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Embriologia, Gravidanza, PMA

Impianto endometriale dell’embrione in cicli PMA: fisiopatologia

Nella terapia della sterilità, molti fattori negativi (impervietà tubarica in primis, ostilità cervicale, quindi disovulazione e dispermia)  sono stati superati con le tecniche IVF-ET ed ICSI che permettono di by-passare i problemi tubarici e cervicale e ottenere embrioni di buona qualità nel 95% dei casi ma con tassi di gravidanza del 12-25% per ciclo di trattamento (1-3).  La bassa percentuale di gravidanza è dovuto al fallimento dell’impianto che attualmente è il principale problema su cui discutere. Nella gestione delle tecniche PMA, per aumentare l’outcome gravidico si è puntato sul miglioramento della qualità embrionale,  recettività endometriale e sincronizzazione fra transfer embrionale e maturità endometriale adeguata (endometrio “in fase”). Recentemente si è introdotto il concetto di trasferimenti “omogenei” (“homogeneous transfers”, HT), in cui il trasferimento omogeneo è definito come il trasferimento di embrioni con una morfologia simile  (1-4). 

Qualità embrionale:  molti progressi sono stati ottenuti nei centri PMA per ottimizzare il pregnancy rate migliorando la qualità embrionale e scegliendo gli embrioni di migliore qualità.

Anche se non esiste una regola fissa e uguale per tutte le pazienti, è opinione diffusa che il transfer al 5-6° giorno, allo stadio di blastula, sembra aumentare l’outcome gravidico per diversi motivi: gli embrioni con patologie genetiche non si sviluppano oltre il 5° giorno e quindi si assiste ad una spontanea selezione embrionale che può essere ulteriormente raffinata mediante PGD (Preimplantation Genetic Diagnosis). Inoltre al 5-6° giorno l’endometrio è altamente ricettivo, sicuramente più che al 3° giorno,  ed infine  la possibilità di migliorare l’attecchimento mediante hatching della zona pellucida che non può essere effettuata su embrioni a 4 cellule  (5-14).

 La percentuale di aborto ovulare è più elevato dopo il trasferimento di embrioni a 2-4 cellule rispetto agli embrioni allo stadio di ≥8 cellule  ed è significativamente aumentato quando l’embrione presenta >20% di blastomeri frammentati  mentre diminuisce significativamente in caso di embrioni con precoce primo cleavage  che risulta essere il più forte indicatore di qualità embrionale nelle tecniche IVF (15-20). La frammentazione blastomerica è da valutare, al microscopio invertito a ingrandimento 400X, 44 ± 2 h dopo l’inseminazione o la microinezione. La frammentazione blastomerica è stata valutata come segue: A = nessuna frammentazione; B = 1-20% in volume di frammenti anucleati; C = 21-50% in volume di frammenti anucleati; e D = >50% in volume di frammenti anucleati (21-28).

Ovviamente la scelta di effettuare il transfer al 5-6° giorno dipende anche dall’età della paziente,  dalla sua storia clinica, dal numero di embrioni ottenuti e dalla sincronia con la maturazione endometriale (29-30).

Recettività endometriale: la bassa percentuale  gravidanze in evoluzione (25%) rispetto al numero di embrioni ottenuti è da addebitare a numerosi fattori come la presenza di idro- e sacto-salpinge, infezioni pelviche, PID, obesità, diabete mellito, cardiopatie, fattori immunologici e fattori psico-somatici, ma è la recettività endometriale tout-court il principale fattore limitante il successo delle tecniche PMA, il cul de sac in cui vanno ad restringersi le probabilità di successo delle tecniche ART (10-14).  

L’endometrio esprime una finestra di recettività fra il 15° e il 19° giorno di un ciclo spontaneo e dal 4° al 9° giorno dopo il picco LH o somministrazione di HCG dei cicli stimolati.   Moderne tecniche hanno permesso di individuare esattamente la finestra di  recettività in cicli non stimolati  in modo da ottimizzare il transfer embrionale in caso di ovodonazione e nei casi di embryo-transfer differiti (15-17). La finestra di impianto è correlata a modificazioni morfologiche endometriali, modificazioni ormonali e biochimiche, modificazioni recettoriali, secrezioni di citochine e prostaglandine in un insieme armonico e strettamente collegato (18-29).

Modificazioni morfologiche (decidualizzazione): 

  • L’epitelio superficiale si ripiega e le cellule si distendono e mostrano un citoplasma più chiaro, alcune cellule sviluppano nuclei grossi ed ipercromici-poliploidi.
  • Le ghiandole endometriali subiscono un fenomeno di Iperplasia morfologica e funzionale.
  • Le cellule stromali si decidualizzano passando da una conformazione affusolata o a  stella ad una forma globosa, rotondeggiante, aumento di volume, accumulo citoplasmatico di glicogeno e granuli lipidici.
  • neo-angiogenesi e congestione dei sinusoidi vascolari  
  • in caso di gravidanza iniziale, anche extra-uterina,   a carico delle cellule epiteliali secretive delle ghiandole endometriali, si osservano particolari modificazioni (fenomeno di Arias-Stella) dovute all’azione dell’HCG.
 Modificazioni biochimiche locali:
  • comparsa di integrine, MMP (Matrix Metallo-Proteinasi): Collagenasi, Gelatinasi e Stromelisine, enzimi litici di origine endometriale e fibronectina di orgine embrionale, che favoriscono l’annidamento.
  • prostaglandine intracellulari PGF2α, PGE2, PGI2 e PGD2
  • La prolattina:  è prodotta soprattutto nella fase luteale tardiva;  a basse concentrazioni risulta essere luteotrofica, mentre a dosi elevate  è luteolitica (30-33).

Citochine e fattori di crescita:  la complessità degli eventi di impianto e placentazione è resa evidente dall’elevato numero e dalla varietà delle citochine e dei fattori di crescita espressi dalle cellule stromali e ghiandolari in fase luteale e soprattutto durante la “finestra di impianto” ed implicati in questi processi. Alcuni sono fondamentali, altri non sono indispensabili. I difetti di espressione e azione di queste citochine e fattori di crescita provocano diminuzione della recettività endometriale e il fallimento o diminuzione delle percentuali di impianto. Di notevole importanza risultano i membri della famiglia gp130 come l’interleuchina-11 (IL-11) e il fattore di inibizione della leucemia (LIF), la superfamiglia del fattore di crescita di trasformazione beta (TGFbeta), incluse le attivine, i fattori stimolanti colonia (CSF), le interleuchine IL-1 e IL-15. Nuovi dati stanno emergendo anche per il ruolo di una serie di chemiochine (citochine chemioattrattive) sia nel richiamo di specifici leucociti nei siti di impianto che nella differenziazione dello stroma endometriale  (34-47).

  • LIF (Leukemia Inhibitory Factor): è una leuchina della classe IL-6 che inibisce la differenziazione cellulare. E’ stato dimostrato che la LIF, regolata dalla proteina p53, agevola l’impianto nel modello del topo e probabilmente negli esseri umani (56). La LIF umana ricombinante potrebbe contribuire a migliorare il tasso di impianto nelle donne con infertilità inspiegata (57). LIF è normalmente espressa nel trofectoderma dell’embrione in via di sviluppo mentre il suo recettore LIFR è espresso in tutta la massa cellulare interna (58,59). 
  • IL-11 (Interleuchina-11): citochina appartiene alla famiglia dell’interleuchina 6 e del LIF. La sua secrezione dalle cellule stromali avviene soprattutto nella fase luteale tardiva ed è stimolata  dal progesterone con il concorso di diversi fattori di crescita. IL-11 promuove la sintesi delle proteine implicate nei processi flogistici  e promuove la proliferazione locale di linfociti. E’ perciò direttamente interessata nella immunologia della gravidanza (60-66). Il difetto di secrezione locale di IL-11 comporta una difettosa differenziazione delle cellule stromali e conseguente deficit di impianto (67-74)
  • IL-6 (Interleuchina-6)
  • HBEGF, Heparin Binding Epidermal Growth Factor
  • Colony Stimulating Factor-1
  • IGF-I, fattore di crescita insulino-simile
  • EGF (Epidermal  Growth  Factor): è un fattore di crescita che svolge un ruolo importante nel regolare la  crescita, la proliferazione e la differenziazione cellulari, legandosi al suo recettore EGFR. Scoperta del premio Nobel Stanley Cohen nel 1986. Poiché l’iperespressione di EGF è un momento fondamentale per l’innesco e lo sviluppo di alcune neoplasie, la sua inibizione può in qualche modo interrompere la carcinogenesi (48). A questo scopo, sono state sviluppate alcune terapie basate su farmaci biotecnologici e anticorpi monoclonali; alcuni di questi ultimi sono diretti verso il recettore del fattore di crescita dell’epidermide, portando alla sua inattivazione e conseguente inibizione della proliferazione cellulare (49-52). La funzione dell’EGF nel processo di decidualizzazione sembra indirizzata all’epressione del fattore tissutale (TF) che rappresenta il fattore primario di emostasi per prevenire l’emorragia peri-impianto nella zona delle cellule stromali endometriali perivascolari (HESCs)  durante l’invasione trofoblastica endovascolare.  Per l’espressione dell’EGF contribuiscono sia l’azione del progesterone che dell’estradiolo, anche se quest’ultima non è indispensabile (52-55).
  • Estradiolo e progesterone: la maturazione endometriale è l’ultima tappa di un lungo processo che può essere riassunto in una fase di rigenerazione endometriale indotta dall’estradiolo e in unafase di maturazione endometriale o decidualizzazione indotta dal progesterone. Il progesterone viene fisologicamente prodotto prevalentemente  dal corpo luteo fino a circa  8 settimane di amenorrea gravidica quando la sua produzione è di fatto sostituita da quella del trofoblasto placentare.

Fecondazione e annidamento: Nel ciclo spontaneo, la fecondazione dell’ovocita avviene nel terzo distale tubarico. L’embrione e schematicamente può è trasportato dal movimento delle cilia epiteliali tubariche verso la cavità uterina. Durante la migrazione lo zigote moltiplica il numero dei suoi blastomeri e si trasforma in morula al 3° giorno circa. Al 7° giorno dopo la fecondazione, l’embrione giunge in cavità uterina allo stadio di blastocisti.  Se l’ovulo fecondato giungesse in utero prima della sua trasformazione in blastocisti avrebbe maggiori difficoltà ad impiantarsi anche perchè rischierebbe di trovare un endometrio non recettivo.

La blastocisti rimane sospesa nel liquido della cavità uterina per 2-3 giorni mentre  si libera della zona pellucida che avvolge l’embrione e ne impedisce l’annidamento tubarico (GEU). In questo periodo inoltre si sviluppa  la porzione del foglietto trofoblastico prossimo alla decidua che si duplica in uno strato esterno detto sinciziotrofoblasto e in uno strato interno denominato citotrofoblasto.  Questa è la fase in cui ha inizio l’annidamento vero e proprio.

L’annidamento endometriale dell’embrione è reso possibile dall’azione litica di enzimi, come la L-selectina, e la Matrix Metallo-proteinasi (MMP) detta anche matricina. Le principali classi di MMP sono le Collagenasi, le gelatinasi e le Stromelisine. Questi enzimi esercitano un’azione litica sulle cellule superficiali endometriali e, soprattutto,  su integrine e matrice extra-cellulare (ECM). Le integrine sono glicoproteine transmembrana che uniscono le che collegano le proteine della matrice extracellulare ai microfilamenti intracitoplasmatici costituendo un ponte che rende stabile il rapporto delle cellule con il tessuto extracellulare (ECM) e permette la trasmissione dei segnali intercellulari. Nell’endometrio sono presenti 22 tipi di integrine, mentre nell’embrione è presente l’integrina chiamata fibronectina.  Inoltre la porzione extra-cellulare delle integrine è provvista di 6 siti di legame (ligandi) che si agganciano ai ligandi embrionali in un’azione sinergica ed in tal modo le integrine sono in grado di mediare, “guidare” l’adesione della blastocisti all’endometrio.  Inoltre le MMP stimolano l’angiogenesi: favorendo la migrazione delle cellule endoteliali e la formazione della struttura dei capillari grazie al rilascio di fattori di crescita angiogenici dalla matrice extracellulare. Inoltre sono provviste di azione opposta inibente la neoangiogenesi mediante fattori inibitori in un complesso gioco di equilibrio fondamentale nello sviluppo placentare come nello sviluppo dei processi neoplastici che includono molteplici pathways (22-33).

Il sinciziotrofoblasto prolifera e penetra nella parete uterina (per circa 1/3 della parete uterina), abitualmente a livello del fondo dell’utero (zona in cui il miometrio è meno tonico), più raramente sulla parete posteriore o anteriore, Al 14º giorno dopo la fecondazione dell’ovocita, la blastocisti è totalmente incorporata nello stroma dell’endometrio. In questa fase l’endometrio, sotto lo stimolo del progesterone, è in trasformazione deciduale: diventa iperplastico e le ghiandole aumentano di numero e di volume e secernono un liquido ricco di glicogeno e lipidi che forniranno nutrimento all’eventuale impianto della blastocisti (34-39).

A processo compiuto (25° giorno del ciclo, poco dopo l’eventuale annidamento dell’embrione) l’endometrio si presenterà con uno strato superficiale (la decidua), situata immediatamente al di sotto dell’epitelio di rivestimento dell’endometrio, ed uno strato profondo (stroma) di consistenza spongiosa dovuta alle numerose ghiandole ripiene di liquido secretivo (40-42).

Endocrinologia della maturazione endometriale: la rigenerazione endometriale è indotta dall’estradiolo  secreto dalle cellule della granulosa su induzione del FSH mentre la maturazione endometriale, la trasformazione deciduale,  è governata dal progesterone secreto dal corpo luteo sotto stimolo dell’LH (43-44). 

A differenza di questa visione convenzionale, recenti studi hanno suggerito che, oltre ai suoi effetti indiretti mediati dalla secrezione steroidea ovarica, l’LH può agire anche  con azione diretta sull’endometrio sia nella fase follicolare che nella fase luteale (45-49).

 

 La risposta delle cellule-bersaglio alle gonadotropine é facilitata dalle prostaglandine intracellulari PGF2α, PGE2, PGI2 e PGD2, dal fattore insulino-simile IGF-I, EGF e dal calcio. La prolattina a basse concentrazioni risulta essere luteotrofica, mentre a dosi elevate  è luteolitica (50).

Azione dell’FSH: l’FSH agisce sui recettori specifici situati sulle cellule della granulosa inducendo fondamentalmente la proliferazione cellulare,  la moltiplicazione degli stessi recettori per FSH, la stimolazione dell’aromatasi che  trasforma il testosterone in estradiolo e l’espressione dei recettori per LH.
Azione dell’LH:  l’LH agisce sui recettori specifici posti sulla superficie delle cellule tecali interne favorendone la secrezione di testosterone e androstenedione. Inoltre l’LH controlla l’ovulazione di cui è “trigger”, permette la formazione del corpo luteo e la secrezione di progesterone ed estradiolo da parte delle cellule della granulosa luteinizzate. I recettori per l’LH sono presenti anche sulle cellule della granulosa in fase tarda follicolare; dal numero dei recettori per LH sulle cellule della granulosa dipende l’attività del corpo luteo.
Se l’LH, in fase follicolare precoce, raggiunge livelli sierici elevati, per somministrazione esogena o per surge endogeno, si producono danni sulla maturazione follicolare: “LH Ceiling“. Probabilmente ciò è dovuto ad un’iperproduzione androgenica e androgenizzazione ovarica conseguente agli aumentati livelli sierici di LH. E’ la stessa situazione che spesso si ritrova nelle pazienti PCOS. Si assiste a riduzione dell’attività dell’aromatasi, con ulteriore aumento di androgeni non più convertiti in estrogeni, deficit della biosintesi estrogenica, arresto della maturazione follicolare ed un’alterazione dei meccanismi di selezione del follicolo dominante.
L’LH endogeno è in grado, in presenza di FSH, di elicitare una biosintesi androgenica massimale, anche se legato soltanto ad una quantità inferiore all’ 1% dei propri recettori espressi dalle cellule della teca (spare receptor hypothesis). Le concentrazioni endogene di LH in corso di ciclo spontaneo e finanche i livelli circolanti di ormoni residui alla soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio con analoghi del Gn-RH sembrerebbero essere sufficienti, nella maggior parte dei casi, ad occupare tale quota recettoriale e, quindi, a sostenere l’attività dell’FSH esogeno. Ciononostante, in una quota di pazienti oscillanti tra il 10 e il 30% , la COH (Iperstimolazione ovarica controllata) non esita in una risposta ovarica soddisfacente. È possibile ipotizzare che in queste pazienti  ci sia un grado eccessivo di soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisario a causa dell’uso di analoghi o antagonisti del Gn-RH e, quindi, ad una insufficiente attività LH residua (2). Tali pazienti potrebbero beneficiare dell’uso di preparazioni farmacologiche (Luveris fl 75 UI) contenenti LH (51-53), la cui somministrazione, LH-added,  dovrebbe essere calibrata al fine di non produrre concentrazioni circolanti eccessivamente alte e potenzialmente dannose (5). E’ stato recentemente suggerito che la necessità di somministrare LH esogeno coincida con il riscontro di concentrazioni sieriche circolanti di  LH <1.2 UI/l. Ma anche questo dato è soggetto a numerose revisioni critiche sulla reale efficacia ed opportunità dell’LH-added anche nelle pazienti con bassi livelli di LH circolante (52-55).
INDAGINI STRUMENTALI DELLA RECETTIVITA’ ENDOMETRIA
  1. Valutazione ecografica thikness endometriale e IUS:  Uno spessore endometriale <5 mm si osserva di solito nella prima parte della fase follicolare fino a raggiungere i 10-14 mm circa a metà di questa per mantenersi su valori di 12-13 mm fino al 28° giorno di un ciclo spontaneo. La forma dello spessore endometriale (IUS, Intra Uterine Signal) varia anch’esso durante il ciclo variando da un’immagine lineare in fase follicolare precoce a una trilineare in epoca pre-ovulatoria a un’immagine ovoidale e compatta come un occhio di bue (eye’s bull) in fase luteale. Un thikness <6 mm non è compatibile con l’instaurarsi di una gravidanza.
  2. Profilo LH: si è ritrovato  che la presenza di numerosi  picchi di LH sono associati in modo statisticamente significativo con la presenza di piccoli follicoli in crescita e non aspirati. Tali picchi si presentano di ampiezza minore  rispetto al normale surge di LH dei cicli spontanei e sono associati a rialzi dell’estradiolo pre-ovulatorio anch’essi inferiori e corpi lutei di dimensioni ridotte. In questi casi l’esame istologico dell’endometrio rivela una netta asincronia di maturazione fra mucosa e stroma dell’endometrio con ridotto outcome gravidico. Quindi i protocolli di stimolazione ovarica nei cicli di fecondazione in vitro dovrebbero essere programmati in modo da ottenere un singolo, unico, elevato picco di LH  e l’eliminazione di ulteriori picchi di LH.
  3. Datazione istologica secondo i criteri di Noyes: risale a molti anni fa (1975) ed è ancora oggi la più utilizzata. Le mutazioni morfologiche presenti nella prima settimana dopo l’ovulazione si manifestano inizialmente nella componente ghiandolare (mitosi, vacuolizzazione basale e secrezione) successivamente nelle variazioni stromali (edema, reazione predeciduale e infiltrazione leucocitaria).  Si definisce “in fase” quando i dati istologici corrispondono alla fase del ciclo con una variazione non superiore a 2 giorni.
  4. ERA test: la valutazione di Noyes, sebbene utile per differenziare l’endometrio proliferativo da quello secretivo, non permette di individuare con certezza quei cambiamenti dell’endometrio che coincidono con l’acquisizione della recettività alla blastocisti. Con lo sviluppo della tecnologia “microarray” è stato possibile valutare l’espressione genica dell’endometrio umano nelle varie fasi, compresa quella di recettività. Il test di recettività endometriale, ERA Test, è un metodo sviluppato da IVIOMICS dopo decenni di ricerca e permette di trasferire gli embrioni nel periodo di massima recettività endometriale. Questa tecnica consente di valutare lo stato di recettività dell’endometrio mediante una biopsia endometriale effettuata dopo 7 giorni dal picco di LH in cicli precedenti all’embryo transfer  sia su ciclo spontaneo che dopo preparazione artificiale dell’endometrio con estrogeni e progestinici. La finestra d’impianto non cambia tra un ciclo e l’altro per un periodo relativamente lungo della vita riproduttiva.  Sul materiale prelevato si analizza l’espressione di 238 geni coinvolti nella recettività dell’endometrio. Se l’endometrio è recettivo significa che la finestra d’impianto corrisponde al periodo in cui è stata effettuata la biopsia. Se non è recettivo è possibile che la finestra d’impianto sia spostata in avanti, quindi il prelievo va ripetuto in un ciclo successivo circa due giorni più tardi rispetto alla precedente biopsia. Non è attendibile per la valutazione della finestra d’impianto in cicli stimolati, per l’interferenza dovuta all’assunzione di ormoni.

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PRESIDI TERAPEUTICI: 

  • Blastocisti: permette di poter sincronizzare in modo ottimale la maturazione endometriale e lo sviluppo embrionale
  • Embryo-transfer ecoguidato
  • Assisted zona hatching
  • Biopsia pre-embrionale (Preimplantation Genetic Diagnosis, PGD): consente di utilizzare solo embrioni senza alterazioni genetiche e perciò dotati di maggiore vitalità.
  • Immunoglobuline aspecifiche endovena: per contrastare le infezioni endometriali sub-cliniche.
  • “Local injury: la revisione cavitaria strumentale e la biopsia endometriale effettuata nel ciclo precedente alla stimolazione ovarica per IVF sembra migliorare le percentuali di impianto nelle donne con fallimento  dell’impianto ripetuto ed inspiegato.

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Eco, Endocrinologia, Gravidanza

Placenta e annessi

indice:

Definizione, Sviluppo, Funzione, Configurazione,

Cordone ombelicale

Anomalie morfologiche

Variazioni di volume della placenta

Anomalie di inserzione del cordone

Patologie di inserzione della placenta

Placenta nelle gravidanze multiple

Placenta nell’eritroblastosi fetale

Flogosi placentari

Disordini vascolari della placenta

Patologie del cordone ombelicale

Patologie delle membrane fetali

Senescenza placentare

Alterazioni funzionali

Endocrinologia placentare: HPL,

********************************************************************************************************************

Definizione: la placenta umana é un organo che permette lo scambio gassoso e nutrizionale fra il feto e la sua madre nel corso della  gravidanza. Insieme al cordone ombelicale e alle membrane amnio-coriali fa parte  degli annessi embrio-fetali (1-3).

Classificazione: La placenta umana è di tipo discoidale, deciduale, villosa ed emocoriale (i villi sono a diretto contatto con il sangue materno).

Sviluppo: l’uovo umano viene fertilizzato nel terzo distale  della tuba di Falloppio ed arriva nella cavità uterina allo stadio di blastocisti 5 giorni dopo la fecondazione. Durante la sua migrazione nella tuba l’uovo fecondato (zigote) moltiplica i suoi blastomeri e si trasforma in morula. Quest’ultima si differenzia in un cumulo cellulare interno che costituisce il disco embrionale (inner cell mass, massa cellulare interna) ed in uno strato cellulare periferico deputato alla nutrizione dell’embrione e perciò denominato trofoblasto. Successivamente si trasforma in blastocisti caratterizzata da una cavità centrale ripiena di liquido detta blastocele. La blastocisti rimane sospesa nel liquido della cavità uterina per 2-3 giorni mentre  si sviluppa ulteriormente: la porzione del foglietto trofoblastico prossimo alla decidua che si duplica in uno strato esterno detto sinciziotrofoblasto e in uno strato interno denominato citotrofoblasto (4).

Con la disgregazione della zona pellucida il sinciziotrofoblasto  prende contatto con l’endometrio per apposizione, circa al 21° giorno del ciclo, con l’aiuto delle Matrix Metallo-proteinasi (MMP) dette anche matricine che agiscono su integrine e matrice extra-cellulare (ECM). Le integrine  sono glicoproteine transmembrana che colllegano le proteine della matrice extracellulare ai microfilamenti intracitoplasmatici  costituendo un ponte che stabilizza il rapporto cellula-ECM e rende possibile la traduzione dei segnali da ECM al citoscheletro e quindi rendendo possibile un collegamento funzionale fra le cellule di un organo o tessuto. Nell’endometrio sono presenti 22 tipi di integine e   le principali sono, vitronectina, fattore di Von Willebrand e osteopondina mentre nell’embrione è presente la fibronectina.  La porzione extra-cellulare delle integrine è provvista di 6 siti di legame (ligandi) che si agganciano ai ligandi embrionali in un’azione sinergica ed in tal modo le integrine sono in grado di mediare, “guidare” l’adesione della blastocisti all’endometrio. (87-89). 

Per la stabilizzazione dell’annidamento occorre però ancora un altro processo: la scissione delle matrici extra-cellulari. A tale scopo i trofoblasti secernono 22 tipi di enzimi specializzati. le Matrix Metallo-Proteinase (MMP),  presenti sia sulle cellule endometriali che nell’embrione. Esse scindono le matrici extra-cellulari (ECM) della decidua permettendo la penetrazione del sinciziotrofoblasto e quindi l’impianto dell’embrione. Oltre ai substratidella matrice extracellulare (ECM), le metalloproteinasi degradano anche alcune molecole cellulari di superficie ed altre proteine pericellulari. La loro attività proteolitica è controllata dagli inibitori endogeni (α-macroglobulina) e dagli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (Tissue Inhibitors Metalloproteinases – TIMPs) (91).  Le principali classi di MMP sono le Collagenasi, le gelatinasi e le Stromelisine (90-92). Le metalloproteinasi-2 e -9 (dette anche gelatinasi 2 e 9) dirigono la proteolisi peri-cellulare e inoltre stimolano l’angiogenesi: favorendo la migrazione delle cellule endoteliali e la formazione della struttura dei capillari grazie al rilascio di fattori di crescita angiogenici dalla matrice extracellulare. Inoltre sono provviste di azione opposta inibente la neoangiogenesi mediante fattori inibitori in un complesso gioco di equilibrio fondamentale nello sviluppo placentare come nello sviluppo dei processi neoplastici che includono molteplici pathways (92).

Il sinciziotrofoblasto prolifera e penetra nella parete uterina (per circa 1/3 della parete uterina), abitualmente a livello del fondo dell’utero (zona in cui il miometrio è meno tonico), più raramente sulla parete posteriore o anteriore, intorno all’8° giorno dalla fecondazione. Verso la fine della 3ª settimana, la placenta riveste il 20% dell’utero ed è una massa discoidale di tessuto spugnoso attraverso la quale avvengono tutti gli scambi tra madre ed embrione; alla fine del 5° mese ricopre il 50% dell’utero; a fase di massimo sviluppo è al 7° mese quando misura circa 15-20 cm di diametro e raggiunge i 500-600 g (1-3).

In questa fase l’endometrio, sotto lo stimolo del progesterone, è in trasformazione deciduale: diventa iperplastico e le ghiandole aumentano di numero e di volume e secernono un liquido ricco di glicogeno e lipidi che forniranno nutrimento all’eventuale impianto della blastocisti (21).  A processo compiuto (25° giorno del ciclo, poco dopo l’eventuale annidamento dell’embrione) l’endometrio si presenterà con uno strato superficiale (la decidua), situata immediatamente al di sotto dell’epitelio di rivestimento dell’endometrio, ed uno strato profondo di consistenza spongiosa dovuta alle numerose ghiandole ripiene di liquido secretivo (11-16).

La decidua a sua volta si differenzia in tre tipi:

  1. decidua basale: situata immediatamente sotto il bottone embrionale. Parteciperà alla formazione della pars materna della placenta.
  2. decidua capsulare: è la porzione di decidua che ricopre l’estremo embrionale rivolto verso la cavità uterina.
  3. decidua parietale: porzione della decidua che ricopre la restante parte della cavità uterina.

La decidualizzazione dell’endometrio è accelerata dall’impianto e rappresenta un meccanismo di difesa  materna per impedire ulteriori processi di impianto. La “finestra” per l’impianto (implantation window) è situata prima della decidualizzazione completa della mucosa e precisamente fra il 19° e il 24° giorno di un ciclo mestruale normale; dopo il 24° giorno è molto difficile che un uovo fecondato riesca ad impiantarsi in utero (11-16).

Dal 10° al 14° giorno diventano visibili i villi primari, piccoli, non vascolarizzati, formati dal sinciziotrofoblasto superficiale e dal citotrofoblasto sottostante. Questi  invadono il tessuto deciduale e le arteriole spirali,  che nel frattempo hanno perso la tunica muscolare; l’invasione trofoblastica determina lo stravaso del sangue materno negli spazi intervillosi creando così le lacune ematiche. Questo consente l’adeguamento circolatorio materno alla gravidanza, praticamente le arterie si aprono al flusso di sangue e riducono le proprie resistenze, come testimoniato dalla caduta degli indici di resistenza della flussimetria delle arterie uterine, progressiva nel corso della gestazione.

Successivamente  i villi primari aumentano di volume e tra di essi si insinua un abbozzo di setto mesodermico proveniente dallo strato spongioso della decidua: si formano i villi secondari che si trasfomano in villi terziari caratterizzati dalla presenza di setti deciduali ben definiti che dividono i villi in gruppi di cotiledoni. I villi terziari sono costituiti da uno strato di cellule sinciziotrofoblastiche superficiali e da un sottostante strato di cellule  citotrofoblastiche;  lo stroma dei villi  è molto scarso; i vasi sanguigni fetali (rami terminali delle arterie e vena ombelicali) sono presenti all’interno dei villi.

All’esterno i villi presentano un bordo a spazzola prominente (chorion frondosum),  che gioca un ruolo chiave nei fenomeni di assorbimento dei gas di scambio e dei principi nutritivi. Ricerche eseguite con il microscopio elettronico hanno dimostrato che il bordo libero dei villi coriali presenta una serie di microvilli capaci di inglobare con i loro movimenti macromolecole proteiche o lipoproteiche. Le sostanze di peso molecolare inferiore attraversano la barriera placentare con altre modalità, che richiedono in molti casi la partecipazione attiva del villo. Mentre per alcune sostanze (acqua, elettroliti, ossigeno, anidride carbonica, urea ecc.) gli scambi tramite la placenta avvengono in entrambe le direzioni in rapporto a fattori di ordine fisico-chimico (pressione idrostatica, pressione osmotica, pressione oncotica, diversa concentrazione esistente nei due versanti ecc.), per altre intervengono meccanismi biochimici di natura enzimatica, che regolano la direzione e la velocità degli scambi stessi, e talora impediscono il passaggio di determinate sostanze dall’organismo materno a quello fetale o viceversa: così, per es., alcuni composti (come l’adrenalina e la serotonina), sebbene capaci per la loro struttura chimica di attraversare rapidamente la placenta, in effetti non riescono a raggiungere l’organismo fetale (sul quale potrebbero esplicare azioni indesiderabili) perché vengono chimicamente inattivati o demoliti da enzimi (monoaminossidasi ecc.). La placenta costituisce anche una valida barriera, che nella maggior parte dei casi protegge il feto da eventuali microrganismi presenti nel sangue della madre o da altre sostanze tossiche o incongrue; tuttavia, non riesce a impedire il passaggio di alcuni virus e degli agenti piogeni delle infezioni massive (17-20).

Dalla fine della 3a w, elementi cellulari mesodermici penetrano nei villi e formano un vero sostegno interno di tessuto connettivo. Con l’accrescersi dei villi coriali si osserva un aumento del tessuto connettivo ed una crescita dei vasi sanguigni fetali.

I villi coriali possono anche essere classificati in base alla loro funzione:

  1. Floating villi: questi villi galleggiano liberamente nello spazio intervilloso.
  2. Villi di ancoraggio:questi villi agiscono per stabilizzare l’interfaccia placentare materno-fetale.

gravidanza a 8 w

Funzione: La placenta ha la funzione di organo fetale accessorio, che controlla molte funzioni: la respirazione metabolica, l’assorbimento di sostanze nutritive, l’escrezione dei cataboliti, la secrezione ormonale, la sintesi proteica ed enzimatica, la regolazione del circolo materno-fetale (21).

Configurazione:

  • La placenta normalmente è formata da una sola massa placentare rotonda o ovale divisa in cotiledoni multipli  che si possono facilmente distinguere esaminando la faccia materna della placenta.
  • presenta due superfici appiattite e un margine,
  • due appendici: le membrane fetali ed il cordone ombelicale.
  • Il suo peso è intorno ai 400-500 grammi, con una variabilità da 300 a 700 gr.; il 10% del peso è dovuto al contenuto di sangue materno.
  • Le misure medie sono 1,5-3 cm di spessore; 12-15 x 16-20 cm di diametro.

 

La placenta propriamente detta è formata dai   villi coriali e dal piatto amnio-coriale

  • I villi coriali: sono formati da una complessa arborizzazione di vasi sanguigni  fetali, coperti rispettivamente da stroma, cellule del citotroblasto e cellule del sincizio-trofoblasto. Sono presenti da 15 a 20 cotiledoni anatomici (da 4 a 6 unità funzionali), che sono nutriti da coppie di arterie e vene, ramificazioni dei vasi ombelicali.
  • Piatto amnio-coriale: le membrane fetali  originano dal margine della placenta, sono formate da una sottile e lucente membrana amniotica e da un chorion più spesso ed opaco; sono separate dall’utero da una sottile decidua capsulare. In caso di emissione di meconio da parte del feto, il piatto coriale assume un colorito verdastro dovuto all’impregnazione di acidi biliari presenti in elevata concentrazione nel meconio.

Una descrizione dettagliata dell’anatomia macroscopica della placenta, secondo le indicazioni dal Gruppo Italiano di Anatomia Patologica dell’Embrione, del Feto e dei loro Annessi (G.I. APEFA)  e della Società Italiana di Anatomia Patologica e Citodiagnostica-Sezione Italiana della International Academy of Pathology  (SIAPEC-IAP), può essere di grande aiuto per eventuali complicanze del post-partum come pure per altre patologie che possano insorgere in gravidanze successive.

Il cordone ombelicale: origina dal sacco vitellino e dall’allantoide. Nel neonato si estende dall’ombelico alla faccia fetale della placenta dove termina centralmente nel 10% (con un centro geografico di 1 cm di raggio) ed eccentricamente nel 90% delle placente. La larghezza media del cordone è di 15-20 mm mentre la lunghezza media è di 55 cm con una variabilità da 30 a 75 cm. Il funicolo presenta una quindicina di volute attorno al suo asse lungo. La superficie esterna liscia, lucente è costituita dall’amnios. Il funicolo  è  semirigido, flessibile e molto resistente. Al suo interno decorrono le due arterie ombelicali, derivate dalle aa. ipogastriche, disposte a spirale attorno alla vena ombelicale, di calibro maggiore (22,23). La v. ombelicale trasporta il sangue ossigenato al feto terminando nel ramo sinistro della vena porta all’altezza del dotto di Aranzio, sulla faccia inferiore del fegato. Il dotto di Aranzio sbocca nella vena epa­tica sinistra, tributaria della vena cava inferiore, rappre­sentando così la continuazione della vena ombelicale in direzione centrale e nello stesso tempo è un bypass utilizzato dal feto nei casi di ipossia.

Tutte e tre le formazioni vascolari del cordone sono avvolte nella gelatina di Warthon, costituita da mucopolisaccaridi e dotata di una  funzione esclusivamente  protettiva. La gelatina di Warthon è irregolarmente distribuita nel cordone, potendo raccogliersi in concrezioni dette falsi nodi. I vasi del funicolo si dividono e corrono in parallelo all’interno del piatto coriale. Come si avvicinano al margine della placenta penetrano e si dividono all’interno dei villi coriali per formare il letto capillare.  La vena ombelicale porta sangue ossigenato e ricco di nutrienti dalla placenta al feto, mentre le due arterie trasportano i cataboliti del feto alla placenta.  All’inizio le vene ombelicali sono due come le arterie ma poi si fondono in una sola vena.

Clampaggio del cordone: dopo la nascita del bambino il clampaggio  e la recisione del cordone ombelicale nella pratica corrente ospedaliera sono pressoché immediati mentre fisiologicamente il cordone smette di pulsare quando il neonato è pronto a respirare da solo e il suo adattamento fuori dall’utero materno è completato. Dopo la nascita il cordone ombelicale continua a pulsare (per un tempo variabile per ogni neonato) perché la placenta continua il suo lavoro di supporto fino a quando il neonato non è in grado di respirare e di ricevere l’ossigeno dai suoi polmoni e non più dalle arterie ombelicali. Il bambino a cui viene reciso subito il cordone è privato della sua fonte di ossigeno ed è costretto a compiere il primo respiro troppo in fretta facendo arrivare bruscamente nei polmoni aria che gli comporta un senso di bruciore intenso nelle vie respiratorie; il viso contratto del neonato seguito dal pianto (segno ritenuto normale) è in realtà un segnale di sofferenza intensa e questo lo si comprende bene quando, viceversa, aspettando che il cordone ombelicale abbia smesso di pulsare, o meglio ancora aspettando l’uscita della placenta prima di reciderlo, si osserva il primo respiro che passa quasi inosservato sul viso disteso e sereno del neonato rispettato nei suoi tempi. Il clampaggio precoce del cordone ombelicale priva il neonato di 50-150ml di sangue  e la riduzione dei globuli rossi, aumenta del 50% il rischio di potenziali problemi neonatali a breve e lungo termine; è stato collegato ad un aumentato rischio di anemia dell’infanzia (24-26).

  • dannosa la spremitura del cordone ombelicale attuata dagli operatori, con l’intento di far arrivare sangue al bambino, durante l’intervento di taglio cesareo
  • il sanguinamento del post partum è  maggiore nelle madri di bambini con cordone clampato precocemente e si ricorre più frequentemente al estrazione manuale della placenta

STIMA DEL VOLUME PLACENTARE (EPV)

il volume placentare   può essere ecograficamente misurato dalla 7a alla 36a settimana; a fine gravidanza la misurazione del volume placentare (EPV) è difficoltosa a causa dell’eccessiva larghezza di impianto della placenta.  L’EPV dipende in gran parte dalla sua irrorazione, HPL e PIGF. Un ridotto volume placentare equivale a scarsa irrorazione e è predittivo di IUGR specialmente nel II° trimestre mentre nel I° trimestre si è riscontrata una stretta correlazione fra volume placentare e concentrazione sierica materna di vitamina D, proteina PAPP-A , fattore di crescita placentare (PIGF)  e crescita fetale (65-82). La larghezza massima è misurata da punta a punta (giallo). L’altezza e la spessore (arancio) sono gli stessi e vengono misurati una volta per ottenere entrambi i valori. Il volume è uguale a base x spessore x altezza.

 

VARIAZIONI DI VOLUME DELLA PLACENTA:

Placenta voluminosa: di solito si può osservare nella sifilide congenita, nel diabete mellito e nell’eritroblastosi fetale, soprattutto quando si verifica un idrope fetale.  Si può osservare in genere nelle gravidanze multiple.

Placenta piccola: la prematurità è forse la più frequente causa di placente piccole. Può anche essere una atrofia placentare con degenerazione e infarti come si osserva nella morte fetale intrauterina per gestosi ipertensiva.

ANOMALIE MORFOLOGICHE:

Le anormalità morfologiche della  placenta sono da mettere in relazione al luogo definitivo di impianto dell’uovo fecondato in utero.  La configurazione e la dimensione globale della placenta dipendono dalla precisa distribuzione e dallo stato di sviluppo e di funzionamento dei villi coriali. E’ stato stimato che il 20% della superficie delle vescicole coriali verrà occupata da placenta a termine, il resto dalle membrane fetali (27-30).

Placenta  bi- tri- multi-partita (lobata): si tratta di una divisione incompleta della placenta in 2, 3 o più lobi (ognuno dei quali costituito da più cotiledoni). Non rappresenta alcuna patologia.

Placenta succenturiata: si tratta di una completa divisione della placenta in una massa centrale e in uno o più piccoli lobi. L’impianto basso del lobo accessorio può dar luogo a placenta previa (vasa previa). La rottura dei vasi velamentosi nel peduncolo vascolare può dar luogo ad emorragie come per i vasi previ. Infine il lobo minore spesso è abnormemente aderente e presenta difficoltà allo scollamento nel periodo del secondamento.

Placenta spuria: placenta succenturiata in cui il lobo accessorio non presenta una connessione vascolare con la massa placentare principale.

Placenta membranacea: si tratta di una condizione nella quale i villi coriali funzionanti includono il sacco amniotico nella sua interezza. Questo è il risultato di un impianto profondo con una mancata regressione del chorion laeve. Esso è evento raro ed è correlato ad un accrescimento fetale intrauterino ritardato e dal travaglio prematuro. La placenta si presenterà come una placenta previa.

Placenta fenestrata: si tratta di una placenta particolare, che si presenta con una apertura irregolare o ovale a pieno spessore dovuta ad una involuzione localizzata del corion frondosum.

 Placenta circumvallata: questa placenta presenta un piatto coriale ristretto dovuto alla reduplicazione delle membrane fetali lungo il margine periferico che può essere completamente circondato. A volte l’anello di reduplicazione può essere incompleto e non ben formato. Fra i due strati di reduplicazione si riscontra fibrina e decidua degenerata.

Placenta circummarginata: il margine della placenta si proietta al di là dell’inserzione della membrane fetali, così è possibile osservare un tessuto placentare  che rimane non ricoperto. Questo tipo di alterazione strutturale si riscontra frequentemente nelle placente di gemelli. Esso presenta uno scarso significato clinico.

ANOMALIE DI INSERZIONE DEL CORDONE

Inserzione velamentosa (vasa previa): il cordone ombelicale si inserisce sulle membrane fetali anziché‚ sulla placenta propriamente detta con una suddivisione dei vasi che successivamente passano per una lunghezza variabile nelle membrane fino alla placenta.

Placenta a racchetta: il cordone ombelicale è inserito sul margine laterale della placenta.

Sia l’inserzione velamentosa che la placenta a racchetta possono essere complicate da una compressione dei vasi sanguigni ombelicali nelle membrane fetali, che giacciono lungo il canale del parto o al momento della rottura delle membrane con lacerazione di un vaso sanguigno.

PATOLOGIE DI INSERZIONE DELLA PLACENTA:

Normalmente la placenta si distacca dalla parete uterina attraverso lo strato fibrinoide di Nitabuch situato nello strato spongioso delle decidua basale. Approssimativamente si perdono 250 cc. di sangue.

A) Distacco intempestivo di placenta: occasionalmente la placenta si distacca parzialmente o totalmente prima dell’espulsione del feto. La placenta si presenta approssimativamente normale ed occupa la sua posizione abituale. Il distacco intempestivo può essere parziale o totale. La causa è sconosciuta. Generalmente si verifica nelle multipare, nelle gestanti di maggiore età con tossiemia, ipertensione, sindrome di Mengert (compressione della vena cava interna), o carenza di acido folico. La sua frequenza è approssimativamente  di 1 ogni 150 parti.  L’utero può diventare eccitabile, fragile, e, in relazione ad emorragie interne o interstiziali, doloroso ed estremamente duro.  Le parti fetali possono essere palpate o non a seconda del grado di distacco. Il travaglio di solito è precipitoso. L’emorragia materna può essere molto abbondante, con  shock, anossia fetale intrauterina e morte fetale. Ulteriori  complicanze sono: disturbi emocoagulatori, ischemia renale materana, morte materna e, occasionalmente infarto dell’ipofisi anteriore (sindrome di Sheehan). Raramente si può sviluppare una necrosi bilaterale della corticale renale.  Nel 5% delle pazienti con distacco intempestivo si osserva una apoplessia utero-placentare, “utero di Couvelaire” originantesi dalle emorragie interstiziali e sottosierose, presenti nel contesto dei miometrio.

B) Placenta previa: la placenta è localizzata completamente, parzialmente o marginalmente in corrispondenza del segmento uterino inferiore in diretta connessione con l’orifizio uterino interno. L’impianto dell’uovo fecondato è avvenuto in corrispondenza del segmento uterino inferiore.  La sua percentuale è di 1/600 parti; più frequentemente questa situazione si osserva nelle multipare. La placenta può essere apprezzata dal dito esploratore nel canale cervicale. L’utero gravidico in genere è normale nella sua morfologia e le parti fetali si palpano facilmente. L’esame ultrasonico o radiografico può mostrare la placenta situata nella metà inferiore della cavità uterina.  Le possibili complicanze sono: eccessiva emorragia materna, con conseguente possibile anemia, shock ipovolemico, anossia, IUGR, sofferenza fetale,  morte intrauterina fetale, morte materna. Il parto deve espletarsi tramite taglio cesareo. Dopo la rimozione della placenta è spesso difficile dominare l’emorragia. Per dominare e prevenire l’emorragia post-partum si utilizzano numerosi presidi terapeutici (esposti in altro file); i più comuni sono ossitocina (Syntocinon®) per infusione endovenosa o  Sulprostone (Nalador® fiale da 100 µg), derivato sintetico della Prostaglandina E2,  iniettato  direttamente nella parete uterina e/o per infusione endovenosa in soluzione di glucosio 5% e/o iniettato in cavità uterina tramite catetere di Foley introdotto in cavità e bloccato nel canale cervicale mediante gonfiaggio del palloncino. Alcuni AA. hanno riportato risultati  incoraggianti con applicazione locale di fattore tissutale (r-FVII) senza variazione dei fattori della coagulazione sistemica (93).

C) Placenta marginale: quando la placenta ha una posizione bassa ma  non propriamente previa, si può verificare la lacerazione del seno venoso marginale nel momento in cui si verifica la rottura delle membrane fetali durante il travaglio. La lacerazione può estendersi al margine placentare dove si inseriscono le membrane fetali con il risultato di una rottura dei vasi del seno marginale.

D) Placenta accreta: è presente un difetto nella decidua basale, che permette ai villi coriali di ancoraggio di penetrare  nella muscolatura uterina superficialmente (placenta accreta), parzialmente nel miometrio (placenta increta) oppure invadere completamente lo strato miometriale fino alla sierosa (placenta percreta), cosicché‚ la placenta è incapace di staccarsi dopo l’espulsione del feto. Ciò si manifesta con una continua emorragia dopo il parto.  C’è una considerevole difficoltà nella rimozione manuale della placenta, particolarmente nelle placenta percreta ed increta.  L’iniezione di 10 UI di ossitocina nel cordone ombelicale mediante catetere accelera il secondamento e fa diminuire la necessità di ricorrere al secondamento manuale (3-5).

E) Gravidanza ectopica: annidamento e sviluppo dell’uovo fecondato fuori della cavità uterina.  La gravidanza tubarica è la più comune, viene riportata con una frequenza di 1/300 gravidanze. L’impianto dell’uovo può avvenire dovunque: può essere addominale (nelle cavità peritoneale in seguito a rottura o aborto di gravidanza tubarica), ovarico, interstiziale, in un corno uterino rudimentale, cervicale, o nel legamento largo. Tutte queste ultime localizzazioni sono meno comuni della gravidanza tubarica.

F) GRAVIDANZE MULTIPLE  (mono-poliovulare): I gemelli dizigoti hanno sempre placenta bicoriale, mentre i gemelli monozigoti possono avere

  • una placenta bicoriale
  • una  placenta monocoriale e biamniotica,
  • placenta monocoriale e monoamniotica (raramente).

Tutte queste varietà possono verificarsi nelle gravidanze gemellari monozigote e prendere forma prima che lo sviluppo placentare sia realmente cominciato, per segmentazione allo stadio di morula. Esse possono anche formarsi dopo lo sviluppo del corion ma prema della formazione della cavità amniotica oppure per divisione dell’embrione dopo che l’amnios si e formato. Le gravidanze gemellari hanno maggiori complicazioni perinatali specialmente nel caso di placente monocoriali monoamniotiche. Ci può essere tensione di uno o entrambi i cordoni ombelicali intorno alle varie parti del feto con ostruzione del flusso sanguigno. Occasionalmente si verifica l’amputazione di una estremità fetale. Nei gemelli con placente monocoriali si può riscontrare una fistola artero-venosa che mette in comunicazione e cotiledoni fetali, il sangue arterioso di un feto in tal caso rifornisce uno o più cotiledoni comuni, mentre questi sono drenati da vasi venosi verso l’altro gemello. Questo comporta che un gemello presenta policetemia e polidramnios mentre l’altro gemello presenta anemia e oligoidramnios. Nelle gravidanze gemellari è presente un’aumentata incidenza di inserzioni velamentose del cordone ombelicale, con i rischi precedentemente ricordati: si osserva che una maggiore frequenza di mancanza congenita di un’arteria ombelicale.

 G) Placenta in caso di eritroblastosi fetale:    L’eritroblastosi fetale può provocare un ingrandimento della placenta nei casi gravi di sensibilizzazione materna. L’idrope fetale invariabilmente presenta una placenta ingrandita che è di colorito variabile dal grigiastro al rossastro e relativamente compatta. L’esame microscopico rivela alcune divisioni irregolari nell’arborizzazione dei villi con aspetti a clava cui si associa la presenza di fibrosi e di cellule di Hofbauer (istiociti) e persistenza del citotroblasto di Langhans. I vasi sanguigni fetali possono mostrare eritrociti nucleati. Il neonato può presentare idrope, ascite, anemia grave, emopoiesi extramidollare in vari organi, splenoepatomegalia e Kernicterus (ittero nucleare) dei gangli della base e del tronco dell’encefalo. Il test di Coombs diretto eseguito nel sangue del cordone è positivo per anticorpi Rho (D) materni.

VARIAZIONI DI VOLUME DELLA PLACENTA:

Placenta voluminosa: di solito si può osservare nella sifilide congenita, nel diabete mellito e nell’eritroblastosi fetale, soprattutto quando si verifica un idrope fetale.  Si può osservare in genere nelle gravidanze multiple.

Placenta piccola: la prematurità è forse la più frequente causa di placente piccole. Può anche essere una atrofia placentare con degenerazione e infarti come si osserva nella morte intrauterina per tossiemia e ipertensione cronica.

FLOGOSI PLACENTARI:

Corionite o Corionamnionite: una flogosi significativa del chorion e dell’amnios si può riscontrare, insieme ad iperpiressia materna, nella rottura prolungata delle membrane fetali. L’amnios non contiene vasi sanguigni propri e di conseguenza l’infiammazione si diffonde per continuità, secondaria alla flogosi del corion.

Funicoliti: l’infiammazione perivascolare del cordone ombelicale è di solito associata con corionite o corionamnionite ed è da mettere  in relazione agli stessi agenti causali.

Sifilide congenita: la placenta è di solito ingrandita, pastoso, di colorito giallastro o grigiastro con cotiledoni friabili. L’esame microscopico mostra i villi coriali  a forma di clava con arborizzazione irregolare. E’ presente fibrosi dello stroma dei villi con endoarterite: le spirochete del Treponema Pallidum possono essere evidenziate con colorazioni particolari.

DISORDINI VASCOLARI DELLA PLACENTA:

Ematoma retroplacentare: si osserva nel distacco di placenta come una raccolta ematica tra la decidua basale e la placenta.  Ematoma intraplacentare: questa evenienza si verifica nella  rottura del seno marginale con emorragia intraplacentare nella forma di un ematoma intraparenchimale.

Ematoma della faccia placentare fetale: da distacco delle membrane amnio-coriali dal piatto coriale.

Infarti placentari: questi hanno forma conica, sono compatti, di colore rosso, grigio o biancastro con contorni netti relativamente definiti. Essi sono causati dall’ischemia dei villi corionali, per trombosi dai vasi sanguigni fetali che penetrano nei cotiledoni fetali. Microscopicamente è presente una necrosi coagulativa dei villi con depositi intervillosi di fibrina e marcate lesioni emorragiche. Intorno all’infarto si può osservare un margine che circonda la lesione infiltrato da cellule della flogosi acuta.

Cisti placentari: cisti isolate della placenta riscontrate durante il primo trimestre di gravidanza possono essere considerate benigne e generalmente scompaiono durante il 2° trimestre (6) ma possono anche dar luogo ad emorragie intracistiche e provocare scollamento della membrana amniotica dal piatto coriale.

 

PATOLOGIE DEL CORDONE OMBELICALE:

Un cordone ombelicale anormale corto (meno di 30 cm) o lungo (più di 75 cm) può essere associato con la morte intrauterina del feto. I cordoni ombelicali corti possono essere sottoposti a notevole tensione e rottura. Il cordone ombelicale più lungo ha la tendenza ad avvolgersi intorno al collo e alle parti fetali. La compressione dei vasi sanguigni fetali all’interno di un cordone prolassato può provocare durante il parto una ostruzione vascolare con conseguente anossia fetale. Si possono osservare degli ematomi all’interno del cordone propriamente detto, di solito vicino all’ombelico. I nodi falsi sono in realtà delle varici dei vasi sanguigni o concrezioni della gelatina di Warthon, che di solito hanno scarsa importanza. I nodi veri possono essere associati occasionalmente ad occlusioni dei vasi sanguigni, evidenziando una tipica ostruzione del flusso sanguigno. Le tumefazioni neoplastiche come i mixomi sono piuttosto rare. Una funicolite primaria può essere associata con prolungati periodi di rottura delle membrane fetali. Funicoliti secondarie possono essere associate alla macerazione del feto. Nel cordone si possono rinvenire anche dei residui congeniti, tipo allantoide. L’1%  di tutti i cordoni ombelicali presenta assenza congenita di un’arteria ombelicale; tale percentuale sale all’8% nei feti con anomalie cromosomiche, specialmente a carico del cromosoma 11 e 13 (31-33). Alla scansione un’arteria. USG trasversa del cordone ombelicale si evidenziano nettamente la vena e soltanto una arteria. L’utilizzo del color-doppler facilita l’esame.  Tuttavia, il modo migliore  per valutare il numero delle arterie, è esaminare la porzione intra-addominale dell’arteria ombelicale lungo il lato della vescica fetale con color Doppler. In caso  di a. ombelicale unica è alto il sospetto di malformazioni congenite fetali associate, e il neonato dovrà essere attentamente studiato e monitorato (34). Può verificarsi di osservare 4 vasi nel cordone ombelicale, in varie combinazioni:

  • 2 arterie e 2 vene: risultano dalla persistenza della vena ombelicale destra; sembra associata a diverse anomali strutturali come ectopia cordis, difetto del setto atriale, fegato bifido simmetrico, labbro leporino, fistole artero-venose placentari (35-39).
  • 1 vena e 3 arterie: la terza arteria è dovuta alla persistenza delle piccole arterie vitelline. Queste raramente raggiungono il diametro di 0.5 mm e solo in alcuni casi sono doppie per tutto il decorso e spesso invece si presentano doppie solo per brevi tratti.. Mostrano una torsione simile a quella dell’a. ombelicale principale. Questa anomalia non risulta associata ad anomalie genetiche o malformazioni fetali.
  • 1 vena 2 arterie e 1 dotto: il dotto sarebbe un residuo allantoideo o onfalomesenterico. La scansione USG con color-doppler permette di evidenziare il dotto.

     

 

PATOLOGIE DELLE MEMBRANE FETALI:

Le membrane possono essere colorate da meconio ed avere un aspetto verde scuro. Se la rottura delle membrane è avvenuto molto tempo prima del parto, possono presentare un’ampia degenerazione dell’epitelio ed una necrosi dei vasi fetali con trombosi intravascolari.

L’Amnion Nodosum è una lesione nodulare della superficie dell’amnios sul piatto coriale o attorno al cordone ombelicale. I noduli sono costituiti da multiple aggregazioni di cellule squamose epiteliali derivate dalla vernice caseosa e detriti cellulari. I noduli, di colorito giallastro, presentano un diametro di  circa 2 mm di grandezza. Si riscontra frequentemente nell’oligoidramnios, nelle anomalie genito-urinarie del neonato, nella sindrome  twin-twin transfusion, morte fetale,  e nella rottura prolungata delle membrane (40-43).

La vestigia del sacco vitellino si presentano come dei piccoli corpi giallastri e rotondi e vengono trovati sull’amnios nella zona di inserzione del cordone. Si può anche osservare una metaplasia squamosa in forma di placche biancastre. Queste sono piccole placche di colorito grigiastro-chiaro sulla superficie dell’amnios vicino al cordone ombelicale, l’esame microscopico rivela cellule epidermoidi cheratinizzate.

SENESCENZA PLACENTARE:

Nella gravidanza oltre il termine si realizza il quadro della cosiddetta senescenza placentare, che sta ad  indicare il perduto optimum di funzionalità raggiunto con la maturazione (43). Ecograficamente possiamo stabilire un grading 0-3 corrispondente alle capacità funzionali placentare. Non c’è correlazione fra grading placentare e maturità polmonare (43-48) mentre  c’è stretta correlazione fra senescenza placentare precoce e outcome fetale e neonatale.

Grado 0: pattern omogeneo delimitato dalla linea regolare del piatto coriale; usualmente osservabile fino alla 30settimana di gravidanza

Grado 1: il pattern placentare è lievemente disomogeneo per la presenza di alcune piccole zone iperecogene; la linea del piatto coriale si presenta ondulato

Placenta grado 3

Grado 2:  presenza di aree iperecogeniche a forma di virgola (“comma-shaped”) diffuse nel parenchima placentare

Grado 3: presenza di echi francamente iperriflettenti ed irregolari da attribuire ad aree di calcificazione dei setti interlobari. Il 50% delle placente mostrano calcificazioni dalla 33 w. Lo spessore della placenta supera i 5 cm per edema e presenza di calcificazioni. E’ associato con IUGR, Ipertensione arteriosa e fumo. All’esplorazione con color-Doppler l’a. ombelicale presenta un IR  superiore ai valori normali (threshold security value: 0.64) a ulteriore dimostrazione che le alterazioni del circolo placentare siano il crinale per il viraggio fra placenta fisiologicamente invecchiata a 39-41 settimane e la senescenza patologica (51-55). 

Un grado 3 prima della 34w è definito come senescenza placentare precoce ed è associata con IUGR e gestosi ipertensiva nel 50% dei casi (43,46).

 

Accanto alle alterazioni funzionali, sono riconoscibili quelle morfologiche,

A)  ALTERAZIONI MORFOLOGICHE:

1)  Degenerazione fibrinoide dei villi:

Aumento progressivo dello spessore della membrana endoteliale che mostra fenomeni di degenerazione fibrinoide. Questo fenomeno è più accentuato  nelle regioni sottostanti la placca coriale, nelle quali per effetto della rarefazione dei villi, la superficie di scambio placentare è già significativamente inferiore alla superficie media di scambio di tutta la placenta. Questa alterazione, osservabile in misura ridotta nella normale placenta a termine, è particolarmente frequente ed accentuato nella placenta di gravidanza serotina; conseguentemente diminuisce notevolmente lo scambio materno-fetale.

2)  Ispessimento progressivo della membrana basale, che separa il trofoblasto dall’endotelio dei capillari del villo.

3)  Addensamento progressivo e calcificazione  della stroma del villo, per aumento del numero e dello spessore delle fibre collagene.

4)  Comparsa di gruppi di villi terminali ipovascolarizzati o del tutto avascolari.

5 ) Abnorme sviluppo dei bottoni sinciziali, cioè di focolai di addensamento di nuclei del sincizio che si osservano alla superficie del villo terminale.  Questo fenomeno che è presente anche nella placenta matura, mentre è raro in quella immatura, è invece tipico della senescenza, e sembra dovuto al ridotto flusso ematico del villo; infatti è significativa l’associazione del reperto con trombosi di rami arteriosi dell’albero feto-placentare o con la sofferenza ischemica di vicinanza, nelle zone adiacenti agli infarti o alle placche di estesa deposizione di fibrina (44).

6)  Proliferazione accentuata delle cellule di Langhans, anch’essa reattiva nei riguardi di una riduzione del flusso ematico materno diretto alla placenta.

B) ALTERAZIONI FUNZIONALI:

sono espressione di modificazioni funzionali della placenta che iniziano già alla fine del IX° mese, ma che si rendono certamente più evidenti nelle gravidanze ipermature.

1) Diminuzione della saturazione di ossigeno del feto:

E così per quanto riguarda la funzione respiratoria della placenta, è ormai sufficientemente dimostrato che nella gravidanza protratta la saturazione in ossigeno del feto diminuisce; il metabolismo respiratorio del feto risponde a questa mancanza di ossigeno con una riduzione dei suoi bisogni; da dati sperimentali risulta che il contenuto di ossigeno è di appena 8 volumi, corrispondente al 30%, alla 43a settimana (45,46).

2) Modificazione negativa del quadro ossimetrico tissutale materno:

Altre osservazioni dimostrano la necessità di una indagine emossimetrica completa, realizzata in modo da ottenere una esatta valutazione degli scambi di ossigeno tra sangue e tessuti materni. Con questa metodica è stata infatti rilevata una modificazione negativa del quadro ossimetrico tessutale nei casi di sindrome di postmaturanza.

La determinazione del coefficiente di utilizzazione tessutale e la percentuale di ossigeno materno possono rappresentare quindi un mezzo di un certo valore per la valutazione del danno fetale da gravidanza protratta (47).

 3) diminuzione della steroidogenesi (P, E3 e HPL):  il progesterone ematico materno e il pregnandiolo urinario materno dimostrerà una sensibile diminuzione, come pure il dosaggio  dell’estriolo, fornirà dei valori di molto inferiori alla norma in correlazione con la senescenza placentare dato che la  conversione del DHEA  (prodotto nel surrene fetale) in  estriolo, avviene nella placenta. Ed infine anche il dosaggio dell’HPL  presenterà un notevole decremento; tale ormone infatti è sintetizzato nella placenta e il suo tasso ematico è in stretta correlazione con la funzione placentare (48-50).

ENDOCRINOLOGIA DELL’UNITA’ FETO-PLACENTARE:

fino a pochi decenni fa la placenta era considerata un organo steroidogenetico completo, cioè capace di sintetizzare gli estrogeni e il progesterone a partire da precursori semplici. Oggi si è dovuto modificare tale concetto  per quanto riguarda la steroidogenesi: la placenta è soprattutto un organo di ricambio e non di produzione. Essa accumula  e soprattutto modifica steroidi preesistenti in circolo, prodotti dagli organi  materni  e fetali, grazie alla presenza di  taluni enzimi (deidrogenasi, idrossilasi, solfatasi) molto attivi in essa presenti. Esistendo poi una certa diversa distribuzione di tali enzimi tra feto e placenta, le attività steroidogenetiche risultano per così dire integrate. Nella placenta mancano quasi completamente la 17-idrossilasi e le 17-20 desmolasi mentre nel feto manca la 3-β-idrossisteroido deidrogenasi (56,57).

La placenta produce numerosi ormoni e sostanze che abitualmente riconoscono altre sedi di origine in condizione di non gravidanza. In tal modo la placenta assume funzioni molto simili all’ipotalamo, ipofisi, fegato, surrene, ovaio e corpo luteo. Queste sostanze regolano il meccanismo immunitario dell’impianto, il metabolismo e la crescita fetale, lo scambio gassoso feto-materno e la contrattilità uterina. Alcuni peptidi placentari esprimono  la funzionalità placentare e soprattutto permettono di diagnosticare  precocemente alterazioni funzionali prima che la patologia gravidica si manifesti.

Gn-RH:  neuropeptide placentare simile a quello ipotalamico. La sua secrezione e concentrazione plasmatica aumenta  parallelamente a quella dell’HCG. La secrezione di HCG è stimolata da estrogeni e  attivina mentre è inibita da inibine e progesterone. L’HCG stimola la secrezione di HCG dal sinciziotrofoblasto  (58,59)

Thyrotropin Releasing Hormone (TRH): prodotto dal sinciziotrofoblasto prima  e dalla placenta poi durante tutta la gravidanza ed è riversato nel sangue materno ma soprattutto nel sangue fetale  ed è capace di stimolare una minima quantità di TSH dall’ipofisi fetale (60,61).

Corticotropin Releasing Factor (CRF): neuropeptide simili a quello ipotalmico coinvolto nelle risposte dell’organismo allo stress, in grado di stimolare la secezione dell’adrenocorticotropin-releasing hormone (ACTH) ipofisario il quale a sua volta stimola la secrezione di cortisolo dal surrene. La placenta, la decidua e il miometrio sono in grado di sintetizzare  il CRF con meccanismo sovrapponibile a quello ipotalamico.  Il CRF placentare stimola le contrazioni uterine direttamente tramite i suoi recettori miometriali sia indirettamente tramite le prostaglandine, e l’ossitocina. Inoltre il CRF è in grado di indurre vasodilatazione del circolo utero-placentare tramite il pathwaydel monossido di azoto.In circolo è legato alla CRF-BP; in caso di eclampsia si riscontra una ridotta concemntrazione della CRF-BP (62,63) .

HCG: ormone simile all’LH con un’emivita più lunga rispetto al suo omologo ipofisario (36 vs. 24 ore). Dopo 20 giorni circa dalla fecondazione il sinciziotrofoblasto inizia a produrre l’HCG in concentrazioni crescenti con un picco massimo alla 10-11a  w di gravidanza (100.000-150.000 mUI/ml) per poi decrescere fino alla 18a  w per rimanere quindi su concentrazioni costanti (3.000-6.000 mUI/ml) fino al termine. L’HCG è metabolizzato principalmente a livello renale la cui clearance non varia durante tutta la gravidanza per cui la concentrazione sierica dell’ormone riflette l’entità della sintesi ed escrezione placentare (64).
La funzione principale dell’HCG è quella di stimolare la trasformazione del corpo luteo mestruale in corpo luteo gravidico e la steroidogenesi del corpo luteo  dai precursori, la secrezione di HPL, PGH e vitamina D dallo stesso sinciziotrofoblaso. L’HCG, a causa delle sue caratteristiche strutturali simili al TSH, stimola la funzione tiroidea materna proponendosi come principale responsabile dell’ipertiroidismo materno nel I° trimestre (64-66).
ESTROGENI (Estradiolo (E2), Estrone (E1), Estriolo (E3): la placenta è sprovvista di 17-idrossilasi e 17-20 desmolasi; quindi non è capace di sintetizzare i precursori degli androgeni. Utilizza perciò il DHEA-s prodotto dal surrene materno e fetale, e lo trasforma in DHEA rimuovendo  il solfato mediante una sulfatasi placentare. Dal DHEA orginano l’Androstenedione e il testosterone che vengono aromatizzati dalla placenta rispettivamente in estrone ed estradiolo. Ma soprattutto il DHEA è trasformato dalla placenta e dal fegato fetale in estriolo, il più importante degli estrogeni in gravidanza.  L’estriolo di conseguenza è un ottimo marker della funzionalità placentare e del benessere fetale. L’E3 è eliminato nelle urine in forma coniugata  e costituisce il 90% degli estrogeni presenti nelle urine della gravida. Base concentrazioni di Estriolo si osservano nei feti anencefalici a causa della scarsa o assente stimolazione surrenalica fetale e conseguente calo della disponibilità di DHEA-s fetale (67-69).
Gli estrogeni   svolgono le seguenti azioni:
  • azione trofica e iperplastica sul miometrio
  • azione trofica sui dotti mammari
  • azione trofica sui genitali esterni
  • sui legamenti pelvici e della sinfisi pubica trasformando il tessuto connettivo da compatto in lasso
  • stimolano la formazione dei recettori per l’ossitocina
  • stimolano la secrezione placentare di progesterone
  • Inducono ipercortisolemia aumentando la produzione delle Binding Proteins del cortisolo (CBG).

 PROGESTERONE: principale ormone steroideo della gravidanza, secreto dal corpo luteo prima e dalla placenta dalla 10settimana di gestazione quando la placenta ne diventa la maggiore fonte di produzione (69). La concentrazione plasmatica del progesterone in gravidanza presenta una curva di crescita qualitativamente simile a quella presente nel ciclo mestruale con un picco alla 10settimana seguito da una modesta deflessione ed un secondo picco alla 34settimana. La P450c17 non è espressa nella placenta umana e dunque il progesterone non può essere convertito a androgeni nella placenta (70-72).

Anche a livello placentare, come nell’ovaio e corpo luteo, il progesterone è sintetizzato a partire dal colesterolo che viene metabolizzato in OH-colesterolo che ad opera della desmolasi è convertito in pregnenolone nei mitocondri. Il pregnenolone è convertito in progesterone grazie all’azione degli enzimi  3-beta-idrossisteroidodeidrogenasi (3-β-HSD) e isomerasi nelle piccole cellule luteiniche e nelle cellule placentari. Tutto il procedimento è modulato dall’azione di LH e HCG.

Le funzioni principali del progesterone  sono: 

  • stimolare la secrezione ghiandolare uterina e tubarica
  • cambiare il pattern delle proteine secrete
  • indurre la differenziazione stromale dell’endometrio
  • Facilitare l’impianto stimolando la sintesi di enzimi responsabili della lisi della zona pellucida e la secrezione endometriale di CRF e Attivina  A
  • Indurre la proliferazione e differenziazione cellulare del prodotto gravidico nelle prime fasi di gravidanza attraverso la regolazione della sintesi dei fattori di crescita locali, l’espressione  dei loro recettori specifici, la sensibilità cellulare agli effetti dei fattori di crescita
  • evitare le contrazioni uterine inibendo la sintesi della prostaglandina PGF2alfa e aumentando la sintesi della prostaglandin-15-deidrogenasi in opposizione all’estradiolo;  interferendo sulla capacità dell’estradiolo di indurre l’espressione di membrana di recettoriα-adrenergici; aumentando il potenziale di riposo delle cellule miometriali, prevenendo il coupling elettrico fra le cellule miometriali, inibendo  l’uptake del calcio extra-cellulare e downregolando l’espressione di geni che codificano per le subunità dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. Inoltre il progesterone inibisce l’azione dell’ossitocina.
  • stimolare lo sviluppo degli alveoli mammari
  • stimolare lo sviluppo delle sacche alveolari
  • inibire la risposta immunitaria attraverso l’attivazione del Corticotropin-Releasing Factor (CRF)
  • il progesterone è il principale substrato per la sintesi di cortisolo e aldosterone da parte del surrene fetale
  • Inibisce la sintesi dei recettori per gli estrogeni .
DHEA: derivato dal DHEA.s prodotto dal surrene materno e fetale, costituisce il precursore androgeno per la produzione degli estrogeni placentari ed in particolare dell’estriolo, come già detto sopra (67-70).
Cortisolo e ACTH:  il cortisolo è un ormone steroideo prodotto dal surrene in risposta agli stimoli prodotti dallo stress. La sua secrezione è stimolata dall’ACTH (Adreno Cortico Tropic Hormon) ipofisario a sua volta stimolato dal CRF (Corticotropin Releasing Factor). Il cortisolo in gravidanza aumenta di circa tre volte a causa del diminuito catabolismo epatico  dovuto all’aumento delle Binding Proteins del cortisolo (CBG)  a sua volta provocato dall’azione degli estrogeni. In condizioni di ipossia fetale, IUGR, aumentato IR delle aa. uterine la cortisolemia aumenta nel tentativo di indurre una precoce maturazione dei polmoni fetali ed aumentare l’apporto di glicidi al distretto fetale (73,74).
HPL (Human Placental Lactogen) o HCS (Somatomammotropina corionica): ormone polipeptidico immunologicamente simile al GH e HPRL. E’ sintetizzato nel trofoblasto dal 5-10° giorno dall’impianto, senza alcuna partecipazione da parte del feto, da aminoacidi di origine materna e secreto principalmente nel circolo materno piuttosto che in quello fetale. È codificato da geni situati sul cromosoma 17q22-24. L’HPL ed è rilevabile dalla 6a settimana. La sua concentrazione plasmatica e urinaria aumenta gradualmente durante tutta la gravidanza in stretta correlazione  con il peso della placenta, come l’estriolo. Infatti raggiunge un plateau intorno alla 34-36a w quando la placenta raggiunge il suo massimo peso; a termine di gravidanza presenta valori di 4-10  µg/ml.  La secrezione è stimolata da EGF e insulina.
E’ utilizzato come un indice della funzionalità placentare e quindi del benessere fetale: diminuisce in caso di minaccia di aborto, sofferenza fetaleIUGR e gestosi ipertensiva (7). L‘aumento in caso di gravidanza gemellare o multipla è fisiologico. Al di fuori di queste due situazioni, livelli plasmatici di HPL al di sopra nella norma evocano il sospetto di diabete mellito o eritroblastosi fetale. Aumenta inoltre la secrezione in caso di digiuno al fine di assicurare un costante apporto glicidico al feto.
Essendo l’emivita dell’HPL di soli 15 minuti, le sue variazioni esprimono immediatamente situazioni placentari di emergenza, anche in assenza di evidenza clinica,  e perciò attualmente si dà scarsa importanza ad un unico valore in assoluto dell’HPL mentre il suo monitoraggio seriale può ancora essere di aiuto in casi sospetti e non ben definiti da altre indagini (9,10) . L’HPL non presenza variazioni nicturali nè in rapporto a sonno/veglia, nè in rapporto con le contrazioni uterine (70).
L’HPL possiede un’azione iperglicemizzante nella madre aumentandone il livello di insulino-resistenza della gravida. In tal modo è aumentata la disponibilità dei glicidi per le esigenze del feto. L’ipoglicemia materna induce un’ipersecrezione di HPL allo scopo di assicurare il necessario apporto glicidico al feto come già detto.
L’HPL possiede un’azione lipolitica anch’essa finalizzata a privilegiare la disponibilità dei glicidi per il feto. Infatti dalla lipolisi si ricavano acidi grassi liberi che vengono utilizzati soprattutto dall’organismo materno come fonte di energia risparmiando il consumo dei glicidi che restano a disposizione del feto.
L’HPL è dotato anche di azione anabolizzante favorendo la sintesi proteica come il GH ma in misura 100 volte inferiore.
Neuropeptide Y (NPY): neuropeptide prodotto dal SNC, cardiorespiratorio e genito-urinario nei quali viene liberato dalle terminazioni adrenergiche. Nella placenta è prodotto e secreto in quantità crescenti con l’età gestazionale fino al parto (42,43). La massima concentrazione plasmatica si riscontra nella fase di massima dilatazione del collo durante il parto (44,45).
PGH (Fattore di crescita placentare): della stessa famiglia di HPL e GH, è rilasciato tonicamente a partire dal II° trimestre  e soprattutto nel III° trimestre. Possiede un’azione lipolitica: infatti c’è una relazione inversa con BMI materno e leptina. Non è essenziale per la gravidanza.
FATTORI DI CRESCITA  (Inibine, follistatine, attivine, Insulin-Like Growth Factors (IGFs, leptina, EGF, NGF): 
  • L’inibina è un eterodimero glicoproteico  costituito da una subunità  α e una sbunità β ci cui esistono due sottotipi (A e B) per cui esiste l’inibina α (α-βA) e l’inibina β  (α-βB).  Le inibine sono prodotte quasi esclusivamente dall’ovaio e, in gravidanza, da decidua, corpo luteo e placenta. Inibiscono la secrezione ipotalamica di di Gn-RH,  la secrezione ipofisaria di FSH e LH e la secrezione del progesterone. La inibina beta deprime la secrezione di HCG da parte del sinciziotrofoblasto (16,17).
  • Attivina: è secreta da organi extra-gonadali ed, in gravidanza, da decidua e dalla placenta da dove viene riversata in circolo e nel liquido amniotico.  L’attivina modula positivamente la secrezione di Gh-RH, la differenziazione eritrocitaria, la secrezione di HPL e la steroidogenesi placentare (75,76).
La concentrazione di inibine e attivine  aumentano fino a termine di gravidanza  mentre le concentrazioni fetali restano stabili d.urante tutta la gravidanza. Un eccessivo aumento di queste due citochine si osserva nelle gravidanze complicate da diabete materno e nella gestosi ipertensiva. Per quel che riguarda la pre-eclampsia l’innalzamento delle concentrazioni di inibine e attivine avviene parecchie settimane prima dell’esordio clinico della malattia (47-49). Le concentrazioni di attivina A e inibina A sono elevate nella mola idatiforme; Il dosaggio di queste 2 citochine sembra addirittura speriore a quella dell’HCG nella diagnosi di mola vescicolare (50).  La rapida diminuzione plasmatica di tali proteine dopo la rimozione della mole è la dimostrazione che la placenta è la principale sede di produzione di tali fattori.

 

  • Insulin-Like Growth Factors (IGFs) o Somatomedine: peptidi con peso molecolare, struttura ed effetti metabolici simili all’insulina, inizialmente conosciuti esclusivamente come mediatori dell’azione dell’ormone della crescita (GH o Somatotropina) che ne stimola la sintesi a livello epatico, ovarico e placentare. In circolo gli IGFs viaggiano legati alle IGF-BP (IGF-binding proteins)  che ne aumentano l’emivita plasmatica (da 10 minuti a 3-4 ore).
    Al contrario del GH, l’IGF-I diminuisce l’insulino-resistenza e quindi contrasta l’insorgenza del diabete tipo II e facilita l’assorbimento dei glicidi sia nel compartimento materno che soprattutto in quello fetale. Sono dotati inoltre di azione anabolizzante (stimolando la proteosintesi tissutale) e perciò coinvolti nella crescita del feto e del bambino (40,,53-55) e continuano ad esercitare la loro azione metabolica nell’adulto. L’IGF-I stimola le connessioni neuronali, inibisce la morte dei neuroni e in generale produce grandi benefici ai malati di malattie neurodegenerative compresa la SLA  oltre  che nella terapia dell’osteoporosi ., distrofia muscolare e nanismo. 

I due sottotipi più noti sono l’IGF-I (o Somatomedina C) e IGF-II (o Somatomedina C) secreti dalla placenta insieme alle IGF-BP  fin dalla nona settimana di gestazione. Alla secrezione di IGF-BP contribuisce anche la decidua e l’IGF-BP aumenta fino alla 12w per rimanere poi elevata fino a termine di gravidanza probabilmente per difendere l’endometrio da un’eccessiva invasione trofoblastica. Però l’eccessiva produzione di IGF-BP è stata identificata come principale fattore etiologico del mancato impianto embrionale e della sindrome gestosica ipertensiva.   La produzione locale di IGFs è molto importante perché molti effetti di questo ormone ricadono direttamente sulle cellule vicine (meccanismo paracrino). Infatti gli IGFs svolgono da subito la loro azione facilitando l’impianto e l’invasione trofoblastica, la crescita dei villi coriali e la vasodilatazione distrettuale. IGFs, HG e HPL sono i principali fattori responsabili della crescita fetale.  

  • Leptinapeptide prodotto dal tessuto adiposo bianco, esprime una modulazione negativa sul centro della fame in opposizione al NPY . E’ prodotto anche dalla placenta in concentrazioni correlate all’età gestazionale e al peso fetale e che risultano eccessivamente  elevate in caso di pre-eclampsia (63,64).  In gravidanza, come nella donna non gravida,  esercita un’azione favorente la neoangiogenesi, la secrezione di FSH, TSH e GH.  Gli estrogeni e il sovrappeso  favoriscono la ipersecrezione della leptina . La placenta e la decidua sono provvisti di recettori specifici per la leptina (77,78)
  • EGF (Epidermal Growth Factor), FGF (Fibroblast Growth Factor), NGF (Nerve Growth Factor) e il TGF (Transforming Growth Factor) sono altri fattori di crescita poco studiati ma inevitabilmente implicati nei fenomeni di crescita e proliferazione che caratterizzano la gravidanza (75,76).
Vitamina D: L’attività biologica della vitamina D, ormone steroideo implicato nell’omeostasi calcio-fosforica e nel metabolismo osseo, si espleta secondo due modalità: la risposta genomica lenta e la risposta non genomica rapida. È proprio attraverso quest’ultimo meccanismo che la vitamina D modula la risposta immunitaria innata e quella adattativa. Questi effetti immunoregolatori incidono anche sul sistema riproduttivo, soprattutto durante l’impianto della blastocisti. In particolare, nelle fasi iniziali della gravidanza, la vitamina D viene prodotta dalle cellule del trofoblasto, agisce su di esse e condiziona il successo della gravidanza stessa, influenzando una risposta antinfiammatoria placentare e inducendo la decidualizzazione (12). Il deficit di Vitamina D è uno dei più importanti fattori della poliabortività spontanea.
SECREZIONE DECIDUALE:
IGF-BP-1: la decidua produce e secerne una varietà di fattori che include la relaxina, prolattina, IGF-binding protein (IGF-BP-1) e una varietà di altre proteine come la glicodelina  (22). IGF-BP-1 è una delle molte proteine che che legano IGF-I e IGF-II e con ciò regolano la capacità di questi fattori di crescita di interagire con i propri recettori e svolgere la loro azione in favore del processo di apposizione, sviluppo del sinciziotrofoblasto e formazione dei villi coriali.  I livelli di IGF-BP-1 aumentano rapidamente nelle prime fasi di gravidanza in parallelo con il processo di decidualizzazione, quindi diminuiscono prima di aumentare di nuovo nel terzo trimestre (75-76).

 Glicodelina o proteina placentare 14 (PP14) o progesterone-associated endometrial protein (PEP) o β uterin protein: è una proteina, omologa della β-lattoglobulina, è  sintetizzata e secreta dalle ghiandole endometriali nella fase luteale tardiva sotto l’azione di stimolo del progesterone (63). La concentrazione di PP14 misurata sul liquido di secrezione endometriale al giorno LH + 10 o LH + 12  o nel sangue mestruale di un ciclo spontaneo erano significativamente più basse (P < 0.05) nelle pazienti con aborto ricorrente (media: 1000, range: 9-2900 ng/ml) che nelle donne che portano a termine la gravidanza (media: 1440, range: 4-12 100 ng/ml) durante una successiva gravidanza (64-66), ma non nel plasma (79). La concentrazione di glicodelina è inferiore alla norma nel plasma seminale di pazienti infertili (80,81)

Ossitocina (OT): sintetizzata dalla neuroipofisi, è ulteriormente sintetizzata da decidua, miometrio e placenta in gravidanza (68-70). Le concentrazioni plasmatiche si mantengono costanti in gravidanza e aumentano solo in travaglio avanzato di parto (82-84)

Relaxina: proteina prodotta dal corpo luteo gravidico, placenta e decidua con incremento fino alla 12settimana di gravidanza e costante diminuzione da tale epoca. Agisce sul collagene della cervice uterina e dei ligamenti pubici  facilitandone la dilatazione (85,86)

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Oncologia

Cancro dell’ovaio

Il cancro dell’ovaio interessa l’1.7% di tutta la popolazione femminile mondiale con 165.000 nuovi casi ogni anno nel mondo, di cui 4.000 in Italia. E’ la seconda per frequenza tra le neoplasie ginecologiche ed è quella con la più alta mortalità (70%)  a causa soprattutto della diagnosi tardiva (1-5).

I fattori etiologici del ciancro ovarico sono ancora  da definire completamente anche se sono state individuate specifiche alterazioni genetiche, endocrine  e fattori familiari.

Nonostante la bassa incidenza, la mortalità è  molto elevata (70%) a causa della scarsa ed aspecifica sintomatologia delle fasi iniziali che rende difficile la diagnosi precoce  della malattia.

La terapia è chirurgica per gli stadi I-II-III supplementata dalla chemioterapia con i sali di platino da solo o in associazione. La chemio è la terapia di prima scelta per  ca. ovarico al IV° stadio. Nonostante i progressi raggiunti dalla terapia, esiste ancora un’alta percentuale di recidive a causa di una sempre maggiore chemioresistenza (6-10).

Incidenza: Il cancro dell’ovaio colpisce la popolazione femminile in una percentuale di 1.7%. L’incidenza varia a livello internazionale, con i tassi più alti in Nord America e Nord Europa e i più bassi in Giappone, Africa e nei paesi in via di sviluppo. I tassi di incidenza età-specifici mostrano che è piuttosto raro prima dei 40 anni, aumenta dopo i 40 e raggiunge i valori massimi tra i 50 e 69 anni (1-6). In Italia il tasso d’incidenza standardizzato relativo ai dati dei Registri Italiani Tumori negli anni 1993-1998 è pari a 1,3% (1-3). E’ la causa principale (5%) di morte per neoplasie ginecologiche negli Stati Uniti e nei Paesi Occidentali. Muoiono più donne per questo tipo di neoplasia che per il carcinoma della cervice e dell’endometrio considerati insieme. Risulta al 5° posto per frequenza fra tutte le neoplasie maligne dopo il cancro al pancreas, colon, stomaco e retto ed è in modesta regressione negli ultimi 10 anni.  Negli ultimi anni si assiste ad un lieve decremento dell’incidenza e della mortalità per cancro ovaio specialmente nell’Italia meridionale (48,49) da attribuire probabilmente all’aumentato utilizzo dei contraccettivi orali e alla migliorata organizzazione ospedaliera.

ETIOLOGIA: l’eziologia e la patogenesi di questa neoplasia non sono ancora ben definiti. Studi epidemiologici indicano incidenze maggiori nelle pazienti con disfunzione ovarica (PCOS), nelle nullipare, nelle pazienti con anamnesi di poliabortività, e nelle pz. che utilizzano farmaci induttori dell’ovulazione come il clomifene e le gonadotropine. Anche l’obesità ed il fumo sembrano avere un ruolo nell’etiopatogenesi del cancro ovarico. La teoria dell“ovulazione incessante” di Fathalla sembra essere l’elemento fondamentale del processo etiologico del cancro ovarico che prevede un’anomalia nel processo di riparazione dello stigma ovulatorio sulla superficie ovarica (50). Se durante la vita una donna ha molte ovulazioni, poche gravidanza e  periodi di allattamento molto brevi, ha un rischio maggiore di cancro ovarico.  La terapia estrogenica sostitutiva (HRT) in menopausa sembra incrementare il rischio di cancro ovarico in caso di somministrazione HRT  >11 anni (20-22).

Ogni gravidanza riduce il rischio di cancro ovarico di circa il 10% (209) e anche l’allattamento e la sezione e legatura delle tube sembrano ridurre il rischio di ca. ovarico. I contraccettivi orali, tramite il loro effetto ovariostatico,  riducono il rischio di cancro ovarico dell’11% per ogni anno di terapia sia nelle pazienti con anamnesi familiare oncologica positiva sia nella popolazione generale (210). 

Eziologia  genetica:  Le principali sindromi genetiche correlate al carcinoma ovarico attualmente conosciute sono la sindrome del carcinoma mammario-ovarico (HBOC), la sindrome specifica del carcinoma ovarico e la sindrome di Lynch tipo II. Accenneremo inoltre ad altre sindromi meno importanti correlate al cancro ovarico.

  1. la sindrome del carcinoma mammario-ovarico (HBOC), legata a una mutazione ereditaria dei geni BRCA-2 e soprattutto BRCA-1, responsabile del 12% delle neoplasie maligne dell’ovaio (95-97). Questa sindrome è caratterizzata dal riscontro in numerosi membri della stessa famiglia affetti di
    carcinoma della mammella e/o dell’ovaio (tipicamente 5 o più casi in familiari di  primo e secondo grado) o almeno 3 casi di carcinoma mammario od ovarico a insorgenza precoce, cioè prima dei 50 anni di età. nelle donne con forme ereditarie di cancro ovarico-mammario. Il locus di suscettibilità della  BRCA-1 è localizzato sul cromosoma 17q12-21 mentre il gene BRCA-2 è localizzato sul cromosoma 13q12-13 (98).               E’ probabile che BRCA-1 sia un gene oncosoppressore e la proteina sintetizzata agisca come regolatore negativo della crescita tumorale (3). E’ stato descritto un gran numero di mutazioni di BRCA-1. Nella maggioranza dei casi si tratta di mutazioni “frameshift” o senza senso e nell’86% dei casi si ha la produzione di proteine troncate (46,47). Tra le donne ebree Ashkenaziti, discendenti da gruppi originari dell’Europa Centro-Orientale, la stima dei portatori di mutazioni founder a carico dei geni BRCA1 e BRCA2 è circa del 2,5% (99-120). Le mutazioni dei geni BCRA-1 e 2 possono causare inoltre l’insorgenza dell’anemia di Falconi     
  2. la sindrome specifica del carcinoma ovarico: 10-15% dei casi
  3.  la sindrome di Lynch tipo II, che può includere i carcinomi del colon, della mammella, dell’endometrio, del primo tratto gastrointestinale e dell’ovaio ed è generalmente associata a una storia familiare di neoplasie a comparsa precoce.
  4. Sindrome di Cowden: rara malattia ereditaria, autosomica dominante. Fu descritta per la prima volta nel 1963 e prese il nome dalla prima famiglia nella quale la sindrome fu studiata. E’ dovuta ad una mutazione del gene oncosoppressore  PTEN (Phosphatase and Tensin homolog) situato nel cromosoma 10 nel locus 10q23.2. La funzione di PTEN è quella di modulare correttamente  i processi della via PI3K/Akt/mTOR che governa la proliferazione cellulare e l’apoptosi (139-169). Quasi sempre si ritrova un’associazione tra tumori ovarici e tumori cerebrali;
  5. Sindrome di Gorlin anche nota come sindrome del carcinoma nevico delle cellule basali (Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome - NBCCS), è una malattia ereditaria caratterizzata da un’ampia
    gamma di anomalie dello sviluppo e dalla predisposizione alle neoplasie.                                                                              L’NBCCS è causata dalle mutazioni del gene PTCH1 e si trasmette con modalità autosomica dominante a penetranza completa e espressività variabile.  I raggi solari ultravioletti (UV) sono i principali agenti responsabili  di questi tumori, e le persone con pelle chiara sono particolarmente a rischio. I NBCC sorgono in piccoli numeri sulla pelle esposta al sole specialmente nelle persone >50 anni, anche se i più giovani possono anche essere colpiti. NBCCS ha un’incidenza di 1 su 50.000-150.000 con una maggiore incidenza in Australia. NBCC possono comparire anche  in aree del corpo che generalmente non sono esposti alla luce solare, come le palme delle mani e le piante dei piedi (176-178).
  6. La sindrome di Peutz Jeghers (poliposi intestinale amartosica e pigmentazione muco-cutanea), sindrome autosomica dominante caratterizzata geneticamente  da una mutazione del gene oncosoppressore STK11 situato sul cromosoma 19,  si associa ai tumori dei cordoni stromali sessuali dell’ovaio, piccoli, multifocali e bilaterali: S.C.T.A.T. (Tumore dei Cordoni Sessuali con Tubuli Anulari).
  7. Alterazioni del gene CDK12  (Cyclin-Dependent Kinase 12): Il complesso Cdk12 / CycK è un oncosoppressore in quanto promuove l’espressione di un sottoinsieme di geni RNA polimerasi II, compresi quelli che dovrebbero provvedere al mantenimento della stabilità genomica e  alla riparazione del DNA danneggiato. Ovviamente tale funzione oncosoppressiva non viene esercitata in caso di alterazioni del gene CDK12 con conseguente incremento del rischio oncologico soprattutto a carico dell’ovaio (186-193).
  8. Disgenesia gonadica (genotipo 46XY puro o mosaiforme): sviluppa gonadoblastomi

Familiarità: l’anamnesi  familiare positiva è il fattore di maggior rischio (5%) di tutti i tumori maligni ovarici (170,171). Le donne con un familiare di primo grado affetto da ca. ovarico o mammario o del colon hanno un rischio pari al 5% rispetto all’1,7% della popolazione generale di sviluppare un ca. ovarico. Nelle famiglie con due o più familiari di primo grado affetti il rischio può superare il 50% (90-94). Si riconoscono tre tipi di tumori maligni con ricorrenza familiare ed eredità autosomica dominante:

1) Site-specific ovarian cancer syndrome:  si evidenzia solo cancro ovarico. 

2) Breast and ovarian cancer syndrome: familiare associato al carcinoma della mammella;

3) Hereditary non polyposis colorectal cancer syndrome (HNPPC): sindrome familiare neoplastica che include carcinoma colon-rettale non polipomatoso e cancro ovaricoQuesta sindrome costituisce il 10-15% dei casi di tumore ovarico ereditario ed è correlata a mutazioni dei geni MLH1 e MSH2.

Fattori di rischio:

    • Età: L’incidenza di carcinoma ovarico aumenta con l’età. E’ virtualmente nulla al di sotto dei 20 anni, anche tra le portatrici di mutazioni dei geni BRCA1/2, rimane molto bassa fino ai 30 anni, mentre cresce linearmente nel periodo 40-50 anni  e poi con una velocità minore fino all’ottava decade di vita, quando si registra il tasso più alto. Il tasso di incidenza passa da 1,7% 40 anni a 5,4% a 75 anni, e più di un terzo dei carcinomi ovarici vengono diagnosticati in donne di età >65 anni (15).
    • fumo: ritenuto un importante fattore di rischio dalla maggior parte degli studiosi che hnno riscontrato un forte  rapporto fra il fumo ed un particolare tipo di cancro ovarico. il tumore mucinoide che rappresenta il 15% di tutti i tumori ovarici.  Ma alcuni AA. al contrario ritengono il fumo un fattore protettivo dal cancro dell’ovaio (10) come i contraccettivi (11) e la legatura delle tube (10,56).
    • Obesità:  le cellule adipose producono adipo-chinine che possono promuovere la proliferazione cellulare (leptine) oppure avere effetto inibitorio sulla proliferazione cellulare (adiponectina). Le donne obese si trovano come in uno stato infiammatorio cronico anche se di basso livello. Lo stato flogistico è di per se stesso un fattore favorente la proliferazione cellulare e l’insorgenza di tumori. L’’aumento del peso, specialmente in pre-menopausa, provoca una iperproduzione di FSH, LH ed estrogeni che stimola la proliferazione delle cellule ovariche, un fattore di rischio lieve/moderato per lo sviluppo di cancro alle ovaie (43,44). In menopausa, invece, elevati livelli di androgeni come Androstenedione e DHEA-s e bassi livelli di estrogeni sono fattori di rischio per cancro ovarico in done obese (179-185).  Le donne obese, inoltre, tendono ad avere iperinsulinemia, insulino-resistenza  e livelli superiori alla media di IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1), ormoni fortemente sospettati di avere legami con alcuni tipi di tumore (50). L’aumento di rischio oncologico è direttamente correlato all’aumento del peso come dimostrato in studi che hanno espresso effetto di un odds ratio (OR), rapporto di rischio, o tasso di incidenza standardizzato e intervallo di confidenza 95% (CI). Non vi era alcuna prova che l’associazione varia per i diversi sottotipi istologici di tumore di ovarico (179-185). 
    • Nulliparità: in base alla teoria dell’ovulazione incessante di Fathalla, se durante la vita una donna ha tante ovulazioni (quindi poche gravidanza e brevi periodi di allattamento) ha un rischio maggiore di tumore alle ovaie.
    • Induttori dell’ovulazione: l’impiego di terapie ormonali per indurre l’ovulazione sembra associato a un aumento del rischio di carcinoma ovarico tra la popolazione generale e tra le pazienti con una predisposizione genetica al carcinoma ovarico. In studi collaborativi caso-controllo si è riscontrato un aumento del rischio di 3 volte (OR 2,8 IC 95% 1,3-6,1) ed è sostanzialmente maggiore fra le nulligravide (OR 27,0) (24).  Data la scarsità di studi prospettici, la non concordanza fra i diversi studi caso-controllo e la presenza di alte percentuali di pazienti PCOS fra le donne esaminate, questi risultati devono essere ulteriormente confermati (25).
    • Terapia ormonale sostitutiva (HRT) prolungata: l’utilizzo di terapie estrogeniche in menopausa appare associato a un lieve aumento del rischio di carcinoma ovarico. Una metanalisi di 9 studi ha evidenziato un aumento di incidenza pari al 15% per le donne che avevano utilizzato terapie estrogeniche e pari al 25% per quelle che lo avevano fatto per più di 10 anni (20). In questi due gruppi di pazienti anche il rischio di morte da carcinoma ovarico era superiore rispetto a quello di donne che non avevano mai utilizzato HRT (RR 1,51 e RR 2,20 rispettivamente) (livello III). Tale aumento di rischio non sembra esistere tra le pazienti che assumono terapie combinate estroprogestiniche, sebbene i dati siano insufficienti a trarre conclusioni su questo punto (21). Non esistono dati sull’effetto della HRT nelle pazienti con una predisposizione genetica al carcinoma ovarico (22,51).
    • Endometriosi (53,54)
    • Familiarità o precedente di cancro alle ovaie, al seno o del colon-retto. Le pz. affette da ca. ovarico con anamnesi familiare positiva rappresentano il 5% di tutte le pz. affette da ca. ovarico.    Nelle famiglie con due o più familiari di primo grado affetti da ca. ovarico, il rischio di sviluppare il ca. ovarico è del 20-50% rispetto all’1.7% della popolazione generale (16,17)
    • Esposizione perineale al talco in polvere o diaframma vaginale contenente talco
    • HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer), conosciuta anche come Sindrome di Lynch, è una malattia tumorale autosomica dominante caratterizzata da due manifestazioni fenotipiche: La sindrome di Lynch I, che è caratterizzata dall’insorgenza di una neoplasia al colon ad un’età media di circa 45 anni. La sindrome di Lynch II, che oltre al tumore al colon comprende lo sviluppo di neoplasie extracoloniche, a livello dell’endometrio, dell’ovaio, dello stomaco, del tratto urinario, dei dotti biliari.

Modificazione dei fattori di rischio:

Assunzione di contraccettivi orali: Nella popolazione generale si associa con una riduzione del rischio del 40-50%, che aumenta con la durata di assunzione e persiste per 10-15 anni dopo la sospensione (livello III)  (25,26). Lo stesso effetto è stato osservato anche in donne con familiaritàpositiva per carcinoma ovarico (27) e tra le portatrici di mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 (28).Tuttavia, uno studio retrospettivo su un’ampia coorte di pazienti affette da carcinoma ovarico fa supporre che l’effetto protettivo non riguardi le portatrici di mutazioni di BRCA1, ma solo le non portatrici (29). Inoltre, deve essere tenuto presente che un’altro studio riporta una maggiore incidenza di carcinoma mammario tra le portatrici di mutazioni di BRCA1/2 che avevano assunto contraccettivi orali per oltre 48 mesi (OR 7,8 p 0,004) (29). Questi dati devono essere valutati con estrema cautela date le esigue dimensioni del campione, ma alla luce di tali incertezze alcuni autori ritengono che l’utilizzo di contraccettivi orali non possa essere raccomandato come opzione per ridurre il rischio di carcinoma ovarico nelle portatrici di mutazioni di BRCA1/2 (livello III) (30-31,55).
Parità: L’aver avuto almeno un figlio vivente riduce il rischio di carcinoma ovarico tra le donne della popolazione generale (livello III) (32). Le donne che hanno avuto un figlio hanno un rischio del 45% inferiore rispetto alle nullipare e ulteriori gravidanze sembrano diminuire ulteriormente il rischio del 15% (33). Al contrario, sebbene i dati siano limitati, tra le portatrici di mutazioni di BRCA uno studio caso-controllo fa supporre che il rischio di carcinoma ovarico cresca con il numero di figli: ogni parto risulta associato con un incremento del 40% del rischio fino al quinto figlio, mentre le gravidanze successive hanno un effetto protettivo (33). Gravidanze tardive hanno un effetto protettivo e ogni intervallo di 5 anni è associato con una riduzione del rischio del 18%. Pertanto, le donne che hanno tutti i loro figli dopo i 30 anni e le nullipare formano il gruppo a minor rischio (RR 0,30). Anche in un altro studio caso controllo l’aver partorito in età avanzata ha un effetto protettivo rispetto al carcinoma ovarico, ma solo fra le donne con una familiarità positiva (livello III) (34).
Allattamento: Aver allattato almeno un figlio riduce il rischio di carcinoma ovarico tra la popolazionegenerale (36) (livello III). Non esistono invece dati sulle donne con una predisposizione ereditaria al carcinoma ovarico.

Classificazione: 

Classificazione istologica (OMS 1999): 

  1.  Tumori delle cellule epiteliali, originano da cellule sulla superficie delle ovaie; rappresentano il  (90%) dei tumori ovarici.   
  2. Tumori delle cellule germinali, iniziano nelle cellule che producono gli ovociti. Essi possono essere benigni o maligni. La maggior parte sono benigni.
  3. Tumori stromali o dei cordoni sessuali, nascono nelle cellule dello stroma ovarico.

 

1) TUMORI OVARICI EPITELIALI (85%): si formano nelle donne con un età compresa tra 20 e 60 anni circa con una frequenza del 60-70%. Si distinguono cinque sottotipi principali: sierosi (50%), mucinosi (25%), endometriodi (15%), a cellule chiare (5%), tumore di Brenner (1%) e indifferenziati (4).

A) TUMORI OVARICI SIEROSI: 

  • cistoadenoma sieroso ovarico: 60% dei tumori sierosi,
  • cistoadenoma sieroso ovarico borderline: 15% dei tumori sierosi,
  • cistoadenocarcinoma sieroso ovarico: 25% dei tumori sierosi, è il tipo  più frequente di cancro dell’ovaio.

B) TUMORI OVARICI MUCINOSI: 20% di tutti i tumori ovarici

  • cistadenoma mucinoso ovarico: 80% dei tumori mucinosi,
  • cistadenoma mucinoso ovarico borderline: 10-15% dei tumori mucinosi.  Tumore borderline vuol dire intermedio tra benigno e maligno,
  • cistadenocarcinoma mucinoso ovarico: 5-10% dei tumori mucinosi.

C) TUMORI OVARICI ENDOMETRIOIDI: 8-15% di tutti i tumori ovarici

  • cistoadenofibroma ovarico, a volte classificato come una categoria separata, piuttosto che sotto gli epiteliali,
  • adenofibroma ovarico: può essere sieroso, mucinoso, endometrioide, a cellule chiare o misto,
  • cistoadenocarcinofibroma ovarico: estremamente raro.

D) CARCINOMA OVARICO A CELLULE CHIARE:  5% di tutti i cancri ovarici.

E) TUMORI DI BRENNER: 2-3% delle neoplasie epiteliali dell’ovaio, sono generalmente benigni e monolaterali.; interessano le donne fra i 30-70 anni con un picco fra i 40-60 anni. 

I tumori di Brenner sono di tipo misto stroma-epiteliale; l’epitelio è di tipo transizionale, simile all’urotelio, epitelio della mucosa vescicale, e sono suddivisi in:

  •  Tumore benigno di Brenner (fibroma)
  • Tumore di Brenner borderline (a basso potenziale maligno)
  • Tumore maligno di Brenner
  • Carcinoma a cellule transizionali.

I tumori benigni e borderline sono asintomatici e la diagnosi è spesso occasionale, emerge infatti durante indagini diagnostiche per altre patologie; la prognosi è eccellente. I tumori di Brenner maligni invece , si manifestano in modo analogo agli altri tipi di cancro ovarico come massa addominale e pelvica con sintomatologia correlata a disturbi di tipo gastrointestinale e urologico.
Macroscopicamente i tumori a cellule di Brenner si presentano come neoplasie con diametro >20 cm. Le forme benigne e bordeline sono costituite da lesioni con superficie esterna liscia e al taglio sono generalmente uniloculate; le forme maligne hanno superficie esterna irregolare e al taglio sono presenti aree solide, necrotiche ed emorragiche. Istologicamente la neoplasia è composta da epitelio uroteliale. Le forme benigne e borderline mostrano lievi e rare atipie delle cellule; le forme maligne sono caratterizzate da papille rivestite da epitelio atipico, con aree di necrosi ed emorragia. Vi possono essere inoltre aree composte da cellule che producono muco.

2) TUMORI DELLE CELLULE GERMINALI DELL’OVAIO (5% delle neoplasie ovariche): derivano dalle cellule germinali che danno origine agli ovociti. Interessano quasi esclusivamente le donne <30 anni e rappresentano il 5% dei cancri ovarici. Se il tumore ha le caratteristiche della cellula germinale che ancora non è stata fecondata, abbiamo il disgerminoma. Se il tumore ha le caratteristiche della cellula germinale fecondata che si differenzia in senso embrionale, abbiamo il carcinoma embrionale e i teratomi.  Se il tumore ha le caratteristiche delle cellule germinali progenitrici della placenta e delle membrane amnio-coriali, si ha il chorioncarcinoma  e il tumore del sacco vitellino (o tumore del seno endodermico). 

Disgerminoma: il 10-20% di questi tumori insorge durante la gravidanza. Clinicamente si manifesta con una massa addominale e/o pelvica a rapida crescita e con aumento dei livelli sierici di LDH (lattico deidrogenasi) e PLAP (fosfatasi alcalina placentare). La prognosi dipende dallo stadio della malattia.
Macroscopicamente il tumore è una massa solida che può raggiungere i 15 cm di diametro e ha margini lobulati; al taglio è di colore rosso-giallastro con calcificazioni. Nel 10-15% dei casi vi è coinvolgimento bilaterale delle ovaie. Istologicamente il tumore è formato da cellule grandi che si dispongono in nidi e cordoni; commiste vi sono cellule infiammatorie e calcificazioni. All’analisi citogenetica sono presenti anomalie del cromosoma 12.

Carcinoma embrionario: tumore raro dell’ovaio (3% dei tumori germinali dell’ovaio). Le cellule tumorali somigliano alla cellula uovo che è stata fecondata e dunque il tumore è composto da tessuti che somigliano all’embrione. Insorge nelle giovani donne in età prepuberale e si presenta come una massa pelvica e/o addominale; la sintomatologia è legata alla produzione da parte delle cellule tumorali di un ormone, la β-hCG,  che causa pubertà precoce, alterazioni del ciclo mestruale e talora sintomatologia gravidica (nausea, vomito). La prognosi è legata allo stadio della malattia ma nel 50% dei casi la diagnosi è effettuata in fase tardiva con presenza di metastasi. Macroscopicamente il tumore è una neoplasia solida monolaterale, con diametro >15 cm; al taglio  si presenta di colorito grigiastro con aree di necrosi ed emorragia. Istologicamente il tumore è composto da cellule di grandezza variabile che si dispongono a formare ghiandole o papille  frammiste ad aree di necrosi. Possono essere presenti nidi di cellule che somigliano al sacco vitellino o al disco placentare. La terapia è chirurgica e chemioterapica. 

Teratomi: I teratomi sono tumori composti da tessuti che somigliano a quelli di un piccolo feto e si suddividono in maturi, immaturi e “specializzati”.
Teratoma maturo
(o cisti dermoide dell’ovaio):  sono tumori benigni che si generano dalla fusione anomala di due cellule germinali (partenogenesi) e costituiscono il 20-40% di tutti i tumori ovarici e più del 95% dei tumori a cellule germinali. Clinicamente sono tumori a lenta crescita, asintomatici e insorgono nelle donne di età compresa tra i 20 e i 40 anni. La prognosi è eccellente. Macroscopicamente sono lesioni monolaterali del diametro <10 cm, a superficie polilobulata. Al taglio è presente materiale pilo-sebaceo e sulla superficie interna sono presenti nidi solidi contenenti denti e osso. Istologicamente il tumore è composto da tutti i tessuti che compongono il corpo umano e quindi possiamo vedere, in varia percentuale, tessuto tiroideo, intestinale, polmonare, tessuto nervoso, epatico e altro.
Teratoma specializzato
: variante caratterizzata a livello istologico dalla presenza di un solo tessuto. Nella maggior parte dei casi il tessuto rappresentato è quello tiroideo e si parla infatti di “struma ovarii”. Altri teratomi specializzati sono i carcinoidi (che insorgono in età adulta e sono associati a produzione di ormoni e causano dunque sindromi endocrine) e i tumori neuro-ectodermici (formati esclusivamente da tessuto nervoso).
Teratoma immaturo
:
variante caratterizzata dalla presenza di tessuti che sono “immaturi”, cioè non ben sviluppati. Si presentano come masse addominali e clinicamente con elevati livelli sierici di AFP. La prognosi è eccellente nei primi stadi di malattia. Macroscopicamente sono tumori di alcuni centimetri a consistenza solida e al taglio si presentano cistici. Istologicamente, a seconda della percentuale di tessuto immaturo che viene identificato, i tumori si classificano in Grado 1 (poco tessuto immaturo), grado 2 (tessuto immaturo in quantità moderata) e grado 3 (tessuto immaturo in quantità elevata).

  • teratoma ovarico: il più comune tumore benigno primario dell’ovaia,
  • teratoma ovarico maturo,
  • teratoma ovarico immaturo,
  • teratomi specializzati dell’ovaio,

 Chorion-carcinoma: Il choriocarcinoma è un tumore che si può sviluppare in assenza o in presenza di gravidanza. Il chorion-carcinoma non gravidico è un tumore ad alto grado di malignità che rappresenta meno dell’1% di tutti i tumori a cellule germinali. Nella maggior parte dei casi si presenta come parte di un tumore misto. Il chorion-carcinoma ovarico primario puro è estremamente raro,  insorge dalla placenta e metastatizza all’ovaio.                                                                           Il choriocarcinoma colpisce le donne giovani, <20 anni, e si presenta come una massa addominale e /o pelvica a rapida crescita che può provocare emoperitoneo e manifestazioni endocrine dovute alla produzione di β-hCG. Spesso al momento della diagnosi sono presenti metastasi polmonari. La prognosi non è buona e comunque dipende dallo stadio della malattia. Macroscopicamente il tumore è una lesione del diametro di alcuni centimetri, emorragica al taglio. Istologicamente è formata da cellule sinciziali placentari, commiste a vaste aree di necrosi e di emorragia.

Carcinoma del sacco vitellino: per frequenza è il secondo tumore a cellule germinali  maligno più frequente (20% di tutte le neoplasie a cellule germinali). Interessa specialmente le bambine e le giovani donne. Si presenta come un tumore a rapida crescita che determina dolore addominale; clinicamente. E’ presente aumento dell’AFP (alfa-feto-proteina) e del CA-125. La prognosi è eccellente se il tumore viene diagnosticato agli stadi iniziali. Macroscopicamente il tumore è una lesione monolaterale, del diametro di alcuni centimetri di colorito grigiastro. Istologicamente il tumore è formato da cellule disposte in microcisti e piccole papille e che talora formano ghiandole che somigliano a quelle presenti nell’intestino o nell’endometrio e, caratteristici, sono i corpi di Schiller-Duval, formazioni simili ai glomeruli. All’esame citogenetico sono presenti alterazioni del cromosoma 12.

  • Tumore maligno misto a cellule germinali dell’ovaio

 

3. TUMORI STROMALI OVARICI: 8-10% DELLE NEOPLASIE OVARICHE

I tumori stromali ovarici derivano dalle cellule stromali che circondano l’ovocita. Ci sono poi altre cellule stromali poco sviluppate nelle donne, le cellule di Sertoli-Leydig, che sono predominanti invece nella gonade maschile e che hanno anche attività endocrina.

  • fibroma ovarico: 4% dei tumori ovarici
  • tecoma ovarico: 5% dei tumori ovarici,
  • Tumore stromale sclerosante dell’ovaio
  • Tumore a cellula della granulosa
  • Tumore a cellule di Sertoli-Laydig
  • Carcinosarcoma ovarico: <1%

Fibroma ovarico
Il fibroma è una neoplasia benigna, tipicamente monolaterale, e costituisce meno del 10% delle neoplasie primitive dell’ovaio. Insorge dalla quarta decade di vita e può essere asintomatico e diagnosticato accidentalmente durante esami condotti per altre patologie, o manifestarsi con dolore addominale-pelvico, causato dalla torsione sul suo asse. Macroscopicamente è una lesione nodulare del diametro variabile da pochi millimetri a qualche centimetro, a margini netti e di consistenza solida. Al taglio è bianco ed omogeneo, talora con aree cistiche. Istologicamente è formato da cellule fusate, tutte uguali tra loro. La prognosi è eccellente e la chirurgia è risolutiva.
I fibromi ovarici possono insorgere nelle pazienti con sindrome di Gorlin; in questo caso sono bilaterali e si manifestano prima dei 30 anni. Questa sindrome è caratterizzata da tumori della pelle, anomalie scheletriche e altri tumori che si manifestano con l’aumentare dell’età.

Tecoma ovarico
Il tecoma è composto da cellule adipose che somigliano alle cellule della teca ovarica e da altre cellule stromali. Insorge in post-menopausa e può essere associato a neoplasie dell’endometrio. Si presenta come massa addominale o viene diagnosticato dopo indagini per sanguinamento vaginale causato dal tumore dell’endometrio. Nel 10% dei casi alcune cellule del tumore producono androgeni e dunque il tumore provoca una “sindrome virilizzante”, caratterizzata irsutismo, amenorrea, abbassamento del timbro della voce. Questi tumori sono di per sé benigni e la chirurgia è risolutiva. Macroscopicamente il tecoma si presenta come massa tondeggiante di colorito giallo (per l’abbondante presenza di lipidi) e al taglio è solido con focali aree di emorragia. Nelle donne giovani sono frequenti ed estese le aree calcifiche. Istologicamente il tumore è formato da cellule tonde (simili a quelle della teca) e da cellule fusate, in varia proporzione.
Una rara variante è il tecoma luteinizzato con peritonite sclerosante, che colpisce le donne nella terza e nella quarta decade di vita. L’eziologia è ancora sconosciuta; in questa entità il tecoma si associa ad alterazioni del peritoneo (peritonite sclerosante). Il peritoneo  si ispessisce e determina alterazione della funzionalità dell’intestino, causando pseudo occlusioni e dolori addominali. A volte è colpita anche la pleura, e si genera versamento pleurico. In questo caso, sono affette da tecoma entrambe le ovaie e la neoplasia può raggiungere anche i 30 cm di diametro.

Tumore stromale sclerosante dell’ovaio
È una rara neoplasia benigna che costituisce circa il 2-6% di tutti i tumori stromali dell’ovaio, insorge in età giovanile e la prognosi è eccellente. Nella maggior parte dei casi è monolaterale. Macroscopicamente è una neoplasia a margini lobulati e a superficie esterna liscia, con diametro che può raggiungere anche i 20 cm. Al taglio il tumore è delimitato da tessuto ovarico residuo mentre la parte centrale può essere cistica. Tra la parte centrale cistica e la parte esterna costituita da ovaio residuo, vi è una parte solida di colorito giallastro che può contenere aree emorragiche. Istologicamente la neoplasia è formata da cellule che si dispongono a nidi e da vasi interposti.

Tumori dei cordoni sessuali: I tumori dello stroma gonadico (cellule di Leydig) e/o dei cordoni sessuali (cellule di Sertoli) rappresentano circa l’8% dei tumori ovarici e si sviluppano nelle cellule del tessuto stromale dell’ovaio. Dato che queste cellule sono ormono-secernenti, si riscontreranno alterazioni ormonali da iperproduzione steroidea.  All’interno di questo gruppo, i tumori considerati maligni sono  il tumore a cellule della granulosa che rappresenta il più comune tumore maligno dei cordoni sessuali e  l’androblastoma o tumore delle cellule di Sertoli-Leydig che si presenta con una frequenza dello 0.5% fra tutti i tumori ovarici. Altri tumori maligni dei cordoni sessuali sono quelli  con tubuli anulari (S.C.T.A.T.) che si riscontrano frequentemente nella sindrome di Peutz-Jeghers, i tumori stromali indifferenziati e i fibrosarcomi. I tumori ovarici S.C.T.A.T. (Tumore dei Cordoni Sessuali con Tubuli Anulari) sono quasi sempre piccoli, multifocali, bilaterali e benigni  ma possono ritrovarsi forme maligne.

Tumore a cellule della granulosa dell’età adulta (>18 anni): può manifestarsi in ogni età >18 anni ma raggiunge il picco nelle donne in peri- e post-menopausa. Le cellule che lo compongono producono estrogeni e dunque causano iperestrogenismo e conseguente menometrorragia, lesioni endometriali e carcinoma dell’endometrio. La sintomatologia è collegata alla massa addominale o pelvica o ad emoperitoneo provocato da rottura della neoplasia. Nel 95% dei casi il tumore è monolaterale e a bassa potenzialità maligna, ma facile alle recidive.  La prognosi dipende dallo stadio al momento della diagnosi. Macroscopicamente il tumore si presenta come una lesione nodulare del diametro di circa 10 cm, ma che può raggiungere i 30 cm, con superficie irregolare. Al taglio si osserva alternanza di aree cistiche e solide ed emorragiche. Istologicamente le cellule tumorali della granulosa si dispongono in nidi, in cordoni o in piccole papille e possono essere commiste a cellule fusate. 

Tumore a cellule della granulosa giovanile: rappresenta il 10% dei tumori dell’ovaio insorti nelle donne di età <20 anni. La crescita è aggressiva. La prognosi è legata allo stadio della malattia al momento della diagnosi. Questo tumore, come la controparte a insorgenza in età adulta, produce estrogeni e dunque spesso si manifesta con pubertà precoce. Altri sintomi sono masse addomino-pelviche, dolore addominale, emoperitoneo. L’aspetto macroscopico e istologico è sovrapponibile al tumore a cellule della granulosa dell’adulto. La terapia, in caso di lesione monolaterale, prevede ovariectomia, controllo controlaterale e prelievo bioptico endometriale. Invece, in caso di localizzazione bilaterale o monolaterale con rottura della capsula, occorre procedere  con annessiectomia bilaterale + isterectomia totale intrafasciale + polichemioterapia. 

Tumori a cellule di Sertoli-Leydig
Questi tumori sono formati dalle cellule del Sertoli-Leydig,  che producono ormoni maschili. Le cellule di Leydig secernono testosterone e diidrotestosterone. Le cellule di Sertoli secernono inibina e convertono il testosterone prodotto dalle cellule di Leydig in DHT ed estradiolo. Questi tumori hanno il picco di incidenza intorno ai 25 anni; le forme meno differenziate e quindi più aggressive colpiscono un’età inferiore, le forme più differenziate e quindi meno aggressive colpiscono le donne in età avanzata. Pur derivando da cellule che secernono ormoni, non sempre questi tumori li producono in abbondanza e spesso i primi stadi della malattia sono asintomatici. Solo un terzo delle pazienti si presenta con sindromi virilizzanti.
Esistono 5 categorie istologiche di tumori a cellule di Sertoli-Leydig:
-Tumore a cellule di Sertoli-Leydig ben differenziato
,:  colpisce le donne di 20-40 anni; è raro e presenta un’architettura tubulare, con tubuli spesso aperti, pervi e più raramente solidi. composti da cellule Sertoli-like alternate a bande di stroma contenenti cellule di Leydig.   
-Tumore a cellule di Sertoli-Leydig moderatamente differenziato
;
-Tumore a cellule di Sertoli-Leydig scarsamente differenziato
, che colpisce le bambine e le adolescenti;
-Variante retiforme
, caratterizzata da una crescita con aree cistiche alternate ad aree solide, che fanno somigliare il tumore alla rete testis del testicolo 
-Variante con elementi eterologhi
, caratterizzati dalla presenza di tessuti di altri organi (esempio, con componente di tipo gastro-intestinale).

Macroscopicamente il tumore appare come una neoplasia ovoidale con superficie irregolare, con diametro maggiore che può raggiungere i 15 cm. Al taglio vi è alternanza di aree solide e cistiche. Queste caratteristiche sono comuni a tutte le varianti istologiche. La prognosi del tumore è strettamente correlata allo stadio della malattia. Due ulteriori varianti sono:
-Tumore a cellule del Sertoli puro, composto cioè solo da cellule del Sertoli. Questo tumore, che ha una buona prognosi, insorge nelle donne in età riproduttiva e si può manifestare con sindromi virilizzanti. Può insorgere inoltre nell’ambito della sindrome di Peutz-Jeghers (pigmentazione delle mucose, polipi amartomatosi -composto da elementi di varia origine embrionale, i quali sono comunque, da un punto di vista istologico, dei tessuti normali- del tratto gastro-intestinale, rari carcinomi del tratto gastrointestinale e adeno-carcinoma della cervice uterina). 

Carcino-sarcoma ovarico: Il carcino-sarcoma dell’ovaio è una neoplasia dell’età avanzata (>60 anni) che costituisce l’1% di tutte le neoplasie maligne di quest’organo.

Trattasi di neoplasia  mista o bifasica composta da elementi epiteliali e mesenchimali maligni ad alto grado. nella componente carcinomatosa è rappresentata da tessuto sieroso o endometrioide o misto. La componente sarcomatosa si distinguono elementi mulleriani (fibrosarcomi, leiomiosarcomi e sarcoma endometriale stromale) ed elementi non mulleriani (rabdomiosarcomi, condrosarcomi, osteosarcomi e liposarcomi). Macroscopicamente si presenta come una massa solido-cistica con emorragia e necrosi.

La diagnosi purtroppo avviene  quasi esclusivamente in fase avanzata, per cui risulta essere a prognosi infausta (194). L’iperespressione p53 è associata a stadio avanzato e ridotta sopravvivenza (195). 

La terapia del carcino-sarcoma ovarico prevede l’exeresi chirurgica citoriduttiva per gli stadi I-II-III FIGO e la chemioterapia con  Cisplatino 75 + Taxolo 175 mg/mq,mg/mq o  Ifosfamide 5 gr/mq per 6-7 cicli e la sola chemioterapia per lo stadio IV (196).

4) ALTRI:

  • Carcinoma indifferenziato dell’ovaio: ~4% di tutti i tumori ovarici
  • carcinoma a cellule squamose dell’ovaio
  • Linfoma ovarico
  • Linfoma primario dell’ovaio
  • Coinvolgimento secondario dell’ovaio con linfoma
  • Metastasi all’ovaio
  • Tumore di Krukenburg: masse ovariche bilaterali derivanti da carcinomi gastrointestinali
  • Altre lesioni metastastiche all’ovaio

DIAGNOSTICA

Il cancro ovarico localizzato è generalmente asintomatico. Nella maggioranza delle pazienti con cancro ovarico la diagnosi viene posta casualmente nel corso di visite ginecologiche di routine oppure quando la malattia si è già diffusa oltre la pelvi.  La comparsa di dolore addominale, distensione dell’addome e sintomi urinari di solito indicano una fase avanzata della malattia.  Tuttavia, l’aumento progressivo di un tumore ovarico localizzato può determinare la comparsa di poliuria e stipsi. Diversamente dal carcinoma della cervice o dal carcinoma endometriale, gli episodi metrorragici sono raramente presenti nelle fasi iniziali del cancro ovarico. La diagnosi precoce della malattia di solito avviene in seguito alla palpazione di una massa annessiale asintomatica nel corso di un’esplorazione pelvica di routine. Tuttavia, la maggioranza delle masse ovariche identificate all’esame obiettivo è rappresentata di cisti benigne funzionali che caratteristicamente scompaiono nell’arco di 2-3 cicli mestruali. Masse annessiali che si presentano in donne prima del menarca o dopo la menopausa sono più frequentemente patologiche. Altre cause di masse annessiali includono fibromi uterini peduncolati, endometriosi, neoplasie ovariche benigne e lesioni infiammatorie dell’intestino.  

Sintomatologia: Non ci sono sintomi iniziali e la sintomatologia, che appare solo in fase avanzata, è vaga ed aspecifica. I principali sintomi sono:

  • disuria e poliuria
  • stipsi
  • distensione addominale
  • Dolore addominale e pelvico
  • stanchezza
  • dispnea: è conseguenza di ascite e/o versamento pleurico
  • Tosse secca
  • lombalgia
  • disturbi del ciclo mestruale e metrorragia: da tumori ovarici ormono-secernenti
  • Nausea e pirosi gastrica da metastasi addominale e compressione gastrica
  • Metrorragie e alterazioni del ciclo sono rari e quasi sempe da attribuire a lesioni ormonosecernenti.

Esame ginecologico:  Con l’esplorazione pelvica bimanuale si palpa in sede annessiale una massa ovarica di diametro >3 cm. Prima della menopausa l’ovaio normale è circa di 2,5 cm. Dopo la menopausa si atrofizza e presenta un diametro <2 cm. In una donna fertile è normale riscontrare un ovaio palpabile, ma dopo la menopausa generalmente ciò indica un tumore ovarico, benigno o maligno. Nonostante non esistano studi che abbiano stimato la sensibilità e la specificità della sola esplorazione bimanuale, si ritiene che il potere predittivo di questa metodica sia basso e gravato da un alto rischio di falsi positivi, specie in epoca premenopausale per la maggiore prevalenza di masse annessiali di natura funzionale (13).

CA-125: I livelli di questa proteina tendono ad essere più elevati in alcune donne con cancro ovarico. I determinanti del CA-125 sono glicoproteine con dimensioni molecolari comprese tra 220 e 1000 kDa. Circa l’80-85% delle pazienti con cancro ovarico presenta livelli di CA- 125 ≥35 U/ml. Purtroppo il 50% circa delle pz. con ca. ovarico allo stadio I-II presenta livelli di CA-125 <65 U/ml. Anche altri tumori maligni possono dar luogo a livelli elevati di CA-125, come i carcinomi dell’endometrio, della cervice, della tuba, del pancreas, della mammella, del polmone e del colon (1). Condizioni non maligne talvolta caratterizzate da valori elevati di CA125 comprendono la gravidanza, l’endometriosi, la malattia infiammatoria pelvica (PID) e i fibromi uterini. Circa 1% delle donne normali ha livelli sierici di CA-125 >35 U/ml. Comunque, in donne in età postmenopausale con una massa pelvica asintomatica e livelli di CA125 ≥65 U/ml la sensibilità del test è del 97% e la sua specificità del 78%. Il dosaggio sierico di CA 125 non è sufficiente per effettuare uno screening di massa per evidenziare il cancro dell’ovaio in fase precoce; nenche associato con l’ETV.

Altri markers: CA 19.9; CA 15.3; CEA; alfa-FP; beta-HCG; LDH 

Mutazioni del gene BRCA-1  e  BRCA-2:  dai leucociti viene estratto il DNA su cui viene eseguita  un sequenziamento completo degli esoni codificanti i geni BRCA1 e BRCA2. 

Dosaggio sierico di FSH, LH, Androstenedione, DHEA-s: bassi livelli sierici di gonadotropine e elevate concentrazioni di androgeni costituiscono un incrementato rischio di cancro ovarico (45)

Ecografia transvaginale (ETV): ha sostituito l’ecografia addominale, più lenta e meno sensibile, ma presenta un significativo numero di risultati falsamente positivi, in particolare modo nelle donne in età premenopausale. L’USG in grado di stimare le dimensioni dell’ovaio, di rilevare masse piccole fino ad 1 cm, e distinguere le lesioni solide dalle liquide. Il color Doppler consente di rilevare la presenza di vascolarizzazione interna alla massa in scansione ed associazione con l’ecografia transvaginale può migliorare l’accuratezza e ridurre l’elevato rischio di risultati falsamente positivi: la percentuale di falsi positivi è maggiore (1-2,5%) per l’ecografia che per il Ca125 (0,1-0,6%). Dal punto di vista morfologico il ca. ovarico può presentarsi con aspetto monoloculare, con aspetto monoloculare ed iperecogenicità inteme, sotto forma di cisti biloculari o multiloculari, tumori cistici con aspetti solidi e tumori con aspetti solamente solidi. le cisti monoloculari semplici possono presentare un tumore maligno nello 0,5% dei casi; le cisti multiloculari presentano l’I% dei casi di malignità; le cisti con aspetti solidi possono presentare il 5-6% dei casi di malignità; le formazioni solide possono presentare il 9% dei casi di malignità. Le componenti solide, le papille, i setti ispessiti sono correlati significativamente con le neoplasie ovariche maligne, incrementando con il loro rilevamento la sensibilità e la specificità dell’indagine ecografica transvaginale.Tra gli aspetti morfologici ecografici di sospetto ricordiamo le formazioni cistiche di dimensioni >5 cm; cisti con pareti leggermente irregolari; presenza di ecogenicità o di setti sottili; presenza di aspetti solidi di volume incrementale; aspetti multinodulari con presenza di setti multipli; presenza di ascite. Segni ecografici di malignità: presenza di multilocularità, setti ispessiti, aree di solidità ed aspetti multicistici, pareti irregolari, proliferazioni aggettanti in cavità. L’altro aspetto valutativo ed indicativo di malignità a disposizione dell’indagine ecografica è l’esplorazione color-Doppler. Sappiamo infatti che i fattori di crescita tumorali deteminano uno sviluppo rapido e disordinato dei vasi: le pareti vasali appaiono alterate. Tra i fattori neoangiogenetici che appaiono predominare, vi sono quelli della crescita endoteliale: i vasi si manifestano con decorso irregolare e bizzarro, con presenza di shunt artero-venosi; nella parete vasale l’assenza della muscolatura liscia fa sì che le resistenze vascolari siano ridotte.  Il decorso si spesso interrompe bruscamente ed, all’esplorazione color, il flusso assume in alcune diramazioni colori molteplici, indicativi della bizzarria della struttura vascolare. La vascolarizzazione tumorale può essere di tipo periferica, centrale, di tipo papillare o settale.  Alcuni autori hanno rilevato come la sede settale e papillifera sia significativamente correlabile alla malignità ovarica. Altri studi confermano come la vascolarizzazione tumorale sia più frequentemente distribuita a livello centrale nei tumori maligni rispetto a quelli benigni (65% versus 5%) in cui la distribuzione appare più periferica (aspetti qualitativi).  Il notch

Prolassata nel Douglas si osserva la presenza di una tumefazione di 7 cm; essa ha contenuto transonico, ma ricco di echi contestuali interni. Non si osservano setti all’interno della massa mentre sul margine interno si evidenzia la presenza di piccole aree solide di forma irregolare. Al color-doppler assenza di angiogenesi all’interno della cisti; i piccoli vasi campionati sulle aree solide interne hanno mostrato basse resistenze.

diastolico (segno di alta resistenza) è evidenziabile nell’89% dei tumori benigni ma in nessuno di quelli maligni:    il PI è dello 0,56 +/- 0,13 per i tumori maligni e dello 1,06 +/- 0,07 per quelli benigni. metodica Energy: Questa tecnica recente consente una valutazione qualitativa superiore della massa stessa con una maggiore delineazione del percorso vascolare e degli spots (“tumor lakes”). Gli indicatori (aspetti quanfitativi del flusso) utilizzati: l’RI ed il PI calcolati come RI=S-D/S e PI=S-D/Vm.  Da notare come il flusso sia a bassissima resistenza.  L’indagine ecografica, dunque, consente lo studio degli indici di resistenza vascolari e lo studio della morfologia e dell’estensione vascolare.  Nella valutazione degli indicatori i vantaggi sono costituiti dall’avere a disposizione un dato oggettivo riproducibile; tra gli svantaggi, la scelta dell’area di vascolarizzazione da cui trarre l’informazione, quante informazioni si ricavano, a quale informazione dare il valore di cut-off. Nello studio della morfologia e dell’estensione vascolare i vantaggi sono rappresentati dal fatto che questi parametri rappresentano l’espressione biologica del processo neoangiogenetico della massa; tra gli svantaggi i limiti interpretativi dettati dalla differenza delle apparecchiatura utilizzate e dagli operatori stessi. Tutti gli aspetti interpretativi, sia quantitativi che qualitativi vascolari, si desumono dal significato biologico della neovascolarizzazione come elemento importante del processo neoplastico.  Ciò che inficia la validità del color Doppler è, però, l’impossibilità di trovare dei parametri oggettivi e riproducibili nel differenziare il processo neoplastico dagli altri.  In altre parole, si è visto che pur utilizzando tutti questi parametri il numero dei falsi positivi è sempre consistente tanto che, operando una donna per sospetta massa ovarica maligna, spesso ci si imbatte in una massa ovarica benigna. Questi vasti overlapping di pattem vascolari fra le forirne benigne e maligne ci ha portato nel tempo a riflettere sull’identificazione di una variabile che ci conducesse ad un incremento della sensibilità e della specificità della metodica Doppler . Confrontando infatti le donne in età fertile con quelle in epoca postmenopausale si è pensato che si potessero ottenere dei risultati differenti.  Le ovaie delle donne in età menopausale appaiono selerotiche, scarsamente vascolarizzate, e quindi qualsiasi aspetto neovascolare può essere suggestivo di malignità.  In un nostro studio abbiamo in effetti verificato come il numero dei campionamenti di aree di neovascolarizzazione fosse significativamente superiore nelle donne in epoca postmenopausale rispetto a quelle in età fertile.  L’età rappresenta, quindi, un parametro valutativo fondamentale per una più corretta diagnosi nel riscontro istologico. Ricordiamo, infine, che la sola interpretazione delle caratteristiche vascolari è insufficiente e non può prescindere da quella delle caratteristiche morfologiche.

Tomografia computerizzata (TAC),

RMN con m.d.c.,  

Tomografia ad emissione di positroni (PET)

Rx- torace

Laparoscopia: il sospetto di ca. ovarico costituisce una delle principali indicazioni della LPS diagnostica ed operativa per masse ovariche di diametro <8 cm. In caso di dubbio diagnostico si può tranquillamente effettuare una biopsia ovarica con esame istologico estemporaneo. I più recenti studi oncologici hanno dimostrato che la biopsia ovarica non fa peggiorare la prognosi anche in caso di malignità della lesione purchè, in quest’ultimo caso, sia effettuato un immediato ed adeguato intervento laparotomico con scrupolosa toilette addominale. In ogni caso è opportuno limitare sempre lo spillage praticando l’aspirazione o biopsia all’interno del sacchetto endoscopico e praticando lavaggio ed aspirazione continua del punto di puntura o biopsia e di tutta la cavità peritoneale.

Aspirazione del liquido peritoneale e washing: è la prima operazione da effettuare in caso di LPS o laparotomia. Qualora non si riesca ad individuare una sacca di liquido, si introduce in cavità  1 litro di soluzione fisiologica tiepida; la paziente viene fatta ruotare prima su un fianco e poi sull’altro in modo che il liquido si muova all’interno della cavità addominale; successivamente il liquido viene aspirato e si invia per l’esame citologico.

Ispezione lps accurata dell’ovaio in esame e di quello controlaterale, peritoneo, diaframma, omento, docce paracoliche, fegato ed intestino. 

Thin-prep: solo in rari casi può offrire uno spunto diagnostico

Esame colpocitologico: può occasionalmente rivelare la presenza di cellule maligne di provenienza ovarica, ma non viene ritenuto una metodica di screening per il carcinoma ovarico praticabile, dato
che possiede una sensibilità limitata al 10-30% (livello VI) (14).

ANATOMIA PATOLOGICA: Approssimativamente il 90% dei carcinomi ovarici sono tumori epiteliali che insorgono dall’epitelio ovarico di superficie o più probabilmente da cisti di inclusione epiteliali. Alcuni studi hanno suggerito una possibile derivazione dai sistemi Mulleriani che comprendono cisti paraovariche e paratubariche, endometrio, endosalpingi ed epitelio della vescica urinaria[1]. Tutte queste porzioni del tratto genitale femminile riconoscono nell’epitelio celomatico (mesotelio) il precursore embriologico comune. La classificazione dei tumori epiteliali ovarici correntemente in uso, basata sulla morfologia delle cellule tumorali, li suddivide in: sierosi (60-70%), endometrioidi (10-20%), mucinosi (5-20%), a cellule chiare (3-10%)e indifferenziati.

Il carcinoma ovarico sieroso rappresenta l’istotipo più comune di carcinoma ovarico epiteliale. Caratterizzato da cellule che per morfologia e pattern di crescita ricordano l’epitelio tubarico. Istologicamente contrassegnato da invasione dello stroma, aree di crescita solida, papille complesse e possibili calcificazioni (i corpi psammomatosi). I carcinomi sierosi sono classificati in tumori sierosi di basso grado e tumori sierosi di alto grado sulla base dell’estensione delle atipie nucleari e delle mitosi. Morfologicamente i carcinomi sierosi di basso grado si caratterizzano per atipie nucleari minime e numero di mitosi basso, al contrario in quelli di alto grado si repertano atipie nucleari marcate ed elevato numero di mitosi. La dicotomia è conservata anche per il pattern genetico e di progressione.

Carcinoma ovarico endometrioide rappresenta il 10-20% di tutti i carcinomi ovarici epiteliali, con un’età media di insorgenza di 59 anni ed è istologicamente simile ai tumori maligni primitivi dell’endometrio. Nei soggetti affetti da carcinoma endometrioide sono stati occasionalmente riscontranti foci endometriosici in sede ovarica omo o controlaterale e/o extraovarica, e nel 14% dei casi un carcinoma endometrioide del corpo dell’utero. Macroscopicamente, il carcinoma endometrioide ha un aspetto solido-cistico (con aree cistiche contenenti materiale friabile e raccolte fluide), o, più raramente, totalmente solido con estese aree di necrosi ed emorragia. Microscopicamente è invece caratterizzato da spazi ghiandolari con proiezioni papillari rivestite da epitelio con stratificazione nucleare. Relativamente poco conosciuti i meccanismi molecolari di sviluppo del carcinoma endometrioide. Sembrano coinvolte mutazioni del gene della beta-catenina implicata nell’adesione cellulare e nella trasduzione del segnale. Disregolazioni del complesso catenina/caderina sono implicate nello sviluppo, progressione, invasione e metastasi di molte neoplasie[10,11]. Mutazioni del gene PTEN  sono state ritrovate nel 43% delle donne con carcinoma ovarico endometrioide.

Carcinoma ovarico mucinoso Istologicamente i carcinomi mucinosi sono tumori costituiti da ghiandole, cisti o papille rivestite da cellule che contengono mucina (“globet cells” nel tipo intestinale); morfologicamente ricordano l’epitelio dell’endocervice e dell’intestino. Il carcinoma mucinoso si caratterizza per la presenza di atipie citologiche molto marcate: elevato numero di mitosi, nuclei ipercromatici, stratificazioni cellulari, ghiandole che infiltrano lo stroma e crescita solida. I tumori mucinosi sono spesso eterogenei, in particolare il tipo intestinale, e mostrano frequente coesistenza di elementi benigni, borderline e maligni nella singola neoplasia, suggerendo una chiara progressione della carcinogenesi da cistoadenoma a carcinoma invasivo (tumore borderline-tumore non invasivo-tumore  microinvasivo e carcinoma invasivo). I meccanismi molecolari alla base della tumorigenesi, seppur ancora per lo più sconosciuti, riconoscono mutazioni di KRAS come evento precoce. I carcinomi mucinosi sono i tumori ovarici che raggiungono macroscopicamente le maggiori dimensioni seguiti dal tipo endometrioide[12].

Carcinoma ovarico a cellule chiare sono  Tumori microscopicamente caratterizzati da grandi cellule con citoplasma chiaro contenente glicogeno che formano masse solide o strutture ghiandolari. Morfologicamente simile all’endometrio ipersecretivo, tanto da essere considerato una possibile variante del carcinoma endometrioide ovarico, colpisce in età più avanzata, è di solito associato ad una cattiva prognosi per la scarsa responsività alla chemioterapia. Nel 5-10% dei casi ci può essere un’associazione con foci endometriosici. Fra i meccanismi molecolari della carcinogenesi si segnala l’assenza di mutazioni del gene p53 come meccanismo anti-apoptotico tumorale e la presenza di metilazioni aberranti di TMS-1/ASC che funzionano fisiologicamente da silenziatori della trascrizione, mutazioni PTEN e disregolazioni di CD4461, una glicoproteina di membrana presente nelle cellule peritoneali che fa da recettore per GAG e acido ialuronico[13,14]. Sono stati inoltre osservati elevati livelli di instabilità dei microsatelliti  (hMLH1 e hMSH2)euna bassa espressione di BAX nei pazienti con tumori chemioresitenti. Una comparazione del profilo genetico appartenente agli istotipi sieroso, endometrioideea cellule chiare dei carcinomi ovarici epiteliali dimostra 43 geni comuni a tutti gli istotipi suggerendo un processo di trasformazione maligna comune[11].

 

STADIAZIONE: Chiare indicazioni di stadiazione istologica e prognosi, usando strumenti sensibili quali la stadiazione FIGO e TNM sono essenziali. Indagini ecografiche e radiologiche addominali insieme alla laparoscopia consentono di ottenere una stadiazione della malattia. Si devono valutare la presenza e la quantità del liquido ascitico che viene inviato al laboratorio per l’esame citologico. Le ovaie vengono esaminate per valutare la presenza di escrescenze, aderenze dense ‘ e rottura. E’ necessaria un’attenta ispezione del diaframma, della superficie peritoneale ed omentale sulle quali è opportuno effettuare un prelievo bioptico. Oltre all’isterectomia totale per via addominale e alla salpingo-ooforectomia bilaterale, è necessario procedere a un’omentectomia parziale e devono essere ispezionate le logge paracoliche. I linfonodi pelvici, così come quelli paraaortici nella regione dell’ilo renale, devono essere biopsiati. Dato che l’intervento chirurgico definisce lo stadio, stabilisce la prognosi e fornisce le indicazioni per la terapia successiva, deve essere eseguito da un chirurgo con competenza specifica nella stadiazione del cancro ovarico.

PROGNOSI: La prognosi del cancro dell’ovaio dipende non solo dallo stadio, ma anche dall’estensione della malattia residua e dal grado istologico. Le pazienti che si presentano con malattia in fase avanzata, ma che risultano prive di residui significativi di malattia dopo la chirurgia, hanno una media di sopravvivenza di 39 mesi rispetto ai 17 mesi delle pazienti con resezione della massa tumorale subottimale. La prognosi nei tumori epiteliali dipende notevolmente anche dal grado istologico e in misura minore dall’istotipo. Alcuni studi condotti su pazienti con malattia in fase precoce hanno associato una sopravvivenza più lunga agli adenocarcinomi mucinosi piuttosto che agli istotipi endometrioide o sieroso e una prognosi peggiore ai carcinomi a cellule chiare. Le donne affette da neoplasia epiteliale maligna dell’ovaio allo stadio FIGO IA e IB e istologia favorevole (istotipi non a cellule chiare e ben differenziati) non sembrano beneficiare di alcuna terapia adiuvante postchirurgica. In tale gruppo di pazienti, infatti, la sopravvivenza libera da malattia è così alta dopo sola chirurgia (>90% a 6 anni) da non rendere necessaria l’adozione di un trattamento adiuvante.Donne affette da neoplasie allo stadio FIGO IA e IB e istologia “sfavorevole” (istotipi scarsamente differenziati o a cellule chiare), stadio Ic e stadio II, beneficiano di un trattamento chemioterapico adiuvante contenente platino.

Benché gli anatomopatologi utilizzino sistemi di grading diversi, in ogni sistema di grading la prognosi migliore è riservata ai tumori bene o moderatamente differenziati e quella peggiore ai sottotipi istologici scarsamente differenziati. La sopravvivenza tipica a 5 anni, indipendentemente dallo stadio della malattia, risulta essere la seguente: carcinoma ben differenziato, 88%; carcinoma moderatamente differenziato, 58%; carcinoma scarsamente differenziato, 27% (6).

Prevenzione e screening: Le prove di predittività delle procedure di screening del carcinoma dell’ovaio attualmente disponibili non sono numerose né sufficienti per giustificare la realizzazione di un programma organizzato di screening nella popolazione femminile generale. Nella popolazione a rischio la ricerca di una familiarità positiva sta assumendo importanza clinica, alla luce di nuove conoscenze. Una familiarità positiva per carcinoma ovarico in due o più parenti di primo grado e la presenza di mutazioni nei geni responsabili della sindrome del carcinoma ereditario della mammella/ovaio (HBOC) e del carcinoma colon-rettale non polipoide del retto (HNPCC)si associano a un alto rischio di sviluppare il carcinoma ovarico.Nonostante esista una notevole varietà di parametri clinici, di laboratorio e di diagnostica
per immagini, nessuna combinazione di questi fattori può considerarsi accurata al 100% nel predire la presenza di un processo neoplastico maligno, in particolar modo nella diagnostica delle lesioni allo stadio iniziale. Il significato prognostico dei livelli pre- e postoperatori di CA-125 e CA 19-9 è poco definito (3).
Gli effetti avversi dello screening sono analoghi a quelli registrati in ogni programma di depistage (ansia e stress in attesa della conferma di un sospetto diagnostico) (7-9)

 

Annessiectomia profilattica: Viene generalmente riservata a donne con mutazione accertata dei geni BRCA1 e BRCA2 (livello V) (37-40,52). I dati sull’efficacia della procedura sono pochi e di bassa qualità, essendo derivati da studi retrospettivi condotti su piccole coorti di pazienti. Vi è accordo sul fatto che la protezione non sia completa dal momento che una carcinosi peritoneale può svilupparsi nel 1,8-10,7% delle pazienti ad alto rischio sottoposte ad annessiectomia profilattica, probabilmente in relazione alla comune origine embriologica del peritoneo e dell’epitelio di rivestimento ovarico (121-126)
Legatura delle tube di Fallopio (Sterilizzazione tubarica): In uno studio prospettico è associata a una riduzione del rischio di carcinoma ovarico del 33% tra la popolazione generale (livello III) (41). Anche uno studio caso-controllo tra donne con mutazioni di BRCA1 o BRCA2 dimostra una riduzione significativa del rischio (OR 0,39) tra quelle sottoposte a legatura tubarica (42). L’annessiectomia profilattica riduce il rischio di carcinoma mammario tra le portatrici di mutazioni dei geni BRCA1/2 e una successiva HRT non sembra negare questa riduzione (livello III).

TERAPIA: Tutte le donne affette da cancro ovarico devono essere sottoposte a una chirurgia che permetta non solo la completa asportazione della neoplasia macroscopicamente evidente, ma che consenta di ottenere informazioni anatomo-chirurgiche dettagliate. Queste potranno fornire indicazioni utili alla selezione di pazienti sensibili a specifici trattamenti adiuvanti. 

Il trattamento del carcinoma ovarico rimane comunque di natura multidisciplinare. Anche la presenza dello psicologo nel team curante è fortemente raccomandata perché, tenendo conto dei bisogni complessivi della donna, migliora le opportunità di ripresa psicofisica.

Terapia chirurgica: il cancro ovarico allo stadio I-III è operabile. L’intervento chirurgico  è associato con chemioterapia pre- o post-intervento. L’intervento chirurgico prevede prelievo del liquido peritoneale ed esame citologico estemporaneo (washing), isterectomia totale extra-fasciale per via addominale e  annessiectoma bilaterale con asportazione, ove possibile, di tutta la massa macroscopicamente visibile. E’ inoltre necessario procedere ad omentectomia infracolica  e linfadenectomia pelvica e para-aortica, devono essere ispezionate le logge paracoliche. e praticate biopsie multiple del peritoneo data la comune derivazione dall’epitelio celomatico embrionaleInfatti la carcinosi peritoneale è la principale e più frequente evoluzione del cancro dell’ovaio. E’ necessario inoltre esplorare tutto l’intestino, il fegato e la milza per scoprire eventuali metatastasi (121-132).

Fino ad oggi si riteneva che le cellule mesoteliali, che rivestono gli organi della cavità addominale, fossero solo vittime ‘passive’ dei processi di metastatizzazione Uno studio pubblicato su Journal of Clinical Investigation rivela che le cellule mesoteliali hanno un ruolo attivo nell’attirare le metastasi di cancro dell’ovaio. le cellule mesoteliali umane secernono fibronectina, in presenza di cellule tumorali ovariche. Andando inoltre a studiare lo stroma tumorale di un centinaio di metastasi omentali, i ricercatori hanno evidenziato che la fibronectina risultava sempre iperepressa in queste pazienti. Gli stessi ricercatori hanno anche dimostrato che le cellule di tumore ovarico secernono TGF-beta1, che a sua volta attiva nelle cellule mesenchimali una via di segnale (la TGF-β receptor/RAC1/SMAD dipendente), in grado di facilitare un fenotipo mesenchimale e la upregulation della trascrizione della fibronectina. Bloccando con degli anticorpi la funzione alfa 5 o beta1-integrina, gli autori dello studio sono riusciti a ridurre la formazione di metastasi, in un modello preclinico di metastasi da carcinoma ovarico.

Le cellule germinali primordiali, raggiunte le creste genitali nel corso della quarta, quinta e sesta settimana, indurranno in tale sede la proliferazione dell’epitelio celomatico con formazione dei cordoni sessuali primitivi. Questi, nell’embrione geneticamente femminile, verranno a costituire, continuando a proliferare, i cordoni sessuali secondari o corticali della gonade definitiva. Tale proliferazione avverrà inglobando le cellule germinali primordiali.Oltre alla definitiva differenziazione in senso femminile della gonade, con la partecipazione anche degli estrogeni placentari e materni, si avrà lo sviluppo, in senso cranio-caudale, dai dotti paramesonefrici, dei dotti del Müller che, congiungendosi medialmente,raggiungeranno all’ottava settimana la parete posteriore del seno urogenitale di origine endodermica.

La terapia chirurgica “conservativa” può essere proposta a tutte le pazienti affette da  tumori ovarici al primo stadio, ma bisogna sempre tenere in considerazione che pazienti ad alto rischio (G2-3, istotipo a cellule chiare, stadio Ic) devono sempre essere sottoposte a chemioterapia postoperatoria adiuvante (63).Grado nucleare: E’ una valutazione basata sull’esame di alcuni parametri morfologici dei nuclei delle cellule che esprime, in una scala crescente (G1,G2, G3), quanto le cellule del tumore si siano ormai diversificate da quelle dellovaio normale. Più elevato è il grado maggiore è l’aggressività del cancro.
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Nei casi di adenocarcinoma endometrioide dell’ovaio, come parte integrante del  management
chirurgico dovrebbe essere eseguita di routine un’isteroscopia con biopsia endometriale, allo scopo di evidenziare l’eventuale presenza di un tumore sincrono dell’endometrio, descritto in circa il 25% dei casi (64).

Ca. ovarico avanzato: dalla completezza della rimozione dipende la sopravvivenza della paziente (65). Uno studio del Gynecologic Oncology Group ha dimostrato che le mediane di sopravvivenza, per pazienti con residuo tumore inferiore o uguale a 1 cm e di 2 cm  erano rispettivamente di 37 e 31 mesi, mentre con una malattia residua maggiore di 2 cm la sopravvivenza mediana scendeva a 21 mesi (66). Attualmente la citoriduzione si definisce ottimale quando il residuo tumore è ≤1 cm, in accordo con la definizione proposta dal Gynecologic Oncology Group nel 1986 (protocollo numero 97) (67). Tuttavia, in considerazione della diretta correlazione tra residuo tumore e sopravvivenza, l’obiettivo del chirurgo dovrebbe essere, ove possibile, quello di non lasciare malattia residua intraddominale.Nei casi nei quali non sia stato possible ottenere una citoriduzione ottimale al primo intervento senza progressione di malattia dopo i primi 3 cicli di chemioterapia è proponibile una strategia terapeutica innovativa definita “chirurgia di intervallo”. Questa deve essere intesa come procedura chirurgica con intenti citoriduttivi dopo trattamento chemioterapico di induzione (68,69). Un’ulteriore strategia terapeutica, che ha il suo razionale proprio nella chirurgia di intervallo  nell’esperienza retrospettiva non randomizzata di diversi gruppi europei e nordamericani, è rappresentata dalla cosiddetta chemioterapia neoadiuvante. Questa ha come obiettivo principale quello di ridurre la massa neoplastica nei tumori avanzati per diminuire il rischio di complicanze perioperatorie a parità di risultati terapeutici.Tale approccio è da considerarsi tuttora sperimentale.

Esame istopatologico estemporaneo: 
E’ raccomandato l’uso del criostato (maggiore maneggevolezza, sezioni più sottili 6-8 μ) e colorazione standard (ematossilina/eosina) o blu di toluidina. L’esame comprende le seguenti fasi:
  • esame macroscopico, con descrizione di forma, consistenza e dimensioni della neoformazione e del profilo e aspetto della capsula se presente (uniforme, liscia, presenza o meno di arborescenze sulla sua superficie e loro estensione);
  • descrizione della neoplasia al taglio, relativamente a colore, aspetto, presenza o meno di aree necrotiche ed emorragiche, se la neoformazione è solida. Se è parzialmente cistica o cistica in toto descrizione del contenuto e annotazione dell’eventuale presenza, sulla superficie interna, di macro o micro escrescenze;
  • campionatura mirata e multipla della lesione, assolutamente indispensabile, in particolare quando la diagnosi istologica intraoperatoria nei primi campioni non è di carcinoma franco, ma di tumore sieroso borderline (dai dati riportati in letteratura tali neoplasie hanno un’incidenza del 10% circa nell’ambito dei tumori epiteliali) oppure di tumori a istotipo diverso quali i mucinosi (struttura complessa), gli endometrioidi (eventuale presenza di aree di TMMM), eccetera.
Esame citodiagnostico estemporaneo:
Per apposizione sul pezzo, per agoaspirazione (59). ha scarso valore diagnostico in sede intraoperatoria poiché tali neoplasie sono, in genere, complesse. La citomorfologia può indicare grossolanamente se si è in presenza di una lesione benigna o maligna.Se non vi sono alternative a questa metodica, si raccomanda di eseguire gli strisci per apposizione mirata, dopo aver evidenziato le aree sospette (colorazione con blu di toluidina o ematossilina/eosina).
E’ indispensabile, inoltre, eseguire il prelievo del liquido di lavaggio peritoneale o ascitico (60-62) per la ricerca di eventuali cellule neoplastiche sempre prima di qualsiasi manovra chirurgica, in considerazione dell’importanza che tale reperto assume per la diagnosi definitiva nella stadiazione FIGO e TNM.

Lo stadio IV è inoperabile e la sola opportunità terapeutica è costituita dalla chemioterapia, ma esiste la possibilità di una chirurgia citoriduttiva con intenti curativi in casi selezionati.

TERAPIA ADIUVANTE:

  • Le donne affette da neoplasia epiteliale maligna dell’ovaio allo stadio FIGO Ia e Ib e istologia “favorevole” (istotipi non a cellule chiare, bene o moderatamente differenziati) non sembrano beneficiare di alcuna terapia adiuvante post-chirurgica. In tale gruppo di pazienti, infatti, la sopravvivenza libera da malattia è così alta dopo sola chirurgia (>90% a 6 anni) da non rendere necessaria l’adozione di un trattamento adiuvante (70).
  • donne affette da neoplasie allo stadio FIGO Ia e Ib e istologia “sfavorevole” (istotipi scarsamente differenziati o a cellule chiare) e quelle allo stadio Ic e II, sembrano beneficiare di un trattamento chemioterapico adiuvante post-chirurgico con platino. Quale sia il trattamento adiuvante ottimale per questo gruppo di pazienti ad alto rischio di recidiva (25-45%) è tutt’ora oggetto di discussione.

La chemioterapia

Una chemioterapia sistemica che segua ad un’adeguata procedura chirurgica rappresenta il gold standard terapeutico del trattamento di prima linea del carcinoma ovarico allo stadio avanzato o con istotipo sfavorevole. La chemioterapia con platino associato al paclitaxel (Taxol®) o docetaxel (Taxotere®), è superiore a tutte gli altri protocolli di chemioterapia. (83-89). 
La chemioterapia va praticata anche in fase pre-operatoria per ridurre la massa tumorale nei casi di recidiva (79). 
Nonostante gli schemi terapeutici possano variare da un clinico all’altro, e certamente variano tra clinici di diverse nazioni, in ogni parte del mondo la chemioterapia è basata su tre premesse fondamentali, che sono supportate da studi clinici controllati:
    1. PLATINO - rappresenta il cardine del trattamento e deve essere somministrato a dosi adeguate; cisplatino e carboplatino sono egualmente efficaci (80).
    2. utilizzo del  platino come agente singolo o in combinazione e, nell’ultimo caso, quali siano i partners più appropriati e in quale schedula debbano essere utilizzati (sequenza vs combinazione vs prima linea seguita da consolidamento). Le combinazioni con platino sono superiori all’agente singolo platino  (81).
    3. Una chemioterapia a base di platino è superiore a una chemioterapia senza platino in termini di sopravvivenza;

PROTOCOLLI TERAPEUTICI:

    • cisplatino + ciclofosfamide (CP) vs. cisplatino + adriamicina + ciclofosfamide (CAP): lo schema CAP è in grado di produrre un maggior numero di risposte e una sopravvivenza più lunga rispetto al CP, determinando un miglioramento della sopravvivenza a 2 e 5 anni del 6% (dal 50% al 56% e dal 20% al 26%) (81).
    • carboplatino in monochemioterapia con AUC rappresenta un’accettabile alternativa al regime di combinazione CAP per il trattamento iniziale delle pazienti con carcinoma ovarico avanzato (83) .
    • platino-ciclofosfamide:  è inferiore alla combinazione platino-paclitaxel
    • antraciclina: vantaggio rispetto agli schemi senza antraciclina (82).

 

TERAPIA PER RECIDIVE:

Farmaci antineoplastici utilizzati in caso di recidiva sono: Topotecan (Hycamtin®), Doxorubicina liposomiale (Caelyx®),  Gemcitabina (Gemzar®), Etoposide (VP-16®, Etopophos®, Vepesid®) e Trabectidina (Yondelis®).

CHEMIORESISTENZA:

Le recidive del cancro ovarico purtroppo rappresentano una  sempre più frequente  complicanza  dovuta alla chemioresistenza. Il zibotentan è un potente antagonista dei  due recettori dell’endotelina-1  (ETA e ETB), attivo per via orale, riesce a ripristinare la sensibilità ai chemioterapici nelle pazienti che avevano sviluppato chemioresistenza. Contrasta inoltre alcuni comportamenti pro-oncologici, come l’inibizione di apoptosie lo stimolo alla  proliferazione cellulare (172-175).

TRATTAMENTI IN FASE SPERIMENTALE:

Anticorpi armati contro i tumori solidi:  Agiscono come una ‘bomba intelligente’: prima si fanno agganciare e inglobare dall’antigene della cellula colpita da tumore, poi una volta all’interno rilasciano la tossina letale che hanno ‘in dotazione’ e uccidono il tessuto malato. Funzionano così i nuovi “anticorpi armati” che dal 2016 la multinazionale farmaceutica Menarini testerà su pazienti affetti da tumore. La molecola, presentata a Firenze, è stata selezionata e sperimentata ‘in vitro’ e ‘in vivo’ dai ricercatori di Berlin Chemie – Menarini e Oxford BioTherapeutics.

PankoMab-Gex: Presso l’Istituto Nazionale Tumori di Milano è possibile accedere, sulla base di predeterminati parametri clinici,  ad un trial con un nuovo immunoterapico, il PankoMab-Gex,  della azienda Farmaceutica Tedesca Glycotope GMbH. Il PantoMab-Gex è attivo contro le cellule tumorali riconoscendo e legandosi ad una specifica molecola, TA-MUC1, presente sulla loro superficie ed inducendo una reazione del sistema immunitario. La sperimentazione in doppio cieco-placebo e’ in fase di recruiting (ancora aperta).

Una “super proteina” che può bloccare all’origine il processo che permette a un tumore di entrare nel sangue per invadere altri organi del corpo, dando origine a delle metastasi. E’ stata sperimentata dall’Università di Stanford sui topi, nell’ambito di uno studio pubblicato su Nature Chemical Biology. Si tratta di una proteina ingegnerizzata, versione modificata della proteina naturale Axl, che funziona come una specie di “esca avvelenata”. Agganciandosi a un’altra proteina denominata Gas6, le impedisce di innescare il meccanismo attraverso il quale la neoplasia può metastatizzare. Somministrata per via intravenosa in cavie da laboratorio con tumori mammari e ovarici, la nuova proteina ha ridotto le metastasi rispettivamente del 78% e del 90% rispetto al gruppo di controllo.

Farmaci immuno-oncologici: quando il sistema immunitario rileva dei batteri, un virus, un agente patogeno o un fattore oncologico, attiva un processo di produzione di cellule T.  I farmaci immuno-oncologici sono creati con lo scopo di interagire con il sistema immunitario per stimolare la produzione e l’attivazione delle cellule T, che a loro volta identificano e distruggono le cellule tumorali.  Talvolta, però, le cellule cancerose riescono ad adattarsi e diventano resistenti. Si cerca di capire come questo possa accadere e come superare il problema. Altro obiettivo dei ricercatori è trovare modi per potenziare la produzione di cellule T e la loro capacità di distruggere cellule malate. I nuovi farmaci antineoplastici dovrebbero raggiungere i seguenti risultati:

  1. Stimolare la risposta  antitumorale dell’ospite mediante l’incremento del numero delle cellule effettrici o attraverso la produzione di uno o più mediatori solubili (es: linfochine).
  2. Ridurre i meccanismi immunosoppressori della paziente.
  3. Alterare le cellule tumorali per aumentare la loro immunogenicità o renderle più sensibili all’azione immunitaria.
  4. Migliorare la tolleranza del paziente ai farmaci citotossici o alla radioterapia (es: stimolando la funzione del midollo osseo con il fattore di crescita stimolante le colonie granulocitarie o altri fattori ematopoietici).

I primi tre meccanismi costituiscono una manipolazione dei processi immunologici e sono considerati immunoterapia. L’α-interferone (α-IFN) aumenta l’espressione degli ATA (Antigeni Associati al Tumore) sulle cellule tumorali e l’attività delle cellule NK ed inibisce anche la proliferazione delle cellule tumorali direttamente attraverso meccanismi non immunologici.

DIETA: le abitudini alimentari hanno un impatto positivo, e senza costi,  sulla salute. Il consumo di tè, vino rosso, mele, uva, agrumi e succhi di agrumi riduce il rischio di sviluppare il carcinoma ovarico. Secondo un articolo dell’“American Journal of Clinical Nutrition”, ciò è dovuto ai flavonoli e flavononi presenti in questi cibi e bevande (198-208).
FOLLOW-UP DEL CANCRO OVARICO
Il follow up delle pazienti trattate per carcinoma ovarico ha il duplice scopo di verificare lo stato di malattia e di valutare eventuali complicanze dei trattamenti. La diffusione del ca. ovarico interessa prevalentemente la sierosa peritoneale e il retroperitoneo: la sede e la sintomatologia, in genere tardiva, rendono difficile una diagnosi precoce.
Il follow-up di una paziente affetta da ca. ovarico, sottoposta a trattamento chirurgico e chemioterapico, comprende: anamnesi patologica prossima, esame obiettivo generale, esame obiettivo addomino-pelvico, USG e TAC o RMN addomino-pelvica, dosaggio del Ca125L’esame obiettivo retto-vaginale è importante in quanto permette di diagnosticare una recidiva in sede pelvica, presente in più del 60% dei casi di ripresa di malattia. L’incremento del Ca125 costituisce il primo indicatore di recidiva in circa il 70% delle pazienti e può anticipare l’evidenza clinica di 4-6 mesi. Un valore negativo di Ca125 non esclude la ripresa di malattia.La combinazione di esame clinico generale, visita ginecologica e dosaggio Ca125 permette di identificare il 90% delle pazienti affette da recidiva di carcinoma epiteliale dell’ovaio (91).
La rivalutazione di tali pazienti avviene ogni 3-4 mesi per i primi 2 anni, in relazione alla più frequente ripresa della malattia in questo periodo, e quindi ogni 6 mesi per almeno 10 anni (90).
Non vi è accordo sulla necessità di un trattamento in presenza di rialzo del Ca125 e in assenza di evidenza clinica di malattia; non esiste infatti dimostrazione che un trattamento così precoce sia di qualche vantaggio sulla sopravvivenza in pazienti candidate a una terapia palliativa (92). 
       ll trattamento delle recidive è spesso un trattamento palliativo e la scelta della terapia deve tenere in considerazione la probabilità di ottenere una risposta, la tossicità residua della precedente chemioterapia, la valutazione dei probabili risultati in relazione all’entità dei sintomi e la qualità di vita.  Pazienti in progressione durante la prima linea chemioterapica (platino-refrattarie) o con recidiva precoce (<6 mesi) possono giovarsi di terapia con farmaci non cross-resistenti: etoposide orale, paclitaxel settimanale, doxorubicina liposomiale, epirubicina, topotecan, H-M-melamina, gemcitabina, ifosfamide, docetaxel, irinotecan, vinorelbina, oxaliplatino, tamoxifene, Bevacizumab (Avastin®(93).
      Pazienti con recidiva tardiva, intervallo libero di malattia >6 mesi (platino-sensibili), possono essere trattate ancora con protocolli platino o platino-paclitaxel un regime contenente platino con alta probabilità di risposta (27%-72%) soprattutto nelle recidive >24 mesi (94-96).
In circa il 25% delle pazienti con neoplasia ovarica si svilupperà un’ostruzione intestinale nella fase terminale della malattia che renderà necessarie resezioni intestinali ed enterostomie.
In presenza di un’occlusione ileale deve essere considerata la possibilità di una terapia farmacologica sintomatica comprendente analgesici, antispastici, antiemetici, cortisonici, analoghi della somatostatina e decompressione gastrica o eventualmente di gastrostomia.
La chirurgia palliativa dovrebbe essere presa in considerazione in pazienti con adeguata aspettativa di vita.
Esistono dati limitati, ma significativi, sulle possibilità palliative del trattamento radioterapico in casi selezionati di malattia localizzata alla pelvi, al retroperitoneo e in sedi extra addominali in particolare linfonodi inguinali, mediastinici, sovraclaveari e metastasi encefaliche.
I disturbi della sessualità
La comparsa di problemi psicosessuali dopo una diagnosi tumorale, durante i trattamenti e dopo la fine dei trattamenti è frequente nei pazienti oncologici. Il calo del desiderio, la modificazione delle reazioni fisiche e le difficoltà di comunicazione all’interno della coppia sono comuni. Le donne che affrontano una diagnosi di tumore ginecologico sono a maggior ragione più vulnerabili.
Il trattamento chirurgico del carcinoma ovarico e le terapie oncologiche hanno dato un grosso contributo al miglioramento della sua prognosi.
Alcuni studi sembrano tuttavia indicare che le donne con un cancro alle ovaie hannouna frequenza di rapporti sessuali ridotta, una diminuzione del desiderio, un aumento della dispareunia e importanti problemi di immagine corporea (97).
Sentire compromessa l’integrità o il funzionamento del proprio corpo suscita un’inevitabile crisi emotiva e una crisi a livello dell’identità. Il partner stesso ha bisogno di tempo e di adeguato sostegno per fronteggiare insieme alla sua compagna questi cambiamenti.
Il calo o la scomparsa totale del desiderio sessuale, una modifica in senso negativo della risposta sessuale (fase dell’eccitamento, fase dell’orgasmo), un deterioramento della relazione con il proprio corpo e delle relazioni intime sono eventi frequenti, che determinano una riduzione dell’attività sessuale fino all’astinenza totale. Per di più, i pregiudizi e la stigmatizzazione associati al cancro influenzano ancora oggi la sessualità vissuta dalle pazienti e dai loro partner (98). La paura di una possibile trasmissione del cancro attraverso i rapporti, il timore di eventuali effetti negativi dell’attività sessuale sull’efficacia dei trattamenti, la convinzione che l’insorgenza del cancro possa essere legata a determinati comportamenti sessuali, sono argomenti che emergono nelcorso dei colloqui con le pazienti (99).
Molte donne fanno fatica a percepirsi sessualmente attraenti, a percepire la propria sensualità e la propria vitalità dopo tali interventi e dopo l’evento-cancro stesso. Confrontando donne affette da carcinoma della mammella, da carcinoma ginecologico e donne sane, si è trovato che l’82% di quelle con carcinoma ginecologico ha una cattiva immagine corporea, contro il 38% delle donne sane e, sorprendentemente, il 31% delle donne con carcinoma della mammella (100).
La donna deve integrare i cambiamenti, riscoprire il rapporto con il proprio corpo e ricostruire la propria autostima. Deve imparare a vivere nuovamente il corpo come fonte di possibile piacere. Ciò richiede tempo e impegno e l’aiuto a percepire il più possibile la propria vitalità, a dispetto i cambiamenti fisici.
Sia da parte delle pazienti sia da parte del personale curante si osserva una grande difficoltà ad affrontare l’argomento. La propensione a mantenere la discrezione su questi temi da parte delle pazienti collude spesso con la tendenza dei medici a focalizzare ildiscorso solo sugli aspetti somatici della malattia (101).
Il supporto del team medico e psicologico ha tuttavia un ruolo fondamentale per quanto riguarda l’informazione. La donna ha bisogno di essere informata il più possibile sugli aiuti di tipo farmacologico e psicologico che possono sostenerla nell’affrontare gli eventuali problemi legati alla sfera sessuale.
Una particolare attenzione va dedicata alle donne più giovani, che passano da uno stato premenopausale allo stato di menopausa in maniera precipitosa e traumatica.
A differenza delle donne colpite da cancro al seno per le quali esistono da anni numerose associazioni che si occupano di offrire un sostegno psicoeducazionale e psicoterapeutico, le donne colpite da un tumore ginecologico non hanno a disposizione tali risorse e possono quindi essere considerate più a rischio di isolamento sociale.
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  210. Casagrande JT, Louie EW, Pike MC, et al. Incessant ovulation and ovarian cancer. Lancet 1979; 2: 170-3.
Gravidanza

Gestosi ipertensiva fisiopatologia

Fisiopatologia della gestosi ipertensiva:

  L’ipertensione in gravidanza é conseguenza dell’incompleto adattamento materno alla gravidanza. La molteplicità delle noxae patogene chiamate in causa rivela la complessità della patologia gestosica. Il primum movens della patologia sembra essere la mancata vasodilatazione delle arteriole spirali, basali e radiali  per cause intrinseche alle stesse arteriole cui consegue una riduzione dell’invasione trofoblastica nelle arterie radiali (1-3).

In condizioni fisiologiche il trofoblasto induce vasodilatazione arteriolare (circolazione a bassa resistenza); la mancata invasione trofobblastica delle arteriole uterine rappresenta la causa primaria dell’insorgenza della gestosi EPH perchè non produce vasodilatazione e si conserva una circolazione ad alta resistenza. La controprova del ruolo etiopatogenetico del trofoblasto nell’insorgenza della gestosi è data dalla pronta remissione della malattia, nella quasi totalità dei casi, subito dopo il parto (4-7).

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Gravidanza

Gestosi ipertensiva: diagnosi precoce e sintomatologia

DEFINIZIONIE:  la definizione della gestosi ipertensiva è tradizionalmente legata ai tre segni di semplice riscontro che interessano l’organismo materno: ipertensione, proteinuria ed edemi (EPH, Edema, Proteinuria, Hypertension), che compaiono in forma variamente associata dopo la 20ª  settimana di gravidanza.  I sinonimi di gestosi EPH, gestosi del III° trimestre e tossiemia gravidica sono molto diffusi, perché ben si prestano a definire le varianti cliniche di una malattia polimorfa (1). La preeclampsia rappresenta uno stadio di aggravamento della gestosi in cui compaiono, oltre all’aumento pressorio, all’edema ed alla proteinuria, anche dei disturbi soggettivi quali ad es. cefalea, dolore epigastrico, disturbi visivi e gastrointestinali (nausea e vomito) dovuti ad una situazione di vasospasmo generalizzato in vari distretti.

La eclampsia (dal greco εκλαμψία = lampo improvviso), si presenta come un vero e proprio attacco epilettico con  convulsioni tonico-cloniche e perdita di coscienza. La sindrome eclamptica rappresenta lo stadio più grave della gestosi con possibili complicanze sino alla morte.

I principali tipi di ipertensione arteriosa che si possono osservare in gravidanza sono:

  1. ipertensione cronica, o ipertensione essenziale, preesistente alla gravidanza;
  2. Ipertensione transitoria in gravidanza
  3. ipertensione gestazionale o ipertensione indotta dalla gravidanza, che è l’ipertensione senza proteinuria;
  4. ipertensione con proteinuria ed edemi (gestosi EPH o pre-eclampsia)
  5.  ipertensione cronica con sovrapposta pre-eclampsia.

FrequenzaL’incidenza dell’ipertensione in gravidanza varia molto da una popolazione all’altra: dal 3% al 24% (6-8% di media). Più frequente (10% di media) nella popolazione anglosassone, nelle donne <18  e >38 anni,  nelle primipare, nelle gravidanze multiple, nelle pazienti sottoposte a stress o grave affaticamento, eccessivo aumento ponderale, infezioni  e nelle donne con più partners.

Ipertensione cronica:   L’etiologia della ipertensione cronica nel 90% dei casi è sconosciuta (ipertensione essenziale) o può essere causata da feocromocitoma, glomerulonefrite, stenosi dell’a. renale, stenosi aortica, m. di Cushing.

Ipertensione transitoria: ipertensione arteriosa che insorge durante la gravidanza o nelle prime 24 ore dopo il parto e che scompare spontaneamente e senza complicanze.

Gestosi EPH: rappresenta il 15% di tutte le cause di morti in gravidanza.

E’ necessaria qualche precisazione circa  i classici segni diagnostici della gestosi:

1)    Ipertensione arteriosa.  Occorrono almeno tre misurazioni per definire uno stato ipertensivo.E’ caratteristica l’estrema instabilità dei valori pressori con discrepanze anche notevoli in misurazioni successive. Ed è consigliabile effettuare le misurazioni in posizione seduta e in piedi. Si utilizzano manicotti standard delle dimensioni di 12×35 cm e bracciali adeguati al diametro delle braccia delle pazienti.  Misurare la pressione ad entrambe le braccia alla prima visita, per valutare eventuali differenze da vasculopatie periferiche. In tal caso prendere come riferimento il valore più alto se si impiega il metodo ascultatorio (LINEE GUIDA ESH-ESC 2003)L’ipertensione diastolica è associata a cattiva prognosi materna e fetale anche quando la pressione sistolica è normale. In condizioni di elevata gettata cardiaca e diminuita resistenza periferica come si verifica durante la gravidanza o durante gli esercizi fisici, i toni di Korotkoff possono non scomparire del tutto e si possono commettere degli errori; la pressione arteriosa diastolica dovrebbe pertanto essere determinata alla fase 4 “smorzamento “ e non alla fase 5 “scomparsa” dei toni.

La soglia di pressione che per convenzione viene impiegata in campo ostetrico per definire l’ipertensione è 140/90 mm Hg (limiti stabiliti dall’OMS) misurata sui toni di Korotkoff non in fase V (scomparsa dei toni) ma in fase IV (attenuazione dei toni) (LINEE GUIDA ESH-ESC 2003).  Il valore considerato più affidabile è quello della diastolica.  Ancora più affidabile è il calcolo della pressione arteriosa media (PAM) che si calcola dividendo per 3 la somma della pressione sistolica + il doppio della pressione diastolica secondo la formula PAM = [PAS + (PAD x 2)] : 3; il valore normale deve essere <105

 La comparsa di ipertensione arteriosa è secondaria ad un aumento delle resistenze vascolari periferiche.  Può essere considerata come una risposta dell’organismo materno all’ischemia feto-placentare per il mantenimento di un flusso ematico adeguato: ma se un grado lieve di risposta ipertensiva può  essere utile, una risposta molto accentuata può portare a gradi estremi di ipertensione con gravi conseguenze sull’organismo materno e fetale.  Valori pressori molto elevati (diastolica pari a 120-150 mm Hg) comportano un danno diretto delle pareti arteriose e aumentano considerevolmente il rischio di emorragia cerebrale materna: la principale causa di mortalità materna in corso di preeclampsia (2/3 del totale dei decessi).

Il Roll-over test: semplice test per valutare precocemente il rischio di gestosi ipertensiva anche in condizioni di pressione arteriosa normale. Si esegue ponendo la paziente sdraiata sul fianco sinistro ed effettuando una prima misurazione della PA; poi si  pone la pz. in posizione supina e si rimisura la PA: si considera positivo un incremento diastolico >20 mm Hg (22).

 ABPM = Ambulatory blood pressure monitoring: valutazione della PA  ogni 120 minuti durante le 24 ore con sfigmanometro manuale (cutt-off diastolico 70 mm Hg in media) oppure registrazione nelle 24 ore  ogni 15 minuti mediante sfigmanometro automatico.  Successivamente I dati raccolti dallo sfigmanometro automatico vengono elaborati da un software che fornisce i più comuni parametri ABPM:
- Pressione sistolica media
- Pressione diastolica media
- Pulse pressure
- Deviazione standard sisto- diastolica

Anche il ciclo sonno-veglia della PA è alterato, con perdita del normale fisiologico decremento notturno (ipertensione non-Dipper).

Non è infrequente avere un primo riscontro di ipertensione in gravidanza già avanzata senza alcuna documentazione sui precedenti rilievi pressori: è difficile in tale caso distinguere fra «ipertensione indotta dalla gravidanza» e ipertensione preesistente.  Convenzionalmente si ritiene che se l’aumento della PA è presente già prima della 20ª settimana si tratta di ipertensione essenziale preesistente alla gravidanza. Anche la reattività vascolare è alterata: viene meno la refrattarietà, tipica della gravidanza, agli effetti dell’angiotensina Il (un potente vasocostrittore).

Tab. 1 – Classificazione dell’ipertensione arteriosa
Pressione minima massima
normale <90 <140
Ipertensione lieve 90-105 140-160
Ipertensione moderata 105-115 160-180
Ipertensione grave >115 >180

2)  Proteinuria.  Il tasso di proteine nelle urine di norma è molto basso, inferiore ai 50 mg nelle 24 ore che non può essere rilevato con i metodi di ricerca convenzionali. Questo perché le dimensioni delle proteine sieriche  (albumina e globuline) non ne consentono il passaggio attraverso le membrane glomerulari dotate di pori <10 Angstrom. In gravidanza spesso si riscontra proteinuria di modesta entità senza alcun significato patologico perchè attribuibili alla fisiologica compressione dei tubuli renali ad opera dell’utero gravido, all’aumentata quantità della filtrazione glomerulare e a un incremento della permeabilità della membrana basale glomerulare (25).

La proteinuria può essere classificata in 3 categorie: transitoria (o intermittente), ortostatica, e persistente. 

Proteinuria transitoria. La proteinuria transitoria è di gran lunga la forma più comune. Si riscontra nel 4 % degli uomini e nel 7 % delle donne ad un singolo esame scompare pressoché in tutti i pazienti alle successive valutazioni. Lo stress, come in caso di febbre o l’esercizio fisico, può essere responsabile di un incremento transitorio dell’escrezione di proteine. Per esempio, con l’esercizio intenso l’escrezione proteica può superare i 2 g/die).

Proteinuria ortostatica.  La proteinuria ortostatica si riscontra principalmente negli adolescenti. L’escrezione proteica di un individuo aumenta in posizione eretta, ma è normale quando è disteso (inferiore a 50 mg per 8 ore). La proteinuria ortostatica è presente nel 2 – 5% degli adolescenti ma è insolita in individui al di sopra dei 30 anni. Non si sa il motivo per cui si verifichi questo tipo di proteinuria, ma si pensa possa essere dovuta a delle normali risposte dell’organismo ai cambiamenti di posizione, ad una lieve anormalità dei glomeruli o ad un’esagerata risposta del sistema circolatorio ai cambiamenti di posizione.
La proteinuria ortostatica viene diagnosticata attraverso una raccolta delle urine divisa in 2 campioni: uno ottenuto mentre il paziente è in posizione eretta e uno ottenuto di notte mentre è disteso da alcune ore ed ha vuotato la vescica prima di distendersi.

Proteinuria persistente. Indica in genere la presenza di una malattia renale o generale Ad esempio, l’insufficienza cardiaca è spesso associata a moderata proteinuria. Altri pazienti con proteinuria possono avere una malattia glomerulare  che può essere una malattia primitiva dei glomeruli come la nefropatia a lesioni minime, la glomerulosclerosi focale e la nefropatia membranosa od una malattia secondaria dei glomeruli causata da una malattia generale come ad esempio il diabete.

Valutazione. In caso di proteinuria viene effettuato un esame al MO del sedimento urinario per valutare la presenza di cellule, cristalli, batteri o  cilindri. Se non si trova nulla, si deve programmare una seconda o terza valutazione. Come detto sopra la proteinuria cosiddetta transitoria è comune e, in quasi tutti i casi, i successivi controlli urinari sono normali. La proteinuria persistente può essere valutata con una raccolta delle urine delle 24 ore o calcolando il rapporto proteine totali /creatinina in un campione urinario.

Una proteinuria persistente >300 mg/24 ore  è considerata segno iniziale di gestosi o inizio di episodio acuto di eclampsia oppure una glomerulonefrite senza alcun rapporto con la patologia gestosica. La proteinuria della gestosi  è conseguenza dei meccanismi ipertensivi ed è essa stessa causa di un aumento dell’ipertensione arteriosa. Oltre che dalla gestosi, la proteinuria può essere determinata da:

  • Pielonefrite batterica
  • Diabete: in questo caso piccole quantità di albumina nelle urine sono il primo sintomo di degradazione renale;
  • Lupus: provoca  albuminuria;
  • Glomerulonefrite iatrogena: l’assunzione di alcuni farmaci può provocare una degradazione renale con la conseguente apparizione di proteine nelle urine;
  • Mieloma multiplo: in questo caso è la proteina di Bence Jonce che si può incontrare nelle urine
  • non legata ad alcuna patologia conosciuta.

La proteinuria è causata da alterazione dei capillari glomerulari renali ad opera di accumulo di  profibrina e altre sostanze tossiche liberate dalla placenta danneggiata (1). Tali lesioni sono evidenziate dalla biopsia renale (rigonfiamento delle cellule endoteliali che occludono il lume capillare, endoteliosi glomerulare) che peraltro non viene utilizzata ai fini diagnostici ma è documentata da reperti autoptici. In queste gravide, a causa della occlusione glomerulare, c’è una diminuzione della filtrazione glomerulare; nelle gravide normali invece c’è un aumento notevole della filtrazione glomerulare (25).

CONSEGUENZE DELLA PROTEINURIA - La proteinuria induce ipertensione arteriosa ed edema: infatti la proteinuria causa ipoproteinemia  e caduta della pressione oncotica; quest’ultima provoca fuoriuscita di liquidi nello spazio interstiziale (edemi) e stimolazione del sistema juxta-glomerulare che secerne la renina che trasforma l’angiotensinogeno in angiotensina I ed avvia così il sistema R.A.A. (sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone) con produzione finale di angiotensina II (25).

3)    Edemi. 

L’edema periferico in corso di gestosi è da attribuire a:

1)     Riduzione della pressione colloido-osmotica del plasma dovuta ad ipoproteinemia ed è questa la causa più frequente di edemi nella sindrome gestosica. Infatti circa l’80% circa delle gravide con proteinuria presenta edemi, ma la percentuale scende notevolmente nelle paz. non proteinuriche.  Inoltre il dato non è quantificabile e può modificarsi sensibilmente con variazioni della postura (per esempio degenza a letto).

2) aumento della pressione idrostatica capillare da ipertensione arteriosa

Ma l’etiologia degli edemi può anche essere dovuto ad altre cause estranee alla patologia gestosica

a) insufficienza cardiaca

b) ostacolo al deflusso venoso (patologia varicosa, trombosi venosa profonda).

c)       Difficoltà del drenaggio linfatico che normalmente ammonta a circa 3 litri di linfa al giorno. In situazioni anomale questa quantità può arrivare a crescere di 10 volte, rendendo impossibile, vista la limitata capacità di drenaggio, eliminare i liquidi accumulati. In questi casi si ha la formazione di un edema linfatico, o linfedema, che si manifesta con un aumento di volume dell’arto interessato e un ispessimento dei relativi tessuti. Il decorso del linfedema è correlato alla gravità della ipertensione, al grado di proteinuria, all’età della paziente, alla funzionalità del sistema linfatico e a concomitanti patologie locali. 

Generalmente si distinguono quattro stadi progressivi. Lo stadio I, asintomatico e reversibile, è caratterizzato da una limitata capacità di trasporto del sistema linfatico. Nello stadio II si verifica una tumefazione molle, che regredisce durante la notte o con l’ausilio di sistemi per mantenere le gambe in posizione superiore rispetto al corpo. Gli stadi III e IV sono irreversibili: si verifica una tumefazione dura con cute secca, che se non trattata nel tempo porta a fibrosi e a disturbi trofici a carico dell’intero arto, sebbene in assenza di dolore.

d) cirrosi ed altre epatopatie

La presenza di edemi non è una caratteristica costante della gestosi, anche se è presente nella maggioranza dei casi e qualche volta è il primo sintomo osservato. E’ un dato aspecifico: è presente spesso in gravidanze perfettamente normali, non è quantificabile e spesso è associato all’eccessivo incremento ponderale. Le gravidanze preeclamptiche senza edema – forme «asciutte» o «secche» – rappresentano una variante particolarmente pericolosa della sindrome gestosica: la mortalità perinatale è in effetti più elevata. Non eccezionale è il riscontro di ascite nelle forme gravi di pre-eclampsia.

 Questi tre segni (ipertensione, edemi, proteinuria) attualmente hanno ancora importanza ma presentano limitazioni perchè compaiono quando l’organismo materno ha già subito importanti alterazioni funzionali: le prime modificazioni patologiche precedono di parecchie settimane la comparsa dei sintomi suddetti. Occorre quindi ricercare altri segni più o meno precoci rispetto ai tre precedentemente descritti.

Sono segni relativamente precoci di gestosi:

a)    emoconcentrazione (segnalata in particolare da un aumento dell’ematocrito e dell’emoglobina): nella gravidanza fisiologica la volemia materna aumenta considerevolmente mentre nella preeclampsia la volemia è ridotta.  Questa riduzione del volume plasmatico può essere legata a fattori diversi: l’ipertensione, l’ipoalbuminemia che causa un ridotto potere oncotico intravasale ed un’alterata compartimentazione dei liquidi extracellulari che risultano in eccesso nello spazio interstiziale (da cui l’edema) e in difetto nel compartimento vascolare (6).

b)    Ipercoagulabilità: in gravidanza già normalmente si stabilisce uno stato di ipercoagulabilità per aumentata sintesi dei fattori della coagulazione. Nella preeclampsia subentra un ulteriore aumento dell’attivazione e dell’aggregazione piastrinica (con conseguente consumo di piastrine e piastrinopenia) (2), presumibilmente per effetto dello squilibrio fra sintesi di prostacicline (PGI2) e trombossani (TX). L’attivazione si estende anche ai fattori della coagulazione con consumo degli stessi, sia di quelli ad attività procoagulante (Fattore Vlll) (7), che di quelli ad attività anticoagulante (AT III); sia il fattore VIII che l’AT III presentano quindi valori plasmatici diminuiti nelle donne a rischio di pre-eclampsia  (8). Inoltre si osserva aumento sierico di fibronectina, glicoproteina dimerica prodotta da molti tessuti e presente nel connettivo dove si lega alla matrice extracellulare (MEC) favorendo l’attività recettoriale e la migrazione di particolari gruppi cellulari durante l’embriogenesi  rivestendo i canalicoli attraverso i quali migrano tali cellule, per esempio le cellule neuronali (9,10,15). Ma la predittività migliore sembra essere quella negativa (16).

c)    Trombocitopenia e diminuzione dei fattor di coagulazione  Fattore VIII e AT III. Per un certo periodo il consumo viene compensato dall’aumentata sintesi degli stessi fattori (1) e l’equilibrio viene mantenuto. In una IIª fase (pre-eclamptica) si ha uno scompenso fra produzione e consumo di questi fattori e allora si assiste ad una ipercoagulazione con  deposito di fibrina negli organi (CID, Coagulazione Intravascolare Disseminata) e quindi danno di organo e nello stesso tempo emorragie gravi per il consumo dei fattori coagulativi .>90% (2).

d)    Iperuricemia per diminuzione della filtrazione degli urati a causa dei danni tubulari. Sembra essere un indice superiore a quello della pressione arteriosa nel valutare la gravità della gestosi (1,21).

e)    Iperazotemia e ipercreatinemia da diminuzione della fltrazione glomerulare per rigonfiamento dei tubuli stessi (1).

f) Flussimetria a. uterina: L’esame va praticato fra la 20a e la 26a settimana di gestazione e cioè al momento della seconda invasione trofoblastica. In scansione longitudinale dell’utero gravido, con color doppler pulsato, si visualizzano le aa. uterine ai lati della cervice e contgue alle aa. ipogastriche. La sonda va posta parallelamente all’asse principale del flusso ematico in modo che l’angolo di incidenza (angolo di insonazione)  sia prossimo allo zero e comunque <30° e con un gate di 2 mm. Si misura l’indice di resistenza (IR), la morfologia dell’onda flussimetrica e la presenza o meno dell’incisura protodiastolica, “notch”. L’IR normale oscilla fra 0.45 e 0.55 con cutt-off di 0.65. L’onda flussimetrica con riduzione dell’onda diastolica e conseguente aumento del rapporto sisto-diastolico (RI, resistance Index) e la presenza di “notch” predicono con alta probabilità    (90%) il rischio di sviluppare la sindrome gestosica (5,20,21).

g) Proteina C: diminuita (14).

i) PAPP-A: diminuita (cutt-off 0.38-0.42) (23).

i) aumento di heparin-binding EGF-like growth factor (4).

l) NAG urinario aumentato: l’aumento dell’escrezione urinaria di N-acetil-beta-glucosaminidasi (NAG), indice di ischemia tessutale che precede l’endoteliosi glomerulare o delle lesioni tubulari causate dalla vasocostrizione arteriolare, è stato associato alla preeclampsia e ne è stato suggerito suggerito il possibile utilizzo in senso predittivo. (17,18).

m) diminuzione della leptina sierica ed aumento della adiponectina: la leptina agisce con effetto proliferativo  su sinciziotrofoblasto, placenta, endometrio, tessuto mammario. In tutti questi tessuti sono stati individuati i recettori della leptina. La stessa placenta ed il sinciziotrofoblasto producono leptina (3,11-13).

 

Tab.  2 – Variazioni dei fattori della coagulazione nella pre-eclampsia
Riduzione della conta piastrinica: riduzioni fino a 100.000 possono essere compatibili con una gravidanza normale.
Riduzione del livello di fibrinogeno: un calo può essere significativo anche con valori assoluti ancora normali
Riduzione AT III
Riduzione Fattore VIII
Riduzione del livello di AT III: è presente già nelle fasi precoci
Aumento del livello di PDF: si verifica nelle fasi tardive
Aumento D-Dimero: nelle fasi tardive
Aumento Fibrinogeno nelle fasi tardive
Presenza di schistociti  (emazie frammentate): indica il danno microvascolare

Invece segni e sintomi molto tardivi e pre-eclamptici sono:

a)      Cefalea occipitale, di tipo gravativo, intensa e continua.

b)     L’oliguria o l’anuria sono segni diagnostici molto tardivi e indicano la presenza di un grave danno renale (insufficienza renale acuta con necrosi tubulare o corticale, parziale o totale).  Anche la prognosi materna «quoad vitam» risulta aggravata (1).

c) Variazioni dei fattori della coagulazione nella fase pre-eclamptica (v. tabella 1). Se sono presenti segni di emolisi intravascolare e piastrinopenia (anemia, ittero, schistocitosi), si può configurare la sindrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Platelet count).  La gravità dell’interessamento coagulativo (rapida anemizzazione da emolisi intravascolare o da emorragie) condiziona sfavorevolmente la prognosi materna e fetale. Indici di attivazione della coagulazione nella pre-eclampsia: piastrine <100.000, fibrinogeno diminuito, antitrombina III diminuita, FDP aumentati, D-Dimeri aumentati, schizociti (emazie frammentate) aumentate a causa dei danni microvascolari.

 d)    Danno epatico: Deve essere sospettato l’interessamento epatico quando, in una forma conclamata di preeclampsia, compaiono ittero, aumento degli enzimi epatici (SGOT, SGPT) anche consistente e segni di insufficienza epatica.  Clinicamente sono presenti vomito e dolore epigastrico. Il danno epatico risulta dalla deposizione di microtrombi di fibrina nei sinusoidi, da emorragie negli spazi portali per danneggiamento della parete arteriosa o da trombosi dei vasi afferenti alla vena porta. L’interessamento epatico può rappresentare un segno precoce di gestosi e  spesso è associato ad una coagulazione intravascolare diffusa (CID) (2).

e)      Dolori epigastrici a barra, con irradiazione dorsale o dolori localizzati all’ipocondrio destro (fegato) con irradiazioni scapolari per irritazione del nervo frenico.  

f)       Vomito da encefalopatia: persistente anche a digiuno e di una gravità tale da compromettere le condizioni generali di salute della paziente.

g)     Edema polmonare: la patogenesi dell’edema polmonare è legata a tre possibili meccanismi:

  1. insufficienza ventricolare sinistra in corso di crisi ipertensiva;
  2. lesione delle membrane alveolo-capillari (ARDS);
  3. grave proteinuria e riduzione del potere oncotico.

La formazione di microtrombi nel circolo polmonare può inoltre portare ad alterazioni del rapporto ventilazione/perfusione.

h)    Disturbi visivi: complessivamente interessano una percentuale inferiore al 10% dei casi di preeclampsia e sono più frequenti nelle forme gravi.  Il quadro fundoscopico evidenzia uno spasmo arteriolare prima periferico poi generalizzato, congestione venosa, edema papillare o preretinico. In stadi avanzati possono comparire emorragie «a fiamma» ed essudati cotonosi.I sintomi, premonitori della crisi eclamptica imminente, sono caratterizzati da fosfeni, miodesopsie (mosche volanti), calo del visus, diplopia.

i)       Cloni: contrazioni rapide, aritmiche e involontarie e intermittenti di una porzione di muscolo (mioclonia parcellare), di un intero muscolo o di un gruppo di muscoli. Le scosse possono essere asimmetriche, ripetitive, a intervalli regolari o irregolari.

j)       convulsioni eclamptiche: l’eclampsia rappresenta a tutt’oggi una delle principali cause di mortalità materna: il decesso avviene per emorragia cerebrale (60 % dei casi). Clinicamente è caratterizzata da cefalea intensa, vomito, disturbi visivi (scotomi, fosfeni, miodesopsia, cecità corticale), iperreflessia, cloni, convulsioni, coma. E’ una forma di encefalopatia ipertensiva con insorgenza acuta nelle ultime settimane di gravidanza o nelle prime 48-72 ore dopo il parto.  Il danno cerebrale è sostenuto da edema, necrosi fibrinoide delle arteriole, trombosi, microinfarti, emorragie.  Vi può essere un danno funzionale legato a fenomeni di vasocostrizione riflessa da regimi pressori molto elevati.  Il coma post-convulsivo, che può durare parecchi giorni ed essere di grado severo, ha una prognosi migliore del coma di altra origine, posto che non vi siano lesioni focali. Non tutte le pre-eclampsie esitano in eclampsia: mediamente essa è più frequente nelle forme proteinuriche ed in quelle con valori pressori più elevati. La sua incidenza è complessivamente piuttosto bassa (dell’ordine di 1/1000 gravidanze) e per un medico generico è un evento di rara osservazione.  La prognosi della paziente può tuttavia dipendere in modo critico dal pronto riconoscimento dei sintomi premonitori (cefalea, vomito) associati all’ipertensione e dall’ospedalizzazione della paziente.

k)      Patologie fetali: Sono sempre coinvolti ma con un ampio spettro di variabilità: da un lato il problema principale può essere un ritardato accrescimento fetale (IUGR), la morte fetale endouterina in presenza di sintomi materni ancora trascurabili; all’estremo opposto i segni di sofferenza fetale possono essere ancora lievi quando l’organismo materno è già gravemente compromesso (5).

l)       Patologie placentari: l’interessamento del circolo utero-placentare altera la funzione della placenta.  Le lesioni anatomiche sono costituite da depositi di fibrina, lipidi e piastrine nelle arterie spirali uterine, il cui lume risulta obliterato; è frequente il riscontro di infarti placentari.  Si può verificare il distacco di placenta. L’ischemia placentare è un fattore preponderante nella genesi della patologia gestosica, insieme ad altri fattori.

 L’interessamento dell’organismo materno è sempre multisistemico (apparato cardiovascolare, rene, fegato, coagulazione, sistema nervoso). Nella preeclampsia vi è sempre un interessamento fetale (la gestosi ipertensivaè una patologia della gravidanza, non esclusiva della madre);

La diagnosi precoce consente una maggiore tempestività di intervento prevenendo i danni materni e fetali più gravi, ma non modifica l’evolutività della malattia.  Le forme precoci ad esordio clinico fra la 20ª e la 34ª w sono le più gravi; quelle tardive, che compaiono dopo la 35ª w hanno un decorso più favorevole.

Tab. 3 – Sintomi prodromici alla crisi eclamptica

Sintomo

%

Cefalea

83%

Iper-reflessia

80%

Proteinuria

80%

Edema

60%

Cloni

40%

Disturbi visivi

40%

Dolore epigastrico

20%

 

Tab. 4 –  QUADRO CLINICO DELLA PREECLAMPSIA:
Ipertensione (PA > 140/90) associata o meno a proteinuria (> 300 mg/24 ore) ed edema 
Apparato circolatorio:
  • Ipertensione
  • Estrema variabilità dei valori pressori

Rene:

  • Proteinuria
  • Alterazioni funzionali:
  1. ­ iperuricemia (precoce)
  2. ­  ipercreatinina e iperazotemia (tardiva)
  • Possibile evoluzione in insufficienza renale acuta

Distribuzione dei liquidi extracellulari:

  •     Volume plasmatico
  • ­     Liquidi extravascolari (edema)

Sangue – Sistema emostatico:

  • Attivazione piastrinica e coagulativa con consumo di fattori della coagulazione e

abbassamento delle piastrine.

  • Emolisi microangiopatica: schistociti circolanti

Iª fase (asintomatica): il consumo è compensato dall’aumentata sintesi.

IIª fase (emorragica): il consumo non è compensato.

Fegato:

  • Aumento degli enzimi epatici
  • Ittero
  • HELLP S: emolisi + aumento enzimi epoatici + piastrinopenia

Apparato respiratorio:

  • Alterazione del rapporto ventilazione/perfusione
  • Possibile insufficienza respiratoria acuta (ARDS)

SNC:

  • Cefalea, vomito, scotomi, iperreflessia, cloni, convulsioni (eclampsia), coma, emorragia

cerebrale.

Placenta e feto:

  • Distacco di placenta
  • Iposviluppo fetale, IUGR, morte endouterina

beta-Neurokinina (NKB): marker precoce della pre-eclampsia

 

DD con:

·                    porpora trombotica piastrinopenica o malattia di Werlhof

·                    epatite acuta

·                    intossicazione da farmaci

 

 Conclusioni: il gold standard diagnostico è costituito dalla valutazione complessiva clinica strumentale e di laboratorio dalla 20a settimana circa al fine di iniziare precocemente una terapia che possa prevenirenon la patologia ma i suoi effetti dannosi sia materni (pre-eclampsia, eclampsia, morte) sia fetali (IUGR, aborto, morte fetale, parto pre-termine). Oltre la valutazione del clinico che resta sempre preminente, gli esami più affidabili restano la misurazione seriata della PA durante le diverse ore del giorno (cutt-off diastolico 70 mm Hg), la valutazione flussimetrica delle arterie uterine (IR, ”notch”),  il dosaggio della proteinuria, PAPP-A, uricemia, fattori della coagulazione e fibronectina.

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Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

dottvolpicelli

Gravidanza

Parto pre-termine

Parto pre-termine: parto che avviene in un periodo di tempo compreso fra il 180° ed il 266° giorno dall’inizio dell’ultima mestruazione e cioè dal 1° giorno della 29a al 7° giorno della 36a settimana di amenorrea (OMS).  Il parto pretermine rappresenta la causa  più importante di mortalità e/o morbilità perinatale in quanto è la causa diretta o indiretta di circa la metà delle morti neonatali; il 50% dei bambini nati prima della 25a w presentano gravi deficit neuromotori (20).

FREQUENZA: L’incidenza del parto pretermine  oscilla intorno al 6% in Italia,  all’8% in Europa e al 13% negli USA. Si è osservato un ritmo circadiano dell’insorgenza della contrazioni uterine sia per il parto pretermine che per il travaglio di parto che aumentano nettamente nelle ore notturne (ore 23.00-8.00) (61).

 

COMPLICANZE DEL PARTO PRETERMINE:

  1. mortalità neonatale: nel gruppo di nati prima della 22ª  w  la mortalità è del 99%; alla 22-23w la mortalità è del 50-90%; alla 25-27a w  la mortalità è del 20-50%; fra la 28ª e 33a  settimana di gestazione la mortalità è <20%.
  2. IUGR: Considerando il peso alla nascita si distinguono:
  • Neonati LBW (Low Birth Weight), il cui peso alla nascita è compreso tra 1500 e 2500 gr.
  • Neonati VLBW (Very Low Birth Weight) il cui peso alla nascita è < 1500 gr
  • Neonati ELBW (Extremely Low Birth Weight) il cui peso alla nascita è < 1000 gr

Considerando invece il peso alla nascita in rapporto all’età gestazionale si parla di:

  • Neonati AGA (Appropriate for Gestational Age) il cui peso è appropriato all’età gestazionale compreso tra il 10° e il 90° percentile
  • Neonati SGA (Small for Gestational Age) il cui peso è basso per l’età e inferiore al 10° percentile
  • Neonati LGA (Large for Gestational Age) con peso maggiore al 90° percentile

Il neonato pretermine, specialmente se di peso <1.000 gr,  può inoltre andare incontro a:

  • RDS (Sindrome da Distress Respiratorio) o Sindrome da membrane ialine
  • ipotermia perchè il controllo della temperatura non è ancora ben sviluppato.
  • infezioni: i neonati pretermine sono maggiormente  a rischio di infezioni per incompletezza del sistema immunitario.
  • anemia: l’eritropoiesi non è ancora “a regime”
  • bradicardia e conseguente rischio di apnee e desaturazione. Le apnee possono anche essere legate alla pervietà del dotto di Botallo
  • retinopatia del prematuro (ROP)
  • accentuato ittero neonatale
  • elevato rischio di emorragia intraventricolare o leucomalacia intraventricolare.
  • problemi nutrizionali: la suzione e la respirazione non sono coordinate e quindi il pretermine viene alimentato via endovenosa e successivamente tramite sondino orogastrico (gavage).
  • problemi neurologici: ritardi nello sviluppo, difficoltà di apprendimento
  • rischio di enterocolite necrotizzante

FATTORI DI RISCHIO DEL PARTO PRE-TERMINE:

a)     materni: razza nera, primiparità e multiparità, peso pre-gravidico <50 Kg, anemia (Hb <10 gr/dl), gravi malattie sistematiche, disfunzioni endocrine (tiroidee, paratiroidee, corticosurrenaliche, diabete mellito),  traumi, condizioni socio-economiche depresse (43,44), età <17  e >40 anni, anamnesi positiva per minaccia di aborto (41), anamnesi positiva di parto pretermine  e aborto spontaneo, infezioni genitali (42),  ipertensione arteriosa essenziale, ipertensione arteriosa indotta dalla gravidanza,  fumo (37-39), igiene particolarmente carente, lavori pesanti,  tossicomanie, rapporti sessuali violenti, orgasmo.

b)    feto-placentari: anomalie genetiche, malformazioni fetali, FIVET, gravidanza gemellare  (40) distacco di placenta, placenta previa, rottura prematura delle membrane (45).

c)     uterini: sovradistensione (gemellarità, polidramnios), oligoamnios, malformazioni uterine, infezioni, corpi estranei (IUD ritenuti), incompetenza cervicalefibromatosi uterina.

ETIOPATOGENESI DEL PARTO PRE-TERMINE: riconosce cause locali e cause generali.

Cause locali:

1) Infiammazione e infezioni locali:  infezioni del liquido amniotico, infezioni fetali da trasmissione materna per via transplacentare, corionamnioniti specialmente alla giunzione deciduo-coriale metabolicamente molto attiva. L’infezione produce accumulo di leuchine e iperproduzione di prostaglandine che inducono l’insorgenza del travaglio di parto. Le infezioni e le flogosi spesso sono presenti pur in assenza di segni clinici come febbre, leucocitosi ed aumento della VES.

2)    Incompetenza uterina ad adattarsi all’aumento di volume della gravidanza o per eccessivo sviluppo fetale e/o degli annessi o per un difetto proprio dell’utero e/o del  canale cervicale. La prima evenienza si può osservare nelle gestanti diabetiche, nell’idrocefalo, nell’ascite, nel polidramnios.  Le alterazioni strutturali limitanti il volume dell’utero sono rappresentate da ipoplasia uterina, utero arcuato, subsetto, fibromatosi diffusa o presenza di noduli intramurali, precedenti interventi isterotomici, conizzazione, tracheloplastica.

3)    Rottura prematura delle membrane, PROM: La rottura prematura delle membrane, che di solito segna il punto di non ritorno, trova la sua genesi in un alterato equilibrio delle proteasi e antiproteasi ed in attivazione delle prostaglandine. E’ nota la riduzione progressiva del collageno nelle membrane amnio-coriali durante la gravidanza; Tale riduzione si accelera e le membrane si rompono quando le proteasi, anche batteriche, prevalgono sulle antiproteasi, il cui compito è di rimodellare e riparare. L’attivazione delle proteasi è facilitato nelle flogosi dell’amnios e nelle vaginosi batteriche.  Una depressione immunitaria può indurre un aumento delle fosfolipasi, che è alla base della sintesi delle prostaglandine: queste ultime inducono il travaglio pretermine determinando la maturazione cervicale, le contrazioni uterine, la rottura delle membrane. Qualunque sia la causa che ha determinato la PROM, ad essa, nella maggior parte dei casi, segue nelle prime 48 ore lo scatenarsi del travaglio. Ciò si verificherebbe fondamentalmente per effetto meccanico di pressione della parte presentata sull’orificio uterino interno.

4)    Insufficienza placentare: tutte le condizioni siano esse materne (diabete) che locali capaci di determinare alterazioni strutturali e, quindi, funzionali della placenta sono causa di parto pre-termine. In queste pazienti l’equilibrio ormonale che permette alla gravidanza di arrivare fino a termine (CRH, Progesterone, HPL, Estrogeni, ecc.) è alterato per cui il travaglio comincia prima di 280 giorni di gestazione. Il CRH è prodotto, oltre che dall’ipotalamo, dai linfociti T e dalla placenta e le sue concentrazioni plasmatiche aumentano con il progredire delle settimane di gravidanza. Il CRH stimola il rilascio di ACTH e perciò stimola la secrezione di DHEA-S surrenalico precursore degli estrogeni prodotti dalla placenta e stimola la produzione di cortisolo fetale. In tal modo modula l’accrescimento fetale e la produzione di mediatori del travaglio di parto come le prostaglandine, le gap junctions e i recettori per l’ossitocina (6).  Un rapido aumento dei livelli circolanti di CRH si verifica al momento della comparsa del parto, suggerendo che, oltre alle sue funzioni metaboliche, CRH può agire come un trigger per parto (7,8). 

6) Distacco di placenta normoinserita, emorragia da placenta previa.

5)    Incompetenza cervicale: può essere congenita o secondaria a traumatismi del collo.

B) Cause Generali (materne):

1)    Malattie infettive acute: polmonite, tifo, pielite, toxoplasmosi possono essere causa di parto pretermine che sarebbe la diretta conseguenza di iperpiressia e della liberazione di tossine.  La percentuale di parti pretermine da siffatte cause è oggi, grazie agli antibiotici, notevolmente scarsa e si è attestata solo 4-5%.

2)    Malattie sistemiche: rientrano in questo capitolo le alterazioni cardiovascolari, renali, epatiche, del sistema emopoietico, e del ricambio in particolare degli idrati di carbonio.

  • Le cardiopatie, specie se scompensate agiscono per effetto della stasi venosa da cui deriva un’alterazione degli scambi gassosi dell’unità feto-placentare. A dette alterazioni sono legati fenomeni emorragici con conseguente liberazione di sostanze uterocinetiche.
  • Le epatopatie, possono determinare parto pretermine per la tossicosi generalizzata che ne deriva.
  • Le nefropatie sono responsabili del parto pretermine per l’ipertensione, che determina lesioni emorragiche placentari con conseguenti alterazioni funzionali.
  • L’anemia grave, determinerebbe alterazioni funzionali della placenta per anossia.
  • Il diabete oltre  a generare macrosomia fetale con conseguente iperdistensione uterina, determinano anche alterazioni placentari per l’acidosi diabetica. C’è comunque da ricordare che in tali casi è consigliabile indurre un parto pretermine per limitare gli effetti dannosi del diabete sul feto.
  • TBC 
  • lue.

3)    La gestosi ipertensiva: può determinare lesioni emorragiche placentari.

4)    Rifiuto della gestazione: con meccanismo non ancora ben chiarito, ma sicuramente di ordine neuro-endocrino, è responsabile di un discreto numero di parti prematuri.

5)    L’età materna: <20 anni e >40 anni. In queste p/ti è più frequente osservare disfunzioni dei  sistemi endocrini.

6)    Il tabagismo e l’alcool: Il tabacco, se usato in grandi quantità, può essere causa di parto prematuro ma è sicuramente causa di iposviluppo fetale, sembra per un meccanismo di vasospasmo.  Per l’alcoolismo è difficile fare un discorso causale in quanto spesso si accompagna ad altre alterazioni sistemiche che potrebbero essere causa di parto pretermine.

Talvolta si rende necessario ricorrere ad un parto prematuro per motivi medici nell’interesse materno o fetale o di entrambi come in caso di:

  1. IUGR
  2. Doppler Flussimetria Patologica
  3. Alterazioni CTG (Tracciato Cardiotocografico)
  4. Preeclampsia Severa
  5. Eclampsia, Ipertensione Gestazionale
  6. Diabete Gestazionale
  7. Corionamnionite

 

DIAGNOSTICA:

  • Contrazioni uterine>4 contrazioni regolari ogni 30 minuti della durata di almeno 30” riferite dalla paziente o registrate al cardiotografo:
  • rottura delle membrane
  • dilatazione del collo >2 cm 
  • USG:     mediante scansione ecografica transvaginale e a vescica vuota, si valuta, dalla 24settimana, la cervicometria ed in particolare la lunghezza del canale cervicale misurata dall’orificio uterino interno all’orificio uterino esterno e la dilatazione imbutiforme della porzione prossimale del canale cervicale (funneling).
  • presenza di fibronectina fetale nelle secrezioni vaginali.

          a) accorciamento del collo maggiore >80% (v.n. 15-25 mm); esame da effettuarsi preferibilmente con sonda transvaginale per l’elevata percentuale di  errori riscontrati con l’esame transaddominale (10-15). Una lunghezza della cervice ≤25 mm aumenta moderatamente la probabilità di parto pretermine (likelihood ratio con test positivo: +LR 3.84; intervallo di confidenza al 95%, IC: 3.12-4.71) ma una lunghezza conservata (>25 mm) non lo esclude (likelihood ratio con test negativo: -LR 0.85; IC: 0.82-0.89) (59)

            b) “funneling”:  La dilatazione cervicale inizia a livello dell’OUI che allargandosi permette l’invaginazione nel canale cervicale delle membrane e del liquido amniotico. Questa modificazione viene definita funneling (meno frequentemente wedging). In assenza di dilatazione l’OUI è normalmente piatto (aspetto a T), in presenza di funneling presenta aspetti diversi in relazione al grado di incompetenza cervicale, inizialmente ad Y, progredendo poi verso un aspetto a V nella fase intermedia ed a U nella fase finale (16-18,23). 

Cervicometria a 24 w

 

 

 

 


  • Perdite ematiche: in genere di scarsa entità che richiedono però una DD con placenta previa e distacco di placenta.
  • Fibronectina: fibronectina fetale, una glicoproteina presente  nel liquido amniotico e nel tessuto fra la decidua materna e le membrane amniocoriali con funzioni di collante. Un insulto meccanico, come le contrazioni uterine di un imminente inizio di travaglio, ne determina la liberazione e quindi una aumentata concentrazione nelle secrezioni cervico-vaginali, dove viene ricercata  con tampone vaginale e dosata. Anche a membrane integre il tasso di fibronectina sarebbe in grado di indicare quelle pazienti che sono fatalmente avviate al parto pretermine (24,25).
  • Dosaggio del progesterone salivare (test della saliva) – Nel 2009, il King’s College di Londra ha messo a punto un test per l’individuazione delle gestanti che hanno maggiori rischi di partorire prematuramente. Lo studio relativo al test è stato pubblicato, sempre nel 2009, sul British Journal of Obstetrics and Gynaecology. Il test in questione si basa sull’analisi della concentrazione di progesterone nella saliva delle gestanti; il progesterone viene prodotto in quantità notevoli dalla placenta e il suo scopo principale è quello di impedire le contrazioni uterine. Lo studio del King’s College ha messo in evidenza che le donne che entrano in travaglio prima che siano terminate le 34 settimane di gestazione, hanno bassi livelli di progesterone nella saliva. Gli studiosi ritengono che, grazie a questo test, poco costoso, poco invasivo e molto rapido, si potranno monitorare con maggiore attenzione le donne che risulteranno più a rischio aiutandole, eventualmente, con la somministrazione di ormoni.
  • CRF: neuropeptide a 41 aminoacidi prodotto dall’ipotalamo in seguito a stress e, in gravidanza, dalla placenta.   Aumenta donne con parto pretermine, on può essere utilizzato come marker di parto pretermine (7).

PROFILASSI e TERAPIA DEL PARTO PRE-TERMINE: La profilassi del parto pretermine è  l’obiettivo più importante essendo difficile ed incompleta  la terapia  della patologia atto . Considerato che esiste una elevata mortalità perinatale nei parti che si verificano prima delle 34-35 settimane di gestazione, è tassativo instaurare una idonea terapia in tutti i casi a rischio (21,22,33,34). Il principale target da centrare è quello di assicurare la maturazione polmonare e la capacità di sopravvivenza del neonato.

  1. prolungato riposo a letto: La durata e la rigorosità della permanenza a letto varia da caso a caso e dipende dalla gravità del rischio. Laddove questo sia molto elevato è necessario prescrivere il riposo almeno fino al concepimento della 35a settimana di gestazione. Molti  AA. contestano la reale efficacia di tale provvedimento.
  2. Indometacina: in  gravide a meno di 32 settimane di gestazione, l’indometacina può essere una scelta ragionevole basato sulla sua efficacia, facilità di somministrazione ed effetti collaterali minimi.
  3. Magnesio: La somministrazione concomitante di magnesio è utile sia per la neuroprotezione che per l’azione tocolitica.
  4. Nifedipina (Adalat®):  Calcio-antagonista, differisce da altri calcio antagonisti  per la sua particolare attività sulle cellule muscolari  lisce. Legandosi ai canali del Ca++ lenti della membrana cellulare, la nifedipina blocca l’afflusso transmembrana del catione all’interno della cellula. A 32-34 settimane la nifedipina può essere una ragionevole prima scelta, preferibile all’indometacina, facile da amministrare, e ha limitati effetti collaterali relativamente ai beta-mimetici. La nifedipina sembra essere il farmaco di prima scelta nel trattamento del parto pre-termine (30-31,62-65).
  5. Atosiban (Tractocile® fl  1 ml e 5 ml 7.5 mg/ml): antagonista recettoriale dell’ossitocina,  esercita una competizione recettoriale a livello dell’utero e della mammella impedendo all’ossitocina di ancorarsi ai suoi recettori e quindi esplicare la sua attività.  Posologia: una fiala da 1 ml (7.5 mg) come dose iniziale per bolo endovena lento (1 minuto) seguita da infusione endovenosa di 300 μg/min di atosiban in 500 cc di soluzione isotonica di NaCl:  (40 gocce/min = 120 ml/ora) per le prime tre ore seguita da infusione ev di 100 μg/min (15 gocce/min = 40 ml/ora) che dura circa 12 ore. Si possono iniettare fino a 4 flebo per ciclo e si possono ripetere fino a tre cicli di 4 flebo preceduti ognuno dalla somministrazione in bolo. Il suo utilizzo per 15 gg sembra privo di effetti collaterali  e comunque rispetto alla ritodrina è gravata da minori complicanze materne, a fronte però di un prezzo molto più elevato che lo vedrebbe indicato solo per le gravide con problemi cardiovascolari. L’effetto collaterale più comune riscontrato con Tractocile è la nausea (14%). Non sono stati segnalati effetti collaterali nei neonati. Tractocile non va usato nelle pazienti che potrebbero essere ipersensibili all’atosiban o a uno qualsiasi dei componenti additivi. Non va utilizzato nelle gravide <24 settimane e >33 settimane di amenorrea, con metrorragia, eclampsia, pre-eclampsia, PROM o in caso di alterazioni del BCF, morte fetale (26-29).
  6. Progestinici: secondo una recente e approfondita metanalisi (9) sarebbero in grado di far diminuire il rischio di parto pretermine (-22%) se utilizzati in donne con gravidanze singole, che hanno avuto un precedente parto pretermine; nessuna efficacia nelle gestazioni multiple (9). Gli studi pubblicati e riportati nella suddetta metanalisi prevedono l’uso im di  17-α-OH-progesterone caproato 1.000 mg/w (Hauth 1983), Provera cps os 20 mg/die (Hobel 1994),   17-α-OH-progesterone caproato im 250 mg/w (Berghella 2010), progesterone micronizzato in gel o capsule vaginali 100 mg/die (Cetingoz 2010 e Hassan 2011) dalla 16settimana fino a termine di gravidanza con intervalli di 1-4 settimane (19,35,46-58),
  7. Cerchiaggio cervicale: in caso di incontinenza cervicale con cervicometria <15 mm e pregresso parto pre-termine, il cerchiaggio va attuato ricorrendo alla tecnica di Shirodkar o McDonald fino alla 24w. Il cerchiaggio cervicale non è indicato in caso di cervicometria >25 mm. La tecnica di Wurm-Hefner va riservata a casi di emergenza del III° trimestre. Il cerchiaggio verrà rimosso pochi giorni prima del termine fisiologico della gestazione.

Possibili complicanze dell’intervento di cerchiaggio:

  • traumi cervicali, sanguinamento
  • rottura delle membrane al momento dell’inserimento
  • lacerazione cervicale, se il travaglio avviene con cerchiaggio in sede

Cerchiaggio, progesterone vaginale e pessario sembrano avere efficacia comparabile come strategie di trattamento in donne con gravidanza singola, precedente parto spontaneo pretermine e accorciamento della cervice (19).

7) cortisone: per la prevenzione della sindrome delle membrane ialine e relativo distress respiratorio (Respiratory Distress Syndrome, RDS): Somministrazione di betametasone 

(Celestone cronodose®  fl 6 mg o Bentelan® fl 4 mg: 12 mg insieme im per 1-2 giorni) per favorire la maturazione del surfactant  polmonare e ridurre i rischi di membrane ialine. Controindicazione in caso di diabete e gestosi. In alternativa è possibile utilizzare la Teofillina, alla dose di 250 mg x 2/die in vena per 3 giorni. La terapia con betametasone richiede almeno 48-72 ore perchè risulti efficace (32,60).

8) Fans: naprossene, ac. mefenamico  e indometacina bloccano la sintesi delle prostaglandine.

8) Prevenzione delle infezioni endoamniotiche e intrapartum: tampone vaginale in tutti i casi di minaccia di parto pretermine.

7) Alcoolblocca l’ossitocina, da utlizzare come estrema ratio in caso di impossibilità di utilizzare le terapie sudescritte.

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Dr. Enzo Volpicelli

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