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Gravidanza, Novità

Odontostomatologia e gravidanza

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STUDIO ODONTOIATRICO POLISPECIALISTICO

DOTT. NINO PICCIRILLO Odontoiatra

DOTT. FABIO EQUITANI Odontoiatra

Caserta Via Ferrarecce 121

tel. 0823-35.18.37   cell. 347-12.17.349     e-mail: ninopiccirillo@libero.it

PATOLOGIA ODONTOSTOMATOLOGICA IN GRAVIDANZA

INTRODUZIONE

Lo stato gravidico è di per sé stesso un fattore di rischio per la salute dentale. Un vecchio detto dice “un dente perso per ogni figlio”; sembra un proverbio della tradizione popolare ma spesso ciò corrisponde ai fatti. I cambiamenti ormonali, l’aumentata percentuale di batteri gram-negativi, la diminuzione del pH delle ghiandole salivari costituiscono una serie di fattori cariogeni o comunque favorenti l’insorgere o l’aggravarsi  di patologie odontostomatologiche.  L’impregnazione ormonale gravidica di HCG, Prolattina, Estrogeni, Progesterone e relaxina raggiunge concentrazioni sieriche e tissutali molto superiori a quelle delle donne non gravide. A livello delle cellule epiteliali gengivali esistono numerosi recettori citoplasmatici per tali ormoni  che creano  un milieu idoneo per insorgenza della gengivopatia  gravidica, molto comune nelle gestanti al II°-III° trimestre. Il progesterone inibisce l’azione dei linfociti T e induce la sintesi di prostaglandine (PGE), mediatori dell’infiammazione, e il rilascio di istamina ed enzimi proteolitici da parte dei mastociti; L’azione degli estrogeni sulle mucose orali si esplica con un ispessimento del tessuto epiteliale con aumentata desquamazione; gli estrogeni aumentano la vascolarizzazione, con conseguenti edema e tendenza alla gengivorragia. La relaxina, agendo sul rilasciamento della muscolatura liscia viene a incidere sulla stabilità del desmodonto favorendo il vacillamento dei denti (1,10).

Le modificazioni salivari:

  • l’aumentata secrezione di mucina favorisce l’adesione dei batteri alla mucosa gengivale (tab. 1).
  • La diminuzione del pH favorisce la proliferazione dei batteri gram-negativi

Due possibili quadri di patologia orale possono essere identificati nella donna in gravidanza: la gengivite e l’epulide gravidica.

1) la gengivite gravidica:   ha una prevalenza che varia dal 35 al 100% e un andamento in relazione a livelli delle gonadotropine ipofisarie FSH  (Ormone Follicolo Stimolante) e LH (Ormone Luteinizzante).  La gengivite aumenta progressivamente dal primo al quarto mese, si mantiene stabile dal quarto all’ottavo mese, per poi regredire nell’ultimo mese. Il suo instaurarsi è favorito dalla

                                 gengivite gravidica

vasodilatazione indotta dagli ormoni e da un viraggio microbiologico a favore degli anaerobi. In particolare Prevotella intermedia ha un notevole incremento nelle donne in gravidanza (12). La  gengivite gravidica è il risultato di una combinazione di stimoli fisiologici, di un aumentata risposta alla placca batterica e di un deficit di vitamina C (10,11) e vitamina D.

Diversi studi hanno dimostrato le funzioni immunosoppressive degli ormoni durante la gravidanza. In questa fase, infatti, si riduce l’attività delle cellule aspecifiche di difesa e dei fibroblasti, ma soprattutto quella dei linfociti T. I linfociti T delle donne in gravidanza hanno una ridotta attività proprio verso Prevotella Intermedia, maggiore responsabile batterico della gengivite gravidica (12).  Tale lesione può essere ridotta sottoponendo la paziente a cicli d’igiene professionale e personale domiciliare  con rigorose metodiche di igiene orale sia mediante una corretta tecnica di spazzolamento, sia con l’ausilio di altri mezzi come il filo interdentale, lo spazzolino interdentale, semplici strumenti per il controllo della formazione della placca batterica negli spazi tra un dente e l’altro. Inoltre è consigliabile in tali periodi l’ausilio di prodotti per il controllo chimico della placca batterica. I migliori, certamente, sono i colluttori a base di Clorexidina, la piu’ efficace sostanza antiplacca, o sciacqui a base di Triclosan. E’ consigliabile anche l’uso di collutorio al fluoro e l’integrazione dietetica con vitamina C e β-carotene che stimolano le proprietà di difesa e di cicatrizzazione gengivale. Non curata, la gengivite gravidica può condurre a formazione di tasche purulenti  parodontali e recessioni gengivali. Clinicamente le modificazioni gengivali riscontrate sono illustrate nella tabella 2.

 2)  epulide gravidica: Le forme di gengiviti più accentuate sono caratterizzate da una proliferazione epiteliale che nelle zone interincisive assume il quadro di una papillite, a volte così sviluppata da essere nota anche come tumore gengivale o epulide gravidica. Quest’ultima è un granuloma piogenico gengivale, indolore, rotondeggiante, sessile o peduncolare, di consistenza elastica o semisolida, di superficie liscia o moriforme, con un colorito che va dal rosa al rosso al violaceo, a seconda della struttura dell’epulide. L’epitelio di rivestimento si presenta talvolta ulcerato, talora ispessito con impronta acantosica. Ha generalmente una forma rotondeggiante raggiungendo anche il volume di una ciliegia. Per quanto riguarda la sua istogenesi si ritiene che il mesenchima del legamento alveolo-dentale sia il punto di partenza. La lesione, sempre in rapporto ad uno o più denti, non invade l’osso sottostante, anche se aumentando volumetricamente può determinare alveolisi, diastemi e mobilità dentale. Sedi frequenti di riscontro sono a carico del mascellare superiore, nell’area compresa tra canino e canino. La sua exeresi è raccomandata solo dopo il parto, quando può regredire riducendosi a una piccola massa fibrosa. La sua rimozione durante la gravidanza può essere indicata solo da un grave deficit estetico o dall’accumulo di placca, ma è caratterizzata da possibili recidive nei mesi successivi.

3)   Iperplasia gengivale: I fattori ormonali hanno proprietà vasoattive stimolano la proliferazione e l’iperplasia gengivale in concomitanza con stimoli di natura infettiva provenienti da denti cariati o da radici necrotiche, oppure stimoli meccanici da otturazioni debordanti nella regione del colletto, da protesi fisse o mobili imperfette o parodontiti a carattere distrofico infiammatorio. Tale lesione può comparire comunque dal 3° mese di gravidanza ed esistono buone possibilità di regressione dopo il parto.

5)    lesioni cariose in relazione alla presenza di determinati fattori, zuccheri e batteri, in grado di promuovere nuove carie o di accelerare il decorso di quelle preesistenti. In passato si pensava che la forte incidenza della carie nella gravida fosse dovuta a sottrazione di sali minerali, costituenti importanti di smalto e dentina, da parte del feto per il suo necessario sviluppo.

INTERVENTI ODONTOIATRICI IN GRAVIDANZA: premesso che la gravidanza induce una minore resistenza allo stress psico-fisico e quindi agli inteventi odontoiatrici, la gravidanza in normale evoluzione non rappresenta una controindicazione al trattamento odontoiatrico. I problemi sorgono in caso di gravidanze a rischio e nei casi in cui è necessario somministrare farmaci, soprattutto nel I° trimestre.  In tal caso  l’intervento odontoiatrico dovrebbe essere rinviato, se possibile, al II° trimestre della gestazione quando possono essere effettuate le operazioni ritenute indispensabili quali: le terapie della carie, le estrazioni e le terapie endodontiche sugli elementi che presentano patologie periapicali. In ogni caso, qualora l’odontoiatra è costretto ad intervenire e si richiede l’impiego dell’anestesia, la scelta dell’anestetico deve essere effettuata con particolare attenzione e richiede una  particolare conoscenza della sostanza impiegata, del suo meccanismo di azione, dei probabili effetti collaterali e della sua capacità di attraversare la barriera placentare. Nel III° trimestre la resistenza allo stress è ancora minore per le aumentate richieste funzionali e alterazioni fisiologiche: ipotensione arteriosa, tachipnea, dispnea, tachicardia con conseguente facile affaticabilità e rischio di lipotimia.

Lidocaina: è il più comune tra gli anestetici locali utilizzati. Caratterizzato da un breve periodo di latenza, presenta una buona attività anestetica e di superficie. In sede di applicazione, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Questo deve essere usato in gravidanza solo in caso di effettiva necessità tenendo presente che i possibili rischi sono rappresentati da insufficienza utero-placentare e da alterazioni comportamentali del neonato.

Mepivacaina: è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata di azione. In sede di applicazione l’anestetico, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Il suo picco ematico dipende da vari fattori quali il tipo di blocco, la concentrazione della soluzione e la presenza o l’assenza dell’adrenalina. Quest’anestetico è controindicato nei casi di gravidanza accertata o presuta in quanto sono stati dimostrati effetti nocivi sul prodotto del concepimento che comportano bradicardia e acidosi fetale, anche quando le concentrazioni fetali sono uguali o inferiori a quelle materne.

Prilocaina: il suo uso è particolarmente sconsigliato in gravidanza in quanto può danneggiare il prodotto del concepimento nei due seguenti modi: causando metaemoglobinemia nel feto per un deficit di metaemoglobine reduttasi eritrocitaria oppure causando metaemoglobinemia nella madre e quindi diminuendo la disponibilità di ossigeno disponibile per i tessuti fetali. La donna gravida, per la sua particolare condizione che la espone a diverse complicazioni, deve essere considerata nell’ambito dell’odontoiatria un paziente a rischio, i trattamenti a cui deve essere sottoposta e che richiedono l’uso degli anestetici locali possono essere eseguiti tenendo presente alcuni semplici accorgimenti:

  • consultare il ginecologo per conoscere lo stato psico-fisico della paziente; 
  • considerare il periodo gestazionale in cui si effettua il trattamento evitando di agire nel I° trimestre e scegliendo di preferenza il II° trimestre; 
  • adottare sedute terapeutiche brevi;
  • Collocare la paziente in una posizione comoda, seduta e dando la possibilità di cambiare la posizione a richiesta della paziente, anche a brevi intervalli;
  • usare anestetici locali senza vasocostrittore e nella minima dose efficace avendo cura di effettuare sempre l’aspirazione durante l’iniezione dell’anestetico.I vasocostrittori possono indurre direttamente contrazioni uterine e ipossia fetale mediante vasocostrizione dei vasi placentari con efficacia dose-dipendente.
Protossido d’azoto: La sedoanalgesia con protossido d’azoto non è consigliata nel primo trimestre di gravidanza a causa di un possibile effetto teratogeno e fetotossico dimostrato peraltro solo negli animali a seguito di somministrazione prolungata. Nella specie umana, indagini condotte per esposizioni prolungate e ripetute (superiore alle nove ore alla settimana) hanno evidenziato un aumento di aborti spontanei tra le mogli di dentisti e un aumento di anomalie congenite e aborti nelle assistenti alla poltrona; non esiste, comunque, dimostrazione che singole esposizioni inferiori a 30 minuti si associno a rischio significativo. E’ consigliato di mantenere una percentuale di O2 >50%, e somministrare O2 al termine della seduta.
Antibiotici: l’aumentata volemia, i fenomeni di iperemesi, la diminuzione di globuline carrier e delle percentuali di albumina e l’aumentata escrezione renale comportano una diminuzione dell’efficacia degli antibiotici alle dosi normali per una donna non gravida. D’altra parte occorre valutare il rischio teratogeno di alcuni farmaci come le tetracicline specialmente nel 1° trimestre in cui avviene l’organogenesi fetale. Gli unici antibiotici ritenuti sicuri sono le penicilline (ampicillina, amoxicillina, bacampicillina) ed, in caso di allergia alle penicilline, i macrolidi (eritromicina, Azitrocin®, Ribotrex®, Trozocina®, Zitromax®. Veclam®, Klacid®).

In conclusione: le infezioni stomatologiche e dentarie vanno trattate, possibilmente nel II°-III° ma anche nel I° trimestre nei casi più gravi. Occorre ricordare che ciascun presidio diagnostico e terapeutico, se usato con criterio e cautela, sarà sicuramente meno pericoloso per la salute della donna e del feto di uno stato infettivo o di dolore acuto (7). L’infezione non trattata si associa infatti a sofferenza fetale, ritardato accrescimento fetale (IUGR), parto prematuro e possibile mortalità fetale. La cautela e la “dolcezza” delle manovre ricordando che gli stessi interventi odontoiatrici possono essere causa di aborto nel I° trimestre e parto prematuro nel II°-III° trimestre mediante l’ipersecrezione di prostaglandine, PGF2α in particolare, e di ossitocina (4). Molto utile la presenza del ginecologo di fiducia, obbligatoria in caso di gravidanze a rischio.

Radiazioni in gravidanza: In qualunque momento, e non solo durante la gravidanza, qualunque indagine radiografica deve in primo luogo essere giustificata;  bisogna evitare radiografie durante il primo trimestre di gravidanza e ricorrervi solo in casi di assoluta necessità, a causa dei possibili effetti teratogeni dei raggi X. Due sono inoltre gli elementi da considerare: la dose di radiazioni trasmessa e assorbita (misurata in milliGray (mGy) e la regione esaminata. Nelle radiografie dentarie, la dose trasmessa da ogni singola radiografia è molto bassa, e la regione esaminata non è in prossimità della pelvica, né incrocia il suo asse durante la radiografia. Grazie a un centraggio adeguato e all’uso di particolari coperture protettive poste sul torace e sul ventre della paziente, la radiografia dentaria non è suscettibile di recare pregiudizio al nascituro.

Parti prematuri e patologia odontostomatologica: Dal punto di vista medico, la nascita di un bambino pretermine e sottopeso è un evento infausto giacchè si associa ad un elevato rischio di morte neonatale. Tra i fattori di rischio conosciuti, vi sono anche le infezioni materne generalizzate o localizzate dal momento che i batteri e i loro prodotti metabolici possono raggiungere attraverso il circolo ematico le membrane placentari e il liquido amniotico, con effetti dannosi sulla madre e sul feto. Alla luce di tale riscontri, è ragionevole ritenere la malattia parodontale come un fattore di rischio per alterazioni di sviluppo del feto e per il parto prematuro. Un recente studio ha messo in evidenza che il rischio di dare alla luce un bambino pretemine sottopeso in madri con scadenti condizioni di igiene orale è più alto di almeno tre volte rispetto a madri con gengive sane (6-8)

Igiene dentaria: Le modificazioni stomatologiche prima evidenziate richiedono una maggiore attenzione per l’igiene orale in gravidanza con lo spazzolamento dentario tre volte al dì, filo interdentale e collutorio ogni giorno.  La gravida inoltre dovrebbe sottoporsi ad almeno 2 visite odontoiatriche di controllo nel corso della gravidanza per prevenire o arrestare  alterazioni gengivali specifiche, patologia cariosa o tartaro (5).  La gravidanza però non è responsabile dello sviluppo di carie dentarie nè della formazione del tartaro che è bene rimuovere in gravidanza preferendo sedute brevi e ripetute soprattutto nel caso in cui vi sono notevoli quantità di tartaro da rimuovere. Nel caso di gengiviti o parodontiti le sedute dovrebbero essere bimestrali o mensili e dovrebbero continuare anche nel periodo dell’allattamento.  E’ importante che l’igienista insegni alla paziente le corrette manovre di igiene orale, risponda ad eventuali dubbi della paziente la quale ,riscontrando spesso sanguinamento gengivale nel corso delle procedure di pulizia, le sospende aggravando le condizioni orali. Nel caso di pazienti che stanno affrontando gli ultimi mesi di gestazione, è opportuno che l’igienista  si adoperi per trovare  la posizione più confortevole alla poltrona, per rendere meno fastidiosi eventuali dolori alla schiena o meno difficoltosa la respirazione.  L’igienista dovrà consigliare alla paziente gravida soluzioni o gel al fluoro da utilizzare dopo le sedute di igiene orale,soprattutto se sono state riscontrate diverse carie o sono presenti numerosi restauri (3).

Non esistono prove che la somministrazione sistemica di fluoro durante la gravidanza comporti benefici particolari nella futura dentizione del bambino mentre, è certo il beneficio di una sana alimentazione ricca di fibre, latte e verdure. Importante è invece la somministrazione  di preparati contenenti fluoro fin dalla nascita al bambino. A seconda della quantità di fluoro nelle acque potabili, la fluoroprofilassi fino al tredicesimo anno d’età determina una prevenzione della carie dell’80% (5).

 

Bibliografia

  1. G. C. Armitage, “Periodontal disease and pregnancy: discussion, conclusions, and recommendations,” Annals of Periodontology, vol. 6, no. 1, pp. 189–192, 2001.
  2. Favero C. Piovesana C. Bortoluzzi P. ,”Dentistry & Medicine” Ed. Griffin 2008 Valletta G. “Clinica Odontostomatologica”
  3.  H.F.Wolf, F.M. e K.H. Rateitschak “Parodontologia” Ed.Masson 2004
  4. John Silness, and Harald Löe: “Periodontal Disease in Pregnancy II. Correlation Between Oral Hygiene and Periodontal Condition”. Acta Odontologica Scandinavic1964, Vol. 22, No. 1 , Pages 121-135
  5. Dolapo A. Babalola and Folashade Omole; “Periodontal Disease and Pregnancy Outcomes”. Journal of Pregnancy Volume 2010 (2010), Article ID 293439, 4 pages
  6. S. Offenbacher, D. Lin, R. Strauss, et al., “Effects of periodontal therapy during pregnancy on periodontal status, biologic parameters, and pregnancy outcomes: a pilot study,” Journal of Periodontology, vol. 77, no. 12, pp. 2011–2024, 2006.
  7. M. K. Jeffcoat, J. C. Hauth, N. C. Geurs, et al., “Periodontal disease and preterm birth: results of a pilot intervention study,” Journal of Periodontology, vol. 74, no. 8, pp. 1214–1218, 2003
  8. N. J. López, P. C. Smith, and J. Gutierrez, “Periodontal therapy may reduce the risk of preterm low birth weight in women with periodontal disease: a randomized controlled trial,” Journal of Periodontology, vol. 73, no. 8, pp. 911–924, 2002.
  9. Y. W. Han, R. W. Redline, M. Li, L. Yin, G. B. Hill, and T. S. McCormick, “Fusobacterium nucleatum induces premature and term stillbirths in pregnant mice: implication of oral bacteria in preterm birth,” Infection and Immunity, vol. 72, no. 4, pp. 2272–2279, 2004.
  10. HILMING F.: “Gingivitis gravidarum; studies on clinic and on etiology with special reference to the influence of vitamin C”.Oral Surg Oral Med Oral Pathol.1952 Jul;5(7):734-51.
  11. KUTSCHER AH.: “Failure of vitamin C, rutin, vitamin P, and vitamin K in the treatment of pregnancy gingivitis”. Am J Obstet Gynecol. 1951 Jun;61(6):1348-53.
  12. Hiroshi Maeda et al: “Quantitative real-time PCR using TaqMan and SYBR Green for Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, tetQ gene and total bacteria”. FEMS Immunology & Medical Microbiology Volume 39, Issue 1, pages 81–86, October 2003
Endocrinologia

Ipotalamo

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L’ipotalamo è un organo diencefalico situato nella zona centrale interna ai due emisferi cerebrali, corrispondente al pavimento e alla parte inferiore delle pareti del terzo ventricolo. Ne fanno parte: il chiasma ottico, il tuber cinereum, i due corpi mammillari e il peduncolo.  L’ipotalamo è formato da cellule della sostanza grigia raggruppate in nuclei, divisi in tre gruppi: anteriore, intermedio e posteriore. L’ipotalamo è collegato alla corteccia cerebrale, ai centri del telencefalo, al talamo, all’epitalamo, al mesencefalo e al bulbo.
Le dimensioni dell’ipotalamo sono  1,5 cm dall’alto in basso e 1,3 cm da un’estremità laterale all’altra; il peso è di circa 2,5 gr. L’ipotalamo è limitato anteriormente dalla lamina terminale, posteriormente del margine posteriore dei corpi mammillari; in basso termina con il tuber cinereum dal cui centro sporge l’infundibolo ipofisario, riccamente vascolarizzato, che collega ipotalamo e ipofisi formando il cosiddetto asse ipotalamo-ipofisario. 

Lateralmente i margini sono mal definiti anche se la capsula interna forma un limite approssimativo.

Tuttavia questi confini topografici sono approssimativi e molti sistemi funzionalmente vicini attraversano molte delle strutture ipotalamiche rendendo difficile l’esatta dissezione anatomica e identificazione precisa.

CONTROLLO SULLE FUNZIONI IPOFISARIE – per il controllo completo che esercita sull’attività dell’ipofisi. viene considerata un organo endocrino fondamentale. Gli assoni che originano dai neuroni ipotalamici  peptidergici e aminergici formano il fascio tubero-infundibulare che termina in parte nell’eminenza mediana del tuber cinereum, nella parte prossimale del peduncolo ipofisario dove ACTH, Gn-RH, GH-RH, HPRL-RH, CRT e TSH vengono secreti, immessi nel circolo portale e riversati nel parenchima dell’adenoipofisi. Una parte degli assoni invece penetra nell’ipofisi posteriore  e nel parenchima dell’ipofisi posteriore dove depositano ADH e ossitocina che vengono poi trasportati in circolo agendo in particolare sui surreni (ADH),  sugli acini delle mammelle e sul miometrio (OT).
CONTROLLO SUL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO – L’ipotalamo attraverso il nucleo anteriore e il nucleo preottico riesce a stimolare il sistema nervoso parasimpatico, generando bradicardia, incremento della salivazione e della sudorazione e ipotensione arteriosa. 
Invece la stimolazione del nucleo ventromediale genera una reazione difensiva combatti o fuggi” (fight or flight response)  mediata dall’ipertono del sistema nervoso simpatico e ipersecrezione di adrenalina, dalla midollare del surrene e dai gangli del sistema nervoso simpatico, con aumento della frequenza e della gittata cardiaca, aumento della pressione arteriosa, deviazione del flusso sanguigno verso i muscoli, il fegato, il miocardio e il cervello; aumento della glicemia, diminuita motilità intestinale e diminuito apporto ematico intestinale.

CONTROLLO DELLE FUNZIONI VEGETATIVE – l’ipotalamo regola le principali funzioni vegetative del nostro organismo e controlla vari fenomeni della vita istintiva, l’omeostasi biologica e le emozioni fornendo al connotato emotivo il sostegno neurovegetativo in stretta correlazione con il sistema limbico di cui fa parte insieme a talamo, ippocampo, corteccia cingolata e neocorteccia.
L’ipotalamo controlla il comportamento sessuale e la fisiologia della riproduzione. il bilancio idro-salino, il senso di fame e di sete.
Controlla il ritmo sonno/veglia, o ritmo circadiano, attraverso il nucleo sovrachiasmatico a sua volta modulato dalle sensazioni della luce ambientale trasmesse dal n. ottico.

 

 

Nuclei ipotalamici – La componente cellulare dell’ipotalamo è rappresentata da neuroni di varie dimensioni raggruppati in nuclei a volte mal definiti o dispersi nel tessuto nervoso.  I neuroni più grandi (magnocellulari) formano i nuclei sopraottico e paraventricolare; gli assoni di queste cellule formano parte del peduncolo ipofisario e terminano (la maggior parte ma non esclusivamente) nel processo infundibulare dell’ipofisi. Una seconda popolazione di neuroni, più piccoli, sono dispersi in tutto l’ipotalamo. I limiti di questi nuclei sono meno definiti rispetto ai precedenti, il loro numero e la loro nomenclatura è pertanto spesso non univoco.

I nuclei ipotalamici possono essere raggruppati in 3 gruppi principali:

  1. gruppo anteriore: comprende i nuclei sopraottico, paraventricolare e preottico;
  2. gruppo intermedio: in esso, prendendo come riferimento un piano sagittale passante per la colonna del fornice, possiamo distinguere una regione mediale con i nuclei ventromediale, dorsomediale e arcuato, il quale si estende nell’eminenza mediana) e una regione  laterale:nucleo ipotalamico laterale e tuberali laterali;
  3. gruppo posteriore: comprende i corpi mammillari nei quali si distinguono i nuclei mammillari mediale, laterale e intermedio, e i nuclei ipotalamici posteriori.

Funzionalmente possiamo raggruppare i nuclei ipotalamici in nuclei con neuroni magnocellulari  e parocellulari. I primi (NPV e NSO) secernono ossitocina e vasopressina (o ADH) che verranno “rilasciati” nell’ipofisi posteriore e quindi immessi nel circolo sistemico.

I nuclei con neuroni parvicellulari secernono Gn-RH, TRH, HPRL-RH, GH-RH, CRF (corticotropin releasing factor).  Tutti questi ormoni verranno veicolati tramite il sistema portale ipofisario all’adenoipofisi per stimolare rispettivamente la secrezione di gonadotropine, TSH, prolattina, GH, ACTH.

TALAMO E SISTEMA IMMUNITARIO – Il sistema immnunitario, riconosciuti gli stimoli antigenici, non cognitivi, non soltanto elabora le risposte di difesa relative (produzione di anticorpi e sostanze citotossiche) ma, attraverso la produzione di particolari sostanze (le citochine ed altri peptidi (CRH ecc), contatta la filiera ipotalamo-ipofisaria e la stimola alla produzione dei relativi ormoni che a loro volta, attraverso le ghiandole endocrine periferiche modulano la risposta immunitaria (1).

Un’altra ghiandola endocrina, l’epifisi, ghiandola pineale, attraverso la sintesi di melatonina, modula tanto la secrezione ipotalamica, interferendo nei ritmi circadiani ed infradiani, che la risposta immunitaria.

Che il Sistema Nervoso Centrale possa influenzare la risposta immunitaria è largamente dimostrato. Lesioni dell’ipotalamo anteriore ad es. modificano l’asma; i ratti con deficienza ereditaria di CRH, che come è noto regola la secrezione di ACTH, sono più vulnerabili ai processi infiammatori inclusa l’artrite e l’encefalite autoimmune. Le modificazioni della funzione immunitaria dopo alterazioni del sistema nervoso centrale suggeriscono che la immunocompetenza possa essere regolata dal cervello. Sembra, ad esempio, che i ragazzi mancini e dislettici abbiano una maggiore incidenza di malattie autoimmuni.

Il sistema nervoso può modulare il sistema immunitario in  molti modi. Ciascuno degli ormoni dell’ipofisi anteriore è controllato dall’ipotalamo e la loro secrezione può essere influenzata da stimoli di origine sopra-ipotalamica come ad esempio il ritmo del sonno e stimoli fisici ed emozionali. D’altra parte ciascuno di questi ormoni ha un effetto, diretto o indiretto, sulla risposta immunitaria attraverso la secrezione delle rispettive ghiandole dipendenti. Il più convincente esempio di neuro-immuno-modulazione è l’attivazione della secrezione adrenocorticale che si verifica in risposta a stimoli antigenici o infiammatori. Le cellule immunocompetenti sono coinvolte dall’ormone dell’accrescimento e dalla prolattina. I recettori del GH sono presenti sui linfociti; gli animali deficitari di GH hanno atrofia del timo e sono immunodeficienti ed inoltre la immunodeficienza si corregge in seguito al trattamento con GH. La prolattina, oltre ad essere un essenziale fattore di accrescimento in una linea di cellule linfoidi, si lega a specifici recettori di varie classi di linfociti e ne stimola  la secrezione di citokine. La ciclosporina, una sostanza immunosoppressiva, lega i recettori della prolattina. Il trattamento con bromocriptina, sostanza che inibisce la secrezione di prolattina, migliora l’encefalite sperimentale autoimmune e, limitatamente agli studi condotti nell’uomo, migliora varie malattie autoimmuni incluse la psoriasi, l’iridociclite e l’irite. Gli estrogeni secreti dall’ovaio aumentano l’incidenza delle malattie autoimmuni.

Una seconda via di regolazione nervosa della funzione immunitaria è quella che si realizza attraverso il sistema nervoso simpatico mediante liberazione di catecolamine a livello delle terminazioni nervose autonomiche e della midollare del surrene. L’attivazione del sistema nervoso simpatico o l’iniezione di adrenalina causa leucocitosi, linfopenia (per sequestro) e inibizione dell’attività delle cellule natural-killer. I principali organi inmmunoregolatori (linfonodi, timo, milza e placche intestinali di Peyer ) sono abbondantemente innervate da fibre del sistema autonomico e la immunosoppressione periferica indotta dall’iniezione intracerebroventricolare di CRH è parzialmente inibita dal blocco autonomico periferico.

I neuroni sensitivi contengono una varietà di neurotrasmettitori e neuropeptidi che possono influenzare la funzione linfocitaria, la sostanza P, il polipetdine intestinale vasoattivo (VIP), l’angiotensina II, la somatostatina ed infine il peptide calcitonina gene-correlato. Il timo secerne anche molti peptidi immunoregolatori  e la secrezione di alcuni di essi è direttamente regolata dal sistema nervoso autonomico (o indirettamente attraverso gli ormoni ipofisari). La sostanza P e la sostanza K, secrete dalle terminazioni delle vie afferenti sensitive, stimolano le cellule immunocompetenti a secernere le citochine infiammatorie.

L’integrazione, a livello ipotalamico, di stimoli provenienti dal sistema nervoso, da quello endocrino e da quello immunitario è dunque evidente : l’ipotalamo è il crocevia attraverso il quale gli stimoli cognitivi possono influenzare vari aspetti della patologia internistica (manifestazioni vegetative, patologia tiroidea, funzioni genitale, l’apparato cardiovascolare, la coagulazione, la trombolisi, la malattia ulcerosa, l’asma bronchiale, le mesenchimopatie reattive, ecc.).

Comunque, durante la fase acuta della risposta agli stimoli endogeni, le citochine, Il-1, IFN-gamma , TNF-alfa, e Il-6, contribuiscono a stimolare le cellule neurosecretrici ipotalamiche.

Patologia ipotalamica
L’ipotalamo può essere sede di tumori, di difetti di sviluppo embriologico e può essere coinvolto nei traumi cranici, nel colpo di calore, negli stati tossici, nell’alcolismo e in alcune patologie infettive. In genere la sua lesione determina il cointeressamento del diencefalo e dell’ipofisi. È pertanto eccezionale osservare sindromi ipotalamiche pure. Tra i sintomi di sofferenza ipotalamica si segnalano: i disturbi del ricambio idrico, sotto forma di sete intollerabile con esagerata assunzione di liquidi (polidipsia) e contemporaneo aumento della secrezione urinaria (poliuria: da 5-10 fino a 40 l al giorno); l’ipertermia non accompagnata da variazioni del polso e del respiro in un quadro di relativo benessere; l’alterazione delle singole funzioni dell’ipofisi (di solito nel senso della carenza, ma in quello di eccesso nel caso della prolattina) e quindi delle ghiandole bersaglio (ipogonadismo, nella maggior parte dei casi).

Bibliografia

  1. Cooper EL, Peters G, Ahmed II, Faisal M, Ghoneum MH. 1989. Aggression in Tilapia affects immunocompetent leukocytes. Aggres Behav, 15: 13-22.
  2. p. felig, j.d. baxter, l.a. frohman, Endocrinology and metabolism, New York, McGraw-Hill, 1995.
  3. f. martiniFondamenti di anatomia e fisiologia, Napoli, EdiSES, 1994.
  4. a. pinchera et al., Endocrinologia e metabolismo, Milano, Ambrosiana, 1991.
  5. a.s. romer, t.s. parsonThe vertebrate body, Philadelphia, Saunders, 1986 (trad. it. Anatomia comparata dei Vertebrati, Napoli, SES, 19872).
  6. j.d. wilson, d.w. foster, William’s textbook of endocrinology, Philadelphia, Saunders, 1992.
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Iperstimolazione ovarica (COH) in pazienti endometriosiche

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Iperstimolazione ovarica controllata (COH) nelle pazienti endometriosiche: i protocolli che ottengono i migliori risultati in termini di numero di follicoli maturi, percentuali di fertilizzazione e pregnancy rate sono i protocolli lunghi, gli  stessi previsti per le pazienti “high responders”.

Le pazienti sottoposte a cicli IVF sono classificate “High Responders” se, in corso di iperstimolazione ovarica controllata (COH), sviluppano >10 follicoli maturi/ovaio e/o presentano un picco di estradiolo sierico >100 pg/ml per follicolo maturo con picchi di E2 >1800 pg/ml  (1). In genere si tratta di donne <35 anni con BMI <20 Kg/m2FSH basale <9 mUI/ml e quasi tutte le pazienti endometriosiche e/o affette da PCOS. Le pazienti high responders rappresentano il 15% circa delle pazienti FIV.

PROTOCOLLI COH CONSIGLIATI PER PAZIENTI ENDOMETRIOSICHE:

1) Antagonist/Agonist Protocol:costituisce il protocollo di iperstimolazione ovarica controllata (COH) gold standard per le pazienti endometriosiche in cicli ART. Prevede la somministrazione dell’antagonista (Cetrotide® o Orgalutran® fl 0.25 mg) dal 1° giorno di stimolazione, contemporaneamente alle gonadotropine e fino alla maturazione follicolare desiderata. Come trigger dell’ovulazione si utilizzano gli agonisti in sostituzione dell’HCG. L’effetto flare-up dell’agonista induce il desiderato surge dell’LH  e nello stesso tempo protegge dal rischio di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) che potrebbe facilmente sopravvenire per l’azione dell’HCG sui follicoli più piccoli sfuggiti al pick-up. Utilizzando questo protocollo abbiamo ottenuto una percentuale di gravidanze cliniche del 40% e OHSS 0%.

2) Agonist Long Protocol:  protocollo di più semplice esecuzione con ottima risposta ovulatoria, molto utilizzato per le pz. high responders. Prevede  l’uso di Gn-RH-a in forma depot (Gonapeptyl, Decapeptyl, Enantone fl 3.75 mg) somministrato al 21° giorno del ciclo precedente, somministrazione di r-FSH 150 UI/die dal 2° al 7° giorno del ciclo, r-FSH in dosi personalizzate dall’8° giorno del ciclo, eventale LH-added se valori di LH <10 UI/ml, fino ad almeno 2 follicoli >18 mm, HCG 10.000 UI come trigger ovulatorio. Si ottengono migliori risultati in termini di numero di ovociti recuperati e un consumo minore di fiale di gonadotropine ma è gravato da un maggior rischio di OHSS.

3) Step Down Protocol: si inizia con r-FSH 225 UI dal 2° giorno per 5 giorni e quindi si riduce la quantità di gonadotropine in relazione alla crescita follicolare e al dosaggio dell’estradiolo; antagonista dal 2° giorno per evitare un precoce surge di LH. Si aggiunge Doxiciclina (Bassado® cpr 100 mg) 80 mg/Kg/die per contrastare l’iperpermeabilità vascolare ed edema interstiziale (fattori importanti nell’etiopatogenesi della OHSS) provocati dall’azione di istamina e interleuchina-2 (2). La supplementazione luteale è sempre effettuata con progesterone.

4) Mild Protocol: le gonadotropine vengono somministrate a basse dosi (r-FSH 75-150 UI/die) o per un breve periodo di tempo (dal 2° al 7-8° giorno) in associazione ad antagonista. Questo protocollo gode della compliance delle pazienti, è poco costoso, a basso rischio di OHSS ed una buona sincronizzazione della crescita follicolare.

5) Coasting (withholding gonadotrophins): blocco della somministrazione delle gonadotropine per 3 giorni, mentre continua la somministrazione di analoghi o antagonisti, in modo da far scendere il livello sierico di E2 al di sotto di 3.000 pg/ml. Il giorno di inizio del coasting è  collegato alla soglia dell’estradiolo: 3.800 pg/ml. Un blocco della somministrazione delle gonadotropine per 3 giorni non danneggia la CFM e il Pregnancy rate (3). Un coasting di durata superiore ai 3 giorni non ha effetti negativi sulle percentuali di fertilizzazione e sullo sviluppo degli embrioni ma produce una diminuzione del numero di ovociti ed una  eccessiva  (<1.8 mm) riduzione del thickness endometriale  e ciò comporta una ridotta percentuale di annidamento rispetto alle pz. con coasting <4 giorni  (12%  vs. 35%) (4-6).

6) Ganirelix Salvage: protocollo di emergenza che consiste nella sospensione delle gonadotropine e somministrazione di antagonista (Cetrotide o Orgalutran 0.25 mg/die; Ganirelix in USA) nei casi in cui la concentrazione plasmatica di  E2 è >4.000  pg/ml e fino a che quest’ultima scenda sotto i 3.000 pg/ml. Permette di evitare la cancellazione del ciclo in moltissimi casi in cui le altre opzioni sono inutili o dannose (7,8).

7) LH added: la somministrazione di r-LH 37,5 o 75 UI/die (Luveris® fl 75 UI) dal 7° giorno di stimolazione è da considerare nei protocolli di CFM in cui si utilizzano  r-FSH  con agonisti e/o antagonisti, nelle pazienti >35 anni, nelle pz. con risposta inadeguata alla stimolazione ovarica, nelle pz. con polimorfismo dell’LH  ed in quelle con amenorrea ipotalamica (WHO II) (10).

In queste pazienti i livelli sierici di LH sono ridottissimi (<1 mUI/ml). L’LH è essenziale nella fase midfollicolare per l’ottimale sviluppo follicolare (11-13)  e per la normale decidualizzazione della mucosa endometriale. Anche per l’LH come per l’FSH esiste un livello minimo (“threshold”) ed un tetto ottimale oltre il quale si osservano effetti deleteri sulla qualità ovocitataria (“cieling effect”) ed occorre destreggiarsi per raggiungere il miglior outcome ovocitario e gravidico. Le percentuali di annidamento si abbassano di molto utilizzando gli antagonisti (14).  Confrontando i protocolli agonist low-dose long-protocol + r-FSH 150 UI dal 2° giorno del ciclo (gruppo A), r-FSH + Luveris 37,5 UI/die dal 7° giorno di stimolazione (gruppo B) e r-FSH + Luveris 75 UI/die (gruppo C) Campbell e Coll. hanno riportato percentuali di annidamento per embrione trasferito del 9%, 11% e 16% rispettivamente e percentuali di gravidanze cliniche rispettivamente del 19%,  23% e 31% (15).

 Non ci sono differenze significative di numero di ovociti recuperati, percentuali di fertilizzazione degli ovociti fra i cicli LH-added e non; si osserva invece una maggiore incidenza di embrioni di migliore qualità (grado I e II) nei cicli LH-added (15).

La decisione di iniziare la somministrazione di r-LH dal 7° giorno è basata sulla teoria delle “2 cellule-2 gonadotropine” che comprende il passaggio dalla semplce stimolazione della granulosa nelle fasi follicolari precoci alla stimolazione combinata FSH-LH resa possibile nella fase mid-follicolare per l’acquisizione dei recettori per LH da parte delle cellule della granulosa (16). Questa fase corrisponde approssimativamente al giorno in cui il follicolo raggiunge un diametro medio di 10 mm. Le dosi di FSH a questo punto (follicolo leader di 10 mm) vengono conservate, ridotte o aumentate in relazione alla crescita quotidiana del follicolo e ai livelli sierici di estradiolo ma le dosi di r-LH restano inalterate, ad ulteriore dimostrazione dell’importanza di elevati valori di LH nelle fasi finali di crescita follicolare (11-18).

L’European Recombinant Human LH Study Group in studi randomizzati ha dimostrato che l’LH-added non induce surge di LH, è esente da reazioni immunologiche ed è ben tollerato in dosi da 25 a 225 UI/die (17).

Bibliografia:
  1. M. Luna-Rojas, B. Sandler, M. Duke, A.B. Copperman, L. Grunfeld, J. Barritt: “The number of oocytes retrieved is predictive of clinical pregnancy only in patients over 40 years of age”.   Fertility and Sterility  September 2004 (Vol. 82, Page S206)
  2. Folkman HJ: “Doxycycline inhibits vascular leakage and prevent hyperstimilation syndrome (OHSS) in a murine model”. Fertil Steril 2007;88,S1:O14
  3. Egbase PE , Al Sharhan M , Berlingieri P , Grudzinskas JG: “Serum oestradiol and progesterone concentrations during prolonged coasting in 15 women at risk of ovarian hyperstimulation syndrome following ovarian stimulation for assisted reproduction treatment”. Hum Reprod . 2000;15:2082–2086
  4. Ulug U, Ben Shlomo I, Bahceci M: “Predictors of success during the coasting period in high-responder patients undergoing controlled ovarian stimulation for assisted conception”. Fertil Steril . 2004;82:338–342
  5. M. Aygun, F. Vanlioglu, G. Karlikaya, H. Karagozoglu, B. Kumbak, S. Kahraman: “Coasting may effect endometrial thickness and outcome”. Fertil Steril  2004; 82, S 2, S211
  6. Owj , E . Tehrani Negad , E . Amirchaghmaghi , Z . Ezabadi , A . Baghestani:  “The Evaluation of Withholding Gonadotropins (Coasting) Effects on the Outcome of In-Vitro Fertilization Cycles”.  Fertil Steril 2005;84,S254
  7. M . Wittenberger , R . Gustofson , A . Armstrong , J . Segars: “A Cost Comparison of “Ganirelix Salvage” Protocol Versus “Coasting” Strategy for Patients at Risk for Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS)” .  Fertility and Sterility 2005, 84 ,S318
  8. Gustofson RL,, Segars JH and Larsen FW: “Ganirelix acetate causes a rapid reduction in estradiol levels without adversely affecting oocyte maturation in women pretreated with leuprolide acetate who are at risk of ovarian hyperstimulation syndrome”. Human Reproduction 2006 21(11):2830-2837
  9. Essah et al: “Effects of short-term and long-term metformin treatment on menstrual cyclicity in women with polycystic ovary syndrome”  Fertil Steril 2006;86,1:230-232
  10. Suheil J. Muasher, Rony T. Abdallah, Ziad R. Hubayter: “Optimal stimulation protocols for in vitro fertilization” Fertil Steril 2006; 86,2:267-273
  11. Filicori M: “The role of luteinizing hormone in folliculogenesis and ovulation induction”. Fertil Steril 1999;71:405-414
  12. Filicori M et al: “Luteinizing hormone activity supplementation enhances follicle-stimulating hormone activity and improves ovulation induction outcome”. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2659-63
  13. Balash J et al: “Suppression of LH during ovarian stimulation: analysing threshold values and effects on ovarian response and the outcome of assisted reproduction in down-egulated women stimulated with recombinjant FSH”. Hum Reprod 2001;16:1636-43.  
  14. Garcia-Velasco JA, Bennink HJ, Epifanio R, Escudero E, Pellicer A, Simón C. : “High-dose recombinant LH add-back strategy using high-dose GnRH antagonist is an innovative protocol compared with standard GnRH antagonist”. Reprod Biomed Online. 2011 Feb; 22 Suppl 1:S52-9. 
  15. Lisi F, Rinaldi L, Fishel S, Caserta D, Lisi R, Campbell A.: “Evaluation of two doses of recombinant luteinizing hormone supplementation in an unselected group of women undergoing follicular stimulation for in vitro fertilization”. Fertil Steril. 2005 Feb;83(2):309-15.
  16. Hillier SG, Whitelaw PF, Smyth CD: “Follicular oestrogen synthesis: the “two-cell two-gonadotrophin” model revisited”. Mol Cell Endocrinol 1994;100:51-54
  17. The European Recombinant Human LH Study Group: “Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant follicle-stimulating hormone (FSH)-induced follicular development in LH andFSH- deficient anovulatory women: a dose finding study”. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1507-1514
  18. Alviggi C, Mollo A, Clarizia R, Ranieri A, De Placido G.: “Who needs LH in ovarian stimolation?”.  Reproductive Biology  Online. Volume 12, n.5 may 2006.
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PGD (Preimplantation Genetic Diagnosis)

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La PGD (diagnosi preimpianto)  è una procedura, introdotta per la prima volta nel 1990, utilizzata per identificare eventuali difetti genetici degli embrioni prima dell’impianto nei programmi FIV. La PGS (Prenatal Genetic Screening) è utilizzata per la valutazione delle aneuploidie; è  ancora oggetto di aspri dibattiti perchè è stato dimostrato che dal trasferimento in utero di embrioni con aneuploidie, soprattutto a mosaico, sono nati bambini perfettamente integri.

Tecnica chirurgica: la biopsia comporta l’aspirazione di una o più cellule dopo aver effettuato una dissezione meccanica della zona pellucida oppure utilizzando la soluzione di Tyrode acida o utilizzando un laser e aspirando una o più cellule. È stato affermato che la rimozione di due blastomeri al terzo giorno di sviluppo potrebbe influenzare negativamente i tassi di gravidanza (Cohen et al., 2007), simile all’effetto negativo da crioconservazione sui tassi di gravidanza.  L’aspirazione di 2 blastomeri invece di uno per influenzare negativamente lo sviluppo dell’embrione senza un effetto sui tassi di natalità (Goossens et al., 2008), sebbene più recentemente uno studio di coorte condotto dallo stesso gruppo di ricerca abbia mostrato un effetto negativo dell’aspirazione di due blastomeri sui tassi di natalità vivi (De Vos et al., 2009). Generalmente l’intervento è effettuato su blastocisti al 5° giorno dalla fecondazione ma attualmente può essere effettuata anche sul 1° e 2° corpuscolo polare, su embrioni allo stadio di morula e addirittura su zigoti.

Valutazione genetica – Dopo questa raccolta di cellule, gli embrioni vengono congelati. Il DNA delle cellule viene quindi valutato per effettuare le analisi genetiche. L’ibridazione in situ a fluorescenza (FISH, Fluorescent In Situ Hybridization) è stata introdotta per localizzare e visualizzare la presenza o assenza di specifiche sequenze di DNA nei cromosomi. La reazione a catena della polimerasi (PCR, Polymerase Chain Reaction) è utilizzata per l’analisi dei singoli geni in caso di malattie monogeniche. La PCR consente la moltiplicazione (amplificazione) di frammenti di acidi nucleici che consente di ottenere in vitro molto rapidamente la quantità di materiale genetico necessaria per le successive applicazioni.

Gli embrioni con patologie genetiche vengono distrutti.

Indicazioni – La PGD è incata per le seguenti condizioni:

  1. Coppie a rischio di trasmissione di malattie genetiche
  2. Portatori di patologie cromosomiche e/o geniche
  3. Donne di età >35 anni
  4. Poliabortività
  5. Fallimento di diversi cicli PMA

Vantaggi della PGD:

  1. Possibilità di testare oltre 100 patologie genetiche e geniche
  2. Evitare gravidanze con feti affetti da gravi patologie genetiche

Svantaggi e complicazioni della PGD:

  ♦ Molte persone credono che, poiché la vita inizia al momento del concepimento, la distruzione di un embrione è la distruzione di una persona.

♦ La quantità di DNA è scarsa e la PGD non ha una formula generale per tutte le mutazioni; il locus genico differente necessita di un design individualizzato e personalizzato per rendere la diagnosi sufficientemente precisa.

♦ Il risultato tempestivo a volte è richiesto se si desidera il trasferimento di embrioni freschi

♦ la PGD aiuta a ridurre le possibilità di concepire un bambino con una malattia genetica, ma non può eliminare completamente questo rischio. In alcuni casi, sono necessari ulteriori test durante la gravidanza per accertare se un fattore genetico è ancora possibile.

♦ Non ci sono prove di un effetto benefico del PGS come attualmente applicato sul tasso di natalità dal vivo dopo fecondazione in vitro. Al contrario, per le donne in età avanzata di gravidanza il PGS riduce significativamente il tasso di natalità. Nuovi approcci nell’applicazione del PGS dovrebbero essere valutati attentamente prima della loro introduzione nella pratica clinica.

♦ Uno studio ESHRE PGD riporta un tasso di fallimento dell’8,8%  per tutte le indicazioni di PGD/PGS  che si eleva al 50% in caso di embrioni con blastomeri frammentati. Uno studio sull’età materna avanzata che ha biopsiato solo embrioni di migliore qualità, cioè embrioni con almeno sei cellule e <20% di frammentazione, ha avuto un tasso di fallimento del 10,6% (Hardarson et al., 2008).

L’esperienza della PGD ha consentito di mettere a punto una tecnica di fecondazione in vitro che utilizza il materiale genetico di tre persone. In un programma FIV si utilizzano cellule uovo di donatrice sana dalla quale si estrae il nucleo e vi si inserisce il nucleo dell’ovocita materno. La cellula uovo così modificata sarà quindi fecondata dagli spermatozoi paterni con tecnica ICSI. Tale tecnica è stata denominata dei “bebè con 3 genitori”. Non è permessa negli USA ed è stato realizzata, da un’equipe americana, in Messico, dove il bambino è nato ad aprile 2016. Il neonato è figlio di una coppia giordana che aveva già dato alla luce due bambine che morirono all’età di 6 e 8 mesi. Entrambi avevano la sindrome di Leigh, una malattia legata a una disfunzione del DNA mitocondriale.
Sebbene i ricercatori stimino che il DNA mitocondriale rappresenti meno dell’1% della quantità totale di DNA in ogni cellula, questa tecnica solleva una serie di questione scientifiche ed etiche:

  1. non si conosce nulla sul “dialogo” fra il DNA mitocondriale da donatrice e il DNA nucleare di origine materna.
  2.  uno studio pubblicato su Cell Stem Cell ha mostrato che anche una piccola frazione dei mitocondri materni malati importati durante il trasferimento nucleare potrebbe ricolonizzare l’ovocita ospite e le linee cellulari che ne derivano con conseguente insorgenza della malattia genica che si voleva evitare.  
  3. La cautela è anche legata a un precedente: alla fine degli anni ’90, negli Stati Uniti, le iniezioni di mitocondri donatori (chiamate “trasferimento citoplasmatico”) negli ovociti avevano già portato alla nascita di diverse dozzine bambini. Questo non era per prevenire una malattia mitocondriale, ma per rivitalizzare gli ovociti. I bambini così concepiti erano “quattro DNA”: le due copie del DNA nucleare parentale e il mtDNA della madre e del donatore. Mentre alcuni sono ora in perfetta salute, altri hanno presentato anomalie dello sviluppo, così le autorità sanitarie americane hanno chiesto alle cliniche di fermarsi nel 2002.
  4. Con il trasferimento in un embrione dii mitocondri di una terza persona viene attraversata una nuova barriera etica: per la prima volta, un essere umano sarebbe manipolato geneticamente, il che avrà un impatto su tutta la sua progenie. 

Problemi etici: il problema fondamentale è la definizione dello status dell’embrione: persona umana o ammasso di cellule?  E’ lecito eliminare, o donarli alla ricerca, embrioni con alterazioni geniche? E’ lecita la manipolazione (PGD) degli embrioni?  Il concetto di “persona”  si presta paradossalmenete a diverse interpretazioni non facili da confutare su basi scientifiche.   Attualmente si affrontano due diverse scuole di pensiero: ♦ La posizione, sostenuta principalmente dal Cattolicesimo, che attribuisce all’embrione lo stato giuridico di persona sin dallo stadio di zigote;

♦ La posizione convenzionalmente definita laica che ritiene l’embrione, al suo stato iniziale come un agglomerato di cellule privo di caratteristiche tali da poterlo riconoscere come persona. Tuttavia alcuni sostenitori di questa ipotesi hanno stabilito convenzionalmente un limite massimo di  48 ore  (embrione allo stadio di 8 cellule); altri pongono il limite a 14 giorni perchè  intorno al 13-14° giorno compare la cosiddetta “stria primitiva”, segno di una primitiva diversificazione specialistica delle cellule che compongono l’embrione. Prima di tale periodo le cellule staminali embrionali sono definite “totipotenti” cioè capaci di potersi sviluppare in qualsiasi tipo di tessuto. 

Per quanto riguarda la PGD,  la querelle fra “cattolici” e “atei”   potrebbe essere risolta  risolta rivolgendo l’esame genetico al 1° corpuscolo polare. In questo modo, in caso di positività per alterazioni geniche,  si eliminerebbe l’ovocita stesso e non l’embrione. Però la dottrina ortodossa della Chiesa cattolica pone un’opposizione ancor più radicale nei confronti di tutte le tecniche di fecondazione in vitro ,  contestando  il fatto che la fecondazione avvenga al di fuori del corpo della donna. Questo problema  ha trovato di recente un’elegante soluzione con la tecnica USET (Uterin Sperm Egg Transfer) che consiste nell’inserire gli ovociti e gli spermatozoi in utero subito dopo essere stati prelevati. In questo modo la fecondazione avviene all’interno del corpo e precisamente nell’utero.

Inoltre seri problemi potrebbero sorgere quando, con la conoscenza del patrimonio genetico di un individuo, inizierebbero a farsi strada tentazioni, come quella di scegliere le caratteristiche somatiche del nascituro, o magari creare ad hoc un individuo con i desiderati tratti somatici arrivando a programmare “la razza superiore” di hitleriana memoria.   

Bibliografia:

  1. Karen Sermon, André Van Steirteghem, ProfInge Liebaers: Preimplantation genetic diagnosis. The Lancet 2004;363,9421:1633-1641
  2. Hsin-FuChen,  Shee-UanChen,  Gwo-ChinMa, Sung-TsangHsieh,  Horng-DerTsaiYu-hihYang,  MingChen: Preimplantation genetic diagnosis and screening: Current status and future challenges. Journal of the Formosan Medical Association. Volume 117, Issue 2, February 2018, Pages 94-100
  3. HerreroA .Cervero E. Mateu P. Mir M. E. Póo L. Rodrigo M. Vera C. Rubio:  Genetic Analysis of Human Preimplantation Embryos. Current Topics in Developmental Biology  Volume 120, 2016, Pages 421-447
  4. Baart  EB, Martini E, van den Berg I et al: Preimplantation genetic screening reveals a high incidence of aneuploidy and mosaicism in embryos from young women undergoing IVF. Hum Reprod 2006, 21: 223-233
  5. Staessen C, Michiels A, Verpoest W, Van der Elst J, Liebaers I, Devroey P: Does PGS improve pregnancy rates in young patients with single embryo transfer?. Hum Reprod. 2007; 22 (abstr O-079).i31-i33
  6. Baruch S et al: Genetic testing of embryos: practices and perspectives of US in vitro fertilization clinics. Fertil Steril 2008;89:1053-105
  7. Bielanska M et al: Chromosomal mosaicism throughout human preimplantation development in vitro: incidence, type, and relevance to embryo outcome. Hum Reprod 2002;17:413-41
  8. Blockeel C, Schutyser V et al: Prospectively randomized controlled trial of PGS in IVF/ICSI patients with poor implantation. Reprod Biomed Online 2008;17:848-85
  9. Cohen J, Munne S, et al:  Two-cell biopsy and PGD pregnancy outcome. Hum Reprod 2005;20:2363-2364
  10. Cohen J, Wells D, Munne S: Removal of two cells from cleavage stage embryos is likely to reduce the efficacy of chromosomal tests that are used to enhance implantation rates. Fertil Steril. 2007; 81496-503
  11. Cohen J, Wells D et al: Removal of 2 cells from cleavage stage embryos is likely to reduce the efficacy of chromosomal tests that are used to enhance implantation rates. Fertil Steril 2007;8:496-503.
  12. Goossens V, Harton G, et al.: ESHRE PGD Consortium data collection VIII: cycles from January to December 2005 with pregnancy follow-up to October 2006. Hum Reprod 2008;23: 2629-2645
  13. Munné S, Weier HUG, Grifo JA, Cohen J: Chromosome mosaicism in human embryos. Biol Reprod 1994;51:373-379
  14. Munné S, Grifo J, Cohen J, Weier H-UG: Mosaicism and aneuploidy in arrested human preimplantation embryos: A multiple probe fluorescence in situ hybridization (FISH) study. Am J Hum Genet 1994;55:150-159
  15. Munne S, Magli C, Cohen J, et al. Positive outcome after preimplantation diagnosis of aneuploidy in human embryos. Hum Reprod. 1999; 142191-2199
  16. Staessen C, Platteau P, Van Assche E, et al. Comparison of blastocyst transfer with or without preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in couples with advanced maternal age: a prospective randomised controlled trial. Hum Reprod. 2004; 192849-2858
  17. Harper M, Saunders G: Localization of single copy DNA sequences on G-banded human chromsomes by in situ hybridization. Chromosoma 1981;83:431-439
  18. Jacobs PA, Hassold TJ: The origin of numerical chromosome abnormalities. Adv Genet 1995;33:101-133
  19. Hassold T, Hunt P, Sherman S: Trisomy in humans: Incidence, origin and etiology. Curr Opion Genet Dev 1993;1:398-403
  20. Mastenbroek S, Twisk M, van Echten-Arends J, et al.  In vitro fertilization with preimplantation genetic screening. N Engl J Med. 2007; 3579-17
  21. Abedin MJ, Kashio Y, Seki M, Nakamura K & Hirashima M (2003) Potential roles of galectins in myeloid differentiation into three different lineages. Journal of leukocyte biology 73(5):650-656.
  22. Akahani S, Nangia-Makker P, Inohara H, Kim HR & Raz A (1997) Galectin-3: a novel antiapoptotic
    molecule with a functional BH1 (NWGR) domain of Bcl-2 family. Cancer research 57(23):5272-
    5276.
  23. Akool el S, Kleinert H, Hamada FM, Abdelwahab MH, Forstermann U, Pfeilschifter J & Eberhardt W (2003) Nitric oxide increases the decay of matrix metalloproteinase 9 mRNA by inhibiting the expression of mRNA-stabilizing factor HuR. Molecular and cellular biology 23(14):4901-4916.
  24. Alexander CM, Hansell EJ, Behrendtsen O, Flannery ML, Kishnani NS, Hawkes SP & Werb Z (1996)
    Expression and function of matrix metalloproteinases and their inhibitors at the maternalembryonic
    boundary during mouse embryo implantation. Development 122(6):1723-1736.
  25. Almkvist J, Dahlgren C, Leffler H & Karlsson A (2002) Activation of the neutrophil nicotinamide adenine
    dinucleotide phosphate oxidase by galectin-1. J Immunol 168(8):4034-4041.
  26. Amano M, Galvan M, He J & Baum LG (2003) The ST6Gal I sialyltransferase selectively modifies N-glycans on CD45 to negatively regulate galectin-1-induced CD45 clustering, phosphatase modulation,
    and T cell death. The Journal of biological chemistry 278(9):7469-7475.
  27. American Cancer Society (2012) Global Cancer Facts and Figures, 3rd Edition. American Cancer Society (Atlanta), http://www.cancer.org/acs/groups/content/@research/documents/document/acspc044738.pdf
    (Consulté le 16 août 2016)
  28. Angel P, Imagawa M, Chiu R, Stein B, Imbra RJ, Rahmsdorf HJ, Jonat C, Herrlich P & Karin M (1987)
    Phorbol ester-inducible genes contain a common cis element recognized by a TPA-modulated
    trans-acting factor. Cell 49(6):729-739.
  29. Anonyme (1989) International symposium. Critical determinants in cancer progression and metastasis. A centennial celebration of Dr. Stephen Paget’s ‘seed and soil’ hypothesis. March 6-10, 1989,
    Houston, Texas. Abstracts. Cancer metastasis reviews 8(2):93-197.
  30. Ball SL, Mann DA, Wilson JA & Fisher AJ (2016) The Role of the Fibroblast in Inflammatory Upper Airway Conditions. The American journal of pathology 186(2):225-233.
  31. Ballard-Barbash R, Friedenreich CM, Courneya KS, Siddiqi SM, McTiernan A & Alfano CM (2012) Physical activity, biomarkers, and disease outcomes in cancer survivors: a systematic review. Journal of the National Cancer Institute 104(11):815-840.
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FIVET

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La FIVET (Fecondazione in vitro e trasferimento dell’embrione) è la più nota e diffusa fra le tecniche PMA. Si tratta di una tecnica di II° livello che consiste nella fecondazione in vitro e nel successivo trasferimento dell’embrione in utero. Il dr. Robert Edwards nel 1968 presso l’Università di Cambridge riuscì per la prima volta a fecondare un ovocita umano con uno spermatozoo. Il 25 luglio 1978, alle 23.47 presso l’ospedale di Oldham, nel Nord dell’Inghilterra, nacque, mediante T.C., la prima bambina, Louise Brown, utilizzando la tecnica FIVET.  L’esito positivo dell’eccezionale evento, fu reso possibile dalla collaborazione di Edwards con il ginecologo Patrick Steptoe. Unica complicazione fu l’insorgenza di ipertensione in gravidanza alla 34a settimana che rese necessario il ricovero ospedaliero per consentire di raggiungere un’adeguata crescita fetale. L’indicazione alla FIVET fu una patologia tubarica bilaterale. La paziente ebbe una seconda gravidanza mediante FIVET ed infine, spontaneamente, un terzo bambino.

Indicazioni – La FIVET è indicata in caso di patologie tubariche, dispermie, endometriosi, senescenza ovarica precoce, e infertilità idiopatica e ripetuti fallimenti di inseminazioni intrauterine.

Stimolazione ovarica – Il primo step della FIVET è rappresentato dalla iperstimolazione ovarica controllata (COH) realizzata mediante la somministrazione di gonadotropine in modo da ottenere almeno 5-6 follicoli terziari per ovaio. Lo sviluppo follicolare è strettamente controllato in maniera costante attraverso il monitoraggio ormonale (estradiolo, progesterone, FSH, LH) e soprattutto ecografico. Esistono numerosi protocolli di stimolazione che prevedono la somministrazione clomifene, gonadotropine in dosi variabili  personalizzate associate o meno ad agonisti e/o antagonisti, LH-added, estrogeni, inibitori dell’aromatasi (1-22).

Prelievo ovocitario (Pick-up)  Il pick-up è effettuato al 12-14° giorno del ciclo quando almeno 2 follicoli per ovaio hanno raggiunto un diametro ≥18 mm e 24-32 ore dopo iniezione di 5.000 U.I. di HCG. Il prelievo ovocitario è effettuato mediante agoaspirazione ecoguidata con sonda vaginale da 3.65 MHz.  Si tratta di una procedura realizzata in sala operatoria, con paziente sedata. In caso di un numero eccessivo di follicoli, si aspirano solo quelli di diametro ≥14 mm essendo difficoltoso e inutile cercare di aspirare quelli più piccoli neanche per diminuire il rischio e le conseguenze  di iperstimolazione severa (OHSS) che ricava pochi benefici da questa manovra. Il trattamento   della OHSS prevede una terapia e misure preventive specifiche (23-49). 

Preparazione del liquido seminale – Normalmente si utilizza lo sperma del partner maschile della coppia, ma nel caso di azoospermia è possibile fare ricorso al liquido seminale di donatore oppure, in caso di azoospermia ostruttiva, ricorrere al prelievo chirurgico degli spermatozoi:  TeFNA (Testicular Fine  Needle Aspiration), PESA (Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration), MESA (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration), TESE (Testicular Sperm Extraction),  se non è possibile la ricanalizzazione microchirurgica delle vie seminali prossimali (23-30).

Per l’IVF standard occorrono ≥2.000.000 spz mobili/eiaculato altrimenti si deve ricorrere a procedure di microiniezione (ICSI). I risultati dipendono dalla qualità del seme e in particolare dalla morfologia e motilità più che dal numero degli spermatozoi.

Dopo mezz’ora dal prelievo, il liquido seminale è sottoposto a trattamento con metodica “swim-up”  o migrazione ascendente da pellet oppure, nei casi di oligoastenospermia, utilizzando i  gradienti di Percoll.

Swim-up –  dopo la liquefazione (30′ circa dalla raccolta), il liquido seminale viene posto in 4 separate provette e miscelato con una quantità doppia di medium di cultura.  Tutto il preparato è quindi centrifugato a 600-800 giri per 4-6 minuti. Quindi si elimina da ogni provetta il sopranatante e il pellet complessivo è riunito in una sola provetta e quindi risospeso in un terreno di coltura fresco e lasciato incubare a 37°C per 40-60 minuti.

Gradienti di Percoll – Le tecniche più diffuse su gradiente di Percoll utilizzano gradienti piccoli e discontinui con due o tre strati; è da utilizzare nei casi di oligo-astenospermia grave (< 5 milioni di spermatozoi per eiaculato). Tale gradiente utilizza tre strati da 0.3 mL di Percoll isotonico rispettivamente al 50%, 70% e al 95%. L’utilizzo, nelle fasi di lavaggio iniziale, di pentossifillina (una molecola antiossidante) determina un miglioramento sostanziale nelle percentuali di fertilizzazione alla IVF.
Gradienti di mini-Percoll sono preparati in provette coniche da centrifuga, caricate con il pellet di spermatozoi lavati e risospesi in 0.3mL di medium di coltura e quindi centrifugati a 300 giri per 30-45 minuti. La separazione in base al gradiente permette di eliminare detriti cellulari ed acellulari, batteri e di recuperare gli spermatozoi mobili,presenti nelle frazioni più concentrate del gradiente e morfologicamente normali localizzati nel sedimento. Questa metodica trova quindi indicazione nei casi di oligoastenospermia severa.

 Fecondazione in vitro – Il passaggio più importante nella FIVET consiste nel procedimento di fecondazione in vitro. Una volta ottenuti separatamente gli ovuli e gli spermatozoi, ogni ovulo viene collocato su una piastra di coltura e  “circondato” da un numero di spermatozoi che varia dai 100.000 ai 500.000, per un tempo che oscilla dalle 12 alle 18 ore. Nel caso siano riscontrabili problemi nel processo di fecondazione si procederà “manualmente” con la tecnica ICSI (Iniezione intracitoplasmatica) attraverso la quale si introduce con un ago uno spermatozoo vivo all’interno dell’ovulo. Gli embrioni ottenuti attraverso la procedura di fecondazione assistita vengono analizzati in laboratorio sulla base della loro morfologia e, di conseguenza, vengono scartati quelli non ritenuti idonei per l’impianto.

Embryo-transfer – Si tratta di una procedura ambulatoriale, assolutamente veloce e indolore, che non necessita di sedazione. Il transfer, normalmente, viene effettuato in arco di tempo che varia dai 2 ai 5 giorni dalla fecondazione degli ovociti. A 4 ore si forma lo zigote e a 48 ore un embrione a 2-4 cellule mentre la blastocisti so osserva dopo 4-5 giorni. La blastocisti è stadio di sviluppo embrionale  di una fecondazione naturale. L’embrione viene “aspirato” con un catetere da embryo-transfer e posizionato nell’utero a 2 cm dal fondo. La paziente resta sdraiata in trendelenbur a 30° per alcune ore e quindi osserverà un periodo di riposo di 3-7 giorni.

Bibliografia:

  1. Forman R.G., Ross B., Frydman R., Barlow D.H. et Egan D.: Severe ovarian hyperstimulation syndrome using agonists of gonadotropin-releasing hormone for in vitro fertilization: a European series and a proposal for prevention. Fertil. Steril. vol 53, No.3, March 1990.
  2. Rabau E., David A., Serr DM., Mashiach S., Lunenfeld B.: Human Menopausal Gonadotropins for anovulaztion and sterility: results of 7 years  of treatment. Am. J. Obstet. Gynecol. 98:92,1967.
  3. Schenker J.G., Weinstein D.: Ovarian Hyperstimulation Syndrome: a current survey. Fertil. Steril. 30:255,1978.
  4. Golan A., Ron-El R., Herman A., Soffer Y., Weinraub Z., Capsi E.: Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review. Obstet. Gynecol. Surv., 44, 430-440, 1989
  5. Blackstein J., Shalev J., Saadon T. et al.: Ovarian hyperstimulation syndrome: prediction by numbers and size of preovulatory ovarian follicles. Fertil. Steril. 47,597-602, 1987
  6. Forman R.G., Frydman R., Egan D., Ross C., Barlow D.H.: Severe ovarian Hyperstimulation Syndrome using Agonists of gonadotropin-releasing hormone for in vitro fertilization: a European series and a proposal for prevention. Fertil. Steril., 53, 502-9, 1990.
  7. In vitro fertilization and assisted reproduction. Brinsden P.R. et Rainsbury P.A. Parthenon Publishing Group Ltd London 1992
  8. Trounson A. et Gardner D. K.: Handbook of in vitro fertilization pagg. 11-12 CRC Press, Boca Raton, Florida, USA.
  9. Tulandi T., Micinnes R.A., Arronet GH: Ovarian Hyperstimulation following ovulation induction with human menopausal gonadotropin. Int. J. Fertil. 29:113,1984.
  10. Polishuk W.Z., Schenker J. G.: Ovarian overstimulation syndrome. Fertil. Steril. 20:443, 1969.
  11. Hengel T., Jewelewicz R., Dyrenfurth I.: Ovarian hyperstimulation Syndrome. Am. J. Obstet. Ginecol. 112: 1050, 1972.
  12. Shalev J., Mashiach S., Lunenfeld B., Serr D.M., Blankstein J.: Ovarian Hyperstimulation Syndrome: prediction by number and size of preovulatory follicles (Abstr. 24). Presented at Esco  VII Monte Carlo 1984. Published by European Sterility Congress, in induction on ovulation, pag 204.
  13. Blankstein J, Shalev J, Saadon T et al: “Ovarian hyperstimulation syndrome : prediction by number and size of preovulatory ovarian follicles“.   Fertil Steril 1987;47:597-602.
  14. Kodama H, Fukuda J, Karube H, Matsui T, Shimizu Y, Tanaka T: “Characteristics of blood  hemostatic markers in a patient with ovarian hyperstimulation syndrome who actually developed thromboembolism”. Fertil Steril 1995;64:1207-1209.
  15. De Stefano V, Finazzi G, Mannucci PM: “Inherited  thrombophilia : pathogenesis, clinical syndromes, and management”. Blood 1996;87:3531-3544.
  16. Lainas T, et al: “Administration of methylprednisolone to prevent severe ovarian hyperstimulation syndrome in patients undergoing in vitro fertilization”. Fertil Steril 2002;78,3:529-533.
  17. Smitz J., Camus M., Devroey P., Erard P., Wisanto A., Van Steirteghem A.C.: Incidence of severe ovarian Hyperstimulation syndrome after GnRH agonist/HMG superovulation for in vitro fertilization. Human Reproduction Vol. 5 n. 8 pp 933-937,1990.
  18.  23) Salat-Baroux J., Tibi G., Alvarez S., Cornet D., Antoine J.M., Gomes A.: Ultrasonografic prediction of ovarian hyperstimulation after IVF. In abstract book of the VI World Congress on in vitro fertilization Alternate Assisted Reproduction ,. Jerusalem, Israel, 1989,April 2-7, p. 27.
  19. Golan A., Ron-El R., Herman A., Soffer Y., Weinraub Z., Capsi E.: Ovarian hyperstimulation syndrome following D-Trp-6 luteinizing hormone-releasing hormone microcapsules and menotropins for in vitro fertilization. Fertil. Steril. 50,912-916,1988.
  20. Friedman C.I., Schmidt G.E., Chang F.E., Kim M.H.: Severe ovarian Hyperstimulation syndrome following follicular aspiration. Am. J. Obst. Gynec. 150, 436-437, 1984.
  21. Belaisch-Allart J., Belaisch J., Hazout A., Testart J., Fridman R.: Selective oocyte retrieval: a new approach to ovarian hyperstimulation. Fertil. Steril. 50,654-656, 1988.
  22. V.       Volpicelli –  – V. Maisto –   0. Daino Narciso – G. Tomasillo  – A. Torre – R. Zarcone: Pattern Endometriale In Cicli Di Procreazione Medica Assistita. ATTI 13° Corso di Aggiornamento su Fertilità, Sterilità e Contraccezione. Congresso Nazionale Società Italiana di Endoscopia e Laser terapia Ginecologica (SIELG). Firenze, 15-17 Maggio 1995.
  23. Allan JA, Cotman AS A new method for freezing testicular biopsy sperm: three pregnancies with sperm extracted from cryopreserved sections of seminiferous tubule. Fertil Steril 1997;68:741-744
  24. Silber SJ. Microscopic vasoepididymostomy: specific microanastomosis to the epididymal tubule.Fertil Steril 1978, 30:565.
  25. Wagenknecht LV, Klosterhalfen H, Schirren C. Microsurgery in andrologic urology. I. Refertilization. J Microsurg 1980, 1:370-375.
  26. Berger RE. Triangulation end-to-side vasoepididymostomy. J Urol 1998, 159:1951-1953.
  27. Marmar JL Modified vasoepididymostomy with simultaneous double needle placement, tubulotomy and tubular invagination. : J Urol 2000, 163:483-486.
  28. Southwick GJ, Temple-Smith PDEpididymal microsurgery: current techniques and new horizons. Microsurgery 1988, 9:266-277.
  29. Matthews GJ, Schlegel PN, Goldstein M Patency following microsurgical vasoepididymostomy and vasovasostomy: temporal consideration. J Urol 1995, 154:2070-2073.
  30.  Jarow JP, Oates RD, Buch JP, Shaban SF, Sigman M Effect of level of anastomosis and quality of intraepididymal sperm on the outcome of end-to-side  epididymovasostomy. Urology 1997, 49:590-595.
  31. Owen E, Kapila H. Vasectomy reversal: review of 475 microsurgical vasovasostomies. Med J Aust 1984, 40:398-400.
  32. Soonawala FB, Lal SS. Microsurgery in vasovasostomy. Indian J Urol 1984, 1:104-109.
  33. Lee HY. A 20-year experience with vasovasostomy. J Urol 1986, 136:413-415.
  34. Belker AM. Results of 1469 microsurgical vasectomy reversal by the vasovasostomy study group. J Urol 1991, 145:505-511.
  35. Friedler S et al: Testicular sperm retrieval by percutaneous fine needle sperm aspiration compared with testicular sperm extraction by open biopsy in men with non-obstructive azoospermia. Human Repod 1997;12(7):1488-1493.
  36. Repping S, Skaletsky H, Lange J, Silber S, Van Der Veen F, Oates R, Page D, Rozen S (2002). “Recombination between palindromes P5 and P1 on the human Y chromosome causes massive deletions and spermatogenic failure”. Am J Hum Genet 71 (4): 906–22.
  37. Ioulianos A, Sismani C, Fourouclas N, Patroclou T, Sergiou C, Patsalis P (2002). “A nation-based population screening for azoospermia factor deletions in Greek-Cypriot patients with severe spermatogenic failure and normal fertile controls, using a specific study and experimental design”. Int J Androl 25 (3): 153–8.
  38. Vogt P (2005). “AZF deletions and Y chromosomal haplogroups: history and update based on sequence”. Hum Reprod Update 11 (4): 319–36.
  39. Navarro-Costa P, Gonçalves J, Plancha CE (March 2010). “The AZFc region of the Y chromosome: at the crossroads between genetic diversity and male infertility”. Hum Reprod Update 16 (5): 525–542.
  40. Stouffs, K.; Lissens, W.; Tournaye, H.; Haentjens, P. (2010). “What about gr/gr deletions and male infertility? Systematic review and meta-analysis”. Human Reproduction Update17 (2): 197–209.
  41. Salvatore Raimondo, Andrea Di Luccio; Valerio Ventruto, La genetica nell’infertilità maschile, Napoli, Springer, 2008.
  42. Fernandes S., Huellen K., Goncalves J., Dukal H., Zeisler J., Rajpert De Meyts E., Skakkebaek N.E., Habermann B., Krause W., Sousa M., Barros A., Vogt P.H. (2002) High frequency of DAZ1/DAZ2 gene deletions in patients with severe oligozoospermia. Mol Hum Reprod. 8:286-98.
  43. Brandell RA et al: AZFb deletions predict the absence of spermatozoa with testicular sperm extraction: Human Reprod  1998;13;10:2812-2815
  44. Payne SR, Pryor JP, Parks CM. Vasography, its Indications and Complications. British Journal of Urology. Volume 57, Issue 2, pages 215–217, April 1985
  45. Kneeland JB, Auh YH, McCarron JP. Computed tomography, sonography, vesiculography, and MR imaging of a seminal vesicle cyst. J Comput Assist Tomogr. 1985 Sep-Oct;9(5):964-6.
  46. Arora SS, Breiman RS, Webb EM. CT and MRI of congenital anomalies of the seminal vesicles. AJR Am J Roentgenol. 2007 Jul;189(1):130-5.
  47. “Linee guida su: La azoospermia: terapia” G.M. Colpi, C. Bettocchi, G. Franco, E. Greco, A. Ortensi, L. Negri  Giornale Italiano di Andrologia, 7, 79-103, 2000
  48. Farley S and Barnes R. Stenosis of the ejaculatory ducts treated by endoscopic resection. J Urol 1973, 109: 664-666.
  49. Popken G, Wetteraeuer U, Schultze-Seeman W, Deckart A, Sommerkamp H. Transurethral resection of cystic and non-cystic ejaculatory duct obstruction. Int J Androl 1998, 21:196-200.
PMA

Outcome gravidico della PMA

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L’infertilità, intesa come incapacità di concepire dopo 2 anni di normali rapporti sessuali, interessa il 12,5% della popolazione mondiale in età riproduttiva (1,2). 

La PMA (Procreazione Medicalmente Assistita) comprende tutti i trattamenti di infertilità per raggiungere il concepimento: 

  1. FIV/ET (Fecondazione In Vitro): è il processo mediante il quale un ovocita viene fecondato in provetta dallo sperma e l’embrione viene trasferito in utero allo stadio di zigote, embrione o blastocisti.
  2. COH (Controlled Ovarian Hyperstimulation): induzione farmacologica dell’ovulazione
  3. Inseminazione artificiale che a sua volta comprende inseminazione intravaginale, intracervicale,  intrauterina, intratubarica e intraddominale

Nel mondo il ricorso alle tecniche PMA è più che raddoppiato nell’ultimo ventennio interessando circa 20 milioni di gravidanze con “bambini in braccio”. Si stima che l’1% delle gravidanze con feti singoli, il 19% delle gravidanze gemellari e il 25% delle trigemine o multiple siano da attribuire alla fecondazione in vitro mentre il 4%, il 21% e il 52%, rispettivamente, sono dovuti alle altre tecniche PMA (3-5).

PGD (Preimplantation Genetic Diagnosis): fino a poco tempo fa, la legge 40 del 2004 sulla PMA consentiva l’accesso a questa tecnica solo alle coppie infertili. La situazione è cambiata con una sentenza della Corte Costituzionale del 2015, che ha aperto l’accesso anche a coppie fertili che sanno di essere a rischio di trasmettere ai figli una malattia genetica – come talassemia, fibrosi cistica, distrofia muscolare, emofilia, sindrome dell’X fragile – o un’anomalia cromosomica a sua volta responsabile di malattia,  per esempio una traslocazione. La tecnica non è esplicitamente menzionata nei LEA, i livelli essenziali di assistenza (cioè le prestazioni che devono essere offerte gratuitamente o con ticket dal Servizio Sanitario Nazionale). La PGD sembra particolarmente indicata in questi casi:

  • età materna avanzata (più di 35 anni, anche se alcuni centri è proposta sopra i 40 anni);
  • precedenti cicli PMA con fallimento di impianto dell’embrione;
  • poliabortività;
  • anomalie nella produzione di spermatozoi da parte dell’uomo che richiedano il ricorso a tecniche di prelievo chirurgico degli spermatozoi.

Complicanze: L’induzione dell’ovulazione (COH) è associata ad un’aumentata percentuale di IUGR e neonati con basso peso alla nascita. Le gravidanze gemellari e multiple sono gravate un aumentato rischio (> 10 volte) di (IUGR), parto prematuro e basso peso alla nascita vs singleton. L’ovodonazione e l’uso di embrioni congelat/scongelati sono associati ad un aumentato rischio di ipertensione in gravidanza. La FIV è associata ad aumentato rischio di morbilità materna grave. Le gravidanze ottenute con tecnica ICSI presentano un aumentato rischio di aberrazioni cromosomiche, comprese anomalie cromosomiche sessuali.

Il rischio relativo ad alterazioni geniche come la sindrome di Silver-Russel, la sindrome di Beckwith-Wiedemann o la sindrome di Angelman è aumentato nella popolazione di riproduzione assistita anche se in percentuali modeste 1: 5000. 

Tutti i partner maschili con oligozoospermia severa (spermatozoi <5 x 106) dovrebbero sottoporsi a consulenza genetica per valutazione del cariotipo, e test per la ricerca delle microdelezioni del cromosoma Y prima della fecondazione in vitro, soprattutto in caso di tecnica ICSI.  A tutti i maschi con azoospermia ostruttiva dovrebbe essere offerta consulenza genetica e clinica per la fibrosi cistica prima della fecondazione in vitro/ICSI.

Lo screening pre-impianto (PGD, Preimplantation Genetic Diagnosis)  per aneuploidie (anomalie del numero di cromosomi come per esempio monosomie e trisomie) o per la ricerca di anomalie cromosomiche è ancora soggetto a molti dubbi e risultati contrastanti e le relative discussioni scientifiche sono ancora in coso. Soprattutto non vi sono informazioni adeguate ed esaustive sugli effetti a lungo termine della stessa biopsia e la non rara presenza di mosaicismi embrionali cioè la presenza di alterazioni cromosomiche in alcune cellule embrionali che però non sempre compromettono la vitalità dello stesso embrione. Si è infatti scoperto che nel corso del suo sviluppo alcuni embrioni possono autocorreggersi, per esempio eliminando le cellule con anomalie cromosomiche o confinandole alla placenta.

Fino a quando non ci saranno dati sufficienti per chiarire i rapporti fra le tecniche PMA e complicazioni riferite, le coppie dovrebbero essere informate sui rischi associati al trattamento. L’ecografia strutturale  a 18 settimane e ripetuta a 24 settimane e l’amniocentesi o villocentesi  devono essere previste come pratiche di routine nel monitoraggio della gravidanza PMA.

References:

  1. Okun N, Sierra S: Pregnancy outcomes after assisted human reproduction. J Obstet Gynaecol Can. 2014 Jan; 36(1):64-83.
  2. Assisted Reproductive Technology Surveillance — United States, 2012. Sunderam S, Kissin DM, Crawford SB, Folger SG, Jamieson DJ, Warner L, Barfield WD, Centers for Disease Control and Prevention (CDC)..MMWR Surveill Summ. 2015 Aug 14; 64(6):1-29.
  3. Pregnancy, birth, and infant outcomes by maternal fertility status: the Massachusetts Outcomes Study of Assisted Reproductive Technology. Luke B, Gopal D, Cabral H, Stern JE, Diop H.Am J Obstet Gynecol. 2017 Sep; 217(3):327.e1-327.e14. Epub 2017 Apr 8.
  4. Multiple gestation pregnancy. The ESHRE Capri Workshop Group. [No authors listed]Hum Reprod. 2000 Aug; 15(8):1856-64.
  5. Guidelines for the number of embryos to transfer following in vitro fertilization No. 182, September 2006. JOINT SOGC-CFAS..Int J Gynaecol Obstet. 2008 Aug; 102(2):203-16.
  6. Luke B: Pregnancy and birth outcomes in couples with infertility with and without assisted reproductive technology: with an emphasis on US population-based studies. Am J Obstet Gynecol. 2017 Sep;217(3):270-281.
Novità

Diuretici

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I diuretici sono farmaci che agiscono incrementando il volume delle urine attraverso la riduzione, più o meno accentuata, del riassorbimento di sodio ed acqua in vari livelli del nefrone. In tal modo riducono la volemia e la pressione sanguigna.

Consideriamo, in rapporto al sito d’azione, 5 tipi di diuretici: tiazidici, diuretici dell’ansa, diuretici risparmiatori di potassio, diuretici inibitori dell’anidrasi carbonica, diuretici osmotici.

    1. Diuretici tiazidici: sono quelli più comunemente impiegati. Essi agiscono come inibitori del riassorbimento di sodio e cloro; bloccando il trasportatore contemporaneo di sodio e cloro a livello distale,  riducono il riassorbimento di acqua e sodio a livello del tubulo contorto distale. Ne deriva una riduzione della ritenzione idro-salina, della gittata cardiaca e delle resistenze periferiche e incremento del volume di urina espulsa (minor volemia sanguigna). I farmaci tiazidici sono efficaci antiipertensivi ma, proprio in virtù del loro meccanismo d’azione, inducono gravi squilibri ionici, come ipopotassemia ed ipokalemia. I farmaci tiazidici introdotti per via orale sono metabolizzati e condotti a livello del tubulo contorto prossimale per ultrafiltrazione o secrezione attiva, giungono al tubulo contorto distale dove esplicano la loro funzione. Vengono definiti “diuretici a limite massimo”, in quanto hanno un effetto dose-dipendente; tuttavia esiste un valore soglia oltre il quale l’effetto dei diuretici tiazidici non può essere ulteriormente potenziato. È stato dimostrato che parte dell’azione diuretica di questi farmaci è mediata dalle prostaglandine, per cui esiste un’interferenza farmacologica dei tiazidici con i FANS, che ne riducono l’effetto inibendo la sintesi delle prostaglandine. Gli usi terapeutici di questi farmaci riguardano il trattamento cronico dell’ipertensione lieve o moderata. Gli effetti collaterali, come già detto, inducono squilibri ionici,  soprattutto ipopotassemia, pericolosa per anziani con problemi cardiaci ed in terapia digitalica; in tal caso si deve intervenire con integratori potassici o alimenti ricchi di potassio, oppure ancora associare ai tiazidici farmaci risparmiatori di potassio.
    1. Diuretici dell’Ansa. Agiscono favorendo l’escrezione di sodio, potassio e cloro nell’ansa ascendente di Henle; il gradiente osmotico, così, non è abbastanza elevato da permettere il riassorbimento di acqua. Lo squilibrio ionico modifica il potenziale di membrana impedendo il riassorbimento di ioni potassio, magnesio e calcio. Sono farmaci rapidi ed efficaci, ma anche in questo caso si rischia di incappare in gravi squilibri ionici non solo di potassio, ma anche di magnesio e di calcio (da ciò la necessità di integrare questi minerali); inoltre sono farmaci ototossici, ovvero tossici per i nervi dell’apparato acustico (per la presenza di acido etacrinico). Questo effetto collaterale è potenziato dagli aminoglicosidi, comuni antibiotici; l’uso terapeutico, vista la loro potente e rapida azione, è comune in caso di emergenze come edemi cardiaci, epatici e renali.
    1. Diuretici risparmiatori di potassio (così denominati perché sono gli unici a non provocare ipopotassemia), detti anche antialdosteronici, agiscono nella parte terminale del tubulo distale e nel dotto collettore. L’aldosterone consente fisiologicamente il riassorbimento di sodio ed acqua; viene inibito attraverso l’uso di antialdosteronici come: lo Spironolattone, antagonista vero e proprio del recettore dell’aldosterone, il triamterene e l’amiloride, che esplicano un antagonismo indiretto nei confronti dell’aldosterone  per il blocco dei canali del sodio. In ogni caso trattasi di farmaci che impediscono il riassorbimento di sodio ed acqua senza provocare squlibri ionici e perdita di potassio, in quanto agiscono inibendo il trasportatore deputato all’entrata di ioni sodio e all’uscita di ioni potassio. L’effetto farmacologico è meno efficace dei precedenti, perciò vengono impiegati in associazione con i tiazidici e con i diuretici dell’Ansa per ridurne l’effetto di ipopotassemia. Per il loro effetto antagonista nei confronti dell’aldosterone, possono anche essere impiegati in caso di iperaldosteronismo.
    1. Diuretici inibitori dell’anidrasi carbonica, enzima localizzato a livello renale ed oculare; quando questo enzima viene inibito a livello renale, viene bloccato il riassorbimento dei bicarbonati nel tubulo contorto prossimale, con conseguente riduzione del volume di urina; quando, invece quest’enzima viene inibito a livello oculare viene ridotta la secrezione carbonica da parte della muscolatura ciliare, con conseguente riduzione dell’humor acqueo.
  1. Diuretici osmotici, come il mannitolo,  non agiscono su un livello preciso ma sull’intero nefrone incrementando il volume delle urine; possono essere somministrati per via parenterale od orale, ma in tal caso si presenta un effetto secondario lassativo. Gli usi terapeutici riguardano la riduzione della pressione intracranica ed intraoculare, e la possibilità di eliminare le tossine per via renale.

Il mannitolo è un carboidrato semplice appartenente alla categoria dei polialcoli esaidrici. Analizzando la sua formula di struttura, notiamo infatti la presenza di sei gruppi idrossilici (OH), distribuiti lungo una catena alifatica composta da altrettanti atomi saturi di carbonio. Il mannitolo è ampiamente diffuso nel mondo vegetale. Le concentrazioni più significative si rinvengono nella manna del frassino (30-60%), nel tallo delle laminarie e del fucus (alghe marine), nelle foglie e nelle drupe dell’olivo, nel fico, nel sedano ed in funghi eduli come Lactarius spp. e Agaricus spp. A livello industriale il mannitolo viene prodotto a partire dal saccarosio. Incidendo la corteccia del frassino fuoriesce una linfa densa contenente il 30-60% di mannitolo, che essicca all’aria aperta. Stiamo appunto parlando della manna, un rimedio tutto naturale utilizzato come blando lassativo, specie nell’infanzia. Sempre per via orale, il mannitolo può essere utilizzato come dolcificante alternativo al tradizionale saccarosio. Il suo potere edulcorante è infatti pari a circa il 50% di quello dello zucchero da cucina, con il vantaggio di essere ipocalorico ed acariogeno, e con un metabolismo indipendente dall’insulina (caratteristica particolarmente utile in presenza di diabete); tuttavia, questo suo effetto lassativo ne limita l’impiego in tal senso. Per via parenterale – tramite infusione endovenosa di una soluzione acquosa al 20%, in ragione di 0,5-1 grammo di mannitolo per kg di peso corporeo, in 15-30 minuti – il mannitolo viene utilizzato come diuretico osmotico, per la dimostrata capacità di richiamare acqua all’interno dei tubuli renali. Ha inoltre la capacità di diminuire la pressione intracranica ed intraoculare, tanto da rappresentare per tradizione il farmaco di scelta per diminuire l’edema cerebrale. Il mannitolo presente nei vasi sanguigni del cervello richiama acqua dagli interstizi cerebrali verso il lume dei vasi stessi, riducendo appunto l’edema; tuttavia, quando se ne somministra troppo o vi sono ampie soluzioni di continuo a livello vascolare, l’effetto osmotico cambia direzione, aggravando l’edema (anche l’emoconcentrazione conseguente ad eccessiva diuresi si rivelerebbe pericolosa in tal senso).

L’utilizzo di diuretici abbinato all’attività fisica è molto pericoloso, dato che con lo sport si perdono già con la sudorazione notevoli quantità di liquidi e sali.

Diuretici e dieta: In natura ci sono molti cibi dotati di spiccata proprietà diuretiche

    • anguriacomposto per il 95 per cento di acqua, combinata con il licopene, antiossidante tipico del pomodoro. La polpa dell’anguria contiene inoltre vitamine A e C, potassio, fosforo e magnesio. La presenza di vitamina C e potassio in particolare avrebbe un’azione depurativa e detossificante che rende l’anguria un frutto ideale per contrastare in maniera naturale la ritenzione dei liquidi, il gonfiore alle gambe e l’ipertensione.
    • finocchi: oltre al discreto contenuto vitaminico e minerale sono ricchi di princìpi attivi che li rendono indicati per problemi gastrointestinali e gli conferiscono proprietà emmenagoghe, galattogene, antisettiche e diuretiche. Costituiscono il top player per il controllo glicemico e le diete dimagranti.
    • sedano (Apium graveolens):  conosciuta come pianta medicinale già nell’antica Grecia, il sedano è  composto per circa il 90% da acqua; per questo motivo e per il suo olio essenziale, che svolge un’azione vasodilatatoria sulle arteriole renali, svolge un’efficace azione diuretica, antiedemigena, antipertensiva, anticellulite e depurativa. Inoltre ha una discreta azione afrodisiaca e antimeteorism e le sue calorie sono scarse (16 KCal/100 gr), per cui si tratta di un alimento leggero e ad alto indice di sazietà  (21-36). Il suo olio essenziale contiene Monoterpeni (limonene e saliene), Cumarine, Furocumarine (apiumetina), Ftalidi (es. Seciunolide sedanedolifi, cnidilide, e, soprattutto, 3-n-butilftalide), Flavonoidi e Alcaloidi.
    • cetriolo:  ll cetriolo è composto per lo più d’acqua (circa 95%)  per questo motivo vengono ritenuti particolarmente rinfrescanti e depurativi. Ha un apporto energetico ridottissimo: 12 KCal/100 gr, Contiene una importantissima sostanza predominante: l’Acido tartarico che impedisce ai carboidrati di trasformarsi in grassi.
    • carciofo: questa pianta ha la capacità di stimolare la funzionalità epatica e renale
    • asparago:   Alimento ipocalorico (15 KCal/100 gr)  e ipoglicidico (3,63 gr/100 gr di alimento) dotato di proprietà diuretiche e ricco di cromo e soprattutto di glutatione (o GSH,  tripeptide naturale, costituita da tre amminoacidi (acido glutammico, cisteina e glicina), il più potente antiossidante presente nell’organismo umano capace di rallentare l’invecchiamento, contrastare l’insorgenza di diabete II, cancro, aterosclerosi, cardiopatie, ipoacusia e impotenza. Affinché il glutatione possa espletare la sua azione è fondamentale che esso sia supportato da adeguate quantità di selenio – un minerale che abbonda negli alimenti di origine marina e nelle frattaglie – di  riboflavina (Vit. B2) e di  niacina (Vit. PP).
    • caffè (3-5 tazzine al dì): riduzione del rischio di diabete di tipo 2 pari al 25%. La caffeina è una sostanza capace di prevenire l’occlusione delle arterie coronariche e renali.  L’alta percentuale di caffeina, teobromina, acido caffeico, acido clorogenico e asparagina assicura una forte azione diuretica che rende il caffè una bevanda ideale per combattere la ritenzione idrica anche nelle diete ipocaloriche.
    • tè:  il tè verde: non è ossidato ed è quello che contiene più teina, escluso il tè bianco difficile da trovare e costoso. Il tè previene l’aterosclerosi e  le neoplasie grazie all’elevato contenuto di lifenoli.  
    • ananas: ha un effetto anoressante e favorisce la diuresi grazie all’elevato contenuto di bromelina. Il frutto fresco sviluppa 42 KCal/100 gr;  ha un indice glicemico medio che aumenta nel caso del succo d’ananas o dell’ananas confezionato (8-20).
    • cipolla: Le cipolle contengono: enzimi che stimolano la digestione e il metabolismo; oligoelementi (zolfo, ferro, potassio, magnesio, fluoro, calcio, manganese e fosforo); vitamine (A, complesso B, C, E); flavonoidi dall’azione diureticaglucochinina, un ormone vegetale dall’azione antidiabetica.
    • acqua iposodica: San Bernardo, Sant’Anna, Flavia, Levissima, Recoaro, Vera, Lauretana, Monterosa, 
    • uva: ha proprietà antiossidanti e anticancro, dovute soprattutto al contenuto di polifenoli e di resveratrolo, presente nella buccia dell’uva nera; ha inoltre proprietà antivirali, grazie al contenuto di acido tannico e di fenolo. Deve essere consumata con moderazione in caso di diabete e obesità.
  • mela: anche questo comunissimo frutto nasconde spiccate proprietà diuretiche grazie all’elevato contenuto (85%) di acqua.  La pectina contribuisce anche a ridurre la glicemia.  Lavate bene le mele, ma evitate di sbucciarle.

References:

  1. Abreu, O. A. and A. Cuellar. 2008. Estrategia en la selección de las plantas medicinales a
    investigar. Rev. Cubana Plant Med.13(3):
  2. Arteche, A., B. Vanaclocha, J. I. Güenechea. Fitoterapia. (3ª ed.). Vademécum de prescripción. Plantas medicinales.Barcelona: Masson; 1998.
  3. Beyra, A., M. C. León, and E. Iglesias. 2008.Estudios etnobotánicos sobre plantas
    medicinales en la provincia de Camagüey (Cuba). Anales del Jardín Botánico de Madrid, 61(2):185-204.
  4. Boffill, M. A. 2008. Plantas medicinales usadas en cuba con efecto diurético comprobado experimentalmente. Medicentro, 11(2):
  5. Iglesias, E., J. E. Turiño, D. Fernandiz and R. Herrera. 2002. Efecto diurético y toxicología oral aguda de la decocción de   Peperomia pellucida L H.B.K. Rev. Cubana Farm. 36:97.
  6.  “NexoBrid: concentrate of proteolytic enzymes enriched in bromelain”. European Medicines Agency. January 7, 2013.
  7.  “Vicente Marcano (in Spanish) Quote from Google translate: “New theory about the phenomenon of fermentation”: “See also the bromeliad (for Annana Bromelia L.) pineapple, which is responsible for many phenomena of fermentation of the fruit. This finding, while not making Marcano, was actually made by him, as later confirmed by Dr. RH Chittenden, of Yale University, who argues that “the bromeliad was discovered by a Venezuelan scholar named Vicente Marcano. Pioneers of Venezuela, PDVSA-Intevep. 1997. Archived from the original on 2007-03-30. Retrieved 2007-03-04.
  8.  Chittenden RH, Joslin EP, Meara FS (1892). “On the ferments contained in the juice of the pineapple (Ananassa sativa): together with some observations on the composition and proteolytic action of the juice”. Transactions of the Connecticut Academy of Arts and Sciences8: 281–308.
  9. Arshad ZI, Amid A, Yusof F, Jaswir I, Ahmad K, Loke SP (September 2014). “Bromelain: an overview of industrial application and purification strategies”. Applied Microbiology and Biotechnology98 (17): 7283–97. 
  10. Ketnawa S, Chaiwut P, Rawdkuen S (2012). “Pineapple wastes: A potential source for bromelain extraction”. Food and Bioproducts Processing90 (3): 385–91.
  11. Jutamongkon R, Charoenrein S (2010). “Effect of Temperature on the Stability of Fruit Bromelain from Smooth Cayenne Pineapple” (PDF)Kasetsart Journal: Natural Science44: 943–8. 
  12.  Hale LP, Greer PK, Trinh CT, James CL (April 2005). “Proteinase activity and stability of natural bromelain preparations”. International Immunopharmacology5 (4): 783–93. 
  13. Chaurasiya RS, Sakhare PZ, Bhaskar N, Hebbar HU (June 2015). “Efficacy of reverse micellar extracted fruit bromelain in meat tenderization”. Journal of Food Science and Technology52 (6): 3870–80. 
  14. “Bromelain”. National Center for Complementary and Integrative Health, US National Institutes of Health. 24 September 2017. Retrieved 17 December 2018.
  15.  Raison-Peyron N, Roulet A, Guillot B, Guilhou JJ (October 2003). “Bromelain: an unusual cause of allergic contact cheilitis”. Contact Dermatitis49 (4): 218–9. 
  16. Walker AF, Bundy R, Hicks SM, Middleton RW (December 2002). “Bromelain reduces mild acute knee pain and improves well-being in a dose-dependent fashion in an open study of otherwise healthy adults”. Phytomedicine9 (8): 681–6. 
  17. Bruneton J. Pharmacognosie et phytochimie plantes medicinales. Ed. Lavoisier, Paris, 1993.
  18. Sannia A. Formulario pratico di fitoterapia. Ed. Tecniche nuove, Milano, 1994.
  19. Lotz-Winter H. On the pharmacology of bromelaine: an update with special regard to animal studies on dose dependent effects. Planta Med. 56, 249-253, 1990.
  20. Taussig S.J. et al. Bromelain, the enzyme complex of pineapple (Ananas comosus) and its clinical application. An update. J. Ethnopharmacol. 22, 191-203, 1988.
  21. Hostetler G, Riedl K, Cardenas H et al. Flavone deglycosylation increases their anti-inflammatory activity and absorption. Mol Nutr Food Res. 2012 Apr;56(4):558-69. doi: 10.1002/mnfr.201100596. Epub 2012 Feb 20.
  22. Hostetler GL, Riedl KM, and Schwartz SJ. Endogenous enzymes, heat, and pH affect flavone profiles in parsley (Petroselinum crispum var. neapolitanum) and celery (Apium graveolens) during juice processing. J Agric Food Chem. 2012 Jan 11;60(1):202-8. Epub 2011 Dec 30.
  23. Kolarovic J, Popovic M, Zlinska J et al. Antioxidant activities of celery and parsley juices in rats treated with doxorubicin. Molecules. 2010 Sep 3;15(9):6193-204.
  24. Ovodova RG, Golovchenko VV, Popov SV et al. Chemical composition and anti-inflammatory activity of pectic polysaccharide isolated from celery stalks. Food Chemistry, Volume 114, Issue 2, 15 May 2009, Pages 610-615.
  25. Page V and Schwitzguebel JP. Metabolism of sulphonated anthraquinones in rhubarb, maize and celery: the role of cytochromes P450 and peroxidases. Plant Cell Rep. 2009 Nov;28(11):1725-35. Epub 2009 Sep 19.
  26. Paglan K, Gotz-Zbikowska M, Tykwinska M et al. Celery–cause of severe anaphylactic shock. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2012 Mar 14;66:132-4.
  27. Prisacaru AI, Andritoiu CV, Priscaru C et al. Protective effect of phthalides from apium graveolens in acrylamide intoxication. European Journal of Internal Medicine, Volume 22, Supplement 1, October 2011, Page S77.
  28. Rizzo V and Muratore G. Effects of packaging on shelf life of fresh celery. Journal of Food Engineering, Volume 90, Issue 1, January 2009, Pages 124-128.
  29. Shiraga T. P104 specific inhibitory effect of celery extract on peptide transporter PEPT1 expression in the human intestinal caco-2 cells. Clinical Nutrition Supplements, Volume 4, Issue 2, 2009, Page 69.
  30. Tsi D and Tan BKH. The mechanism underlying the hypocholesterolaemic activity of aqueous celery extract, its butanol and aqueous fractions in genetically hypercholesterolaemic rico rats. Life Sciences, Volume 66, Issue 8, 14 January 2000, Pages 755-767.
  31. Vina SZ and Chaves AR. Respiratory activity and phenolic compounds in pre-cut celery. Food Chemistry, Volume 100, Issue 4, 2007, Pages 1654-1660.
  32. Vina SZ and Chaves AR. Antioxidant responses in minimally processed celery during refrigerated storage. Food Chemistry, Volume 94, Issue 1, January 2006, Pages 68-74.
  33. Yao Y and Ren G. Effect of thermal treatment on phenolic composition and antioxidant activities of two celery cultivars. LWT – Food Science and Technology, Volume 44, Issue 1, January 2011, Pages 181-185.
  34. Yao Y, Sang W, Zhou M et al. Phenolic composition and antioxidant activities of 11 celery cultivars. J Food Sci. 2010 Jan-Feb;75(1):C9-13.
  35. Zhang Y, Li Y, Cao C et al. Dietary flavonol and flavone intakes and their major food sources in Chinese adults. Nutr Cancer. 2010;62(8):1120-7.
  36. Zhou K, Wu B, Zhuang Y, Ding L et al. [Chemical constituents of fresh celery]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2009 Jun;34(12):1512-5. Chinese.
Endocrinologia

Aldosterone, Iper-ipo-aldosteronismo

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L’aldosterone, identificato nel 1953, è il principale ormone mineralcorticoide presente in circolo, esso è reposto alla regolarizzazione del volume dei liquidi extracellulari e dei livelli sierici di sodio e di potassio. E’ prodotto nella zona juxta-glomerulare della corteccia surrenale con l’ausilio dell’enzima aldosterone-sintetasi (CYP11B2) (1-5).

L’aldosterone rappresenta l’effettore finale del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAA).  Il sistema RAA e il potassio sono i maggiori regolatori, mentre l’ormone adrenocorticotropo (ACTH), il sodio, vasopressina, dopamina, peptide natriuretico atriale, sostanze adrenergiche, serotonina e somatostatina sono modulatori minori (6-8).

La renina, un enzima prodotto dalle cellule juxtaglomerulari renali, interviene nel clivaggio della macroglobulina epatica angiotensinogeno che si trasforma in angiotensina I. L’angiotensina I a sua volta viene rapidamente trasformata dall’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) , prodotto dai polmoni, nell’octapeptide angiotensina II. Il clivaggio del residuo NH-terminale dell’angiotensina II produce angiotensina III. Mentre angiotensina I non ha attività biologica nota, l’angiotensina II e l’angiotensina III stimolano la secrezione di aldosterone in modo simile, sebbene l’angiotensina II sia un agente vasocostrittore più potente. Le angiotensine vengono poi inattivate nell’arco di alcuni minuti ad opera di peptidasi plasmatiche e tissutali. Le angiotensine  provocano anche la secrezione di cortisolo e deossicorticosterone, anche se in misura molto minore (9-22).

La secrezione della renina è stimolata dalla riduzione del volume ematico e del flusso nelle arteriole afferenti renali, dalla riduzione della concentrazione del sodio nel fluido tubulare, percepito dalla macula densa, e dall’iperattività del sistema nervoso simpatico renale. Fattori che riducono il flusso renale sono: disidratazione, emorragie, restrizione sodica, posizione ortostatica o stenosi delle arterie renali e questi fattori aumentano la secrezione di renina (23-34).

Al contrario, fattori che aumentano il flusso renale, come aumentato introito di sodio, vasocostrizione periferica, o posizione clinostatica, riducono la secrezione di renina. Anche l’angiotensina II inibisce la secrezione di renina tramite un meccanismo diretto di feedback negativo.  L’ipokaliemia aumenta e l’iperkaliemia riduce il rilascio di renina (35-46).

L’aldosterone riduce i livelli di renina tramite un’azione indiretta attraverso meccanismi di ritenzione idrosalina ed espansione di volume.

Tra i fattori ipofisari va ricordato l’ACTH, che stimola la secrezione di aldosterone in modo acuto ma
non cronico.

FUNZIONI DELL’ALDOSTERONE: regola il bilancio elettrolitico e idrico aumentando la ritenzione renale di sodio e l’escrezione di potassio a livello dei tubuli distali e collettori del rene. Su tutte le cellule dell’organismo agisce facilitando l’ingresso dell’acqua e del sodio e la fuoriuscita del potassio (contribuendo così a riequilibrare riportandoli alla norma, valori pressori bassi) (47-55). 

Inizialmente  si ritenne che l’azione esclusiva dell’aldosterone fosse quella sodio-ritentiva a livello renale,  in seguito l’attenzione sull’aldosterone fu ampliata per il suo ruolo nello sviluppo di processi infiammatori e fibrotici nell’ambito di svariate patologie cardiovascolari.

IPERALDOSTERONISMO –  patologia di non comune riscontro; interessa prevalentemente i soggetti di sesso femminile di età compresa fra i 30 e i 50 anni. Esistono varie forme di iperaldosteronismo che, essenzialmente, possiamo distinguere in due categorie: primario e secondario (44-60).

Iperaldosteronismo primario: sindrome  caratterizzata da ipersecrezione di aldosterone provocata da patologia interna al surrene:  iperplasia surrenalica, adenoma o carcinoma.  Esistono varie forme di iperaldosteronismo primario; la più comune (60% dei casi circa), tanto da esserne considerata un sinonimo è la sindrome di Conn  in cui è presente un adenoma surrenalico.  

L’iperaldosteronismo primario idiopatico è presente nel 40% circa dei casi ed è dovuto a iperplasia surrenalica bilaterale.  L’iperplasia delle surrenali può presentarsi in due tipi: tipo I (sopprimibile con desametasone) e tipo II. 

Piuttosto rari sono i casi di iperaldosteronismo primario dovuti a carcinoma secernente aldosterone e a iperplasia monolaterale.

Iperaldosteronismo secondario:  dovuto ad una iperattività del sistema renina-angiotensina, da iperplasia fibromuscolare, stenosi dell’arteria renale, tumore delle cellule iuxta-glomerulari e altre cause summenzionate che inducono iperattivazione del sistema RAA.

Altri fattori che influenzano i valori dell’aldosteronemia sono la postura, lo stress e la gravidanza. Anche le variazioni del sodio nella dieta possono influire sui livelli plasmatici di aldosterone.

Sintomatologia dell’iperaldosteronismo:

  • iperaldosteronemia
  • ipokalemia, alcalosi ipokaliemica, nefropatia ipokalemica
  • ipernatriemia,
  • ipervolemia 
  • astenia,
  • cefalea,
  • parestesie,
  • paralisi transitoria
  • tetania.
  • ipertensione diastolica; In molti casi, il solo sintomo è un’ipertensione da lieve a moderata.
  • poliuria
  • polidipsia
  • Gonfiore del viso (facies lunaris, cushingoide): viso tondo per l’imbibizione dei tessuti, rosso-cianotico, acne, rima labiale ristretta (a bocca di pesce), capelli sfibrati e grassi.
  • edemi periferici, poco frequenti.

Diagnostica strumentale e di laboratorio:

  1. aldosteronemia:  In media, poiché esistono ampie variazioni, 10-100 ng/L nel soggetto sdraiato e 70-300 ng/L nel soggetto in piedi.
  2. Attività reninica plasmatica elevata
  3. Elettroliti: Na+, K+
  4. Diagnostica per immagini del surrene: PET-TAC
  5. Cateterizzazione bilaterale delle vene surrenaliche (per dosare i livelli di cortisolo e aldosterone): adrenal venous sampling
  6. Scintigrafia

TERAPIA DELL’IPERALDOSTERONISMO

  1. rimozione chirurgica dei tumori – Tra i pazienti con surrenectomia bilaterale per iperplasia surrenalica, il 70% dei pazienti continua a essere iperteso; pertanto il trattamento chirurgico non è raccomandato in caso di iperplasia.
  2. L’iperaldosteronismo in questi pazienti può generalmente essere controllato con un bloccante selettivo dell’aldosterone come lo spironolattone (Spirolang® cpr, Aldactone® cpr 100 mg), iniziando con 50 mg PO 1 volta/die e aumentando poi la dose in 1-3 mesi sino a quella di mantenimento, solitamente intorno ai 100 mg 1 volta/die (61-73).  Molto utilizzato l’amiloride, che inibisce il riassorbimento di sodio e l’escrezione di potassio, in associazione con diuretici tiazidici che inibiscono il riassorbimento di sodio e aumentano l’escrezione di acqua (Moduretic® cpr 5 + 50 mg)  5-10 mg PO 1 volta/die (71-75). Un altro diuretico risparmiatore di K è l’eplerenone (Inspra® cpr 25, 50 mg) ad una dose compresa tra i 50 mg PO 1 volta/die e i 200 mg PO bid può essere utilizzato perché, a differenza dello spironolattone, non blocca il recettore degli androgeni; perciò esso è il farmaco di scelta per il trattamento a lungo termine nei maschi (74-122)

Circa la metà dei pazienti con iperplasia necessitano di un’ulteriore terapia antipertensiva.

Ipoaldosteronismo: La secrezione di aldosterone diminuisce nell’iperplasia surrenalica congenita,  nell’insufficienza corticosurrenalica primitiva (morbo di Addison),  deficit di aldosterone-sintetasi, (CYP11B2), utilizzo di farmaci (alcuni diuretici, antinfiammatori non steroidei o FANS, ACE inibitori, ciclosporina). nella sindrome di Turner, nell’etilismo acuto e nel diabete mellito.  “Ipoaldosteronismo isolato” viene utilizzato per descrivere bassi livelli di aldosterone senza cambiamenti corrispondenti nei livelli di cortisolo e si differenzia dall’Ipoaldosteronismo iporeninemico in cui coesistono diminuzione della produzione di angiotensina 2 e disfunzioni intrasurrenaliche (120-129).

Terapia: 

  • Il deficit di Aldosterone dovrebbe essere trattato con un mineralocorticoide (come ad esempio il fludrocortisone, Florinef® cpr 0.1 mg), e possibilmente con un glucocorticoide per il deficit di cortisolo, se presente.
  • L’ipoaldosteronismo iporeninemico è suscettibile di trattamento con fludrocortisone (Florinef® cpr 0.1 mg), ma la coesistenza di ipertensione ed edema in questi pazienti richiede associazione di terapia con la bendroflumetiazide (Aprinox® cpr),  La bendroflumetiazide è un diuretico tiazidico che agisce a livello del tubulo contorto prossimale dove avviene il 65% della filtrazione dell’acqua. I tiazidici inibiscono l’anidrasi carbonica inibendo in tal modo la metabolizzazione del bicarbonato HCO3 e manacata formazione di CO2 e H+. In tal modo Na+, HCO3 e H2O non vengono riassorbiti a livello del tubulo contorto prossimale. Ma verranno comunque in gran parte riassorbiti a livello dell’ansa di Henle, a livello del tubulo contorto distale e del tubulo collettore. La bendroflumetiazide inibisce anche la secrezione di latte di latte materno nelle donne ed è talvolta usato per questo scopo.

Effetti collaterali dei diuretici: astenia, ipotensione, stanchezza cronica, lipotimie, vertigini, poliuria, aumento della sete, acidosi metabolica, calcolosi renale. 

Oltre ai diuretici tiazidici si possono utilizzare i diuretici dell’ansa, come la furosemide (Lasix® cpr 25 mg).

 

References:

  1. Lv, Y., Bai, S., Zhang, H., Zhang, H., Meng, J., Li, L., Xu, Y. Aldosterone down-regulates the slowly activated delayed rectifier potassium current in adult guinea pig cardiomyocytes. British Journal of Pharmacology 2015; 172(-23-)
  2. Shi, H., Zhang, A., He, Y., Yang, M., Gan, W. Effects of p53 on aldosterone-induced mesangial cell apoptosis in vivo and in vitro. Mol Med Rep 2016; 13(-6-):5102-8.
  3. Sheng, L., Yang, M., Ding, W., Zhang, M., Niu, J., Qiao, Z., Gu, Y. Epidermal growth factor receptor signaling mediates aldosterone-induced profibrotic responses in kidney. Exp Cell Res 2016; 346(-1-):99-110.
  4. Sakamoto, T., Fujii, A., Saito, N., Kondo, H., Ohuchi, A. Alteration of amiloride-sensitive salt taste nerve responses in aldosterone/NaCl-induced hypertensive rats. Neurosci Res 2016; 108(–):60-6.
  5. Wang, B., Xu, X., He, X., Wang, Z., Yang, M. Berberine Improved Aldo-Induced Podocyte Injury via Inhibiting Oxidative Stress and Endoplasmic Reticulum Stress Pathways both In Vivo and In Vitro. Cell Physiol Biochem 2016; 39(-1-):217-28.
  6. Andrew S. Terker, Chong Zhang, Kayla J. Erspamer, Gerardo Gamba, Chao-Ling Yang, David H. Ellison  Kidney Int 2016; 89(–):127-134.
  7. Koneru, B., Bathina, C.S., Cherry, B.H., Mifflin, S.W. Mineralocorticoid receptor in the NTS stimulates saline intake during fourth ventricular infusions of aldosterone. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-REGULATORY INTEGRATIVE AND COMPARATIVE PHYSIOLOGY 2014; 306(-1-)
  8. Clayton, S.C., Zhang, Z.M., Beltz, T., Xue, B.J., Johnson, A.K., Johnson, A.K. CNS neuroplasticity and salt-sensitive hypertension induced by prior treatment with subpressor doses of ANG II or aldosterone1523. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-REGULATORY INTEGRATIVE AND COMPARATIVE PHYSIOLOGY 2014; 306(–):
  9. Zhang, Y., Robson, S.C., Morris, K.L., Heiney, K.M., Dwyer, K.M., Kishore, B.K., Ecelbarger, C.M., Kishore, B.K. Impaired natriuretic response to high-NaCl diet plus aldosterone infusion in mice overexpressing human CD39, an ectonucleotidase (NTPDase1). AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY 2015; 308
  10. Thunhorst, R.L., Xue, B.J., Beltz, T.G., Johnson, A.K., Thunhorst, R.L. Age-related changes in thirst, salt appetite, and arterial blood pressure in response to aldosterone-dexamethasone combination in rats. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-REGULATORY INTEGRATIVE AND COMPARATIVE PHYSIOLOGY 2015; 308
  11. Sawada, H., Naito, Y., Oboshi, M., Iwasaku, T., Okuhara, Y., Morisawa, D., Eguchi, A., Hirotani, S., Masuyama, T., Naito, Y. Iron restriction inhibits renal injury in aldosterone/salt-induced hypertensive mice. HYPERTENSION RESEARCH 2015; 38(–):317-322.
  12. Martinez-Martinez, E., Cachofeiro, V., Rousseau, E., Alvarez, V., Calvier, L., Fernandez-Celis, A., Leroy, C., Miana, M., Jurado-Lopez, R., Briones, A.M., Jaisser, F., Zannad, F., Rossignol, P., Lopez-Andres, N., Lopez-Andres, N. Interleukin-33/ST2 system attenuates aldosterone-induced adipogenesis and inflammation. MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY 2015; 411(–):20-27.
  13. Ding, W., Xu, C.Y., Wang, B., Zhang, M.M., Zhang, M.M. Rotenone Attenuates Renal Injury in Aldosterone-Infused Rats by Inhibiting Oxidative Stress, Mitochondrial Dysfunction, and Inflammasome Activation. MEDICAL SCIENCE MONITOR 2015; 21(–):U1-U8.
  14. Ichikawa, D., Kamijo-Ikemori, A., Sugaya, T., Shibagaki, Y., Yasuda, T., Hoshino, S., Katayama, K., Igarashi-Migitaka, J., Hirata, K., Kimura, K., Kamijo-Ikemori, A. Human liver-type fatty acid-binding protein protects against tubulointerstitial injury in aldosterone-induced renal injury. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY 2015; 308(–)
  15. Yang, M., Wang, B., Li, M., Jiang, B., Yang, M. Connexin 43 is Involved in Aldosterone-Induced Podocyte Injury. CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY 2014; 34(–):1652-1662.
  16. Wang, B., Ding, W., Zhang, M.M., Li, H.M., Gu, Y., Gu, Y. Rapamycin Attenuates Aldosterone-Induced Tubulointerstitial Inflammation and Fibrosis. CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY 2015; 35(–):116-125. >>>
  17. Tanaka, K., Wilson, R.M., Essick, E.E., Duffen, J.L., Scherer, P.E., Ouchi, N., Sam, F., Sam, F. Effects of Adiponectin on Calcium-Handling Proteins in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation-Heart Failure 2014; 7(–):976-U166.
  18. Queisser, N., Oteiza, P.I., Link, S., Hey, V., Stopper, H., Schupp, N., Queisser, N. Aldosterone Activates Transcription Factor Nrf2 in Kidney Cells Both In Vitro and In Vivo. ANTIOXIDANTS&REDOX SIGNALING 2014; 21(–):2126-2142.
  19. Queisser, N., Happ, K., Link, S., Jahn, D., Zimnol, A., Geier, A., Schupp, N., Schupp, N. Aldosterone induces fibrosis, oxidative stress and DNA damage in livers of male rats independent of blood pressure changes. TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY 2014; 280(–):399-407.
  20. Gravez, B., Tarjus, A., Pelloux, V., Ouvrard-Pascaud, A., Delcayre, C., Samuel, J., Clement, K., Farman, N., Jaisser, F., Messaoudi, S., Messaoudi, S. Aldosterone Promotes Cardiac Endothelial Cell Proliferation In Vivo. JOURNAL OF THE AMERICAN HEART ASSOCIATION 2015; 4(–):
  21. Chrissobolis, S., Drummond, G.R., Faraci, F.M., Sobey, C.G., Chrissobolis, S. Chronic aldosterone administration causes Nox2-mediated increases in reactive oxygen species production and endothelial dysfunction in the cerebral circulation. Journal of Hypertension 2014; 32(–):1815-1821.
  22. Zhang, X.L., Liu, J., Pang, X.M., Zhao, J.J., Wang, S.Y., Wu, D., Liu, J. Aldosterone induces C-reactive protein expression via MR-ROS-MAPK-NF-kappaB signal pathway in rat vascular smooth muscle cells. MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY 2014; 395(–):61-68.
  23. Ohsawa, M., Tamura, K., Wakui, H., Maeda, A., Dejima, T., Kanaoka, T., Azushima, K., Uneda, K., Tsurumi-Ikeya, Y., Kobayashi, R., Matsuda, M., Uchida, S., Toya, Y., Kobori, H., Nishiyama, A., Yamashita, A., Ishikawa, Y., Umemura, S., Tamura, K. Deletion of the angiotensin II type 1 receptor-associated protein enhances renal sodium reabsorption and exacerbates angiotensin II-mediated hypertension. Kidney International 2014; 86(–):570-581.
  24. Rock, M.L., Karas, A.Z., Rodriguez, K.B.G., Gallo, M.S., Pritchett-Corning, K., Karas, R.H., Aronovitz, M., Gaskill, B.N. The Time-to-Integrate-to-Nest Test as an Indicator of Wellbeing in Laboratory Mice. Journal of the American Association for Laboratory Animal Science 2014; 53(-1-):24-28.
  25. T., Doi, S., Nakashima, A., Ueno, T., Yokoyama, Y., Kohno, N., Masaki, T., Masaki, T. Mizoribine Ameliorates Renal Injury and Hypertension along with the Attenuation of Renal Caspase-1 Expression in Aldosterone-Salt-Treated Rats. PLoS One 2014; 9(–):U875-U881
  26. Cheema, M.U., Damkier, H.H., Nielsen, J., Poulsen, E.T., Enghild, J.J., Fenton, R.A., Praetorius, J., Praetorius, J. Distal Renal Tubules Are Deficient in Aggresome Formation and Autophagy upon Aldosterone Administration. PLoS One 2014; 9(–):U303-U315.
  27. Kreusser, M.M., Lehmann, L.H., Riffel, J.H., Haass, M., Maser-Gluth, C., Backs, J., Katus, H.A., Buss, S.J., Kreusser, M.M. Aldosterone augments Na(+)-induced reduction of cardiac norepinephrine reuptake. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 2014; 307(–):H1169-H1177.
  28. Zeniya, M., Sohara, E., Kita, S., Iwamoto, T., Susa, K., Mori, T., Oi, K., Chiga, M., Takahashi, D., Yang, S.S., Lin, S.H., Rai, T., Sasaki, S., Uchida, S. Dietary Salt Intake Regulates WNK3-SPAK-NKCC1 Phosphorylation Cascade in Mouse Aorta Through Angiotensin II. Hypertension 2013; 62(-5-):872-878.
  29. Hattori, T., Murase, T., Sugiura, Y., Nagasawa, K., Takahashi, K., Ohtake, M., Ohtake, M., Miyachi, M., Murohara, T., Nagata, K. Effects of salt status and blockade of mineralocorticoid receptors on aldosterone-induced cardiac injury. HYPERTENSION RESEARCH 2014; 37(-2-):125-133.
  30. Salyer, S.A., Parks, J., Barati, M.T., Lederer, E.D., Clark, B.J., Klein, J.D., Khundmiri, S.J. Aldosterone regulates Na+, K+ ATPase activity in human renal proximal tubule cells through mineralocorticoid receptor. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH 2013; 1833(-10-):2143-2152.
  31. Xue, B.J., Zhang, Z.M., Beltz, T.G., Johnson, R.F., Guo, F., Hay, M., Johnson, A.K. Estrogen Receptor-beta in the Paraventricular Nucleus and Rostroventrolateral Medulla Plays an Essential Protective Role in Aldosterone/Salt-Induced Hypertension in Female Rats. Hypertension 2013; 61(-6-):1255-U261.
  32. Jin, H.M., Zhou, D.C., Gu, H.F., Qiao, Q.Y., Fu, S.K., Liu, X.L., Pan, Y. Antioxidant N-Acetylcysteine Protects Pancreatic beta-Cells Against Aldosterone-Induced Oxidative Stress and Apoptosis in Female db/db Mice and Insulin-Producing MIN6 Cells. Endocrinology 2013; 154(-11-):4068-4077. >>> Aldosterone; SC; Mice; 2ML4; Animal info (C57BLKS/J, db/db, female, 8 wks old); long-term study; diabetes
  33. Nitta, E., Hirooka, K., Tenkumo, K., Fujita, T., Nishiyama, A., Nakamura, T., Itano, T., Shiraga, F. Aldosterone: a mediator of retinal ganglion cell death and the potential role in the pathogenesis in normal-tension glaucoma. Cell Death&Disease 2013; 4(-;-):U109-U114.
  34. Xue, B.J., Zhang, Z.M., Roncari, C.F., Guo, F., Johnson, A.K. Aldosterone Acting Through the Central Nervous System Sensitizes Angiotensin II-Induced Hypertension. Hypertension 2012; 60(-4-):1023-U482.
  35. van der Lubbe, N., Jansen, P.M., Salih, M., Fenton, R.A., van den Meiracker, A.H., Danser, A.H.J., Zietse, R., Hoorn, E.J. The Phosphorylated Sodium Chloride Cotransporter in Urinary Exosomes Is Superior to Prostasin as a Marker for Aldosteronism. Hypertension 2012; 60(-3-):741-U315.
  36. Ko, B., Mistry, A.C., Hanson, L., Mallick, R., Wynne, B.M., Thai, T.L., Bailey, J.L., Klein, J.D., Hoover, R.S. Aldosterone acutely stimulates NCC activity via a SPAK-mediated pathway. American Journal of Physiology-Renal Physiology 2013; 305(-5-):F645-F652.
  37. Kusunoki, H., Taniyama, Y., Rakugi, H., Morishita, R. Cardiac and Renal Protective Effects of Irbesartan via Peroxisome Proliferator-Activated Receptorgamma-Hepatocyte Growth Factor Pathway Independent of Angiotensin II Type 1a Receptor Blockade in Mouse Model of Salt-Sensitive Hypertension. JOURNAL OF THE AMERICAN HEART ASSOCIATION 2013; 2(-2-):U262-U273.
  38. McGraw, A.P., Bagley, J., Chen, W.S., Galayda, C., Nickerson, H., Armani, A., Caprio, M., Carmeliet, P., Jaffe, I.Z. Aldosterone Increases Early Atherosclerosis and Promotes Plaque Inflammation Through a Placental Growth Factor-Dependent Mechanism. JOURNAL OF THE AMERICAN HEART ASSOCIATION 2013; 2(-1-):U658-U670.
  39. Nishioka, T., Suzuki, M., Onishi, K., Takakura, N., inada, h, Yoshida, T., Hiroe, M., imanaka-yishida, k  J Cardiovasc. Pharmacol 2007; 49(-;-):261-268.
  40. Bay-Richter, C., Hallberg, L., Ventorp, F., Janelidze, S., Brundin, L. Aldosterone synergizes with peripheral inflammation to induce brain IL-1beta expression and depressive-like effects. Cytokine 2012; 60(-3-):749-754.
  41. Messaoudi, S., Gravez, B., Tarjus, A., Pelloux, V., Ouvrard-Pascaud, A., Delcayre, C., Samuel, J., Launay, J.M., Sierra-Ramos, C., de la Rosa, D.A., Clement, K., Farman, N., Jaisser, F. Aldosterone-Specific Activation of Cardiomyocyte Mineralocorticoid Receptor In Vivo. Hypertension 2013; 61(-2-):361-U305.
  42. Queisser, N., Amann, K., Hey, V., Habib, S.L., Schupp, N. Blood pressure has only minor influence on aldosterone-induced oxidative stress and DNA damage in vivo. Free Radical Biology and Medicine 2013; 54(-;-):17-25.
  43. Calvier, L., Miana, M., Reboul, P., Cachofeiro, V., Martinez-Martinez, E., de Boer, R.A., Poirier, F., Lacolley, P., Zannad, F., Rossignol, P., Lopez-Andres, N. Galectin-3 Mediates Aldosterone-Induced Vascular Fibrosis. ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY 2013; 33(-1-):67-U221.
  44. Formenti, S., Bassi, M., Nakamura, N.B., Schoorlemmer, G.H.M., Menani, J.V., Colombari, E. Hindbrain mineralocorticoid mechanisms on sodium appetite. American Journal of Physiology-Regulatory Integrative and Comparative Physiology 2013; 304(-3-):R252-R259.
  45. Patel, A.B., Frindt, G., Palmer, L.G. Feedback inhibition of ENaC during acute sodium loading in vivo. American Journal of Physiology-Renal Physiology 2013; 304(-2-):F222-F232. >>> Aldosterone; amiloride; PEG 300; SC; Rat; 2002; Animal info (Sprague Dawley, female, wks old, 200-300 g).
  46. Ronzaud, C., Loffing-Cueni, D., Hausel, P., Debonneville, A., Malsure, S.R., Fowler-Jaeger, N., Boase, N.A., Perrier, R., Maillard, M., Yang, B.L., Stokes, J.B., Koesters, R., Kumar, S., Hummler, E., Loffing, J., Staub, O. Renal tubular NEDD4-2 deficiency causes NCC-mediated salt-dependent hypertension. Journal of Clinical Investigation 2013; 123(-2-):657-665.
  47. McCurley, A., Pires, P.W., Bender, S.B., Aronovitz, M., Zhao, M.J., Metzger, D., Chambon, P., Hill, M.A., Dorrance, A.M., Mendelsohn, M.E., Jaffe, I.Z. Direct regulation of blood pressure by smooth muscle cell mineralocorticoid receptors. Nature Medicine 2012; 18(-9-):1429-U182.
  48. Yuan, Y.G., Huang, S.M., Wang, W.Y., Wang, Y.Y., Zhang, P., Zhu, C.H., Ding, G.X., Liu, B.C., Yang, T.X., Zhang, A.H. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1alpha ameliorates mitochondrial dysfunction and protects podocytes from aldosterone-induced injury. Kidney International 2012; 82(-7-):771-789.
  49. Veitenheimer, B.J., Engeland, W.C., Guzman, P.A., Fink, G.D., Osborn, J.W. Effect of global and regional sympathetic blockade on arterial pressure during water deprivation in conscious rats. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 2012; 303(-8-):H1022-H1034.
  50. Uchimura, K., Kakizoe, Y., Onoue, T., Hayata, M., Morinaga, J., Yamazoe, R., Ueda, M., Mizumoto, T., Adachi, M., Miyoshi, T., Shiraishi, N., Sakai, Y., Tomita, K., Kitamura, K. In vivo contribution of serine proteases to the proteolytic activation of gammaENaC in aldosterone-infused rats. American Journal of Physiology-Renal Physiology 2012; 303(-7-):F939-F943.
  51. Garcia, A.G., Wilson, R.M., Heo, J., Murthy, N.R., Baid, S., Ouchi, N., Sam, F. Interferon-gamma ablation exacerbates myocardial hypertrophy in diastolic heart failure. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 2012; 303(-5-):H587-H596.
  52. Huang, B.S., Zheng, H., Tan, J.H., Patel, K.P., Leenen, F.H.H. Regulation of hypothalamic renin-angiotensin system and oxidative stress by aldosterone. Experimental Physiology 2011; 96(-10-):1028-1038.
  53. Deshmukh, P.A., Bellary, S.R., Schwender, F.T., Kamalov, G., Magotra, M., Curry, A.L.D., Sun, Y., Weber, K.T. Spironolactone Prevents the Inducibility of Ventricular Tachyarrhythmia in Rats With Aldosteronism. Journal of Cardiovascular Pharmacology 2011; 58(-5-):487-491.
  54. Ogawa, Y., Mukoyama, M., Yokoi, H., Kasahara, M., Mori, K., Kato, Y., Kuwabara, T., Imamaki, H., Kawanishi, T., Koga, K., Ishii, A., Tokudome, T., Kishimoto, I., Sugawara, A., Nakao, K. Natriuretic Peptide Receptor Guanylyl Cyclase-A Protects Podocytes from Aldosterone-Induced Glomerular Injury. Journal of the American Society of Nephrology 2012; 23(-7-):1198-1209.
  55. Andres, N.L., Tesse, A., Regnault, V., Louis, H., Cattan, V., Thornton, S.N., Labat, C., Kakou, A., Tual-Chalot, S., Faure, S., Challande, P., Osborne-Pellegrin, M., Martinez, M.C., Lacolley, P., Andriantsitohaina, R. Increased Microparticle Production and Impaired Microvascular Endothelial Function in Aldosterone-Salt-Treated Rats: Protective Effects of Polyphenols. PLoS One 2012; 7(-7-):U69-U82.
  56. Waeckel, L., Potier, L., Chollet, C., Taveau, C., Bruneval, P., Roussel, R., henc-Gelas, F., Bouby, N. Antihypertensive Role of Tissue Kallikrein in Hyperaldosteronism in the Mouse. Endocrinology 2012; 153(-8-):3886-3896. >>> Aldosterone; Saline, isotonic; SC; Mice; 2004; Controls received mp w/ vehicle; animal info (TK -/-, wt).
  57. 12354 Lammers, C., Dartsch, T., Brandt, M.C., Rottlaender, D., Halbach, M., Peinkofer, G., Ockenpoehler, S., Weiergraeber, M., Schneider, T., Reuter, H., Mueller-Ehmsen, J., Hescheler, J., Hoppe, U.C., Zobel, C. Spironolactone Prevents Aldosterone Induced Increased Duration of Atrial Fibrillation in Rat. CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY 2012; 29(-5-6-):833-840.
  58. van der Lubbe, N., Lim, C.H., Meima, M.E., van Veghel, R., Rosenbaek, L.L., Mutig, K., Danser, A.H.J., Fenton, R.A., Zietse, R., Hoorn, E.J. Aldosterone does not require angiotensin II to activate NCC through a WNK4-SPAK-dependent pathway. PFLUGERS ARCHIV-EUROPEAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY 2012; 463(-6-):853-863.
  59. Ding, W., Yang, L., Zhang, M.M., Gu, Y. Chronic inhibition of nuclear factor kappa B attenuates aldosterone/salt-induced renal injury. LIFE SCIENCES 2012; 90(-15-16-):600-606. >>> Aldosterone; Ethanol; SC; Rat; 2004; Controls received mp w/ vehicle; animal info (Sprague Dawley, male, 5 wks old, 180-208 g); 0.5% ethanol used; replacement therapy (nephrectomy).
  60. 12243 Sekizawa, N., Yoshimoto, T., Hayakawa, E., Suzuki, N., Sugiyama, T., Hirata, Y. Transcriptome analysis of aldosterone-regulated genes in human vascular endothelial cell lines stably expressing mineralocorticoid receptor. MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY 2011; 341(-1-2-):78-88.
  61. Kasal, D.A., Barhoumi, T., Li, M.W., Yamamoto, N., Zdanovich, E., Rehman, A., Neves, M.F., Laurant, P., Paradis, P., Schiffrin, E.L. T Regulatory Lymphocytes Prevent Aldosterone-Induced Vascular Injury. Hypertension 2012; 59(-2-):324-U414.
  62. Liu, Y., Hirooka, K., Nishiyama, A., Lei, B., Nakamura, T., Itano, T., Fujita, T., Zhang, J.S., Shiraga, F. Activation of the aldosterone/mineralocorticoid receptor system and protective effects of mineralocorticoid receptor antagonism in retinal ischemia-reperfusion injury. Experimental Eye Research 2012; 96(-1-):116-123.
  63. Terada, Y., Ueda, S., Hamada, K., Shimamura, Y., Ogata, K., Inoue, K., Taniguchi, Y., Kagawa, T., Horino, T., Takao, T. Aldosterone stimulates nuclear factor-kappa B activity and transcription of intercellular adhesion molecule-1 and connective tissue growth factor in rat mesangial cells via serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase-1. Clinical and Experimental Nephrology 2012; 16(-1-):81-88.
  64. Ladage, D., Schuetzeberg, N., Dartsch, T., Krausgrill, B., Halbach, M., Zobel, C., Mueller-Ehmsen, J. Hyperaldosteronism is associated with a decrease in number and altered growth factor expression of endothelial progenitor cells in rats. International Journal of Cardiology 2011; 149(-2-):152-156.
  65. Kawarazaki, H., Ando, K., Fujita, M., Matsui, H., Nagae, A., Muraoka, K., Kawarasaki, C., Fujita, T. Mineralocorticoid receptor activation: a major contributor to salt-induced renal injury and hypertension in young rats. American Journal of Physiology-Renal Physiology 2011; 300(-6-):F1402-F1409.
  66. Yan, Y.J., Ouyang, J., Wang, C., Wu, Z., Ma, X., Li, H.Z., Xu, H., Hu, Z., Li, J., Wang, B.J., Shi, T.P., Gong, D.J., Ni, D., Zhang, X. Aortic Cell Apoptosis in Rat Primary Aldosteronism Model. Journal of Huazhong University of Science and Technology-Medical Sciences 2010; 30(-3-):385-390.
  67. Pech, V., Pham, T.D., Hong, S., Weinstein, A.M., Spencer, K.B., Duke, B.J., Walp, E., Kim, Y.H., Sutliff, R.L., Bao, H.F., Eaton, D.C., Wall, S.M. Pendrin Modulates ENaC Function by Changing Luminal HCO(3)(-). Journal of the American Society of Nephrology 2010; 21(-11-):1928-1941.
  68. van der Lubbe, N., Lim, C.H., Fenton, R.A., Meima, M.E., Danser, A.H.J., Zietse, R., Hoorn, E.J. Angiotensin II induces phosphorylation of the thiazide-sensitive sodium chloride cotransporter independent of aldosterone. Kidney International 2011; 79(-1-):66-76.
  69. Thum, T., Schmitter, K., Fleissner, F., Wiebking, V., Dietrich, B., Widder, J.D., Jazbutyte, V., Hahner, S., Ertl, G., Bauersachs, J. Impairment of endothelial progenitor cell function and vascularization capacity by aldosterone in mice and humans. European Heart Journal 2011; 32(-10-):1275-1286.
  70. Shibata, S., Mu, S.Y., Kawarazaki, H., Muraoka, K., Ishizawa, K., Yoshida, S., Kawarazaki, W., Takeuchi, M., Ayuzawa, N., Miyoshi, J., Takai, Y., Ishikawa, A., Shimosawa, T., Ando, K., Nagase, M., Fujita, T. Rac1 GTPase in rodent kidneys is essential for salt-sensitive hypertension via a mineralocorticoid receptor-dependent pathway. Journal of Clinical Investigation 2011; 121(-8-):3233-3243.
  71. He, B.J., Joiner, M.L.A., Singh, M.V., Luczak, E.D., Swaminathan, P.D., Koval, O.M., Kutschke, W., Allamargot, C., Yang, J.Y., Guan, X.Q., Zimmerman, K., Grumbach, I.M., Weiss, R.M., Spitz, D.R., Sigmund, C.D., Blankesteijn, W.M., Heymans, S., Mohler, P.J., Anderson, M.E. Oxidation of CaMKII determines the cardiotoxic effects of aldosterone. Nature Medicine 2011; 17(-12-):1610-U125.
  72. Brem, A.S., Morris, D.J., Ge, Y., Dworkin, L., Tolbert, E., Gong, R.J. Direct fibrogenic effects of aldosterone on normotensive kidney: an effect modified by 11 beta-HSD activity. American Journal of Physiology-Renal Physiology 2010; 298(-5-):F1178-F1187.
  73. Griol-Charhbili, V., Fassot, C., Messaoudi, S., Perret, C., Agrapart, V., Jaisser, F. Epidermal Growth Factor Receptor Mediates the Vascular Dysfunction But Not the Remodeling Induced by Aldosterone/Salt. Hypertension 2011; 57(-2-):238-U205.
  74. Fukuda, S., Horimai, C., Harada, K., Wakamatsu, T., Fukasawa, H., Muto, S., Itai, A., Hayashi, M. Aldosterone-induced kidney injury is mediated by NFkappaB activation. Clinical and Experimental Nephrology 2011; 15(-1-):41-49.
  75. Huang, B.S., Ahmadi, S., Ahmad, M., White, R.A., Leenen, F.H.H. Central neuronal activation and pressor responses induced by circulating ANG II: role of the brain aldosterone-“ouabain”pathway. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 2010; 299(-2-):U207-U215.
  76. Wang, K., Long, B., Zhou, J., Li, P.F. miR-9 and NFATc3 Regulate Myocardin in Cardiac Hypertrophy. Journal of Biological Chemistry 2010; 285(-16-):11903-11912.
  77. Sam, F., Duhaney, T.A.S., Sato, K., Wilson, R.M., Ohashi, K., Sono-Romanelli, S., Higuchi, A., De Silva, D.S., Qin, F.Z., Walsh, K., Ouchi, N. Adiponectin Deficiency, Diastolic Dysfunction, and Diastolic Heart Failure. Endocrinology 2010; 151(-1-):322-331.
  78. Matsubara, B.B., Franco, M., Janicki, J.S., Matsubara, L.S. Effect of felodipine on myocardial and renal injury induced by aldosterone-high salt hypertension in uninephrectomized rats. Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2010; 43(-5-):506-514.
  79. Hunter, R.G., Bloss, E.B., McCarthy, K.J., McEwen, B.S. Regulation of the nicotinic receptor alpha7 subunit by chronic stress and corticosteroids. Brain Research 2010; 1325(-;-):141-146.
  80. Kamalov, G., Ahokas, R.A., Zhao, W.Y., Shahbaz, A.U., Bhattacharya, S.K., Sun, Y., Gerling, I.C., Weber, K.T. Temporal responses to intrinsically coupled calcium and zinc dyshomeostasis in cardiac myocytes and mitochondria during aldosteronism. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 2010; 298(-2-):H385-H394.
  81. Guerrero P, Fuchs FD, Moreira LM, Martins VM, Bertoluci C, Fuchs SC, Gus M.  Blood pressure-lowering efficacy of amiloride versus enalapril as add-on drugs in patients with uncontrolled blood pressure receiving hydrochlorothiazide. Clin Exp Hypertens. 2008 Oct;30(7):553-64.
  82. Kaşifoğlu T, Yalçin AU. The effects of thiazide and thiazide-potassium sparing diuretics on fibrinolytic system parameters.  Anadolu Kardiyol Derg. 2006 Jun;6(2):143-7.
  83. Bergström J. The effect of hydrochlorothiazide and amiloride administered together on muscle electrolytes in normal subjects. acta Med Scand. 1975 May;197(5):415-9.
  84. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart J [Internet] 2012;33:1787–1847. [cited 2013 Oct 11];
  85. Heart and Stroke Foundation [Internet]. Ottawa: Heart and Stroke Foundation of Canada. Statistics; 2012.
  86. Tracking heart disease and stroke in Canada 2009 [Internet]. Ottawa: Public Health Agency of Canada; Nov 24, 2012. [cited 2013 Oct 18].
  87. McKelvie RS, Moe GW, Ezekowitz JA, Heckman GA, Costigan J, Ducharme A, et al. The 2012 Canadian Cardiovascular Society heart failure management guidelines update: focus on acute and chronic heart failure. Can J Cardiol. 2013 Feb;29(2):168–181.
  88. CDR submission binder: Inspra (eplerenone) tablets, 25 mg and 50 mg; new indication. Company: Pfizer Canada Inc. [CONFIDENTIAL manufacturer’s submission]. Kirkland (QC): Pfizer Canada Inc; Jul, 2013.
  89. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011 Jan 6;364(1):11–21.
  90. Clinical study report SC-066110: the effect of eplerenone versus placebo on cardiovascular mortality and heart failure hospitalization in subjects with NYHA class II chronic systolic heart failure (EMPHASIS-HF) [CONFIDENTIAL internal manufacturer’s report]. New York: Pfizer; 2011.
  91. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Dranzer MH, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol [Internet] 2013 Oct;62(16):e147–e239. [cited 2013 Oct 11];
  92. Colucci WS. Predictors of survival in heart failure due to systolic dysfunction. 2013 Jul 11 [cited 2013 Oct 29] Waltham (MA): UpToDate [Internet]. Release:21.8 – C21.149. UpToDate; 1992 -.
  93. Struthers A, Krum H, Williams GH. A comparison of the aldosterone-blocking agents eplerenone and spironolactone. Clin Cardiol. 2008 Apr;31(4):153–158.
  94. Eschalier R, McMurray JJ, Swedberg K, van Veldhuisen DJ, Krum H, Pocock SJ, et al. Safety and efficacy of eplerenone in patients at high-risk for hyperkalemia and/or worsening renal function: analyses of EMPHASIS-HF study subgroups. J Am Coll Cardiol. 2013;62(17):1585–1593.
  95. Krum H, Shi H, Pitt B, McMurray J, Swedberg K, van Veldhuisen DJ, et al. Clinical benefit of eplerenone in patients with mild symptoms of systolic heart failure already receiving optimal best practice background drug therapy: analysis of the EMPHASIS-HF study. Circ Heart Fail. 2013 Jul 1;6(4):711–718.
  96. Preiss D, van Veldhuisen DJ, Sattar N, Krum H, Swedberg K, Shi H, et al. Eplerenone and new-onset diabetes in patients with mild heart failure: results from the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF). Eur J Heart Fail. 2012 Aug;14(8):909–915.
  97. Rogers JK, McMurray JJ, Pocock SJ, Zannad F, Krum H, van Veldhuisen DJ, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms: analysis of repeat hospitalizations. Circulation. 2012 Nov 6;126(19):2317–2323.
  98. Swedberg K, Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Shi H, et al. Eplerenone and atrial fibrillation in mild systolic heart failure: results from the EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) study. J Am Coll Cardiol. 2012 May 1;59(18):1598–1603.
  99. Zannad F, McMurray JJ, Drexler H, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, et al. Rationale and design of the Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF). Eur J Heart Fail [Internet] 2010 Jun;12(6):617–622. [cited 2013 Sep 5];
  100. Dhillon S. Eplerenone: a review of its use in patients with chronic systolic heart failure and mild symptoms. Drugs. 2013;73(13):1451–1462.
  101. Sullivan EJ. Clinical trial endpoints [slides on the Internet]. Rockville (MD): U.S. Food and Drug Administration; 2013. [cited 2013 Oct 11].
  102. Manufacturer’s comments on CDR clinical and pharmacoeconomic reviewers’ reports on eplerenone (Inspra) [CONFIDENTIAL manufacturer’s report]. Kirkland (QC): Pfizer Canada; Nov 15, 2013.
  103. Inspra (eplerenone): tablets 25 mg and 50 mg [product monograph]. Kirkland (QC): Pfizer Canada Inc; Aug 21, 2012.
  104. Nagarajan V, Chamsi-Pasha M, Tang WH. The role of aldosterone receptor antagonists in the management of heart failure: an update. Cleve Clin J Med [Internet] 2012 Sep;79(9):631–639. [cited 2013 Sep 5];
  105. Gupta S, Fugh-Berman AJ, Scialli A. Ethics and eplerenone. J Med Ethics. 2013 Feb;39(2):110–114.
  106. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med [Internet] 1999 Sep 2;341(10):709–717. [cited 2013 Oct 21];
  107. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C, Nishiyama K, Yamamoto T, Fujii M, et al. Effect of eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin A1(c) levels in patients with chronic heart failure. Am Heart J. 2010 Nov;160(5):915–921.
  108. Baliga RR, Ranganna P, Pitt B, Koelling TM. Spironolactone treatment and clinical outcomes in patients with systolic dysfunction and mild heart failure symptoms: a retrospective analysis. J Card Fail. 2006 May;12(4):250–256.
  109. Chatterjee S, Moeller C, Shah N, Bolorunduro O, Lichstein E, Moskovits N, et al. Eplerenone is not superior to older and less expensive aldosterone antagonists. Am J Med. 2012 Aug;125(8):817–825.
  110. Ezekowitz JA, McAlister FA. Aldosterone blockade and left ventricular dysfunction: a systematic review of randomized clinical trials. Eur Heart J [Internet] 2009 Feb;30(4):469–677. [cited 2013 Sep 6];
  111. Hu LJ, Chen YQ, Deng SB, Du JL, She Q. Additional use of an aldosterone antagonist in patients with mild to moderate chronic heart failure: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2013 May;75(5):1202–1212.
  112. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003 Apr 3;348(14):1309–1321.
  113. CDR submission binder: Inspra (eplerenone) tablets, 25 mg and 50 mg new indication. Company: Pfizer Canada Inc. [CONFIDENTIAL manufacturer’s submission]. Kirkland (QC): Pfizer Canada Inc; Jul, 2013. Pharmacoeconomic evaluation.
  114. Common Drug Review Eplerenone (Inspra – Pfizer Canada Inc.). Indication: heart failure post myocardial infarction. CEDAC final recommendation [Internet]. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; Nov, 2009. [cited 2013 Oct 22].
  115. Pfizer response to October 11, 2013 request for additional information regarding the Inspra HF CDR review. Synopsis clinical study report: eplerenone. [CONFIDENTIAL additional manufacturer’s information]. Pointe-Claire/Dorval (QC): Pfizer Canada Inc; Oct 23, 2013.
  116. Aldactone Consumer Medicine Information (CMI).  West Ryde, NSW: Pfizer Australia Pty Ltd. November 2012. [PDF]
  117. Aldactone Product Information (PI). West Ryde, NSW: Pfizer Australia Pty Ltd. October 2014. [PDF]
  118. Aronoff A, Nayarai I. Le traitement de l’ascite resistante des cirrhotiques. L’Union Medicale du
    Canada 1974;103:2081-9.
  119. Berg KJ, Gisholt K, Wideroe TE. Potassium deficiency in hypertensives treated with diuretics.
    Analysis of three alternative treatments by an oral test for potassium deficiency. Eur J Clin
    Pharmacol 1974;7:401-5.
  120. Bravo EL, Dustan HP, Tarazi RC. Spironolactone as a non-specific treatment for primary
    aldosteronism. Circulation 1973;48:491-8.
  121. Burden RP, Booth LJ, Aber GM. The diagnostic and therapeutic value of spironolactone in
    patients with systemic hypertension. Nephron 1972;9:171-88.
  122. Cicoira M, Zanolla L, Rossi A et al.: Long-term, dose-dependent effects of spironolactone on
    left ventricular function and exercise tolerance in patients with chronic heart failure. J Am Coll
    Cardiol 2002; 40(2):304-10.
  123. Cominos-Torres R, Ma L, Snyder PJ. Gynecomastia and semen abnormalities induced by
    spironolactone in normal men. J Clin Endocrinol Metab 1977;45:255-60.
  124. Conn JW, Hinerman DL, Cohen EL. The effects of spironolactone upon adrenal function and
    morphology. Systemic effects of antihypertensive agents. (ed. Sambhi MP) Symposia
    Specialists 1976;359-82.
  125. Douglas JG, Hollifield JW, Liddle GW. Treatment of low renin essential hypertension.
    Comparison of spironolactone and hydrochlothiazide-triamterene combination. J Am Med
    Assoc 1974;227:518-21.
  126.  Kenneth L. Becker, Principles and practice of endocrinology and metabolism, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, pp. 785–, ISBN 978-0-7817-1750-2. 
  127. DeFronzo RA, Hyperkalemia and hyporeninemic hypoaldosteronism, in Kidney Int., vol. 17, nº 1, 1980, pp. 118–34, DOI:10.1038/ki.1980.14, 
  128. Sebastian A, Schambelan M, Sutton JM, Amelioration of hyperchloremic acidosis with furosemide therapy in patients with chronic renal insufficiency and type 4 renal tubular acidosis, in Am. J. Nephrol., vol. 4, nº 5, 1984, pp. 287–300, 
Gravidanza

Multivitaminici e integratori in gravidanza

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L’assunzione di prodotti vitamine e minerali è molto diffusa  in gravidanza anche se molti AA. sempre più pongono dubbi sulla  reale utilità di tale terapia in tutte le donne gravide. Essi ritengono che una dieta sana ed equilibrata è sufficiente a garantire il necessario apporto di vitamine e minerali, eccezion fatta soltanto per acido folico e vitamina D.

Ovviamente carenze specifiche insorte in gravidanza, o precedenti ad essa, necessitano di supplementi specifici come il ferro nell’anemia .    

In caso di anemia sideropenica o sideropenia latente, occorre somministrare ferro 60-120 mg/die; a scopo profilattico invece la dose raccomandata è di 30 mg/die in associazione con le vitamine B9, C, E, che ne facilitano la funzione antianemica   (1-5).

Il fabbisogno di acido folico (vit B9) per la prevenzione dei difetti del tubo neurale nel feto è di 400 microgrammi al giorno fino alla 13a settimana di gravidanza. Non ci sono studi sull’innocuità  della somministrazione di acido folico nel prosieguo della gravidanza nè in allattamento e perciò ne è sconsigliato l’uso  a meno che i livelli plasmatici siano inferiori alla norma: 7 nmol/L (3 ug/L).

L’assunzione di acido folico in epoca pre-concezionale  è unanimamente consigliata per la prevenzione dei difetti del tubo neurale (spina bifida) riducendone il rischio del 70%. Il SNC nel feto si forma tra il 20° e il 28° giorno dal concepimento (6-11).  

L’acido folico è essenziale per la metabolizzazione dell’omocisteina in metionina. L’iperomocisteinemia potrebbe essere neurotossica funzionando da antagonista per il recettore del glutammato, coinvolto nello sviluppo neuronale, nella protezione dell’endotelio vascolare e nell’insorgenza della gestosi ipertensiva (23).

La carenza di folati si ripercuote anche sullo stato di salute della paziente, con sensazione di stanchezza ed affaticamento cronico, aumento del rischio cardiovascolare e soprattutto anemia megaloblastica, caratterizzata dalla presenza in circolo di precursori eritrocitari immaturi, dalle elevate dimensioni e dalle ridotte capacità di trasporto di ossigeno. Ma il deficit di folati si rileva anche nell’anemia macrocitica da carenza di Vitamina B12 e nell’anemia da malaria  (24).

L’organismo umano non ha la capacità di sintetizzare la vitamina B9 che deve quindi essere somministrato con integratori oppure assunto da fonti alimentari come i vegetali verdi (asparagi, broccoli, spinaci), arance, legumi, arachidi. La biodisponibilità dei folati naturali è in media del 50%, mentre quella dell’acido folico sintetico è dell’85%. 

L’acido folico e i folati sono assorbiti a livello del digiuno prossimale e trasportato, attraverso il torrente circolatorio, direttamente al fegato, che rappresenta l’organo di maggior deposito. Dal fegato viene successivamente distribuito ai vari tessuti, dove rientra in numerosissime reazioni coinvolte nel metabolismo aminoacidico e degli acidi nucleici. viene escreto per via urinaria o biliare (circolo entero-epatico). 

La vitamina D è fondamentale per prevenire complicanze come il diabete gestionale, la preeclampsia, la depressione.  Difficile assumere la giusta quantità di vitamina D solo con il cibo quindi è bene integrare con preparati farmaceutici contenenti vitamina D. Le complicazioni neonatali da deficit di vitamina D includono basso peso del bambino alla nascita, ridotto accrescimento fetale (IUGR) e infezioni del tratto respiratorio. Tuttavia lo stato delle evidenze attuali è controverso. L’orientamento clinico è di supplementare le donne con livelli plasmatici di vitamina D inferiori a 30 ng/mL (12-16).

In recenti studi è stata riscontrata l’efficacia della somministrazione di L-arginina per la prevenzione della gestosi eclamptica (17).

Gli effetti collaterali più comunemente descritti sono nausea, dolori addominali, malessere generale, irritabilità ed anoressia. Rari gli episodi di ipersensibilità.

DHA: effetti in gravidanza e supplementazione –  L’alimentazione, correttamente integrata con DHA, contribuisce al benessere dalla donna in gravidanza e puerperio, e al corretto sviluppo del feto e del neonato. Tuttavia, nonostante le raccomandazioni delle autorità sanitarie, il rapporto Omega-6/Omega-3 tende ad essere sbilanciato a favore degli Omega-6. Nella dieta americana, tale rapporto è di circa 30:1, ma anche la dieta mediterranea si attesta intorno a 15:1. Nelle gestanti, in particolare, la Società Italiana di Nutrizione Umana raccomanda un rapporto Omega-6/Omega-3 di 5:1.

Purtroppo, solo il 2% delle gestanti ha una dieta che soddisfa il corretto fabbisogno di DHA.
Studi osservazionali e studi clinici riguardanti l’integrazione di Omega-3 hanno valutato l’importanza di tali acidi grassi nel:
– ottimizzare il decorso della gravidanza;
– ridurre i rischi di nascite pretermine;
– contrastare l’insorgenza di preeclampsia;
– ridurre i disturbi dell’umore della madre nel post parto;
– sostenere il corretto sviluppo retinico e neuronale del feto, migliorando quindi le sue capacità cognitive.
L’obiettivo di mantenimento di uno stato di salute ideale in gravidanza richiede l’adozione di una dieta bilanciata che deve prevedere un attento bilancio di assunzione dei macronutrienti (carboidrati, 55-60%; lipidi, 25-30%; proteine, 12-15%) e dei micronutrienti (minerali, vitamine). Con riferimento ai lipidi, occorre porre particolare attenzione allo specifico apporto di acidi grassi saturi (7%), monoinsaturi (16%) e polinsaturi (7%).
Dato l’ampio spettro di azioni del DHA utili per mamma e bambino, il medico dovrebbe considerarne l’integrazione (600 mg/die) a partire dalla fase preconcezionale, soprattutto nelle donne che non utilizzino il pesce nella dieta (2-3 volte/w) e/o nelle donne vegane e dalla 25a w in tutte le gravide (18,19)

Vitamine ed eccessivo aumento di peso in gravidanza – Gli integratori multivitaminici apportano praticamente zero calorie quindi di per sé non possono essere responsabili dell’eccessivo aumento di peso in gravidanza.  Molte gravide, assumendo questi integratori hanno più fame. Perché sentendosi più cariche di energia vengono stimolate verso un’iperalimentazione. Dall’altro sappiamo bene che le vitamine del gruppo B sono coinvolte nei meccanismi energetici del nostro corpo e quindi una loro integrazione può spingere l’organismo a richiedere una maggiore quantità di cibi calorici (20-22).

PREPARATI DI ACIDO IN COMMERCIO:

  • Fertifol cpr 400 mcg
  • Levofolene cpr 4oo mcg
  • Folanemin cpr 400 mcg
  • Lederfolin cpr 7.5 mg; bustine 2.5 mg
  • Folina cps molli  5 mg, folina fiale i.m. 15 mg
  • Foliquid gocce: 10 gocce (1 ml) al dì

PREPARATI MULTIVITAMINICI IN COMMERCIO:

  • Natalben capsule
  • Gynefam Folic 90 cpr
  • Gynefam Oro bustine
  • Albavita DHA cps  (multivitaminici + DHA 250 mg)
  • Gynefam mamma cps
  • Gynefam oro new: bustine orosolubili: vitamine gruppo B, ferro, zinco, mg 200 mg, iodio 175 mcg, calcio 250 mg, melatonina, zenzero (indicato in caso di iperemesi)
  • Intake bustine (Arginina, DHA, Zn)
  • Folavit cpr  (Calcio fosfato tribasico, Vit C, magnesio, ferro, Zn, Vit E, Vit B3 (Niacina, Vit PP, Nicotinammide), Vit B5 (calcio pantotenato), Manganese, Selenio, piridossina (Vit B6), riboflavina (Vit B2), Tiamina (Vit B1), Cu, ac. Folico (Vit B9), Cr, Jodocaseina, Biotina (Vit H, B8), Colecalciferolo (Vit D3), Cianocobalamina (Vit B12).
  • Gynefam plus caps molli  (olio di pesce –DHA-, magnesio, ferro, Zn, Vit PP (B3), Vit B5 (calcio pantotenato), Cu, Cianocobalamina (Vit B12), riboflavina (Vit B2), piridossina (Vit B6), Tiamina (Vit B1), ac. Folico (Vit B9), K, Biotina (Vit H, B8), Colecalciferolo (Vit D3).
  • Elevit cpr rivestite: (Vit A, B1, B2, B6, B12, Vit C, Vit D3, Vit E, Calcio pantotenato, Biotina, Nicotinamide, Ac. folico, Ca, Fe, Mg, Mn, Cu, P, Zn)
  • Premavit materno cpr
  • Agena Mamma day & night cpr
  • Gravidan compresse:  Omega 3 (DHA e EPA) + vit C + vit E + vit PP + Zn + Fe + vit B5
  • Mammavit cpr
  • Matervit capsule
  • Multicentrum materna cps (Ac folico + Vit B + Vit C + Vit D +  Vit E + Ferro + Fluoro)
  • Gestalys DHA capsule (DHA + ferro + vitamine)
  • Mammavit cpr
  • Dadavit flac os (Ac. Folico + Vit B12 + Vit B6)
  • Gravigen bustine
  • Bioemè  complex gocce (Vit B6 + Vit B12 + erbe aromatiche svizzere): 30 gocce x 2/die

Bibliografia

  1. Beard JL, Hendricks MK, Prez EM. Maternal iron deficiency anemia affects post partum emotions and cognition J Nutr vol. 135, 2005, pp. 267-272
  2. Grantham-McGregor S, Ani C. A review of studies on the effect of iron deficiency on cognitive development in children Journal of Nutrition, 2001, vol. 131, n. 2, pp. 649S–666S
  3. Paesano R, Torcia F, Berlutti F, Pacifici E, Ebano V, Moscarini M, Valenti P. Oral administration of lactoferrin increases hemoglobin and total serum iron in pregnant women Biochem Cell Biol. 2006 Jun;84(3):377-80
  4. Takeuchi H, Taki Y, Sekiguchi A, Nouchi R, Kotozaki Y, Nakagawa S, Miyauchi CM, Iizuka K, Yokoyama R, Shinada T, Yamamoto Y, Hanawa S, Araki T, Hashizume H, Kunitoki K, Sassa Y, Kawashima R.  Association of hair iron levels with creativity and psychological variables related to creativity
    Front Hum Neurosci. 2013 Dec 18;7:875. doi: 10.3389/fnhum.2013.00875. eCollection 2013
  5. Wojciak RW. Effect of short-term food restriction on iron metabolism, relative well-being and depression symptoms in healthy women. Eat Weight Disord. 2013 Dec 19.
  6. Brämswig S, Prinz-Langenohl R, Lamers Y, Tobolski O, Wintergerst E, Berthold HK, Pietrzik K.
    Supplementation with a multivitamin containing 800 microg of folic acid shortens the time to reach the preventive red blood cell folate concentration in healthy women Int J Vitam Nutr Res. 2009 Mar; 79 (2): 61-70
  7. Wald NJ, Law MR, Morris JK, Wald DS. Quantifying the effect of folic acid Lancet 2001, 358.2069-73
  8. Wenstrom KD. Amniotic fluid homocysteine levels, 5,10-methylentetraydrofolate reductase genotypes, and neural tube closure sites Am J Med Genet 2000; 90: 6-11
  9. Yajnik CS, Deshpande SS, Jackson AA, Refsum H, Rao S, Fisher DJ, Bhat DS, Naik SS, Coyaji KJ, Joglekar CV, Joshi N, Lubree HG, Deshpande VU, Rege SS, Fall CH. Vitamin B12 and folate concentrations during pregnancy and insulin resistance in the offspring: the Pune Maternal Nutrition Study. Diabetologia. 2008 Jan;51(1):29-38. Epub 2007 Sep 13
  10. Daly LE, Kirke PN, Molloy A, Weir DG, Scott JM. Folate levels and neural tube defects. Implications for prevention. JAMA. 1995 Dec 6; 274 (21)
  11. Goh YI, Bollano E, Einarson TR, Koren G. Prenatal multivitamin supplementation and rates of congenital anomalies: a meta analysis. J Obstet Gynaecol Can 2006; 28: 680-9
  12. Curtis EM, Moon RJ, Dennison EM, Harvey NC. Prenatal calcium and vitamin D intake, and bone mass in later life Curr Osteoporos Rep. 2014 Jun; 12 (2): 194-204. doi: 10.1007/s11914-014-0210-7
  13. Hofmeyr GJ, Belizán JM, von Dadelszen P; Calcium and Pre-eclampsia (CAP) Study Group
    Low-dose calcium supplementation for preventing pre-eclampsia: a systematic review and commentary BJOG. 2014 Jul;121(8):951-7. doi: 10.1111/1471-0528.12613. Epub 2014 Mar 13
  14. Miller M, Ward T, Stolfi A, Ayoub D. Over-representation of multiple birth pregnancies in young infants with four metabolic bone disorders: further evidence that fetal bone loading is a critical determinant of fetal and young infant bone strength Osteoporos Int. 2014 Jul;25(7):1861-73. doi: 10.1007/s00198-014-2690-9. Epub 2014 Apr 3
  15. Weinert LS, Silveiro SP. Maternal-Fetal Impact of Vitamin D Deficiency: A Critical Review Matern Child Health J. 2014 Apr 19.
  16. Mate A, Miguel-Carrasco JL, Vázquez CM. The therapeutic prospects of using L-carnitine to manage hypertension-related organ damage Drug Discov Today. 2010 Jun;15(11-12):484-92. doi:De Grazia S, Carlomagno G, Unfer V, Cavalli P. Myo-inositol soft gel capsules may prevent the risk of coffee-induced neural tube defects Expert Opin Drug Deliv. 2012 Sep;9(9):1033-9.
  17. Ferreri C, Chatgilialoglu C.: Membrana cellulare e lipidomica. La salute dalla medicina molecolare
    Istituto per la Sintesi Organica e la Fotoreattività. Consiglio Nazionale delle Ricerche, Bologna 2011
  18. Freeman MP, Hibbeln JR, Wisner KL, Brumbach BH, Watchman M, Gelenberg AJ. Randomized dose-ranging pilot trial of omega-3 fatty acids for postpartum depression Acta Psychiatr Scand. 2006 Jan;113(1):31-35
  19. Greenberg JA, Bell SJ, Ausdal WV. Omega-3 Fatty Acid supplementation during pregnancy
    Rev Obstet Gynecol. 2008 Fall;1(4):162-9.
  20. Lu WP, Lu MS, Li ZH, Zhang CX Effects of Multimicronutrient Supplementation during Pregnancy on Postnatal Growth of Children under 5 Years of Age: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
    PLoS One 2014 Feb 20; 9 (2) e88496
  21. Murray-Kolb LE. Iron status and neuropsychological consequences in women of reproductive age: what do we know and where are we headed? J Nutr, 2011, vol. 141, n. 4, pp. 747S-755S
  22. Paoletti AM, Orrù MM, Marotto MF Pilloni M, Zedda P, Fais MF, Piras B, Piano C, Pala S Lello S Coghe F Sorge R Melis GB Observational study on the efficacy of the supplementation with a preparation with several minerals and vitamins in improving mood and behaviour of healthy puerperal women. Gynecol Endocrinol 2013; 29:779-83
  23. Forman JP et al: L’assunzione di folati riduce il rischio d’ipertensione nelle giovani donne. JAMA 2005 ; 293 : 320-329
  24. Gara SN, Madaki AJ, Thacher TD.  A comparison of iron and folate with folate alone in hematologic recovery of children treated for acute malaria. Am J Trop Med Hyg. 2010 Oct;83(4):843-7.

Menopausa

Sindrome pre-climaterica

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La sindrome pre-climaterica è caratterizzata da: Insonnia, ritenzione idrica, pancia gonfia, nervosismo, cefalea, acne, desiderio di dolci, ansia e stress con variazioni personali. Tali disturbi sono dovuti alla fisiologica senescenza ovarica che comporta un decremento della secrezione steroidogenetica. Ma tale patologia interessa molto di più i progestinici piuttosto che gli estrogeni. Si crea quindi una dominanza estrogenica relativa, La dominanza estrogenica si verifica soprattutto nel periodo antecedente alla menopausa (perimenopausa, 40-45 anni) e particolarmente nelle donne obese. Verso i 40-45 anni inizia il fisiologico declino delle ovaie e la loro atrofizzazione perché il numero di follicoli si riduce significativamente.

Un altro fattore scatenante della dominanza estrogenica è lo stress. In seguito allo stress vengono secreti grandi quantità di cortisolo; quest’ultimo viene prodotto, come il progesterone, a partire dal pregnenolone, per cui  l’accentuata sintesi di cortisolo priverà il pregnenolone necessario per un’adeguata sintesi di progesterone.

 Altre cause di dominanza estrogenica sono l’utilizzo delle pillole anticoncezionali estro-progestiniche, l’esposizione a sostanze chimiche (xeno-estrogeni) che si legano al recettore degli estrogeni, pur trattandosi di sostanze chimiche esterne, come i pesticidi, le diossine, prodotti chimici presenti nei saponi quali i parabeni, ecc.“.

La carenza di magnesio contribuisce ad aggravare cefalea e crampi muscolari, mentre la carenza di vitamina B è accentua gli sbalzi di umore.

Terapia –

HRT  (Hormone Replacement Therapy) – Ripristinare l’equilibrio ormonale presente prima della menopausa può attenuare i sintomi della menopausa stessa (vampate di calore, sudorazione, secchezza vaginale, ansia, irritabilità, depressione), e -se protratto per un tempo sufficientemente lungo – proteggere la donna dall’aumentato rischio osteoporotico. Inoltre la terapia ormonale in menopausa dimezza il rischio di malattie cardiovascolari come Infarto e ictus cerebrale. Purtroppo  solo il 3% delle donne italiane utilizza l’HRT.Estrogeni e cancro – Numerosi studi epidemiologici hanno riportato una diretta correlazione tra HRT e rischio di cancro degli organi riproduttivi femminili: mammella, utero e ovaio. Le donne in postmenopausa e non isterectomizzate,  che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT, Hormone Replacement Therapy) a base di soli estrogeni, sono ad aumentato rischio (+ 2-10 volte)  di iperplasia endometriale e cancro dell’endometrio. Per minimizzare questo rischio, molte donne che ricorrono a HRT e che non sono state sottoposte ad isterectomia impiegano preparazioni estro-progestinicheo il Tibolone (Livia).  Il progestinico contrasta gli effetti indesiderati degli estrogeni sull’endometrio però produce un aumento (+ 0.6-1.5% dopo 5 anni di terapia) del rischio di cancro mammario (1-3).

Anche la terapia con soli estrogeni potrebbe favorire l’insorgenza del ca. mammario, ma solo dopo una terapia prolungata per almeno 10 anni (4).

Secondo altri numerosi studi si dovrebbe ritenere che gli estrogeni non avrebbe un diretto ruolo oncogeno, dal momento che non sono mai stati evidenziati danneggiamenti del DNA correllati alla terapia con estrogeni. Quest  ultimi avrebbero un ruolo favorente l’azione di altri oncogeni nell’insorgenza e soprattutto nella progressione e crescita del tumore (5).

 

Valori sierici di estradiolo:  dalla pubertà alla menopausa diminuiscono gradualmente fino ai 50 anni quando si assiste ad un rapido declino.

  • Età fertile: 15-350 pg/ml (i livelli sono ampiamente variabile durante il ciclo mestruale)
  • Durante le mestruazioni variano da 50 a 100 pg/ml
  • Dopo le mestruazioni scende fino a 15 pg/ml,
  • Nella fase follicolare ed in corrispondenza del picco di LH può raggiungere e superare i 300 pg/ml,
  • Nella fase luteale i livelli iniziano a scendere.

Alcuni nomi di estrogeni in commercio: Climara cerotti, Dermestril cerotti, Epiestrol cerotti, Estraderm cerotti, Estroclim cerotti, Menorest cerotti, Esclima cerotti, Progynon depot fl, Progynova cpr, Sandrena gel, Femseven cerotti, Vagifem crema vaginale, Armonil cerotti, Systen cerotti

Nelle donne isterectomizzate,  la terapia ormonale sostitutiva si effettua in genere con soli estrogeni; in questa specifica circostanza l’HRT sembra addirittura esplicare un effetto protettivo nei confronti del cancro mammario (6).   Come terapia alternativa per i disturbi della pre-menopausa si possono utilizzare anche rimedi naturali  come la Rodiola per lo stress, il Tè verde per il controllo del peso, la Passiflora per l’ansia e i problemi del sonno e la Cimicifuga racemosa o l’Angelica sinensis per i disturbi del ciclo mestruale: Ymea silhoueltte (peperoncino + cimifuga), Ymea pancia piatta (peperoncino + cimifuga + carciofo + tè verde), Ymea vamp control capsule giorno/notte (cimifuga + rodiola + melissa + valeriana + passiflora + vitamina B6). La Cimicifuga, presente nella pillola Giorno, aiuta ad alleviare le vampate di calore, gli sbalzi di umore, l’ansia e l’irritabilità per permetterti di riprendere le tue normali attività quotidiane. La Rodiola è utile in caso di stanchezza fisica e mentale e la Melissa favorisce il rilassamento. Tanto la Valeriana quanto la Passiflora, i cui estratti sono presenti nella pillola Notte, conciliano il sonno e il rilassamento mentre la Cimicifuga contribuisce ad alleviare la sudorazione notturna in modo che tu possa godere di un sonno tranquillo. Infine, la Vitamina B6 contribuisce alla regolazione dell’attività ormonale. Adatto ad un uso prolungato.

Altre misure precauzionali:

  • Non esagerare con le proteine. L’eccessivo consumo di proteine animali (carne, latte, formaggi, uova) porta ad una maggior perdita di calcio con le urine.
  • Le calorie totali giornaliere, per una donna normopeso, non devono superare le 26 KCal/Kg/die = 1.700 KCal /die per una donna del peso di 65 Kg e alta 165 cm.
  • dare la preferenza alle proteine di origine vegetale (legumi, soia e derivati) e quelle del pesce.
  • Usare poco sale. Un’eccessiva assunzione di NaCl causa un aumento dell’escrezione urinaria di calcio.
  • Preferire piatti di semplice elaborazione, evitando i grassi di origine animale come il burro e lo strutto, limitare le fritture e variare il più possibile i componenti.
  • Assumere una giusta quantità di calcio (800 mg/die) con la dieta. Latte, yogurt e formaggi sono importanti fonti di calcio, ma per evitare l’eccessivo introito di grassi saturi, colesterolo e calorie, è meglio assumerli nella forma totalmente o parzialmente scremata. Una tazza di latte da 100 ml a colazione e uno yogurt scremato da 125 ml tutti i giorni, 150 gr di formaggi a ridotto contenuto di grassi 1–2 volte la settimana e un piatto a base di 400 gr di legumi 3-4 volte la settimana, riusciamo a coprire gran parte del fabbisogno di calcio.
  • Anche l’acqua (1½-2 litri/die) rappresenta una fonte di calcio e non fornisce calorie e grassi. Preferire le acque calciche (calcio >150 mg/L) e al tempo stesso iposodiche  (Courmayeur: Calcio 565 mg/litro; Acqua Lete: Calcio 315 mg/litro, sodio 5.1 mg/L; Ferrarelle : Calcio 377 mg/L; San Gemini: Calcio 333 mg/litro; San Paolo:  Calcio 304 mg/litro; San Pellegrino: Calcio 208 mg/litro;  Uliveto 206 mg/litro; Vittel 202 mg/litro; Kaiserwasser: Calcio 154 mg/litro).  L’acqua più iposodica è la S. Bernardo con 0.6 mg di sodio per litro. A seguire, troviamo la Flavia con 0.7 mg/L, Levissima 0.8 mg/l,  Sant’Anna fonte Vinadio 0.9 mg/L, Recoaro,  Bernina e Lauretana 1.1 mg/L, Sant’Anna fonte Rebruant 1.8 mg/L, Monterosa e Vera,2 mg/L (13-16).

  • Frutta fresca e verdure crude,  lessate o arrostite forniscono un adeguato apporto di fibre, sali minerali e vitamine. Le verdure colorate e le cipolle rosse di Tropea e di Montoro sono ricche di antiossidanti ed in particolare di polifenoli che conferiscono le colorazioni rosse, viola e blu.

I polifenoli riducono lo stress ossidativo che svolge un ruolo importante nell’invecchiamento cellulare e nella progressione dell’aterosclerosi.

  

DIETA da 1.800 KCal/die

Colazione (214 KCal):

  • 100 cc latte scremato (34 KCal) = 80 cc latte parzialmente scremato = 60 cc latte intero = yogurt bianco magro 125 ml (1 vasetto) = yogurt greco magro 60 cc = yoghurt greco intero 25 cc (2 cucchiai)
  • 30 gr biscotti al latte (125 KCal) = fette biscottate 32 gr = 40 gr fiocchi di avena = 50 gr  Corn Flakes = 300 gr germogli di soia
  • 20 gr marmellata 55 KCal (1 cucchiaio) = 10 gr burro (1 cucchiaino) =  fragole o ribes nero 200 gr = albicocche gr 120 = melone bianco o anguria gr 180 = uva gr 80 = melograno 60 gr
Spuntino (150 KCal):
  • Spremuta  d’arancia 200 gr (90 KCal)
  • germogli di soya 120 gr (60 KCal)
Pranzo (986 KCal):
  • Pasta o riso  60 gr   (216 KCal) =  gnocchi di patate 150 gr
  • cipolla 120 gr (32 KCal)
  • olio d’oliva 2 cucchiai (170 KCal)
  •  parmigiano 10 gr (39 KCal)
  • pane di segale 55 gr  (120 KCal) = pane integrale 50 gr = pane bianco 40 gr = 1 bicchiere di vino rosso (125 ml)
  • Carne: capretto o coniglio 300 gr (300 KCal) = tacchino o vitello o bresaola 180 gr  = pollo 150 gr  =  manzo 115 gr = prosciutto crudo 60 gr
  • Verdure: asparagi lessi 250 gr (55 KCal) = lattuga 280 gr
  • Frutta: fragole o ribes nero o pere sbucciate 200 gr (54 KCal) = ciliege o arance o papaya 150 gr = ananas o fichi freschi o prugne fresche 120 gr = mele o fichi d’india 100 gr
Merenda (130 KCal):
  • Formaggio Philadelfia al tonno o al prosciutto cotto 65 gr (90 KCal) = Philadelfia alle erbe 50 gr =  uva 150 gr = anguria o melone bianco 300 gr = carote 220 gr
  • grissini 10 gr (40 KCal)

oppure:

  • Carote lesse tagliate a dadi 150 gr (61,5 Kcal)
  • Aceto di vino rosso 50 cc (9,5 Kcal)
  • Origano: un pizzico
  • Grissini 10 gr (40 Kcal)
  • Aglio sminuzzato 10 gr (14,9 Kcal)   

oppure

  • yogurt greco intero 125 ml (1 vasetto) 150 KCal

 

Cena (320 KCal):

  • Minestrone di legumi: fagioli 20 gr (64 KCal) + piselli  40 gr (32 KCal) + fave fresche 100 gr  (41 KCal) + cipolla 120 gr (32 KCal), olio di oliva 1 cucchiaio (85 KCal), parmigiano 10 gr (39 KCal), carote 60 gr (25 KCal)
Focaccia integrale con cipolle:
Ingredienti per 4 persone: 100 gr di farina 0, 100 gr di farina integrale, 2.5 gr di lievito di birra, 100 cc di acqua, 600 gr di cipolle di Tropea, 50 gr di olive nere, 10 gr di origano, 30 gr di olio di oliva (3 cucchiai), 10 gr di sale.
Preparazione: sciogliere il lievito nell’acqua tiepida, immettere le farine, il sale ed impastare fino ad ottenere una pasta morbida  che va coperta e tenuta al caldo per 4 ore per farla lievitare. Sbucciare e dividere le cipolle in spic. chi che vanno rosolare in padella in cui, alla fine vanno aggiunte le olive nere snocciolate e l’origano. Foderare una padella con i 2/3 dell’impasto, versare le cipolle rosolate con olive ed origano, coprire con un velo di impasto, e sigillare. Bucare la superficie con i rebbi di una forchetta e cuocere nel forno caldo a 180 °C per 30′.
Valore nutrizionale per porzione:  KCal 288, proteine 7 gr, grassi gr 11 (10% saturi), carboidrati 43.
Igiene del sonno:
  • la stanza in cui si dorme non dovrebbe ospitare altro che l’essenziale per dormire; è da sconsigliare la collocazione nella camera da letto di televisore, computer, ed altri apparecchi generatori di campi elettromagnetici che alterano le funzioni della ghiandola pineale.
  • la stanza in cui si dorme deve essere sufficientemente buia, silenziosa e di temperatura adeguata (evitare eccesso di caldo o di freddo).
  • evitare di assumere, in particolare nelle ore serali, bevande a base di caffeina e simili (caffé, the, coca cola, cioccolata).
  • evitare di assumere nelle ore serali,  bevande alcoliche (vino, birra, superalcolici).
  • evitare pasti serali ipercalorici o comunque abbondanti e ad alto contenuto di proteine.
  • evitare il fumo di tabacco nelle ore serali.
  • evitare sonnellini diurni, eccetto un breve sonnellino post-prandiale; evitare in particolare sonnellini dopo cena, nella fascia oraria prima di coricarsi.
  • evitare, nelle ore prima di coricarsi, l’esercizio fisico di medio-alta intensità (per es. palestra). L’esercizio fisico è invece auspicabile nel tardo pomeriggio.
  • il bagno caldo serale non dovrebbe essere fatto nell’immediatezza di coricarsi ma a distanza di 1-2 ore.
  • evitare, nelle ore prima di coricarsi, di impegnarsi in attività che risultano particolarmente coinvolgenti sul piano mentale e/o emotivo (studio;lavoro al computer;video-giochi etc…) e dedicarsi invece ad attivita’ rilassanti ed a tecniche di rilassamento.
  • cercare di coricarsi la sera e alzarsi al mattino in orari regolari e costanti e quanto più possibile consoni alla propria tendenza naturale al sonno.
  • non protrarre eccessivamente il tempo trascorso a letto di notte, anticipando l’ora di coricarsi e/o posticipando l’ora di alzarsi al mattino.

Disturbi dell’umore – Solo in caso di necessità si può ricorrere a farmaci che possano bilanciare la carenza di ac. gamma-aminobutirrico (GABA), serotonina e melatonina (inibitori dell’eccitabilità neuronale) spesso coesistenti con un aumento del cortisolo e di catecolamine.

A tale scopo si possono utilizzare melatonina, precursori ed attivatori della serotonina( 5-OH-triptofano ed estratto di Ziziphus jujuba, vit B3 o vit. PP o Niacina, magnesio) o del GABA (l-Teanina, Ziziphus), nonché modulatori dei livelli notturni di cortisolo e catecolamine (estratto di magnolia, Ziziphus), si rivelano di grande utilità nella terapia dell’insonnia menopausale anche per i loro effetti positivi nella modulazione delle vampate vasomotorie notturne (11,12).

 

CONTROLLO DEL PESO e ALIMENTAZIONE: 

Il vuoto lasciato dalla scomparsa delle mestruazioni viene troppo spesso colmato con il cibo. Infatti il 50% delle donne tra i 50 e 65 anni è in sovrappeso (BMI >34). Una buona ed equilibrata alimentazione è il consiglio migliore durante la menopausa.  Una donna in climaterio dovrebbe sempre porre attenzione a non superare un indice di massa corporea (o Body Mass Index, BMI = peso (Kg)/altezza2 (cm) di 24. In caso di sovrappeso dovrà sottoporsi a restrizione dietetica soft ma costante in modo da raggiungere molto gradualmente il peso forma (grossolanamente corrispondente all’altezza in cm), Tale peso forma dovrà essere conservato con una dieta molto varia macontrollata con ferrea determinazione calcolando il totale delle calorie introdotte nell’arco della giornata. Proponiamo uno schema dietetico da 1.800 KCal/die e relative sostituzioni per una donna di 65 Kg alta 165 cm con BMI nella norma (23,89).

TERAPIA MEDICA

References:

  1. Myers M.G. (2004). Effect of Caffeine on Blood Pressure Beyond the Laboratory. Hypertension 43:724-5
  2. López-García L. et al (2006). Coffee Consumption and Coronary Heart Disease in Men and Women: A Prospective Cohort Study. Circulation 113:2045-53
  3. Cornelis M.C. and El-Sohemy A. (2007). Coffee, caffeine and coronary heart disease. Current Opinion in Lipidology 18(1):13-9
  4. Higdon J. et al (2006). Coffee and health: a review of recent human research. Critical Reviews in Food Science and Nutrition 46(2):101-23
  5. Fredholm B. et al (1999). Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use. Pharmalogical Review 51,1:83-133
  6.  Flamigni C., Venturoli S., Ravaioli B., Vianelo F., Bagnoli A.: Cyproterone acetate and other antiandrogens In: “The Ovary: Regulation, Dysfunction, and Ttreatment”. Marco Island, Florida. “5-27 January 1996.
  7. Cauley JA et al. : « Estrogen replacement therapy and fractures in older women » Ann Intern Med 1995 ;122 :9-16.
  8. Nakamura M, Katsuki Y, Shibutani Y, Oikawa T, Dienogest, a synthetic steroid, suppresses both embryonic and tumor-cell-induced angiogenesis in European Journal of Pharmacology, vol. 386, n. 1, 1999, pp. 33–40.
  9. Raudrant D, Rabe T, Progestogens with antiandrogenic properties in Drugs, vol. 63, n. 5, 2003, pp. 463–92.
  10. Oettel M, Bervoas-Martin S, Elger W, Golbs S, Hobe G, Kaufmann G, Mathieu M, Moore C, Schneider B, Puri C, Ritter P, Reddersen G, Schon R, Strauch G, Zimmermann H, A 19-norprogestin without 17α-ethinyl group II: Dienogest from a pharmacokinetic point of view in Drugs of Today, vol. 31, n. 7, 1995, pp. 499–516.
  11. Saper C. B., Scammell T. E., Lu J. (2005). Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature 437 1257–1263.
  12. Drake C, Kryger M, Phillips B. National Sleep Foundation. 2005 sleep in America poll: summary of findings. www.sleepfoundation.org ; March 2005
  13. Garzon P, Eisenberg MJ. Variation in the mineral content of commercially available bottled waters: implications for health and disease. Am J Med 1998;105:125-30.
  14. Whitney EN, Corinne BC, Sharon RR. Understanding normal and clinical nutrition. 3rd ed St. Paul West Publishing;1991:271-313, 853-92.
  15. Azoulay A, Garzon P, Eisenberg MJ. Comparison of the mineral content of tap water and bottled waters. J Gen Intern Med 2001;16:178-75.
  16. Petraccia L, Liberati G, Masciullo SG, Grassi M, Fraioli A. Water, mineral waters and health. Clinical Nutrition 2006;25:377-85.
Endocrinologia

Estrogeni

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La gonade femminile, come la maschile ha un duplice attività: gametogenetica e steroidogenetica. L’ovaio produce tutte e tre le classi di steroidi sessuali: estrogeni, progestinici e androgeni ma in differenti percentuali rispetto al testicolo a causa della diversità di enzimi critici. L’ovaio inoltre si differenzia dal corticosurrene perchè manca sia della 21-idrossilasi che della 11-β-idrossilasi e pertanto non può produrre glicocorticoidi e mineralcorticoidi (1,2).

 Il colesterolo è l’elemento base da cui inizia la steroidogenesi. Il colesterolo presente in circolo come LDL è trasformato in colesterolo libero tramite l’azione di una esterasi a sua volta stimolata dall’ACTH. Il colesterolo libero viene trasportato all’interno dei mitocondri con l’aiuto di una fosfoproteina mitocondriale stimolata da LH, ACTH e Angiotensina II: StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein. All’interno del mitocondrio il citocromo P450scc  catalizza l’idrossilazione del colesterolo con formazione di OH-colesterolo e l’azione della desmolasi con  clivaggio della catena laterale convertendo l’OH-colesterolo in pregnenolone.  Dal pregnenolone si formeranno tutti gli ormoni steroidei attraverso una serie di reazioni che nelle cellule follicolari o luteali avvengono sulla membrana mitocondriale interna.

Tutte le molecole steroidee possiedono una struttura base, detta ciclopentanoperidrofenantrene, costituita da tre anelli a 6 atomi di carbonio e uno a 5 atomi.

Gli ormoni steroidei si dividono in 3 gruppi principali, a seconda del numero di atomi di carbonio che possiedono (C21; C19; C18):

1) Pregnano (C21) struttura base dei corticoidi e dei progestinici a 21 atomi di carbonio ;

2) Steroidi a 19 atomi di carbonio (C19) che comprende gli androgeni, che condividono il nucleo di androstano;

3) Steroidi a 18 atomi di carbonio (C18) che comprende gli estrogeni, basati sul nucleo di estrano.

L’ovaio può sintetizzare il colesterolo ex-novo da precursori a 2 atomi di carbonio, oppure può utilizzare come substrato il colesterolo LDL circolante. Gli enzimi steroidogenici fanno parte del gruppo delle ossidasi con citocromo P450.

La prima tappa della biosintesi steroidea è la trasformazione del colesterolo in pregnenolone. La biosintesi steroidea prosegue secondo 2 vie: quella dei Δ5-3β-idrossisteroidi, che porta alla formazione di 17-idrossipregnenolone, deidroepiandrosterone (DHEA) e quindi degli estrogeni e quella dei Δ4-3-chetosteroidi, con formazione di progesterone, 17-idrossiprogesterone, T, DHT, Estradiolo. Attraverso la via dei Δ5-3-β-idrossisteroidi il pregnenolone viene convertito a 17-idrossipregnolone, che la P450c desmolasi trasforma in DHEA. Quest’ultimo viene convertito in androstenedione dalla 3-idrossi-steroido-deidrogenasi. L’androstenedione ed il testosterone, suo derivato per azione della 17β-idrossi-steroido-deidrogenasi, sono rapidamente trasformati nei corrispondenti estrogeni C18 estrone ed estradiolo, mediante reazioni microsomiali di aromatizzazione. L’aromatizzazione è mediata dall’aromatasi P450, situata nel reticolo endoplasmatico delle cellule della granulosa. Nella via dei Δ4-3β-chetosteroidi, il pregnenolone viene direttamente trasformato in progesterone, tramite una 3-idrossisteroidodeidrogenasi e una 5-4-5 isomerasi. Quest’ultimo, idrossilato a 17-idrossiprogesterone, costituisce il precursore della serie degli androgeni C19 androstenedione e testosterone.

Le cellule steroidogeniche ovariche possiedono gli enzimi necessari per la produzione di progesteroneandrogeni ed estrogeni. Nel follicolo ovarico non luteinizzato (fase follicolare) e nello stroma prevale la via biosintetica dei 5-3-β-idrossisteroidi, che porta alla produzione di androgeni ed estrogeni, mentre la via dei 4-3-chetosteroidi predomina nel tessuto luteinico con conseguente aumentata secrezione di progesterone. La steroidogenesi ovarica si modifica qualitativamente e quantitativamente durante le fasi del ciclo.

Gli estrogeni circolanti sono principalmente di origine ovarica, e derivano in misura minore dalla conversione degli androgeni surrenalici nel tessuto adiposo.

L’estradiolo (17-β-estradiolo, E2) è l’ormone sessuale tipicamente femminile presente però anche nel maschio. E’ il più potente fra gli estrogeni ed ha un importante ruolo nella funzionalità sessuale e gametogenetica, in misura minore influisce su molti altri organi.

E’ secreto dall’ovaio, immesso in circolo è veicolato dalla SHBG (75%), dall’albumina (10%) e solo in minima quantità (15%) libero.  Agisce a livello mitocondriale dopo essere penetrato nelle cellule legato al suo recettore specifico. L’azione biologica degli estrogeni, naturalmente, si esercita solo sulle cellule nelle quali vengono espressi recettori per gli estrogeni. Gli estrogeni sono piccole molecole idrocarburiche apolari e sono molto diversi dagli altri ormoni più grandi, come l’insulina e l’ormone della crescita, che vengono riconosciuti da recettori posti sulla superfice della cellula. Gli estrogeni, invece, passano direttamente all’interno delle cellule e si lega ai recettori che sono nel nucleo formando un dimero. 
Questo dimero poi si lega ad un gran numero di siti specifici nel DNA, posti strategicamente vicino ai geni che hanno bisogno di essere attivati. Il recettore legato al DNA attiva l’apparato di lettura del DNA ed avvia la produzione di RNA messaggero.

Complesso estrogeni-recettore e DNA – Nella figura qui sotto si vede in dettaglio l’interazione tra il recettore degli estrogeni e il DNA. Il recettore lega il DNA usando due “dita di zinco” (mdm 3-2007). Questi sono piccoli domini costruiti intorno a due ioni zinco. Gli atomi di zolfo di quattro amminoacidi di cisteina (gialli) circondano ognuno degli ioni zinco (verdi), formando legami molto forti che danno al dominio una struttura rigida. Il recettore inserisce un’alfa elica (elica di riconoscimento) nella scanalatura maggiore del DNA. In questa figura, guardiamo proprio lungo l’elica di riconoscimento. Molti amminoacidi su un lato di questa elica (mostrati in grigio chiaro) arrivano a sfiorare e a interagire con i bordi delle basi azotate appaiate (mostrate con sfere rosa e rosse), e in questo modo possono riconoscere una sequenza specifica nel DNA senza bisogno di separare le due catene della doppia elica.

Funzioni degli estrogeni: gli estrogeni sono interessati in numerose funzioni della sfera genitale e del metabolismo osseo e muscolare:

  1. inducono, in pubertà, la manifestazione dei caratteri sessuali secondari femminili e li sostiene negli anni
  2. Stimolano la rigenerazione e proliferazione endometriale dopo la desquamazione mestruale.
  3. stimolano, sia nella pubertà che in gravidanza, la crescita della ghiandola mammaria,
  4. EE  e secrezione lattea – similmente al progesterone, inibisce la secrezione di latte prima del parto inibendo gli enzimi della galattogenesi. La secrezione post-partum di latte è infatti dovuta non solo agli alti livelli di prolattina ma anche al crollo dei valori di estradiolo e quindi alla cessazione di tale inibizione. Gli estrogeni regolano la sua stessa secrezione lattea esercitando un’azione inibente sull’asse ipotalamo-ipofisario con meccanismo di feed-back negativo, ovviamente  in caso di elevati livelli sierici di estradiolo.
  5. azione eutrofica vaginale:  La terapia con estradiolo valerato in combinazione con progestinici si è dimostrata particolarmente efficace nel migliorare l’atrofia vaginale, inspessendo l’epitelio vaginale, migliorando la morfologia cellulare e controllando i valori di pH.
  6. azione anabolizzante: gli EE potenziano la sintesi e secrezione dell’ormone della crescita (GH) e contribuisce in tal modo alla crescita corporea post-natale;
  7. azione anti-stress, antinsonnia e antidepressione: la terapia ormonale sostituiva con estradiolo si è rivelata utile nell’alleviare la sintomatologia depressiva legata alla menopausa, riducendo la richiesta di farmaci antidepressivi (7).
  8. protezione ossea: Il paratormone (PTH) stimola l’osteoclastogenesi in maniera indiretta, agendo cioè sugli osteoblasti. Questi ultimi sotto l’influenza del PTH secernono una citochina, la M-CSF, per la quale i monociti possiedono un recettore specifico, il c-fms. Così stimolati gli osteoblasti secernono una proteina chiamata RANK-L (RANK-ligando), per la quale i monociti possiedono il recettore specifico RANK. La RANK-L interagisce con i monociti, inducendoli a differenziare gli osteoblasti in osteoclasti. Infine gli osteoblasti per mitigare l’azione di RANK-L secernono, con l’aiuto dell’estradiolo un finto recettore solubile, chiamato osteoprotegerina (OPG), che legandosi a RANKL, ne impedisce l’interazione con il corretto recettore (RANK) presente, come detto, sulla superficie dei monocitii. L’equilibrio fra la produzione di RANKL, M-CSF e OPG stabilisce il livello di osteoclastogenesi fisiologica. La calcitonina invece, secreto dalla tiroide, inibisce l’attività degli osteoclasti agendo direttamente su di essi.  La  TGF-beta e la BMP (Bone morphogenetic protein). stimolano invece l’osteogenesi. Inoltre l’estradiolo. Infine l’estradiolo aumenta la sintesi epatica di Thyroxine-binding globulin (TBG), inducendo in tal modo un aumento complessivo della concentrazione plasmatica degli ormoni tiroidei ed in particolare della calcitonina. Con l’ovariectomia si osserva un calo precocissimo del trasporto digestivo  del  calcio  senza  modificazioni  significative  dei livelli circolanti  del  principale  metabolita  vitaminico:  la vitamina D.  Ciò fa pensare ad un possibile ruolo diretto  degli estrogeni  nella   modulazione   del   trasporto del calcio attraverso le pareti intestinali.
  9. Dominanza estrogenica – Insonnia, ritenzione idrica, nervosismo, cefalea, acne, desiderio di dolci, ansia e stress sono disturbi collegati alla dominanza estrogenica, ovvero alla condizione in cui i livelli di progesterone calano e  si crea uno squilibrio progesterone/estrogeni a favore di questi ultimi. La dominanza estrogenica si verifica soprattutto nel periodo antecedente alla menopausa (perimenopausa, 40-45 anni) particolarmente nelle donne obese. Verso i 40-45 anni inizia il fisiologico declino delle ovaie e la loro atrofizzazione perché il numero di follicoli è significativamente ridotto.  La secrezione di estrogeni inizia a diminuire e ancor di più quella degli ormoni progestinici sì da creare una dominanza estrogenica.  Un altro fattore scatenante della dominanza estrogenica è lo stress. In seguito allo stress si liberano grandi quantità di cortisolo; questo viene prodotto sempre a partire dal pregnenolone, per cui per la sintesi di cortisolo si utilizzeranno più molecole precursori del normale e non ci sarà abbastanza pregnenolone per la sintesi di progesterone con alterazione del rapporto estrogeni/progesterone a favore dei primi. Altre cause di dominanza estrogenica sono l’utilizzo delle pillole anticoncezionali estro-progestiniche, l’esposizione a sostanze chimiche (xeno-estrogeni) che si legano al recettore degli estrogeni, pur trattandosi di sostanze chimiche esterne, come i pesticidi, le diossine, prodotti chimici presenti nei saponi quali i parabeni, ecc.“
  10. HRT  (Hormone Replacement Therapy) Ripristinare l’equilibrio ormonale presente prima della menopausa può attenuare i sintomi della menopausa stessa (vampate di calore, sudorazione, secchezza vaginale, ansia, irritabilità, depressione), e -se protratto per un tempo sufficientemente lungo – proteggere la donna dall’aumentato rischio osteoporotico. Inoltre la terapia ormonale in menopausa dimezza il rischio di malattie cardiovascolari come Infarto e ictus cerebrale. Purtroppo  solo il 3% delle donne italiane utilizza l’HRT.Estrogeni e cancro – Numerosi studi epidemiologici hanno riportato una diretta correlazione tra HRT e rischio di cancro degli organi riproduttivi femminili: mammella, utero e ovaio. Le donne in postmenopausa e non isterectomizzate,  che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT, Hormone Replacement Therapy) a base di soli estrogeni, sono ad aumentato rischio (+ 2-10 volte)  di iperplasia endometriale e cancro dell’endometrio. Per minimizzare questo rischio, molte donne che ricorrono a HRT e che non sono state sottoposte ad isterectomia impiegano preparazioni estro-progestinicheo il Tibolone (Livia).  Il progestinico contrasta gli effetti indesiderati degli estrogeni sull’endometrio però produce un aumento (+ 0.6-1.5% dopo 5 anni di terapia) del rischio di cancro mammario (1-3).

    Anche la terapia con soli estrogeni potrebbe favorire l’insorgenza del ca. mammario, ma solo dopo una terapia prolungata per almeno 10 anni (4).

    Secondo altri numerosi studi si dovrebbe ritenere che gli estrogeni non avrebbe un diretto ruolo oncogeno, dal momento che non sono mai stati evidenziati danneggiamenti del DNA correllati alla terapia con estrogeni. Quest  ultimi avrebbero un ruolo favorente l’azione di altri oncogeni nell’insorgenza e soprattutto nella progressione e crescita del tumore (5).

    Nelle donne isterectomizzate,  la terapia ormonale sostitutiva si effettua in genere con soli estrogeni; in questa specifica circostanza l’HRT sembra addirittura esplicare un effetto protettivo nei confronti del cancro mammario (6).   Come terapia alternativa per i disturbi della pre-menopausa si possono utilizzare anche rimedi naturali  come la Rodiola per lo stress, il Tè verde per il controllo del peso, la Passiflora per l’ansia e i problemi del sonno e la Cimicifuga racemosa o l’Angelica sinensis per i disturbi del ciclo mestruale: Ymea silhoueltte (peperoncino + cimifuga), Ymea pancia piatta (peperoncino + cimifuga + carciofo + tè verde), Ymea vamp control capsule giorno/notte (cimifuga + rodiola + melissa + valeriana + passiflora + vitamina B6). La Cimicifuga, presente nella pillola Giorno, aiuta ad alleviare le vampate di calore, gli sbalzi di umore, l’ansia e l’irritabilità per permetterti di riprendere le tue normali attività quotidiane. La Rodiola è utile in caso di stanchezza fisica e mentale e la Melissa favorisce il rilassamento. Tanto la Valeriana quanto la Passiflora, i cui estratti sono presenti nella pillola Notte, conciliano il sonno e il rilassamento mentre la Cimicifuga contribuisce ad alleviare la sudorazione notturna in modo che tu possa godere di un sonno tranquillo. Infine, la Vitamina B6 contribuisce alla regolazione dell’attività ormonale. Adatto ad un uso prolungato.

Valori sierici di estradiolo:  dalla pubertà alla menopausa diminuiscono gradualmente fino ai 50 anni quando si assiste ad un rapido declino.

  • Età fertile: 15-350 pg/ml (i livelli sono ampiamente variabile durante il ciclo mestruale)
  • Durante le mestruazioni variano da 50 a 100 pg/ml
  • Dopo le mestruazioni scende fino a 15 pg/ml,
  • Nella fase follicolare ed in corrispondenza del picco di LH può raggiungere e superare i 300 pg/ml,
  • Nella fase luteale i livelli iniziano a scendere.

Alcuni nomi di estrogeni in commercio: Climara cerotti, Dermestril cerotti, Epiestrol cerotti, Estraderm cerotti, Estroclim cerotti, Menorest cerotti, Esclima cerotti, Progynon depot fl, Progynova cpr, Sandrena gel, Femseven cerotti, Vagifem crema vaginale, Armonil cerotti, Systen cerotti

 L’estriolo (E3): è uno dei tre estrogeni naturali prodotti dall’organismo femminile. L’E3 è prodotto solo in parte dall’ovaio; deriva quasi completamente dal metabolismo periferico di estrone ed estradiolo di cui è il metabolita terminale. In gravidanza è prodotto dalla placenta partendo dal DHEA-s a sua volta di derivazione dal fegato fetale. L’estriolo è perciò utilizzato in gravidanza quale parametro di benessere fetale.

                       Estriolo (E3)

L’E3 è il debole dei tre estrogeni  a causa dell’instabilità del legame estriolo-recettore target, la sua azione è di breve durata. Grazie al suo debole effetto estrogenico, sembra che, la sua azione sia quasi del tutto priva di rischio di sviluppare  neoplasie ormone-dipendenti della mammella e dell’endometrio. Tuttavia, ciò non significa che l’estriolo non abbia nessuno dei benefici degli estrogeni più potenti. L’estriolo può ridurre i sintomi della menopausa, come vampate e secchezza vaginale, ma in modo più sicuro rispetto agli altri estrogeni. Questo fa dell’estriolo una scelta ideale per i regimi di sostituzione ormonale (HRT) in menopausa e nella terapia della sclerosi multipla.
Valori  sierici normali di E3: Il valore normale dell’E3 varia nel corso della gravidanza (tra parentesi quelli dell’estriolo rilevato nelle urine):

  • 20a settimana: 30 mcg/l (4 mg/24 h);
  • 24a , 42 mcg/l (6 mg/24 h);
  • 28a, 65 mcg/l (9 mg/24h);
  • 30a, 75 mcg/l (10 mg/24 h);
  • 32a, 123 mcg/l (12 mg/24h);
  • 34a, 126 mcg/dl (13 mg/24 h);
  • 36a 148 mcg/l (15 mg/24 h);
  • 38a: 200 mcg/l; (18 mg/24 h);
  • 40a: 230 mcg/l (20 mg/24 h).

Correlazione estrogeni con: 

  1. Estrogeni/recettori steroidei: Gli estrogeni sono in grado di indurre la sintesi dei loro recettori e di quelli per gli androgeni e per i progestinici. Questo processo, detto di reintegrazione, ha luogo nel citoplasma anche se i recettori neosintetizzati raggiungono prontamente il nucleo. L’efficacia biologica di un estrogeno dipenderà dall’affinità per il proprio recettore e dalla concentrazione dello steroide: infatti, qualora l’affinità sia relativamente scarsa e lo steroide venga rapidamente eliminato (come accade nel caso dell’estriolo) l’effetto potrà essere mantenuto se la concentrazione si mantiene elevata nel tempo.
  2. Estrogeni/prolattina: la prolattina induce un aumento del numero dei recettori estrogenici mentre la bromocriptina ne fa diminuire il numero.
  3. Estrogeni/Gonadotropine: Gli EE sembrano essere in grado di ridurre l’attività biologica delle gonadotropine circolanti. Tale minore attività sembra collegata ad un aumentato tasso di sializzazione sia dell’LH che dell’FSH. L’FSH e l’LH secreti dall’ipofisi pervengono per via ematica ai recettori specifici di membrana delle cellule follicolari e qui, via c-AMP, stimolano la maturazione morfologica e biochimica dell’apparato follicolo-luteale. I recettori per l’FSH sono posti sulla membrana delle cellule della granulosa e l’effetto dell’FSH è quello di indurre la maturazione  dell’ovocita per una ottimale gametogenesi. Inoltre sotto l’effetto sinergico FSH-E2 si ha la progressiva maturazione follicolare fino allo stadio antrale e la comparsa e aumento del numero dei recettori LH in fase follicolare tardiva sulle cellule della granulosa; questa azione spiega la rapida ascesa della secrezione periovulatoria del progesterone.  Inoltre è verosimile un controllo peptidergico esercitato dall’ovaio sulla secrezione di FSH mediante l’inibina.   Per quanto concerne l’LH, i suoi recettori sono localizzati sulla membrana della teca interna del follicolo, sulle cellule interstiziali, luteali e, in fase follicolare tardiva, sulle cellule della granulosa. L’effetto dell’LH è quello di indurre  la   steroidogenesi  via c-AMP.
  4. Rapporti Estrogeni-corpo luteo: Gli EE hanno un’azione luteolitica per cui una loro aumentata concentrazione sierica provoca un aumento correlativo della frequenza degli aborti. E’ verosimile che nell’aumentata incidenza degli aborti intervenga un’aumentata secrezione delle prostaglandine estrogeno-mediata.
  5. Estrogeni/prostaglandine: gli EE favoriscono la sintesi delle PG mediante attivazione della fosfolipasi A2 che trasforma i fosfolipidi in acido arachidonico.

References:

  1. Doherty JA, Cushing-Haugen KL, Saltzman BS, Voigt LF, Hill DA, Beresford SA, Chen C, Weiss NS: ”Long-term use of postmenopausal estrogen and progestin hormone therapies and the risk of endometrial cancer”. Am J Obstet Gynecol. 2007 Aug;197(2):139.e1-7.
  2. M. Diete: Hormone replacement therapy (HRT), breast cancer and tumor pathology. Maturitas 2010;65,3:183-189

  3. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. J Am Med Assoc2002;288:321–333.
  4. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet2003;362:419–427
  5. Vickers, M.R., Martin, J., Meade, T.W. WISDOM study team. The Women’s international study of long-duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial. BMC Women’s Health2007;7:2.
  6. Turgeon, J.L., McDonnell, D.P., Martin, K.A., Wise, P.M. Hormone therapy: physiological complexity belies therapeutic simplicity. Science2004;304:1269–1273.
  7. Romano-Torres M, Fernández-Guasti A .Estradiol valerate elicits antidepressant-like effects in middle-aged female rats under chronic mild stress. Behav Pharmacol. 2010 Mar;21(2):104-11.