Gn-RH Archivio

Novità

Acronimi in ostetricia e ginecologia

ABS (Amniotic Band Syndrome): presenza di briglie della membrana amniotica. Può provocare deformazioni fetali, più frequentemente a carico degli arti. Per tale motivo è anche detta “ADAM complex” (Amniotic Deformity, Adhesions, and Mutilations).

ACE (Angiotensin-Converting Enzyme): enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II; è presente principalmente a livello dei capillari polmonari.

AFE (Amniotic Fluid Embolism, AFE),  embolia da liquido amniotico: è una rara ma grave complicanza della gravidanza e del parto; più raramente può interessare IVG, aborto spontaneo, revisioni cavitarie post-abortum e amniocentesi.

AFP (Alfa-Feto Proteina): proteina prodotta dal feto e dosabile nel liquido amniotico. Elevate concentrazioni si riscontrano in caso di malformazioni fetali a carico del SNC.

AFS: American Fertility Society

APLA, aPL, aFL (anticorpi antifosfolipidi): comprende gli anticorpi anticardiolipina (aCL), anticorpi anti-β-2-glicoproteina I (anti-β-2-PI) e il lupus anticoagulante (LAC) 

AGC (Atypical Glandular Cells): cellule endocervicali o endometriali con atipie nucleari più gravi delle modificazioni flogistico-riparative ma non inequivocabilmente cancerose.

AGC-FN (AGC-Favor Neoplasia): cellule ghiandolari con atipie a favore di neoplasia.

AGC-NOS (Not Otherwise Specified): cellule ghiandolari atipiche non altrimenti specificate

AGUS (Atypical Glandular Cells of Undetermined Significance): alterazioni cellulari che possono rientrare nella definizione di flogosi, reazione metaplastica o neoplasia.

AIS (Adenocarcinoma In Situ): carcinoma non invasivo, limitato al solo epitelio squamoso, la membrana basale è integra.

ALSO (Advanced Life Support in Obstetrics): programma interprofessionale e multidisciplinare di formazione per l’assistenza in ostetricia allo scopo di far acquisire al team che assiste la puerpera   le competenze necessarie per gestire in sintonia ed efficacemente le emergenze ostetriche. 

AMH (Anti-Müllerian Hormone)glicoproteina secreta dai follicoli primari e dai piccoli follicoli pre-antrali (<2 mm). Mostra una correlazione inversa a quella dell’FSH. I suoi valori sierici nelle donne in età fertile hanno valori costanti fra un ciclo e l’altro e  indipendenti dal giorno del ciclo. L’AMH presenta un decremento lineare con l’avanzare dell’età. Il suo decremento è più precoce ed affidabile come POF-marker rispetto agli altri markers per il monitoraggio della riserva ovarica.

ANC (Absolute Neutrophil Count): conteggio assoluto dei neutrofili; L’ANC è calcolato moltiplicando il numero di WBCs nel sangue per la percentuale dei neutrofili totali. 

ANTZ (Abnormal Transformation Zone): zona di trasformazione caratterizzata da alterazioni pre-neoplastiche come leucoplachia, epitelio positivo al test con ac. acetico, vascolarizzazione anomala, alterazioni dello spessore epiteliale.  

APAS (AntiPhospholipid Antibody Syndrome): sindrome caratterizzata dall’associazione di anticorpi antifosfolipidi (aPL) e  e patologia tromboemboliche. Frequentemente si presenta con complicanze come gestosi EPH, aborti, morte fetale e parto pretermine

ARO: Alto Rischio Ostetrico

ART: (Assisted Reproductive Technology)

 ASA (Ac. acetilsalicilico): inibendo, tramite acetilazione, la ciclossigenasi blocca la trasformazione dell’ac.  arachidonico in PGF2α, PGE2, trombossani e prostaciclina   esercitando quindi un’attività antipiretica ed analgesica. A differenza dei FANS, l’ASA blocca anche la  ciclossigenasi piastrinica con ulteriore  blocco della produzione del trombossano A2 piastrinico che è vasocostrittore e attivatore dell’aggregazione piastrinica.  L’ASA ha una durata di azione a livello piastrinico uguale  alla stessa vita piastrinica: 8 giorni. Basse dosi di ASA (100 mg/die) sembrano essere  più  efficaci  di  alti  dosi perchè inibiscono la sintesi di trombossano A2 ma non quella  di prostaciclina che è un fattore antitrombotico e gastroprotettivo.

ASCUS (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance): cellule squamose con alterazioni atipiche ma di significato indeterminabile. 

AUB (Abnormal Uterine Bleeding)sanguinamento uterino anomalo, perdita di sangue atipica dalla cavità uterina al di fuori del flusso mestruale in donne non gravide.  Può essere acuto, isolato o cronico se dura da alcuni mesi

BB (Breakthrough Bleeding): sanguinamento uterino in corso di terapia con steroidi gonadici

BHC (Braxton-Hicks Contractions): contrazioni irregolari indolori che si verificano nel III° trimestre di gravidanza; sono sembrano riferirsi all’aumento di volume a scatti dell’utero. Sono  contrazioni un po’ più forti (10-15 mm Hg)  delle onde di Alvarez.  Vengono anche chiamate contrazioni di maturazione perché grazie ad esse matura il collo dell’utero. Si trasformano gradualmente in contrazioni dilatanti.

BMI (Body Maas Index) o IMC (Indice di Massa Corporea): dato biometrico che esprime il rapporto tra peso espresso in KG e altezza al quadrato espressa in cm (Kg/h2). E’ utilizzato per valutare il peso forma che dovrebbe essere contenuto in 21-24.

“Bonding”legame di interdipedenza madre-figlio

BRCA1 e BRCA2 (Breast Cancer type 1 e 2): geni oncosoppressori che si presentano alterati in caso di ca. mammario (80% e 14%) e ca. ovarico (60% e 27%).

CAH (Congenital Adrenal Hyperplasia) Iperplasia surrenalica congenita o S. Adreno-genitale: patologia autosomica recessiva dovuta nel 90% dei casi alla mancanza di 21-idrossilasi e nel 10% dei casi a deficit della 11-β-idrossilasi enzimi che intervengono nella sintesi del cortisolo dal 17-OH-P a livello surrenalico.  L’ipocortisolemia stimola la secrezione ipofisaria di ACTH  che a sua volta stimola il surrene con iperplasia di quest’ultimo e ipersecrezione di 17-OH-P già  presente in elevata concentrazione in circolo. Il 17-OH-P è convertito quasi esclusivamente in testosterone e androstenedione.  

CIN  (Cervical intraepithelial neoplasia): carcinoma a cellule squamose della cervice uterina in fase pre-invasiva. In base al grado di malignità viene classificato in tre gradi CIN I, II, III.

COH: Controlled Ovarian Hyperstimulation, iperstimolazione ovarica controllata

COX-1 e COX-2: ciclossigenasi 1,2 che permettono la metabolizzazione della prostaglandina PGH2 rispettivamente in trombossano e prostaciclina.

CPP (Cronic Pelvic Pain): dolore pelvico cronico: dolenzia pelvica-perineale di tipo viscerale, cioè diffusa ad una larga area addomino-pelvica e spesso con  irradiazione inguinale e lombo-sacrale,  di intensità variabile,  ma sufficientemente grave da provocare disabilità funzionale, che perdura  da almeno sei mesi.  Interessa il 15-20% delle donne in età fertile.    Il CPP non è correlabile al ciclo mestruale ma può aumentare con le mestruazioni; si riacutizza con l’attività fisica e durante i rapporti sessuali, mentre si attenua con il riposo.

DNA (Acido Desossiribonucleico)

DEXA: Densitometria ossea con tecnica di assorbimento a raggi x: è considerata il Gold Standard per la diagnosi e il monitoraggio di osteopenie e osteoporosi.

DFA  (Direct Fluorescent Antibody)

EGF: 

EGF (Epidermal  Growth  Factor): è un fattore di crescita che svolge un ruolo importante nel regolare la  crescita, la proliferazione e la differenziazione cellulari, legandosi al suo recettore EGFR. Scoperta del premio Nobel Stanley Cohen nel 1986. Poiché l’iperespressione di EGF è un momento fondamentale per l’innesco e lo sviluppo di alcune neoplasie, la sua inibizione può in qualche modo interrompere la carcinogenesi. A questo scopo, sono state sviluppate alcune terapie basate su farmaci biotecnologici e anticorpi monoclonali; alcuni di questi ultimi sono diretti verso il recettore del fattore di crescita dell’epidermide, portando alla sua inattivazione e conseguente inibizione della proliferazione cellulare. La funzione dell’EGF nel processo di decidualizzazione sembra indirizzata all’espressione del fattore tissutale (TF) che rappresenta il fattore primario di emostasi per prevenire l’emorragia peri-impianto nella zona delle cellule stromali endometriali perivascolari (HESCs)  durante l’invasione trofoblastica endovascolare.  Per l’espressione dell’EGF contribuiscono sia l’azione del progesterone che dell’estradiolo, anche se quest’ultima non è indispensabile.

ECM (Extra Cellular Matrix): tessuto extracellulare che permette la connessione anatomica e la trasmissione dei segnali intercellulari. 

ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)

FIGO stadiazione: stadiazione adottata dalla Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia: Stadio 0 (Ca. in situ), Stadio I: ca. non invasivo e linfonodi indenni, Stadio II: ca. non invasivo e linfonodi indenni e profondità della lesione 1 mm-2 cm,  IIIa linfonodi indenni e diffusione ad organi vicini, IIIb: diffusione ad organi vicini e linfonodi omolaterali positivi, IVa: diffusione ad organi vicini e linfonodi positivi bilateralmente e massa <2 cm, metastasi a distanza e linfonodi positivi bilateralmente e massa >2 cm.

 FANS (Farmaci Antinfiammatori Non steroidei): esercitano attività antinfiammatoria inibendo  (tramite acetilazione) la ciclossigenasi che  trasforma  l’ac.  arachidonico in PGF2α, PGE2, trombossani e prostaciclina   esercitano inoltre attività antipiretica ed analgesica. Tuttavia essi FANS spesso inibendo anche la sintesi di  prostaciclina, esercitano  a livello della mucosa gastrica effetti  di  gastrolesività. Inoltre a livello respiratorio si ha una aumentata disponibilità di ac. arachidonico con aumento del suo derivato leucotrene A da cui deriva il SRS-A (sostanza a reattività  lenta  dell’anafilassi) ad elevata azione broncocostrittrice. La nimesulide (Suralgan® bust o cpr) e Dexketoprofene (Enantyum® cpr 25 mg) sembrano inibire  specificamente la ciclossigenasi con scarsi effetti sulla mucosa gastrica.  Inoltre essi inattivano i radicali liberi dell’ossigeno  legandoli al gruppo sulfonanilidico della propria catena strutturale.

FNAC (Fine Needle Aspiration Cytology): citologia per aspirazione con ago sottile. E’ indicata in caso di cisti o patologia fibrocistica. Si utilizza una ago G21- G23 mandrinato ecoguidato.   Consente lo svuotamento delle cisti mammarie con risultati alcune volte definitivi e e consente  inoltre l’esame citologico delle cellule presenti nel liquido cistico  e il dosaggio degli ormoni intracistici quali l’estradiolo, il progesterone, la prolattina, β-TGF, TSH, GH, insulina. L’esame citologico prevede una percentuale di falsi negativi del 5-10% e falsi positivi dell’1%.  Può essere eseguita senza anestesia. Ematomi ed ecchimosi sono le complicazioni più frequenti; si riducono spontaneamente.  Per una diagnosi istologica invece si ricorre al “core biopsy” e al mammotone.   

GEU (Gravidanza Extra-Uterina) 

Gn-RH: Gonadotropin Releasing Hormoneormone ipotalamico prodotto a livello dell’eminenza mediale, nucleo ventromediale e nucleo arcuato. Stimola la secrezione gonadotropinica da parte dell’adenoipofisi.

Gn-RH-a: analogo del Gn-RH, prodotto farmacologico di sintesi; esercita un blocco (“desensibilizzazione”) ipotalamico dopo una prima fase di svuotamento veloce (“flare-up”).

HPL (Human Placental Lactogen)

HPV (Human Papilloma Virus)Attualmente è considerato il più comune fattore di rischio di displasia cervicale. Di solito viene trasmesso sessualmente (ma non sempre). 

HPV hr-test: test per la ricerca di HPV ad alto rischio oncogeno (HPV 16 e 18)

HSD: idrossideidrogenasi: enzima coinvolto nella steroidogenesi, permette la metabolizzazione del DHEA in androstenedione, dell’androstenedione in testosterone e dell’estrone in estradiolo

ICSI (IntraCytoplasmatic Sperm injection): tecnica PMA che consiste nella microiniezione di singolo spermatozoo all’interno del citoplasma ovocitario. Particolarmente utilizzata nei casi di gravissima oligoastenospermia.

ISC: isteroscopia

ISG: isterosalpingografia 

LEEP  (Loop Electrosurgical Excision Procedure),  escissione con ansa diatermica: viene usata un’ansa diatermica che mediante corrente ad alta frequenza consente una conizzazione di rapida esecuzione e con minime complicanze intra e post-operatorie; in particolare il sanguinamento è minimo e la restitutio ad integrum del collo uterino dopo qualche mese dall’intervento. 

LH ceiling: danni sulla maturazione follicolare prodotti da elevati livelli di LH, per somministrazione esogena o per surge endogeno, in fase follicolare precoce. 

LSH (Laparoin scopic Hysterectomy) 

LIF (Leukemia Inhibitory Factor)

 LUNA (Laparoscopic Uterine Nerve Ablation): ablazione laparoscopica dei nervi uterini (utero-sacrali) per il trattamento del dolore cronico pelvico, dismenorrea, dolore da endometriosi di media gravità (AFS score <5), flogosi pelvica diffusa (PID, Pelvic Inflammatory Disease),  aderenze pelviche post-chirurgiche e post-infiammatorie, varicocele pelvico.

MAP test: si esegue somministrando  100-200 mg di MedrossiProgesterone Acetato intramuscolo o 10 mg x 5 giorni per os allo scopo di provocare la mestruazione in caso di amenorrea secondaria. Se la mestruazione si verifica, in genere 10 gg dopo l’ultima somministrazione del farmaco, significa che vi è in circolo una sufficiente quantità di estrogeni. In caso di scarse perdite ematiche il risultato è da considerarsi dubbio; in caso di mancata mestruazione, occorre ripetere il test dopo 15 giorni.  Depoprovera® fl im  50 mg, e 150 mg; Farlutal® cpr 10 mg, cpr 20 mg, cpr 250 mg, fiale im 150 mg, fl 500 mg, fiale 1 gr; Provera G cpr 5 mg, 10 mg; Lutenyl® cpr 5 mg (Nomogestrolo acetato), 

MST (Malattie sessualmente trasmesse): (Chlamydia trachomatisNeisseria gonorrhoeae,  Mycoplasma hominisEscherichia ColiStreptococchi di gruppo BStafilococchi

MTHFR (metilentetraidrofolato reduttasi): enzima che permette la metabolizzazione dell’omocisteina in metionina.  

MOC (Mineralometria Ossea Computerizzata): esame radiologico per misurare la massa ossea, ovvero la quantità di calcio e altri minerali (fosforo, fluoro, magnesio) che conferiscono all’osso  durezza, rigidità e resistenza. La tecnica di riferimento ad oggi è la Densitometria ossea con tecnica di assorbimento a raggi x (DEXA), considerata il Gold Standard per la diagnosi e il monitoraggio di osteopenie e osteoporosi.

NCAH (Non Classical Adrenal Hyperplasia) o late-CAH: è una forma lieve di CAH che  esordisce in età adulta; presenta livelli sierici di  17-OH-P <200 ng/dL cioè di poco superiori alla norma.  e pseudopubertà precoce in entrambi i sessi.

LPS: laparoscopia

MST: malattie sessualmente trasmesse: Clamydia trachomatis, Neisseria gonorrhaeae, HIV

NAT (Nucleic Acid Test):  insieme di alcune tecniche di laboratorio, di biologia molecolare, con le quali è possibile moltiplicare (amplificare) frammenti anche estremamente piccoli di materiale genetico (DNA o RNA) in modo tale da poterlo identificare e quantificare. Queste tecniche hanno svariati utilizzi:

  • il riscontro dell’eventuale presenza di virus, come l’HIV, l’HBV, l’HCV, nel sangue come esame di routine e per le trasfusioni
  • l’esecuzione del test del DNA, nelle indagini della Polizia Scientifica, con il quale il DNA trovato sul luogo di un reato viene confrontato con quello del presunto colpevole.

A questo insieme di tecniche appartiene la reazione a catena della polimerasi.

PAF (Platelet-Activating Factor, fattore attivante le piastrine: rilasciato da leucociti, stimola l’aggregazione piastrinica ed ha un effetto flogogeno, vasodilatante arteriolare e contratturante sulla muscolatura liscia gastro-intestinale, uterina e polmonare. 

PCOS: sindrome dell’ovaio policistico 

PCD (Phlegmasia Cerulea Dolens): forma grave di trombosi venosa profonda ad insorgenza acuta associata a ischemia dell’arto inferiore che diventa freddo, dolente e cianotico.

PCR (Polymerase Chain Reaction), consente di amplificare in vitro una specifica regione della molecola, copiandola in varie fasi successive, fino ad ottenerne milioni di copie.

PDF: prodotti di degradazione del fibrinogeno

PDGF (Platelet-Derived Growth Factor = Fattori di Crescita Piastrinici): Il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) è un mitogeno importante per le cellule del tessuto connettivo e per alcuni altri tipi di cellule. Si tratta di una molecola dimerica composta da catene di polipeptidi A e B, strutturati in modo disolfuro, che si combinano con gli omo- e gli eterodimeri. Le isoforme di PDGF esercitano gli effetti cellulari legando e attivando due recettori strutturati legati alla proteina della tirosina-chinasi, indicando il recettore α e il recettore β. L’attivazione dei recettori PDGF porta alla stimolazione della crescita cellulare, ma anche ai cambiamenti nella forma cellulare e nella motilità; PDGF induce la riorganizzazione del sistema di filamenti attinici e stimola la chemiotassi, cioè un movimento di cellule diretto verso un gradiente di PDGF. In vivo, il PDGF ha un ruolo importante durante lo sviluppo embrionale e durante la guarigione della ferita. Inoltre, l’eccessiva attività di PDGF è stata implicata in diverse condizioni patologiche. La tesi oncogena del simian sarcoma virus (SSV) è legata alla catena B di PDGF e la trasformazione SSV comporta la stimolazione autocrina da una molecola simile a PDGF. Allo stesso modo, la sovrapproduzione di PDGF può essere coinvolta nella stimolazione di crescita autocrina e paracrina dei tumori umani. La sovraattività di PDGF è stata inoltre implicata in condizioni non maligne caratterizzate da una maggiore proliferazione cellulare, come l’aterosclerosi e le condizioni fibrotiche. 

PET (Positron Emission Tomography): tecnica di medicina nucleare e di diagnostica medica utilizzata per la produzione di bioimmagini.  Consente di individuare precocemente i tumori e di valutarne le dimensioni e la localizzazione. L’esame si basa sulla somministrazione di radiofarmaci, caratterizzati dall’emissione di particelle chiamate positroni. 

PGD (Preimplantation Genetic Diagnosis): diagnosi embrionale pre-impianto

PID  (Pelvic Inflammatory Disease): malattia infiammatoria pelvica - 

POF (Premature ovarian failure) o senescenza ovarica precoce o menopausa precoce (<40 anni di età) 

PG: prostaglandine 

PID (Pelvic Inflammatory Disease): malattia infiammatoria pelvicaprocesso flogistico, acuto o cronico, che interessa gli organi riproduttivi femminili e le strutture adiacenti. Le sedi più comunemente colpite sono le tube di Falloppio ed in misura minore l’utero, le ovaie ed il peritoneo pelvico. 

 

PLT: piastrine

PMA: Procreazione Medico-Assistita

Prostacicline (PGI2): prostaglandine ad azione vasodilatatrice e antiaggregante. 

SCS (salpingocromoscopia)consiste nell’iniettare attraverso il canale cervicale un colorante (blu di metilene) il quale risalendo lungo la cavità  uterina giunge nelle tube e, se queste sono pervie, fuoriesce dall’estremità  ampollare nella cavità  addominale.

SHBG, Sex Hormone Binding Globulin: glicoproteine plasmatiche deputate al trasporto degli ormoni sessuali nel sangue. 

 SIL = Squamous intraepitelial Lesion; L-SIL =  low-grade = lieve displasia; H-SIL high-grade  

SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterone):  meccanismo ormonale che regola la pressione sanguigna, il volume plasmatico circolante (volemia) e il tono della muscolatura arteriosa attraverso diversi meccanismi.

SRY (Sex-determining Region Y) è un gene codificante per il fattore di determinazione del testicolo TDF (Testis-determining factor), proteina che agisce quale fattore di trascrizione che determina il differenziamento della gonade in senso maschile durante lo sviluppo embrionale nei mammiferi.

TDF (Testis-determining factor)

TNM classificazione: classificazione internazionale dei tumori maligni che permette la loro stadiazione valorizzando il grado di estensione (T), linfonodi positivi (N) e presenza di metastasi (M)

  • l parametro T può essere 1, 2, 3, 4 a seconda della grandezza del tumore (1 piccola, 4 grande). Può inoltre essere “is” ovvero “in situ”. Il T4 in genere è tale non solo per la dimensione, ma anche per l’infiltrazione di organi vitali adiacenti (pericardio, esofago, trachea, ecc.).
  • Il parametro N indica lo stato dei linfonodi vicini al tumore, se è 0 sono del tutto indenni, altrimenti può valere 1, 2, 3 con gravità via via crescente.
  • Il parametro M indica la presenza di metastasi a distanza, esso può valere solo 0 (nessuna metastasi) o 1 (presenza di metastasi). 
  • Un parametro rappresentato da una “x” (ad esempio, T2N1Mx) indica che non si conosce l’esatta estensione a distanza della malattia per il quale sono necessari ulteriori esami di approfondimento (ad esempio: PET, TAC, RMN, scintigrafia ossea, ecografia, radiografie, ecc.).

 TIS  (Thin-Prep Imaging System): processore di immagini che permette una valutazione analogica dei vetrini.

VAS (Visual Analogue Scale): scala più utilizzata per semplicità e precisione per valutare l‘intensità del dolore pelvico. Altre Scale utilizzabili  sono la NRS (Numeric Rating Scale), la Wong – Baker Face Scale e la McGill Pain Scale.

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor): fattori di crescita capaci di indurre neoformzazione vascolare.   Finora sono stati identificati 6 sottotipi di VEGF classificati A,B,C,D,E,F

VIP (Vasotensive Intestinal Peptide): ormone peptidico prodotto da pancreas e duodeno dove stimola la secrezione di acqua, elettroliti e bicarbonati. E’ presente anche nei nuclei soprachiasmatici dove si trova il “pacemaker circadiano primario” che sovraintende il ritmo giorno/notte.

WBC (White Blood Cells): leucociti

XX: cromosomi sessuali femminili (gonosomi): I cromosomi sessuali sono una delle 23 coppie di cromosomi omologhi umani. Ci si riferisce a X e Y come cromosomi sessuali o eterosomi o gonosomi per distinguerli dagli altri 44, definiti autosomi,. Il cariotipo femminile: 46,XX.  Il cromosoma X ha un’alta densità genica: conta infatti quasi 155 milioni di paia di basi e rappresenta circa il 5% del DNA nelle cellule della femmina (dove è presente in duplice copia) e il 2,5% nelle cellule del maschio (dove è invece presente in copia singola). Per dimensione, si tratta dell’ottavo cromosoma umano.
L’identificazione dei geni presenti su X è tuttora in corso. Ne sono stati individuati già oltre 1100, ma si stima che possano essere circa 1200 geni.
Il cromosoma X è un cromosoma sub-centrico di media grandezza. Venne denominato X proprio per la (sub)centralità del centromero, in contrapposizione all’Y che è un cromosoma acrocentrico

XY: cromosomi sessuali maschili (gonosomi); il cariotipo maschile sarà: 46,XY.  Il cromosoma Y conta oltre 57 milioni di paia di basi e rappresenta circa lo 0,38% del DNA nelle cellule del maschio, mentre è assente nelle cellule della femmina. Per dimensione, si tratta del ventunesimo (terzultimo) cromosoma umano. Vi sono stati individuati appena 140 geni e la stragrande maggioranza del suo DNA non sembra avere alcuna funzione. Il cromosoma Y è un cromosoma acrocentrico (il centromero è posto in vicinanza delle estremità) di piccola grandezza. Venne denominato Y poiché i due bracci piccoli (p) sembravano al microscopio uno solo.  Contiene il gene SRY che determina lo sviluppo dei testicoli.

17-α-OH-P (17-idrossi-progesterone): ormone steroideo, progestinico naturale, prodotto in gran parte dalle cellule della teca interna del follicolo in crescita e del corpo luteo e, in quantità minore, dalla corteccia surrenale.

Andrologia, Endocrinologia

Ipogonadismo maschile

L’ipogonadismo maschile è una condizione patologica in cui un maschio non produce adeguate quantità di testosterone. Questo è un ormone chiave dell’organismo maschile, responsabile per la crescita, il normale sviluppo fisico durante gli anni della pubertà e indispensabile anche per la spermatogenesi (1,2)

Le gonadi maschili sono sotto il controllo dell’asse ipotalamo-ipofisario  mediante il Gn-RH ipotalamico che, secreto in maniera pulsatile ogni 2 ore  circa, agisce sulle cellule gonadotrope dell’ipofisi stimolandone la sintesi e  secrezione  di  LH ed FSH. L’FSH agisce stimolando la spermatogenesi a livello delle cellule del Sertoli. L’LH agisce sulle cellule del Leydig promuovendo  la secrezione di testosterone ed inibina. Il testosterone, a sua volta, esercita un feedback negativo sia a livello ipofisario, sia a livello ipotalamico mentre l’inibina deprime in maniera selettiva la secrezione di FSH, senza influenzare quella dell’LH.

La riduzione o la completa assenza della produzione di androgeni si associa sempre ad una ridotta spermatogenesi perchè l’alta concentrazione di testosterone a livello dei tubuli seminiferi  è fondamentale per una normale spermatogenesi sia all’inizio della pubertà sia  nel corso della vita riproduttiva.  Al contrario, la funzione endocrina testicolare può essere normale anche in assenza di spermatogenesi. 

CLASSIFICAZIONE: 

  • IPOGONADISMO PRIMARIO O IPERGONADOTROPO: si riscontrano bassi livelli plasmatici di androgeni e alti livelli di gonadotropine per alterazione della steroidogenesi testicolare che a sua volta può essere congenita o secondaria ad infezioni, flogosi o traumi.
  • IPOGONADISMO SECONDARIO O IPOGONADOTROPO: si evidenzia una diminuzione sia degli androgeni che delle gonadotropine per alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisario.
  • IPOGONADISMO DA RESISTENZA PERIFERICA: il problema è a carico o della 5-α-reduttasi (enzima che converte il testosterone in DHT) o del recettore degli androgeni: insensibilità recettoriale agli androgeni rappresentato in forma incompleta nella sindrome di Reifenstein e in nella sindrome di Morris (o femminilizzazione testicolare o AIS) in cui si può osservare una forma completa di insensibilità agli androgeni.
 ETIOLOGIA:
  • alterazione genetica per cui vengono prodotti 2 o più cromosomi X come si verifica nella sindrome di Klinefelter.  
  • Infezione da virus della parotite durante l’adolescenza o nell’età adulta
  • Emocromatosi con conseguente lesioni testicolari
  • Chemioterapia e radioterapia
  • Sindrome di Kallmann
  • Sindrome di Sheehan (emorragie, traumi, cancro ipofisario)
  • TBC
  • AIDS
  • Antinfiammatori
  • Normale processo di invecchiamento

Fattori di rischio:

  • traumi testicolari
  • criptorchidismo infantile
DIAGNOSTICA:
Anamnesi
Esame clinico

Sintomatologia: è molto  variabile e dipende da diversi fattori: epoca di comparsa del deficit (durante il periodo fetale, prima della pubertà, dopo la pubertà); entità del deficit; eziopatogenesi (primaria, secondaria, da resistenza); tipo di funzione alterata (tubulare, interstiziale o entrambe).

 In caso di ipogonadismo prenatale, il feto non produce adeguate quantità di testosterone (T) che normalmente è sintetizzato  dal feto già a partire dalla sesta settimana di gestazione in quantità di 0,5 mg/die. In questo stadio  il T promuove la crescita ossea e muscolare ed è responsabile della differenziazione sessuale. Il neonato presenterà alterazioni della differenziazione dei genitali esterni e/o interni (a seconda del periodo della gravidanza in cui si è avuto il deficit);  se si ha un deficit totale, si svilupperà un individuo che è cromosomicamente maschio, ma fenotipicamente femmina. Se il deficit è minore, invece, il neonato presenterà un’ambiguità sessuale o genitali maschili iposviluppatim in rapporto all’entità del deficit di testosterone, e pubertà ritardata.    

In caso di ipogonadismo prepuberale,  il pz presenterà scarso sviluppo dei caratteri sessuali secondari e sterilità. Vi possono essere anche turbe comportamentali, che rientrano in quello che prende il nome di infantilismo psichico, con alterata maturazione e scarso desiderio in ambito sessuale. Il pz, poi, presenterà delle ossa particolarmente lunghe per via della mancata chiusura delle cartilagini ipofisarie (con apertura delle braccia > 5 cm rispetto all’altezza), ritardo dello sviluppo della massa muscolare, mancato approfondimento della voce, scarsa peluria maschile, iposviluppo del pene e dei testicoli, ginecomastia.

In caso di ipogonadismo postpuberaleil pz presenterà diminuzione della libido, infertilità e disfunzione erettile, scarso sviluppo dei peli di tipo maschile, diminuzione della massa muscolare, facile affaticamento, difficoltà di concentrazione e vampate. In condizioni gravi, si può verificare anche una regressione dei caratteri sessuali secondari. 

La presentazione del quadro clinico, inoltre, varia da caso a caso: nella forma secondaria, ad esempio, possono associarsi deficit di altre tropine ipofisarie a causa di un tumore, o di lesione traumatica, o di un problema congenito, che ovviamente condizionano la sintomatologia.

Diagnostica di laboratorio:

Ipogonadismo primario o ipergonadotropo:  oltre alla presenza di oligo-azoospermia, basse concentrazioni di testosterone ed elevata ipergonadotropinemia in conseguenza dell’assenza del feedback negativo da parte del testosterone sull’ipofisi.  L’esame del cariotipo, che ci si aspetta essere XY, è importante anche per valutare l’eventuale presenza di alterazioni cromosomiche o mutazioni geniche.  In presenza di oligo-azoospermia, con il solo FSH elevato e LH e testosterone normali, è bene indirizzarsi verso il solo deficit tubulare– Biopsia testicolare.

 Ipogonadismo secondario o ipogonadotropo: Oltre alla presenza di oligo-azoospermia,  si avranno bassi valori sia di gonadotropine che di testosteroneLa presenza di ridotti livelli di una sola delle due gonadotropine (LH o FSH) con valori normali o elevati dell’altra possono suggerire un quadro di difetto di produzione e secrezione di una sola gonadotropina e andrà ulteriormente indagata da un punto vista dinamico, biopsia testicolare, determinazione della HPRL ed esame radiodiagnostico con RMN della regione sellare, per valutare l’eventuale presenza di tumori o alterazioni congenite a carico dell’ipofisi. Può essere effettuato anche il test di stimolo con GnRH, sia per valutare l’entità del deficit gonadotropinico, sia per distinguere le forme di ipogonadismo secondario ipofisario da quello ipotalamico  (1-11).  

Diagnosi differenziale della S. di Kallmann: con altre forme di ipogonadsmo ipogonadotropo di origine ipotalamica, tra cui quelle secondarie a disturbi psichiatrici (ad es. anoressia nervosa), a stress psico-fisico (ad es. atleti, calo ponderale, etc), o difetti isolati (non associati ad anosmia) della secrezione o azione del GnRH (13-17).

Variazioni della secrezione di testosterone in rapporto all’età: Il testosterone viene sintetizzato già dal feto (a partire dalla sesta settimana di gestazione) in quantità intorno a 0,5 mg/die. In questo stadio promuove la crescita ossea e muscolare ed è responsabile della differenziazione sessuale.

  • Aumenta lentamente fino a circa 1 mg/die entro i dieci anni di età.
  • Entro i dieci e vent’anni di età (adolescenza maschile) la sintesi aumenta rapidamente fino a raggiungere 5 ÷ 7 mg/die per rimanere a questo livello fino a circa trent’anni.
  • Dopo i trent’anni, la sintesi diminuisce di circa 2% all’anno fino a raggiungere 3-4 mg/die all’età di ottant’anni.

Si notano differenze individuali di ±15% tra individui poco o molto virili: un maschio poco virile raggiunge a vent’anni una produzione testosteronica → pari a quella di cui un maschio molto virile dispone ancora a sessant’anni.

Le sieroconcentrazioni non sono “parallele” alla sintesi, perché oltre alla quantità di testosterone sintetizzato subentrano altrettanto complessi meccanismi di trasformazione e di smaltimento metabolico sulla concentrazione ematica.

Variazioni circadiane della concentrazione ematica del testosterone: Il testosterone è sintetizzato dalle cellule di Leydig nell’interstizio testicolare a partire dal colesterolo. La maggior parte si lega poi all’albumina e al SHGB (sex hormone-binding globulin) ematica.

La metabolizzazione è caratterizzata da due meccanismi:

  • conversione periferica (negli organi bersaglio) in DHT ed estradiolo
  • decomposizione nel fegato in diversi metaboliti; congiunzione e smaltimento renale come 17-keto-steroide.

Inoltre, a causa di “sfasamenti” di processi di sintesi e di conversione / smaltimento c’è una grande variazione circadiana: la testosteronemia raggiunge un minimo verso la 1:00 di notte. Poco dopo, la regolazione causa un notevole aumento della secrezione mentre la catabolizzazione diminuisce, il che fa rapidamente aumentare la testosteronemia fino alle 6:00 ÷ 12:00. nelle ore pomeridiane prevalgono i processi metabolici e la testosteronemia si abbassa lentamente fino alla 1:00 di notte.

Valori di riferimento

Non è stato ancora stabilito un limite inferiore “normale” del testosterone, si ritiene corretto riferirsi al range di variabilità illustrato nella seguente tabella: 

Testosterone totale Testosterone libero  
> 12 nmol/l (346 ng/dl) > 250 pmol/l (72 pg/ml) valori ottimali
< 8 nmol/l (231 ng/dl) < 180 pmol/l (52 pg/ml) deficit

Sarebbe utile eseguire il prelievo il mattino (tra le ore 7:00 e le ore 11:00) ed eventualmente in due prelievi separati per la variabilità ultradiana e circadiana.

Prolattina: Il dosaggio della PRL è utile per evidenziare ipogonadismo centrale da iperprolattinemia, mentre il dosaggio degli altri ormoni adeno-ipofisari è importante per escludere eventuali deficit ormonali multipli o ipersecrezione da adenomi ormono-secernenti.

Test di stimolo con Gn-RH:
Bassi livelli sierici di FSH, LH e testosterone:  in tal caso un test di stimolo con Gn-RH esogeno alla dose di 100 µg ev in bolo permette di valutare la riserva ipofisaria delle gonadotropine. In generale i livelli di LH presentano un incremento di circa 2-5 volte mentre quelli di FSH di circa 2 volte. Questo test non è però utile nella diagnosi differenziale tra pubertà ritardata e ipogonadismo centrale in quanto ancora una volta i dati ormonali possono essere sovrapposti. Il suo impiego può essere giustificato per la valutazione di quadri di deficit singolo delle gonadotropine, per evidenziare il mancato aumento della gonadotropina deficitaria in presenza di un normale aumento dell’altra gonadotropina (18). D’altro canto può essere utile nel discriminare tra un ipogonadismo centrale di origine ipofisaria o ipotalamica benché, anche in casi di deficit ipotalamico di lunga durata, la risposta ipofisaria può essere ridotta per scarsa capacità delle cellule gonadotrope di rispondere allo stimolo in acuto. In questi casi è più utile la stimolazione con GnRH dopo boli ripetuti con microiniettore computerizzato.

Esami complementari:

  • RMN dell’encefalo con particolare attenzione alla regione ipotalamo-ipofisaria è di fondamentale importanza nello studio di queste forme centrali di ipogonadismo e permette di rilevare ipoplasia del bulbo olfattivo o anomalie alla base di alcune forme acquisite. D’altro canto, nell’ambito delle forme congenite, la RMN delle strutture olfattorie (bulbi, tratti e solchi) permette di confermare il sospetto diagnostico di sindrome di Kallmann.
  • test olfattometrici tra cui il University of Philadelphia Inventory Sensory Test (UPSIT, in cui viene testata la sensibilità a 40 sostanze diverse e che risulta positivo per il riconoscimento di un numero <35/40.
  • USG: per valutare il volume gonadico nei soggetti prepuberi e per la valutazione delle logge renali nei casi di sindrome di Kallmann. Infine, è utile indirizzare i pazienti presso centri specializzati per l’esecuzione di specifiche analisi genetiche, al fine di identificare eventuali difetti a carico dei geni riportati in letteratura e fornire un adeguato counselling genetico.

Terapia:
La terapia dell’ipogonadismo centrale isolato è volta al ripristino di valori di ormoni sessuali il più possibile prossimi ai livelli fisiologici, nell’induzione ormonale della pubertà e nel ripristino della fertilità. Non è disponibile una terapia per l’anosmia.  Se l’ipogonadismo non viene adeguatamente trattato, l’individuo sviluppa un habitus eunucoide (12). Nelle forme in cui l’pogonadismo centrale è secondario ad altra condizione patologica e/o causale sarà necessario, qualora possibile, rimuovere tale causa.

  1. HMG: A differenza delle forme di ipogonadismo primitivo, nel caso di ipogonadismo centrale è possibile eseguire terapie con gonadotropine (HMG 150 UI ogni 3 giorni) al fine di indurre la spermatogenesi  e la produzione degli androgeni (19)
  2. Gn-RH somministrato in maniera pulsatile, per via sottocutanea per mezzo di un microinfusore computerizzato portatile per infusione pulsatile ev/sc (Gonadorelina, Lutrelef® flac 10.8 mg/10 ml = 8.0 mg di farmaco/flac). Le dosi variano da 1 a 30 µg per bolo con una frequenza di somministrazione fra i 60 ed i 180 minuti.
  3. Clomifene citrato: in alternativa al testosterone per il trattamento dell’ipogonadismo in giovani pazienti. La scelta del clomifene potrebbe rivelarsi importante per risparmiare i testicoli dall’atrofia indotta dal testosterone esogeno (20).
  4. FIVET/ICSI
  5. Testosterone: nei pazienti che non desiderano fertilità, ed in cui non si sono manifestate segni di ripresa della funzionalità ipotalamo-ipofisaria dopo terapia con Gn-Rh o gonadotropine, la terapia dell’ipogonadismo è quella sostitutiva con testosterone i.m. o per via  transdermica sia in cerotti (patch) che in gel poichè la cute assorbe in modo adeguato i composti steroidei. Successivamente alla modalità di applicazione a livello scrotale, non esente da inconvenienti, quali necessità di rasatura locale e difficoltosa aderenza in caso di testicoli di volume ridotto (evenienza non rara in pazienti ipogonadici), dal 1995 si è reso disponibile sul mercato il cerotto ad applicazione non scrotale (da posizionare a livello di braccia, regione lombare, addome). Tale modalità di somministrazione ha spesso presentato però, come effetto collaterale, l’irritazione cutanea nel sito di applicazione (con un’incidenza fino al 60%), la quale è stata sovente causa di interruzione del trattamento.A partire dal 2000, è stato messo in commercio un gel idroalcolico a base di T ( 25 o 50 mg di T per 2.5 o 5 g di gel) ad applicazione quotidiana su cute glabra, fino al completo assorbimento, preferibilmente sempre alla stessa ora del mattino. L’assorbimento è pari al 10-15% del T contenuto nella dose applicata.Tale modalità di somministrazione mantiene i livelli di T sierico nell’intervallo di normalità già dopo un’ora dall’applicazione, con raggiungimento di un livello costante dopo 48-72 ore dall’inizio della terapia. Analogamente, l’interruzione della terapia riduce le concentrazioni di T ai livelli di pre-trattamento dopo 2 -3 giorni. La maneggevolezza della somministrazione di T a breve durata di azione come questa di cui abbiamo finora discusso, con pronto ripristino dei livelli sierici basali (pre-trattamento) alla sospensione, rappresenta un prezioso strumento per il trattamento dell’ipogonadismo, in particolare nell’anziano, dove l’eventuale comparsa di eventi avversi e/o complicanze (es. l’aumento dell’ antigene prostatico specifico, il PSA e/o il rilievo all’esplorazione rettale o all’ecografia di anomalie morfologiche a carico della prostata, ostruzioni acute delle vie urinarie) consente la rapida eliminazione dell’effetto androgenico esogeno, al contrario di quanto avviene con altre modalità di somministrazione (21-43)Controindicazioni alla terapia con testosterone includono ipertrofia prostatica, ginecomastia, insufficienza cardiaca congestizia ed eritrocitosi (2).

Va  tenuto presente che nelle forme di ipogonadismo centrale isolato congenito da deficit isolato di gonadotropine sono stati descritti casi di ripresa spontanea del funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi con risoluzione del quadro clinico di ipogonadismo (17). Questo suggerisce pertanto la necessità di rivalutare nel tempo questi pazienti, mediante sospensione della terapia per un tempo adeguato e nuovo testing ormonale basale (44).

Bibliografia:

  1. Peeyush KumarNitish KumarDevendra Singh Thakur, and Ajay Patidar  Male hypogonadism: Symptoms and treatment  J Adv Pharm Technol Res. 2010 Jul-Sep; 1(3): 297–301.
  2. Basaria S  Male hypogonadism. Lancet. 2014 Apr 5;383(9924):1250-63. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61126-5. Epub 2013 Oct 10.1.
  3. A. Maestre de San Juan. Teratolagia: falta total de los nervios olfactorios con anosmia en un individuo en quien existia una atrofia congenita de los testiculos y miembro viril, El Siglo Medico, 1856, 211.
  4. G. De Morsier. Etudes sur les dysraphies cranioencephaliques, Arch Neurol Neurochir Psychiatr, 1954
  5. A. Ballabio e G. Camerino. The gene for X-linked Kallmann syndrome: a human neuronal migration defect, Curr Opin Genet Dev, 1992, 2, 417-421
  6. E. Rugarli e A. Ballabio. Kallmann Syndrome. From Genetics to neurobiology. JAMA, dicembre 1993
  7. Franco, B., Guioli, S., Pragliola, A., Incerti, B., Bardoni, B., Tonlorenzi, R., Carrozzo, R., Maestrini, E., Pieretti, M., Taillon-Miller, P., et al. (1991). A gene deleted in Kallmann’s syndrome shares homology with neural cell adhesion and axonal path-finding molecules. Nature 353, 529-536.
  8. Legouis, R., Hardelin, J.-P., Levilliers, J., Claverie, J.-M., Compain, S., Wunderle, V., Millasseau, P., Le Paslier, D., Cohen, D., Caterina, D., et al. (1991). The candidate gene for the X-linked Kallmann syndrome encodes a protein related to adhesion molecules. Cell 67, 423-435.
  9. Ballabio, A., and Camerino, G. (1992). The gene for X-linked Kallmann syndrome: a human neuronal migration defect. Curr Opin Genet Dev 2, 417-421.
  10. Cadman SM, Kim SH, Hu Y, Gonzalez-Martinez D, Bouloux PM. Molecular pathogenesis of Kallmann’s syndrome. Horm Res 2007; 67(5):231-242.
  11. Franco B, Guioli S, Pragliola A et al. A gene deleted in Kallmann’s syndrome shares homology with neural cell adhesion and axonal path-finding molecules. Nature 1991; 353(6344):529-536.
  12. Legouis R, Hardelin JP, Levilliers J et al. The candidate gene for the X-linked Kallmann syndrome encodes a protein related to adhesion molecules. Cell 1991; 67(2):423-435.
  13. Hardelin JP, Levilliers J, del C, I et al. X chromosome-linked Kallmann syndrome: stop mutations validate the candidate gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89(17):8190-8194.
  14. F. Kallmann; W.A. Schoenfeld; S.E. Barrera. The genetic aspects of primary eunuchoidismAmerican Journal of Mental Deficiency, 1943-1944, 48, 203-236
  15. Quinton R, Duke VM, Robertson A et al. Idiopathic gonadotrophin deficiency: genetic questions addressed through phenotypic characterization. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 55(2):163-174.
  16. Bonomi M, Libri DV, Guizzardi F et al. New understandings of the genetic basis of isolated idiopathic central hypogonadism. Asian J Androl 2012; 14(1):49-56.
  17. De RN, Young J, Misrahi M et al. A family with hypogonadotropic hypogonadism and mutations in the gonadotropin-releasing hormone receptor. N Engl J Med 1997; 337(22):1597-1602.
  18. Dode C, Levilliers J, Dupont JM et al. Loss-of-function mutations in FGFR1 cause autosomal dominant Kallmann syndrome. Nat Genet 2003; 33(4):463-465.
  19. De RN, Young J, Brailly-Tabard S, Misrahi M, Milgrom E, Schaison G. The same molecular defects of the gonadotropin-releasing hormone receptor determine a variable degree of hypogonadism in affected kindred. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(2):567-572.
  20. Sykiotis GP, Plummer L, Hughes VA et al. Oligogenic basis of isolated gonadotropin-releasing hormone deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107(34):15140-15144.
  21. Nachtigall LB, Boepple PA, Pralong FP, Crowley WF, Jr. Adult-onset idiopathic hypogonadotropic hypogonadism–a treatable form of male infertility. N Engl J Med 1997; 336(6):410-415.
  22. Katz DJ, Nabulsi O, Tal R, Mulhall JP.: Outcomes of clomiphene citrate treatment in young hypogonadal men.  BJU Int. 2011 Nov 1.
  23. Bals-Pratsch M, Knuth UA, Yoon YD, Nieschlag E. Transdermal testosterone substitution therapy for male hypogonadism. Lancet 1986, 2: 943-6
  24. Behre HM, von Eckardstein S, Kliesch S, Nieschlag E. long term substation therapy of hypogonadal men with trans-scrotal testosterone over 7-10 years. Clin Endocrinol (Oxf) 50: 629-35
  25. Brocks DR, Meikle AW, Boike SC, Mazer NA, Zariffa N, Audet PR, Jorkasky DK. Pharmacokinetics of testosterone in hypogonadal men after transdermal delivery: influence of dose. J Clin Pharmacol 1996, 36: 732-9
  26. Cunningham GR, Cordero E, Thornby JI. Testosterone replacement with transdermal therapeutic system. Physiological serum testosterone and elevated dihydrotestosterone levels. JAMA 1989, 261: 2525-30
  27. Dobs AS, Meikle AW, Arver S, Sanders SW, Caramelli KE, Mazer NA. Pharmacokinetics, efficacy, and safety of a permeation-enhanced testosterone transdermal system in comparison with bi-weekly injections of testosterone enanthate for the treatment of hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84: 3469-78
  28. Findlay JC, Place Va, Snyder PJ. Transdermal delivery of testosterone. J Clin Endocrinol Metab 1987, 64:266-8
  29. Jordan WP, Atkinson LE, Lai C. Comparison of the skin irritation potential of two testosterone transdermal system: an investigational system and a marketed product. Clin Ther 1998, 20: 80-7
  30. Jordan WP. Allergy and topical irritation associated with transdermal testosterone administration: a comparison of scrotal and nonscrotal transdermal system. Am J Cont Dermat 1997, 8: 108-13
  31. Liverman CT, Blazer DG. Testosterone and Aging: Clinical Research Directions. Washington: DC: National Academies Press. 2004
  32. Meikle AW, Arver S, Dobs AS, Sanders SW, Rajaram L, Mazer N. Pharmacokinetics and metabolism of a permeation-enhanced testosterone transdermal system in hypogonadal men: influence of application site — a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1996, 81: 1832-40
  33. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, Gooren LJ, Kaufman JM, Legros JJ, Lunenfeld B, Morley JE, Schulman C, Wang C, Weidner W, Wu FC. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, and EAU recommendations. Int J Androl, 2005, 28:125
  34. Parker S, Armitage M. experience with transdermal testosterone replacement therapy for hypogonadal men. Clin Endocrinol (Oxf) 1999, 50: 57-62
  35. Rolf C, Knie U, Lemmnitz G, Nieschlang E. interpersonal testosterone transfer after topical application of a newly developed testosterone gel preparation. Clin Endocrinol (Oxf). 2002, 56: 637-41
  36. Schaison G, Nahoni K, Couzinet B. Percutaneous dihydrotestosterone treatment. In: Nieschlag E, Behre HM eds. Testosterone: action, deficiency, substitution. Berlin: Springer Verlag. 1990, 155-64
  37. Steidle C, Schwartz S, Jacoby K, Sebree T, Smith T, Bachand R. North American AA2500 T Gel Study Group AA2500 testosterone gel normalizes androgen levels in aging males with improvements in body composition and sexual function. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 2673-81
  38. Swerdloff RS, Wang C, Cunningham G, et al. Long-term pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85: 4500-10
  39. Wang C, Berman N, Longstreth JA, Chuapoco B, Hull L, Steiner B, Faulkner S, Dudley Re, Swerdloff RS. Pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men: application of gel at one site versus four sites: a general clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85: 964-9
  40. Mc Nicholas TA, Dean JD, Mulder H, Carnegie C, Jones NA. A novel testosterone gel formulation normalizes androgen levels in hypogonadal men, with improvements in body composition and sexual function. BJU Int 2003, 91: 69-74
  41. Marbury T, Hamill E, Bachand R, Sebree T and Smith T. Evaluation of the pharmacokinetics profiles of the new testosterone topical gel formulation. Testim, compared to AndroGel. Biopharm Drug Dispos 2003, 24: 115-20
  42. Korenman SG, Viosca S, Garza D et al. Androgen therapy of hypogonadal men with transscrotal testosterone system. Am J Med 1987, 83:471-8
  43. Bhasin S1, Cunningham GRHayes FJMatsumoto AMSnyder PJSwerdloff RSMontori VMTestosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jun;95(6):2536-59. doi: 10.1210/jc.2009-2354.
  44. Raivio T, Falardeau J, Dwyer A et al. Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med 2007; 357(9):863-873.
Andrologia, Sessualità, Spermiogramma

Criptorchidismo

IL CRIPTORCHIDISMO: una delle più comuni patologie dell’età pediatrica. Si definisce come mancata o incompleta discesa di uno o entrambi i testicoli nel sacco scrotale.

 Cenni di embriogenesi: Il testicolo nasce, nella vita intrauterina, all’interno della cavità addominale, vicino ai reni, e progressivamente, migra verso la borsa scrotale per cui alla nascita, quasi tutti i bambini hanno entrambi i testicoli normalmente presenti nello borsa scrotale (la tunica vaginale che avvolge il testicolo non è altro che  un’emanazione del sacco peritoneale che il testicolo si trascina dietro lungo la sua discesa nel sacco scrotale. Il canale che fa comunicare il peritoneo con la borsa scrotale è il dotto peritoneo-vaginale che normalmente poi si chiude e fa sì che la vaginale del testicolo non comunichi più con il peritoneo nella vita extrauterina (1). Può accadere che questa migrazione del testicolo venga interrotto per motivi diversi in un punto qualunque del tragitto.  In questo caso, si parla di criptorchidismo, cioè di testicolo non disceso (1-5). Il mancato descensus del testicolo determina quella condizione clinica conosciuta come “scroto vuoto” che  riconosce come etiologia non solo il criptorchidismo ma diversi quadri clinici (tab. 1).

E’ bene distinguere il criptorchidismo dall’ectopia testicolare, cioè quando il testicolo non si trova nello scroto ma in una sede diversa da quello che è il tragitto che il testicolo normalmente compie per giungere nel sacco scrotale.

Nell’agenesia testicolare invece, il testicolo è del tutto assente.

Frequenza: L’incidenza del criptorchidismo è del 3,4% nei neonati a termine e del 30,3% in quelli prematuri. Minore è lo sviluppo del prematuro e maggiore risulta l’incidenza del criptorchidismo: i  prematuri <900 gr di peso alla nascita presentano criptorchidismo nel 100% dei casi. Al raggiungimento del I° anno di vita l’incidenza si riduce allo 0,8% a causa del tasso ematico di testosterone relativamente alto nel primo trimestre di vita.  Passato questo periodo è molto improbabile una spontanea discesa del testicolo criptorchide. Ciò è verificato dal fatto che l’incidenza nell’adulto è pressocchè sovrapponibile (0,5 -0,8 %) a quella del bambino ad un anno di vita.   Il lato sinistro è più frequentemente interessato del destro; per cui è presumibile ritenere che la discesa della gonade dal lato sinistro sia più tardiva  durante la vita fetale (3-5).

FISIOLOGIA DEL DESCENSUS TESTICOLARE.

Schematicamente la discesa del testicolo è divisibile in tre stadi:

1)  Allontanamento della zona perirenale, che si verifica entro la 7w di gestazione.

2)  Migrazione trans-addominale fino all’anello inguinale interno che termina alla 12a w.

3)  Migrazione attraverso il canale inguinale fino alla localizzazione  intrascrotale che si verifica dal settimo mese fino alla nascita o poco dopo.

I fattori ormonali che regolano la migrazione sono  l’LH-RH ipotalamico che induce la sintesi nella pre-ipofisi di FSH, LH e la loro secrezione in circolo. L’FSH  ha come organo bersaglio le cellule del Leydig inducendo i recettori per l’LH ad una risposta massimale. L’LH induce la sintesi e secrezione in circolo del testosterone dalle cellule di Leydig. In perferia il testosterone captato dai tessuti bersaglio è attivato da una 5-alfa reduttasi nella forma attiva di deidrotestosterone (DHT). Il DHT combinato con proteine recettoriale induce la migrazione del testicolo dall’anello inguinale interno allo scroto: attraverso l’ingrossamento, l’invaginazione e l’accorciamento del gubernaculum che a sua volta provoca, con la sua messa in tensione, l’allargamento del canale inguinale. Recentemente é stato ipotizzato anche un modello ormonale bifasico in cui si ritiene che non siano solo gli androgeni a controllare la discesa testicolare. Questo modello prevede che le fasi di discesa siano solo due: trans-addominale e trans-inguinale. La fase trans-addominale è controllata da un ormone non androgeno identificato nel fattore X o MIS (Mulleran inhibiting substance); mentre la fase trans-inguinale è controllata dagli androgeni (testosterone e diidrotestosterone). La sede più frequente ove il testicolo si ferma è il canale inguinale, cioè il tragitto che intercorre tra il muscolo obliquo interno, il muscolo trasverso e la fascia del muscolo obliquo esterno.  In casi più rari il testicolo può addirittura fermarsi all’interno della cavità addominale, nel retroperitoneo (5-9)

 ETIOLOGIA:

1)    Insensibilità del testicolo alle gonadotropine (Ipogonadismo Primario)

2)    Deficit di produzione di gonadotropine (Ipopituitarismo): circa un terzo dei ragazzi affetti da ipogonadismo ipogonadotropo è criptorchide e il riscontro di un criptorchidismo, specie se associato ad anosmia, può far scoprire talvolta un deficit di LH (S. di Kallmann). 

3)    Ostacolo anatomico alla discesa: I fattori meccanici hanno un ruolo certo, ma non esclusivo; rappresentano circa il 50% delle possibili cause di criptorchidismo. Gli ostacoli anatomici più frequenti sono: l’impervietà del canale inguinale, l’ernia inguinale, l’esistenza di un’aponeurosi fibrosa al limite tra l’orifizio inguinale e la borsa scrotale e la brevità di uno degli elementi del funicolo spermatico (in particolare, l’arteria).

4)    Disgenesie congenite: oltre 50 sindromi con anomalie cromosomiche, più di 60 senza anomalie cromosomiche e un discreto numero di sindromi malformative da cause esogene presentano il criptorchidismo come elemento più o meno costante (23-25)

 

ANATOMIA PATOLOGICA.

Già nel 1929 Cooper e coll. descrissero numerose alterazioni istologiche presenti nel testicolo criptorchide. Nel 1967 Hecker e coll. con studi condotti in microscopia ottica hanno evidenziato che in gruppi di bambini con età fino a cinque anni il tessuto testicolare presentava una maturazione molto vicina a quelli dei soggetti controllo di pari età. Nell’intervallo di età compresa tra i 6 ed i 10 anni solo l’8% presentava una maturazione normale; questa non era presente in nessun del gruppo tra gli 11 e i 15 anni. Gli stessi autori hanno anche riportato che nel testicolo controlaterale a quello criptorchide vi era una maturazione compatibile con l’età solo nel 45% dei casi del gruppo 6-10 anni e nel 36% in quelli del gruppo 11-15 anni. Più recenti analisi su gruppi di bambini criptorchidi con l’ausilio della microscopia ottica ed elettronica, hanno evidenziato alterazioni morfostrutturali già in età più precoce (22).

Ad un anno sono presenti alterazioni ultrastrutturali delle cellule  di Leydig; a 2 anni si nota un aumento delle fibre collagene della tunica dei tubuli seminiferi  ed una diminuzione della densità volumetrica degli spermatogoni;  dai tre anni si ha un ispessimento della tonaca propria dei tubuli seminiferi ed una progressiva diminuzione delle cellule spermatiche. Secondo alcuni autori queste alterazioni precoci  non rappresentano la conseguenza del criptorchidismo, ma riflettono un difetto congenito del testicolo inteso come una displasia testicolare primitiva in entrambe le gonadi anche nei pazienti criptorchidi monolaterali. Tali osservazioni sono supportate dal riscontro di anomalie istologiche anche nel testicolo controlaterale normalmente disceso.  Questi risultati sono in  accordo  con la constatazione dell’infertilità maggiore tra i soggetti criptorchidi unilaterali e della maggiore incidenza di neoplasie maligne nel testicolo normoposizionato. In definitiva questi dati confermano la necessità di un orchidopessi prima dei due anni di età e comunque entro i 4 o 5 anni piuttosto che attendere se alla pubertà si dovesse completare spontaneamente la discesa dello scroto, anche perchè la riduzione della spermatogenesi è proporzionale a livello anatomico della criptochidia ed all’epoca di correzione della stessa.

 

FERTILITA’ E CRIPTORCHIDISMO.

L’infertilità costituisce insieme alla possibile torsione del testicolo ritenuto una delle maggiori complicanze del criptochidismo. E’ indubbio che il danno ai tubuli seminiferi del testicolo criptorchide sia responsabile di una minore  fertilità. Cywes e coll. nel 1981 hanno effettuato una analisi delle statistiche presenti in letteratura sui dati di 228 pz criptochidi trattati in periodo prepuberale con orchidopessi. Da questo studio hanno riscontrato un’incidenza di fertilità (n. di spermatozoi/ml >20 milioni) del 42%, però di questi solo il 10% presentava conte spermatiche >60 milioni contro una media di 73,7 milioni per la popolazione fertile di controllo. Lo stesso Autore su di una casistica propria di pazienti con criptorchidismo  monolaterale ha ottenuto un’incidenza di fertilità teorica (>20 milioni) nel 68% dei casi, ma presentando una conta >di 60 milioni solo nel 35% dei casi, tutti trattati in età prepubere ((27-32).

Dall’ analisi di queste casistiche tre sono i concetti che appaiono prevalere:

Gli individui criptorchidi, anche se monolaterali e corretti in età prepubere, presentano indici di fertilità assoluta (>60 milioni) diminuiti rispetto alla popolazione normale, variando dal 10 al 20%;

Il testicolo criptorchide va incontro ad alterazioni degenerative, solo parzialmente reversibili con il riposizionamento  in sede anatomica,  evidenziato dall’indice di fertilità teorica (>20 milioni) che a seconda delle casistiche varia dal 45 al 70%;

Il testicolo ritenuto e lasciato a se stesso, presenta alla pubertà una scarsissima probabilità di possedere una spermatogenesi normale.

In conclusione l’orientamento circa il recupero della fertilità è quello di effettuare l’intervento al più presto possibile  perché le alterazioni della spermatogenesi avvengono già prima del 1° anno di vita (1).

 CRIPTORCHIDISMO E NEOPLASIE TESTICOLARI.

Il criptorchidismo rappresenta il fattore di rischio più frequente nel determinare l’insorgenza del cancro del testicolo. Da numerosi studi si è notato come il rischio relativo di insorgenze  del carcinoma del testicolo aumenti da 3 (nelle persone con testicolo in sede ortotopica) a 14 (nelle persone con testicolo criptorchide).  Il pericolo di insorgenza é legato anche alla sede dove il testicolo é localizzato, nel senso che il rischio di neoplasia in un testicolo non disceso é tanto più  frequente quanto più alta é la sede anomala. La forma istologica più frequente è il seminoma, mentre l’età di deviazione neoplastica è quasi sempre al di sopra del 10° anno di vita (33-37).

Il riportare tramite orchidopessi il testicolo non migrato nello scroto non costituisce una sufficiente garanzia alla possibile insorgenza del cancro; in particolare, l’ intervento di orchidopessi con o senza biopsia testicolare intraoperatoria, eseguito dopo l’ infanzia non previene il rischio nè l’incidenza di neoplasia. Il vantaggio che si ricava però da tale procedura è costituito dalla facile ispezione e palpazione della gonade interessata, per cui la diagnosi precoce di neoplasia, e il controllo nel tempo del testicolo riposto in sede anatomica, sono resi più agevoli. Tuttavia vi è anche la reale possibilità che un eventuale tumore insorto nel testicolo riposto nella borsa scrotale possa avere una diversa è maggiore diffusione linfoghiandolare, con interessamento precoce dalle stazioni inguinali, grazie alle neoanastomosi linfatiche createsi dopo l’intervento. In virtù di questa eventualità, alcuni A.A., in caso di criptorchidia monolateraleaddominale o in ogni caso di soggetti adultisostengono che sia preferibile eseguire sempre una orchiectomia poichè il testicolo ha poche possibilità di essere fertile, molte di sviluppare una neoplasia e poche di essere abbassato chirurgicamente (38-42).

Anche  per il testicolo controlaterale e quello criptorchide è verificato un aumento di due volte il rischio relativo di incidenza neoplastica, pur se in sede ortotopica, sulla base della teoria della displasia congenita delle gonadi (42).

Nella eziopatogenesi del criptorchidismo rivestono un ruolo importante gli ormoni estrogeni non steroidei che possono essere chiamati come possibili fattori di rischio per i tumori del testicolo. In letteratura sono  riportati numerosi casi di cavie gravide trattate con dietilstilbestrolo nella cui prole maschili si è notato un aumento dei casi di criptorchidismo. Analogamente in donne che hanno assunto estrogeni (e progestinici) durante i primi mesi di gestazione come test per accertamento della gravidanza, come metodo per il controllo delle nascite o come adiuvante durante il loro periodo di fertilità è stato accertato un aumento del rischio di criptorchidismo di ben 3-4 volte e quindi dei tumori testicolari.

APPROCCIO DIAGNOSTICO NELLA RICERCA DEL TESTICOLO NON PALPABILE.

L’approccio diagnostico per la ricerca non palpabile ha evidenziato, in questi ultimi anni notevoli progressi, consentendo un più corretto approccio teraupeutico al problema, permettendo un preciso e razionale orientamento chirurgico. Con le indagini angiografiche (arteriografia e venografia spermatica selettiva) è possibile determinare in modo attendibile, la presenza o assenza di un testicolo attraverso l’individuazione o meno, rispettivamente, di un plesso arterioso epididimale  o di un plesso venoso pampiniforme. Ambedue le indagini non sono facilmente eseguibili in tutti casi e, come tutte le metodiche angiografiche, oltre all’insorgenza di possibili e non trascurabili complicanze (lacerazioni vascolari, embolia, insufficienza renale acuta), richiedono competenza specifica ed esperienza, sedazione o anestesia nei bambini e l’esposizioni a grosse dosi di radiazioni (43). La laparoscopia esplorativa permette di visualizzare il deferente ed i vasi spermatici allo loro uscita del canale inguinale attraverso l’anello inguinale interno (43). Le informazioni desumibili dalla ricerca laparoscopica del testicolo possono essere:

  • testicolo intraperitoneale, in genere ad 1-3 cm dall’anello inguinale interno;
  • testicolo ritenuto nel canale inguinale: non direttamente osservabile il testicolo ma si evidenziano i vasi testicolari ed il deferente emergente dal canale stesso;
  • atrofia testicolare, in questo caso i vasi testicolari sono entrambi assenti o visibilmente ipoplasici. 

La TAC addomino-pelvica fa parte delle indagini non invasive, ma utile per la localizzazione di testicoli non palpabili. Essa appare essere più completa della ecotomografia, ma risulta essere di scarsa utilizzazione nei bambini al di sotto dei 5 anni di età. Il testicolo in questi pazienti appare di difficile interpretazione sia per le piccole dimensioni, sia  per la mancanza  di un sufficiente  contrasto del tessuto adiposo; la sua efficacia cresce per lo studio del testicolo non palpabile dopo la pubertà. La non discesa del testicolo è evidenziata dalla sua assenza e delle strutture spermatiche sotto il livello della cresta iliaca.

Anche la RMN è utilizzata per questo tipo di studio: il testicolo, nelle sequenze  di immagini successive, appare come un organo di media intensità, in contrasto con l’alta intensità  del tessuto adiposo. La risoluzione della metodica è accurata solo nella localizzazione nel canale inguinale, presentando gli stessi limiti della TAC, in relazione dell’età del paziente, nell’individuazione di un testicolo intraddominale o pelvico.

L’ecotomografia è stata utilizzata nello studio del canale inguinale, della pelvi e della cavità addominale; essa ha, però, evidenziato la sua massima affidabilità ed accuratezza nello studio del canale inguinale e quindi nel testicolo palpabile. Le informazioni desumibili dallo studio ecografico del canale inguinale  sono descritti nella tab. 2.

 

Tab. 2 – USG criptorchidismo
Sede Calcolando attraverso rapporti anatomici, valutati ecograficamente, la distanza tra il testicolo e l’anello interno od esterno.
Rapporti con i vasi iliaci e con la vescica.
Mobilità esercitando una modica trazione con la sonda, utile per valutare se il canale inguinale è anatomicamente ristretto o chiuso (inutilità della terapia medica).
Biometria rispetto al controlaterale.
Forma di solito più ovale ed appiattita rispetto al controlaterale.
Margini usualmente lineari e regolari.
Ecostruttura ipoecogena, qualora vi sia un’immaturità ghiandolare;
iperecogena, qualora vi sia sclero-atrofia ghiandolare;
disomogenea, qualora vi sia un’atrofia parcellare (più frequente nell’adulto).
Disomogenità associata ad un aumento volumetrico ghiandolare depone per un sospetto di degenerazione neoplastica.

 

Da questa disamina tra le varie indagini utilizzabili nella ricerca di un testicolo non palpabile si ha

  • Bambini di età <5 anni: laparoscopia esplorativa tra le metodiche invasive per la localizzazione pre-operatoria intraddominale, seguita nella stessa seduta dall’orchidopessi. 
  • Bambini di età >5 anni: TAC o RMN addomino-pelvica tra le non invasive. La laparoscopia esplorativa seguita da orchidopessi tra quelle invasive  con associata biopsia effettuata dopo la pubertà. Ecotomografia per il testicolo    ritenuto nel canale inguinale.
TERAPIA DEL CRIPTORCHIDISMO: può essere medica e/o chirurgica; l’età d’elezione per il trattamento del criptorchidismo deve ritenersi tra il I° e il II° anno di vita; le opzioni terapeutiche prevedono la terapia ormonale, l’orchidopessi e l’orchiectomia. Il successo terapeutico dipende dall’età del paziente e dalla posizione del testicolo (44-60).

 Terapia Medica:  al momento attuale vengono utilizzati due presidii terapeutici ormonali: hCG e Gn-RH. La gonadotropina corionica (hCG) viene utilizzata in virtù della sua capacità nello stimolare le cellule di Leydig alla produzione di testosterone, il cui incremento plasmatico favorisce la discesa dei testicoli. Il Gn-RH stimola la secrezione LH e conseguentemente le cellule del Leydig nella secrezione di testosterone.  

L’HCG (Gonasi HP®fiale s.c. 2.000 e 5.000 UI; Ovitrelle® (r-HCG) 250 mcg/5 ml (= 5.000 UI)  fl s.c.; Pregnyl ) ha mostrato un grado di efficacia variabile dal 14 al 50%  nell’indurre la discesa del testicolo con dosi totali da 3000 UI a 40.000 UI frazionate in 6 settimane. La frequenza di somministrazione é variata da giornaliera a settimanale. Fino a 15.000 UI non si determinano modificazioni istologiche del testicolo e variazioni dell’età ossea. Raramente si riscontra un incremento delle dimensioni del pene, che comunque regredisce al termine della terapia.

L’utilizzo del Gn-RH esogeno come terapia del criptorchidismo alla dose di 1,2 mg/die sotto forma di spray nasale (Gonadorelina, Kryptocur® 0,2 mg/dose) che libera 0,2 mg di GnRH ogni puff. La posologia giornaliera è di 1,2 mg di gonadorelina, equivalente cioè a 6 spruzzate (3 in ciascuna narice), da suddividere in tre volte al dì prima dei pasti.  La gonadorelina può essere somministrata  anche  per infusione pulsatile ev/sc (Gonadorelina, Lutrelef® flac 10.8 mg/10 ml = 8.0 mg di farmaco/flac)  mediante microinfusori computerizzati e portatili. Le dosi variano da 1 a 30 µg per bolo con una frequenza di somministrazione fra i 60 ed i 180 minuti. La durata della terapia è programmata in cicli di quattro settimane. Risulta efficace in misura variabile dal 6 al 70% (59,60). La spiegazione  a questa così ampia  differenza di risultati in studi sull’impiego del Gn-Rh tra diversi autori può essere dovuta al fatto che i testicoli retrattili non furono accuratamente esclusi nei primi studi dando esito a tassi di successo superiore a quelli di studi successivi in cui maggiore attenzione è stata posta nell’esclusione dei pazienti con testicoli retrattili. Non sono riportate alterazione sul testicolo come crescita precoce.

Nei pazienti in cui non viene osservato nessuno effetto, si somministra hCG alla dose di 1500 UI ogni settimana per 3 settimane migliorando la risposta teraupetica fino al 67%. I livelli di testosterone nel corso della terapia del  criptorchidismo sono risultati più alti con l’hGC che con il Gn-RH. L’uso prolungato  di tali composti in età pre-puberale é assolutamente  controindicato  dal momento che esso potrebbe dar luogo a saldatura precoce dell’epifisi ed a  soppressione dello sviluppo gonadico.

 Terapia chirurgica

L’orchidopessi, cioè la riposizione del testicolo nella sacca scrotale  e la sua fissazione in questa sede, resta il trattamento elettivo del criptorchidismo in età prescolare ove la terapia medica abbia fallito. Tale intervento, se effettuato verso il II° anno di vita (e comunque sempre prima dei 4-5 anni), consente un soddisfacente recupero  funzionale della gonade, un dimuito rischio  di degenerazione neoplastica  e un danno psicologico ridotto, per il bambino, dovuto alla  sindrome della borsa scrotale vuota (81-67).

In età post-puberale l’orchidopessi ha una sola funzione: rendere più accessibile il testicolo al controllo clinico e quindi per una diagnosi precoce di evoluzione maligna; oltre all’effetto “estetico” dello scroto pieno.

E’ sempre, invece, da eseguire l’orchiectomia nell’adulto con l’impianto di protesi testicolari, da praticare sia a scopo preventivo oncologico sia per prevenire la possibilità che autoanticorpi formatisi contro il testicolo criptorchide, ritenuto non-self, possano inficiare la linea seminale del testicolo sano.

In caso di orchidopessi difficile (testicolo addominale troppo alto, con vasi troppo corti), le alternative all’orchiectomia sono la sezione alta dei vasi spermatici e affidamento del trofismo testicolare ai vasi deferenziali con orchidopessi quanto più bassa possibile. Successivo reintervento di orchidopessi in sede scrotale dopo opportuna terapia ormonale mirata ad un miglioramento del trofismo della gonade ed allungamento dei vasi.

Tecnica dell’orchidopessi:

1)    Incisione della piega cutanea che sovrasta l’ anello inguinale interno

2)    Incisione del m. obliquo esterno.

3)    Separazione del testicolo dal peritoneo locale per eliminare aderenze fibrose

4)    Se la lunghezza dei vasi spermatici è adeguata, procedere con la discesa

5)    Se la lunghezza non permette la discesa, in un primo tempo si porta il testicolo soltanto fuori  dell’anello inguinale; a distanza di tempo, in un secondo intervento, si procede alla discesa senza più tensioni, quando si è avuta la crescita in lunghezza dei vasi. Oppure  avvalersi della tecnica di Fowler e Stephens, che consiste nella sezione dei vasi spermatici interni e nel posizionamento del testicolo nell’emiscroto affidando il suo apporto arterioso alle altre arterie minori. Oppure ricorrere all’autotrapianto del testicolo con anastomosi microchirurgica termino-terminale con i vasi spermatici ed epigastrici inferiori; è un intervento relativamente recente, tecnicamente impegnativo e gravato da molte complicanze (69,70).

Complicanze: atrofia testicolare e infezioni sopravvengono nel 10% dei casi fino al 25% per le posizioni addominali (69,70).  

BIBLIOGRAFIA:

  1. Wensing CJ. The embryology of testicular descent. Horm Res. 1988;30(4-5):144-52.
  2. Russel, L. (1992). Normal Development of the Testis. In U. Mohr, D. Dungworth, C. Capen,(Eds.), Pathobiology of the Aging Rat, Volume 1 (pp. 395-403). Washington D.C.: Intl Life Sciences Inst Press.
  3. Backhouse KM. The natural history of testicular descent and maldescent. Proc R Soc Med. Apr 1966;59(4):357-60.
  4. Elert A, Jahn K, Heidenreich A, et al. [The familial undescended testis]. Klin Padiatr. Jan-Feb 2003;215(1):40-5.
  5. Heyns CF, Hutson JM. Historical review of theories on testicular descent. J Urol. Mar 1995;153(3 Pt 1):754-67.
  6. Hutson JM, Beasley SW. The mechanisms of testicular descent. Aust Paediatr J. Aug 1987;23(4):215-6
  7. Heyns CF. The gubernaculum during testicular descent in the human fetus. J Anat. Aug 1987;153:93-112
  8. Toppari J, Kaleva M. Maldescendus testis. Horm Res. Dec 1999;51(6):261-9.
  9. Frey HL, Peng S, Rajfer J. Synergy of abdominal pressure and androgens in testicular descent. Biol Reprod. Dec 1983;29(5):1233-9.
  10. Maeda, K., Ohkura, S., & Tsukamura, H. (2000). Physiology of Reproduction: Puberty. In G. Krinke,(Ed.), The Laboratory Rat (Handbook of Experimental Animals) (pp. 145-176). Toronto: Academic Press.
  11. Suckow, M., Weisbroth, S., & Franklin, C. (2005). The Laboratory Rat, Second Edition (American College of Laboratory Animal Medicine). Toronto: Academic Press.
  12. Keeble, E., & Meredith, A. (2009). BSAVA Manual of Rodents and Ferrets (BSAVA Manuals Series). Gloucester: Bsava.
  13. Pholpramool, C., White, R., & Setchell, B. (1982). Influence of androgens on inositol secretion and sperm transport in the epididymis of rats. J Reprod Fertil, 66(2), 547-53.
  14. Hutson JM, Donahoe PK. The hormonal control of testicular descent. Endocr Rev. Aug 1986;7(3):270-83.
  15. Shono T, Ramm-Anderson S, Goh DW, et al. The effect of flutamide on testicular descent in rats examined by scanning electron microscopy. J Pediatr Surg. Jun 1994;29(6):839-44.
  16. Ahmed SF, Cheng A, Dovey L, et al. Phenotypic features, androgen receptor binding, and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab. Feb 2000;85(2):658-65.
  17. Yamanaka J, Baker M, Metcalfe S, et al. Serum levels of Mullerian inhibiting substance in boys with cryptorchidism. J Pediatr Surg. May 1991;26(5):621-3.
  18. Hutson JM, Watts LM. Both gonadotropin and testosterone fail to reverse estrogen-induced cryptorchidism in fetal mice: Further evidence for nonandrogenic control of testicular descent in the fetus. Pediatr Surg Int. 1990;5:13-18.
  19. Fentener van Vlissingen JM, Koch CA, Delpech B, et al. Growth and differentiation of the gubernaculum testis during testicular descent in the pig: changes in the extracellular matrix, DNA content, and hyaluronidase, beta-glucuronidase, and beta-N-acetylglucosaminidase activities. J Urol. Sep 1989;142(3):837-45.
  20. Hadziselimovic F, Duckett JW, Snyder HM 3rd, et al. Omphalocele, cryptorchidism, and brain malformations. J Pediatr Surg. Sep 1987;22(9):854-6.
  21. Tzvetkova P, Tzvetkov D. Etiopathogenesis of cryptorchidism and male infertility. Arch Androl. Sep-Oct 1996;37(2):117-25.
  22. Elder JS. Epididymal anomalies associated with hydrocele/hernia and cryptorchidism: implications regarding testicular descent. J Urol. Aug 1992;148(2 Pt 2):624-6.
  23. Storm D, Redden T, Aguiar M, et al. Histologic evaluation of the testicular remnant associated with the vanishing testes syndrome: is surgical management necessary?. Urology. Dec 2007;70(6):1204-6.
  24. Levard G, Laberge JM. The fate of undescended testes in patients with gastroschisis. Eur J Pediatr Surg. Jun 1997;7(3):163-5.
  25. Koivusalo A, Taskinen S, Rintala RJ. Cryptorchidism in boys with congenital abdominal wall defects. Pediatr Surg Int. Mar 1998;13(2-3):143-5.
  26. Scorer CG, Farrington GH. Congenital Deformities of the Testis and Epididymis, New York, Appleton-Century-Crofts. 1971.
  27. Agarwala, S., & Mitra, K. (1996). Fertility and unilateral undescended testis in the rat model. Pediatric Surgery International, 11(4), 266-268.
  28. McAleer IM, Packer MG, Kaplan GW, et al. Fertility index analysis in cryptorchidism. J Urol. Apr 1995;153(4):1255-8.
  29. Hadziselimovic F, Herzog B. The importance of both an early orchidopexy and germ cell maturation for fertility. Lancet. Oct 6 2001;358(9288):1156-7.
  30. Lee PA, O’Leary LA, Songer NJ, et al. Paternity after cryptorchidism: lack of correlation with age at orchidopexy. Br J Urol. Jun 1995;75(6):704-7.
  31. Cendron M, Keating MA, Huff DS, et al. Cryptorchidism, orchiopexy and infertility: a critical long-term retrospective analysis. J Urol. Aug 1989;142(2 Pt 2):559-62; discussion 572.
  32. Coughlin MT, Bellinger MF, LaPorte RE, et al. Testicular suture: a significant risk factor for infertility among formerly cryptorchid men. J Pediatr Surg. Dec 1998;33(12):1790-3.
  33. Cortes D, Thorup JM, Visfeldt J. Cryptorchidism: aspects of fertility and neoplasms. A study including data of 1,335 consecutive boys who underwent testicular biopsy simultaneously with surgery for cryptorchidism.Horm Res. 2001;55(1):21-7.
  34. Huff DS, Fenig DM, Canning DA, et al. Abnormal germ cell development in cryptorchidism. Horm Res. 2001;55(1):11-7.
  35.  Stuart A et al: “Evaluation of men with unilateral or bilateral uindescended testes: does age of correction make a difference?”. Fertil Steril 2003;80,suppl 3,S4
  36. Abratt RP, Reddi VB, Sarembock LA. Testicular cancer and cryptorchidism. Br J Urol. Dec 1992;70(6):656-9.
  37. Tuazon E, Banks K, Koh CJ, et al. Re: Prepubertal orchiopexy for cryptorchidism may be associated with lower risk of testicular cancer. J Urol. Aug 2008;180(2):783-4; author reply 784-5.
  38. Walsh TJ, Dall’Era MA, Croughan MS, et al. Prepubertal orchiopexy for cryptorchidism may be associated with lower risk of testicular cancer. J Urol. Oct 2007;178(4 Pt 1):1440-6; discussion 1446.
  39. Campbell HE. Incidence of malignant growth of the undescended testicle: A critical and statistical study.Arch Surg. 1942;44:353.
  40. Martin DC. Germinal cell tumors of the testis after orchiopexy. J Urol. Apr 1979;121(4):422-4.
  41. Pettersson A, Richiardi L, Nordenskjold A, et al. Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med. May 3 2007;356(18):1835-41.
  42. Giwercman A, Dezuyei N, Lundwall A, et al. Testicular cancer and molecular genetics. Andrologia. Dec 2005;37(6):224-5.
  43. Lenz S, Skakkebaek NE, Hertel NT. Abnormal ultrasonic pattern in contralateral testes in patients with unilateral testicular cancer. World J Urol. 1996;14 Suppl 1:S55-8. [Medline].
  44. Cisek LJ, Peters CA, Atala A, et al. Current findings in diagnostic laparoscopic evaluation of the nonpalpable testis. J Urol. Sep 1998;160(3 Pt 2):1145-9; discussion 1150. [Medline].
  45. Kolon TF, Herndon A, Baker LA, et al. Evaluation and Treatment of Cryptorchidism: AUA Guideline. Journal of Urology. American Urological Association. Published online May 20, 2014. Available athttp://www.jurology.com/article/S0022-5347(14)03531-9/fulltext. Accessed November 12, 2014.
  46. Kolon TF, Herndon CD, Baker LA, Baskin LS, Baxter CG, Cheng EY, et al. Evaluation and treatment of cryptorchidism: AUA guideline. J Urol. Aug 2014;192(2):337-45. [Medline].
  47. Farrer JH, Walker AH, Rajfer J. Management of the postpubertal cryptorchid testis: a statistical review. J Urol. Dec 1985;134(6):1071-6. [Medline].
  48. Whitaker RH. Management of the undescended testis. Br J Hosp Med. 1970;4:25.
  49. Martin DC, Menck HR. The undescended testis: management after puberty. J Urol. Jul 1975;114(1):77-9.[Medline].
  50. Rogers E, Teahan S, Gallagher H, et al. The role of orchiectomy in the management of postpubertal cryptorchidism. J Urol. Mar 1998;159(3):851-4. [Medline].
  51. Hrebinko RL, Bellinger MF. The limited role of imaging techniques in managing children with undescended testes. J Urol. Aug 1993;150(2 Pt 1):458-60. [Medline].
  52. Tasian GE, Copp HL, Baskin LS. Diagnostic imaging in cryptorchidism: utility, indications, and effectiveness.J Pediatr Surg. Dec 2011;46(12):2406-13. [Medline].
  53. Rajfer J, Handelsman DJ, Swerdloff RS, et al. Hormonal therapy of cryptorchidism. A randomized, double-blind study comparing human chorionic gonadotropin and gonadotropin-releasing hormone. N Engl J Med. Feb 20 1986;314(8):466-70. [Medline].
  54. De Muinck Keizer-Schrama SM, Hazebroek FW, Drop SL, et al. LH-RH nasal spray treatment for cryptorchidism. A double-blind, placebo-controlled study. Eur J Pediatr. 1987;146 Suppl 2:S35-7. [Medline].
  55. Fedder J, Boesen M. Effect of a combined GnRH/hCG therapy in boys with undescended testicles: evaluated in relation to testicular localization within the first week after birth. Arch Androl. May-Jun 1998;40(3):181-6. [Medline].
  56. Hesse V, Fischer G. Three injections of human chorionic gonadotropin are as effective as ten injections in the treatment of cryptorchidism. Horm Res. 1988;30(4-5):193-7. [Medline].
  57. Lala R, Matarazzo P, Chiabotto P, et al. Combined therapy with LHRH and HCG in cryptorchid infants. Eur J Pediatr. 1993;152 Suppl 2:S31-3. [Medline].
  58. Bica DT, Hadziselimovic F. The behavior of epididymis, processus vaginalis and testicular descent in cryptorchid boys treated with buserelin. Eur J Pediatr. 1993;152 Suppl 2:S38-42. [Medline].
  59. Hadziselimovic F, Girard J, Herzog B, et al. Hormonal treatment of cryptorchidism. Horm Res. 1982;16(3):188-92.
  60. Hadziselimovic F, Herzog B. Treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone analogue after successful orchiopexy markedly improves the chance of fertility later in life. J Urol. Sep 1997;158(3 Pt 2):1193-5.
  61. Schwentner C, Oswald J, Kreczy A, et al. Neoadjuvant gonadotropin-releasing hormone therapy before surgery may improve the fertility index in undescended testes: a prospective randomized trial. J Urol. Mar 2005;173(3):974-7.
  62. Sfoungaris D, Mouravas V, Petropoulos A, Filippopoulos A. Prentiss orchiopexy applied in younger age group. J Pediatr Urol. Nov 1 2011
  63. Docimo SG. The results of surgical therapy for cryptorchidism: a literature review and analysis. J Urol. Sep 1995;154(3):1148-52.
  64. Feyles F, Peiretti V, Mussa A, Manenti M, Canavese F, Cortese MG, et al. Improved sperm count and motility in young men surgically treated for cryptorchidism in the first year of life. Eur J Pediatr Surg. Oct 2014;24(5):376-80. [Medline].
  65. Bellinger MF, Abromowitz H, Brantley S, et al. Orchiopexy: an experimental study of the effect of surgical technique on testicular histology. J Urol. Aug 1989;142(2 Pt 2):553-5; discussion 572.
  66. Dixon TK, Ritchey ML, Boykin W, et al. Transparenchymal suture fixation and testicular histology in a prepubertal rat model. J Urol. May 1993;149(5):1116-8.
  67. Kawada T, Yamanaka H, Hasegawa Y. Decreased immunoreactive inhibin and increased FSH levels in cryptorchidism after orchidopexy. Endocr J. Aug 1995;42(4):577-80.
  68. Jordan GH, Robey EL, Winslow BH:. Laparoendoscopic surgical management of the abdominal/transinguinal undescended testicle. J Endourol. 1992;6:159.
  69. Docimo SG. The results of surgical therapy for cryptorchidism: a literature review and analysis. J Urol.1995;154:1148–1152.
  70. Strittmatter T. Testicular Autotransplantation – The Mönchengladbach Experience. Horm Res. 2001;55
Endocrinologia

Endocrinologia ginecologica del feto, dell’infanzia e dell’adolescenza

In gravidanza l’ipotalamo fetale inizia la secrezione di Gn-RH dalla 6a settimana; dalla 10ª settimana di gestazione l’ipofisi fetale inizia la secrezione di FSH ed LH che si possono riscontrare in circolo in quantità dosabili a partire dalla 11-12a. Questa notevole secrezione di gonadotropine è riconducibile all’immaturità dell’ipotalamo fetale non ancora sensibile al feed-back negativo esercitato dagli steroidi sessuali circolanti, sia di origine placentare che fetale (1).  Prelievi ematici effettuati mediante cordocentesi a 17-24 settimane hanno permesso di rilevare che le gonadotropine sono molto più elevate nei feti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile (LH, 48 ± 4 vs 6.3 ± 0,7 mUI/ml; FSH, 35 ± 2 vs 0,7 ± 0,1 mUI/ml) (2). Con il progredire della gravidanza si osserva una graduale maturazione dei recettori ipotalamici e quindi si ha una inibizione della dismissione di Gn-RH dell’ipotalamo ad opera del feed-back negativo. Infatti nella seconda metà della gravidanza si ha una progressiva riduzione dei livelli di FSH ed LH nei feti sia maschili che femminili (LH, 0,24 ± 0,05 vs ± 0,3 mUI/ml; FSH 0,45 ± 0.1 e 0.5 ±  0,1 mUI/ml) (2) a  cui contribuisce in modo determinante la secrezione di testosterone  (3).

Nel feto ci sono aumenti esponenziali delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo negli ultimi 10 giorni di gestazione preceduti da incremento di ACTH fetale (3).

Lo stress prenatale, la grave malnutrizione materna, l’insufficienza placentare e l’esposizione materna a glucocorticoidi esogeni   possono provocare nel feto alterazioni permanenti della funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). A tali alterazioni fetali dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene possono essere correlati diabete mellito, ipertensione arteriosa e dislipidemia ad insorgenza in età adulta  (4) specialmente nei feti di sesso femminile (5). La  terapia con glucocorticoidi a fine gravidanza per promuovere la maturazione polmonare fetale e prevenire la sindrome delle membrane ialine non sembra avere gravi complicazioni, a basse dosi, sull’asse HPA per la diminuita sensibilità recettoriale ipotalamica in questo periodo della gravidanza (6,7).  Tuttavia i glicocorticoidi sintetici, a differenza dei glucocorticoidi endogeni,

  • non sono metabolizzati dalla steroido-deidrogenasi placentare (11-β-HSD2) e  conseguentemente aumentano i mineralcorticoidi nel circolo fetale (8)
  • i glicocorticoidi sintetici possono legarsi oltre che ai recettori per i glicocorticoidi anche ai recettori neurosteroidei cerebrali (9)

I recettori glucocorticoidi (GR) e  mineralcorticoidi (MR) sono presenti nella corteccia cerebrale fetale e in tutte le regioni dell’ippocampo e giro dentato dal 40°  giorno di gestazione con un picco al 3° mese ed una costante diminuzione dal 2° trimestre fin quasi a termine di gravidanza per poi ripresentare un picco all’inizio del travaglio (10).

Per tali motivi, in Nord America, una conferenza di aggiornamento consenso National Institutes of Health raccomanda di limitare l’uso di dosi multiple e ripetute di betametasone e raccomandazioni analoghe sono state fatte in Europa (11).

Alla nascita si ha una caduta degli steroidi di origine placentare e questo provoca nel neonato un aumento della concentrazione delle gonadotropine ipofisarie che inizia al termine della prima settimana di vita (12).

Nel neonato di sesso femminile le concentrazioni di FSH ed LH aumentano fino ai tre mesi di vita, dopo di che cominciano a decrescere per raggiungere i valori prepuberali verso i 3-4 anni di vita.

Nel caso invece del neonato di sesso maschile, l’aumento è molto meno evidente, il massimo viene raggiunto intorno al primo mese di vita, dopo di che i valori decrescono per raggiungere i valori prepuberali intorno  al quarto mese.

L’aumento post-natale, come già detto, è espressione della risposta alla caduta degli steroidi circolanti di origine placentare; la riduzione che si osserva successivamente è dovuta alla comparsa degli steroidi di origine gonadica ed alla conseguente azione di soppressione ipotalamica ed ipofisaria.

Fanciullezza: è il periodo che va da 4 agli 8 anni di età, si hanno bassi livelli di gonadotropine e di steroidi sessuali in tutti e due i sessi.

Questi valori ridotti sono dovuti alla sensibilità dei centri ipotalamici al meccanismo di feed-back negativo esercitato dagli steroidi che in questo periodo è particolarmente evidente. E’ inoltre da tenere presente che in questa fase, come nelle precedenti, manca l’effetto di feed-back positivo esercitato dagli estrogeni e specie dall’estradiolo, sull’ipotalamo nella vita adulta. Durante questa fase si ha un graduale aumento dell’escrezione urinaria degli steroidi di origine gonadica, mentre dopo gli otto anni cominciano ad aumentare gli steroidi di origine surrenalica. 

Il 17-α-OH-P é un ormone steroideo, progestinico naturale, prodotto in gran parte dalle cellule della teca interna del follicolo in crescita e del corpo luteo e, in quantità minore, dalla corteccia surrenale. I livelli per entrambi i sessi rimangono bassi e costanti durante l’infanzia e aumentano progressivamente durante la pubertà, dove raggiungono i livelli dell’adulto di circa 100-150 ng/dL

 Verso i 10 anni di età inizia nelle femmine lo sviluppo mammario (telarca)  fa seguito l’adrenarca (sviluppo dei peli pubici e ascellari): inizia a livello pubico e prosegue   a livello  ascellare; come per il telarca, Tanner distingue cinque fasi di adrenarca, da P1 a P5.  L’adrenarca è  dovuto alla secrezione surrenalica di DHEA ed all’inizio della secrezione di androstenedione da parte  delle cellule dello stroma ovarico.  La secrezione del DHEA aumenta prima della maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio; il DHA compare in circolo prima delle gonadotropine mentre il testosterone compare quando inizia la secrezione dell’FSH e dell’LH. E’ probabile, quindi, che il DHEA giochi un ruolo importante sulla maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.

PUBERTA’:la pubertà segue l’adrenarca di circa due anni.  Il momento del passaggio dalla fanciullezza all’adolescenza e quindi l’inizio della pubertà, è dato da una riduzione della sensibilità dell’ipotalamo al feed-back negativo esercitato dagli steroidi sessuali sulla dismissione degli ormoni ipotalamo-ipofisari.

In una fase più avanzata dello sviluppo puberale si manifesta anche un meccanismo di feed-back positivo da parte degli estrogeni, specie dell’estradiolo, sulla secrezione gonadotropinica.  A tale meccanismo è dovuto il caratteristico picco gonadotropinico che compare a metà ciclo nella donna adulta. Alla modificazioni della risposta ipotalamica agli stimoli endocrini di natura gonadica, va aggiunto un processo di maturazione del sistema nervoso centrale, che interviene con un meccanismo non ancora conosciuto sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadico; si avrebbe l’aumento della secrezione di un fattore gonadotropinico-stimolante o la riduzione di un fattore gonadotropino-inibente. Da tutto ciò deriva un aumento dell’increzione del Gn-RH, cui segue un aumento della secrezione ipofisaria di FSH e LH, la maturazione follicolare e l’elevazione del tasso degli steroidi circolanti che porta alla comparsa dei caratteri sessuali secondari.

Pertanto mentre la fanciullezza è caratterizzata da bassi livelli di gonadotropine, l’adolescenza si accompagna a valori progressivamente crescenti delle gonadotropine e degli steroidi sessuali, sia ovarici che surrenalici.

Oltre alle variazioni quantitative degli ormoni ipotalamo-ipofisi-gonadici, si hanno anche variazioni qualitative delle loro cellule bersaglio, che diventano più sensibili agli stimoli ormonali.

L’inizio della pubertà é caratterizzato dalla comparsa di variazioni cicliche delle concentrazioni ormonali, che corrispondono alla maturazione del follicolo, all’ovulazione ed alla formazione del corpo luteo. Verso i 10 anni, oltre al lieve aumento dei valori basali di FSH ed LH, nonché dell’estradiolo, si cominciano ad osservare delle oscillazioni della concentrazione di LH: inizialmente si ha la comparsa di picchi notturni che scompaiono con la maturazione sessuale.

In quest’ultima fase, si manifesta completamente la secrezione pulsatile delle gonadotropine, tipica dell’età adulta. Tale modalità di secrezione è strettamente dipendente dalla concentrazione degli steroidi sessuali ed infatti la frequenza e l’ampiezza delle scariche pulsatili varia nelle diverse fasi del ciclo mestruale in rapporto alla concentrazione degli steroidi circolanti.

Oltre a queste variazioni che si osservano nel corso della giornata, nella prima pubertà si cominciano ad avere cicli mensili di increzione gonadotropinica (da 28 a 40 giorni), che determinano la maturazione e regressione dei follicoli ovarici, con conseguente incremento della produzione di steroidi.

Nella media pubertà alla caduta degli estrogeni, durante il ciclo, segue la prima mestruazione o “menarca”. La comparsa del menarca è secondaria non solo alle citate variazioni ormonali, ma anche al raggiungimento  di un peso” critico”. 

Normalmente nei primi due anni dopo il menarca, i cicli sono anovulatori nel 55-90%; tale frequenza scende a circa il 20% nei primi 5 anni.

La situazione ormonale tipica dell’età adulta, compare verso i 14-16 anni, epoca in cui in seguito alla maturazione del tratto ipotalamo-ipofisi-gonadico si ha l’instaurarsi del ciclo mestruale normale.

La pubertà è associata ad un cambiamento della responsività dell’ipofisi al Gn-RH.

E’ sufficientemente documentato che un’alterazione del metabolismo degli androgeni può produrre una pubertà ritardata e che una elevata concentrazione di testosterone inibisce l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Una iperreazione delle surrenali allo stress che nell’adolescenza è spesso secondario a problemi psicologici può determinare danni all’orologio biologico con anovularietà ed amenorrea.

La produzione di DHEA e DHEAS, cui segue un lieve aumento dell’androstenedione, inizia verso i 7 anni ed aumenta gradualmente.

L’increzione di testosterone comincia ad aumentare verso i 9-10 anni e raggiunge gradualmente i valori della donna adulta verso i 16 anni.

Gli androgeni, oltre a determinare l’adrenarca, coadiuvano con il GH ipofisario alla crescita staturale; assieme agli estrogeni stimolano l’accrescimento delle cartilagini di coniugazione, ma contemporaneamente sulla stessa cartilagine hanno un’azione maturativa, determinandone l’ossificazione e l’arresto della crescita.

Riassumendo, il quadro ormonale si modifica in primo luogo per la riduzione della sensibilità ipotalamica al feed-back negativo degli estrogeni con innesco dei meccanismi di controllo della pulsatilità ipotalamica della secrezione di LHRH.

L’ipofisi risponde all’LHRH prima con il rilascio del solo FSH, in seguito tende a prevalere la produzione dell’LH.  L’FSH comincia a stimolare i follicoli primordiali ed induce lo sviluppo dei recettori allo stesso FSH; in presenza degli estrogeni, inoltre, può indurre anche lo sviluppo dei recettori all’LH, coadiuvato da altri ormoni, quali prolattina, corticosteroidi surrenalici e, forse, GH.

Sotto lo stimolo gonadotropinico le ovaie iniziano la loro attività steroidogenetica, rilasciando inizialmente estrogeni, più tardivamente anche progesterone.

Con l’aumento degli estrogeni ed adeguata disponibilità di LHRH a livello ipotalamico, si ha lo sviluppo del feed-back positivo agli estrogeni, responsabile dell’ “LH surge” a metà ciclo.  Anche la prolattina subisce un lieve aumento rispetto ai livelli plasmatici infantili.

Un’ altra modifica riguarda la SHBG (Sex Hormon Binding Globulin), proteina che veicola principalmente estrogeni e testosterone. Durante la pubertà la sua concentrazione plasmatica si riduce lievemente, aumentando così la quota libera, e quindi attiva, di steroidi sessuali.

La sintesi androgenica della corteccia surrenalica sembra avere un ruolo determinante nella progressiva maturazione puberale.  Sembra che gli androgeni surrenalici siano attivatori dei centri ipotalamici dai quali parte l’impulso per l’inizio della pubertà.  Si dosano gli steroidi urinari sulla seconda minzione rapportando i valori ai livelli di creatininuria.

Valutazione dell’attività della 3-ß-deidrogenasi mediante il rapporto Androsterone + Etiocolanolone/DHEA.  Valutazione dell’attività della 21 idrossilasi mediante il rapporto THS + 5-Pregnantriolo/Pregnantriolo.  Valutazione dell’attività della 17-a-idrossilasi mediante il rapporto pregnatriolo/pregnandiolo.

Valutazione dell’attività della 17-20 desmolasi mediante il rapporto Androsterone + Etiocolanolone/Pregnantriolo.

Alcuni AA. (1) hanno dimostrato:

1)  un aumento significativo (p< 0.001) dell’attività della 17-20 desmolasi fra lo stadio T1 e T2 a conferma di uno shift enzimatico surrenalico in favore della produzione di androgeni.

2)  DHEA presente in quantità minima, mentre sono maggiormente rappresentati l’androsterone e l’etiocolanolone mentre nel sangue il DHEA rappresenta il 50-70% di tutti i 17-K-steroidi.

 La relazione fra altezza e menarca sembra essere notevole anche se non tale da definire un’altezza “critica”. In uno stadio immediatamente prepuberale notiamo un aumento significativo dell’altezza in concomitanza all’aumento sia degli androgeni che dei corticosteroidi. Così pure molta importanza sembra attribuirsi alla presenza di una massa grassa “critica” al di sotto della quale non scatta il “grilletto” della pubertà (2).

Bibliografia:

  1. Swaab DF, van Leeuwen FW, Dogterom J, Honnebier WJ: “The fetal hypothalamus and pituitary during growth and differentiation”. J Steroid Biochemistry; 1977;8,5:145-551.
  2. Beck-Peccoz P1, Padmanabhan V, Baggiani AM, Cortelazzi D, Buscaglia M, Medri G, Marconi AM, Pardi G, Beitins IZ: “Maturation of hypothalamic-pituitary-gonadal function in normal human fetuses: circulating levels of gonadotropins, their common alpha-subunit and free testosterone, and discrepancy between immunological and biological activities of circulating follicle-stimulating hormone”. J Clin Endocrinol Metab. 1991 Sep;73(3):525-32.
  3. Fowden AL, Li J & Forhead AJ (1998). Glucocorticoids and the preparation for life after birth: are there long-term consequences of the life insurance? Proc Nutr Soc 57, 113–122.
  4. P. BECK-PECCOZ, V. PADMANABHAN, A. M. BAGGIANI, D. CORTELAZZI, M. BUSCAGLIA, G. MEDRI, A. M. MARCONI, G. PARDI, and I. Z. BEITINS: “Maturation of Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Function in Normal Human Fetuses: Circulating Levels of Gonadotropins, Their Common a-Subunit and Free Testosterone, and Discrepancy between Immunological and Biological Activities of Circulating Follicle-Stimulating Hormone”. J. Clin. Endocr & Metab. 2013;73;3
  5. Dalziel SR, Walker NK, Parag V, Mantell C, Rea HH, Rodgers A & Harding JE (2005). Cardiovascular risk factors after antenatal exposure to betamethasone: 30-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet 365, 1856–1862.                        
  6. Brunton PJ, Meddle SL, Ma S, Ochedalski T, Douglas AJ & Russell JA (2005). Endogenous opioids and attenuated hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to immune challenge in pregnant rats. J Neurosci 25, 5117–5126.
  7. Ma S, Shipston MJ, Morilak D & Russell JA (2005). Reduced hypothalamic vasopressin secretion underlies attenuated adrenocorticotropin stress responses in pregnant rats. Endocrinology 146, 1626–1637.
  8. van Uum SH, Hermus AR, Smits P, Lenders JW:  ”The role of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in the pathogenesis of hypertension”. Cardiovasc Res. 1998 Apr;38(1):16-24.
  9. Kliewer SA, Moore JT, Wade L, Staudinger JF, Watson MA, Jones SA, McKee DD, Oliver BB, Willson TM, Zetterström RH, Perlmann T & Lehmann JM (1998). An orphan nuclear receptor activated by pregnanes defines a novel steroid signalling pathway. Cell 92, 73–8, 2.                        
  10. Setiawan E, Owen D, McCabe L, Kostaki A, Andrews MH & Matthews SG (2004). Glucocorticoids do not alter developmental expression of hippocampal or pituitary steroid receptor coactivator-1 and -2 in the late gestation fetal guinea pig. Endocrinology 145, 3796–3803
  11. Gilstrap LC (2001). Antenatal corticosteroids revisited: repeat courses. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement, August 17–18, 2000. Obstet Gynecol 98, 144–150.
  12. Kinch R.A.H.: “The gynecology of Childood an adolescence”. Can Fam Physician; 1969; 15(5):85
  13. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, Franklyn JA, Hershman JM, Burman KD, Denke MA et al: “Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. Journal of the American Medical Association 2004 291 228–238.
  14. Cooper DS & Biondi B: Subclinical thyroid disease. Lancet 2012 379 1142–1154. 
  15. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G & Ridgway EC: . The Colorado thyroid disease prevalence study. Archives of Internal Medicine 2000 160 526–534. 
  16. Parle JV, Franklyn JA, Cross KW,Jones SC &Sheppard MC . Prevalence and follow-up of abnormal thyrotrophin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom. Clinical Endocrinology 1991 34 77–83. 
  17. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA & Braverman LE . Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002 87 489–499. (doi:10.1210/jc.87.2.489)

 

Endocrinologia

β-inibina (INHB)

Le inibine sono ormoni glicoproteici esterodimerici appartenenti alla superfamiglia dei Trasforming Growth Factor-β (TGF-β), come attivina e  AMH. Sono descritte due forme di inibina: α e β. L’Inibina-α consiste di una subunità alfa e di una subunità β-α mentre l’Inibina-β consta di una subunità alfa e di una subunità β-β.

 Le inibine sono secrete principalmente dall’ovaio a livello delle cellule della granulosa, della teca e dalle cellule luteiniche e nell’uomo dalle cellule del Sertoli. La β-inibina è secreta  dalla granulosa dei follicoli pre-antrali. L’inibina α è secreta principalmente dal corpo luteo. 

  β-inibina:  I livelli sierici in epoca prepuberale presentano un picco nel 1° anno di vita e valori minimi fino all’età di 6-8 anni quando cominciano ad elevarsi fino a 35-40 pg/ml in epoca prepuberale.

Durante l’età fertile la concentrazione sierica della β-inibina  è di 50-60 pg/ml in media ma con variazioni strettamente correlate alle fasi del ciclo ovulatorio. Infatti la concentrazione sierica di β-inibina aumenta bruscamente, sotto l’effetto dell’FSH, durante la fase follicolare precoce del ciclo mestruale, con un picco di 82.5 ± 9.6 pg/ml  il giorno seguente il surge dell’FSH e con una progressiva diminuzione durante la rimanente fase follicolare. Un altro picco della β-inibina nel siero (133.6 +/- 31.2 pg/mL) si  osserva due giorni dopo il picco dell’LH a metà ciclo, seguito da un rapido decremento e da bassi e costanti livelli  (<20 pg/mL)  durante la rimanente fase luteale (14-17).

La β-inibina è il marker principale della crescita follicolare, infatti essa è in stretta correlazione con il diametro follicolare e la secrezione del 17-β-estradiolo (1)Il suo ruolo è quello di esercitare un feed-back negativo sulla secrezione di FSH che decresce nella tarda fase follicolare sotto l’azione della β-inibina e del 17-β-estradiolo mediante un meccanismo di feed-back negativo a livello ipotalamico e ipofisario. La β-inibina mostra, come l’AMH, una correlazione inversa a quella dell’FSH, la sua secrezione è stimolata dall’FSH mentre essa stessa tende a sopprimere la secrezione di FSH (2). La secrezione di  β-inibina è depressa dal Gn-RH e stimolata dall’IGF-I (Insulin-like Factor-I).

L’utilizzo della β-inibina nei programmi di fecondazione assistita sembra proponibile come marker predittivo di risposta ovarica. Infatti concentrazioni basali (3° giorno) sieriche <45 pg/ml corrispondono ad alti livelli di FSH e comportano un   Pregnancy Rate del 28%; mentre concentrazioni >45 pg/ml fanno prevedere un PR del 95% (2-5)

Lβ-inibina diminuisce in menopausa; tuttavia la significatività del dosaggio di questa glicoproteina come test di screening per la diagnosi di POF è messa in dubbio dall’evidente variabilità dimostrata da un ciclo all’altro e quindi ad esso è preferito il dosaggio dell’AMH (5-7).

La β-inibina aumenta in caso di tumori delle cellule della granulosa secernenti inibina. Ciò provoca una grave depressione della secrezione di FSH e conseguente alterazione dei processi di follicologenesi e steroidogenesi, atresia follicolare, anovulazione, infertilità ed amenorrea secondaria, quadri tutti completamente reversibili dopo la rimozione delle suddette neoplasie (5).

 

 Lα-inibina è secreta principalmente dal corpo luteo e potrebbe essere coinvolta nella regolazione del feedback negativo ovarico sulla secrezione dell’FSH durante la fase di transizione follicolare-luteale (8-13). Il suo valore sierico aumenta progressivamente in fase luteale (14.15).

Il dosaggio dell’α-inibina fa parte dello screening per le malformazioni fetali. Infatti, a 16-18 w di gravidanza, un valore elevato di inibina α (insieme ad un aumento della beta-HCG, diminuzione AFP, e una diminuzione dell’estriolo) è suggestivo della presenza di un feto con sindrome di Down (14).

Le inibine diminuiscono gradualmente in pre-menopausa ed in menopausa on correlazione della diminuzione della riserva ovarica di follicoli primari e secondari.

References:

  1. Groome NP, Illingworth PJ, O’Brien M, et al. 1996 Measurement of dimeric inhibin B throughout the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 81:1401–1405
  2. Muttukrishna S, McGarrigle H, Wakim R, Khadum I, Ranieri DM, Serhal P. Antral follicle count, anti-mullerian hormone and inhibin B: predictors of ovarian response in assisted  reproductive technology? Bjog 2005;112:1384-90nction“. Menopause, 2008 Jul-Aug; 15 (4 Pt 1): 603-12
  3. Seifer DB, Lambert-Messerlian G, Hogan JW, et al. Day 3 serum inhibin-B is predictive of assisted reproductive technologies outcome. Fertility and Sterility 1997;67:110-4
  4. Creus M, Penarrubia J, Fàbregues F, et al. Day 3 serum inhibin B and FSH and age as predictors of assisted reproduction treatment outcome. Hum Reprod 2000; 15: 2341-6
  5. Eldar-Geva T, Robertson DM, Cahir N, et al. Relationship between serum inhibin A and B and ovarian follicle development after a daily fixed dose administration of recombinant follicle-stimulating hormone. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:607-13 
  6. Hendriks DJ, Broekmans FJ, Bancsi LF, et al. Repeated clomiphene citrate challenge testing in the prediction of outcome in IVF: a comparison with basal markers for ovarian reserve. Hum Reprod 2005; 20:163-9
  7.  Luisi S, Florio P, Reis FM, Petraglia F. Inhibins in female and male reproducitve physiology: role in gametogenesis, conception, implantation and early pregnancy. Human Repr Up Date 2005;11:123-35
  8. Schneyer AL, Fujiwara T, Fox J, et al. Dynamic changes in the intrafollicular inhibin/activin/follistatin axis during human follicular development: relationship to circulating hormone concentrations. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3319-30
  9. Reis FM, Faletti A, Luisi S, et al. High concentrations of inhibin A and inhibin B in ovarian serous cystadenoma: relationship with oestradiol and nitric oxide metabolites. Mol Hum Reprod 2000;6:1079-1083
  10. Sehested A, Juul A, Andersson AM, et al. Serum Inibin A and Inibin B in healthy prepubertal, pubertal, and adolescent girls and adult women: relation to age, stage of puberty, mestrual cycle, Follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, and estradiol levels. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1634-42.
  11.  van Zonneveld P, Scheffer G, Broekmans F, Blankenstein M, de Jong F, Looman C, Habbema J, te Velde E (2003). “Do cycle disturbances explain the age-related decline of female fertility? Cycle characteristics of women aged over 40 years compared with a reference population of young women”. Hum Reprod 18 (3): 495-501. PMID 12615813.
  12. Visser J, de Jong F, Laven J, Themmen A (2006). “Anti-Müllerian hormone: a new marker for ovarian function“. Reproduction 131 (1): 1–9. doi:10.1530/rep.1.00529. PMID 16388003.
  13. Fanchin R, Schonauer LM, Righini C, Guibourdenche J, Frydman R, Taieb J.: ” Serum anti-Mullerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH on day 3″. Hum Reprod. 2003 Feb;18(2):323-7.
  14. van Rooij IA, Broekmans FJ, te Velde ER, Fauser BC, Bancsi LF, de Jong FH, Themmen AP.: “Serum anti-Müllerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve”. Hum Reprod. 2002; 17(12):3065-71.
  15. Renier MA, Vereecken A, Van Herck E, Straetmans D, Ramaekers P, Buytaert P (March 1998). “Second trimester maternal dimeric inhibin-A in the multiple-marker screening test for Down’s syndrome”. Hum. Reprod.13 (3): 744–8. doi:10.1093/humrep/13.3.744. PMID9572446
  16. Schneyer AL, Fujiwara T, Fox J, et al. Dynamic changes in the intrafollicular inhibin/activin/follistatin axis during human follicular development: relationship to circulating hormone concentrations. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3319-30
  17. 3. Reis FM, Faletti A, Luisi S, et al. High concentrations of inhibin A and inhibin B in ovarian serous cystadenoma: relationship with oestradiol and nitric oxide metabolites. Mol Hum Reprod 2000;6:1079-1083
  18. Sehested A, Juul A, Andersson AM, et al. Serum Inibin A and Inibin B in healthy prepubertal, pubertal, and adolescent girls and adult women: relation to age, stage of puberty, mestrual cycle, Follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, and estradiol levels. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1634-40 
Endocrinologia, Ginecologia

Amenorrea

Amenorrea è l’assenza di flussi mestruali. 

Si definisce amenorrea primaria l’assenza del menarca oltre i 16-18 anni oppure 2 anni dopo lo sviluppo puberale (telarca, pubarca e crescita ossea e staturale) che avviene all’età di circa 12-13 anni nell’Europa Occidentale.

Per amenorrea secondaria si intende l’assenza di mestruazioni, in pazienti in età fertile, per un periodo ≥90 giorni.

Criptomenorrea invece è il termine utilizzato per definire una mestruazione regolarmente costituita in cui non si verifica la fuoriuscita delle perdite ematiche a causa di ostacoli meccanici come imene imperforato, setti vaginali completi, agenesia vaginale, stenosi o assenza del collo dell’utero, sinechie uterine (1).

 

 Il capitolo delle amenorree è un dedalo complesso e per orientarci  utilizziamo tabelle schematiche riassuntive in modo da ottenere una classificazione ed un primo orientamento etiologico. Successivamente saranno trattate le singole patologie.     

Classificazione       delle        amenorree      su         base        compartimentale
Compartimento I

utero-vaginale

Compartimento II

ovaio

Compartimento III

ipofisi anteriore

Compartimento IV

SNC 

 

 

 

 

 

 

PRESIDI DIAGNOSTICI DI BASE 

Anamnesi:

  • cronologia dello sviluppo sessuale: adrenarca, telarca e menarca. 
  • Epoca di insorgenza delle irregolarità mestruali: il verificarsi di cicli mestruali irregolari fin dal menarca suggerisce una diagnosi di PCOS
  • Diete: l’amenorrea in seguito a perdita eccessiva di peso orienta per un’amenorrea  da anovulazione ipotalamica in cui il processo etiologico fondamentale è la perdita della secrezione pulsatile di Gn-RH.

Esame obiettivo: 

  • Esame della vulva, esame della vagina utilizzando uno speculum per vergini e, se possibile, una esplorazione vaginale con un dito. 
  • Valutare la statura, il peso, il seno, i peli pubici ed ascellari; la bassa statura  ci indurrà a sospettare di sindrome di Turner o mosaicismi turneriani.
  • palpazione della tiroide
  • esame della cute: può evidenziare presenza di strie cutanee, acanthosis nigricans,  irsutismo
  • l’altezza, il peso e il BMI ci riveleranno eventuali alterazioni nutritive; 

Esami di laboratorio:

  • Cariotipo
  • Monitoraggio ormonale di base (elevati livelli sierici di Androstenedione e LH ci orienterà per la diagnosi di PCOS)
  • FSH, LH, HPRL, E2, E1, T, DHT, DHEA, DHEA-s, C 
  • MAP test, EE-P test
  • USG: per valutare
  1. la presenza e le dimensioni dell’utero e lo spessore dell’endometrio. In pubertà l’utero ha un DL > 35 mm, il rapporto corpo/collo comincia a delinearsi in favore del primo. 
  2. i diametri ovarici e la riserva follicolare: in condizioni di normalità si evidenziano >7 follicoli secondari al 7° giorno del ciclo
  3. il rapporto stroma/corticale ovarico

Leggi l’intero articolo

Sessualità

Frigidità femminile

La frigidità femminile è la più frequente delle disfunzioni sessuali femminili (Femal Sexual Dysfunction, FSD),  E’  un’alterazione dell’eccitamento sessuale cioè della prima delle 4 fasi della risposta sessuale (eccitamento, plateau, orgasmo e risoluzione, EPOR) spontanea e in risposta a stimoli cenestetici o da contatto (1). Si distingue dall’anorgasmia o S. di Candace (59)  che è rappresentata dall’incapacità persistente o ricorrente a raggiungere o mantenere l’eccitazione fino al completamento dell’attività sessuale (orgasmo).

Nella donna frigida c’è una carenza di desiderio sessuale (sexual arousal disorder), un disturbo da desiderio sessuale ipoattivo e/o avversione s(60)co sessualizzato e il coito 

Il DSM-5 (American Psychiatric Association, 2013) elenca i criteri diagnostici per la frigidità femminile (60)  che devono comprendente almeno tre delle seguenti disfunzioni:

  1.   Assente interesse / ridotta attività sessuale
  2.  Assenti/ridotti pensieri sessuali  o fantasie erotiche
  3.  Scarsa recttività ai tentativi di un partner per avviare un’attività sessuale
  4. Assente / ridotta sessuale eccitazione o piacere durante l’attività sessuale in quasi tutti (75% -100%) gli incontri sessuali
  5. Assente / ridotto sessuale interesse / eccitazione in risposta a qualsiasi  stimolo erotico sessuali interno o esterno
  6. Assente stimolazione genitale o sensazioni non genitali durante l’attività sessuale  (75% -100%)

Frequenza: la frigidità è la patologia più diffusa tra le disfunzioni sessuali femminili. Sembra che il 10% delle donne soffra di frigidità e non provi alcun piacere durante i rapporti sessuali, mentre il 30% delle donne si lamenta di non raggiungere l’orgasmo con la penetrazione ma solo attraverso la masturbazione  (11).

Fisiopatologia: Nelle donne affette da disturbi dell’eccitazione sessuale mancano completamente la stimolazione corticale frontale, la vasocongestione pelvica, il turgore clitorideo e  la  lubrificazione vaginale (3-12).

Nella donna la vasocongestione pelvica, .circoscritta e contenuta nelle guaine fibroelastiche dei corpi cavernosi e del corpo spongioso, provoca:

  1. lubrificazione vaginale: è il primo sintomo dell’eccitazione sessuale femminile. Avviene per trasudazione (wetness) della sottomucosa vaginale congesta sotto lo stimolo del Peptide Vasoattivo Intestinale (VIP).  La secrezione delle ghiandole del Bartolino e delle ghiandole di Skene completa la lubrificazione vulvo-vaginale. Inoltre le secrezioni diminuiscono l’acidità dell’ambiente vaginale  che altrimenti sarebbe inadatto alla motilità degli spermatozoi. 
  2. allungamento del clitoride e l’ingrossamento dei corpi cavernosi e del corpo spongioso clitorideo. 
  3. ingrossamento e distensione delle grandi labbra contro il perineo fino a scoprire parzialmente l’ostio vaginale
  4. aumento del diametro delle piccole labbra fino a sporgere dalle grandi labbra.

La vasocongestione genitale può essere psicogena o riflessa. La prima è attivabile mediante fantasie o stimoli tattili, uditivi, olfattivi, visivi; la vasocongestione riflessa invece è attivabile da stimolazione tattile genitale (o da stimoli provenienti dal retto e dalla vescica). La stimolazione tattile del piacere è raccolta essenzialmente dai corpuscoli di Krause, detti anche corpuscoli “a clava”. Questi sono corpuscoli capsulati del diametro di 20-100 µ, situati nella lamina basale sottomucosa e  formati dallo sfioccamento delle fibre nervose che penetrando nel corpuscolo perdono la guaina mielinica e si suddividono in numerosi filamenti che si avvolgono ad ansa e si intrecciano per costituire un gomitolo di fibre immerso in una sostanza reticolare ricca di nuclei. Dal corpuscolo possono fuoriuscire filamenti nervosi che terminano in un corpuscolo di Krause vicino o come terminazioni libere nella lamina sottomucosa. Altre terminazioni libere possono derivare dalla suddivisione delle fibre mieliniche prima di penetrare nel corpuscolo.Le clave di Krause sono presenti in gran numero sui genitali esterni, sui capezzoli e sulla lingua.

Le sensazioni del piacere sono trasmesse dalla periferia (clave di Krause) alla corteccia cerebrale che stimola la secrezione di dopamina responsabile dell’attivazione del parasimpatico sacrale con miorilassamento delle strutture cavernose clitoridee.

Le fibre nervose che si dipartono dai corpuscoli di Krause raggiungono i ganglio spinale  dove inizia la via ganglio-bulbo-talamo-corticale (o via lemniscale).  Dal ganglio spinale si dipartono le fibre che entrano nel midollo spinale come fibre radicolari posteriori formando il fascicolo gracile (del Goll) per la sensibilità degli arti e tronco inferiori e il fascicolo cuneato (del Burdach) per la sensibilità degli arti e tronco superiori. Questi due fascicoli terminano nella parte inferiore del midollo allungato (bulbo) dove si trovano i rispettivi nuclei di Goll e Burdach. Da qui la via prosegue con un unico fascio detto lemnisco mediale che si incrocia con quello controlaterale subito dopo la sua origine ed attraversa il rafe del midollo allungato, la calotta del ponte, il mesencefalo e termina nel nucleo ventrale posteriore del talamo che è il recettore finali di tali stimoli. Il talamo è un centro di smistamento fondamentale per cui i nuclei che lo compongono sono dotati di una quantità enorme di prolungamenti. Dal talamo si dipartono le fibre talamo-corticali, che entrano a far parte della radiazione sensitiva e convogliano l’impulso principalmente alla corteccia sensitiva primaria situata nella zona parietale post-rolandica, ma anche agli altri organi del sistema limbico, al cervelletto e alla corteccia frontale . L’area della sensibilità epicritica è situata precisamente nel 4° strato della corteccia parietale posteriormente alla scissura rolandica ed è costituita, in senso antero-posteriore dalle aree 3b principalmente impegnate nella ricezione degli stimoli sensoriali epicritici e dalle aree 1 e 2 addette alla elaborazione di tali stimoli.  

Il sistema lemniscale (o via ganglio-bulbo-talamo-corticale)  è un sistema formato fondamentalmente da tre neuroni:
1. il neurone del ganglio spinale
2. Il neurone posto nel nucleo di Goll e e nel nucleo di Burdach (nuclei gracile e cuneato) dello stesso lato.
3. Il neurone talamico che si proietta nella corteccia.

 

VIA LEMNISCALE

 

Nella corteccia parietale, subito dietro la scissura di Rolando, vi è una rappresentazione sensitiva somatotopica dei vari territori della metà eterolaterale del corpo, chiamata omuncolo sensitivo o somato-sensoriale. Questa rappresentazione è relativa alle innervazioni, cioè alla quantità di unità sensitive per superficie. I territori corrispondenti ad organi come la lingua, i polpastrelli delle dita o il clitoride, sono più grandi di quanto non dicano le loro dimensioni di riferimento perché questi organi sono particolarmente ricchi di terminazioni sensitive.

La stimolazione dei centri corticali ad opera delle sensazioni piacevoli sessuali viene ritrasmessa alle strutture sottostanti del sistema limbico (soprattutto area tegmentale ventrale (Ventral Tegmental Area, VTA), substantia nigra, corpo striato (n. caudato e putamen) del mesencefalo e nucleo arcuato dell’ipotalamo con ipersecrezione di feniletilamine, la più nota delle quali  è la dopamina. Contemporaneamente si assiste ad ipersecrezione di ossitocina e Gn-RH e depressione della secrezione di prolattina, serotonina ed endorfine (36,37,42-51).

La dopamina stimola la corteccia cerebrale frontale, sede del senso del piacere e della compliance, tramite il fascicolo prosencefalico mediale e la via nigro-talamica.

Il fascicolo longitudinale mediale decorre addossato ai due lati del rafe mediano del ponte, posteriormente al lemnisco mediale e ai fasci motori piramidali e contiguo alla sostanza reticolare. Inizia a metà altezza del ponte e e si prolunga fino alla commessura posteriore encefalica.  Il fascicolo longitudinale mediale possiede fibre di associazione ascendenti e discendenti.  Svolge una fondamentale funzione di collegamento fra le strutture del sistema limbico e di queste con la corteccia cerebrale.

La via nigro-talamica è costituita da fibre dopaminergiche dirette ai nuclei ventrali, anteriore e laterale del talamo e al tubercolo quadrigemello superiore. Da queste sedi partono fibre dirette alle aree motrici primarie e secondarie della corteccia cerebrale del lobo frontale.

La zona reticolata  del bulbo prolunga i suoi neuriti fino ai nuclei parasimpatici T12-L3 (n. ipogastrico) mentre i mielomeri S2-S4 (n. pudendo) sarebbero stimolati essenzialmente con meccanismo riflesso. Entrambi questi nervi afferiscono ai gangli pelvici dai quali si dipartono le terminazioni del n. ipogastrico che provoca contrazione dei mm. perineali  e le fibre parasimpatiche del n. pudendo interno che provocano rilassamento delle strutture clitoridee.    

Le fibre parasimpatiche agiscono tramite il  mediatore chimico post-sinaptico  l’acetilcolina che stimola i recettori muscarinici  delle fibre muscolari lisce dei tessuti contrattili clitoridei (corpi cavernosi e corpo spongioso) provocandone il  rilassamento. Di conseguenza si assiste ad un maggior afflusso di sangue arterioso, uno “shear stress”, che a sua volta determina un’iperproduzione di  ossido nitrico (NO),  più correttamente denominato monossido di azoto, che, dilata le pareti arteriolari.

A causa della vasodilatazione arteriolare e della chiusura delle valvole venose da ipercompressione, i corpi erettili clitoridei si riempiono di sangue, si inturgidiscono e di conseguenza il diametro vaginale si restringe del 30% e il clitoride si ingrossa e si abbassa (34)

 Il tessuto erettile del clitoride è formato dai corpi cavernosi e spongiosi clitoridei; questi ultimi  precedentemente erano denominati bulbi del vestibolo. In realtà essi appartengono alla formazione clitoridea e perciò correttamente sono stati rinominati dal Comitato Internazionale della Terminologia Anatomica come corpo spongioso del clitoride.  Il corpo spongioso del clitoride circonda il vestibolo vulvare e termina in alto a punta formando il glande del clitoride

.

Corpo spongioso clitorideo (ex-bulbi del vestibolo) con:
1. glande       2. asta      3. branche vestibolari     4. corpi cavernosi

 

ETIOLOGIA:

 

a) Il disturbo da avversione sessuale è associato spesso a un disturbo dell’immagine corporea (o comunque a un vissuto negativo del proprio corpo) e a una cattiva elaborazione della propria femminilità. Ne possono essere causa anche esperienze sessuali traumatiche vissute nell’infanzia o nell’adolescenza, quali molestie o abuso sessuale. 

b) Il disturbo da desiderio sessuale ipoattivo,  Hypoactive Sexual Desire Disorder (HSDD) è  la risultante di diverse componenti psicologiche, biologiche e sistemiche che interferiscono secondo una dinamica personalissima per ogni paziente (12-17):

C) Partner affetto da disfunzioni sessuali

d) Problemi psicologici (18-21):

  • Paura di non dominare il piacere (risposta anticipata ad un pericolo, secondo Freud)
  • scarsa attenzione sentimentale e fisica da parte del partner sessuale
  • Carenze igieniche del partner
  • educazione familiare molto rigida
  • madre affetta da frigidità/anorgasmia
  • Anomalie della figura paterna (Padre padrone o succube della moglie)
  • vergogna di “vedersi” durante l’orgasmo (Sindrome della Madonna)
  • stress e depressione: producono una diminuzione della dopamina e iperproduzione di prolattina.
  • ansia da prestazione  e mancata comunicazione tra i partner (62)

 

e) Problemi biologici-ormonali: 

  • Deficit steroidei: nonostante i numerosi studi effettuati nei primati e nell’uomo, non abbiamo ancora una chiara idea del rapporto esistente tra i livelli ormonali steroidei e il comportamento sessuale. E’ certo però che:

                    ♪  gli estrogeni influiscono direttamente sulla fisiologia di quasi tutte le strutture genitali ed in particolare favoriscono l’irrorazione ed il trofismo epiteliale delle mucose.  Quindi la castrazione chirurgica o iatrogena e la senescenza ovarica precoce possono essere causa di FSD. Anche la sterilizzazione tubarica può essere causa di deficit funzionale ovarico, diminuita produzione estrogenica e una diminuzione della libido. 

                   esiste un picco periovulatorio della libido femminile, in coincidenza del surge dell’LH e del picco dell’E2(40,41)

                  gli androgeni: il ruolo degli androgeni nelle donne è sempre stato sottostimato in rapporto alla loro importanza nel sistema fisiologico e comportamentale essendo stati storicamente identificati con la mascolinità e la fisiologia sessuale maschile. Essi invece sono fondamentali per l’omeostasi ormonale femminile e rappresentano anche gli immediati precursori degli estrogeni in cui vengono convertiti ad opera dell’aromatasi a livello muscolare e sistema nervoso centrale (ipotalamo e sistema limbico) e  soprattutto del tessuto adiposo sottocutaneo (53). Gli androgeni hanno un ruolo promovente fondamentale sul desiderio sessuale delle donne, e la loro concentrazione sierica aumenta durante la fase di eccitazione. In menopausa spesso si verifica una diminuzione del testosterone, diminuzione del desiderio sessuale insieme a quello del senso di benessere in genere e del tono dell’umore (51). Altre cause della diminuzione di androgeni in circolo sono da ricercare nell’insuficienza ipofisaria, M. di Addison, terapia corticosteroidea, senescenza ovarica e ovariectomia (54). La somministrazione di contraccettivi orali e terapia ormonale sostitutiva comportano un aumento delle SHBG e quindi diminuzione in circolo degli androgeni liberi (55-58). Spesso però non si ritrova una correlazione etiologica del deficit androgenico (51).

     

f) iperprolattinemia l’iperprolattinemia si accompagna a riduzione della libido e frigidità. Sulle cellule del Leydig ha un’azione depressiva riducendo la sintesi del testosterone. La normalizzazione dei livelli di PRL é seguita per lo più da un notevole miglioramento del comportamento sessuale (39)

g) deficit di dopamina  e ipersecrezione di serotonina con conseguente iperprolattinemia


h) malattie sistemiche:

  • diabete ed alcolismo (neuropatia periferica):  dato che le donne diabetiche mostrano una significativa variabilità nella loro risposta a questo disturbo medico, non è sorprendente che l’influenza della frigidità è molto variabile. Infatti, la mancanza di una chiara associazione tra disturbi medici e funzionamento sessuale suggerisce che i fattori psicologici giocano un ruolo significativo nella frequenza di questo disturbo (61).
  • Ipotiroidismo
  • S. di Turner
  • Insufficienza renale e dialisi
  • Obesità (elevati livelli sierici di leptina)
  • Patologie catdiache e ipertensione arteriosa: i disturbi sessuali si ritrovano nel 70% di queste pazienti vs. 19% di un gruppo controllo (63). Queste pazienti vanno inconto a menopausa più precocemente che le donne sane. 
  • iperlipidemia
  • arteriosclerosi specialmente a livello delle aa iliache comuni, ipogastriche e pudende (52).

i) Altre cause:

  • Sterilizzazione tubarica per il diminuito apporto di sangue all’ovaio e quindi diminuita steroidogenesi. Tale concetto è contestato da molti AA. non solo per ragioni di irrorazione arteriosa compensativa da parte dell’a. ovarica (che decorre nell’infundibolo pelvico) ma soprattutto perché il principale ormone mediatore della libido è il testosterone, di origine surrenalica.
  • Patologia del pavimento pelvico (da trauma, post-partum, post-isterectomia): i traumi del m. elevatore dell’ano, m. trasverso superficiale e profondo del perineo. bulbo-cavernoso e ischio-cavernoso e relative fasce comportano alterazioni in tutte e tre le componenti della sessualità femminile (identità sessuale, funzione sessuale e  la relazione di coppia). 
  • Traumi del SNC, traumi del midollo spinale, traumi dell’area sacrale, flogosi pelviche. 
  • FANS
  • Antiacidi
  • l’eroina agisce in modo duplice sulle sinapsi dopaminergiche in quanto agisce:
     LEGANDOSI A LIVELLO DEL RECETTORE PER IL GABA SUL NEURONE
    DOPAMINERGICO che AVREBBE FUNZIONE INIBENTE, di conseguenza incrementa a
    MONTE LA PRODUZIONE DI DOPAMINA. si tratta di un effetto pericoloso in quanto potenzia
    direttamente la produzione di modulatore.
     A LIVELLO DI RECETTORI POSTINAPTICI PER GLI OPPIACEI tramite i quali BLOCCA LA
    PRODUZIONE DI AMP ciclico E QUINDI LA ATTIVITÀ DEL RECETTORE D2 STESSO.
    L’EFFETTO DELLA EROINA È QUINDI DUPLICE e molto pericoloso: incrementa la produzione di dopamina, ma d’altro canto blocca il recettore inibente D2 GENERANDO UN EFFETTO FINALE ESTREMAMENTE SBILANCIATO. A livello pratico tale droga:
     da una esaltazione maggiore e maggiormente rapida.
     incrementa i fenomeni di DIPENDENZA.
  • Anfetamine, Metadone: producono un aumento delle endorfine. Le endorfine danno un senso di appagamento e di soddisfazione e tolgono il desiderio sessuale. Ad esse va ricondotto il periodo refrattario, ossia quel tempo post-orgasmico in cui non c’è possibilità di raggiungere una nuova eccitazione. Ma, al pari dell’ossitocina, favoriscono l’attaccamento nei confronti del partner che viene rapidamente associato al soddisfacimento del piacere. 
  • ALCOOL: l’assunzione di alcool produce variazioni classificabili in 4 stadi a seconda delle dosi assunte: 
    1a fase: chiude il canale al cloro gaba dipendente e di conseguenza provoca un calo della inibizione e quindi porta ad un incremento della stimolazione, è disinibente.
    2a fase: apre il canale al cloro e quindi si instaura una fase depressiva.
    3a fase: si attiva il sistema mesencefalico del moto e si hanno quindi movimenti scoordinati e barcollanti, andatura atassica del moto.
    4a fase: In caso di assunzione decisamente eccessiva si ha la paralisi dei centri respiratori a livello bulbare.
    L’alcool come le droghe e la nicotina, è capace di attraversare la barriera ematoencefalica e il solo attraversamento delle membrane che compongono i neuroni incrementa di 3-4 volte la morte neuronale, si passa da 400 neuroni in meno al giorno, a 1200 neuroni in meno al giorno; tale effetto è dovuto al fatto che la liposulubilità di tali sostanze disarticola le membrane e produce morte cellulare.
  • La cocaina invece potenzia l’azione dell’anfetamina bloccandone il reuptake.
  • farmaci psicolettici ed in particolare gli  SSRIs (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) (62),  come il Prozac, Talofen, Largactil e le Benzodiazepine (Valium): agiscono inibendo il legame fra la DA e il recettore pre-sinaptico. Oltre alla frigidità inducono  iperprolattinemia e amenorrea per cui si ipotizza un’azione prolattina-mediata (21-22).
  • eccessivo esercizio sportivo
  • malnutrizione


TERAPIA: richiede convinzione e determinazione da parte della coppia, evitando paura e fretta. E’ molto importante curare la, perché la mancanza di una piena vita sessuale influenza negativamente la vita della donna con caduta di autostima e rischio di depressione. Al contrario, l’attrattiva sessuale, il sano sesso e l’orgasmo preserva la giovinezza, la salute e il tono dell’umore.
Da notare che spesso le donne frigide sembrano attirare di più l’attenzione degli uomini perché sembrano difficili da conquistare e, come dice il Manzoni, ognuno cerca con maggiore forza le cose più difficili da ottenere.  Ciò che questi uomini probabilmente non sanno è che in un secondo momento il fattore frigidità può essere un fattore estremamente negativo per i rapportl di coppia. 
  • Di estrema importanza è il ripristino  della complicità di coppia. Molte coppie, infatti, fanno sesso senza riuscire ad esprimere una sessualità piacevole. Quest’ultima è fatta di ingredienti che vanno ben oltre il coito, rispettando tutti i suoi momenti preparatori: di gioco, di comunicazione, di intimità. Occorre curare i preliminari amorosi come attivatori del desiderio, educare il partner (ed aiutarlo) alla conoscenza delle zone erogene femminili (v. fig. 1) e a riconoscere il canale sensoriale favorito della donna, compreso quello cenestesico e uditivo (atmosfera, carezze, tono della voce, etc.).

La stimolazione delle zone erogene, ricche di corpuscoli del piacere di Krause, mediante carezze o mediante il coito e/o mediante meccanismi neurormonali complessi mediati dal testosterone, inducono vasocongestione clitoridea, vaginale e vulvare, quindi spasmi muscolari, vaginali, uterini, anali,  uretrali, gluteali e mammillari. Le contrazioni muscolari aumentano gradualmente da 3 fino a 15 ogni 0.8 secondi e ciò provoca le sensazioni piacevoli che culminano nell’orgasmo.

 

 

 

  •  Il clitoride è molto sensibile alle stimolazioni. Può essere stimolato in vari modi, con stimoli manuali o attraverso una pressione e sfregamento con il corpo del partner. Alcune donne provano dolore in presenza di stimolazione diretta. Una migliore stimolazione si ha con la donna sopra in posizione tale che il clitoride si sfreghi con l’osso pubico dell’uomo. Questo peraltro si verifica anche quando è l’uomo a stare sopra in una posizione tale che l’osso pubico eserciti pressione nella zona clitoridea. 
  • Per alcune donne la parte esterna della vagina è anche molto sensibile. Sigmund Freud sosteneva che le donne “mature” hanno un orgasmo solo vaginale, questo ovviamente conferiva un ruolo centrale al pene per la soddisfazione sessuale della donna. In realtà il piacere sessuale e l’orgasmo sono un’esperienze individuali e non c’è un percorso “corretto”  ed obbligatorio per raggiungerli.
  •  “desensibilizzazione” o  ”riappropiazione” graduale delle zone potenzialmente erogene: facilita la risoluzione del conflitto tra il desiderio e la paura dell’eccitamento creato da sensi di colpa, insicurezza e pensieri negativi; le donne spesso si vergognano del proprio corpo e della manifestazione del piacere sessuale  (7).
  • migliorare il tono della muscolatura pelvica con gli esercizi di Kegel. Consistono nella contrarre rapidamente i muscoli pubo-coccigei (come se si cercasse di trattenersi dall’urinare) per circa un minuto con intervalli di 10 secondi per 15-20 volte per 5-6 volte/die.
  • sollecitazione di fantasie sessuali
  • respirazione diaframmatica e il rilassamento muscolare progressivo di Jacobson per ridurre l’ansia
  • Evitare fumo, Tensione sul posto di lavoro,  depressione
  • Regolarizzare colesterolemia, ipertensione arteriosa, diabete

TERAPIA MEDICA:

  • Viagra femminile (Testogel) da frizionare sulla clitoride: Il viagra è un farmaco il cui principio attivo è l’ossido nitrico (NO più correttamente denominato monossido di azoto), che provoca la vasodilatazione degli organi erettili (38)
  • Intrinsa cerotto transdermico (testosterone 300 mg/24 ore)  1 cerotto ogni 3½  giorni  (testosterone: ogni cerotto, 28 cm2, contiene 8.4 mg di testosterone e ne rilascia 300 mg/die),  da associare con estrogeni. Risultati di ricerca hanno dimostrato un aumento dei valori sierici di testosterone durante la fase di eccitazione e che le donne con maggiori “esigenze” sessuali (e con più partner) hanno livelli più elevati di testosterone (32,33).
  • Viriplant® induce ad un incremento di dilatazione dei vasi sanguigni e ad un abbassamento della pressione arteriolare; Aiuta a raggiungere e mantenere a lungo, un’erezione forte e duratura; Grazie alla sua stimolazione neurosessuale, incrementa drasticamente la libido maschile e femminile e le prestazioni sessuali; Incrementa l’eccitazione sessuale, le sensazioni e la risposta. A differenza del Viagra non ha effetti collaterali.
  • Arginina (precursore dell’ossido nitrico): 3 gr/die.   Molti prodotti commerciali a base di arginina contengono 3 gr di arginina base, la stessa contenuta in 120 grammi di frutta secca o in 150 grammi di carne. Recentemente, si cerca di sostituire la tradizionale arginina con un suo precursore immediato, l’amminoacido L-citrullina  in grado di aumentare in maniera dose-dipendente la quantità di arginina realmente disponibile per la sintesi di NO.
  • Iperico (Hypericum perforatum), detta anche erba di San Giovanni, attiva sui neurotrasmettitori cerebrali responsabili del tono dell’umore quali la  serotonina, la dopamina e la nor-adrenalina (28).
  • Kava (Piper methysticum): i suoi principi attivi sono detti kavapironi ed agiscono con meccanismo ansiolitico e miorilassante benzodiazepino-simile (29).
  • Valeriana: meccanismo simile alla Kava (30)
  • Salvia (infuso), Rosmarino, menta, Zenzero, cannella, pepe,  carote, cicoria, crescione, tabacco (30)
  • Origano
  • Noce moscata (solo per gli uomini!!!)
  • Ginseng, Erba EpimedaYohimbina, Guaranà,  l’Eleuterocco, Ortica, Maca, Muira puma, Catuaga, Damiana, Laguna,  ritenuti, comunemente, musk di cervo in polvere, veri e propri afrodisiaci (29-31)
  • Maca: in polvere o in compresse (3 gr ai pasti)  - il maca è stato tradizionalmente usato come afrodisiaco, per entrambi i sessi. I suoi principi attivi non alterano l’equilibrio ormonale, dunque non aumentano la produzione di testosterone o di estrogeni, tuttavia, gli uomini che assumono maca sperimentano un aumento della produzione di sperma.
  • DHEA: cpr in preparazione officinalis 25 mg x 3  volte al dì. Le pazienti devono essere informate che questa terapia è “off-label” e la sua efficacia e sicurezza non è ancora stata provata definitivamente (56-58).
  • Tiroxina
  • terapia antibiotica mirata e/o antinfiammatoria nel caso di infezioni o flogosi delle vie genitali
  • Per l’azione antiastenica si ricordano le bevande eccitanti (caffè, tè, cacao)  e gli estratti di alghe tipo fucus (Fucasi Plus gocce: 30 gocce x 3 durante i pasti)
  • Ricchezza, potere e gratificazione sul posto di lavoro da soli spesso risolvono il problema frigidità … 
  • iniezioni di acido ialuronico nella zona del punto G è una tecnica piuttosto recente che suscita ancora molti dubbi.  Aumentando il volume della zona circostante faciliterebbe la stimolazione del punto “G”.
  • Gli antidepressivi sono utili per contrastare la depressione ma non migliorano la libido.
  • ALIMENTI:

  • L’aglio è ben conosciuto da tempo come un afrodisiaco determinando la vasodilatazione arteriolare, momento base del meccanismo dell’erezione attraverso un enzima chiamato nitric oxide synthase (NOS). 

  • Caffeina: stimola le sinapsi dopaminergiche ed inibisce, in modo non selettivo, le fosfodiesterasi inibendo i meccanismi di degradazione dell’AMP ciclico.

  • acciughe, ostriche, caviale, lardo, liquirizia, chili, curry, cioccolato, cosce di rana, carne di struzzo, tartufi, pomodori, cetrioli, punte di asparago, carote, nocciole, fragole, banane, polenta, riso, polpa di rafano, sedano, petali di rosa canditi, ginger, semi di coriadolo, zafferano, vaniglia, timo, senape, noce moscata.

 
 References list:
  1. Masters, W.H.; Johnson, V.E. (1966). Human Sexual Response. Toronto; New York: Bantam Books.
  2. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.). Washington DC: American Psychiatric Association. 2000.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.). Washington DC: American Psychiatric Association. 2000.
  3. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (3rd ed.). Washington DC: American Psychiatric Association. 1980.
  4. Alison Ritter: Appropriate services for gay, lesbian, bisexual and transgender people: More than just gender sensitive? page 5
  5. Masters W. and Johnson  V. (1970). Human Sexual Inadequacy. Boston: Little Brown.
  6. Koedt, A. (1970). “The myth of the vaginal orgasm”. In Escoffier, J. Sexual revolution. New York: Thunder’s Mouth Press. pp. 100–9. ISBN 1-56025-525-0.
  7. Irvine, Janice (2005). Disorders of Desire. Philadelphia: Temple University Press. p. 265.
  8. Kaplan, Helen Singer (1995). The Sexual Desire Disorders. New York: Taylor & Francis Group. pp. 1–2, 7.
  9. Brotto LA, Chik HM, Ryder AG, Gorzalka BB, Seal B (December 2005). “Acculturation and sexual function in Asian women”. Archives of Sexual Behaviour 34 (6): 613–626. doi:10.1007/s10508-005-7909-6.
  10. Leiblum, Sandra; Rosen, Raymond (1988). Sexual Desire Disorders. The Guilford Press. p. 1.
  11. Apfelbaum, Bernard (1988). “An Ego Analytic Perspective on Desire Disorders”. In Lieblum, Sandra; Rosen, Raymond. Sexual Desire Disorders. The Guilford Press.
  12. Mitchell KR, Mercer CH (September 2009). “Prevalence of Low Sexual Desire among Women in Britain: Associated Factors”The Journal of Sexual Medicine 6 (9): 2434–2444. doi:10.1111/j.1743-6109.2009.01368.xPMID 19549088.
  13. Janssen, E., Bancroft J. (2006). “The dual control model: The role of sexual inhibition & excitation in sexual arousal and behavior”. In Janssen, E. The Psychophysiology of Sex. Bloomington IN: Indiana University Press.
  14. Clayton AH (July 2010). “The pathophysiology of hypoactive sexual desire disorder in women”. Int J Gynaecol Obstet 110 (1): 7–11. doi:10.1016/j.ijgo.2010.02.014. PMID 20434725.
  15. “New View Campaign. Fact Sheet: Marketing”. Newviewcampaign.org. Retrieved 2013-08-16.
  16. Balon, Richard (2007). “Toward an Improved Nosology of Sexual Dysfunction in DSM-V”. Psychiatric Times 24 (9).
  17. Warnock JJ (2002). “Female hypoactive sexual desire disorder: epidemiology, diagnosis and treatment”. CNS Drugs 16 (11): 745–53. PMID 12383030.
  18. Brauer M, van leeuwen M, Janssen E, Newhouse SK, Heiman JR, Laan E (September 2011). “Attentional and Affective Processing of Sexual Stimuli in Women with Hypoactive Sexual Desire Disorder”. Archives of Sexual Behaviour. doi:10.1007/s10508-011-9820-7.
  19. Rosen RC, Shifren JL, Monz BU, Odom DM, Russo PA, Johannes CB (June 2009). “Correlates of sexually-related personal distress in women with low sexual desire”. Journal of Sexual Medicine 6 (6): 1549–1560. doi:10.1111/j.1743-6109.2009.01252.x.
  20. Basson, Rosemary (2007). “Sexual Desire/Arousal Disorders in Women”. In Leiblum, Sandra. Principles and Practice of Sex Therapy (4th ed.). New York: The Guilford Press.
  21. Pfaus JG (June 2009). “Pathways of sexual desire”. J Sex Med 6 (6): 1506–33. doi:10.1111/j.1743-6109.2009.01309.x. PMID 19453889.
  22. Allers KA, Dremencov E, Ceci A, et al. (May 2010). “Acute and repeated flibanserin administration in female rats modulates monoamines differentially across brain areas: a microdialysis study”. J Sex Med 7 (5): 1757–67. doi:10.1111/j.1743-6109.2010.01763.x. PMID 20163532.
  23. Althof SE (2001). “My personal distress over the inclusion of personal distress”. J Sex Marital Ther 27 (2): 123–5. doi:10.1080/00926230152051761. PMID 11247205.
  24. Bancroft J, Graham CA, McCord C (2001). “Conceptualizing Women’s Sexual Problems”. Journal of Sex & Marital Therapy 27 (2): 95–103. doi:10.1080/00926230152051716. PMID 11247236.
  25. Balon R (2008). “The DSM Criteria of Sexual Dysfunction: Need for a Change”. Journal of Sex and Marital Therapy 34 (3): 186–97. doi:10.1080/00926230701866067. PMID 18398759.
  26. Segraves R, Balon R, Clayton A (2007). “Proposal for Changes in Diagnostic Criteria for Sexual Dysfunctions”. Journal of Sexual Medicine 4 (3): 567–580. doi:10.1111/j.1743-6109.2007.00455.x. PMID 17433086.
  27. Tiefer L, Hall M, Tavris C (2002). “Beyond dysfunction: a new view of women’s sexual problems”. J Sex Marital Ther 28 (Suppl 1): 225–32. doi:10.1080/00926230252851357. PMID 11898706.
  28. Brotto LA (2010). “The DSM Diagnostic Criteria for Hypoactive Sexual Desire Disorder in Women”. Archives of Sexual Behaviour 39 (2): 221–239. doi:10.1007/s10508-009-9543-1. PMID 19777334.
  29. Jobst K.A. and others: Safety of St John’s wort, Lancet, 2000, 355:576-570..
  30. Pittler M.H., Ernst E.: Efficacy of kava extract for treating anxiety: systematic review and meta-analysis, J. Clin. Psychopharmacol. 2000, 20( 1) : 84-89.
  31. Bruni A., Nicoletti M.: Dizionario ragionato di erboristeria e di fitoterapia, Ed. Piccin Nuova Libreria, Padova, 2003.
  32. Firenzuoli F.: Fitoterapia, Ed. Masson, Milano, 1998.
  33. Bancroft, J., “The endocrinology of sexual arousal”, “Journal of Endocrinology, 2005
  34. Goldey, K.L., Van Anders, S. M., “Sexy thoughts: Effects of sexual cognitions on testosterone, cortisol, and arousal in women”, “Hormones & Behavior, 59, 754-764″, 2011
  35. Levin RJ.: “The physiology of sexual arousal in the human female: a recreational and procreational synthesis”.  Arch Sex Behav. 2002 Oct;31(5):405-11.
  36. Heath R.G. (1964): Pleasure response of human subjects to direct stimulation of the brain: physiologic and psychodynamic considerations. In: Heath R.G. (a cura di): The role of pleasure in behaviour, Harper & Row, New York, 219–243.
  37. Heaton J.P. (2000): Central neuropharmacological agents and mechanisms in erectile dysfunction: the role of dopamine, NeurosciBiobehav, 24, 561–569.
  38. Buster J.E., Kingsberg S.A., Aguirre O. et al. (2005): Testosterone patch for low sexual desire in surgically menopausal women: a randomized trial, Obstet Gynecol, 105, 944-952.
  39. New Scientist article on prolactin function relating to sexUniversity of Paisley and the ETH Zürich
  40. ^ Susan B. Bullivant, Sarah A. Sellergren, Kathleen Stern, et al (February 2004). Women’s sexual experience during the menstrual cycle: identification of the sexual phase by noninvasive measurement of luteinizing hormone“. Journal of Sex Research 41 (1): 82-93 (in online article, see pp.14-15,18-22). PMID 15216427.
  41. ^ Roberts S, Havlicek J, Flegr J, Hruskova M, Little A, Jones B, Perrett D, Petrie M (August 2004). “Female facial attractiveness increases during the fertile phase of the menstrual cycle”. Proc Biol Sci 7 (271 Suppl 5:S): 270-2. PMID 15503991.
  42. Alcaro A, Huber R, Panksepp J. Behavioral functions of the mesolimbic dopaminergic system: An affective neuroethological perspective. Brain Research Reviews. 2007 Dec;56(2):283-321.
  43. Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Glutamatergic afferents of the ventral tegmental area in the rat. Journal of Neuroscience. 2007 May;27(21):5730-43.
  44. Hikosaka O, Bromberg-Martin E, Hong S, Matsumoto M. New insights on the subcortical representation of reward. Current Opinion in Neurobiology. 2008 Apr;18(2):203-8.
  45. Hu ZL, Cooper M, Crockett DP, Zhou RP. Differentiation of the midbrain dopaminergic pathways during mouse development. Journal of Comparative Neurology. 2004 Aug;476(3):301-11.
  46. Ikemoto S. Dopamine reward circuitry: Two projection systems from the ventral midbrain to the nucleus accumbens-olfactory tubercle complex. Brain Research Reviews. 2007 Nov;56(1):27-78.
  47. Lammel S, Hetzel A, Haeckel O, Jones I, Liss B, Roeper J. Unique properties of mesoprefrontal neurons within a dual mesocorticolimbic dopamine system. Neuron. 2008 Mar;57(5):760-73.
  48. Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. Expression of D-1 receptor, D-2 receptor, substance P and enkephalin messenger RNAs in the neurons projecting from the nucleus accumbens. Neuroscience. 1998 Feb;82(3):767-80.
  49. Margolis EB, Lock H, Hjelmstad GO, Fields HL. The ventral tegmental area revisited: is there an electrophysiological marker for dopaminergic neurons ? Journal of Physiology-London. 2006 Dec;577(3):907-24.
  50. Oades RD, Halliday GM. VENTRAL TEGMENTAL (A10) SYSTEM – NEUROBIOLOGY .1. ANATOMY AND CONNECTIVITY. Brain Research Reviews. 1987 May;12(2):117-65.
  51. Bachmann G, Bancroft J, Braunstein G, et al: “Femal androgen insufficiency: the Princeton consensus statement on definition, classification and assessment”. Fertl Steril 2002;77:660-665.
  52. Park K, Goldstein I, Andry C et al: “Vasculogenic female sexual dysfunction: the hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency and clitoral erectile insufficiency”. Int J Imp Res 1997;9:27-37.
  53. Burger HG: Androgen production in women”. Fertil Steril 2002;4(Suppl 4):S3-5
  54. Shifren JL: “Androgen deficiency in the oophorectomized woman”. Fertil Steril 2002;4(Sppl 4):S60-62
  55. Simon JA: “Estrogen replacement therapy: effects on endogenous androgen milieu”. Fertil Steril 2002 (Suppl4):S77-82.
  56. Spark RF: “Dehydroepiandrosterone: a springboard  hormone for female sexuality”. Fertil Steril 2002;4(Suppl 4):S19-25.
  57. Bancroft J: “Sexual effects  of androgens in women:  some theoretical considerations”. Fertil Steril 2002;4(Suppl 4):S55-59.
  58. Labrie F, Diamnd P, Cusan L, Gomez JL, Belanger A, Candas B: “Effect of 12-month dehydroepiandrosterone replacement therapy on bone, vagina and endometrium in post-menopausal women”. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3498-3505
  59. Barlow, David H. (1986). “Causes of sexual dysfunction: The role of anxiety and cognitive interference”. Journal of Consulting and Clinical Psychology 54 (2): 140–8. 
  60. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (Fifth ed.). Arlington, VA: American Psychiatric Publishing. 2013. p. 433.
  61. Newman AS, Bertelson AD: “Sexual disfunction in diabetic women”. J. Behavorial Medicine 1986;),3
  62.  Hales E and Yudofsky JA, eds, The American Psychiatric Press Textbook of Psychiatry, Washington, DC: American Psychiatric Publishing, Inc., 2003
  63. .Abramov LA.: “Sexual life and sexual frigidity among women developing acute myocardial infarction”. Psychosom Med. 1976 Nov-Dec;38(6):418-25

 

Endocrinologia, Puerperio

Prolattina

PROLATTINA
La prolattina (HPRL)  é un ormone proteico polipeptidico secreto principalmente, ma non solo,  dai ribosomi delle cellule acidofile dell’ipofisi anteriore. Numerosi sono i fattori stimolanti la sintesi dell’HPRL: Estrogeni, TRH, Gn-RH, Endorfine, Angiotensina II, Peptidi oppioidi, Serotonina, VIP e infine il testosterone. L’ipotalamo esercita esclusivamente un effetto inibitorio mediante la dopamina.  L’HPRL è interessata nella fisiopatologia dell’allattamento nella donna e della steroidogenesi e del ricambio idro-salino nel maschio e nella femmina.

Leggi l’intero articolo

Endometriosi

Endometriosi terapia medica

TERAPIA MEDICA DELL’ENDOMETRIOSI: trova  indicazione nelle forme lievi e moderate, I° e II° tipo della classificazione dell’asf-R (American Society Fertility) (1).
  1. Riconoscendo agli estrogeni una prevalente responsabilitò nel mantenimanto della patologia (2,3),  ed essendo stati evidenziati recettori per gli estrogeni e per il progesterone, la terapia si avvale soprattutto di farmaci progestino-simili in grado di indurre ipotrofia dell’endometrio ectopico. Sfortunatamente nelle pazienti endometriosiche risulta diminuito il numero e la funzionalità dei recettori del progesterone di tipo β, cioè la isoforma interessata al 90% della capacità funzionale del progesterone  (4-6). 
  2. Noretisterone  un derivato progestinico, commercializzato con il nome di Primolut-Nor, induce ini bizione ipofisaria di FSH e decidualizzazione endometriale (7). 
  3. Danazolo  (Danatrol cps 50, 100, 200 mg)  blocca l’espressione del citocromo P450 aromatasi che permette la trasformazione degli androgeni in estrogeni. Inoltre blocca il release di Gn-RH ipotalamico  (8,9) 
  4. Nel 2013 è stato introdotto in commercio dalla Bayer un nuovo progestinico (8-12), il Dienogest commercializzato come Visanne 28 cpr 2 mg.   Il Dienogest è un farmaco androgenico ma con una attività anti-androgenica corrispondente a circa un terzo dell’attività di ciproterone acetato. Dienogest, malgrado la sua debole affinità per i recettori del progesterone, si lega ali recettori del progesterone presenti nell’utero umano producendo un forte effetto progestinico in vivo. Dienogest non presenta attività androgena, mineralcorticoide e glucocorticoide significativo in vivo. Meccanismo d’azione: Agisce sull’endometriosi, riducendo la produzione endogena di estradiolo e inibendo così gli effetti trofici dell’estradiolo sull’endometrio sia eutopico che ectopico. Somministrato senza interruzioni, il dienogest genera un ambiente endocrino iperprogestogenico e ipo-estrogenico, causando decidualizzazione iniziale del tessuto endometriale seguita da atrofia della lesioni endometriosiche e diminuzione del dolore in una percentuale del 50-75%  dopo 6 mesi di terapia.  Diversamente dagli analoghi, non sembra esserci diminuzione della densità ossea nè varazioni a carico del profilo lipidico ed epatico. (10-36) 
  5. Mirena: IUD medicato al progesterone: induce decidualizzazione ed atrofia dell’endometrio. Indicata perciò soprattutto nei casi di adenomiosi.
  6. Analoghi del Gn-RH long-acting con iniezioni mensili o  trimestrali (37). Bloccano l’espressione del citocromo P450 aromatasi che permette la trasformazione degli androgeni in estrogeni. Inoltre blocca il release di Gn-RH ipotalamico (8,9). Gli analoghi possono presentare effetti collaterali da deprivazione estrogenica come vampate di calore, irritabilità, insonnia, cefalee, demineralizzazione ossea per rimediare ai quali è stata proposta una “add-back therapy” (38-39) cioè una contemporanea somministrazione di estrogeni  oppure adottare un protocollo che prevede l’utilizzo di analoghi per 3 mesi passando poi a terapia con dienogest (40).
  7. Letrozolo (Femara cpr 2.5 mg): un inibitore non steroideo  di seconda generazione dell’aromatasi, che inibisce del 90-99% la sintesi degli estrogeni (41-42). Utilizzato per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce in donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene. La terapia con letrozolo è indicata, in associazione con per il noretisterone, soprattutto per alleviare la sintomatologia dolorosa nella localizzazione endometriosica nel setto retto-vaginale; ma ci sono dubbi sulla reale diminuzione delle lesioni stesse (43) e la sintomatologia dolorosa ricompare dopo la sospensione della terapia. Controindicato in gravidanza, allattamento e in pazienti allergici, nefropatici ed epatopatici. Effetti collaterali: demineralizzazione ossea, hot flashes, artralgia, facile stancabilità.
  8. La melatonina esercita un’azione ipotrofizzante sull’endometrio ectopico (44) e possiede un un elevato potere antiossidante. I radicali liberi sono importanti markers delle lesioni endometriosiche ed esplicano la loro azione attraverso l’attivazione delle citochine pro-infiammatorie (44).
  9. Quindi i presidi terapeutici antistress e antiossidanti  sono utilizzati come terapia complementare (44).
  10. Immunomodulatori: agiscono direttamente sulla componente immunologica della malattia e dovrebbero rallentare per lungo tempo l’evoluzione della malattia. Gli studi però sono ancora controversi e troppi sono ancora gli aspetti oscuri della patogenesi dell’endometriosi per avere un target specifico.
  11. In fase sperimentali sono farmaci anti-TNFα, inibitori delle Metalloproteasi e Inibitori della neo-angiogenesi  come il VEGF (Vascular Endothelial cell Growth Factor) solubile che iniettato in circolo si lega la proteina Fltl recettore naturale del VEGF endogeno che quindi ha difficoltà a legarsi al recettore e perciò non può più svolgere la sua tipica azione neo-angiogenica (45,46).
 Iperstimolazione ovarica controllata (COH) nelle pazienti endometriosiche: il protocollo che ottiene migliori risultati in termini di numero di follicoli maturi, percentuali di fertilizzazione e pregnancy rate è il protocollo lungo che prevede iniezione di Gn-RH-a al 21° giorno del ciclo precedente, alti dosi di r-FSH dal 2° giorno del ciclo, LH-added negli ultimi giorni di stimolazione e supporto luteale con Progesterone micronizzato.
 
 

Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purché venga citata la fonte con link al sito www.fertilitycenter.it.

  Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Enzo Volpicelli

 

References:
  1. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. Fertil Steril. 1997;67(5):817–821.
  2. Dizerega GS, Barber DL, Hodgen GI: “Endometriosis: role of ovarian steroids in initiation, maintenance and suppression”. Fertil Steril 1980;33:649-53.
  3. Pescetto G., De Cecco L., Pecorari D., Ragni: N.: Manuale di Ginecologia ed Ostetricia. Società editoriale Universo, Roma; 1990; Cap XV:416-18.
  4. Bulun SE, Cheng YH, Yin P, Imir G, Utsunomya H, Attar E, Innes J, Kim J: “Progesterone resistance in endometriosis: link to failure to metabolize estradiol”. Mol Cell Endocrinol 2006;248;94-103
  5. Gadkar-Sable S, Shah C, Rosario G, Sachdeva G, Puri C.: “Progesterone receptors: various forms and functions in reproductive tissues”.  Front Biosci. 2005 Sep 1;10:2118-30.
  6. Donghai DaiDouglas M. WolfElizabeth S. LitmanMichael J. White, and Kimberly K. Leslie: “Progesterone Inhibits Human Endometrial Cancer Cell Growth and Invasiveness Down-Regulation of Cellular Adhesion Molecules through Progesterone B Receptors”. Cancer Res 2002;62(881).
  7. Muneyyirci-Delale O, Karacan M. Effect of norethindrone acetate in the treatment of symptomatic endometriosis. Int J Fertil Womens Med. 1998;43(1):24–27.
  8. Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis.Cochrane Database Syst Rev. 2007;4:
  9. Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis.Cochrane Database Syst Rev. 2007;4:CD000068.
  10. Visanne® Summary of Product Characteristics. 2010. [Accessed May 25, 2011].
  11. Adolf E Schindler  Dienogest in long-term treatment of endometriosis       Int J Womens Health. 2011; 3: 175–184.
  12. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod. 2005;20(10):2698–2704.
  13. Sinaii N, Plumb K, Cotton L, et al. Differences in characteristics among 1,000 women with endometriosis based on extent of disease. Fertil Steril. 2008;89(3):538–545.
  14.  The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Treatment of pelvic pain associated with endometriosis. Fertil Steril. 2008;90 (Suppl 5):S260–S269.
  15. Lippert TH, Mueck AO. The clinical importance of dienogest. In: Teichmann AT, editor. Dienogest – Preclinical and Clinical Features of a New Progestogen. Berlin, Germany: Walter de Gruyter; 1995.
  16. Mueck AO. What makes dienogest a unique progestogen for the treatment of endometriosis? Gynaecol Forum. 2010;15(2):18–23.
  17. Oettel M, Breitbarth H, Elger W, et al. The pharmacological profile of dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care. 1999;4(S1):2–13.
  18. Köhler G, Faustmann TA, Gerlinger C, Seitz C, Mueck AO. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis. Int J Gynaecol Obstet.2010;108(1):21–25.
  19. Sasagawa S, Shimizu Y, Kami H, et al. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile.Steroids. 2008;73(2):222–231.
  20. Klipping C, Duijkers I, Faustmann T, Klein SF, Schuett B. Pharmacodynamic study of four oral dosages of dienogest. Fertil Steril. 2010;94 (Suppl 1):S181.
  21. Katayama H, Katayama T, Uematsu K, et al. Effect of dienogest administration on angiogenesis and hemodynamics in a rat endometrial autograft model. Hum Reprod. 2010;25(11):2851–2858.
  22. Harada T, Taniguchi F. Dienogest: A new therapeutic agent for the treatment of endometriosis.Womens Health (Lond Engl) 2010;6(1):27–35.
  23. Nakamura M, Katsuki Y, Shibutani Y, Oikawa T. Dienogest, a synthetic steroid, suppresses both embryonic and tumor-cell-induced angiogenesis. Eur J Pharmacol. 1999;386(1):33–40.
  24. Okada H, Nakajima T, Yoshimura T, Yasuda K, Kanzaki H. The inhibitory effect of dienogest, a synthetic steroid, on the growth of human endometrial stromal cells in vitro. Mol Hum Reprod.2001;7(4):341–347.
  25. Fu L, Osuga Y, Morimoto C, et al. Dienogest inhibits BrdU uptake with G0/G1 arrest in cultured endometriotic stromal cells. Fertil Steril. 2008;89 (Suppl 5):1344–1347.
  26. Shimizu Y, Mita S, Takeuchi T, Notsu T, Mizuguchi K, Kyo S. Dienogest, a synthetic progestin, inhibits prostaglandin E(2) production and aromatase expression by human endometrial epithelial cells in a spheroid culture system. Steroids. 2011;76(1–2):60–67.
  27. Tatsumi H, Kitawaki J, Tanaka K, Hosoda T, Honjo H. Lack of stimulatory effect of dienogest on the expression of intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 by endothelial cell as compared with other synthetic progestins. Maturitas. 2002;42(4):287–294.
  28. Momoeda M, Taketani Y. Randomized double-blind, multicentre, parallel-group dose–response study of dienogest in patients with endometriosis. Jpn Pharmacol Ther. 2007;35:769–783.
  29. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, Seitz C. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: A 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;151(2):193–198.
  30. Cosson M, Querleu D, Donnez J, et al. Dienogest is as effective as triptorelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery: Results of a prospective, multicenter, randomized study. Fertil Steril. 2002;77(4):684–692.
  31. Friedman A.J., Hornstein M.D.: Gonadotropin-releasing hormone agonist plus estrogen-progestin “add-back” therapy for endometriosis-related pelvic pain. Fertil Steril 1993;60:236-41.
  32. Surrey E.S., Judd H.L.: Reduction of vasomotor symptoms and bone mineral density loss with combined norethindrone and long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist therapy of symptomatic endometriosis: a prospective randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75:558-63
  33. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, Faustmann T, Seitz C. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: A 24-week, randomized, multicentre, open-label trial.Hum Reprod. 2010;25(3):633–641.
  34. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, et al. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis – a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial. Fertil Steril. 2009;91(3):675–681.
  35. Schindler AE, Christensen B, Henkel A, Oettel M, Moore C. High-dose pilot study with the novel progestogen dienogestin patients with endometriosis. Gynecol Endocrinol. 2006;22(1):9–17.
  36. Petraglia F, Hornung D, Seitz C, et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet. 2011 June 17
  37. Friedman A.J., Hornstein M.D.: Gonadotropin-releasing hormone agonist plus estrogen-progestin “add-back” therapy for endometriosis-related pelvic pain. Fertil Steril 1993;60:236-41.
  38. Edmonds D.K.: Add-back therapy in the treatment of endometriosis: the European experience. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103 Suppl: 10-3.
  39. Edmonds D.K.: Add-back therapy in the treatment of endometriosis: the European experience. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103 Suppl: 10-3.
  40. Kitawaki J, Kusuki I, Yamanaka K, Suganuma I. Maintenance therapy with dienogest following gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for endometriosis-associated pelvic pain. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 April 5;
  41. Yildrim G., Attar R., Ozkan F., Kumbak B., Ficicioglu C. and Yesiladglar N.: “The effect of letrozole and melatonin on surgically induced endometriosis in a rat model: a preliminar study”. Fert Steril 93(6),April 2010;1787-1792.
  42. Attar E., Bulun S.E.: “Aromatase inhibitors: the next generation of therapeutics for endometriosis?”- Fertil Steril 2006;85:1307-18.
  43. Remorgida V, Abbamonte HL, Ragni N, Fulcheri E, Ferrero S. Letrozole and norethisterone acetate in rectovaginal endometriosis. Fertil Steril 2007;88:724-6.
  44. Guney M, Oral B, Karahan N, Mungan T: “Regression of endometrial explant in a rat model of endometriosis treated with melatonin”. Fertil Steril 2008;89:934-42
  45. M L Hull et al: Antiangiogenic Agents Are Effective Inhibitors of Endometriosis – JCEM 2003; 88,6
  46. X Fun et al: VEGF blockade inhibits angiogenesis and reepithelialization of endometrium. The FASEB Journal 2008;22;10:3571-3580
Andrologia, Endocrinologia, PMA

Clomiphene, Clomifene

 

 

 

cc