadismo maschile è una condizione patologica in cui un maschio non produce adeguate quantità di testosterone. Questo è un ormone chiave dell’organismo maschile, responsabile per la crescita, il normale sviluppo fisico durante gli anni della pubertà e indispensabile anche per la spermatogenesi (1,2)

Le gonadi maschili sono sotto il controllo dell’asse ipotalamo-ipofisario  mediante il Gn-RH ipotalamico che, secreto in maniera pulsatile ogni 2 ore  circa, agisce sulle cellule gonadotrope dell’ipofisi stimolandone la sintesi e  secrezione  di  LH ed FSH. L’FSH agisce stimolando la spermatogenesi a livello delle cellule del Sertoli. L’LH agisce sulle cellule del Leydig promuovendo  la secrezione di testosterone ed inibina. Il testosterone, a sua volta, esercita un feedback negativo sia a livello ipofisario, sia a livello ipotalamico mentre l’inibina deprime in maniera selettiva la secrezione di FSH, senza influenzare quella dell’LH.

La riduzione o la completa assenza della produzione di androgeni si associa sempre ad una ridotta spermatogenesi perchè l’alta concentrazione di testosterone a livello dei tubuli seminiferi  è fondamentale per una normale spermatogenesi sia all’inizio della pubertà sia  nel corso della vita riproduttiva.  Al contrario, la funzione endocrina testicolare può essere normale anche in assenza di spermatogenesi. 

CLASSIFICAZIONE: 

  • IPOGONADISMO PRIMARIO O IPERGONADOTROPO: si riscontrano bassi livelli plasmatici di androgeni e alti livelli di gonadotropine per alterazione della steroidogenesi testicolare che a sua volta può essere congenita o secondaria ad infezioni, flogosi o traumi.
  • IPOGONADISMO SECONDARIO O IPOGONADOTROPO: si evidenzia una diminuzione sia degli androgeni che delle gonadotropine per alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisario.
  • IPOGONADISMO DA RESISTENZA PERIFERICA: il problema è a carico o della 5-α-reduttasi (enzima che converte il testosterone in DHT) o del recettore degli androgeni: insensibilità recettoriale agli androgeni rappresentato in forma incompleta nella sindrome di Reifenstein e in nella sindrome di Morris (o femminilizzazione testicolare o AIS) in cui si può osservare una forma completa di insensibilità agli androgeni.
 ETIOLOGIA:
  • alterazione genetica per cui vengono prodotti 2 o più cromosomi X come si verifica nella sindrome di Klinefelter.  
  • Infezione da virus della parotite durante l’adolescenza o nell’età adulta
  • Emocromatosi con conseguente lesioni testicolari
  • Chemioterapia e radioterapia
  • Sindrome di Kallmann
  • Sindrome di Sheehan (emorragie, traumi, cancro ipofisario)
  • TBC
  • AIDS
  • Antinfiammatori
  • Normale processo di invecchiamento

Fattori di rischio:

  • traumi testicolari
  • criptorchidismo infantile
DIAGNOSTICA:
Anamnesi
Esame clinico

Sintomatologia: è molto  variabile e dipende da diversi fattori: epoca di comparsa del deficit (durante il periodo fetale, prima della pubertà, dopo la pubertà); entità del deficit; eziopatogenesi (primaria, secondaria, da resistenza); tipo di funzione alterata (tubulare, interstiziale o entrambe).

 In caso di ipogonadismo prenatale, il feto non produce adeguate quantità di testosterone (T) che normalmente è sintetizzato  dal feto già a partire dalla sesta settimana di gestazione in quantità di 0,5 mg/die. In questo stadio  il T promuove la crescita ossea e muscolare ed è responsabile della differenziazione sessuale. Il neonato presenterà alterazioni della differenziazione dei genitali esterni e/o interni (a seconda del periodo della gravidanza in cui si è avuto il deficit);  se si ha un deficit totale, si svilupperà un individuo che è cromosomicamente maschio, ma fenotipicamente femmina. Se il deficit è minore, invece, il neonato presenterà un’ambiguità sessuale o genitali maschili iposviluppatim in rapporto all’entità del deficit di testosterone, e pubertà ritardata.    

In caso di ipogonadismo prepuberale,  il pz presenterà scarso sviluppo dei caratteri sessuali secondari e sterilità. Vi possono essere anche turbe comportamentali, che rientrano in quello che prende il nome di infantilismo psichico, con alterata maturazione e scarso desiderio in ambito sessuale. Il pz, poi, presenterà delle ossa particolarmente lunghe per via della mancata chiusura delle cartilagini ipofisarie (con apertura delle braccia > 5 cm rispetto all’altezza), ritardo dello sviluppo della massa muscolare, mancato approfondimento della voce, scarsa peluria maschile, iposviluppo del pene e dei testicoli, ginecomastia.

In caso di ipogonadismo postpuberaleil pz presenterà diminuzione della libido, infertilità e disfunzione erettile, scarso sviluppo dei peli di tipo maschile, diminuzione della massa muscolare, facile affaticamento, difficoltà di concentrazione e vampate. In condizioni gravi, si può verificare anche una regressione dei caratteri sessuali secondari. 

La presentazione del quadro clinico, inoltre, varia da caso a caso: nella forma secondaria, ad esempio, possono associarsi deficit di altre tropine ipofisarie a causa di un tumore, o di lesione traumatica, o di un problema congenito, che ovviamente condizionano la sintomatologia.

Diagnostica di laboratorio:

Ipogonadismo primario o ipergonadotropo:  oltre alla presenza di oligo-azoospermia, basse concentrazioni di testosterone ed elevata ipergonadotropinemia in conseguenza dell’assenza del feedback negativo da parte del testosterone sull’ipofisi.  L’esame del cariotipo, che ci si aspetta essere XY, è importante anche per valutare l’eventuale presenza di alterazioni cromosomiche o mutazioni geniche.  In presenza di oligo-azoospermia, con il solo FSH elevato e LH e testosterone normali, è bene indirizzarsi verso il solo deficit tubulare– Biopsia testicolare.

 Ipogonadismo secondario o ipogonadotropo: Oltre alla presenza di oligo-azoospermia,  si avranno bassi valori sia di gonadotropine che di testosteroneLa presenza di ridotti livelli di una sola delle due gonadotropine (LH o FSH) con valori normali o elevati dell’altra possono suggerire un quadro di difetto di produzione e secrezione di una sola gonadotropina e andrà ulteriormente indagata da un punto vista dinamico, biopsia testicolare, determinazione della HPRL ed esame radiodiagnostico con RMN della regione sellare, per valutare l’eventuale presenza di tumori o alterazioni congenite a carico dell’ipofisi. Può essere effettuato anche il test di stimolo con GnRH, sia per valutare l’entità del deficit gonadotropinico, sia per distinguere le forme di ipogonadismo secondario ipofisario da quello ipotalamico  (1-11).  

Diagnosi differenziale della S. di Kallmann: con altre forme di ipogonadsmo ipogonadotropo di origine ipotalamica, tra cui quelle secondarie a disturbi psichiatrici (ad es. anoressia nervosa), a stress psico-fisico (ad es. atleti, calo ponderale, etc), o difetti isolati (non associati ad anosmia) della secrezione o azione del GnRH (13-17).

Variazioni della secrezione di testosterone in rapporto all’età: Il testosterone viene sintetizzato già dal feto (a partire dalla sesta settimana di gestazione) in quantità intorno a 0,5 mg/die. In questo stadio promuove la crescita ossea e muscolare ed è responsabile della differenziazione sessuale.

  • Aumenta lentamente fino a circa 1 mg/die entro i dieci anni di età.
  • Entro i dieci e vent’anni di età (adolescenza maschile) la sintesi aumenta rapidamente fino a raggiungere 5 ÷ 7 mg/die per rimanere a questo livello fino a circa trent’anni.
  • Dopo i trent’anni, la sintesi diminuisce di circa 2% all’anno fino a raggiungere 3-4 mg/die all’età di ottant’anni.

Si notano differenze individuali di ±15% tra individui poco o molto virili: un maschio poco virile raggiunge a vent’anni una produzione testosteronica → pari a quella di cui un maschio molto virile dispone ancora a sessant’anni.

Le sieroconcentrazioni non sono “parallele” alla sintesi, perché oltre alla quantità di testosterone sintetizzato subentrano altrettanto complessi meccanismi di trasformazione e di smaltimento metabolico sulla concentrazione ematica.

Variazioni circadiane della concentrazione ematica del testosterone: Il testosterone è sintetizzato dalle cellule di Leydig nell’interstizio testicolare a partire dal colesterolo. La maggior parte si lega poi all’albumina e al SHGB (sex hormone-binding globulin) ematica.

La metabolizzazione è caratterizzata da due meccanismi:

  • conversione periferica (negli organi bersaglio) in DHT ed estradiolo
  • decomposizione nel fegato in diversi metaboliti; congiunzione e smaltimento renale come 17-keto-steroide.

Inoltre, a causa di “sfasamenti” di processi di sintesi e di conversione / smaltimento c’è una grande variazione circadiana: la testosteronemia raggiunge un minimo verso la 1:00 di notte. Poco dopo, la regolazione causa un notevole aumento della secrezione mentre la catabolizzazione diminuisce, il che fa rapidamente aumentare la testosteronemia fino alle 6:00 ÷ 12:00. nelle ore pomeridiane prevalgono i processi metabolici e la testosteronemia si abbassa lentamente fino alla 1:00 di notte.

Valori di riferimento

Non è stato ancora stabilito un limite inferiore “normale” del testosterone, si ritiene corretto riferirsi al range di variabilità illustrato nella seguente tabella: 

Testosterone totale Testosterone libero  
> 12 nmol/l (346 ng/dl) > 250 pmol/l (72 pg/ml) valori ottimali
< 8 nmol/l (231 ng/dl) < 180 pmol/l (52 pg/ml) deficit

Sarebbe utile eseguire il prelievo il mattino (tra le ore 7:00 e le ore 11:00) ed eventualmente in due prelievi separati per la variabilità ultradiana e circadiana.

Prolattina: Il dosaggio della PRL è utile per evidenziare ipogonadismo centrale da iperprolattinemia, mentre il dosaggio degli altri ormoni adeno-ipofisari è importante per escludere eventuali deficit ormonali multipli o ipersecrezione da adenomi ormono-secernenti.

Test di stimolo con Gn-RH:
Bassi livelli sierici di FSH, LH e testosterone:  in tal caso un test di stimolo con Gn-RH esogeno alla dose di 100 µg ev in bolo permette di valutare la riserva ipofisaria delle gonadotropine. In generale i livelli di LH presentano un incremento di circa 2-5 volte mentre quelli di FSH di circa 2 volte. Questo test non è però utile nella diagnosi differenziale tra pubertà ritardata e ipogonadismo centrale in quanto ancora una volta i dati ormonali possono essere sovrapposti. Il suo impiego può essere giustificato per la valutazione di quadri di deficit singolo delle gonadotropine, per evidenziare il mancato aumento della gonadotropina deficitaria in presenza di un normale aumento dell’altra gonadotropina (18). D’altro canto può essere utile nel discriminare tra un ipogonadismo centrale di origine ipofisaria o ipotalamica benché, anche in casi di deficit ipotalamico di lunga durata, la risposta ipofisaria può essere ridotta per scarsa capacità delle cellule gonadotrope di rispondere allo stimolo in acuto. In questi casi è più utile la stimolazione con GnRH dopo boli ripetuti con microiniettore computerizzato.

Esami complementari:

  • RMN dell’encefalo con particolare attenzione alla regione ipotalamo-ipofisaria è di fondamentale importanza nello studio di queste forme centrali di ipogonadismo e permette di rilevare ipoplasia del bulbo olfattivo o anomalie alla base di alcune forme acquisite. D’altro canto, nell’ambito delle forme congenite, la RMN delle strutture olfattorie (bulbi, tratti e solchi) permette di confermare il sospetto diagnostico di sindrome di Kallmann.
  • test olfattometrici tra cui il University of Philadelphia Inventory Sensory Test (UPSIT, in cui viene testata la sensibilità a 40 sostanze diverse e che risulta positivo per il riconoscimento di un numero <35/40.
  • USG: per valutare il volume gonadico nei soggetti prepuberi e per la valutazione delle logge renali nei casi di sindrome di Kallmann. Infine, è utile indirizzare i pazienti presso centri specializzati per l’esecuzione di specifiche analisi genetiche, al fine di identificare eventuali difetti a carico dei geni riportati in letteratura e fornire un adeguato counselling genetico.

Terapia:
La terapia dell’ipogonadismo centrale isolato è volta al ripristino di valori di ormoni sessuali il più possibile prossimi ai livelli fisiologici, nell’induzione ormonale della pubertà e nel ripristino della fertilità. Non è disponibile una terapia per l’anosmia.  Se l’ipogonadismo non viene adeguatamente trattato, l’individuo sviluppa un habitus eunucoide (12). Nelle forme in cui l’pogonadismo centrale è secondario ad altra condizione patologica e/o causale sarà necessario, qualora possibile, rimuovere tale causa.

  1. HMG: A differenza delle forme di ipogonadismo primitivo, nel caso di ipogonadismo centrale è possibile eseguire terapie con gonadotropine (HMG 150 UI ogni 3 giorni) al fine di indurre la spermatogenesi  e la produzione degli androgeni (19)
  2. Gn-RH somministrato in maniera pulsatile, per via sottocutanea per mezzo di un microinfusore computerizzato portatile per infusione pulsatile ev/sc (Gonadorelina, Lutrelef® flac 10.8 mg/10 ml = 8.0 mg di farmaco/flac). Le dosi variano da 1 a 30 µg per bolo con una frequenza di somministrazione fra i 60 ed i 180 minuti.
  3. Clomifene citrato: in alternativa al testosterone per il trattamento dell’ipogonadismo in giovani pazienti. La scelta del clomifene potrebbe rivelarsi importante per risparmiare i testicoli dall’atrofia indotta dal testosterone esogeno (20).
  4. FIVET/ICSI
  5. Testosterone: nei pazienti che non desiderano fertilità, ed in cui non si sono manifestate segni di ripresa della funzionalità ipotalamo-ipofisaria dopo terapia con Gn-Rh o gonadotropine, la terapia dell’ipogonadismo è quella sostitutiva con testosterone i.m. o per via  transdermica sia in cerotti (patch) che in gel poichè la cute assorbe in modo adeguato i composti steroidei. Successivamente alla modalità di applicazione a livello scrotale, non esente da inconvenienti, quali necessità di rasatura locale e difficoltosa aderenza in caso di testicoli di volume ridotto (evenienza non rara in pazienti ipogonadici), dal 1995 si è reso disponibile sul mercato il cerotto ad applicazione non scrotale (da posizionare a livello di braccia, regione lombare, addome). Tale modalità di somministrazione ha spesso presentato però, come effetto collaterale, l’irritazione cutanea nel sito di applicazione (con un’incidenza fino al 60%), la quale è stata sovente causa di interruzione del trattamento.A partire dal 2000, è stato messo in commercio un gel idroalcolico a base di T ( 25 o 50 mg di T per 2.5 o 5 g di gel) ad applicazione quotidiana su cute glabra, fino al completo assorbimento, preferibilmente sempre alla stessa ora del mattino. L’assorbimento è pari al 10-15% del T contenuto nella dose applicata.Tale modalità di somministrazione mantiene i livelli di T sierico nell’intervallo di normalità già dopo un’ora dall’applicazione, con raggiungimento di un livello costante dopo 48-72 ore dall’inizio della terapia. Analogamente, l’interruzione della terapia riduce le concentrazioni di T ai livelli di pre-trattamento dopo 2 -3 giorni. La maneggevolezza della somministrazione di T a breve durata di azione come questa di cui abbiamo finora discusso, con pronto ripristino dei livelli sierici basali (pre-trattamento) alla sospensione, rappresenta un prezioso strumento per il trattamento dell’ipogonadismo, in particolare nell’anziano, dove l’eventuale comparsa di eventi avversi e/o complicanze (es. l’aumento dell’ antigene prostatico specifico, il PSA e/o il rilievo all’esplorazione rettale o all’ecografia di anomalie morfologiche a carico della prostata, ostruzioni acute delle vie urinarie) consente la rapida eliminazione dell’effetto androgenico esogeno, al contrario di quanto avviene con altre modalità di somministrazione (21-43)Controindicazioni alla terapia con testosterone includono ipertrofia prostatica, ginecomastia, insufficienza cardiaca congestizia ed eritrocitosi (2).

Va  tenuto presente che nelle forme di ipogonadismo centrale isolato congenito da deficit isolato di gonadotropine sono stati descritti casi di ripresa spontanea del funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi con risoluzione del quadro clinico di ipogonadismo (17). Questo suggerisce pertanto la necessità di rivalutare nel tempo questi pazienti, mediante sospensione della terapia per un tempo adeguato e nuovo testing ormonale basale (44).

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Endocrinologia, PMA

Anovulazione cronica

Classificazione eziologica dell’anovulazione cronica: 

  1. Ipotalamica
  2. Ipofisaria
  3. Feed-back improprio
  4. Deficit dei recettori gonadotropinici

1. ANOVULAZIONE CRONICA IPOTALAMICA: disfunzione della secrezione pulsatile di GnRH

1a) Cause congenite:

1b) Cause acquisite:

  • tumori ipotalamici
  • traumi cranici
  • irradiazione del cranio

1c) Cause funzionali:

  • psicogene,
  • nutrizionali
  • da esercizio fisico

2. ANOVULAZIONE CRONICA DA CAUSE IPOFISARIE: Difetti o disfunzioni della sintesi delle gonadotropine

  • tumori,
  • adenomi,
  • apoplessia ipofisaria post partum (S. di Sheehan)
  • sindrome della sella vuota

3. ANOVULAZIONE CRONICA DA FEED-BACK IMPROPRIO

  • Distiroidismi,
  • Sindrome di Cushing,
  • tumori ovarici e surrenalici ormono secernenti,
  • eccessiva produzione extraovarica di estrogeni,
  • aumento della funzione androgenica surrenalica od ovarica.

INDUZIONE DELL’OVULAZIONE L’induzione dell’ovulazione trova, principalmente, indicazione in donne infertili con oligomenorrea o amenorrea e senza insufficienza ovarica. Durante un ciclo ovulatorio le probabilità di un concepimento dopo un rapporto sessuale a metà ciclo sono di circa il 22%.Le donne oligomenorroiche, che desiderino una gravidanza, dovrebbero essere trattate, poichè i farmaci aumentano la frequenza delle ovulazioni e cosa più importante provocano l’ovulazione in un periodo prevedibile, facilitando perciò i rapporti mirati o l’inseminazione. Un ciclo viene definito ovulatorio, quando una ecografia pelvica dimostra la scomparsa di un follicolo di grandi dimensioni, seguito da un rialzo della temperatura basale di almeno dieci giorni. La disfunzione ovulatoria rappresenta il 35% delle cause diagnosticate di sterilità femminile.

La valutazione iniziale nelle donne anovulatorie comprende una anamnesi accurata, un esame pelvico, un esame delle mammelle, i dosaggi ormonali: TSH, FSH, LH, PRL, SHGB, eseguiti al 3°giorno del ciclo, lo spermiogramma.

I farmaci impiegati nel trattamento dell’anovulazione sono: CLOMIFENE CITRATO BROMOCRIPTINA, CABERGOLINA, HMG (rapporto FSH:LH=1), FSH UMANO MENOPAUSALE (FSH: LH=20), FSH UMANO ALTAMENTE PURIFICATO (1:60), FSH ricombinante (FSH: LH=1000), GnRH.

Anche le procedure chirurgiche sono attualmente riutilizzate in determinati casi.

Le controindicazioni alla terapia farmacologica per l’induzione dell’ovulazione comprendono: la gravidanza, le allergie ai farmaci, la presenza di cisti ovariche.

CLOMIFENE CITRATO Il citrato di clomifene è un estrogeno non steroideo di sintesi, che si lega ai recettori specifici per gli estrogeni nei diversi tessuti, in particolare a livello dell’ipotalamo, che non percepisce più la reale concentrazione degli estrogeni circolanti. Il blocco del feed-back determina una stimolazione della secrezione di GnRH e delle gonadotropine. La sua emivita è compresa fra 5 e 7 giorni. Ha un effetto antiestrogenico che si manifesta prevalentemente a livello del muco cervicale e dell’endometrio.

INDICAZIONI: DEFICIT DELLA FASE LUTEALE, OLIGOMENORREA, AMENORREA SECONDARIA CON NORMALI LIVELLI DI ESTRADIOLO PER LA FASE FOLLICOLOLARE DEL CICLO E CON SANGUINAMENTO DA SOSPENSIONE INDOTTO DAL PROGESTERONE.

REGIME TERAPEUTICO: Si somministra una dose di 50 mg per 5 giorni, iniziando fra il 2° ed il 5° giorno del ciclo. In caso di insuccesso si può aumentare la dose fino a 250 mg die. L’ovulazione si verifica di solito dopo una settimana dall’ultima dose di clomifene anche se in certi casi può variare fra i 3 giorni e i 12 giorni.

MONITORAGGIO: Il monitoraggio dell’ovulazione può essere effettuato in vari modi: con il dosaggio del livello plasmatico dell’LH (debbono passare 3 giorni dall’ultima dose di clomifene), con la ecografia trans-vaginale (il follicolo più grande equivale o eccede i 20 mm di diametro) con il cervical score (deve essere di 8 o superiore), con il dosaggio dell’estradiolo (200-300 pg/ml per 1 solo follicolo >20 mm a cui si aggiungono 100 pg/ml circa per ogni follicolo >16 mm). Il valore maggiore spetta agli ultrasuoni. Identificato il giorno ideale si somministra l’hCG.

EFFETTI COLLATERALI Sono rappresentati da: vampate di calore, cefalea, mastodinia, tensione addominale, disturbi visivi, disturbi dell’umore.

BROMOCRIPTINA-CABERGOLINA La bromocriptina è un derivato dell’ergotina agonista dei recettori D2 ed antagonista dei recettori D1. Ha una emivita di poche ore. La cabergolina è un derivato ergolinico con alta affinità e selettività per i recettori D2. L’effetto farmacologico persiste per oltre 7 giorni. INDICAZIONI. ANOVULAZIONE CRONICA NELLE SINDROMI IPERPROLATTINEMICHE SIA FUNZIONALI CHE TUMORALI. REGIME TERAPEUTICO La bromocriptina è somministrata in due o tre dosi giornaliere con dosaggio totale di 2,5-15mg. La cabergolina è meglio tollerata e la dose terapeutica è di 0,25-2 mg alla settimana. MONITORAGGIO Controllo periodico della prolattina, per stabilire il dosaggio minimo efficace di questi farmaci, mentre per il monitoraggio dell’ovulazione si utilizzano gli stessi metodi del clomifene citrato, che può d’altronde essere associato nelle iperprolattinemie normoestrogeniche. Gli effetti collaterali di questi farmaci dopaminergici sono rappresentati da: nausea, vomito, ipotensione, cefalea, crampi muscolari, stipsi, secchezza alle fauci, sonnolenza.

GnRH PULSATILE Il GnRH è un decapeptide ipotalamico secreto con modalità pulsatile e con frequenza ed ampiezza variabili secondo la fase del ciclo mestruale dai nuclei sovraottico e paraventricolare ipotalamici. Scoperto nel 1971 è stata poi sintetizzato in laboratorio ed utilizzato nell’induzione dell’ovulazione.

INDICAZIONI ANOVULAZIONE CRONICA IPOTALAMICA

REGIME TERAPEUTICO  La somministrazione avviene mediante un microiniettore computerizzato portatile, per via endovenosa o sottocutanea, con modalità pulsatile a dose e freqeuenza prestabilite. Le dosi variano da 1 a 30 microgrammi per bolo con una frequenza di somministrazione fra i 60 ed i 180 minuti. La somministrazione va continuata fino alla comparsa della mestruazione o alla positivizzazione della b-HCG. In alternativa la terapia può essere sospesa dopo l’ovulazione, ma si deve supportare la fase luteale con progesterone o con hCG (2000 U.I) ogni 3 giorni. Deve essere tenuto presente il rischio infettivo legato al posizionamento del catetere. MONITORAGGIO Controlli ecografici seriati e grafico della temperatura basale. RISULTATI GONADOTROPINE Le gonadotropine sono glicoproteine costituite principalmente da carboidrati ed acido sialico. I preparati farmacologici, attualmente in uso, presenatano diverse concentrazioni di FSH e di LH, come precedentemente descritto. INDICAZIONI ANOVULAZIONE CRONICA IPOFISARIA, FALLIMENTO DEI FARMACI DI PRIMA PREFERENZA. REGIME TERAPEUTICO Il razionale dell’uso delle gonadotropine è di ricreare i meccanismi, che portano alla crescita follicolare singola. L’induzione della monoovulazione con gonadotopine può essere raggiunta attraverso i protocolli definiti a basse dosi. Lo scopo è di mantenere lo sviluppo follicolare senza oltrepassare la necessità di soglia dell’ovaio. REGIME STEP-UP: il 2°-3° giorno di un ciclo spontaneo o indotto, si somministrano 75UI di FSH o di hMG. Tale dosaggio è mantenuto per almeno 14 giorni, poi la dose viene incrementata di 37,5 UI alla settimana per un massimo di 225UI. REGIME STEP DOWN: il 2°-3° giorno si somministrano 150UI di FSH o di hMG, fino alla comparsa di un follicolo di 10 mm.Poi la dose è ridotta a113 UI e poi a 75UI fino alla somministrazione dell’hCG. MONITORAGGIO Dosaggio ormonale rapido del 17bestradiolo e valutazione ecografica del numero e diametro follicolare, iniziando il 5°-6° giorno di terapia, quindi si eseguono 31 controlli ogni due giorni finchè il follicolo non raggiunge i 14 mm, poi controlli giornalieri finchè il follicolo non raggiunge i 18 mm. L’ovulazione viene allora indotta con 5000-10000 UI di hCG. Si consigliano rapporti mirati nei tre giorni seguenti oppure si può, in presenza di alterazioni del liquido seminale programmare una inseminazione intrauterina. RISULTATI L’efficacia della terapia di induzione dell’ovulazione è elevata con indici di gravidanza del 58% a sei mesi e del 77% a dodici mesi.

TERAPIA CHIRURGICA INDICAZIONI POLICISTOSI OVARICA

TECNICA RESEZIONE A CUNEO, ELETTROCOGULAZIONE, VAPORIZZAZIONE LASER, ASPIRAZIONE TRANSVAGINALE

4. ANOVULAZIONE DA DEFICIT DEI RECETTORI DELLE GONADOTROPINE

Andrologia, Sessualità, Spermiogramma

Criptorchidismo

IL CRIPTORCHIDISMO: una delle più comuni patologie dell’età pediatrica. Si definisce come mancata o incompleta discesa di uno o entrambi i testicoli nel sacco scrotale.

 Cenni di embriogenesi: Il testicolo nasce, nella vita intrauterina, all’interno della cavità addominale, vicino ai reni, e progressivamente, migra verso la borsa scrotale per cui alla nascita, quasi tutti i bambini hanno entrambi i testicoli normalmente presenti nello borsa scrotale (la tunica vaginale che avvolge il testicolo non è altro che  un’emanazione del sacco peritoneale che il testicolo si trascina dietro lungo la sua discesa nel sacco scrotale. Il canale che fa comunicare il peritoneo con la borsa scrotale è il dotto peritoneo-vaginale che normalmente poi si chiude e fa sì che la vaginale del testicolo non comunichi più con il peritoneo nella vita extrauterina (1). Può accadere che questa migrazione del testicolo venga interrotto per motivi diversi in un punto qualunque del tragitto.  In questo caso, si parla di criptorchidismo, cioè di testicolo non disceso (1-5). Il mancato descensus del testicolo determina quella condizione clinica conosciuta come “scroto vuoto” che  riconosce come etiologia non solo il criptorchidismo ma diversi quadri clinici (tab. 1).

E’ bene distinguere il criptorchidismo dall’ectopia testicolare, cioè quando il testicolo non si trova nello scroto ma in una sede diversa da quello che è il tragitto che il testicolo normalmente compie per giungere nel sacco scrotale.

Nell’agenesia testicolare invece, il testicolo è del tutto assente.

Frequenza: L’incidenza del criptorchidismo è del 3,4% nei neonati a termine e del 30,3% in quelli prematuri. Minore è lo sviluppo del prematuro e maggiore risulta l’incidenza del criptorchidismo: i  prematuri <900 gr di peso alla nascita presentano criptorchidismo nel 100% dei casi. Al raggiungimento del I° anno di vita l’incidenza si riduce allo 0,8% a causa del tasso ematico di testosterone relativamente alto nel primo trimestre di vita.  Passato questo periodo è molto improbabile una spontanea discesa del testicolo criptorchide. Ciò è verificato dal fatto che l’incidenza nell’adulto è pressocchè sovrapponibile (0,5 -0,8 %) a quella del bambino ad un anno di vita.   Il lato sinistro è più frequentemente interessato del destro; per cui è presumibile ritenere che la discesa della gonade dal lato sinistro sia più tardiva  durante la vita fetale (3-5).

FISIOLOGIA DEL DESCENSUS TESTICOLARE.

Schematicamente la discesa del testicolo è divisibile in tre stadi:

1)  Allontanamento della zona perirenale, che si verifica entro la 7w di gestazione.

2)  Migrazione trans-addominale fino all’anello inguinale interno che termina alla 12a w.

3)  Migrazione attraverso il canale inguinale fino alla localizzazione  intrascrotale che si verifica dal settimo mese fino alla nascita o poco dopo.

I fattori ormonali che regolano la migrazione sono  l’LH-RH ipotalamico che induce la sintesi nella pre-ipofisi di FSH, LH e la loro secrezione in circolo. L’FSH  ha come organo bersaglio le cellule del Leydig inducendo i recettori per l’LH ad una risposta massimale. L’LH induce la sintesi e secrezione in circolo del testosterone dalle cellule di Leydig. In perferia il testosterone captato dai tessuti bersaglio è attivato da una 5-alfa reduttasi nella forma attiva di deidrotestosterone (DHT). Il DHT combinato con proteine recettoriale induce la migrazione del testicolo dall’anello inguinale interno allo scroto: attraverso l’ingrossamento, l’invaginazione e l’accorciamento del gubernaculum che a sua volta provoca, con la sua messa in tensione, l’allargamento del canale inguinale. Recentemente é stato ipotizzato anche un modello ormonale bifasico in cui si ritiene che non siano solo gli androgeni a controllare la discesa testicolare. Questo modello prevede che le fasi di discesa siano solo due: trans-addominale e trans-inguinale. La fase trans-addominale è controllata da un ormone non androgeno identificato nel fattore X o MIS (Mulleran inhibiting substance); mentre la fase trans-inguinale è controllata dagli androgeni (testosterone e diidrotestosterone). La sede più frequente ove il testicolo si ferma è il canale inguinale, cioè il tragitto che intercorre tra il muscolo obliquo interno, il muscolo trasverso e la fascia del muscolo obliquo esterno.  In casi più rari il testicolo può addirittura fermarsi all’interno della cavità addominale, nel retroperitoneo (5-9)

 ETIOLOGIA:

1)    Insensibilità del testicolo alle gonadotropine (Ipogonadismo Primario)

2)    Deficit di produzione di gonadotropine (Ipopituitarismo): circa un terzo dei ragazzi affetti da ipogonadismo ipogonadotropo è criptorchide e il riscontro di un criptorchidismo, specie se associato ad anosmia, può far scoprire talvolta un deficit di LH (S. di Kallmann). 

3)    Ostacolo anatomico alla discesa: I fattori meccanici hanno un ruolo certo, ma non esclusivo; rappresentano circa il 50% delle possibili cause di criptorchidismo. Gli ostacoli anatomici più frequenti sono: l’impervietà del canale inguinale, l’ernia inguinale, l’esistenza di un’aponeurosi fibrosa al limite tra l’orifizio inguinale e la borsa scrotale e la brevità di uno degli elementi del funicolo spermatico (in particolare, l’arteria).

4)    Disgenesie congenite: oltre 50 sindromi con anomalie cromosomiche, più di 60 senza anomalie cromosomiche e un discreto numero di sindromi malformative da cause esogene presentano il criptorchidismo come elemento più o meno costante (23-25)

 

ANATOMIA PATOLOGICA.

Già nel 1929 Cooper e coll. descrissero numerose alterazioni istologiche presenti nel testicolo criptorchide. Nel 1967 Hecker e coll. con studi condotti in microscopia ottica hanno evidenziato che in gruppi di bambini con età fino a cinque anni il tessuto testicolare presentava una maturazione molto vicina a quelli dei soggetti controllo di pari età. Nell’intervallo di età compresa tra i 6 ed i 10 anni solo l’8% presentava una maturazione normale; questa non era presente in nessun del gruppo tra gli 11 e i 15 anni. Gli stessi autori hanno anche riportato che nel testicolo controlaterale a quello criptorchide vi era una maturazione compatibile con l’età solo nel 45% dei casi del gruppo 6-10 anni e nel 36% in quelli del gruppo 11-15 anni. Più recenti analisi su gruppi di bambini criptorchidi con l’ausilio della microscopia ottica ed elettronica, hanno evidenziato alterazioni morfostrutturali già in età più precoce (22).

Ad un anno sono presenti alterazioni ultrastrutturali delle cellule  di Leydig; a 2 anni si nota un aumento delle fibre collagene della tunica dei tubuli seminiferi  ed una diminuzione della densità volumetrica degli spermatogoni;  dai tre anni si ha un ispessimento della tonaca propria dei tubuli seminiferi ed una progressiva diminuzione delle cellule spermatiche. Secondo alcuni autori queste alterazioni precoci  non rappresentano la conseguenza del criptorchidismo, ma riflettono un difetto congenito del testicolo inteso come una displasia testicolare primitiva in entrambe le gonadi anche nei pazienti criptorchidi monolaterali. Tali osservazioni sono supportate dal riscontro di anomalie istologiche anche nel testicolo controlaterale normalmente disceso.  Questi risultati sono in  accordo  con la constatazione dell’infertilità maggiore tra i soggetti criptorchidi unilaterali e della maggiore incidenza di neoplasie maligne nel testicolo normoposizionato. In definitiva questi dati confermano la necessità di un orchidopessi prima dei due anni di età e comunque entro i 4 o 5 anni piuttosto che attendere se alla pubertà si dovesse completare spontaneamente la discesa dello scroto, anche perchè la riduzione della spermatogenesi è proporzionale a livello anatomico della criptochidia ed all’epoca di correzione della stessa.

 

FERTILITA’ E CRIPTORCHIDISMO.

L’infertilità costituisce insieme alla possibile torsione del testicolo ritenuto una delle maggiori complicanze del criptochidismo. E’ indubbio che il danno ai tubuli seminiferi del testicolo criptorchide sia responsabile di una minore  fertilità. Cywes e coll. nel 1981 hanno effettuato una analisi delle statistiche presenti in letteratura sui dati di 228 pz criptochidi trattati in periodo prepuberale con orchidopessi. Da questo studio hanno riscontrato un’incidenza di fertilità (n. di spermatozoi/ml >20 milioni) del 42%, però di questi solo il 10% presentava conte spermatiche >60 milioni contro una media di 73,7 milioni per la popolazione fertile di controllo. Lo stesso Autore su di una casistica propria di pazienti con criptorchidismo  monolaterale ha ottenuto un’incidenza di fertilità teorica (>20 milioni) nel 68% dei casi, ma presentando una conta >di 60 milioni solo nel 35% dei casi, tutti trattati in età prepubere ((27-32).

Dall’ analisi di queste casistiche tre sono i concetti che appaiono prevalere:

Gli individui criptorchidi, anche se monolaterali e corretti in età prepubere, presentano indici di fertilità assoluta (>60 milioni) diminuiti rispetto alla popolazione normale, variando dal 10 al 20%;

Il testicolo criptorchide va incontro ad alterazioni degenerative, solo parzialmente reversibili con il riposizionamento  in sede anatomica,  evidenziato dall’indice di fertilità teorica (>20 milioni) che a seconda delle casistiche varia dal 45 al 70%;

Il testicolo ritenuto e lasciato a se stesso, presenta alla pubertà una scarsissima probabilità di possedere una spermatogenesi normale.

In conclusione l’orientamento circa il recupero della fertilità è quello di effettuare l’intervento al più presto possibile  perché le alterazioni della spermatogenesi avvengono già prima del 1° anno di vita (1).

 CRIPTORCHIDISMO E NEOPLASIE TESTICOLARI.

Il criptorchidismo rappresenta il fattore di rischio più frequente nel determinare l’insorgenza del cancro del testicolo. Da numerosi studi si è notato come il rischio relativo di insorgenze  del carcinoma del testicolo aumenti da 3 (nelle persone con testicolo in sede ortotopica) a 14 (nelle persone con testicolo criptorchide).  Il pericolo di insorgenza é legato anche alla sede dove il testicolo é localizzato, nel senso che il rischio di neoplasia in un testicolo non disceso é tanto più  frequente quanto più alta é la sede anomala. La forma istologica più frequente è il seminoma, mentre l’età di deviazione neoplastica è quasi sempre al di sopra del 10° anno di vita (33-37).

Il riportare tramite orchidopessi il testicolo non migrato nello scroto non costituisce una sufficiente garanzia alla possibile insorgenza del cancro; in particolare, l’ intervento di orchidopessi con o senza biopsia testicolare intraoperatoria, eseguito dopo l’ infanzia non previene il rischio nè l’incidenza di neoplasia. Il vantaggio che si ricava però da tale procedura è costituito dalla facile ispezione e palpazione della gonade interessata, per cui la diagnosi precoce di neoplasia, e il controllo nel tempo del testicolo riposto in sede anatomica, sono resi più agevoli. Tuttavia vi è anche la reale possibilità che un eventuale tumore insorto nel testicolo riposto nella borsa scrotale possa avere una diversa è maggiore diffusione linfoghiandolare, con interessamento precoce dalle stazioni inguinali, grazie alle neoanastomosi linfatiche createsi dopo l’intervento. In virtù di questa eventualità, alcuni A.A., in caso di criptorchidia monolateraleaddominale o in ogni caso di soggetti adultisostengono che sia preferibile eseguire sempre una orchiectomia poichè il testicolo ha poche possibilità di essere fertile, molte di sviluppare una neoplasia e poche di essere abbassato chirurgicamente (38-42).

Anche  per il testicolo controlaterale e quello criptorchide è verificato un aumento di due volte il rischio relativo di incidenza neoplastica, pur se in sede ortotopica, sulla base della teoria della displasia congenita delle gonadi (42).

Nella eziopatogenesi del criptorchidismo rivestono un ruolo importante gli ormoni estrogeni non steroidei che possono essere chiamati come possibili fattori di rischio per i tumori del testicolo. In letteratura sono  riportati numerosi casi di cavie gravide trattate con dietilstilbestrolo nella cui prole maschili si è notato un aumento dei casi di criptorchidismo. Analogamente in donne che hanno assunto estrogeni (e progestinici) durante i primi mesi di gestazione come test per accertamento della gravidanza, come metodo per il controllo delle nascite o come adiuvante durante il loro periodo di fertilità è stato accertato un aumento del rischio di criptorchidismo di ben 3-4 volte e quindi dei tumori testicolari.

APPROCCIO DIAGNOSTICO NELLA RICERCA DEL TESTICOLO NON PALPABILE.

L’approccio diagnostico per la ricerca non palpabile ha evidenziato, in questi ultimi anni notevoli progressi, consentendo un più corretto approccio teraupeutico al problema, permettendo un preciso e razionale orientamento chirurgico. Con le indagini angiografiche (arteriografia e venografia spermatica selettiva) è possibile determinare in modo attendibile, la presenza o assenza di un testicolo attraverso l’individuazione o meno, rispettivamente, di un plesso arterioso epididimale  o di un plesso venoso pampiniforme. Ambedue le indagini non sono facilmente eseguibili in tutti casi e, come tutte le metodiche angiografiche, oltre all’insorgenza di possibili e non trascurabili complicanze (lacerazioni vascolari, embolia, insufficienza renale acuta), richiedono competenza specifica ed esperienza, sedazione o anestesia nei bambini e l’esposizioni a grosse dosi di radiazioni (43). La laparoscopia esplorativa permette di visualizzare il deferente ed i vasi spermatici allo loro uscita del canale inguinale attraverso l’anello inguinale interno (43). Le informazioni desumibili dalla ricerca laparoscopica del testicolo possono essere:

  • testicolo intraperitoneale, in genere ad 1-3 cm dall’anello inguinale interno;
  • testicolo ritenuto nel canale inguinale: non direttamente osservabile il testicolo ma si evidenziano i vasi testicolari ed il deferente emergente dal canale stesso;
  • atrofia testicolare, in questo caso i vasi testicolari sono entrambi assenti o visibilmente ipoplasici. 

La TAC addomino-pelvica fa parte delle indagini non invasive, ma utile per la localizzazione di testicoli non palpabili. Essa appare essere più completa della ecotomografia, ma risulta essere di scarsa utilizzazione nei bambini al di sotto dei 5 anni di età. Il testicolo in questi pazienti appare di difficile interpretazione sia per le piccole dimensioni, sia  per la mancanza  di un sufficiente  contrasto del tessuto adiposo; la sua efficacia cresce per lo studio del testicolo non palpabile dopo la pubertà. La non discesa del testicolo è evidenziata dalla sua assenza e delle strutture spermatiche sotto il livello della cresta iliaca.

Anche la RMN è utilizzata per questo tipo di studio: il testicolo, nelle sequenze  di immagini successive, appare come un organo di media intensità, in contrasto con l’alta intensità  del tessuto adiposo. La risoluzione della metodica è accurata solo nella localizzazione nel canale inguinale, presentando gli stessi limiti della TAC, in relazione dell’età del paziente, nell’individuazione di un testicolo intraddominale o pelvico.

L’ecotomografia è stata utilizzata nello studio del canale inguinale, della pelvi e della cavità addominale; essa ha, però, evidenziato la sua massima affidabilità ed accuratezza nello studio del canale inguinale e quindi nel testicolo palpabile. Le informazioni desumibili dallo studio ecografico del canale inguinale  sono descritti nella tab. 2.

 

Tab. 2 – USG criptorchidismo
Sede Calcolando attraverso rapporti anatomici, valutati ecograficamente, la distanza tra il testicolo e l’anello interno od esterno.
Rapporti con i vasi iliaci e con la vescica.
Mobilità esercitando una modica trazione con la sonda, utile per valutare se il canale inguinale è anatomicamente ristretto o chiuso (inutilità della terapia medica).
Biometria rispetto al controlaterale.
Forma di solito più ovale ed appiattita rispetto al controlaterale.
Margini usualmente lineari e regolari.
Ecostruttura ipoecogena, qualora vi sia un’immaturità ghiandolare;
iperecogena, qualora vi sia sclero-atrofia ghiandolare;
disomogenea, qualora vi sia un’atrofia parcellare (più frequente nell’adulto).
Disomogenità associata ad un aumento volumetrico ghiandolare depone per un sospetto di degenerazione neoplastica.

 

Da questa disamina tra le varie indagini utilizzabili nella ricerca di un testicolo non palpabile si ha

  • Bambini di età <5 anni: laparoscopia esplorativa tra le metodiche invasive per la localizzazione pre-operatoria intraddominale, seguita nella stessa seduta dall’orchidopessi. 
  • Bambini di età >5 anni: TAC o RMN addomino-pelvica tra le non invasive. La laparoscopia esplorativa seguita da orchidopessi tra quelle invasive  con associata biopsia effettuata dopo la pubertà. Ecotomografia per il testicolo    ritenuto nel canale inguinale.
TERAPIA DEL CRIPTORCHIDISMO: può essere medica e/o chirurgica; l’età d’elezione per il trattamento del criptorchidismo deve ritenersi tra il I° e il II° anno di vita; le opzioni terapeutiche prevedono la terapia ormonale, l’orchidopessi e l’orchiectomia. Il successo terapeutico dipende dall’età del paziente e dalla posizione del testicolo (44-60).

 Terapia Medica:  al momento attuale vengono utilizzati due presidii terapeutici ormonali: hCG e Gn-RH. La gonadotropina corionica (hCG) viene utilizzata in virtù della sua capacità nello stimolare le cellule di Leydig alla produzione di testosterone, il cui incremento plasmatico favorisce la discesa dei testicoli. Il Gn-RH stimola la secrezione LH e conseguentemente le cellule del Leydig nella secrezione di testosterone.  

L’HCG (Gonasi HP®fiale s.c. 2.000 e 5.000 UI; Ovitrelle® (r-HCG) 250 mcg/5 ml (= 5.000 UI)  fl s.c.; Pregnyl ) ha mostrato un grado di efficacia variabile dal 14 al 50%  nell’indurre la discesa del testicolo con dosi totali da 3000 UI a 40.000 UI frazionate in 6 settimane. La frequenza di somministrazione é variata da giornaliera a settimanale. Fino a 15.000 UI non si determinano modificazioni istologiche del testicolo e variazioni dell’età ossea. Raramente si riscontra un incremento delle dimensioni del pene, che comunque regredisce al termine della terapia.

L’utilizzo del Gn-RH esogeno come terapia del criptorchidismo alla dose di 1,2 mg/die sotto forma di spray nasale (Gonadorelina, Kryptocur® 0,2 mg/dose) che libera 0,2 mg di GnRH ogni puff. La posologia giornaliera è di 1,2 mg di gonadorelina, equivalente cioè a 6 spruzzate (3 in ciascuna narice), da suddividere in tre volte al dì prima dei pasti.  La gonadorelina può essere somministrata  anche  per infusione pulsatile ev/sc (Gonadorelina, Lutrelef® flac 10.8 mg/10 ml = 8.0 mg di farmaco/flac)  mediante microinfusori computerizzati e portatili. Le dosi variano da 1 a 30 µg per bolo con una frequenza di somministrazione fra i 60 ed i 180 minuti. La durata della terapia è programmata in cicli di quattro settimane. Risulta efficace in misura variabile dal 6 al 70% (59,60). La spiegazione  a questa così ampia  differenza di risultati in studi sull’impiego del Gn-Rh tra diversi autori può essere dovuta al fatto che i testicoli retrattili non furono accuratamente esclusi nei primi studi dando esito a tassi di successo superiore a quelli di studi successivi in cui maggiore attenzione è stata posta nell’esclusione dei pazienti con testicoli retrattili. Non sono riportate alterazione sul testicolo come crescita precoce.

Nei pazienti in cui non viene osservato nessuno effetto, si somministra hCG alla dose di 1500 UI ogni settimana per 3 settimane migliorando la risposta teraupetica fino al 67%. I livelli di testosterone nel corso della terapia del  criptorchidismo sono risultati più alti con l’hGC che con il Gn-RH. L’uso prolungato  di tali composti in età pre-puberale é assolutamente  controindicato  dal momento che esso potrebbe dar luogo a saldatura precoce dell’epifisi ed a  soppressione dello sviluppo gonadico.

 Terapia chirurgica

L’orchidopessi, cioè la riposizione del testicolo nella sacca scrotale  e la sua fissazione in questa sede, resta il trattamento elettivo del criptorchidismo in età prescolare ove la terapia medica abbia fallito. Tale intervento, se effettuato verso il II° anno di vita (e comunque sempre prima dei 4-5 anni), consente un soddisfacente recupero  funzionale della gonade, un dimuito rischio  di degenerazione neoplastica  e un danno psicologico ridotto, per il bambino, dovuto alla  sindrome della borsa scrotale vuota (81-67).

In età post-puberale l’orchidopessi ha una sola funzione: rendere più accessibile il testicolo al controllo clinico e quindi per una diagnosi precoce di evoluzione maligna; oltre all’effetto “estetico” dello scroto pieno.

E’ sempre, invece, da eseguire l’orchiectomia nell’adulto con l’impianto di protesi testicolari, da praticare sia a scopo preventivo oncologico sia per prevenire la possibilità che autoanticorpi formatisi contro il testicolo criptorchide, ritenuto non-self, possano inficiare la linea seminale del testicolo sano.

In caso di orchidopessi difficile (testicolo addominale troppo alto, con vasi troppo corti), le alternative all’orchiectomia sono la sezione alta dei vasi spermatici e affidamento del trofismo testicolare ai vasi deferenziali con orchidopessi quanto più bassa possibile. Successivo reintervento di orchidopessi in sede scrotale dopo opportuna terapia ormonale mirata ad un miglioramento del trofismo della gonade ed allungamento dei vasi.

Tecnica dell’orchidopessi:

1)    Incisione della piega cutanea che sovrasta l’ anello inguinale interno

2)    Incisione del m. obliquo esterno.

3)    Separazione del testicolo dal peritoneo locale per eliminare aderenze fibrose

4)    Se la lunghezza dei vasi spermatici è adeguata, procedere con la discesa

5)    Se la lunghezza non permette la discesa, in un primo tempo si porta il testicolo soltanto fuori  dell’anello inguinale; a distanza di tempo, in un secondo intervento, si procede alla discesa senza più tensioni, quando si è avuta la crescita in lunghezza dei vasi. Oppure  avvalersi della tecnica di Fowler e Stephens, che consiste nella sezione dei vasi spermatici interni e nel posizionamento del testicolo nell’emiscroto affidando il suo apporto arterioso alle altre arterie minori. Oppure ricorrere all’autotrapianto del testicolo con anastomosi microchirurgica termino-terminale con i vasi spermatici ed epigastrici inferiori; è un intervento relativamente recente, tecnicamente impegnativo e gravato da molte complicanze (69,70).

Complicanze: atrofia testicolare e infezioni sopravvengono nel 10% dei casi fino al 25% per le posizioni addominali (69,70).  

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  70. Strittmatter T. Testicular Autotransplantation – The Mönchengladbach Experience. Horm Res. 2001;55
PMA

Supplementazione luteale nei cicli FIV

La supplementazione luteale ha una sua logica basata sull’osservazione che i cicli FIV con gravidanza presentano concentrazioni plasmatiche di progesterone nettamente superiori a quelle dei cicli non gravidici (1,2). Il progesterone svolge un ruolo essenziale ed  indispensabile nella maturazione endometriale. Reshef (1990) ha dimostrato che il 27% delle pazienti CFM sottoposte a biopsia endometriale mostrava un endometrio non maturo, “out phase”. L’aumentata percentuale di pregnancy rate (PR) nelle pazienti con normali concentrazioni ematiche di progesterone (30-60 ng/ml) post embryo transfer è quindi da attribuire alla migliore recettività endometriale e conseguente maggiore outcome di annidamento (3). Ma nella supplementazione luteale molti sono i pareri discordanti e gli interrogativi sono  più numerosi  delle risposte (4).

Effettuare il pick-up ovocitario aspirando semplicemente il follicolo senza lavaggio è la meno costosa e più efficace misura terapeutica per prevenire il deficit luteale. 

La supplementazione luteale si avvale della somministrazione di  Progesterone e/o HCG dal giorno dell’embryo transfer o 3 gg dopo IUI per 24 giorni (5). L’HCG viene somministrato per via intramuscolare in dosi di 500-2.000 ogni 3 giorni mentre il progesterone si avvale di diverse possibilità di somministrazione (os, vaginale e intramuscolo) ognuna con vantaggi e controindicazioni particolari (5,6). La somministrazione giornaliera di progesterone per via vaginale  è attualmente la terapia di prima scelta sia per la compliance delle pazienti che soprattutto perchè si raggiungono alte concentrazioni  a livello dei tessuti uterini e livelli ematici molto modesti (7). Il dosaggio è 200 mg/die: (Progeffik gel con applicatori da 100 e 200 mg, Crinone gel 8% con applicatori di 90 mg). In preparazione oleosa (Prontogest 100 mg) viene somministrato per via intramuscolare al dosaggio di 50 mg/die. La via orale è riservata alle pz. in cui le prime

progesterone struttura molecolare

due opzioni non sono praticabili (8,9). Sono stati segnalati casi di ipospadia in bambini nati da pazienti sottoposte a supplementazione prolungata con progesterone (10). L’HCG presenta una maggiore efficacia in percentuali di annidamento perchè incrementa la secrezione non solo di P4 ma anche di relaxina, Inibina, IGF-I e altri fattori di crescita; purtroppo in ugual modo aumenta il rischio di OHSS. Inoltre alcuni studi hanno evidenziato un aumento delle aneuploidie e mosaicismi cromosomici embrionali nei cicli in cui è stato utilizzato HCG come supplementazione luteale (11). Le percentuali di gravidanza sono simili sia per HCG che per il progesterone (12-14).

HCG + P4:  l’associazione di HCG e progesterone è imperativa nei cicli con Gn-RH-a perché sembra che gli analoghi abbiano un effetto luteolitico mediante azione diretta sulla maturazione delle cellule della granulosa che quindi produrrebbero minori quantità di progesterone ed ancora perché la lunga inattività ipofisaria si ripercuote negativamente sulla fase luteale bloccando per circa 10 giorni dopo l’ovulazione la dismissione di LH necessario per il mantenimento del corpo luteo come dimostrato in maniera inequivocabile dall’assenza di un incremento delle gonadotropine dopo test di stimolo con LH-RH effettuato 7 giorni dopo l’ovulazione (Smitz, 1988). Recentemente anche sulla supplementazione dei cicli in cui si sono somministrati  gli analoghi si sono levate voci contrarie; in particolare un gruppo olandese ha dimostrato la inutilità della supplementazione in cicli con analoghi quando i livelli sierici di progesterone superano i 30 ng/ml (15).

E2: In alcuni casi è stato associato l’uso di E2 valerato (Progynova® cpr 2 mg, Vagifem® cpr vaginali 0.025 mg con applicatori, Sandrena® gel 0.1%) per prevenire la caduta estrogenica al termine della fase luteale e migliorare la percentuale di gravidanza (Smitz, 1993). Molti studi però hanno dimostrato la inutilità di tale associazione (Gerli, 1994).

Bibliografia:

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  2. Costabile L. et al.: “Il progesterone: l’ormone della gravidanza per la gravidanza”; Verducci Editore, 1999, pag.12.
  3. Paulson RJ, Sauer MV, and Lobo RA.: “Embryo implantation in vitro fertilization: importance of endometrial receptivity”. Fertil Steril 1990;53:870-874
  4. Ziad R. Hubayter: “luteal supplementation in in vitro fertilization: more question than answers”. Fertil Steril 2008; 89,4:749758.
  5. Posaci C, Smitz J, Camus M, Osmanagaoglu K, Devroey P: “Progesterone for the luteal support of ART: clinical options”. Human Reprod 2000; 15,S1:129-148
  6. L. Rinaldi, F.Lisi, R. Lisi, A. Floccari: “La supplementazione della fase luteale nei cicli di procreazione extracorporea: progesterone intramuscolare vs progesterone vaginale associato a progesterone orale. analisi retrospettiva su 753 casi”. Atti Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia Vol. LXXXII 2006
  7. Miles RA et al: “Pharmacokinetics and endometrial tissue levels of progesterone after admnistration by intramuscolar and vaginal routes: a comparative study”. Fertil Steril 1994;62:485-490.
  8. Chantilis S. J. Et al.: Use of Crinone vaginal progesterone gel for luteal support in vitro fertilization cycles. Fertil. Steril. Vol. 72 n.5, Nov. 1999.
  9. Damario M.A.: Crinone 8% vaginal progesterone gel results in lower embryonic implantation efficiency after in vitro fertilization-embrio transfer. Fertil. Steril. Vol. 72 n. 5 Nov. 1999.
  10. Carmichael SL et al: “Maternal progestin intake and risk of hypospadias”. Arch Pediatr Adolesc Med 2005;159:957
  11. Munné S, Magli C, Adler A et al: “Treatment-related chromosome abnormalities in human embryos”. Hum Reprod 1997;12:780-784.
  12. Martinez F: “ Human Corionic Gonadotropin and intravaginal natural progesterone are equally effective for luteal phase support in IVF”. Gynecol Endocrinol 2000; 14:316-320.
  13. Belaisch-Allart J et al: “ JL et al: “The effect of HCG supplementation after combined Gn-RH agonist/HMG treatment  in an IVF programme”. Human Reprod 1990;5:163-166
  14. ASRM Practice Committee: “Progesterone supplementation during the luteal phaseand in early pregnancy in the treatment of infertility: an educational bulletin”. Fertil Steril 2008;89,4:789-792
  15. Miles RA et al: “Pharmacokinetics and endometriale tissue levels of progesterone after admnistration by intramuscolar and vaginal routes: a comparative study”. Fertil Steril 1994;62:485-490.
Gravidanza

Disturbi in gravidanza: iperemesi, astenia, ipotensione, varici, emorroidi, pirosi gastrica, ptialismo

In gravidanza possono presentarsi molteplici disturbi riguardanti solo  lo stile di vita della gravida o aventi effetti negativi sulla gravidanza. Accenneremo ai principali:

1.     Facile affaticamento, astenia, ipotensione:

La gravidanza iniziale causa ipotensione arteriosa (per favorire l’invasione trofoblastica e quindi la  formazione della placenta) e conseguente tachicardia. L’ipotensione arteriosa e la tachicardia, a cui si associano ipoglicemia, accentuazione dell’anemia ed aumento dei valori sierici di progesterone ed HCG,  determinano sonnolenza, astenia, minore resistenza alla fatica ed episodi di lipotimia. L’ipotensione arteriosa può essere accentuata per episodi di diarrea, gastroenterite cronica, diabete mellito non compensata, amiloidosi.

Rimedi: 

il riposo è fondamentale; ridurre gli impegni e il lavoro e concedersi lunghe soste ed un sonnellino pomeridiano (preferire possibilmente il decubito sul lato sinistro).  Evitate i luoghi caldi e affollati, soprattutto se dovete stare in piedi (mezzi pubblici, uffici postali, grandi magazzini nelle ore di punta).

Evitate i digiuni prolungati e portate sempre nella borsetta alcune caramelle, zollette di zucchero e integratori di Potassio e magnesio (Polase®, Enervit potassio magnesio®,  Bio KMg® bustine, MgK Vis® bustine).

Praticare una modesta attività fisica e regolari passeggiate in relax.  Cercate di consumare solo pasti leggeri privilegiando ricette a base di pasta, riso, pesce e uova. Alternare pasta, miglio e avena  a orzo e riso. I primi tre sono ricchi di vitamina B mentre orzo e riso hanno proprietà rinfrescanti. Ed infine frutta, verdura e bere tanta acqua non gasata (>2 litri/die) anche quando non si sente lo stimolo della sete. Per uno spuntino veloce vanno bene panini, toasts o qualche yogurt al ribes nero o alla frutta.

Utilissimi gli alimenti contenenti Vitamina B7 (inositolo) e  gli acidi grassi essenziali Omega 3 e Omega 6. Questi non sono prodotti dal nostro organismo e perciò occorre introdurli con l’alimentazione. Gli Omega 3 si trovano nel pesce e nell’olio di fegato di merluzzo, gli Omega 6 nei pistacchi, noci, legumi, cereali integrali e negli oli vegetali (olio di lino, cartamo, vinacciolo). Prodotti farmaceutici contenenti omega 3 e omega 6:

  • Supradyn energy caramelle gommose
  • Intake plus bustine (arginina + DHA + Zn + vitamine), 
  • Esapent®
  •  Eskim® cps
  • Incisil caps (ac. alfa-lipoico, Mg, Se, Vit B2, carotene): antiossidante e neuroprotettore
  • Keratose 100 cpr: ac. gamma linoleico (omega 6), bromelina (succo di ananas), Vit A-C-E (Succo di melone) esplica un’azione defatigante ed antiedemigena e idratante.

La vitamina B (inositolo) è uno zucchero antiossidante che agisce favorendo l’ossigenazione mitocondriale. E’ contenuta in discreta quantità in germe di grano (690 mg/100 gr), prugne secche (470 mg/100 gr), agrumi, melone, avena e fagioli. In commercio è presente in compresse e bustine spesso in associazione con ac. folico e vitamina B12  (Chirofol® cps, Inofolic plus® granulare, Redestop® bustine, Inofert® bustine, Inosima Complex® cpr). Utili anche le associazioni di Vit B2, B6, B12 e Ferro (Floradix® sciroppo: 2 cucchiai x 2/die 30′ prima dei pasti).

Dopo il 1° trimestre in genere tali manifestazioni si attenuano ed inoltre è possibile iniziare con la somministrazione di polivitaminici, in genere associati a sali minerali (Natalben oro bustine orosolubili,  Natalben supra cps, Multicentrum materna cps, Multicentrum materna DHA, Gynefam plus cps, Ginefam oro bustine, Intake bustine. Premavit materno cpr).

2. Varici:

La gravidanza favorisce la comparsa di varici agli arti inferiori ed accentua il volume di quelle persistenti.  In linea di massima si preferisce evitare in gravidanza il trattamento chirurgico e quello sclerosante. Per lo più conviene limitarsi a consigliare prolungato riposo con gli arti inferiori innalzati e l’uso di calze elastiche contenitive.  Evitare la stazione eretta prolungata e effettuare frequenti  passeggiate calzando scarpe comode con tacco di 3 cm circa. Evitare cinture strette, abiti attillati e le calze autoreggenti. Effettuare esercizi fisici (se possibile, praticare nuoto non agonistico due volte a settimana per 30’). Evitare eccessivo aumento ponderale. Abolire fumo e caffè. Limitare zuccheri e grassi e bere almeno 2 litri/dì di acqua oligominerale (tipo Fiuggi o Amorosa).

Nel caso eccezionale di voluminose varici in sede vulvare può essere utile applicare sulla regione un cuscinetto di gommapiuma opportunamente modellato, tenendolo compresso con una mutandina elastica o con una cintura a T.

Evitare bagni caldi (preferire la doccia a temperatura media) e saune, evitare la depilazione con cerette calde o fredde.

Farmaci consigliati: Levital plus® cps (Vit C, Vit E, Rutina, Centella e Meliloto).

3.    Emorroidi

Anche le vene del plesso emorroidali si congestionano per l’aumento della quantità di sangue circolante e per la pressione esercitata dall’utero gravido e dalla testa fetale sui grossi vasi pelvici con conseguente ostacolo al al deflusso venoso dai distretti declivi. Tale concatenzione di eventi frequentemente dà origine a dilatazioni varicose. La condizione è spesso complicata dalla stipsi gravidica con eliminazioni di feci dure, che esercitano un’azione irritante e possono, non di rado, provocare la rottura di qualche gavocciolo varicoso.

  • In gravidanza è sufficiente limitarsi al trattamento medico locale con con mousse a base di acido ialuronico (Rectalgan®) o pomate antiemorroidarie contenenti escina e tetracaina (Rectoreparil® pomata o supposte) poiché le emorroidi tendono spontaneamente a regredire durante il puerperio.
  • Molto utili le docce scozzesi locali (semicupi di 15-20 minuti con acqua calda + 1 misurino di  Bergamon o Euclorina o Amuchina seguita da doccia locale fredda) e applicazione esterna e interna di pomate antiemorroidarie. 
  • evitate i cibi piccanti, che rendono irritanti le feci
  • cercate di andare in bagno con regolarità e senza mai ritardare 

 

4.    Pirosi gastrica:

La pirosi gastrica è un disturbo presente in circa la metà delle gravide; consiste in bruciore retrosternale dovuto all’irritazione della mucosa esofagea da reflusso del contenuto gastrico a pH acido.  la sua comparsa è sovente collegata alla posizione supina o con il chinarsi ed è dovuta al reflusso del contenuto gastrico nelle porzioni distali dell’esofago. Questi sintomi insorgono tipicamente al 5º mese e, nella credenza popolare, vengono attribuiti alla crescita dei capelli del bambino. In realtà la patogenesi è riconducibile alla compressione sullo stomaco da parte dell’utero gravido, al rallentato svuotamento post-prandiale dello stomaco e alla riduzione del tono delle pareti gastriche e del cardias per l’azione del progesterone.  Più raramente si tratta di una piccola ernia iatale che accentua la sintomatologia in gravidanza e che dopo il parto torna per lo più ad essere asintomatica.  La terapia consiste nel mangiare asciutto, poco e spesso; preferire protidi e carboidrati limitare al massimo i lipidi; evitare di sdraiarsi subito dopo i pasti; assumere sostanze alcalinizzanti, antiacidi. Consiglio la  Citrosodina granulare, bustine monodose o cpr masticabili (1 cucchiaio o bustina o compressa x 3 volte al dì dopo i pasti). A questi dosaggi può essere utilizzata  senza alcun problema in gravidanza essendo classificata nella categoria di massima sicurezza (categoria A) dalla FDA.  Non deve essere utilizzato per lunghi periodi né in dosi eccessive perché il suo contenuto di sodio può aggravare l’aumento del volume plasmatico, già presente fisiologicamente in gravidanza, potrebbe causare ritenzione idrica con formazione di edemi e ipertensione arteriosa. Inoltre l’anidride carbonica che si sviluppa favorisce la digestione ma dilata le pareti dello stomaco con iperacidità riflessa (1).  L’assunzione di Citrosodina  è sconsigliata alle gravide ipertese, diabetiche e per le pazienti sottoposte a regime dietetico iposodico. 

Altri prodotti che si possono assumere su consiglio  del medico:

  • NORefluX bustine:  a base di Melissa, Carvi, Calendula, ac. alginico e gomma di Guar. La Melissa e il Carvi stimolano la motilità gastro-intestinale, la Calendula esplica un’azione emolliente e lenitiva sulla mucosa orofaringea mentre  l’Acido alginico, estratto dalle alghe, insieme alla gomma di Guar, forma nello stomaco un tappo protettivo che si posiziona alla bocca dello stomaco impedendo il reflusso gastro-esofageo.
  • Refalgin gel bustine: contiene Magnesio alginato, simeticone, gomma xanthana, fruttosio, estratto secco di aloe, estratto secco di centella, estratto secco di malva.  L’alginato, grazie alla capacità di assorbire acqua, si rigonfia a contatto con i succhi gastrici formando una barriera meccanica che si posiziona a livello della bocca dello stomaco e impedisce la risalita di materiale acido verso l’esofago. Il simeticone forma una pellicola protettiva sulla mucosa dello stomaco ed inoltre abbassa la tensione superficiale delle bolle contenute nel tratto gastrointestinale liberando il gas in esse contenuto che può essere eliminato in modo naturale.
  • Digerfast bustine: 1-2 bustine, disciolte in acqua o direttamente in bocca, da assumere dopo i pasti principali. Principio attivo: simeticone.

Alle gravide con problemi di reflusso esofageo si consiglia di: 

  • evitare cibi che riducono la tenuta dello sfintere esofageo inferiore come i grassi, il cioccolato e gli alcolici.  Anche gli indumenti stretti in vita e gli alimenti che possono avere un effetto irritante sulla mucosa gastrica come agrumi, pomodori e caffè sono da sconsigliare.
  • evitare il sovrappeso: Il contenimento dell’aumento ponderale è efficace sia per se stesso che per la ridotta assunzione di cibo e conseguente ridotta stimolazione gastrica.
  • Alzare la testata del letto o utilizzare qualche cuscino in più per dormire in posizione antireflusso facilita la guarigione dell’esofagite ed è sufficiente talora a controllare i disturbi notturni.  
  • Preferite consumare il pane, i cereali e la pasta integrali (non venendo eliminata la struttura esterna del frumento, si ha in essi un’elevata presenza di fibre che facilitano il processo digestivo) e ben cotto
  • preferire le carni bianche
  • evitare burro, strutto e margarina: usate l’olio extravergine d’oliva
  • Consumare i latticini magri (parzialmente scremati)
  • Bere almeno 2 litri di acqua non gasata al dì
  • Evitare alcolici, bevande gasate ed edulcorate, aperitivi, etc.  
  • Eliminare gli insaccati
  • Evitare di consumare i cibi piccanti e in scatola
  • Limitare le fritture
  • Evitare i cavoli e le verdure della famiglia delle brassicacee:  presentando fibre solubili sono difficilmente digeribili e producono gas intestinali
  • Sbucciate sempre la frutta
  • Evitate di rimanere troppo sedute o troppo sdraiate: se vi sentite appesantite fatevi una bella passeggiata
  • Fate una cena sempre leggera (di notte il processo digestivo è rallentato)
  • Limitatevi nel ricorrere alle tisane (l’Aloe vera favorisce gli aborti ed è estremamente diuretica; la Salvia potrebbe causare danni neurologici al feto)
  • Smettete di fumare
  • Se possibile, seguite un corso di acqua gim

5.    Ptialismo, alterazioni del gusto, nausea, vomito:

Tra i più frequenti disturbi della gravidanza, colpiscono il 50% delle gestanti nel 1° trimestre. Sono dovuti al rallentato svuotamento gastrico proprio della gravidanza causato dal progesterone e soprattutto dalla gonadotropina corionica (HCG). Essi, quindi, sono tanto più probabili quanto più alti sono i livelli di HCG e, perciò, più intensi nei primi tre mesi di gravidanza (con un picco al 2° mese) e nelle gravidanze gemellari. Paradossalmente vengono chiamati disturbi simpatici, dal nome del sistema nervoso autonomo simpatico che li regola. Di solito questi disturbi, preceduti da un senso di vuoto allo stomaco, sono più accentuati al mattino e possono essere scatenati dalla vista o dall’odore di particolari cibi o sostanze. Spesso si associano a cambiamento del gusto e ad un apparente aumento della salivazione  (scialorrea), in quanto la donna non riesce a deglutire la saliva normalmente prodotta dalle ghiandole salivari. Molte donne non hanno vomito e nausea o hanno solo sintomi minimi; fattori psicologici negativi tendono ad accentuarli. Ad ogni modo, in concomitanza con la diminuzione dei livelli di HCG, la nausea e il vomito si attenuano fino a scomparire dopo il III° mese.

Lo ptialismo è probabilmente conseguenza di una certa difficoltà a deglutire la saliva quando esiste un certo grado di emesi; solo in casi rari esso è dovuto ad effettivo aumento della secrezione salivare ed è collegato all’assunzione di carboidrati (pane, pasta, riso, zucchero) che vanno quindi limitati. La somministrazione di sostanze antiscialagoghe (atropina) per lo più rimane senza successo.

                      Le alterazioni o le perversioni del gusto (dette anche «pica») se non interferiscono con la dieta consigliata e se le sostanze desiderate non sono nocive, non vi è motivo per contrastarla.

    Spesso, già all’inizio della gravidanza, molte donne rifiutano alcuni cibi, precedentemente molto graditi, e hanno un’attrazione incontrollata verso altri. Queste “voglie” sono legate a cambiamenti affettivi, tipici dello stato di gravidanza e, esaltati dalla tradizione culturale, inducono i mariti ad esaudire le richieste con profondo compiacimento, persino a notte fonda! Anche i bambini, tramite la madre, manifestano le loro “voglie” che vengono espresse dal neonato con lesioni cutanee, sotto forma di macchie caffè-latte (in realtà sono nei piani) o rosse e rilevate (in realtà sono angiomi)!

rimedi:

  • Evitate i liquidi, soprattutto a colazione e a stomaco vuoto; Ingerite cibi secchi, come biscotti, fette biscottate e crackers
  • Non mangiate cibi non graditi, anche se fanno bene. E’ facile ad esempio che si sviluppi un’avversione per la carne
  • E’ utile frazionare l’alimentazione in tanti piccoli spuntini a base di alimenti semplici, moderatamente salati e asciutti tipo «merenda del muratore».  
  • Se la nausea è mattutina conviene mangiare qualcosa di asciutto, tipo biscotti secchi,  prima di alzarsi dal letto.
  • Utile un bicchiere di vino bianco secco ai pasti principali.
  • Condurre uno stile di vita sano e un ritmo tranquillo con ampi spazi di riposo
  • Cambiate ambiente! Spesso, infatti, le persone vicine con le loro attenzioni e premure finiscono per peggiorare questi sintomi

Quando le nausea  è particolarmente intensa e la presenza di vomito ostacola l’alimentazione  si possono assumere:

  • Vitamina B6  (Coxanturenasi® fl, Benadon cpr 300 mg), Nausans cpr (Vit B6 + Mg), Nausil gocce: 30 gocce 2-3 volte al dì (Vit B1 + Vit B2 + Vit B6 + L-alanina + Potassio citrato + Zenzero)
  • Zenzero-ginger (GraviPed® gomme), Emesil cps  (Vit B6 + Zingiber officinalis –zenzero-): biscotti allo  zenzero; tè allo zenzero; olio essenziale di zenzero: versare su un fazzoletto e respirare.
  • mepiramina (Antemesyl® supposte) 
  • sodio citrato e potassio citrato (Biochetasi®  bustine) utilizzato anche nel trattamento dell’iperacidità gastrica, delle dispepsie, delle difficoltà digestive.
  • Lillipops ghiaccioli la mattina al momento del risveglio per alleviare immediatamente la nausea. Poichè i Lillipops sono prodotti totalmente naturali e a basso contenuto calorico (7 kcal ca. per ghiacciolo) non c’è un limite di consumo nell’arco di una giornata. non contengono zucchero. da consumare congelati. Recenti studi clinici hanno dimostrato che i Lillipops riducono la nausea in gravidanza nel 95% dei casi.
  • Dual Band braccialetti: agiscono secondo il principio dell’acupressione. Posizionarli a distanza di 3 dita   dalla piega del gomito. Esercitano una pressione sul punto P6 della medicina cinese. 
  • 20-30 minuti di jogging o passeggiata veloce per favorire  la produzione di endorfine
  • Menta (Mentoil caps: una capsula 30′ prima dei pasti); portare sempre con sè delle mentine: il sapore e l’odore della menta calmano la nausea
  • Solo in casi estremi si può ricorrere per brevissimi periodi di tempo alla clorpromazina e derivati (Largactil cpr 25 mg, cpr 100 mg, fl 50 mg). 

6.    Aumentata secrezione vaginale:

molto frequente, per lo più secondaria all’iperemia delle mucose.  In un certo numero di casi tale leucorrea gravidica può esser di intensità tale da provocare notevole fastidio alla donna e rendere necessario l’uso di un’assorbente. Nel 3° trimestre un’eccessiva perdita di liquido deve far sospettare  una rottura prematura delle membrane. In circa il 10% dei casi la leucorrea gravidica è dovuta alla presenza di Candida ed è accompagnata da prurito; inoltre, in circa il 10-15% dei casi è presente il Trichomonas vaginalis.

In questi casi alla leucorrea si associa sovente prurito, bruciore ed arrossamento delle mucose nel quadro di una vera e propria vulvo-vaginite. L’esame a fresco del secreto vaginale permette di identificare facilmente la presenza di miceti o del Trichomonas.  In casi dubbi si ricorre all’esame colturale.  La leucorrea gravidica semplice, non richiede trattamento particolare. Si consiglieranno solo frequenti lavaggi con acqua e sapone e l’uso di assorbenti perineali da cambiare ripetute volte nella giornata. Le irrigazioni vaginali sono inutili e, talvolta, possono addirittura aggravare la sintomatologia o causare una vera e proprio infezione.

Se alla leucorrea si associano i sintomi soggettivi di una vulvovaginite, il trattamento sarà orientato in base all’agente eziologico dimostrato o presunto. Di regola il trattamento viene attuato solo per via vaginale con creme o ovuli vaginali.

7.    Gonfiore e senso di pesantezza agli arti inferiori:

E’ quasi fisiologico che nelle ultime settimane di gravidanza le caviglie si gonfino a fine giornata mentre le mani si gonfiano al mattino appena svegli. Consultare il Ginecologo se tali gonfiori persistono anche durante il giorno.   e concediti qualche bel massaggio rinvigorente. Anche l’alimentazione può essere di grande aiuto eliminando, o riducendo, il sale (da sostituire con origano o peperoncino rosso)  e privilegiando una dieta a base di alimenti salutari come la frutta e la verdura ricchi di vitamina C, con azione antinfiammatoria.

Si consiglia di:

1.   evitare di sostare molto tempo in posizione eretta;

2.   evitare di accavallare le gambe stando sedute;

3.   evitare di portare pesi eccessivi o bambini in braccio;

4.   utilizzare calze elastiche (pressione 70)

5.   sollevare i piedi del letto di 5 cm o dormire con un cuscino sotto i polpacci;

6.   nuoto per almeno 2 ore a settimana;

7.   evitare prolungate esposizioni al sole.

8.   usate scarpe comode, a pianta larga e con tacco di 3-4 cm 

9.   riposate durante il giorno

10. Docce fredde localizzate agli arti inferiori partendo dai piedi per arrivare alla radice delle cosce

11. massaggio rinvigorente.

12. assumere 2 capsule/dì di  Meliven (Estratto di Melitotus officinalis) o Levital plus® cps (Vit C, Vit E, Rutina, Centella e Meliloto) e utilizzare Meliven crema (Estratto di Melitotus officinalis e Collagene marino solubile), da conservare in freezer e  applicare sulle gambe con lieve massaggio in direzione centripeta (dai piedi verso la radice delle cosce) mattina e sera.

13. Assumere KCl retard (sali di potassio) 1 confetto tre volte al dì

14. Finocchi, infuso di finocchi, sedani, Anice (Alvonorm® cpr)

15. Acqua minerale iposodica[1] in quantità abbondante: almeno 2 litri al dì e lontano dai pasti

16. Osservare una dieta iperproteica, iposodica

In caso di impossibilità a seguire la dieta suddetta, dare la preferenza ai seguenti alimenti:

  • Biscotti
  • Pasta glutinata
  • latte magro
  • Uova fresche consumate crude o alla coque
  • Carne di vitello cotta a bagnomaria o alla fiamma
  • Formaggio parmigiano
  • Verdura cruda
  • Olio di oliva

 8.    Cloasma:

le macchie scure che compaiono sul viso (cloasma gravidico) sono una pigmentazione dovuta agli ormoni della gravidanza e di solito scompaiono dopo il parto. E’ bene esporsi il meno possibile al sole e applicando una crema con fattore di protezione > 15.

9.    Stipsi:

E’ dovuta alla pressione esercitata dall’utero gravido sull’intestino,  sul retto in particolare, e  dagli alti livelli circolanti di progesterone, ormone che riduce la motilità gastrointestinale, e dalla compressione esercitata dall’utero. Occorre seguire  una dieta ricca di fibre (cereali integrali, frutta e legumi).  Ad esempio, cercate di mangiare un minestrone tutti i giorni. Sforzarsi di defecare dopo i pasti sfruttando il riflesso gastro-colico. Bere più acqua; almeno 1½ litri al dì. Iniziate la giornata bevendo; chiudetela con una tazza di camomilla. Evitate dolci e cibi zuccherati. Lo zucchero da tavola favorisce le fermentazioni intestinali e contribuisce al gonfiore addominale. Fate pasti regolari in modo da dare all’intestino la possibilità di riposarsi. Mangiate con molta calma anche a costo di saltare qualche pietanza.  Incrementare l’attività fisica. Camminate almeno mezz’ora tutti i giorni. In caso di necessità assumere Kiwi Norm Plus®  cpr masticabili (1-2 cpr prima del pasto serale) a base di kiwi, ananas e acacia e psyllium tutte sostanze innocue per la gravidanza. In caso di persistenza del problema, si possono assumere, su indicazione del ginecologo, i farmaci lassativi (Alvonorm® caps, Agpeg® bustine). 

 10.    Paura, depressione, ansia, insonnia:

 Per definizione, attesa è sinonimo di ansia. Pertanto, anche durante “la dolce attesa” l’ansia legata alla paura per la propria salute o per quella del nascituro si presenta con espressioni molto variabili. Il risultato di un esame fuori norma (maledetti i valori normali di riferimento e gli asterischi!), un dato ecografico non rassicurante (maledetti i percentili!), la mancata percezione dei movimenti del bambino per qualche ora, l’approssimarsi della data del parto o anche altre cose più banali scatenano nella gestante vere e proprie crisi di panico che, il più delle volte, si dissolvono come neve al sole non appena si comunica col medico curante. L’insonnia è una delle espressioni subconscie di questi fenomeni che, più frequentemente, affiorano in piena notte.

 Il più delle volte non è necessario alcun trattamento; si possono tranquillamente utilizzare blandi sedativi a base di camomilla, valeriana, melissa, melatonina -Melaxina T® gocce (melatonina + Vit B6 + Triptofano): 5 -10 gocce 30′ prima di addormentarsi-. E’ utile  incrementare l’attività motoria durante il giorno e non andare a letto subito dopo cena. Camomilla,  valeriana, melissa, tisane, un bicchiere di latte tiepido; una piacevole conversazione, un racconto, una favola.

 11   Sonnolenza:

 La sonnolenza è il normale adattamento dell’organismo alla nuova configurazione ormonale determinata dalla gravidanza. L’unica cosa da fare è riposare il più possibile.

 12. dispnea e palpitazioni – Nel terzo trimestre, la crescita dell’utero e il conseguente innalzamento del diaframma determinano una compressione del cuore e dei polmoni. Ne consegue una difficoltà respiratoria che si accentua sempre più con l’approssimarsi del parto. Il cuore assume, inoltre, una posizione quasi orizzontale e subisce un carico di lavoro maggiore per l’aumento di volume del sangue. Tutti questi fenomeni determinano un incremento della frequenza cardiaca. Le palpitazioni sono più frequenti in alcune posizioni, che variano da soggetto a soggetto, e dopo pasti abbondanti per l’eccessiva distensione dello stomaco.

 Trattandosi di eventi fisiologici, non necessitano di alcun trattamento farmacologico; Limitate l’aumento di peso, evitate pasti abbondanti, soprattutto alla sera, non bevete bevande gassate, assumete la posizione più idonea per voi, prima di dormire, 

13.    Poliuria e incontinenza:

 l’utero, aumentato di volume, ma ancora a dislocazione endopelvica, preme sulla vescica, ne limita la capacità e impone di svuotarla più spesso. Si possono avere piccole perdite di urina dopo lievi sforzi, colpi di tosse o starnuti. Dal 4° mese la risalita dell’utero nell’addome riduce la gravità del disturbo.

 

14.     Prevenzione Toxoplasmosi:

 Il toxoplasma è un protozoo che provoca una malattia non importante per l’individuo adulto (febbre non elevata e senso di spossatezza per 7-10 giorni) ma che può provocare gravi malformazioni al feto. Il contagio può avvenire attraverso i gatti portatori del parassita e consumando alimenti inquinati come carne cruda o frutta e verdure mal lavate.

  •  Mangia solo carne ben cotta (70º), affumicata o sotto sale;
  • Evita il contatto di carni crude con la bocca (usa guanti di gomma);
  • Lava bene frutta e verdura prima di consumarla (usa guanti di gomma);
  • Usa guanti di gomma per i lavori di giardinaggio.
  • Evita il contatto con le feci di gatto:
  • Procurati una lettiera per il gatto di casa ed affida ad altri il compito di pulirla
  • Sterilizza la lettiera in acqua bollente per 5 minuti
  • Tieni il gatto il più possibile in casa
  • Dai da mangiare al gatto alimenti già pronti.

 15.           Mal di denti e gengivorragia :

 Durante la gravidanza la flora batterica del cavo orale si modifica, con un incremento dei batteri patogeni, per cui possono comparire o accentuarsi le parodontopatie (malattie delle gengive) e le carie dentarie. Inoltre, possono comparire piccole escrescenze (epulidi) che sono del tutto normali e scompaiono dopo il parto.

 Attuate un’appropriata igiene orale, lavando i denti in modo corretto la mattina, la sera e dopo tutti i pasti, con dentifrici a base di bicarbonato di sodio e fluoro. Quest’ultimo rafforza lo smalto e previene l’insorgenza della carie, mentre il bicarbonato di sodio neutralizza l’azione degli acidi generati dalla placca. 

Usate colluttori gengivali a base di clorexidina; quest’ultima può causare una colorazione giallo-scura dei denti. 

Fate un controllo dal dentista all’inizio della gravidanza o quando si verificano problemi

 Usate preparati a base di fluoro e di calcio, nei casi a maggior rischio

Fate tutte le cure odontoiatriche necessarie senza alcun timore; si possono effettuare anche radiografie dopo il 3º mese e usare anestetici locali che non contengano adrenalina

In caso di necessità, anche nel primo trimestre di gravidanza potete usare analgesici a base di paracetamolo e alcuni antibiotici (penicilline e derivati – cefalosporine)

 16.   Smagliature: 

Le smagliature sono cicatrici dovute alla rottura delle fibre elastiche del derma. L’addome, la radice delle cosce e il seno sono le aree più colpite. Sono indelebili e si attenuano con il tempo, diventando bianche. Dal punto di vista della loro struttura non sono altro che cicatrici lineari del derma, ricoperte da epidermide ipotrofica. Compaiono localizzate nelle zone cutanee sottoposte a forte e prolungata tensione, come l’ addome delle donne gravide o le spalle dei body builders. Si presentano come aree infossate, generalmente a decorso rettilineo, nelle quali la cute è atrofica e presenta una particolare pigmentazione che va dal rosa al rosso vivo (le più recenti) al bianco perlaceo (le più datate) e sono solitamente raggruppate a due o a tre, parallele tra loro e perpendicolari alla direzione in cui agiscono le forze di trazione sulla cute. Possono essere già presenti dall’adolescenza, ma nel 50% circa dei casi compaiono nel II°-III° trimestre.

La loro comparsa dipende dall’aumento di peso corporeo, dall’età della gestante, essendo molto più frequenti nelle donne più giovani, e dalla qualità della pelle; vi è, infatti, una predisposizione individuale.

Consigli:

  • evitare un eccessivo aumento di peso
  • massaggiare delicatamente la pelle nelle zone predisposte, usando uno dei prodotti in commercio a base di olio di mandorle o di germe di grano
  • usare fin dall’inizio della gravidanza creme emollienti, elasticizzanti e protettrici, specificamente studiate (Bio-Oil, Rilastil crema, Elageno stria crema, Olio di mandorle dolci, Vita Age Mamma burro, Weleda olio 9 mesi, Sanoflora crema al miele, Huile tonic crema al miele) da applicare su addome, seno e radici delle gambe e massaggiare dolcemente fino all’assorbimento del farmaco.
  • utilizzare una guaina elastica, idonea a prevenire la tensione della cute
  • assolutamente non fumare

 

17. Prurito cutaneo: E’ un evento molto frequente ed è legato ad una ritenzione di sali biliari nei tessuti, causato da una modesta colestasi epatica, tipica dell’ultimo trimestre di gravidanza, e dalla difficoltà di svuotamento della cistifellea. Quando compare precocemente è più probabile che si tratti di un fenomeno allergico. E’ più accentuato, inoltre, nelle zone di maggiore tensione dei tessuti, dove si creano le smagliaturte.

TERAPIA: Evitare di sovraccaricare lo stomaco con pasti troppo abbondanti. Evitare i cibi difficili da digerire come fritti, intingoli, salse, cibi ricchi di spezie o molto salati. Il talco al mentolo offre un sollievo temporaneo. Inutili risultano gli antistaminici. La terapia farmacologica con Acido Ursodesossicolico (Deursil cpr 50 mg, 150 mg, 300 mg, 450 m; Deursil RR 225 mg) riduce i livelli di acidi biliari e scioglie i calcoli colesterolici. Conseguentemente il prurito diminuisce e sembra ridursi anche la morbidità e la mortalità perinatale. Effetto collaterale più comune dell’UDCA è la diarrea.  La colestiramina (Questran bustine) è il farmaco di elezione per alleviare prontamente il prurito. A livello intestinale si combina con gli acidi biliari  aumentando la loro eliminazione con le feci.  Ma l’induzione del parto alla 36ª-37ª settimana sembra essere l’approccio migliore per ridurre il rischio di morte fetale.  È indicata la somministrazione di vitamina K per ridurre il rischio di emorragie post-partum e perinatali conseguente ad un deficit da malassorbimento della stessa vitamina (20-24). Misure di carattere generale, come una dieta ipolipidica, docce fredde, abbigliamento comodo e in fibra di cotone, una maggiore assunzione di acqua.

   

18.  Cefalea: fastidioso sintomo accentuato dal caldo e da condizioni di stress e affaticamento e  dovuto all’improvvisa vasodilatazione cerebrale. Importante sollievo si ricava da alimentazione ricca di vitamina B2 e magnesio (pesce, latte e ortaggi a foglia colorata).

 

 

 

 

 

19.  Febbre –

Un modesto incremento della temperatura corporea interna (vaginale o rettale), anche fino a 37.5 °C, è normale in gravidanza ed è causata dall’innalzamento di alcuni ormoni. Naturalmente, valori oltre i 38 °C, soprattutto se associati ad altri sintomi, possono nascondere patologie, anche a carico dell’apparato genitale.

20.  Rapporti sessuali:  non esiste una regola generale perché ogni donna ha delle problematiche che vanno valutate dal ginecologo. In linea di massima comunque, in una gravidanza senza particolari problemi i rapporti sessuali non sono vietati: ovviamente servirà porre un po’ di attenzione ed evitare movimenti bruschi e troppo energici  e posizioni particolari. Soprattutto nelle prime settimane e negli ultimi mesi bisognerà adottare delle posizioni che non schiaccino la pancia; la posizione di fianco è la più indicata.

21. Lombalgia: in gravidanza l’accrescimento della pancia produce un’accentuazione della fisiologica lordosi lombo-sacrale con compressione delle radici L5-S1. La lombalgia e i dolori addomino-pelvici possono anche riferirsi a minaccia d’aborto, minaccia di parto prematuro o a pielite, ma spesso si tratta di un disturbo banale, dovuto a sforzi, ad attività fisica eccessiva o ad atteggiamenti posturali anomali. Talvolta in gravidanza si può anche produrre un’ernia discale.

22. Pubalgia: in circa il 10% delle gravide si può dimostrare clinicamente un’abnorme mobilità della sinfisi pubica e delle articolazioni sacro-iliache.

 

Eccetto pochi casi che necessitano di una terapia ortopedica, il trattamento dei dolori lombosacrali consiste nel:

lievi analgesici (esclusivamente su prescrizione del ginecologo!)

riposo prolungato

applicazione di un semplice corsetto elastico che aiuta a mantenere la schiena in posizione corretta

lievi massaggi con pomata antireumatica, oppure olio di mandorle dolci riscaldato

evitare il freddo

utilizzare scarpe comode

dormire su materasso rigido oppure mettere un asse di legno dello spessore di 2 cm sotto il materasso morbido, dormire su un fianco a gambe flesse.

Stare sedute utilizzando possibilmente sedie rigide e con braccioli; appoggiare bene la schiena contro la spalliera aiutandosi magari con un supporto lombare (cuscino o asciugamani arrotolato)

In posizione seduta i piedi vanno appoggiati su uno sgabello e senza incrociare le gambecomunque non stare sedute per molto tempo ma alzarsi ogni tanto e camminare un po’

camminare spesso all’aperto, per brevi tratti e senza mai affaticarsi

Utilizzare le scale al posto dell’ascensore (se non c’è minaccia di aborto)

In auto inclinare leggermente il sedile all’indietro e sedere bene in fondo.

Per raccogliere oggetti da terra, flettere le ginocchia prima di piegarsi in avanti.

Non portare pesi e, se necessario, bilanciare i pesi sulle due braccia

22bis: eccessivo aumento di peso: in gravidanza l’aumento di peso totalmente è di 10-12 Kg a termine. Circa 1/3 dell’aumento ponderale è da attribuire al peso del feto ed annessi: 

  • Alla nascita, il bambino pesa circa 3,3 kg 
  • La placenta  pesa 700 gr .
  • Il liquido amniotico pesa 800 gr 


Gli altri due terzi del peso supplementare è dovuto ai cambiamenti che avvengono nell’organismo della gestante. In media:

  • Lo strato muscolare dell’utero a termine pesa 900 gr 
  • Il volume del sangue aumenta di 1,2 Kg 
  • Il liquido interstiziale aumenta di 1,5 Kg
  • Le mammelle aumentano di 400 gr ognuna
  • Il grasso cutaneo aumenta di circa 4 Kg 

L’aumento eccessivo di peso in gravidanza può favorire l’insorgenza di ipertensione arteriosa, gestosi, diabete gestazionale e tendenza all’obesità nel bambino e nell’adolescente. Non occorrono diete ipocaloriche ma diete normocaloriche di 2.000 KCal/die, equilibrate, con abbondanza di frutta e verdure fresche, pesce azzurro, carne, latte, uova, yogurt magro,  formaggio Asiago, acqua non gasata, pane e pasta integrali, legumi.  Evitare cibi complicati, intingoli, acqua gasata, bevande edulcorate, intingoli, carne e pesci in scatola, biscotti, torte e gelati.

23. Tintura dei capelli: 

la tinta e i colpi di sole in gravidanza si possono fare o sono pericolosi? Nonostante i ginecologi concordino che i prodotti più moderni, quindi naturali non siano un pericolo, alcuni medici, per scrupolo, consigliano alle donne in attesa di evitare, soprattutto la tinta per i primi tre mesi di gestazione. Sono quindi da evitare nel primo trimestre di gravidanza le tinte chimiche, che contengono acqua ossigenata, ammoniaca o resorcina che vengono applicate a diretto contatto con il cuoio capelluto.

24.    Crampi:

Sono frequenti specialmente a fine gravidanza e nelle ore notturne; interessano i muscoli del polpaccio ma spesso anche i muscoli degli arti superiori. Sembrano legati ad insufficiente apporto di magnesio, potassio e/o a stanchezza.

 Al momento della crisi di crampi effettuare esercizi di streching appoggiando le dita dei piedi a terra e sollevarsi sulla punta dei piedi oppure sdraiarsi a terra e farsi aiutare a estendere i muscoli della gamba come fanno i calciatori. Per le braccia è tutto più semplice: basta appoggiare le dita ben stese su un piano rigido, tipo tavola da cucina, e premere sul piano tenendo le braccia ben tese. Se non è possibile effettuare esercizi di streching, applicare localmente borse di acqua calda.

 25.    Sindrome del Tunnel carpale:

26.    Meralgia parestesica: Il n. cutaneo laterale della coscia passa sotto il legamento inguinale. L’aumento di volume dell’addome e l’edema tissutale possono determinare compressione del nervo e la comparsa di sintomi (parestesie e intorpidimento della faccia antero-laterale della coscia).

27. Epistassi: è un evento non infrequente in gravidanza e rientra nella normale fisiologia a meno che non ci siano importanti patologie sistemiche tipo cirrosi epatica. Sdersi per alcuni minuti con la testa rivolta verso l’alto e premere forte sul setto nasale. Per evitare che succeda di nuovo, soffiarsi il naso con gentilezza,  applicare vaselina sulle narici secche, stare lontano da ambienti pieni di fumo e aprire la bocca quando si starnutisce per alleggerire la pressione sul naso.

28. Cistite: in gravidanza è opportuno utilizzare prodotti sicuramente non nocivi per il feto. Il Cransberry, detto anche mirtillo rosso, (Uticran® compresse) risponde a tali requisiti. 

 

I FUTURI PAPA’: 

Per tutta la durata della gravidanza dovranno essere presenti, comprensivi ed attivi.

Nelle prime fasi del travaglio è indispensabile la loro presenza mentre l’assistenza la parto non dovrebbe mai essere imposta.

Bibliografia:

  1. de Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, Yaqoob MM: “Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status”. .J Am Soc Nephrol. 2009 Sep;20(9):2075-84. Epub 2009 Jul 16.
Anatomia, Mammella

Mammella anatomia chirurgica

La mammella è un organo ghiandolare pari e simmetrico deputato alla secrezione del latte. Si presenta come un rilievo cutaneo di forma conica, piriforme o discoidale, sulla superficie anteriore del torace davanti ai muscoli grande e piccolo pettorale, tra la 3a e la 7a costa, tra la linea parasternale e la linea ascellare media. Le mammelle non sono mai perfettamente uguali, anzi la diseguaglianza è la norma. Tra le due mammelle s’interpone un solco più o meno ampio, il seno, in corrispondenza del corpo dello sterno. La mammella di una donna adulta è costituita da tessuto ghiandolare, tessuto connettivale di sostegno e tessuto adiposo che ne determinano le dimensioni, la forma e la consistenza.  Alla nascita la mammella ha un diametro di 1 cm circa. Nella femmina la mammella si sviluppa nella pubertà raggiungendo 10 cm di altezza ed un diametro di 12 cm circa alla base. Tali diametri aumentano ulteriormente durante la gravidanza e l’allattamento. Il peso della mammella alla nascita è di 30-50 gr; nell’età fertile si aggira sui 150-200 grammi e durante l’allattamento pesa in media 500 gr ma può raggiungere anche i 900 grammi.

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Novità

Dizionario Ostetrico-Ginecologico Dizionario Ostetrico-Ginecologico

Questa dizionario non vuole essere uno “zibaldone medico” ma un aiuto offerto ai lettori (ed agli stessi autori) per meglio comprendere alcuni lemmi poco usati ed anche molti di uso comune di cui non sempre si conoscono appieno definizione e caratteristiche o, semplicemente, “non vengono a mente” nel momento opportuno.

Grazie per la vostra attenzione e collaborazione.

Enzo Volpicelli

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PMA

Iperstimolazione ovarica controllata (COH) con Gonadotropine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stimolazione ovarica controllata nelle pazienti “poor responders”