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Oncologia

Tamoxifene

Il tamoxifene (C26H29NO) è un farmaco che appartiene alla classe degli antiestrogeni non steroidei; è un derivato del trifeniletilene, precursore anche del più utilizzato clomifene citrato

Introdotto in commercio negli anni ’90, rappresenta ancora oggi il cardine della terapia endocrinologica del carcinoma della mammella femminile e maschile sia dopo l’intervento chirurgico di prima istanza, sia dopo l’eventuale recidive; è inoltre utilizzato per la prevenzione del cancro mammario controlaterale (riduzione del 50% del rischio). La terapia con TMX determina un miglioramento assoluto del 9% in termini di sopravvivenza a 10 anni nelle pazienti con cancro mammario. E’ inoltre utilizzato, come alternativa al CC, per indurre ovulazione nelle pazienti PCOS anovulatorie resistenti al clomifene. 

Il tamoxifene, agisce per competizione recettoriale con gli estrogeni: occupando il sito recettoriale estrogenico impedisce l’azione degli estrogeni che trovano il recettore già occupato.  

I tumori con recettori per gli estrogeni sulla superficie delle cellule si definiscono “positivi ai recettori per gli estrogeni”, tumori ER-positivi. Questi tumori rispondono bene al trattamento con tamoxifene anche se numerosi studi hanno dimostrato che il farmaco può essere altrettanto efficace nei tumori ER-negativi.

Il TMX è commercializzato in Italia con il nome di Nolvadex® che si presenta in forma di compresse da 10 e 20 mg. La posologia è di 20 mg/die, da assumersi preferibilmente sempre alla stessa ora; viene assorbito a livello intestinale e viaggia in circolo legato all’albumina plasmatica per raggiungere gli organi target.

Giacché il tamoxifene può causare senso di nausea e  lasciare un sapore metallico in bocca, alcune pazienti preferiscono prenderlo durante i pasti. Normalmente il trattamento con il tamoxifene è prescritto per cinque anni, anche se alcuni oncologi lo prescrivono per due anni e altri a tempo indeterminato. Attualmente si ritiene che cinque anni siano la durata ideale per le pazienti in pre-menopausa, mentre per le pazienti in post-menopausa la durata è variabile.

Effetti collaterali comuni

SINDROME PRE-MENOPAUSALE. Vampate di calore, sudorazioni notturne, perdite vaginali, secchezza e prurito vaginale, riduzione del desiderio sessuale e dispareunia sono comuni durante il trattamento. I sintomi tendono ad essere più accentuati nelle pazienti in premenopausa e nelle donne in post-menopausa precedentemente trattate con terapia ormonale sostitutiva. I disturbi vasomotori divengono meno pronunciati dopo alcuni mesi di terapia con tamoxifene. Quest’effetto tende a scomparire gradualmente col tempo, ma alcune pazienti continuano ad accusarlo per l’intera durata del trattamento con il tamoxifene. Può giovare ridurre il consumo di tè, caffè, tabacco e alcool anche se alcuni studi confermano l’effetto adiuvante del caffè nel potenziamento dell’efficacia del TMX. Anche la somministrazione di progesterone e alcuni farmaci antidepressivi può essere efficace. 

Nausea e indigestione. Sono abbastanza frequenti all’inizio del trattamento, ma tendono a scomparire dopo le prime settimane. La nausea scompare spesso spontaneamente, ma se persiste può essere trattata con efficacia con i farmaci detti antiemetici. Può giovare assumere le compresse a stomaco pieno o con il latte.

Aumento dell’appetito. È l’effetto collaterale più comune. Un regime dietetico adeguato può servire per limitarne le conseguenze.

Modificazioni del ciclo mestruale. Le donne che non sono ancora in età menopausale potrebbero notare che il ciclo mestruale si modifica: le mestruazioni diventano irregolari, scarse o talvolta addirittura scompaiono. 

Depressione, stanchezza e vertigini. Alcune pazienti si sentono depresse durante il trattamento con tamoxifene, ma ciò può dipendere da altre cause.

Cefalea. Alcune pazienti sofferenti di emicrania hanno descritto un cambiamento nel comportamento dei mal di testa. Può giovare bere molto, 

Trombosi venose superficiali e profonde e trombosi polmonari. Compaiono dolore, sensazione di calore, gonfiore o sensibilità localizzati a un arto, oppure dolore toracico.

Trombocitopenia (generalmente limitata a valori compresi tra 80.000 e 90.000/mmc, senza conseguenze emorragiche) e leucopenia. Raramente però tali fenomeni sono di gravità tale da provocare la sospensione della terapia. Si consiglia comunque un controllo dell’emocromo e delle piastrine dopo 15-20 giorni dall’inizio del trattamento e, successivamente, ogni 6 mesi.

Disturbi della vista. Opacità subcapsulari posteriori del cristallino sono le patologie più comuni. Riportati casi di retinopatia utilizzando dosi elevate di TMX, non confermati però da studi condotti utilizzando dosi standard del farmaco. 

Modificazioni della voce. Sono state riferite da alcune pazienti, e chi è cantante di professione potrebbe richiedere una consulenza specifica.

iPERPLASIA E CARCINOMA DELL’ENDOMETRIO. Il TMX benchè agisca come antagonista estrogenico sulla mammella, su altri organi estrogeni positivi, come l’endometrio, agisce come agonista. Alcuni studi hanno dimostrato che le pazienti che assumono tamoxifene in dosi elevate per un lungo periodo hanno un rischio leggermente accresciuto di sviluppare ispessimento dell’endometrio >5 mm,  iperplasia endometriale con atipie (RR 2,1), polipi endometriali (RR 2,1), endometriosi (RR 2,0) e leiomiomi (RR 1,3). Siccome anche le cellule stromali contengono recettori per gli estrogeni, possono insorgere anche sarcomi e tumori mesodermici misti maligni dell’utero. Le pazienti in terapia con TMX inoltre più facilmente vanno incontro a curettage (RR 2,0), isterectomia (RR 1,7) o annessiectomia bilaterale (RR 1,6). Solamente tra le donne in premenopausa si è avuto un rischio significativamente aumentato di cisti ovariche (RR 1,5), mentre solamente tra quelle in postmenopausa si sono verificate con frequenza significativa più isteroscopie (RR 3,5) e laparoscopia (RR 2,2). Tuttavia, questi rischi devono essere valutati rispetto ai benefici derivanti dal trattamento, che per la maggior parte delle pazienti sono di gran lunga superiori ai rischi.  

SCREENING DI CONTROLLO: si effettua ogni 6 mesi e/o in caso di sanguinamento uterino anomalo (AUB) e si avvale dell’ecografia transvaginale e dell’isteroscopia; in alcuni casi può essere utile l’isterosonografia e una biopsia endometriale.  

Ecografia transvaginale:

è l’esame di prima scelta per il follow-up della terapia con TMX. La vicinanza del trasduttore all’utero e l’assenza dell’interposizione della vescica, permette una valutazione ottimale dell’endometrio. Lo spessore dell’endometrio normale non supera i 5 mm. Numerosi studi hanno confermato che le patologie endometriali, surriferite, sono presenti nel 60% delle pazienti in cui lo spessore dell’endometrio supera il cut-off di 8 mm mentre nel gruppo con endometrio di spessore <6 mm le patologie endometriali sono presenti solo nel 6.2%.

Isteroscopia:  

L’ISC è l’esame diagnostico di IIa   scelta a cui si accede se l’ETV evidenzia una patologia endocavitaria (ispessimento endometrio, polipi, miomi). L’ISC oltre a confermare la diagnosi ecografica, permette anche di effettuare una biopsia e/o l’eliminazione della lesione.   Il timore di diffusione di cellule neoplastiche in cavità peritoneale non deve essere un fattore di impedimento per l’esame isteroscopico.

Nella maggior parte delle pazienti in terapia con tamoxifene la patologia endometriale di più frequente riscontro all’esame isteroscopico è l’atrofia cistica, come conseguenza della ritenzione delle secrezioni ghiandolari determinata dall‟azione del farmaco. Il rapporto fra tamoxifene  e  l’insorgenza di neoplasie endometriali  non sono  ancora chiaramente delineate. Data  l‟ampia  diffusione  del tamoxifene  e  del presunto effetto cancerogeno a  livello dell’endometrio, ci si dovrebbe aspetterebbe che nelle pazienti che assumono tale farmaco l’incidenza di carcinoma dell’endometrio sia notevolmente maggiore rispetto alla popolazione generale. Nessuno degli  studi  pubblicati soddisfa totalmente i criteri obiettivi di valutazione perché  in nessuno di essi  era del tipo caso-controllo essendo il  gruppo di controllo costituito, per ovvi motivi, da  donne  non  sottoposte  alla valutazione basale con isteroscopia. 

La  valutazione isteroscopica  della  cavità  uterina  prima  dell’inizio della  somministrazione di tamoxifene, può aiutare  ad identificare le pazienti ad alto rischio di lesioni, dunque più sensibili agli effetti cancerogeni del tamoxifene. D’altra parte, il tasso molto basso di lesioni atipiche emergenti  associate all’assunzione di tamoxifene  suggerirebbe  l’ipotesi che  il  tamoxifene  agisca da promotore, e non come causa diretta, di lesioni già esistenti. 

Isterosonografia: introdotta da pochi decenni nella diagnostica delle patologie endocavitarie, mostra una sensibilità dell’87% ed una specificità del 100% nel valutare l’iperplasia endometriale

 Teratogenicità del TMX. Le pazienti devono evitare gravidanze prima di 6 mesi dalla sospensione della terapia con TMX.

Tamoxifene in gel: è in fase sperimentale. 

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Gravidanza

Colestasi intra-epatica gravidica (Epatogestosi o ittero gravidico)

Colestasi intra-epatica gravidica (Epatogestosi o ittero gravidico)

La colestasi viene definita come una alterata secrezione di bile, nel senso che la escrezione di bile incontra un ostacolo al deflusso fisiologico

Rx – Calcolosi biliare

intestinale per cui la malattia si caratterizza per l’accumulo nel plasma di sostanze che sono, in condizioni fisiologiche, escrete nella bile come gli acidi biliari, il colesterolo e la bilirubina. La produzione delle bile è una funzione secretoria del fegato. Inizia nei canalicoli biliari che sono formati dai solchi (“docce”) sullesuperfici giustapposte di due cellule epatiche prospicienti. Come rami terminali di un albero, i canalicoli si uniscono tra di loro per formare strutture sempre più grandi, a volte definiti Canali di Hering, che a loro volta si fondono per formare piccoli dotti biliari che hanno una superficie epiteliale. Questi si fondono per formare i dotti biliari più grandi, che progressivamente formano il dotto epaticodestro (che riceve la bile dal lobo destro) ed il dotto epatico sinistro (che la riceve, invece, dal lobo sinistro). I due dotti si uniscono per formare il dotto epatico comune, che riceverà poi il dotto cistico della cistifellea per formare il coledoco.Questo dotto entra nel duodeno attraverso l’ampolla del Vater.

 La colestasi intra-epatica gravidica (Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, ICP) o ittero gravidico,  clinicamente si caratterizza per un fastidioso prurito che si manifesta di solito nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (l’80% dei casi dopo la 30ª w), ma può presentarsi anche nelle fasi iniziali di gravidanza (1-3). L’incidenza varia a seconda dell’etnia e nella popolazione europea è stimata in circa 0.5-1.5% (4).
Meno frequente è la colestasi extra-epatica che riconosce un’etiologia prevalentemente meccanica, compressiva come la calcolosi biliare. 
ETIOLOGIA ICP – Non ancora completamente chiarita. Si ritiene che la colestasi intraepatica abbia una eziologia multifattoriale e che si manifesti in donne geneticamente predisposte in seguito all’interazione con diversi fattori ambientali, tra cui le modificazioni ormonali che avvengono fisiologicamente in gravidanza, e fattori dietetici. Gli estrogeni rappresentano un importante fattore colestatico in quanto inibiscono l’uptake degli acidi biliari da parte degli epatociti (7).  Il ruolo degli ormoni è suggerito dal fatto che la colestasi intraepatica si manifesta generalmente a termine di gravidanza e più frequentemente in gravidanze gemellari e multiple, quando le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e progesterone sono maggiori (4), e dal fatto che i sintomi si risolvono nel post-partum quando i livelli ormonali si normalizzano (5-11). L’assunzione di contraccettivi orali è anch’esso un fattore di rischio per colestasi intraepatica.
Diverse alterazioni di fattori genetici, come la mutazione del  fattore  ABCB4 interessato alla sintesi della fosfatidilcolina, sono state riscontrate nel 15% delle gravide affetta da ICP (4,9,13).
Bassi livelli ematici di selenio sembrano interessati nell’eziologia della ICP anche se si ignora l’esatto meccanismo (11).

Altra causa di colestasi è la sindrome di Aagenaes, una patologia caratterizzata da ipoplasia congenita dei vasi linfatici, che causa linfedema alle gambe e colestasi ricorrente nell’infanzia, progredendo lentamente a cirrosi epatica ed epatite a cellule giganti con fibrosi delle triadi portali (39,40). La malattia ha una trasmissione autosomica recessiva, il gene responsabile è localizzato sul cromosoma 15q  ma la causa genetica è sconosciuta (41).

ICP iatrogena: farmaci capaci di indurre una colestasi intraepatico sono l’eritromicina, nitrofurantoina, estrogeni e steroidi anabolizzanti.

 

SINTOMATOLOGIA e DIAGNOSTICA - Il sintomo principale è costituito da un fastidioso prurito, di solito localizzato al palmo delle mani ed alla pianta dei piedi prima che si estenda su tutto il corpo, che si associa a lesioni da grattamento. Raramente sono presenti

  • lieve ittero e steatorrea. 
  • Urine scure
  • Aumento del tempo di coagulazione (in caso di carenza di vitamina K il cui assorbimento intestinale è disturbato dall’eccesso di acidi biliari)
  • Facile affaticamento
  • Nausea
  • Diminuzione dell’appetito
  • Ittero
  • Xantomi cutanei
  • Dolore al quadrante superiore destro

I test di funzionalità epatica risultano spesso alterati, ma la più frequente alterazione di laboratorio è l’aumento della concentrazione sierica degli acidi biliari (>10 micromol/L). Non è chiaro se esista un valore critico della concentrazione degli acidi biliari oltre il quale vi sia un effettivo aumentato rischio di complicanze materno-fetali. 40 micromol/L è considerato valore sogliaPossono essere aumentate anche le concentrazioni di aminotransferasi, bilirubina, fosfatasi alcalina e gamma- glutamil-transferasi (gamma-GT) (12-18).


L’esame ultrasonografico
 in caso di colestasi extra-epatica evidenzia con facilità dilatazioni multiple dei canalicoli biliari che si presentano come aree ipo-anecogene, intraparenchimali, irregolarmente tondeggianti, a pareti sfumate, senza coni d’ombra laterali nè rinforzo della parete posteriore (24).

In caso di ICP invece i dotti biliari si evidenzieranno come linee sottili.

Possono ritrovarsi pure litiasi biliare o anomalie dell’albero biliare e lesioni neoplastiche.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE:

  • dermatite eczematosa: per definizione una reazione dermica infiammatoria pruriginosa e non contagiosa, 
  • infestazioni parassitarie come la scabbia che produce un prurito di tipo allergico-infiammatorio e cunicoli sottocutanei di tipo lineare  (28-38).

Outcome in gravidanza: La colestasi intraepatica gravidica non trattata, associata a elevati livelli ematici di acidi biliari o ad ittero, si associa, nel 20-40% dei casi,  ad un aumento di complicanze fetali e neonatali, tra cui distress fetale, morte fetale (nella maggior parte dei casi dopo la 34ª settimana), parto pre-termine con sindrome da distress respiratorio neonatale, ingestione di liquido amniotico tinto di meconio, insufficienza placentare (19-24). 

MANAGEMENT e TERAPIA:  

La terapia deve essere iniziata non appena posta diagnosi di colestasi intraepatica gravidica. I livelli di acidi biliari devono essere controllati ogni 2 settimane per guidare la terapia e il timing del parto. Inutili risultano gli antistaminici. La terapia farmacologica con Acido Ursodesossicolico (Deursil cpr 50 mg, 150 mg, 300 mg, 450 m; Deursil RR 225 mg) riduce i livelli di acidi biliari e scioglie i calcoli colesterolici. Conseguentemente il prurito diminuisce e sembra ridursi anche la morbidità e la mortalità perinatale. Effetto collaterale più comune dell’UDCA è la diarrea.  La colestiramina (Questran bustine) è il farmaco di elezione per alleviare prontamente il prurito. A livello intestinale si combina con gli acidi biliari  aumentando la loro eliminazione con le feci.  Ma l’induzione del parto alla 36ª-37ª settimana sembra essere l’approccio migliore per ridurre il rischio di morte fetale.  È indicata la somministrazione di vitamina K per ridurre il rischio di emorragie post-partum e perinatali conseguente ad un deficit da malassorbimento della stessa vitamina (20-24). Misure di carattere generale, come una dieta ipolipidica, docce fredde, abbigliamento comodo e in fibra di cotone, una maggiore assunzione di acqua.

COMPLICANZE DELLA COLESTASI INTRAEPATICA: le principali complicanze materne sono il diabete mellito di 2° tipo, patologie cardiovascolari e tiroidee, cancro epato-biliare, gestosi pre-eclamptica (25).

PREVENZIONE – Nell’immediato post-partum delle pazienti occorre controllare i livelli di acidi biliari e i test epatici  e ricontrollarli ogni 3-6 mesi: se rimangono elevati sono indicati approfondimenti diagnostici. La ricorrenza di colestasi intraepatica è stata stimata pari a circa 45-70%. Alle pazienti ICP non deve essere prescritta terapia contraccettiva ormonale.

Test prenatali inclusi doppler dell’arteria ombelicale e non stress test devono essere eseguiti settimanalmente. Questi test non sono tuttavia risultati né predittivi né protettivi per la compromissione e la morte fetale.

Le pazienti a rischio di colestasi intraepatica gravidica (anamnesi positiva familiare o personale, gravidanza gemellare o multipla) devono essere strettamente monitorate durante la gravidanza circa i sintomi e segni di tale condizione specialmente nel terzo trimestre quando i livelli estrogenici sono più alti. L’esame USG  seriale dovrà escludere un’eventuale dilatazione delle vie biliari.

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Andrologia, Sessualità, Spermiogramma

Criptorchidismo

IL CRIPTORCHIDISMO: una delle più comuni patologie dell’età pediatrica. Si definisce come mancata o incompleta discesa di uno o entrambi i testicoli nel sacco scrotale.

 Cenni di embriogenesi: Il testicolo nasce, nella vita intrauterina, all’interno della cavità addominale, vicino ai reni, e progressivamente, migra verso la borsa scrotale per cui alla nascita, quasi tutti i bambini hanno entrambi i testicoli normalmente presenti nello borsa scrotale (la tunica vaginale che avvolge il testicolo non è altro che  un’emanazione del sacco peritoneale che il testicolo si trascina dietro lungo la sua discesa nel sacco scrotale. Il canale che fa comunicare il peritoneo con la borsa scrotale è il dotto peritoneo-vaginale che normalmente poi si chiude e fa sì che la vaginale del testicolo non comunichi più con il peritoneo nella vita extrauterina (1). Può accadere che questa migrazione del testicolo venga interrotto per motivi diversi in un punto qualunque del tragitto.  In questo caso, si parla di criptorchidismo, cioè di testicolo non disceso (1-5). Il mancato descensus del testicolo determina quella condizione clinica conosciuta come “scroto vuoto” che  riconosce come etiologia non solo il criptorchidismo ma diversi quadri clinici (tab. 1).

E’ bene distinguere il criptorchidismo dall’ectopia testicolare, cioè quando il testicolo non si trova nello scroto ma in una sede diversa da quello che è il tragitto che il testicolo normalmente compie per giungere nel sacco scrotale.

Nell’agenesia testicolare invece, il testicolo è del tutto assente.

Frequenza: L’incidenza del criptorchidismo è del 3,4% nei neonati a termine e del 30,3% in quelli prematuri. Minore è lo sviluppo del prematuro e maggiore risulta l’incidenza del criptorchidismo: i  prematuri <900 gr di peso alla nascita presentano criptorchidismo nel 100% dei casi. Al raggiungimento del I° anno di vita l’incidenza si riduce allo 0,8% a causa del tasso ematico di testosterone relativamente alto nel primo trimestre di vita.  Passato questo periodo è molto improbabile una spontanea discesa del testicolo criptorchide. Ciò è verificato dal fatto che l’incidenza nell’adulto è pressocchè sovrapponibile (0,5 -0,8 %) a quella del bambino ad un anno di vita.   Il lato sinistro è più frequentemente interessato del destro; per cui è presumibile ritenere che la discesa della gonade dal lato sinistro sia più tardiva  durante la vita fetale (3-5).

FISIOLOGIA DEL DESCENSUS TESTICOLARE.

Schematicamente la discesa del testicolo è divisibile in tre stadi:

1)  Allontanamento della zona perirenale, che si verifica entro la 7w di gestazione.

2)  Migrazione trans-addominale fino all’anello inguinale interno che termina alla 12a w.

3)  Migrazione attraverso il canale inguinale fino alla localizzazione  intrascrotale che si verifica dal settimo mese fino alla nascita o poco dopo.

I fattori ormonali che regolano la migrazione sono  l’LH-RH ipotalamico che induce la sintesi nella pre-ipofisi di FSH, LH e la loro secrezione in circolo. L’FSH  ha come organo bersaglio le cellule del Leydig inducendo i recettori per l’LH ad una risposta massimale. L’LH induce la sintesi e secrezione in circolo del testosterone dalle cellule di Leydig. In perferia il testosterone captato dai tessuti bersaglio è attivato da una 5-alfa reduttasi nella forma attiva di deidrotestosterone (DHT). Il DHT combinato con proteine recettoriale induce la migrazione del testicolo dall’anello inguinale interno allo scroto: attraverso l’ingrossamento, l’invaginazione e l’accorciamento del gubernaculum che a sua volta provoca, con la sua messa in tensione, l’allargamento del canale inguinale. Recentemente é stato ipotizzato anche un modello ormonale bifasico in cui si ritiene che non siano solo gli androgeni a controllare la discesa testicolare. Questo modello prevede che le fasi di discesa siano solo due: trans-addominale e trans-inguinale. La fase trans-addominale è controllata da un ormone non androgeno identificato nel fattore X o MIS (Mulleran inhibiting substance); mentre la fase trans-inguinale è controllata dagli androgeni (testosterone e diidrotestosterone). La sede più frequente ove il testicolo si ferma è il canale inguinale, cioè il tragitto che intercorre tra il muscolo obliquo interno, il muscolo trasverso e la fascia del muscolo obliquo esterno.  In casi più rari il testicolo può addirittura fermarsi all’interno della cavità addominale, nel retroperitoneo (5-9)

 ETIOLOGIA:

1)    Insensibilità del testicolo alle gonadotropine (Ipogonadismo Primario)

2)    Deficit di produzione di gonadotropine (Ipopituitarismo): circa un terzo dei ragazzi affetti da ipogonadismo ipogonadotropo è criptorchide e il riscontro di un criptorchidismo, specie se associato ad anosmia, può far scoprire talvolta un deficit di LH (S. di Kallmann). 

3)    Ostacolo anatomico alla discesa: I fattori meccanici hanno un ruolo certo, ma non esclusivo; rappresentano circa il 50% delle possibili cause di criptorchidismo. Gli ostacoli anatomici più frequenti sono: l’impervietà del canale inguinale, l’ernia inguinale, l’esistenza di un’aponeurosi fibrosa al limite tra l’orifizio inguinale e la borsa scrotale e la brevità di uno degli elementi del funicolo spermatico (in particolare, l’arteria).

4)    Disgenesie congenite: oltre 50 sindromi con anomalie cromosomiche, più di 60 senza anomalie cromosomiche e un discreto numero di sindromi malformative da cause esogene presentano il criptorchidismo come elemento più o meno costante (23-25)

 

ANATOMIA PATOLOGICA.

Già nel 1929 Cooper e coll. descrissero numerose alterazioni istologiche presenti nel testicolo criptorchide. Nel 1967 Hecker e coll. con studi condotti in microscopia ottica hanno evidenziato che in gruppi di bambini con età fino a cinque anni il tessuto testicolare presentava una maturazione molto vicina a quelli dei soggetti controllo di pari età. Nell’intervallo di età compresa tra i 6 ed i 10 anni solo l’8% presentava una maturazione normale; questa non era presente in nessun del gruppo tra gli 11 e i 15 anni. Gli stessi autori hanno anche riportato che nel testicolo controlaterale a quello criptorchide vi era una maturazione compatibile con l’età solo nel 45% dei casi del gruppo 6-10 anni e nel 36% in quelli del gruppo 11-15 anni. Più recenti analisi su gruppi di bambini criptorchidi con l’ausilio della microscopia ottica ed elettronica, hanno evidenziato alterazioni morfostrutturali già in età più precoce (22).

Ad un anno sono presenti alterazioni ultrastrutturali delle cellule  di Leydig; a 2 anni si nota un aumento delle fibre collagene della tunica dei tubuli seminiferi  ed una diminuzione della densità volumetrica degli spermatogoni;  dai tre anni si ha un ispessimento della tonaca propria dei tubuli seminiferi ed una progressiva diminuzione delle cellule spermatiche. Secondo alcuni autori queste alterazioni precoci  non rappresentano la conseguenza del criptorchidismo, ma riflettono un difetto congenito del testicolo inteso come una displasia testicolare primitiva in entrambe le gonadi anche nei pazienti criptorchidi monolaterali. Tali osservazioni sono supportate dal riscontro di anomalie istologiche anche nel testicolo controlaterale normalmente disceso.  Questi risultati sono in  accordo  con la constatazione dell’infertilità maggiore tra i soggetti criptorchidi unilaterali e della maggiore incidenza di neoplasie maligne nel testicolo normoposizionato. In definitiva questi dati confermano la necessità di un orchidopessi prima dei due anni di età e comunque entro i 4 o 5 anni piuttosto che attendere se alla pubertà si dovesse completare spontaneamente la discesa dello scroto, anche perchè la riduzione della spermatogenesi è proporzionale a livello anatomico della criptochidia ed all’epoca di correzione della stessa.

 

FERTILITA’ E CRIPTORCHIDISMO.

L’infertilità costituisce insieme alla possibile torsione del testicolo ritenuto una delle maggiori complicanze del criptochidismo. E’ indubbio che il danno ai tubuli seminiferi del testicolo criptorchide sia responsabile di una minore  fertilità. Cywes e coll. nel 1981 hanno effettuato una analisi delle statistiche presenti in letteratura sui dati di 228 pz criptochidi trattati in periodo prepuberale con orchidopessi. Da questo studio hanno riscontrato un’incidenza di fertilità (n. di spermatozoi/ml >20 milioni) del 42%, però di questi solo il 10% presentava conte spermatiche >60 milioni contro una media di 73,7 milioni per la popolazione fertile di controllo. Lo stesso Autore su di una casistica propria di pazienti con criptorchidismo  monolaterale ha ottenuto un’incidenza di fertilità teorica (>20 milioni) nel 68% dei casi, ma presentando una conta >di 60 milioni solo nel 35% dei casi, tutti trattati in età prepubere ((27-32).

Dall’ analisi di queste casistiche tre sono i concetti che appaiono prevalere:

Gli individui criptorchidi, anche se monolaterali e corretti in età prepubere, presentano indici di fertilità assoluta (>60 milioni) diminuiti rispetto alla popolazione normale, variando dal 10 al 20%;

Il testicolo criptorchide va incontro ad alterazioni degenerative, solo parzialmente reversibili con il riposizionamento  in sede anatomica,  evidenziato dall’indice di fertilità teorica (>20 milioni) che a seconda delle casistiche varia dal 45 al 70%;

Il testicolo ritenuto e lasciato a se stesso, presenta alla pubertà una scarsissima probabilità di possedere una spermatogenesi normale.

In conclusione l’orientamento circa il recupero della fertilità è quello di effettuare l’intervento al più presto possibile  perché le alterazioni della spermatogenesi avvengono già prima del 1° anno di vita (1).

 CRIPTORCHIDISMO E NEOPLASIE TESTICOLARI.

Il criptorchidismo rappresenta il fattore di rischio più frequente nel determinare l’insorgenza del cancro del testicolo. Da numerosi studi si è notato come il rischio relativo di insorgenze  del carcinoma del testicolo aumenti da 3 (nelle persone con testicolo in sede ortotopica) a 14 (nelle persone con testicolo criptorchide).  Il pericolo di insorgenza é legato anche alla sede dove il testicolo é localizzato, nel senso che il rischio di neoplasia in un testicolo non disceso é tanto più  frequente quanto più alta é la sede anomala. La forma istologica più frequente è il seminoma, mentre l’età di deviazione neoplastica è quasi sempre al di sopra del 10° anno di vita (33-37).

Il riportare tramite orchidopessi il testicolo non migrato nello scroto non costituisce una sufficiente garanzia alla possibile insorgenza del cancro; in particolare, l’ intervento di orchidopessi con o senza biopsia testicolare intraoperatoria, eseguito dopo l’ infanzia non previene il rischio nè l’incidenza di neoplasia. Il vantaggio che si ricava però da tale procedura è costituito dalla facile ispezione e palpazione della gonade interessata, per cui la diagnosi precoce di neoplasia, e il controllo nel tempo del testicolo riposto in sede anatomica, sono resi più agevoli. Tuttavia vi è anche la reale possibilità che un eventuale tumore insorto nel testicolo riposto nella borsa scrotale possa avere una diversa è maggiore diffusione linfoghiandolare, con interessamento precoce dalle stazioni inguinali, grazie alle neoanastomosi linfatiche createsi dopo l’intervento. In virtù di questa eventualità, alcuni A.A., in caso di criptorchidia monolateraleaddominale o in ogni caso di soggetti adultisostengono che sia preferibile eseguire sempre una orchiectomia poichè il testicolo ha poche possibilità di essere fertile, molte di sviluppare una neoplasia e poche di essere abbassato chirurgicamente (38-42).

Anche  per il testicolo controlaterale e quello criptorchide è verificato un aumento di due volte il rischio relativo di incidenza neoplastica, pur se in sede ortotopica, sulla base della teoria della displasia congenita delle gonadi (42).

Nella eziopatogenesi del criptorchidismo rivestono un ruolo importante gli ormoni estrogeni non steroidei che possono essere chiamati come possibili fattori di rischio per i tumori del testicolo. In letteratura sono  riportati numerosi casi di cavie gravide trattate con dietilstilbestrolo nella cui prole maschili si è notato un aumento dei casi di criptorchidismo. Analogamente in donne che hanno assunto estrogeni (e progestinici) durante i primi mesi di gestazione come test per accertamento della gravidanza, come metodo per il controllo delle nascite o come adiuvante durante il loro periodo di fertilità è stato accertato un aumento del rischio di criptorchidismo di ben 3-4 volte e quindi dei tumori testicolari.

APPROCCIO DIAGNOSTICO NELLA RICERCA DEL TESTICOLO NON PALPABILE.

L’approccio diagnostico per la ricerca non palpabile ha evidenziato, in questi ultimi anni notevoli progressi, consentendo un più corretto approccio teraupeutico al problema, permettendo un preciso e razionale orientamento chirurgico. Con le indagini angiografiche (arteriografia e venografia spermatica selettiva) è possibile determinare in modo attendibile, la presenza o assenza di un testicolo attraverso l’individuazione o meno, rispettivamente, di un plesso arterioso epididimale  o di un plesso venoso pampiniforme. Ambedue le indagini non sono facilmente eseguibili in tutti casi e, come tutte le metodiche angiografiche, oltre all’insorgenza di possibili e non trascurabili complicanze (lacerazioni vascolari, embolia, insufficienza renale acuta), richiedono competenza specifica ed esperienza, sedazione o anestesia nei bambini e l’esposizioni a grosse dosi di radiazioni (43). La laparoscopia esplorativa permette di visualizzare il deferente ed i vasi spermatici allo loro uscita del canale inguinale attraverso l’anello inguinale interno (43). Le informazioni desumibili dalla ricerca laparoscopica del testicolo possono essere:

  • testicolo intraperitoneale, in genere ad 1-3 cm dall’anello inguinale interno;
  • testicolo ritenuto nel canale inguinale: non direttamente osservabile il testicolo ma si evidenziano i vasi testicolari ed il deferente emergente dal canale stesso;
  • atrofia testicolare, in questo caso i vasi testicolari sono entrambi assenti o visibilmente ipoplasici. 

La TAC addomino-pelvica fa parte delle indagini non invasive, ma utile per la localizzazione di testicoli non palpabili. Essa appare essere più completa della ecotomografia, ma risulta essere di scarsa utilizzazione nei bambini al di sotto dei 5 anni di età. Il testicolo in questi pazienti appare di difficile interpretazione sia per le piccole dimensioni, sia  per la mancanza  di un sufficiente  contrasto del tessuto adiposo; la sua efficacia cresce per lo studio del testicolo non palpabile dopo la pubertà. La non discesa del testicolo è evidenziata dalla sua assenza e delle strutture spermatiche sotto il livello della cresta iliaca.

Anche la RMN è utilizzata per questo tipo di studio: il testicolo, nelle sequenze  di immagini successive, appare come un organo di media intensità, in contrasto con l’alta intensità  del tessuto adiposo. La risoluzione della metodica è accurata solo nella localizzazione nel canale inguinale, presentando gli stessi limiti della TAC, in relazione dell’età del paziente, nell’individuazione di un testicolo intraddominale o pelvico.

L’ecotomografia è stata utilizzata nello studio del canale inguinale, della pelvi e della cavità addominale; essa ha, però, evidenziato la sua massima affidabilità ed accuratezza nello studio del canale inguinale e quindi nel testicolo palpabile. Le informazioni desumibili dallo studio ecografico del canale inguinale  sono descritti nella tab. 2.

 

Tab. 2 – USG criptorchidismo
Sede Calcolando attraverso rapporti anatomici, valutati ecograficamente, la distanza tra il testicolo e l’anello interno od esterno.
Rapporti con i vasi iliaci e con la vescica.
Mobilità esercitando una modica trazione con la sonda, utile per valutare se il canale inguinale è anatomicamente ristretto o chiuso (inutilità della terapia medica).
Biometria rispetto al controlaterale.
Forma di solito più ovale ed appiattita rispetto al controlaterale.
Margini usualmente lineari e regolari.
Ecostruttura ipoecogena, qualora vi sia un’immaturità ghiandolare;
iperecogena, qualora vi sia sclero-atrofia ghiandolare;
disomogenea, qualora vi sia un’atrofia parcellare (più frequente nell’adulto).
Disomogenità associata ad un aumento volumetrico ghiandolare depone per un sospetto di degenerazione neoplastica.

 

Da questa disamina tra le varie indagini utilizzabili nella ricerca di un testicolo non palpabile si ha

  • Bambini di età <5 anni: laparoscopia esplorativa tra le metodiche invasive per la localizzazione pre-operatoria intraddominale, seguita nella stessa seduta dall’orchidopessi. 
  • Bambini di età >5 anni: TAC o RMN addomino-pelvica tra le non invasive. La laparoscopia esplorativa seguita da orchidopessi tra quelle invasive  con associata biopsia effettuata dopo la pubertà. Ecotomografia per il testicolo    ritenuto nel canale inguinale.
TERAPIA DEL CRIPTORCHIDISMO: può essere medica e/o chirurgica; l’età d’elezione per il trattamento del criptorchidismo deve ritenersi tra il I° e il II° anno di vita; le opzioni terapeutiche prevedono la terapia ormonale, l’orchidopessi e l’orchiectomia. Il successo terapeutico dipende dall’età del paziente e dalla posizione del testicolo (44-60).

 Terapia Medica:  al momento attuale vengono utilizzati due presidii terapeutici ormonali: hCG e Gn-RH. La gonadotropina corionica (hCG) viene utilizzata in virtù della sua capacità nello stimolare le cellule di Leydig alla produzione di testosterone, il cui incremento plasmatico favorisce la discesa dei testicoli. Il Gn-RH stimola la secrezione LH e conseguentemente le cellule del Leydig nella secrezione di testosterone.  

L’HCG (Gonasi HP®fiale s.c. 2.000 e 5.000 UI; Ovitrelle® (r-HCG) 250 mcg/5 ml (= 5.000 UI)  fl s.c.; Pregnyl ) ha mostrato un grado di efficacia variabile dal 14 al 50%  nell’indurre la discesa del testicolo con dosi totali da 3000 UI a 40.000 UI frazionate in 6 settimane. La frequenza di somministrazione é variata da giornaliera a settimanale. Fino a 15.000 UI non si determinano modificazioni istologiche del testicolo e variazioni dell’età ossea. Raramente si riscontra un incremento delle dimensioni del pene, che comunque regredisce al termine della terapia.

L’utilizzo del Gn-RH esogeno come terapia del criptorchidismo alla dose di 1,2 mg/die sotto forma di spray nasale (Gonadorelina, Kryptocur® 0,2 mg/dose) che libera 0,2 mg di GnRH ogni puff. La posologia giornaliera è di 1,2 mg di gonadorelina, equivalente cioè a 6 spruzzate (3 in ciascuna narice), da suddividere in tre volte al dì prima dei pasti.  La gonadorelina può essere somministrata  anche  per infusione pulsatile ev/sc (Gonadorelina, Lutrelef® flac 10.8 mg/10 ml = 8.0 mg di farmaco/flac)  mediante microinfusori computerizzati e portatili. Le dosi variano da 1 a 30 µg per bolo con una frequenza di somministrazione fra i 60 ed i 180 minuti. La durata della terapia è programmata in cicli di quattro settimane. Risulta efficace in misura variabile dal 6 al 70% (59,60). La spiegazione  a questa così ampia  differenza di risultati in studi sull’impiego del Gn-Rh tra diversi autori può essere dovuta al fatto che i testicoli retrattili non furono accuratamente esclusi nei primi studi dando esito a tassi di successo superiore a quelli di studi successivi in cui maggiore attenzione è stata posta nell’esclusione dei pazienti con testicoli retrattili. Non sono riportate alterazione sul testicolo come crescita precoce.

Nei pazienti in cui non viene osservato nessuno effetto, si somministra hCG alla dose di 1500 UI ogni settimana per 3 settimane migliorando la risposta teraupetica fino al 67%. I livelli di testosterone nel corso della terapia del  criptorchidismo sono risultati più alti con l’hGC che con il Gn-RH. L’uso prolungato  di tali composti in età pre-puberale é assolutamente  controindicato  dal momento che esso potrebbe dar luogo a saldatura precoce dell’epifisi ed a  soppressione dello sviluppo gonadico.

 Terapia chirurgica

L’orchidopessi, cioè la riposizione del testicolo nella sacca scrotale  e la sua fissazione in questa sede, resta il trattamento elettivo del criptorchidismo in età prescolare ove la terapia medica abbia fallito. Tale intervento, se effettuato verso il II° anno di vita (e comunque sempre prima dei 4-5 anni), consente un soddisfacente recupero  funzionale della gonade, un dimuito rischio  di degenerazione neoplastica  e un danno psicologico ridotto, per il bambino, dovuto alla  sindrome della borsa scrotale vuota (81-67).

In età post-puberale l’orchidopessi ha una sola funzione: rendere più accessibile il testicolo al controllo clinico e quindi per una diagnosi precoce di evoluzione maligna; oltre all’effetto “estetico” dello scroto pieno.

E’ sempre, invece, da eseguire l’orchiectomia nell’adulto con l’impianto di protesi testicolari, da praticare sia a scopo preventivo oncologico sia per prevenire la possibilità che autoanticorpi formatisi contro il testicolo criptorchide, ritenuto non-self, possano inficiare la linea seminale del testicolo sano.

In caso di orchidopessi difficile (testicolo addominale troppo alto, con vasi troppo corti), le alternative all’orchiectomia sono la sezione alta dei vasi spermatici e affidamento del trofismo testicolare ai vasi deferenziali con orchidopessi quanto più bassa possibile. Successivo reintervento di orchidopessi in sede scrotale dopo opportuna terapia ormonale mirata ad un miglioramento del trofismo della gonade ed allungamento dei vasi.

Tecnica dell’orchidopessi:

1)    Incisione della piega cutanea che sovrasta l’ anello inguinale interno

2)    Incisione del m. obliquo esterno.

3)    Separazione del testicolo dal peritoneo locale per eliminare aderenze fibrose

4)    Se la lunghezza dei vasi spermatici è adeguata, procedere con la discesa

5)    Se la lunghezza non permette la discesa, in un primo tempo si porta il testicolo soltanto fuori  dell’anello inguinale; a distanza di tempo, in un secondo intervento, si procede alla discesa senza più tensioni, quando si è avuta la crescita in lunghezza dei vasi. Oppure  avvalersi della tecnica di Fowler e Stephens, che consiste nella sezione dei vasi spermatici interni e nel posizionamento del testicolo nell’emiscroto affidando il suo apporto arterioso alle altre arterie minori. Oppure ricorrere all’autotrapianto del testicolo con anastomosi microchirurgica termino-terminale con i vasi spermatici ed epigastrici inferiori; è un intervento relativamente recente, tecnicamente impegnativo e gravato da molte complicanze (69,70).

Complicanze: atrofia testicolare e infezioni sopravvengono nel 10% dei casi fino al 25% per le posizioni addominali (69,70).  

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Eco, Endocrinologia, PMA

Il corpo luteo

INTRODUZIONE

Il corpo luteo (CL) è stato per la prima volta descritto da Marcello Malpighi (1628-1694) e  accuratamente studiato da Regnier de Graaf (1641-1673). E’ la formazione ovarica che origina dall’evoluzione del follicolo dopo lo scoppio ovulatorio. L’ovulazione fisiologica, visibile alla scansione ecografica, corrisponde alla deiscenza del liquido follicolare, dell’ovocita, della  zona  pellucida,  della  corona radiata e di un numero  considerevole  di  cellule  del  cumulus ooforo

Possono verificarsi anomalie dell’ovulazione come la cosiddetta LUF-Syndrome (Luteinized Unrupted Follicle Syndrome) in cui non avviene lo scoppio del follicolo che va incontro a luteinizzazione con  all’interno il suo ovocita dotato di buone caratteristice morfologiche e un buon indice di fecondazione e cleavage in vitro. Altre volte il follicolo matura  e scoppia normalmente ma si presenta vuoto, senza ovocita (Empty Follicle). Altre volte ancora il follicolo, normalmente maturo e scoppiato, non espelle l’ovocita per problemi meccanici e/o flogistici (1).

ASPETTO  MACROSCOPICO DEL CORPO LUTEO:

L’aspetto  macroscopico  del corpo luteo maturo non è  sempre  lo  stesso  e  nemmeno  le  sue dimensioni che variano dai 10 ai 20 mm di diametro. All’osservazione laparascopica il corpo luteo (CL) appare come una fomazione rotondeggiante, raggrinzita e festonata, cistica, che talvolta assume un aspetto polipoide.  Il suo colore  roseo-giallastro  sembra  luccicare  attraverso  l’epitelio ovarico che lo ricopre.  In altri casi, il corpo luteo può trovarsi qualche centimetro al di sotto della superficie ovarica ed essere rilevabile solo  mediante  la  sezione dell’ovaio.  La  cavità  può  essere  piccola  con   un   modesto contenuto liquido, o può presentarsi molto ampia e distesa con un liquido giallastro  (inclusioni lipidiche) dal quale deriva il nome: “corpo giallo”.

Il corpo luteo presenta 4  stadi di    sviluppo:    

1.   proliferazione
2.   vascolarizzazione
3.   maturazione 
4.   regressione

  1. Stadio proliferativo: Nello   stadio proliferativo, quando il follicolo  maturo  di  Graaf  si  rompe, vengono liberati l’ovocita, il liquido follicolare ed  una  parte considerevole della granulosa circostante. Le  pareti  collassate del follicolo svuotato formano convoluzioni attorno  alla  cavità ripiena di sangue. Le cellule  della  parete  follicolare, sia della granulosa che tecali,  iniziano  la  trasformazione strutturale e funzionale in cellule  luteiniche.

2. Stadio di vascolarizzazione: inizialmente sono presenti numerose ampie lacune contenenti sangue stravasato  ma    nessun  vaso  sanguigno essendone sprovvisto il follicolo nella porzione contenente le cellule della granulosa a loro volta ben separate da una membrana basale dalla zona tecale ben irrorata da una vasta rete sinusoidale  (1). Dopo l’iniziale emorragia, i  gettoni  endoteliali provenienti  dai  vasi tecali,  penetrano  nella granulosa e nella cavità emorragica del follicolo nelle  48-72  ore  successive  all’ovulazione. Di  norma  è presente un anello ben evidente di vascolarizzazione che segue il percorso della struttura vasale che circondava il primo follicolo pre-ovulatorio e che diventa ancora più evidente con il progredire della maturazione del corpo luteo. All’esame Energy doppler, è possibile mettere in evidenza il caratteristico “anello di fuoco”, e l’esame Doppler rivela un flusso diastolico predominante; non si osserva vascolarizzazione endocistica (2). L’aspetto ad “anello di fuoco” è secondario all’aumentata vascolarizzazione periferica e risulta un segno aspecifico, poiché può esser visto allo stesso modo in un follicolo del Graaf maturo.

  3. Stadio di maturazione:  4  giorni  dopo l’ovulazione, le cellule del corpo luteo hanno raggiunto la  loro massime dimensione ed hanno completato la loro trasformazione  in cellule luteiniche.  Se è presente una cavità centrale, si distingue uno strato  di  tessuto  connettivo ben distinto che contorna tipicamente la cavità del corpo  luteo. In assenza di cavità  centrale,  al  centro  del  corpo  luteo  è generalmente presente una sottile linea iperecogena da riferire alla coagulazione dello stravaso ematico tecale.

Corpus albicans istologia

4. Stadio di regressione: durante la luteolisi si verificano due eventi strettamente correlati: la perdita della capacità di sintetizzare e secernere progesterone (49) e le variazioni involutive fino alla morte delle cellule che compongono il corpo luteo (50). Al 23º giorno del  ciclo  mestruale   nel corpo luteo  compaiono  i  fenomeni  involutivi   caratterizzati dalla connettivizzazione del coagulo  centrale, rimozione del  pigmento  ematico da parte dei leucociti, degenerazione   grassa e fibrosi dellle cellule parietali ed infine   dalla ialinizzazione della  zona  luteinica  con  aumento  del  tessuto cicatriziale all’interno della cavità. Il rilascio di PGF2α luteale costituisce il “drilling” della luteolisi. Infatti  le variazioni involutive della cellule luteiniche  diventano evidenti 24-36 ore dopo l’esposizione a PGF2α (57). Questa prostaglandina agisce essenzialmente provocando intensa vasocostrizione  mediante sovraespressione di endotelina-1 e conseguente ipotrofia, ipossia e mortedelle cellule luteiniche (51-56). Inoltre la PGF2α attiva la Fosfolipasi C che catalizza l’idrolisi del fosfatidilinositolo e la liberazione del Ca+ dal reticolo endoplasmatico libero con effetto demolitivo sulla membrana cellulare ed apoptosi delle cellule luteiniche (71).

Il colore giallastro  può persistere a lungo anche per molti mesi, ma infine  scompare.  Il prodotto  finale  è  il  corpus  albicans  che  appare  come  una struttura biancastra, ialinizzata e convoluta che  lentamente  si riduce di dimensione (7).

Dal corpus albicans si distingue iI corpus fibrosum, prodotto di degenerazione delle piccole cisti funzionali (PCO), per le sue dimensioni inferiori e per la  sottile  parete  fibrosa   meno ialinizzata rispetto al corpus albicans.

Cellule immunitarie nella luteolisi: il sistema immunitario ricopre un ruolo critico nel processo  luteolitico. La splenectomia in ratti determina concentrazioni elevate di progesterone nel siero e questo effetto è invertito mediante iniezione di splenociti (58). Durante la luteolisi il CL è invaso dai macrofagi     che svolgono 4 principali funzioni: fagocitosi delle cellule in degenerazione (59-63),  degradazione della matrice extracellulare (64,65), inibizione citochine-mediata della steroidogenesi e  stimolazione della secrezione di PGF2α dal corpo luteo (66). Durante la luteolisi, i linfociti T infiltrano il corpo luteo e secernono interferone-γ (IFN-γ), che stimola la’espressione dei principali antigeni di istocompatibilità sulla superficie delle cellule luteali (67). L’interleuchina-1 (IL-1) prodotto da macrofagi, fibroblasti e cellule endoteliali (67) stimola la produzione di PGF2α da cellule coltivate luteale. Il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), prodotto da macrofagi, inibisce la secrezione di progesterone basale e stimola la secrezione PGF2α (68).

 

CORPO LUTEO GRAVIDICO:

Se l’ovocita viene fecondato, il corpo luteo  non  regredisce  ma continua a svilupparsi sotto lo stmolo dell’HCG (prodotta dal sinciziotrofoblasto) divenendo considerevolmente più grande del  corpo luteo mestruale, fino ad occupare talvolta un terzo o anche la metà del volume ovarico.  Ma   esiste una considerevole  variabilità di volume e consistenza fra i corpi lutei gravidici alcuni dei quali sono a struttura prevalentemente solida. Le cellule  luteiniche  sono grandi  e  di  aspetto  simile  a  mattonelle,   e   le   cellule paraluteiniche  sono  spesso  numerose.  Lo  sviluppo  massimo viene raggiunto alla 10-12ª settimana in corrispondenza con il picco dell’HCG(3-6). Alla fine della  16ª  sett. di gestazione il corpo luteo gravidico incomincia  a  regredire.  Al  termine  della   gravidanza solitamente  non  è  riscontrabile   alcuna   cavità   luteinica. Tuttavia, il corpo luteo può essere ancora riscontrabile.

Istologia del corpo luteo:  Il corpo luteo umano è composto da due tipi di cellule steroido-secernenti: le grandi cellule luteiniche o cellule luteiniche-granulosa e le piccole cellule luteiniche o cellule luteiniche-tecali (26,27). Nel follicolo le cellule della granulosa sono separate dalle cellule tecale ad opera di una membrana vasale. La granulosa sono sprovviste di vasi sanguigni presenti invece nella teca esterna ed interna. Con lo scoppio del follicolo avviene l’epulsione dell’ovocita, del liquido follicolare, cellule della corona radiata e la lacerazione dei vasi sinusoidali con invasione emorragica della cavità luteale neoformata.

La proliferazione delle cellule endoteliali sinusoidali si traduce in un’ampia rete capillare, requisito   fondamentale per lo sviluppo del corpo luteo (30, 31). La neovascolarizzazione occupa il 22% del volume totale del corpo luteo (32),  con un  flusso sanguigno di 6-10 ml/grammo/minuto di tessuto luteale  superando quello di molti altri tessuti. Inoltre, la maggior parte delle cellule luteale sono direttamente adiacenti capillari (59%) o adiacenti allo spazio interstiziale (37%) in prossimità di capillari (32). Tale giustapposizione di cellule luteale ai capillari provvede alle elevate esigenze metaboliche del corpo luteo, che consumano 2-6 volte più ossigeno per unità di peso che non il fegato, rene e cuore (33).

 Le grandi cellule luteiniche, derivanti dalle cellule della granulosa e che pertanto occupano il centro della ghiandola, sono stimolate dall’FSH a produrre estrogeni, aromatizzando i precursori androgeni  provenienti sia da produzione propria che dalle adiacenti piccole cellule luteiniche, e contribuiscono alla produzione basale di progesterone.

Le piccole cellule luteiniche, di derivazione tecale, e che occupano la zona più esterna del corpo luteo, sotto il controllo dell’LH producono progesterone ed androgeni che in parte vengono secreti in circolo ed in parte rappresentano il substrato per l’aromatasi delle grandi cellule luteiniche che li trasformano in estrogeni.

Oltre alle cellule steroidogeniche, il corpo luteo contiene cellule endoteliali, fibroblasti, periciti e cellule provenienti dal circolo ematico (26,27).

 


ENDOCRINOLOGIA DEL CORPO LUTEO:

Il corpo luteo si comporta come una ghiandola endocrina: secerne il progesterone ed altri ormoni necessari a predisporre l’utero  alla  gravidanza  e  a mantenere la gravidanza nei primi stadi di sviluppo ed impianto.

La secrezione del progesterone, come di tutti gli ormoni steroidei, ha come progenitore il colesterolo, sintetizzato dal fegato, indifferentemente in forma HDL o LDL che viene assorbito  per endocitosi (34) nel citoplasma delle piccole cellule luteiniche. Ogni molecola di LDL contiene circa 2500 molecole di colesterolo. Le lipoproteine nel citoplasma subiscono un processo di esterificazione ed  idrossilazione per ottenere il colesterolo libero che viene trasportato,  con l’aiuto della proteina STAR (Steroidogenic Acute Regulator) attivata dall’LH (35-37), nei mitocondri dove è metabolizzato in pregnenolone. L’alcooò sopprime l’azione della START. Il pregnenolone è poi trasportato attraverso i microtubuli nel reticolo endoplasmatico liscio  dove viene metabolizzato in progesterone (35). In condizioni di ipocolesterolemia, le cellule luteali soil sono in grado di sintetizzare colesterolo dall’acetato (38,39).

Le cellule steroidogeniche ovariche (granulosa e teca interna) nel loro citoscheletro possiedono gli enzimi necessari per la produzione di progesterone, androgeni ed estrogeni.  Nel follicolo ovarico non luteinizzato, nello stroma prevale la via biosintetica dei 5-3-β-idrossisteroidi, che porta alla produzione di androgeni ed estrogeni, ma non di progesterone, mentre la via dei 4-3-chetosteroidi predomina nel corpo luteo (7). L’HCG stimola direttamente la secrezione di progesterone da parte delle piccole cellule luteniche (derivazione tecale) attraverso l’attivazione della proteinchinasi (7). Le grandi cellule luteiniche derivano dalle cellule della granulosa, sono capaci di produrre modeste quantità di estrogeni, androgeni e contengono recettori per la  PGF . Quest’ultima stimolata dagli estrogeni sembra essere il fattore maggiormente interessato nell’azione luteolitica (7).

Numerose gravidanze si sono verificate  nonostante  la  rimozione precoce del corpo luteo.  Pratt  ha  riportato  il  proseguimento della gravidanza dopo un intervento di rimozione del corpo  luteo eseguito al 20º giorno dopo l’ultimo ciclo mestruale, od  intorno al periodo di impianto. In una serie di casi in cui il  corpo luteo era stato rimosso nella prima fase di gravidanza,  Hall  ha riportato una percentuale di aborto leggermente superiore al  20%. Egli ha ritenuto che questo  tasso  non  fosse  superiore  a quanto  atteso  dopo  qualsiasi  tipo  di  intervento  addominale condotto nel primo trimestre di gravidanza. In  un valido studio, Tulsk e Koff hanno rimosso il corpo luteo da 14 donne che avevano richiesto la sterilizzazione e l’aborto terapeutico. L’aborto spontaneo si è verificato solo in due casi; nei restanti casi, le gravidanze furono interrotte con dilatazione e raschiamento;  10 delle 14 donne hanno continuato a produrre  normali  quantità  di pregnandiolo  fino alla rimozione del feto.

Le modificazioni degenerative del corpo luteo  di  un  ciclo  non fertile   vengono    ritardate    dalla    somministrazione    di gonadotropina corionica (HCG).  Il  corpo  luteo  secerne  progesterone sotto lo stimolo dell’HCG prodotto dall’embrione; tuttavia,   subito   dopo   l’impianto,   la   placenta    umana produce quantità di progesterone  sufficiente  per mantenere  la  gravidanza.  Perciò  il   corpo   luteo,   sebbene necessario (nella specie umana) per l’impianto, non  è  richiesto per la gravidanza dopo i primi stadi.

 

Controllo dell’attività endocrina del corpo luteo: l’attività endocrina del corpo luteo è modulata mediante un controllo di tipo centrale operato dall’ipofisi e mediante un controllo di tipo locale operato da sostanze secrete dallo stesso corpo luteo.

A LIVELLO CENTRALE:

  • Azione dell’LH:

La secrezione steroidea luteale gode di un certo grado di autonomia; infatti i picchi secretori di estradiolo e progesterone non sono immediatamente preceduti da picchi di FSH o LH. Inoltre, la ghiandola luteale se espiantata e studiata in vitro continua a secernere progesterone in modo pulsatile. Tuttavia, l’importanza dell’azione di stimolo esercitata dall’LH, tramite la proteinchinasi A, a livello luteale sulla secrezione di progesterone è ampiamente provata. Infatti l’immunoneutralizzazione dell’LH nella scimmia induce un calo repentino dei livelli plasmatici di progesterone provocando rapida luteolisi. Allo stesso modo la somministrazione di antagonisti del Gn-RH nella fase luteale determina calo della produzione di progesterone, mentre la contemporanea somministrazione di HCG o HMG, consente il mantenimento della funzione luteale pure in assenza di gonadotropine endogene. Inoltre nel 1988 Veldhuis e coll. hanno dimostrato nella donna l’esistenza di una stretta correlazione tra picchi di LH e progesterone: un picco di LH precede di 10 minuti quello di progesterone

  • Azione dell’FSH sul corpo luteo:

L’azione dell’FSH in fase luteale si esplica prevalentemente a livello delle grandi cellule luteiniche stimolando l’aromatizzazione dei precursori androgeni in estrogeni; nè in vitro nè in vivo si è mai osservato alcun effetto apprezzabile dell’FSH sulla produzione di progesterone. Pertanto, l’azione dell’FSH sembra estrinsecarsi pressoché esclusivamente sulla produzione estrogenica.

  •  Azione della Prolattina sul corpo luteo:

La prolattina promuove la sintesi di specifiche proteine in diversi tessuti. L’iperprolattinemia è stata a lungo considerata un fattore causale di deficit della fase luteale (LPD) ma diversi studi effettuati su pazienti con LDP hanno rivelato anomalie significative della secrezione di HPRL. Perciò si ritiene che l’insufficiente secrezione luteale di progesterone sia da attribuire ad anomalie secretorie o strutturali delle gonadotropine (20). Altri AA. invece ritengono che a basse  concentrazioni la prolattina risulta essere luteotrofica, mentre a dosi elevati  è luteolitica (21-23).

Controllo intragonadico della secrezione ciclica di progesterone

  • Eicosanoidi:

La somministrazione intraluteale in corso di laparascopia della PGF ha azione luteolitica diretta con accorciamento della fase luteale riducendo la sensibità delle cellule luteali all’azione di LH e HCG e inibendo l’epressione della proteina STAR. Studi recenti sul corpo luteo umano precoce, utilizzanti la metodica in vitro della microdialisi, suggeriscono una funzione stimolatoria della PGF2-alfa sulla produzione di progesterone, mediata da estrogeni e ossitocina.  L’uso di inibitori della ciclo-ossigenasi, somministrati sia per via sistemica che locale, porta ad accorciamento della fase luteale.  L’apparente paradosso si spiega se si considera che la ciclo-ossigenasi catalizza la sintesi di altri autacoidi con probabile azione luteotrofica quali la PGE2, la PGI2 e la PGD2 (antiaggreganti e vasodilatatori) che  agiscono prevalentemente aumentando la quantità di cAMP e l’attivazione della proteinchinasi A (46-48).  Gli effetti apparentemente contrastanti di PGF2-α e PGE2 sulla produzione di progesterone sembrano alla base di un equilibrio biochimico locale che può sostenere la funzione luteale o contribuire alla luteolisi (7). Questi dati sono corroborati dalla dimostrazione di una caduta del rapporto PGE2/PGF2α nel tessuto luteale umano attraverso le sue diverse fasi funzionali. Gli eicosanoidi prodotti attraverso la via della lipo-ossigenasi: acido idroperossi-eicosa-tetra-enoico e acido idrossi-eicosa-tetra-enoico inibiscono la produzione di progesterone, sia basale che HCG-stimolata in cellule luteali umane in vitro.  E’ possibile quindi che la steroidogenesi luteale sia modulata localmente non solo dalle relative concentrazioni tissutali delle diverse prostaglandine, ma anche dall’equilibrio tra prodotti della ciclo e lipo-ossigenasi. la PGF dotata di azione luteolitica sembra essere quasi esclusivamente di origine ovarica mentre scarsa importanza sulla luteolisi sembra da attribuire alla la PGF di origine endometriale (24). L’azione luteolitica della  PG F  è mediata dalla protein-chinasi C, afflusso di calcio, l’attivazione di endonucleasi, e infime morte cellulare per apoptosi. In caso di gravidanza, l’azione dell’HCG contrasta gli effetti della PGF ed il corpo luteo si mantiene trofico e continua la secrezione di progesterone (24).

  •  Estrogeni:

Gli estrogeni hanno azione inibitoria sulla secrezione di progesterone dal corpo luteoAlti livelli di estrogeni in fase luteinica hanno un’azione luteolitica stimolando la secrezione dell’ossitocina e amplificando la sensibilità dei recettori  dell’ossitocina (OXT) a livello endometriale ed ovarico. Ciò spiega l’elevata percentuale di aborti nei cicli di CFM e soprattutto nelle OHSS dove i tassi di E2 sono generalmente molto alti.

Ma gli estrogeni, indirettamente, hanno anche una funzione luteotropo perchè essi, ed in particolare il 17-β-estradiolo, sono necessari per indurre la sintesi dei recettori per il progesterone (Pr). In assenza di Pr il progesterone non potrebbe mai esplicare la sua azione (25).

  •  Androgeni: 

Per quanto riguarda gli androgeni un’azione diretta di questi sulla steroidogenesi luteale non è stata finora dimostrata; purtuttavia la presenza di recettori per gli androgeni nel corpo luteo di scimmia Rhesus suggerirebbe una regolazione da parte di questi per via autocrina e/o paracrina.

  • Progesterone:

la presenza di recettori per il progesterone nelle cellule luteali suggerisce che anche il progesterone, principale ormone prodotto del corpo luteo, potrebbe agire come regolatore luteotropo, in particolare contrastando la resintesi dei recettori per gli estrogeni (25).

  •  Ossitocina:

L”ossitocina (OXT) è un ormone peptidico a 9 aminoacidi sintetizzato nei nuclei ipotalamici sopraottico e paraventricolare e trasportatao nell’ipofisi posteriore. L’azione principale dell’ossitocina è quella di indurre le contrazioni uterine tramite  la stimolazione della PGF2alfa. L’OXT è stata trovata anche nelle grandi cellule luteiniche in concentrazione maggiore rispetto a quella sierica. Inoltre, si è osservato che i livelli sierici dell’OXT calano rapidamente dopo la lutectomia ed è stata dimostrata l’espressione genica per l’ossitocina in corpi lutei umani. Tutto ciò porta a ritenere che questo mediatore sia prodotto e secreto dalle cellule luteali oltre che dalle cellule ipotalamo-ipofisarie (8,9)Le concentrazioni tissutali di ossitocina nel corpo luteo aumentano significativamente dalla fase luteale precoce alla fase medioluteale, per poi calare nella fase luteale tardiva, in stretto parallelo con i livelli plasmatici di progesterone in modo da creare un equilibrio fra azione miorilassante del progesterone e quella contratturante dell’ossitocina.  Recenti studi in vivo sull’effetto diretto della somministrazione locale di ossitocina nel corpo luteo umano indicano un ruolo luteolitico dell’OXT, probabilmente  mediato dalla sintesi locale di PGF2α  (10,11,24).

  • Citochine e fattori di crescita

La somministrazione di interferone a donne con cicli regolari provoca una riduzione dei livelli plasmatici di progesterone senza alcun effetto sulle gonadotropine. Lo studio di colture di macrofagi o linfociti insieme a cellule della granulosa luteinizzate ha permesso di osservare come la secrezione di progesterone e di estradiolo possa essere influenzata da varie sostanze diffusibili, tra cui interferone, Interleukina-1 (IL-1) e Tumor Necrosis Factor (TNF).

Numerosi fattori di crescita sono attivati dall’azione della β-HCG. Essi sono dotati di attività mitogena e contribuiscono alla proliferazione delle cellule luteali e al mantenimento della steroidogenesi luteale con meccanismo autocrino o paracrino (28,29). Fra questi più importanti sembrano essere l’Epidermal Growth Factor (EGF), l’Insulin Like Growth Factor (IGF), e il Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) (8).

L’Insulin Like Growth Factor (IGF)  esplica la sua azione luteotropa inibendo la morte cellulare,   e stimolando i recettori dell’insulina a livello del corpo luteo  (40-44).

Il GH invece agisce stimolando la tirosin-chinasi (JAK 2) e consentendo quindi la fosforilazione delle proteine per consentire il trasferimento di fosfato da una proteina ad un’altra. Inoltre il GH aumenta l’epressione locale di prolattina e IGF-I (46).

ASPETTI ECOGRAFICI DEL CORPO LUTEO:

Con  l’ecografia  transaddominale l’ovaio  si identifica tipicamente alla sua posizione e forma, con l’ecografia transvaginale le ovaie si possono studiare molto più dettagliatamente nella loro architettura  e si possono facilmente evidenziare piccoli follicoli in via di sviluppo e il corpo luteo nella sua trasformazione (11).

L’architettura interna dell’ovaio è differenziabile  da  quella uterina  o  da  masse  del   miometrio   che   possono simulare occasionalmente l’ovaio. Le dimensioni dell’ovaio possono variare significativamente in relazione all’età. Ovaie di 3-4 cm di lunghezza  possono  essere  evidenziate  nelle donne con  ciclo mestruale normale e, se di morfologia  regolare, possono essere considerate normali.Il corpo luteo può confondere anche il  più  esperto  ecografista a  causa  dell’elevata  variabilità  delle  sue   caratteristiche ecografiche; esso può,  infatti,  mimare  molte  delle  patologie ovariche. Le naturali evoluzione ed involuzione del  corpo  luteo implicano  significativi  cambiamenti   macroscopici   facilmente rilevabili con l’ecografia transvaginale.  Dopo  l’ovulazione  la parete  follicolare  diventa  irregolare  e  il   follicolo   “si sgonfia” in meno di 1 minuto.  Si osserva un  iniziale  rapido  rilascio  di liquido seguito da un  successivo  lento  rilascio  in 30′ circa. Entro   1   ora dall’ovulazione si sviluppa un corpo emorragico.  La combinazione di sangue  coagulato  e  di  contenuto  liquido  può apparire  come  un’area  ecogena   frastagliata   ed   irregolare all’interno di una grande cisti con aspetto sferico, multiloculare che  si  estende  attraverso  la  superficie  ovarica  oppure  può apparire come sottilissimi setti che attraversano la cisti. Per  confermare  la  diagnosi potrebbe essere necessario eseguire una seconda ecografia durante la fase follicolare del ciclo  mestruale  successivo,  quando  la struttura sotto esame dovrebbe essersi ridotta di dimensioni.  Il corpo luteo di recente formazione solitamente appare come  una struttura ipoecogena con una parete irregolare  e  può  contenere alcuni echi interni corrispondenti alla parte emorragica (12). Poiché il corpo luteo si sviluppa 4-8  giorni  dopo  l’ovulazione,  esso appare come un’area iperecogena di circa 15 mm. Tuttavia, il corpo luteo varia notevolmente in dimensioni  ed in ecogenicità. L’emorragia all’interno del corpo luteo può  simulare  una  massa solida o complessa nonostante la correlazione tra  dimensioni  del follicoli e di estradiolo durante  la  fase  follicolare (13).  non  è stata dimostrata alcuna relazione tra dimensioni del corpo  luteo e livelli di progesterone durante la  fase  luteinica  del  ciclo mestruale (14).

 La presenza di liquido libero nel peritoneo (falda liquida nel Douglas) è indice di  avvenuta ovulazione,  particolarmente  se  un  follicolo  evidenziato   in precedenza risulta collassato. Tuttavia, la  quantità  di  liquido osservato nel perineo eccede significativamente  la  quantità  di liquido realmente liberata  dalla  rottura  del  follicolo. Inoltre, le donne con  cicli  anovulatori  all’ecografia  possono presentare  livelli  di  liquido  peritoneale  sovrapponibili   a quelli delle donne con cicli ovulatori. Queste ed altre  evidenze sostengono   l’ipotesi   che   il   liquido   peritoneale   derivi prevalentemente  da  secrezioni  ovariche  sotto   il   controllo ormonale e non dal liquido follicolare (15-20).

 

ECOGRAFIA DOPPLER

L’ecografia Doppler offre  la  possibilità di studiare le modalità del flusso ematico e quindi permette di identificare le variazioni funzionali. L’ecografia  transvaginale fornisce immagini di migliore risoluzione rispetto  all’ecografia transaddominale, principalmente per la migliore conservazione del fascio ultrasonico e per l’impiego di frequenze più alte. Si era ritenuto che  l’approccio  transvaginale  dell’ecografia  Doppler potesse offrire gli  stessi  vantaggi  ottenuti  con  l’ecografia tradizionale e,  infatti,  attualmente  viene  utilizzata  questa metodica.  L’uso  del  color  Doppler  transvaginale consente posizionamenti  accurati  del  volume  campione  per  la misurazione con Doppler pulsato. Mediante l’analisi Doppler della forma  del  profilo  d’onda,  è  possibile  distinguere   l’ovaio contenente il corpo luteo attivo da un ovaio inattivo. La tecnica è di semplice uso ed i  risultati  sono  subito  disponibili.  Le alterazioni vascolari possono essere generalmente  osservate  come un’area fluttuante di colore (con il tipico aspetto semilunare) e i diversi indici (indice di resistenza,  indice  di  pulsatilità, rapporto S/D, ecc.), derivati  dalla  forma  del  profilo  d’onda della velocità di flusso, forniscono una stima quantitativa della resistenza del flusso ematico. E’ noto che la compliance arteriosa dell’ovaio  cambia  durante  i normali cicli mestruali.  Durante  la  fase  follicolare, entrambe le ovaie  presentano  allo  studio  Doppler  del  flusso sanguigno, dei profili d’onda ad alta  resistenza  con  l’assenza virtuale o la minima presenza della componente diastolica. Questi segnali di alta resistenza di ovaio inattivo  permangono  durante il ciclo. Nell’ovaio attivo è presente, al contrario, una marcata componente  diastolica  e  conseguentemente segnali a bassa resistenza con l’avvicinarsi dell’ovulazione, e  particolarmente durante la formazione del corpo luteo.  L’angiogenesi  nel  corpo luteo avviene  in  condizioni  fisiologiche  durante  ogni  ciclo mestruale ed è  funzionalmente  necessaria  per  il  mantenimento delle prime fasi della gravidanza. L’impiego  del  color  Doppler transvaginale consente il semplice e  dettagliato  riconoscimento dell’ovaio attivo contenente il corpo luteo.  Il  colore costituisce una  guida  essenziale  per  l’esplorazione  mediante Doppler pulsato di  queste  vescicole  disposte  casualmente  nel tessuto ovarico. Senza il colore con il quale viene rappresentato il flusso, l’analisi di Doppler sarebbe potenzialmente inadeguata.

 Doppler nel ciclo mestruale normale: I vasi intraovarici solitamente non sono identificabili prima dell’8º-10º giorno di un  ciclo  di  28 giorni. L’indice di resistenza risulta di circa 0.54± 0.04  fino  all’avvicinarsi  dell’ovulazione.  Il declino   della   resistenza   inizia   2   giorni    prima dell’ovulazione   e    raggiunge   il   nadir   al    momento dell’ovulazione, 0.44 ± 0.04, rimanendo a questi livelli per  4-5 giorni. Successivamente, la resistenza gradualmente risale a 0.50  ±  0.04, restando  a  livelli  inferiori  rispetto  a  quelli riscontrati durante  la  prima  fase  follicolare.

In conclusione le  modificazioni  del  flusso  sanguigno ovarico che avvengono prima dell’ovulazione, sono fenomeni  complessi e non sono solo secondari all’azione del progesterone.  Tuttavia, alcune domande sono ancora senza risposta: una  vascolarizzazione inadeguata potrebbe essere responsabile di un difetto della  fase luteinica? La mancanza di un flusso adeguato potrebbe determinare l’interruzione precoce della gravidanza e  le  modificazioni  del flusso potrebbero giocare un ruolo nell’infertilità Si sono studiate le variazioni  della  compliance arteriosa dell’ovaio durante il ciclo  mestruale  della  donna  e  correlato i riscontri ecografici con i  livelli  di  ormoni circolanti. Nell’ovaio attivo con un follicolo  dominante o un corpo luteo, il PI nella  prima  fase  follicolare  (6.97 ±  2.01) è risultato significativamente più elevato rispetto  al  PI della fase tardiva  (2.36 ±  0.31), ed il PI nella fase  luteinica precoce (0.68 ±  0.09) è risultato significativamente più  basso  rispetto al PI della fase follicolare  tardiva.  Nell’ultima  parte  della fase luteinica il PI diventava significativamente superiore (0.93 ±  0.16) rispetto al PI della fase luteinica precoce. Nell’ovaio  inattivo senza un follicolo o corpo luteo non  è  stata  osservata  alcuna variazione nei valori di  PI  durante  il  ciclo  mestruale. I valori di PI dell’ovaio attivo erano correlati con i livelli di progesterone sierico ma non  con  i  livelli  di estradiolo.

Doppler del corpo luteo nelle prime fasi della gravidanza

Nel corpo luteo, durante il primo trimestre  della  gravidanza  è possibile rilevare un flusso sanguigno  a  bassissima  resistenza. E’ stato  ipotizzato  che  questo mancato evento possa contribuire alle patologie del Iº trimestre. Nelle gravidanze normali, l’RI e il PI medi  del  flusso sanguigno  del  corpo  luteo  non  sono  risultati   condizionati dall’epoca di gestazione

L’RI medio nel flusso sanguigno del corpo luteo nelle p/ti con  aborto interno o altre patologie è superiore rispetto alle donne con gravidanza  normale (p<0.01).

Flussimetria nei cicli PMA: il flusso ovarico è correlato al numero di follicoli (> 15mm) presenti in ogni ovaio stimolato.  L’indice  di  pulsatilità  dell’arteria  ovarica   e   dei   vasi intraovarici diminuisce con l’aumentare del numero di  follicoli. Recentemente è stato dimostrato che, durante i  cicli  stimolati, il  flusso  intraovarico  è  correlato  ai  livelli  sierici   di estradiolo.

Durante  la  fase  luteinica  dei cicli stimolati si formano numerosi corpi lutei il cui aspetto  è facilmente   osservabili   mediante   ecografia    transvaginale.  Utilizzando le immagini del  color  Doppler  siamo  in  grado  di identificare numerosi vasi sanguigni introno la corpo  luteo.  Lo studio Doppler di questi vasi mostra una bassissima resistenza al flusso durante i primi stadi della fase luteinica. Quando non si verifica la gravidanza,  la  ricca  vascolarizzazione  del  corpo luteo  gradualmente  scompare  e  la   sua   resistenza   aumenta progressivamente  durante  la  fase  luteinica  tardiva.  Tuttavia, in caso di gravidanza, il corpo luteo mantiene  la  sua vascolarizzazione  e  la  resistenza  al  flusso  rimane   bassa. E’ possibile identificare le donne  che  non resteranno gravide: nessuna p/te in cui  è stata ottenuta la gravidanza aveva un RI superiore a 0.5  durante la seconda metà della fase luteinica.  Tuttavia,  il  corpo luteo può  restare  riccamente  vascolarizzato  durante  la  fase luteinica  tardiva   per   altre   ragioni   (per   esempio   per iperstimolazione delle ovaie).

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Endocrinologia, Gravidanza, Menopausa, Novità

Metabolismo del calcio, ipocalcemie e ipercalcemia

Il calcio è un minerale essenziale per molteplici organi e funzioni tra cui metabolismo delle ossa e dei denti,  contrazione e rilassamento muscolare, contrazioni uterine, endocrinologia e fisiologia neurologica, regolazione della pressione arteriosa e frequenza cardiaca materna e fetale.

 

 Indice    
 distribuzione del calcio  metabolismo del calcio  assorbimento intestinale del calcio
 calcio e menopausa  ipercalcemia  Sindrome dell’ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH)
Milk-alkali syndrome ipocalcemia fumo e densità ossea
  ipocalcemia neonatale   alcolismo e ipocalcemia Terapia dell’ipocalcemia

Il calcio contenuto nell’organismo umano è quasi tutto (98%) concentrato nelle ossa in forma stabile (95%) e in un pool labile del 5%. Il calcio plasmatico costituisce appena l’1% di tutto il calcio del corpo umano e circola in forma labile, ionizzato (Ca++), attivo, prontamente utilizzabile (5.5 mg/dl) ed al 50% legato all’albumina o complessato in forma di sali con (fosfato, citrato, etc). La quota legata all’albumina aumenta e la concentrazione di Ca++ diminuisce in caso di pH basico del sangue e viceversa in caso di abbassamento del pH ematico. Quindi, in caso di alcalosi si ha ipocalcemia ed ipercalcemia in caso di acidosi.  L’1% è costituito dal calcio intracellulare ed extracellulare.

Metabolismo del calcio:  il calcio è assorbito a livello dell’intestino tenue tramite l’azione della vitamina D e degli estrogeni.  Il suo metabolismo è modulato dall’azione di PTH, calcitonina, vitamina D, estrogeni, funzionalità renale e intestinale. Il calcio è particolarmente importante nei bambini, nelle donne gravide e  in quelle in menopausa. 

  • Nell’infanzia: il calcio promuove la crescita e la formazione ossea nei neonati, nei bambini e negli adolescenti; in queste persone è necessario un elevato apporto di calcio proveniente dal fonti alimentari.
  • In gravidanza: se l’assunzione di calcio con l’alimentazione non è sufficiente, il calcio necessario al feto viene  prelevato dalle riserve della gravida esponendola ad un potenziale rischio di osteoporosi e aumentata suscettibilità alla carie dentaria.
  • In menopausa:  le donne in fase menopausale dovrebbero attuare uno scrupoloso monitoraggio della calcemia  ed assumere un adeguato apporto di calcio tramite i prodotti vegetali  al fine di ridurre il rischio di osteoporosi.

  L’assorbimento intestinale del calcio apportato con la dieta e la regolazione della calcemia avvengono attraverso molteplici meccanismi:

  1. trasporto passivo regolato dal  gradiente osmotico tra il lume intestinale e il torrente circolatorio tale gradiente dipende dalla quantità di calcio ionizzato (Ca++) presente nel lume intestinale e nel sangue.
  2. trasporto attivo ad opera della Ca-binding protein (Ca-BP) stimolata dalla vitamina D che si lega al recettore specifico (VDR) presente sulla superficie della Ca-BP. La vitamina D favorisce inoltre il riassorbimento tubulare del calcio.
  3. Assorbimento rapido del calcio (transcalchia) ad opera della vitamina D che si avvale dell’azione di una proteina distinta dalla Ca-BP.
  4. trasporto diretto operato dagli estrogeni. Gli estrogeni inoltre stimolano la sintesi dei VDR.
  5. azione del PTH nel favorire l’assorbimento intestinale di calcio e nel suo riassorbimento tubulare renale.
  6. l’assorbimento intestinale è depresso dalla calcitonina che deprime anche il riassorbimento tubulare.

 IPERCALCEMIA

Sintomatologia dell’ipercalcemia: Miopatia, pseudogotta, stanchezza, depressione, letargia, aumento della diuresi, disidratazione, calciuria, nausea, vomito, diarrea, ipertensione, aumento attività reninica plasmatica, osteopenia, osteoporosi, aumento del tono arteriolare, diminuzione intervallo QT, ipertrofia ventricolare. Un’ipercalcemia >18 mg/dl può determinare shock, insufficienza renale e morte.

Etiologia dell’ipercalcemia: solitamente è conseguente ad aumentato riassorbimento osseo da .ipeparatiroidismo primitivo. Ma può verificarsi anche in caso di intossicazione da vitamina D, S. di Burnett (ipercalcemia e pH del sangue alcalino per eccessiva ingestione di latte e/o utilizzo di antiacidi), farmaci tiazidici, M.  di Paget (aumento del riassorbimento osteoclastico a cui fa seguito una reazione riparativa ossea o fibrosa, disordinata e riccamente vascolarizzata), ipertiroidismo, pH acido del lume intestinale. metastasi ossee. Frequente è anche l’ipercalcemia idiopatica.

Ipercalcemia da neoplasie maligne: Sebbene i tumori maligni possano causare ipercalcemia attraverso vari meccanismi differenti, in ognuno di essi l’innalzamento del Ca plasmatico è in definitiva il risultato del riassorbimento osseo. I tumori maligni ematologici, più spesso il mieloma, ma anche alcuni linfomi e linfosarcomi, determinano ipercalcemia attraverso l’elaborazione di un gruppo di citochine che stimolano l’attività di riassorbimento osseo degli osteoclasti, con conseguenti lesioni osteolitiche e/o osteopenia diffusa. Più frequentemente, l’ipercalcemia dei tumori maligni è causata da tumori solidi con metastasi ossee. Il carcinoma della mammella con metastasi ossee è responsabile di > 50% dei casi di ipercalcemia associata a neoplasie maligne. In questi pazienti, l’ipercalcemia è il risultato dell’elaborazione locale di citochine o prostaglandine attivanti gli osteoclasti e/o del riassorbimento osseo diretto da parte delle cellule tumorali metastatiche.

Milk-alkali syndrome: vengono ingerite, di solito durante un trattamento per l’ulcera peptica, quantità eccessive di Ca e basi assorbibili con conseguenti ipercalcemia, insufficienza renale e alcalosi metabolica. La disponibilità della terapia con anti-H2 per la malattia ulcerosa peptica ha fortemente ridotto l’incidenza di questa sindrome.

Sindrome dell’ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH): viene trasmessa come carattere autosomico dominante. Essa è caratterizzata da ipercalcemia persistente, spesso presente fin dai primi anni di vita, elevati livelli di PTH e ipocalciuria. Questa sindrome, associata con l’iperplasia delle paratiroidi, è talvolta considerata un disordine della sensibilità delle paratiroidi ai livelli sierici del Ca++.

Diagnostica di laboratorio:

  • nell’iperparatiroidismo, il Ca plasmatico è di rado > 12 mg/dl (3,00 mmol/l), ma il Ca plasmatico ionizzato è quasi sempre elevato. Un basso livello plasmatico di PO4 suggerisce la presenza di alcune delle forme di iperparatiroidismo, in particolare quando è associato a un’elevata clearance del PO4 (cioè a un ridotto riassorbimento tubulare del PO4) e a lieve ipercloremia (con o senza acidosi).
  • In presenza di insufficienza renale, può essere difficile distinguere l’iperparatiroidismo primitivo da quello secondario. Un Ca plasmatico elevato e un PO4 plasmatico normale suggeriscono un iperparatiroidismo primitivo, specie nei pazienti non dializzati. La presenza di un elevato PO4 suggerisce un iperparatiroidismo secondario.
  • Quando l’iperparatiroidismo determina un incremento del turnover osseo, la fosfatasi alcalina plasmatica è frequentemente aumentata. Il valore del PTH intero di solito è elevato, ma esso viene valutato meglio congiuntamente alla concentrazione plasmatica del Ca ionizzato. Nei pazienti affetti da iperparatiroidismo, il PTH è elevato in maniera inappropriata (cioè in assenza di ipocalcemia). Il PTH è soppresso nei pazienti affetti dalla maggior parte delle altre cause di ipercalcemia

Terapia dell’ipercalcemia: Quando i sintomi sono lievi e il Ca plasmatico è < 11,5 mg/dl (< 2,88 mmol/l), spesso è sufficiente la correzione del disturbo di base. Quando la calcemia supera i 15 mg/dl (3,75 mmol/l) o in presenza di gravi segni clinici di ipercalcemia, è necessario un trattamento diretto allo scopo di ridurre i livelli plasmatici di Ca.

  • Soluzione fisiologica e furosemide: il cardine della terapia nei pazienti con funzione renale relativamente normale consiste nell’aumentare l’escrezione renale di Ca mediante l’espansione del volume extracellulare con soluzione fisiologica EV e somministrazione di furosemide. Lo scopo è di ottenere un volume urinario di almeno 3 l/die. Deficit di volume preesistenti sono spesso presenti nei pazienti ipercalcemici e devono essere corretti prima di avviare la diuresi con l’infusione di soluzione fisiologica. Durante la diuresi per l’ipercalcemia, ai pazienti deve essere consentito di assumere acqua liberamente. La quantità di urina prodotta deve essere reintegrata con soluzione fisiologica EV contenente KCl in quantità sufficiente a prevenire l’insorgenza di ipokaliemia. Durante il trattamento devono essere strettamente controllati l’apporto di liquidi, la diuresi e gli elettroliti plasmatici.

  • per correggere l’ipercalcemia grave nei pazienti affetti da insufficienza renale, l’emodialisi temporanea con liquido di dialisi a contenuto di calcio basso o nullo è probabilmente il metodo più sicuro e più affidabile.

  • Fosfati EV: un approccio più rischioso al trattamento è la somministrazione EV di fosfato disodico e monopotassico. Non se ne devono somministrare più di 0,5-1,0 g EV nelle 24 h; di solito 1 o 2 dosi in 2 giorni sono sufficienti ad abbassare il Ca plasmatico per 10-15 giorni. La riduzione della calcemia con tale trattamento è associata a calcificazioni dei tessuti molli e può comparire insufficienza renale acuta. La somministrazione EV di PO4 deve essere utilizzata esclusivamente quando l’ipercalcemia rappresenta un pericolo per la vita e non risponde ad altri metodi, e quando non è possibile eseguire un’emodialisi temporanea. L’infusione EV di solfato di sodio è ancora più pericolosa e meno efficace dell’infusione di fosfato e non deve essere utilizzata.

  • Calcitonina (tirocalcitonina): la calcitonina è un ormone peptidico ad azione rapida secreto in risposta all’ipercalcemia da parte delle cellule parafollicolari (cellule C) della tiroide. La calcitonina sembra ridurre il Ca plasmatico inibendo l’attività osteoclastica e dunque la velocità di liberazione del Ca dall’osso. Una preparazione commerciale di calcitonina di salmone è attualmente disponibile ed è particolarmente utile nel trattamento della malattia di Paget. È stato suggerito che la somministrazione di calcitonina di salmone (da 4 a 8 UI/kg SC q 12 h) e di prednisone (da 30 a 60 mg/die PO in tre dosi frazionate) può controllare l’ipercalcemia grave associata alle neoplasie maligne, anche nei pazienti nefropatici nei quali il trattamento primario con soluzione fisiologica EV non è consigliabile. La sua utilità nel trattamento dell’ipercalcemia associata alle neoplasie maligne è stata limitata dalla sua breve durata d’azione e dalla mancanza di risposta in una percentuale che arriva al 25% dei pazienti. Tuttavia, la combinazione di calcitonina di salmone e prednisone può tenere sotto controllo il Ca plasmatico anche per diversi mesi in alcuni pazienti affetti da tumori maligni. Se la calcitonina perde di efficacia, essa può essere sospesa per 2 giorni (mentre la somministrazione di prednisone viene proseguita) e poi ripresa.

  • Corticosteroidi: l’aggiunta di 20-40 mg/die di prednisone controlla efficacemente l’ipercalcemia nella maggior parte dei pazienti con intossicazione da vitamina D, ipercalcemia idiopatica dell’infanzia e sarcoidosi. Alcuni pazienti con mieloma, linfoma, leucemia o carcinoma mammario metastatizzato rispondono a dosi di 40-60 mg/die di prednisone. Tuttavia, poiché la risposta ai glucocorticoidi ha una latenza di diversi giorni e poiché più del 50% dei pazienti con ipercalcemia secondaria a neoplasie maligne non risponde ai glucocorticoidi, è di solito necessario un trattamento alternativo.

  • Nitrato di gallio: il nitrato di gallio si è dimostrato in grado di ridurre efficacemente il Ca plasmatico nell’ipercalcemia associata a metastasi ossee, nell’ipercalcemia umorale da neoplasie maligne e nel carcinoma paratiroideo. E’ somministrato per infusione ev continua all dose di 200 mg/m2/dì per un massimo di 5 giorni, Esso sembra inibire il riassorbimento osseo operato dagli osteoclasti. La durata media della normocalcemia durante la terapia con nitrato di gallio è di circa 2 sett. L’infusione di nitrato di gallio è indicata nel caso che la soluzione fisiologica e i diuretici dell’ansa non riescano a controllare l’ipercalcemia associata alle neoplasie maligne,Questo farmaco sembra avere alcuni effetti collaterali diversi dall’ipocalcemia, dall’ipofosfatemia e dalla nefrotossicità. Il nitrato di gallio può causare insufficienza renale acuta e non deve essere usato nei pazienti affetti da grave compromissione della funzionalità renale o contemporaneamente ad altri farmaci nefrotossici. In aggiunta, il nitrato di gallio deve essere somministrato esclusivamente ai pazienti con volume intravascolare normale. Devono essere controllate di frequente le concentrazioni plasmatiche della creatinina, del Ca e del PO4. E’ sconsigliato in gravidanza e allattamento (Classe C della FDA).

  • Bifosfonati: i bisfosfonati, i quali agiscono inibendo il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, vengono adesso ampiamente utilizzati come terapia di prima linea in associazione con la soluzione fisiologica e la furosemide per il trattamento dell’ipercalcemia associata alle neoplasie maligne. L’etidronato disodico è stato disponibile per diversi anni negli USA come trattamento efficace per il controllo del riassorbimento osseo nella malattia di Paget. Il suo utilizzo nell’ipercalcemia delle neoplasie maligne è stato limitato dalla tossicità renale. Il pamidronato e il clodronato sembrano essere più sicuri. Entrambi vengono somministrati in infusione EV e riducono la concentrazione plasmatica di Ca in 5-7 giorni. Gli effetti collaterali comprendono febbri transitorie e mialgie. Si possono sviluppare leucopenia occasionale, ipocalcemia sintomatica e ipofosfatemia.

  • Trattamento chirurgico: nell’iperparatiroidismo, il trattamento è chirurgico se la malattia è sintomatica o progressiva. L’esito dell’intervento dipende dall’effettiva rimozione di tutto il tessuto ipersecernente. Tutte le ghiandole affette adenomatose devono essere rimosse. Il rimanente tessuto paratiroideo viene anch’esso generalmente rimosso, poiché è notoriamente molto difficile localizzare le paratiroidi durante un’esplorazione chirurgica successiva. Per prevenire il conseguente ipoparatiroidismo, una piccola porzione di una ghiandola paratiroide apparentemente normale viene di solito reimpiantata nel ventre del muscolo sternocleidomastoideo o in sede sottocutanea nell’avambraccio.

IPOCALCEMIA: 

Sintomatologoa dell’ipocalcemia: L’ipocalcemia provoca un aumento dell’eccitabilità muscolare con sintomatologia correlata alla gravità dell’ipocalcemia. Tra i più precosi sintomi di ipocalcemia ricordiamo la sensazione di intorpidimento o formicolio attorno alla bocca, e di pizzicore e torpore delle dita; se l’ipocalcemia è più severa i formicolii si trasformano in crampi tetanici(mano da ostetrico, segno di Trosseau), fino alle convulsioni. Nelle condizioni più gravi insorgono tacicardia ed aritmie cardiache severe che, insieme al laringospasmo, possono mettere in pericolo la vita stessa del paziente. I sintomi di una lieve ipocalcemia cronica possono precipitare in condizioni quali gravidanza, stress emotivo o fisico ed allattamento.

Etiologia dell’ipocalcemia: Ipoparatiroidismo, resistenza all’azione del paratormone, ridotta assunzione di calcio con la dieta per malnutrizione o malassorbimento, carenza di vitamina D, resistenza all’azione della vitamina D, resezione intestinale, eccesso di fosforo, deficit cronici di magnesio, achilia, acloridia, eccesso acuto di magnesio, pancreatiti, insufficienza renale cronica, ustioni, alcoolismo, fumo, assunzione di farmaci anticonvulsivanti (barbiturici, idantoinici), eccessiva attività fisica prolungata nel tempo, neoplasie.

 

 

 

 

 Fumo e densità ossea: Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato che i fumatori hanno una massa ossea ridotta rispetto ai non fumatori (2,3) I fattori che contribuiscono a ciò comprendono il minor peso corporeo dei fumatori, l’effetto inibitorio diretto del tabacco sulla secrezione estrogenica e di conseguenza sulla degradazione degli  e sulla menopausa anticipata nelle donne fumatrici rispetto alle donne che non fumano. Da una recente meta-analisi è emerso che il fumo aumenta il rischio di frattura del femore nelle donne di circa il 50% (3). Inoltre le sigarette fumate da ragazze non causano solo invecchiamento anticipato e disturbi respiratori, ma anche osteoporosi precoce.

Alcolismo e ipocalcemia: L’alcolismo cronico, in modo particolare nel sesso maschile, aumenta l’incidenza di osteoporosi associata ad una percentuale di frattura compresa fra il 24 ed il 50% (178,179) a livello vertebrale, della cresta iliaca e del femore prossimale. L’osso trabecolare risulta maggiormente coinvolto rispetto a quello corticale. L’etanolo sia in vivo che in vitro esplica effetti diretti sulla funzione osteoblastica con diminuzione dei livelli di osteocalcina e sugli osteoclasti con un incremento dei processi di riassorbimento. L’etanolo può potenziare gli effetti dell’IL-6 ed inibire l’asse GH-RH-GH-IGF-I.  E’ stata segnalata, inoltre, una condizione di ipocalcemia associata ad un alterato assorbimento intestinale di calcio imputabile allo stato flogistico della mucosa gastro-intestinale indotto dall’alcol.

Osteomalacia e Rachitismo: un deficit prolungato e severo di vitamina D determina demineralizzazione nelle ossa altrimenti normali: si defisce rachitismo nei bambini e rachitismo nelle persone in cui la crescita pssea è stata già raggiunta.   Il deficit di vit D determina diminuito assorbimento intestinale e ipocalcemia e di conseguenza aumento dell’osteoclastosi attivata dal TPH e osteoporosi.

Ipocalcemia e rischio fratture:

IPOCALCEMIA DEL NEONATO: Concentrazione di calcio sierico totale (Ca) <8 mg/dl (< 2 mmol/l) nei neonati a termine o <7 mg/dl (< 1,75 mmol/l) nei neonati pretermine; Ca++ ionizzato <3,0-4,4 mg/dl ( <0,75-1,10 mmol/l). L’ipocalcemia neonatale si verifica abbastanza spesso nei prematuri e i neonati di peso basso per l’età gestazionale, i figli di madre diabetica e i neonati che hanno avuto un’asfissia perinatale. La terapia si basa sull’infusione e.v. di soluzioni di calcio. L’eziologia dell’ipocalcemia precoce non è ben conosciuta. Alcuni prematuri o neonati patologici sembra abbiano un periodo transitorio di ipoparatiroidismo relativo dopo la nascita; quando si interrompe il passaggio costante di Ca ionizzato attraverso la placenta il tasso sierico del Ca si riduce. Questo effetto può essere esagerato nei neonati di madre diabetica o iperparatiroidea, poiché queste donne hanno livelli di Ca ionizzato più alti del normale durante la gravidanza e relativa depressione della funzionalità paratiroidea fetale. Alla nascita, le paratiroidi del neonato non funzionano adeguatamente per mantenere una normale calcemia. In altri neonati vi può essere la mancanza della normale risposta fosfaturica renale al paratormone. L’asfissia perinatale può inoltre indurre un’aumentata secrezione di calcitonina, che inibisce il rilascio di Ca dall’osso e provoca ipocalcemia.

L’ipocalcemia tardiva (che si verifica dopo i primi 3 giorni di vita), che è rara, è solitamente causata da alimentazione con latte vaccino o con formule a contenuto di fosfato (PO4) troppo elevato; elevati livelli ematici di PO4 conducono all’ipocalcemia. Bambini con ipoparatiroidismo (S. di DeGeorge): ipocalcemia prolungata, difetti cardiaci conotruncali, anomalie facciali, ridotta immunità cellulare.

TERAPIA DELL’IPOCALCEMIA NEONATALE: L’ipocalcemia precoce di solito regredisce in alcuni giorni e i bambini asintomatici non hanno solitamente bisogno di trattamento. I neonati con calcemia > 7 mg/dl o con Ca ionizzato > 3,5 mg/ dl raramente richiedono un trattamento. Ai neonati con calcemia < 7 mg/dl bisogna somministrare Ca gluconato in soluzione al 10%, 200 mg/ kg (2 ml/kg di una soluzione al 10%) mediante infusione lenta EV in 30 min.
Una soluzione di Ca gluconato al 10% contiene 100 mg di Ca gluconato/ml e 9 mg di Ca elementare/ml. Una rapida infusione può causare bradicardia, pertanto, durante la somministrazione, bisogna monitorare l’attività cardiaca. Il luogo dell’infusione EV va osservato attentamente perché l’infiltrazione tissutale da parte di una soluzione di Ca è irritante e può causare localmente danno tissutale.

Dopo la correzione rapida dell’ipocalcemia, il calcio gluconato può essere addizionato all’infusione EV e somministrato continuamente. Iniziando con 400 mg/kg/die di calcio gluconato, la dose può essere aumentata gradualmente fino a 800 mg/kg/die, se necessario, per prevenire una nuova caduta della calcemia. Quando si inizia l’alimentazione enterale, il latte artificiale può essere supplementato, se necessario, con la stessa dose giornaliera di calcio gluconato mediante l’aggiunta di una soluzione di gluconato di calcio al 10% nel latte. Questo è solitamente richiesto per pochi giorni soltanto.

Il trattamento dell’ipocalcemia tardiva si prefigge di apportare Ca al latte in quantità tale da ripristinare il rapporto Ca:PO4 normale di 4:1. Ciò determinerà la precipitazione del fosfato di calcio nel tratto GI, bloccando l’assorbimento di PO4 e aumentando l’assorbimento del Ca dal tratto GI (4-6).

 TERAPIA DELL’IPOCALCEMIA NEGLI ADULTI: La terapia medica si basa, se possibile,  sulla determinazione e sulla correzione della causa etiologica(1). I presidi terapeutici più comunemente utilizzato sono: 

  1. Calcio (Rock D3® cpr masticabili: una compressa contiene Calcio 500 mg + Vit D3 800 UI (20 μg) + Vitamina K 45 μg): riduce la perdita di massa ossea totale con effetti benefici sia gli arti inferiori che  sulla  colonna vertebrale. Nessun effetto collaterale importante tranne la stipsi. E’ opportuno somministrarlo a sera e durante i pasti per aumentarne l’assorbimento.
  2. Vitamina D3 o Colecalciferolo (Rocaltrol®, Difix®): Aumenta l’assorbimento intestinale del calcio e favorisce la mineralizzazione dell’osso. L’80%  del fabbisogno di vitamina D è garantita dall’irradiazione solare. Pochi alimenti contengono quantità apprezzabili di vitamina D concentrata soprattutto nei grassi animali. Un alimento particolarmente ricco è l’olio di fegato di merluzzo. Seguono, poi, i pesci grassi (come i salmoni e le aringhe), il latte ed i suoi derivati, le uova, il fegato e le verdure colorate
  3. Estrogeni: Sono i classici farmaci usati – in genere associati o alternati ciclicamente ai progestinici – nella terapia ormonale sostitutiva post-menopausale, e ovviamente sono utilizzabili solo nell’osteoporosi femminile. Agiscono sull’osso riducendo il riassorbimento e determinando una stabilizzazione dei livelli di massa ossea, o anche un piccolo aumento, specie a livello vertebrale. Questo riduce significativamente il rischio di frattura, in particolare delle vertebre. In genere la terapia viene iniziata subito dopo l’entrata in menopausa e deve essere continuata per almeno qualche anno. I suoi effetti continuano per tutta la sua durata. La terapia sostitutiva ormonale aiuta a entrare più dolcemente in menopausa, riducendo alcuni dei disturbi più fastidiosi. Gli estrogeni proteggono non solo l’osso, ma anche riducono anche i tumori intestinali. Invece, determinano un certo aumento del rischio di tumori dell’endometrio
  4. Bifosfonati (Ac. Alendronico, Rocaltrol caps 0,25 µg o Difix caps 0,25 µg):  per la prevenzione dell’osteoporosi: 10 mg con un bicchiere di acqua al mattino ad assoluto digiuno e mantenere la posizione eretta e digiuno per  almeno 30 minuti.  I bifosfonati vengono assorbiti sui cristalli di idrossiapatite rallentando sia la crescita che il dissolvimento delle ossa. Impediscono l’adesione degli osteoclasti alla superficie ossea e inducono apoptosi degli stessi osteoclasti  Sono impiegati anche nella m. di Paget e nell’ipercalcemia neoplastica. Effetti indesiderati: esofagiti più o meno gravi e disturbi dell’apparato digestivo in genere. Da alcuni anni è stata segnalata una rara anche se potenzialmente grave complicanza dell’uso dei bisfosfonati, la cosiddetta osteonecrosi della mandibola.
  5. Calcitonina: molto usato negli anni ’80; oggi è usato molto raramente. Ormone polipeptIdico prodotto dalle cellule C dela tiroide.  Meccanismo di azione antiriassorbitiva della calcitonina di salmone: inibisce l’attività degli osteoclasti già differenziati; antagonizza la fusione e la differenziazione dei precursori osteoclastici; riduce i livelli sierici di interleukina I che induce il riassorbimento osseo. L’effetto dell’ormone sulla massa ossea può essere  entro  certi limiti dose-dipendente. Dopo 12-18 mesi circa  di   somministrazione   continua  compare una resistenza al trattamento. La resistenza non è dovuta alla comparsa di anticorpi,  ma  alla comparsa di una ridotta sensibilità dei recettori  alla  calcitonina (down regulation). Per evitare la comparsa del fenomeno della resistenza è  opportuno effettuare la terapia a cicli di tre mesi con altrettanti  di intervallo. La via di somministrazione parenterale può provocare  vampate di calore (hot-flushing) e anche nausea e vomito; Con l’impiego dello spray nasale si è osservata una netta riduzione degli effetti collaterali. Posologia: 100 U/die in una sola narice.
  6. Magnesio (Magnesio marino® bustine, Mag 2® flac P):
  7. Dieta ricca di calcio (latte e yoghurt) ma soprattutto ricca di vegetali, rucola e verdure a foglie larga.

Vuoi citare questo contributo?  V. Volpicelli: “Metabolismo del calcio, ipocalcemia e ipercalcemia” pagine elettroniche, 2014;  http://www.fertilitycenter.it

 

Bibliografia:

  1. Harrison, Principi di Medicina Interna (il manuale – 16ª edizione), New York – Milano, McGraw-Hill, 2006
  2. Suzuki T, Yoshida H, Hashimoto T, et al. Case-control study of risk factors for hip fractures in the Japanese elderly by a Mediterranean Osteoporosis Study (MEDOS) questionnaire. Bone. 1997;21:461-7.
  3. Agency for Health Care Policy and Research, U.S. Department of Health and Human Services. Health Technology Assessment. Number 6: Bone Densitometry: Patients with Asymptomatic Hyperparathyroidism. 1995;AHRQ Pub.:96-0004.
  4. Dickerson RN. Treatment of hypocalcemia in critical illness (part 1). Nutrition 2007;23:358-61.
  5. Dickerson RN. Treatment of hypocalcemia in critical illnes (part 2). Nutrition 2007;23:436-37.
  6. Castilla-Guerra L, del Carmen Fernández-Moreno M, López-Chozas JM, Fernández-Bolaños R. Electrolytes disturbances and seizures. Epilepsia 2006;47:1990-98.
  7. G. Igli Baroncelli, F. Vierucci, A. Bartoli, G. Saggese. IPOCALCEMIA: UN SINTOMO DALLE TANTE “FACIES”. Medico e Bambino pagine elettroniche 2008; 11(1) http://www.medicoebambino.com/?id=CL0801_10.html
Endocrinologia

Endocrinologia ginecologica del feto, dell’infanzia e dell’adolescenza

In gravidanza l’ipotalamo fetale inizia la secrezione di Gn-RH dalla 6a settimana; dalla 10ª settimana di gestazione l’ipofisi fetale inizia la secrezione di FSH ed LH che si possono riscontrare in circolo in quantità dosabili a partire dalla 11-12a. Questa notevole secrezione di gonadotropine è riconducibile all’immaturità dell’ipotalamo fetale non ancora sensibile al feed-back negativo esercitato dagli steroidi sessuali circolanti, sia di origine placentare che fetale (1).  Prelievi ematici effettuati mediante cordocentesi a 17-24 settimane hanno permesso di rilevare che le gonadotropine sono molto più elevate nei feti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile (LH, 48 ± 4 vs 6.3 ± 0,7 mUI/ml; FSH, 35 ± 2 vs 0,7 ± 0,1 mUI/ml) (2). Con il progredire della gravidanza si osserva una graduale maturazione dei recettori ipotalamici e quindi si ha una inibizione della dismissione di Gn-RH dell’ipotalamo ad opera del feed-back negativo. Infatti nella seconda metà della gravidanza si ha una progressiva riduzione dei livelli di FSH ed LH nei feti sia maschili che femminili (LH, 0,24 ± 0,05 vs ± 0,3 mUI/ml; FSH 0,45 ± 0.1 e 0.5 ±  0,1 mUI/ml) (2) a  cui contribuisce in modo determinante la secrezione di testosterone  (3).

Nel feto ci sono aumenti esponenziali delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo negli ultimi 10 giorni di gestazione preceduti da incremento di ACTH fetale (3).

Lo stress prenatale, la grave malnutrizione materna, l’insufficienza placentare e l’esposizione materna a glucocorticoidi esogeni   possono provocare nel feto alterazioni permanenti della funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). A tali alterazioni fetali dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene possono essere correlati diabete mellito, ipertensione arteriosa e dislipidemia ad insorgenza in età adulta  (4) specialmente nei feti di sesso femminile (5). La  terapia con glucocorticoidi a fine gravidanza per promuovere la maturazione polmonare fetale e prevenire la sindrome delle membrane ialine non sembra avere gravi complicazioni, a basse dosi, sull’asse HPA per la diminuita sensibilità recettoriale ipotalamica in questo periodo della gravidanza (6,7).  Tuttavia i glicocorticoidi sintetici, a differenza dei glucocorticoidi endogeni,

  • non sono metabolizzati dalla steroido-deidrogenasi placentare (11-β-HSD2) e  conseguentemente aumentano i mineralcorticoidi nel circolo fetale (8)
  • i glicocorticoidi sintetici possono legarsi oltre che ai recettori per i glicocorticoidi anche ai recettori neurosteroidei cerebrali (9)

I recettori glucocorticoidi (GR) e  mineralcorticoidi (MR) sono presenti nella corteccia cerebrale fetale e in tutte le regioni dell’ippocampo e giro dentato dal 40°  giorno di gestazione con un picco al 3° mese ed una costante diminuzione dal 2° trimestre fin quasi a termine di gravidanza per poi ripresentare un picco all’inizio del travaglio (10).

Per tali motivi, in Nord America, una conferenza di aggiornamento consenso National Institutes of Health raccomanda di limitare l’uso di dosi multiple e ripetute di betametasone e raccomandazioni analoghe sono state fatte in Europa (11).

Alla nascita si ha una caduta degli steroidi di origine placentare e questo provoca nel neonato un aumento della concentrazione delle gonadotropine ipofisarie che inizia al termine della prima settimana di vita (12).

Nel neonato di sesso femminile le concentrazioni di FSH ed LH aumentano fino ai tre mesi di vita, dopo di che cominciano a decrescere per raggiungere i valori prepuberali verso i 3-4 anni di vita.

Nel caso invece del neonato di sesso maschile, l’aumento è molto meno evidente, il massimo viene raggiunto intorno al primo mese di vita, dopo di che i valori decrescono per raggiungere i valori prepuberali intorno  al quarto mese.

L’aumento post-natale, come già detto, è espressione della risposta alla caduta degli steroidi circolanti di origine placentare; la riduzione che si osserva successivamente è dovuta alla comparsa degli steroidi di origine gonadica ed alla conseguente azione di soppressione ipotalamica ed ipofisaria.

Fanciullezza: è il periodo che va da 4 agli 8 anni di età, si hanno bassi livelli di gonadotropine e di steroidi sessuali in tutti e due i sessi.

Questi valori ridotti sono dovuti alla sensibilità dei centri ipotalamici al meccanismo di feed-back negativo esercitato dagli steroidi che in questo periodo è particolarmente evidente. E’ inoltre da tenere presente che in questa fase, come nelle precedenti, manca l’effetto di feed-back positivo esercitato dagli estrogeni e specie dall’estradiolo, sull’ipotalamo nella vita adulta. Durante questa fase si ha un graduale aumento dell’escrezione urinaria degli steroidi di origine gonadica, mentre dopo gli otto anni cominciano ad aumentare gli steroidi di origine surrenalica. 

Il 17-α-OH-P é un ormone steroideo, progestinico naturale, prodotto in gran parte dalle cellule della teca interna del follicolo in crescita e del corpo luteo e, in quantità minore, dalla corteccia surrenale. I livelli per entrambi i sessi rimangono bassi e costanti durante l’infanzia e aumentano progressivamente durante la pubertà, dove raggiungono i livelli dell’adulto di circa 100-150 ng/dL

 Verso i 10 anni di età inizia nelle femmine lo sviluppo mammario (telarca)  fa seguito l’adrenarca (sviluppo dei peli pubici e ascellari): inizia a livello pubico e prosegue   a livello  ascellare; come per il telarca, Tanner distingue cinque fasi di adrenarca, da P1 a P5.  L’adrenarca è  dovuto alla secrezione surrenalica di DHEA ed all’inizio della secrezione di androstenedione da parte  delle cellule dello stroma ovarico.  La secrezione del DHEA aumenta prima della maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio; il DHA compare in circolo prima delle gonadotropine mentre il testosterone compare quando inizia la secrezione dell’FSH e dell’LH. E’ probabile, quindi, che il DHEA giochi un ruolo importante sulla maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.

PUBERTA’:la pubertà segue l’adrenarca di circa due anni.  Il momento del passaggio dalla fanciullezza all’adolescenza e quindi l’inizio della pubertà, è dato da una riduzione della sensibilità dell’ipotalamo al feed-back negativo esercitato dagli steroidi sessuali sulla dismissione degli ormoni ipotalamo-ipofisari.

In una fase più avanzata dello sviluppo puberale si manifesta anche un meccanismo di feed-back positivo da parte degli estrogeni, specie dell’estradiolo, sulla secrezione gonadotropinica.  A tale meccanismo è dovuto il caratteristico picco gonadotropinico che compare a metà ciclo nella donna adulta. Alla modificazioni della risposta ipotalamica agli stimoli endocrini di natura gonadica, va aggiunto un processo di maturazione del sistema nervoso centrale, che interviene con un meccanismo non ancora conosciuto sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadico; si avrebbe l’aumento della secrezione di un fattore gonadotropinico-stimolante o la riduzione di un fattore gonadotropino-inibente. Da tutto ciò deriva un aumento dell’increzione del Gn-RH, cui segue un aumento della secrezione ipofisaria di FSH e LH, la maturazione follicolare e l’elevazione del tasso degli steroidi circolanti che porta alla comparsa dei caratteri sessuali secondari.

Pertanto mentre la fanciullezza è caratterizzata da bassi livelli di gonadotropine, l’adolescenza si accompagna a valori progressivamente crescenti delle gonadotropine e degli steroidi sessuali, sia ovarici che surrenalici.

Oltre alle variazioni quantitative degli ormoni ipotalamo-ipofisi-gonadici, si hanno anche variazioni qualitative delle loro cellule bersaglio, che diventano più sensibili agli stimoli ormonali.

L’inizio della pubertà é caratterizzato dalla comparsa di variazioni cicliche delle concentrazioni ormonali, che corrispondono alla maturazione del follicolo, all’ovulazione ed alla formazione del corpo luteo. Verso i 10 anni, oltre al lieve aumento dei valori basali di FSH ed LH, nonché dell’estradiolo, si cominciano ad osservare delle oscillazioni della concentrazione di LH: inizialmente si ha la comparsa di picchi notturni che scompaiono con la maturazione sessuale.

In quest’ultima fase, si manifesta completamente la secrezione pulsatile delle gonadotropine, tipica dell’età adulta. Tale modalità di secrezione è strettamente dipendente dalla concentrazione degli steroidi sessuali ed infatti la frequenza e l’ampiezza delle scariche pulsatili varia nelle diverse fasi del ciclo mestruale in rapporto alla concentrazione degli steroidi circolanti.

Oltre a queste variazioni che si osservano nel corso della giornata, nella prima pubertà si cominciano ad avere cicli mensili di increzione gonadotropinica (da 28 a 40 giorni), che determinano la maturazione e regressione dei follicoli ovarici, con conseguente incremento della produzione di steroidi.

Nella media pubertà alla caduta degli estrogeni, durante il ciclo, segue la prima mestruazione o “menarca”. La comparsa del menarca è secondaria non solo alle citate variazioni ormonali, ma anche al raggiungimento  di un peso” critico”. 

Normalmente nei primi due anni dopo il menarca, i cicli sono anovulatori nel 55-90%; tale frequenza scende a circa il 20% nei primi 5 anni.

La situazione ormonale tipica dell’età adulta, compare verso i 14-16 anni, epoca in cui in seguito alla maturazione del tratto ipotalamo-ipofisi-gonadico si ha l’instaurarsi del ciclo mestruale normale.

La pubertà è associata ad un cambiamento della responsività dell’ipofisi al Gn-RH.

E’ sufficientemente documentato che un’alterazione del metabolismo degli androgeni può produrre una pubertà ritardata e che una elevata concentrazione di testosterone inibisce l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Una iperreazione delle surrenali allo stress che nell’adolescenza è spesso secondario a problemi psicologici può determinare danni all’orologio biologico con anovularietà ed amenorrea.

La produzione di DHEA e DHEAS, cui segue un lieve aumento dell’androstenedione, inizia verso i 7 anni ed aumenta gradualmente.

L’increzione di testosterone comincia ad aumentare verso i 9-10 anni e raggiunge gradualmente i valori della donna adulta verso i 16 anni.

Gli androgeni, oltre a determinare l’adrenarca, coadiuvano con il GH ipofisario alla crescita staturale; assieme agli estrogeni stimolano l’accrescimento delle cartilagini di coniugazione, ma contemporaneamente sulla stessa cartilagine hanno un’azione maturativa, determinandone l’ossificazione e l’arresto della crescita.

Riassumendo, il quadro ormonale si modifica in primo luogo per la riduzione della sensibilità ipotalamica al feed-back negativo degli estrogeni con innesco dei meccanismi di controllo della pulsatilità ipotalamica della secrezione di LHRH.

L’ipofisi risponde all’LHRH prima con il rilascio del solo FSH, in seguito tende a prevalere la produzione dell’LH.  L’FSH comincia a stimolare i follicoli primordiali ed induce lo sviluppo dei recettori allo stesso FSH; in presenza degli estrogeni, inoltre, può indurre anche lo sviluppo dei recettori all’LH, coadiuvato da altri ormoni, quali prolattina, corticosteroidi surrenalici e, forse, GH.

Sotto lo stimolo gonadotropinico le ovaie iniziano la loro attività steroidogenetica, rilasciando inizialmente estrogeni, più tardivamente anche progesterone.

Con l’aumento degli estrogeni ed adeguata disponibilità di LHRH a livello ipotalamico, si ha lo sviluppo del feed-back positivo agli estrogeni, responsabile dell’ “LH surge” a metà ciclo.  Anche la prolattina subisce un lieve aumento rispetto ai livelli plasmatici infantili.

Un’ altra modifica riguarda la SHBG (Sex Hormon Binding Globulin), proteina che veicola principalmente estrogeni e testosterone. Durante la pubertà la sua concentrazione plasmatica si riduce lievemente, aumentando così la quota libera, e quindi attiva, di steroidi sessuali.

La sintesi androgenica della corteccia surrenalica sembra avere un ruolo determinante nella progressiva maturazione puberale.  Sembra che gli androgeni surrenalici siano attivatori dei centri ipotalamici dai quali parte l’impulso per l’inizio della pubertà.  Si dosano gli steroidi urinari sulla seconda minzione rapportando i valori ai livelli di creatininuria.

Valutazione dell’attività della 3-ß-deidrogenasi mediante il rapporto Androsterone + Etiocolanolone/DHEA.  Valutazione dell’attività della 21 idrossilasi mediante il rapporto THS + 5-Pregnantriolo/Pregnantriolo.  Valutazione dell’attività della 17-a-idrossilasi mediante il rapporto pregnatriolo/pregnandiolo.

Valutazione dell’attività della 17-20 desmolasi mediante il rapporto Androsterone + Etiocolanolone/Pregnantriolo.

Alcuni AA. (1) hanno dimostrato:

1)  un aumento significativo (p< 0.001) dell’attività della 17-20 desmolasi fra lo stadio T1 e T2 a conferma di uno shift enzimatico surrenalico in favore della produzione di androgeni.

2)  DHEA presente in quantità minima, mentre sono maggiormente rappresentati l’androsterone e l’etiocolanolone mentre nel sangue il DHEA rappresenta il 50-70% di tutti i 17-K-steroidi.

 La relazione fra altezza e menarca sembra essere notevole anche se non tale da definire un’altezza “critica”. In uno stadio immediatamente prepuberale notiamo un aumento significativo dell’altezza in concomitanza all’aumento sia degli androgeni che dei corticosteroidi. Così pure molta importanza sembra attribuirsi alla presenza di una massa grassa “critica” al di sotto della quale non scatta il “grilletto” della pubertà (2).

Bibliografia:

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Gravidanza

Modificazioni funzionali in gravidanza

La gravidanza è un fenomeno biologico che interessa tutto l’organismo e comporta una serie di modificazioni a carico dell’organismo della donna che interessano:

1. L’aspetto generale ed il il peso corporeo

2. il sistema cardiocircolatorio

3. il sistema emocoagulatorio

4. l’apparato respiratorio

5. Il sistema urinario 

6. l’apparato genitale

7. l’apparato gastrointestinale

8. il sistema endocrino

9. il sistema nervoso centrale

10. La cute

11. Apparato muscolo-scheletrico

1. AUMENTO DI PESO

In gravidanza l’aumento di peso è di 2 Kg nelle prime 20 settimane e poi di 500 grammi circa ogni settimana fino a termine l’aumento di peso raggiunge i 12-15 Kg. Circa 1/3 dell’aumento ponderale è da attribuire al peso del feto ed annessi: 

  • Alla nascita, il bambino pesa circa 3KG 3 kg
  • La placenta  pesa 700 gr .
  • Il liquido amniotico pesa 800 gr


Gli altri due terzi del peso supplementare è dovuto ai cambiamenti che avvengono nell’organismo della gestante. In media:

  • Lo strato muscolare dell’utero a termine pesa 900 gr
  • Il volume del sangue aumenta di 1,2 Kg
  • Il liquido interstiziale aumenta di 1,3 Kg
  • Le mammelle aumentano di 400 gr ognuna
  • Il grasso cutaneo aumenta di circa 4 Kg

 

l’incremento dei singoli componenti non è omogeneo durante le varie fasi della gravidanza: spicca l’accelerazione nel 3° trimestre dei liquidi interstiziali e del peso fetale a cui è  correlato l’aumento di volume e peso dell’utero.

  

 

2. SISTEMA CARDIO-CIRCOLATORIO:

Maggiori prestazioni sono richieste all’attività cardiaca per far fronte alle esigenze del feto e ciò determina un progressivo aumento   della gittata sistolica (da 4.3 l/min a 6.2 l/min) e della frequenza cardiaca che aumenta in media di 10-15 battiti/minuto raggiungendo gli 80-100 bpm. Tale incremento inizia dalla 6w e raggiunge il massimo alla 24w circa; quindi si mantiene costante fino alla 32w circa quando subisce un lieve decremento a causa della compressione dell’utero gravido sulla vena cava. Al termine della gravidanza il flusso ematico che giunge all’utero è pari a circa 1 l/min, con aumento del 20% rispetto alla normale gittata cardiaca in conseguenza dello shunt artero-venoso intervilloso. Durante il travaglio aumenta ulteriormente del 30%.

L’aumento della gittata cardiaca e della frequenza, insieme all’alcalosi respiratoria, contribuiscono ad incrementare l’efficienza degli scambi gassosi. Frequentemente compaiono aritmie o, più raramente, tachicardia. . I battiti prematuri di origine atriale o ventricolare sono di comune riscontro durante la gravidanza e non hanno significato patologico. Tuttavia, la tachicardia atriale parossistica si verifica con maggior frequenza nelle donne gravide e può richiedere una digitalizzazione profilattica.

L’aumento di volume dell’utero fa innalzare  il diaframma facendo ruotare il cuore in avanti e a sinistra con modificazioni all’ECG (deviazione a sx dell’asse, modificazioni reversibili dell’onda T, Q e del tratto ST).

.La pressione arteriosa dalla 12alla 36settimana si abbassa leggermente (-10 mm Hg per la massima e -20 mm Hg per la pressione diastolica) a causa della vasodilatazione periferica  che favorisce l’irrorazione placentare; questo può talvolta causare lipotimie soprattutto in caso di prolungata stazione eretta o decubito dorsale e nel III° trimestre.

3. SISTEMA EMOCOAGULATORIO La massa sanguigna, pur con ampie variabilità individuali,  aumenta sensibilmente durante la gravidanza, in particolare si ha un incremento di circa il 50% (da 2500 ml a 4000 ml circa) del plasma mentre la parte corpuscolata del sangue aumenta solo del 30%.   I globuli rossi aumentano per fornire la maggior quantità di ossigeno richiesta dai tessuti materni e placentari, ma il maggior incremento del plasma ne determina agli esami di laboratorio una “apparente diminuzione”, con valori di emoglobina che da circa 12 g/dl possono scendere a un minimo normale in gravidanza di 10,5 g/dl (anemia fisiologica da emodiluizione). Ciò può provocare diminuzione delle proteine plasmatiche con diminuzione del rapporto albumina/globuline, soffi cardiaci funzionali modesti (<1/3),  accentuazione dei toni cardiaci,  facile affaticamento e lipotimie specialmente in posizione eretta prolungata o in posizione supina.

I globuli bianchi aumentano leggermente in gravidanza mentre una marcata leucocitosi (20.000/ml) si verifica in corso di travaglio e nei primi giorni del post-partum. Non si conosce l’etiologia di tale leucocitosi.

Le piastrine rimangono stabili o lievemente diminuite. I fattori della coagulazione aumentano, determinando una riduzione del tempo di coagulazione, con effetto protettivo nei riguardi delle emorragie, ma con un lieve aumento del rischio trombotico.

Aumento di sintesi dei fattori della coagulazione: V, VII, VIII, IX, X, fibrinogeno e protrombina, con massime concentrazioni a termine gravidanza

• Inalterati valori di ATIII e proteina S

Amento del D-Dimero, incremento del fibrinogeno: determina ipercoagulabilità in gravidanza che avrebbe il vantaggio di prevenire le emorragie ma con rischio di trombosi.

Nel corso del travaglio le contrazioni uterine provocano un’autotrasfusione di circa 500 ml che permetterà poi di compensare la perdita emorragica fisiologica di 300-500 ml che accompagna il parto normale.

La necessità di ferro aumenta fino a un totale di circa 1 g durante l’intera gravidanza ed è più elevata durante la seconda metà della gestazione (6-7 mg/die). Il feto e la placenta usano circa 300 mg di ferro e l’aumentata concentrazione materna di GR richiede un ulteriore apporto di 500 mg. L’escrezione incide in ragione di 200 mg. È necessario un apporto supplementare di ferro  perché la quantità assorbita con la dieta più quella prelevata dalle riserve (in media, 300-500 mg) risulta, in genere, insufficiente a soddisfare il fabbisogno della gravidanza.

4. APPARATO RESPIRATORIO Nella seconda metà della gravidanza l’utero sospinge in alto il diaframma e le escursioni respiratorie sono rese più difficili. L’organismo materno reagisce con un aumento della circonferenza toracica di circa 10 cm, aumento della frequenza e  della profondità dei singoli atti respiratori. Il tipo di respirazione diventa  costale, per cui sono più frequenti episodi di dispnea, specie sotto sforzo. Il normale aumento della ventilazione/minuto du­rante la gravidanza comporta un aumento della pressio­ne arteriosa di ossigeno con il conseguente aumento della captazione dell’ossigeno.  L’aumentata ventilazione della gestante comporta un sensibile abbassamento della pCO2 alveolare ed arteriosa che passa dal valore pre-gravidico di circa 40 mm Hg a valori di circa 30 mm Hg. Nonostante l’abbassamento della pCO2 il pH arterioso rimane stabile a valori intorno a 7.4; questo dipende dal fatto che l’abbassamento della pCO2 è accompagnato dalla riduzione dei bicarbonati plasmatici per aumentata escrezione renale: ciò significa che l’alcalosi di tipo respiratorio causata dall’iperventilazione è compensata da una condizione di acidosi di tipo metabolico.

A carico della mucosa delle vie respiratorie e del canale uditivo si verificano una considerevole iperemia e un considerevole edema. Ciò provoca congestione ed ostruzione nasofaringea asintomatica, diminuzione del diametro delle trombe di Eustachio, diminuzione della pressione dell’aria sul lato interno del timpano e quindi offuscamento dell’udito, modificazione del tono e della qualità della voce (barotrauma). Questo disturbo si può attenuare masticando chewing-gum, sbadigliando o provando ad espirare delicatamente con bocca chiusa  e naso bloccato (manovra di Valsalva): in tal modo l’aria penetra nella tromba di Eustachio e ristabilisce  una pressione interna uguale a quella esterna al timpano, Alternativamente si può ricorrere alla manovra di Toynbee: inghiottire mantenendo le narici chiuse; inghiottire tende ad aprire le trombe di Eustachio, mentre il movimento della lingua forza l’aria all’interno di esse quando le narici sono chiuse  (1-3).

5. APPARATO URINARIO Si ha riduzione del tono e della peristalsi ureterale e vescicale per effetto del progesterone che aumenta in gravidanza. Sotto l’azione del progesterone e per effetto della compressione dell’utero gravido e del plesso venoso ovarico congestionato gli ureteri si dilatano, specialmente il destro.  Gli ureteri, specie quello di destra, vengono dislocati lateralmente mentre la vescica è spinta anteriormente ed in alto. La compressione della vescica da parte dell’utero provoca difficoltà allo svuotamento, pollachiuria e aumentato rischio di infezioni o coliche renali. La filtrazione glomerulare aumenta  dalla 15a settimana fino a raggiungere un massimo del 50-70%; dopo il parto decresce progressivamente per tornare ai livelli normali alla terza settimana dopo il parto. L’aumentata filtrazione glomerulare comporta:

  • aumentata escrezione urinaria di glucosio, aminoacidi, vitamine idrosolubili e farmaci,
  • caduta dell’azotemia a valori, di solito, <10 mg/dl,
  • diminuzione della creatininemia a 0,7 mg/dl
  • diminuzione dell’uricemia
  • aumentato riassorbimento tubulare di acqua e sodio particolarmente favorito dagli estrogeni
  • attivazione del sistema renina-angiotensina anche 10 volte maggiore rispetto al periodo pre-gravidico con conseguente iperincrezione di aldosterone

L’aumento della glicosuria è, come detto, fisiologico anche se un incremento eccessivo impone uno screening per escludere una possibile infezione urinaria o diabete.

Si verifica una attivazione del sistema renina-angiotensina per:

  • riduzione della pressione di perfusione del rene, secondaria alla compressione dei grossi vasi da parte dell’utero
  • per ostacolo al deflusso urinario lungo gli ureteri
  • per riduzione della sodiemia.

Si verifica una inibizione del sistema renina-angiotensina per:

  • aumento del volume plasmatico
  • aumento dei liquidi interstiziali.

La funzionalità renale, come quella cardiaca, è molto influenzata dalla postura in corso di gravidanza. Diminuisce nella posizione eretta ed aumenta nella posizione eretta ed ancor di più nel decubito laterale perché questa ultima posizione elimina la compressione dell’utero gravido sui grossi vasi.

6. APPARATO GENITALE L’utero aumenta di volume e peso (970 gr) soprattutto a livello del fondo. La cervice si ispessisce per aumento della vascolarizzazione e del contenuto di acqua, costituendo una barriera contro le infezioni grazie anche al muco denso che ne ostruisce il canale (tappo mucoso). A gravidanza avanzata, in risposta alle aumentate contrazioni preparatorie indolori (contrazioni di Braxton Hicks), la cervice va incontro ad un processo di “maturazione”, diventando più molle e di consistenza pastosa. La vagina, per effetto degli estrogeni, è più elastica, quindi più facilmente dilatabile durante il parto e più vascolarizzata. Inoltre l’epitelio di rivestimento vaginale si ispessisce, con un cambiamento dell’ecosistema e un abbassamento del pH. Una leucorrea è quasi sempre presente dal 2° trimestre di gravidanza e, se non associata a sintomi fastidiosi, non deve destare preoccupazione. Il prurito è spesso correlato alla vasodilatazione con aumento della temperatura locale. E’ consigliabile indossare indumenti ampi e di cotone non colorato.

7. APPARATO GASTROINTESTINALE La crescita dell’utero verso destra spinge lo stomaco e le anse intestinali in alto e a sinistra. Per effetto del progesterone vi è una riduzione del tono muscolare di stomaco, esofago, colecisti e di tutto l’intestino. Questo comporta un rallentamento dello svuotamento gastrico e intestinale che se da un lato massimizza l’assorbimento di nutrienti dall’altro è responsabile di disturbi come difficoltà digestiva, pirosi gastrica, reflusso gastro-esofageo, nausea o stipsi.
Le gengive talora si presentano edematose, con facile tendenza a infiammazioni e al sanguinamento.
La salivazione è normale; ciononostante, viene riferita da molte donne la sensazione soggettiva di ipersalivazione (scialorrea), dovuta in realtà ad una maggiore difficoltà a deglutire.

La pirosi gastrica e le eruttazioni sono di riscontro comune in gravidanza dopo il 5° mese. Esse sono dovute alla compressione meccanica dell’utero gravido sullo stomaco e  al ritardato svuotamento gastrico e al reflusso gastroesofageo a sua volta causato dal rilassamento dello sfintere esofageo inferiore e dello iato diaframmatico provocati dall’aumentata concentrazione sierica del progesterone.

  • Evitare alcolici, caffè, cioccolato, agrumi  e spezie; 
  • Masticare lentamente e a lungo il cibo;
  • Fare piccoli bocconi;
  • Mangiare poco e spesso;
  • Evitare di bere molta acqua, o altri liquidi, durante i pasti. Meglio assumere la giusta quantità di liquidi nell’arco della giornata;
  • Lasciar passare almeno un’ora tra il pasto e il riposo notturno o la siesta pomeridiana;
  • Dormire adagiate su due o tre cuscini in modo che la schiena rimanga leggermente alzata; in tal modo si ostacola la risalita dei succhi gastrici.

Se il problema persiste si può assumere un antiacido.

L’ulcera peptica è poco frequente in gravidanza e le ulcere preesistenti spesso migliorano perchè la produzione di HCl diminuisce.

8. SISTEMA ENDOCRINO La tiroide e le paratiroidi, il surrene e l’Ipofisi aumentano di volume e risultano modicamente iperfunzionanti. La funzione tiroidea in gravidanza  in genere non si modifica perchè ad un aumento dei livelli plasmatici di T3 e T4 corrisponde un parallelo aumento della TBG (thyroid binding globulin) per azione degli elevati livelli di estrogeni. Raramente possono  presentarsi sintomi da ipertiroidismo come tachicardia, palpitazioni, eccessiva traspirazione e instabilità emotiva.

Il volume della tiroide in gravidanza può essere aumentato per:

  • aumento dell’escrezione urinaria di iodio
  • ipervascolarizzazione della ghiandola
  • stimolazione della tireotropina corionica placentare

I livelli sierici di ACTH diminuiscono e quelli degli ormoni surrenalici aumentano. Questi ultimi sono quasi sempre bilanciati da  un contemporaneo aumento della transcortina per effetto degli alti livelli di estrogeni cosicchè i livelli di cortisolo libero, attivo, sono immodificati. L’eccesso di cortisolo, non sufficientemente bilanciato, è causa delle smagliature e uno dei fattori che contribuiscono all’aumento della sofficità cutanea. Gli aumentati livelli di glicocorticoidi, di estrogeni e di progesterone alterano il metabolismo del glucosio e aumentano il fabbisogno di insulina sommandosi allo stress derivante dalla gravidanza e, verosimilmente, all’aumentata increzione di lattogeno placentare umano. L’insulinasi prodotta dalla placenta può anche aumentare il fabbisogno di insulina, cosicché le pazienti affette da una condizione prediabetica sviluppano spesso forme manifeste di malattia diabetica.

In gravidanza si realizza una ipertrofia ed una iperplasia delle cellule lattotrope che secernono la prolattina, per effetto dei livelli aumentati degli estrogeni. I livelli più elevati di prolattina in gravidanza si ritrovano nel liquido amniotico e nella decidua: la PRL avrebbe un ruolo nel metabolismo delle prostaglandine e nel mantenimento della osmolarità del liquido amniotico.

Nella seconda metà della gravidanza si verifica un aumento dei livelli plasmatici di paratormone ed un aumento dei livelli plasmatici di calcitonina.

L’hCG, prodotto dalla placenta previene l’ovulazione.

9. SISTEMA NERVOSO Il cervello è più ricettivo in gravidanza ed è influenzato anche dell’ambiente circostante: paura, preoccupazione e senso di colpa sono malesseri diffusi nella maggior parte delle donne, in particolare nei primi tre mesi e nelle ultime settimane di gravidanza. La labilità emozionale (effetto del progesterone), può associarsi a uno stato di ansia e ambivalenza affettiva, amore/rifiuto, nei riguardi del bambino. Il secondo trimestre è caratterizzato da una stabilizzazione emozionale: la donna dimostra fiducia in se stessa e attivismo. Nel terzo trimestre compare spesso un certo grado di apatia, svogliatezza, affaticamento.

10. CUTE  A livello cutaneo aumenta la pigmentazione. Alcune gravide sviluppano macchie sul volto, il cosiddetto cloasma sulla fronte e sugli zigomi e una linea pigmentata addominale (linea nigra) che dal pube va all’ombelico. Anche l’areola del capezzolo è coinvolta: in preparazione all’allattamento la deposizione di melanina la irrobustisce. Man mano che la gravidanza procede si verifica lo stiramento dello strato di collagene della cute a livello mammario e addominale. In alcune donne le aree di massimo stiramento si assottigliano ed appaiono delle linee rosse, le “smagliature”. Spesso si sente più caldo per effetto del progesterone che aumenta la temperatura corporea di circa 0.5°C, la vasodilatazione, la comparsa di telengectasie e l’aggravamento di patologia varicosa.

La placenta produce un ormone stimolante i melanociti che aumenta la pigmentazione cutanea.

Capelli: La fase di riposo fra la fase di crescita  (fase anagenica) e la caduta (fase catagenica) aumenta in gravidanza per tornare ai livelli normali nel post-partum, per cui sembra che in puerperio ci sia una maggiore fragilità e caduta dei capelli.

11. APPARATO MUSCOLO-SCHELETRICO IFrequento sono gli episodi di lombosciatalgia resistenti a terapia e riposo. Ciò è giustificato dalla aumentata lassità dei legamenti, dal peso dell’utero gravido e dal cambiamento del centro di gravità con alterazione della postura. Inoltre possono comparire dolori intercostali e pubalgia. Un’attività fisica regolare, il cambiamento frequente della posizione, l’uso di scarpe comode con tacco basso e il controllo dell’aumento di peso migliorano o prevengono questi disturbi.

References list:

  1. Balloon dilatation of the Eustachian tube, NICE Interventional Procedure Guideline (November 2011)
  2. McDonald MH, Hoffman MR, Gentry LR, et al; New insights into mechanism of Eustachian tube ventilation based on cine computed Eur Arch Otorhinolaryngol. 2011 Nov 27.
  3. Tewfik T et al, Eustachian Tube Function, Medscape, Jul 2011
Gravidanza

Diarrea in gravidanza

donna gravidaLa gravidanza è associata ad una vasta gamma di alterazioni fisiologiche in molti organi in tutto il corpo. Perturbazioni della motilità gastrointestinale sono comuni durante il primo trimestre di gravidanza e possono causare sintomi vari e complessi  tra cui bruciore di stomaco, nausea, vomito, stipsi, “soiling”, incontinenza paradossa e  diarrea. Questi disturbi  terminano quasi sempre  alla fine del 1° trimestre senza serie complicazioni; ma se gravi, possono aumentare il rischio di minaccia di aborto,   aborto o morte fetale.

L’incontinenza paradossa è dovuta a contrazione dello sfintere rettale esterno in fase di evacuazione.

Soiling: incapacità parziale a contenere le feci per ridotta sensibilità  rettale.

La diarrea è un disturbo caratterizzato dall’emissione di feci liquide o semiliquide, in quantità spesso superiore alla norma.

La causa è da  ricercare in modificazioni ormonali gravidiche, irritazione o infezione intestinale, presenza di sostanze indigeribili all`interno dell`intestino (1,2).

In gravidanza si associano alcuni importanti fattori psicologici ed ormonali capaci di scatenare una sindrome  diarroica.

Nei primi mesi della gravidanza la preoccupazione che qualcosa non vada per il verso giusto domina in modo incontrastato. Lo stato psichico alterato dai timori della gravidanza, attiva in modo eccessivo le terminazioni nervose vagali del sistema nervoso estrinseco parasimpatico (vagale) ed il sistema nervoso enterico-SNE-  (plessi mioenterici di Auerbach e plessi sottomucosi di Meissner) con aumentata secrezione ghiandolare ed ipermotilità  intestinale, accelerato transito del chimo e diminuzione del tempo di riassorbimento dei soluti da parte del colon (12-16).

Lo stato di gravidanza è sostenuto da modificazioni ormonali: diminuiscono gli estrogeni e aumentano i valori sierici del progesterone; questi ormoni provocano alterazioni del gusto, nausea, vomito e modificazioni nella peristalsi intestinale.

Le stesse vitamine assunte durante la gravidanza possono alterare l’equilibrio dell’ambiente gastrointestinale e provocare diarrea. Spesso basta cambiare la marca del prodotto commerciale per risolvere il problema.

 Ma in caso di diarrea persistente o grave occorre indagare per escludere patologie estranee alle modificazioni fisiologiche della gravidanza e quindi ricercare le possibili cause organiche.

Forme acute: sono  caratterizzate da un esordio brusco e una durata limitata. Le forme acute sono dovute a germi (Salmonella typhi, Shigella, Listeria monocytogenes, Escherichia Coli, Rickettsie, Campylobacter, Yersinia, colibacilli enteropatogeni, anaerobi, stafilococchi), parassiti (amebe) o virus (rotavirus, adenovirus, enterovirus, coronavirus ecc.). Si contraggono per ingestione di acqua o alimenti infetti oppure mediante contatto con feci contaminate. Il contagio di alcune forme di diarrea infettiva, per lo più di origine microbica, avviene per trasmissione orofecale diretta o indiretta; la più conosciuta è la tossinfezione alimentare, che può colpire un numero elevato di persone (asili, comunità ecc.) a partire da un alimento contaminato. La sindrome dissenterica (feci miste a muco e sangue) è una variante aggravata della diarrea acuta. Altra malattia infettiva acuta causa di imponente diarrea con fiocchi bianco-giallastri di muco è il colera, malattia infettiva causata da un vibrione (Vibrio cholerae asiatica). Nella diffusione del colera sono importanti i portatori, individui sani o guariti che ospitano nel loro intestino, e quindi eliminano, i vibrioni per mesi e anni (3-11).

 Le forme croniche possono essere legate a una lesione della parete intestinale (tumore, malattia infiammatoria cronica), a un fenomeno di malassorbimento (intolleranza al glutine), a un’iperattività del transito intestinale (conseguente a ipertiroidismo) oppure a una secrezione patologica da parte dell’epitelio intestinale (diarrea secretoria). Nel corso delle diarree croniche il rischio di denutrizione è spesso considerevole. L’identificazione della causa deve precedere il trattamento e ne determina la natura: ablazione di un tumore, dieta priva di glutine in caso di morbo celiaco ecc.

 Fisiopatologia della diarrea: ogni giorno nell’apparato digerente vengono riversati circa 9 litri di liquidi, dei quali 2 provengono dall’alimentazione ed il resto è rappresentato dai prodotti di secrezione delle ghiandole intestinali o annesse all’apparato digerente. La maggior parte di questa grande quantità di liquidi viene riassorbita nella porzione superiore dell’intestino; circa un litro passa la valvola ileocecale per raggiungere il colon. La funzione fondamentale del colon consiste nel convertire il materiale liquido proveniente dall’ileo in feci formate, solide, che verranno poi espulse all’esterno.

Se un processo patologico altera in qualche modo le funzioni fisiologiche dell’intestino crasso (riassorbimento di liquidi e la motilità peristaltica) il contenuto può rimanere più ricco di acqua di quanto non dovrebbe; il risultato di questa alterazione è il passaggio frequente di un notevole volume di feci di consistenza molle o addirittura francamente liquida, denominato diarrea.

 Coprocoltura: Test impiegato per verificare la presenza nelle feci di batteri patologici, soprattutto in caso di diarrea acuta o persistente. Normalmente i batteri ricercati sono la Salmonella e la Sh igella o alcuni ceppi di Escherichia coli (enterotossico, enteropatogeno). Il test può essere eseguito su un campione di feci o mediante tampone rettale.

 TERAPIA: in gravidanza occorre limitare al massimo l’assunzione di farmaci, limitarne la posologia al minimo indispensabile e scegliere i più sperimentati a causa degli effetti collaterali e lo scarso numero di studi particolareggiati in gravidanza. Queste considerazioni e la possibilità che la diarrea possa essere solo un disturbo legato ad alterazioni ormonali e psicologiche obbliga a tentare  inizialmente una terapia con rimedi “naturali” come la dieta e fitofarmaci.

a) Dieta: Inizialmente, la dieta deve comprendere esclusivamente liquidi (acqua non gasata, tè con limone, succo di limone diluito in 1 litro di acqua con l’aggiunta di  2 cucchiai di zucchero e 1 cucchiaino di bicarbonato di sodio), per rimpiazzare le perdite di acqua con le feci. Bere il tè nero addolcito con lo zucchero. L’acqua calda favorisce la reidratazione e il tè contiene tannini astringenti che aiutano a ridurre l’infiammazione intestinale. In seguito, possono essere introdotti nella dieta cibi leggeri, ad alto contenuto di pectina e privi di scorie vegetali, come banane, riso bollito,  mele, pane tostato (dieta BRAT) ma anche grissini, carne cotta a vapore,   carciofi, patate e carote lessate, legumi lessati e frullati. Le carote, lessare e frullate, forniscono una protezione meccanica alla mucosa intestinale ostacolando l’attecchimento della E.Coli ed aiuta a ricompattare la solidità delle feci grazie al loro contenuto di pectina. 1-2 spicchi di aglio  (oppure 4-capsule) al dì aiuta a combattere le infezioni batteriche e virali e non presenta alcuna controindicazione in gravidanza. In gravidanza un ottimo rimedio per contrastare i crampi e l’ipercontrattilità intestinale è l’infuso di menta piperita. Evitare assolutamente cibi grassi, piccanti e fritture.   

b) Antidiarroici per il trattamento sintomatico della diarrea. I principali antidiarroici rallentano il transito intestinale: il difenossilato (Reasec cpr) e la loperamide (Lopemid cps), detti morfinici, aumentano il tono delle fibre muscolari lisce intestinali e riducono la peristalsi intestinale; gli anticolinergici inibiscono l’effetto del sistema nervoso vegetativo.

  1. Loperamide (lopemid cpr, scir, cpr orosolubili): è un farmaco antidiarroico, sintetizzato in laboratorio nel 1969. La sua struttura chimica è simile a quella degli oppioidi, dai quali si differenzia poichè pur mantenendo l’effetto antipropulsivo non presenta analgesia o effetto stupefacenti né dipendenza.  La loperamide non passa la barriera ematoencefalica e quindi non raggiunge il cervello. Meccanismo d’azione: l’effetto antidiarroico della loperamide è dato un doppio meccanismo di azione, riduce le contrazioni intestinali (peristalsi) e aumenta il tono dello sfintere anale.
  2. Streptomagma sospensione:  è costituito dall’associazione di pectina, gel di idrossido di alluminio e caolino. Streptomagma compresse è costituito dall’associazione di pectina, gel essiccato di idrossido di alluminio ed attapulgite. La pectina, grazie alle sue proprietà idrofile, svolge un’azione assorbente sull’acqua presente nelle feci diarroiche; inoltre essa tende a formare uno strato protettivo sulla superficie della mucosa intestinale. Il gel di idrossido di alluminio esplica anch’esso un’azione assorbente ed inoltre nello Streptomagma Sospensione svolge anche una funzione di dispersione del caolino dando luogo ad una soluzione colloidale e consentendo al caolino di svolgere nel migliore dei modi la sua attività assorbente. L’attapulgite, presente nella formulazione in compresse, è una sostanza inorganica chimicamente inerte ed essenzialmente neutra, con proprietà assorbenti che rimangono inalterate anche quando muta il pH.
  3. Racecadotril (Tiorfix caps): Antidiarroico antisecretorio, agisce determinando un aumentata attività delle encefaline che agiscono sui recettori intestinali degli oppiodi.  Questa azione viene svolta  mediante blocco della encefalinasi che inattiva le encefaline. Ne deriva una riduzione della secrezione di acqua e di elettroliti da parte della parete intestinale. Non ha azione sulla motilità intestinale. Non va prescritto come in pazienti con patologie renali, epatiche. Non sono disponibili dati adeguati sull’uso del racecadotril nelle donne in stato di gravidanza. Gli studi eseguiti su animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti in relazione alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo postnatale. Tuttavia, non essendo stati eseguiti studi clinici specifici, racecadotril non deve essere somministrato nelle donne in stato di gravidanza ed in allattamento.
  4. Altre sostanze sono impiegate per proteggere le pareti intestinali come l’actapulgite o per ridurre l’idratazione del contenuto intestinale come il carbone vegetale. 
  5. Antisettici intestinali: derivati dal nitrofurano o dalla chinoleina o dalla rifamicina, bacitracina + neomicina (Bimixin® cpr), sono efficaci in caso di diarrea di origine infettiva; sono scarsamente assorbibili.
  6. Integratori alimentari: 
  • Ld2®  flaconcini os (lattoferrina + fermenti lisati + Cranberry)
  • Proactiv 50® cpr (fermenti lattici + bifidobatteri)
  • Idracol bustine orosolubili (bacillus coagulans, estratto di liquirizia, olio di ribes nero, menta, anice)
  • Idracol capsule: olio di pesce (EPA + DHA, Omega-3), bacillus coagulans, olio di menta, 

 

Enjoy this exciting new issue and stay tuned for more!  

We value your opinion and are receptive to comments and suggestions.

Yours faithfully,  

dr. Enzo Volpicelli

References list

  1.  Eugene S. Bonapace and Robert S. Fishe: “Constipation and diarrhea in pregnancy”. Gastroenterology Clinics of North America, Volume 27, Issue 1, Pages 197-211
  2. Conti F.: Infezioni in gravidanza; Artemisia News, Aprile 2003

  3. Zerlotin G: Malattie infettive e gravidanza, Gynecoline_net 2005, pagg. 1-3

  4. Balbi L., Convito V., Maina A: Patologia medica in gravidanza; E.D.S. editrice, Torino 1990.

  5. Michele La Placa, Principî di Microbiologia Medica, Bologna, Società Editrice Esculapio, 2006. ISBN 88-7488-013-8

  6.  ^ Vogt RL, Dippold L (2005). “Escherichia coli O157:H7 outbreak associated with consumption of ground beef, June–July 2002″. Public Health Rep 120 (2): 174–8. PMC 1497708. PMID 15842119.

  7. Escherichia coli O157:H7″. CDC Division of Bacterial and Mycotic Diseases Retrieved 2011-04-19.

  8. Sodha SV, Griffin PM, Hughes JM. Foodborne disease. In: Mandell GL, Bennett  JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th  ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Churchill Livingstone. 2009;chap 99.

  9. Craig SA, Zich DK. Gastroenteritis. In: Marx JA, ed. Rosen’s Emergency  Medicine: Concepts and Clinical Practice. 7th ed. Philadelphia, Pa: Mosby  Elsevier;2009:chap 92.

  10. Rolhion N, Darfeuille-Michaud A (2007). “Adherent-invasive Escherichia coli in inflammatory bowel disease”. Inflamm. Bowel Dis. 13 (10): 1277–83

  11. De Boer E, Heuvelink AE (2000). “Methods for the detection and isolation of Shiga toxin-producing Escherichia coli”. Symp Ser Soc Appl Microbiol (29): 133S–143S. PMID 10880188
  12. Arthur C. Guyton, Capitolo 62, Principi generali della funzione dell’apparato digerente in Fisiologia Medica, 2007, John E. Hall, Masson.
  13. F. Baldissera; Porro C. A., Fisiologia e biofisica medica, 2009, Poletto.
  14. Silverthorn, Dee U.(2007).”Human Physiology”. Pearson Education, Inc., San Francisco, CA 94111.
  15. ^ Lychkova, AE. (2011). [Serotonin regulation of motor function of the small intestine].. Eksp Klin Gastroenterol (3): 130-5. PMID 21695962.
  16. ^ El-Salhy, M., D. Gundersen; H. Ostgaard; B. Lomholt-Beck; JG. Hatlebakk; T. Hausken (novembre 2011). Low Densities of Serotonin and Peptide YY Cells in the Colon of Patients with Irritable Bowel Syndrome.. Dig Dis Sci. DOI:10.1007/s10620-011-1948-8PMID 22057239.
Gravidanza, Novità

Odontostomatologia e gravidanza

STUDIO ODONTOIATRICO POLISPECIALISTICO

DOTT. NINO PICCIRILLO Odontoiatra

DOTT. FABIO EQUITANI Odontoiatra

Caserta Via Ferrarecce 121

tel. 0823-35.18.37   cell. 347-12.17.349     e-mail: ninopiccirillo@libero.it

PATOLOGIA ODONTOSTOMATOLOGICA IN GRAVIDANZA

INTRODUZIONE

Lo stato gravidico è di per sé stesso un fattore di rischio per la salute dentale. Un vecchio detto dice “un dente perso per ogni figlio”; sembra un proverbio della tradizione popolare ma spesso ciò corrisponde ai fatti. I cambiamenti ormonali, l’aumentata percentuale di batteri gram-negativi, la diminuzione del pH delle ghiandole salivari costituiscono una serie di fattori cariogeni o comunque favorenti l’insorgere o l’aggravarsi  di patologie odontostomatologiche.  L’impregnazione ormonale gravidica di HCG, Prolattina, Estrogeni, Progesterone e relaxina raggiunge concentrazioni sieriche e tissutali molto superiori a quelle delle donne non gravide. A livello delle cellule epiteliali gengivali esistono numerosi recettori citoplasmatici per tali ormoni  che creano  un milieu idoneo per insorgenza della gengivopatia  gravidica, molto comune nelle gestanti al II°-III° trimestre. Il progesterone inibisce l’azione dei linfociti T e induce la sintesi di prostaglandine (PGE), mediatori dell’infiammazione, e il rilascio di istamina ed enzimi proteolitici da parte dei mastociti; L’azione degli estrogeni sulle mucose orali si esplica con un ispessimento del tessuto epiteliale con aumentata desquamazione; gli estrogeni aumentano la vascolarizzazione, con conseguenti edema e tendenza alla gengivorragia. La relaxina, agendo sul rilasciamento della muscolatura liscia viene a incidere sulla stabilità del desmodonto favorendo il vacillamento dei denti (1,10).

Le modificazioni salivari:

  • l’aumentata secrezione di mucina favorisce l’adesione dei batteri alla mucosa gengivale (tab. 1).
  • La diminuzione del pH favorisce la proliferazione dei batteri gram-negativi

 

Due possibili quadri di patologia orale possono essere identificati nella donna in gravidanza: la gengivite e l’epulide gravidica.

1) la gengivite gravidica:   ha una prevalenza che varia dal 35 al 100% e un andamento in relazione a livelli delle gonadotropine ipofisarie: FSH  (Ormone Follicolo Stimolante) e LH (Ormone Luteinizzante).  La gengivite aumenta progressivamente dal primo al quarto mese, si mantiene stabile a picchi ormonali elevati dal quarto all’ottavo mese, per poi regredire nell’ultimo mese. Il suo instaurarsi è favorito dalla vasodilatazione indotta dagli ormoni e da un viraggio microbiologico a favore degli anaerobi. In particolare Prevotella intermedia ha un notevole incremento nelle donne in gravidanza. La  gengivite gravidica è il risultato di una combinazione di stimoli fisiologici, di un aumentata risposta alla placca batterica e di un deficit di vitamina C (10,11).

Diversi studi hanno dimostrato le funzioni immunosoppressive degli ormoni durante la gravidanza. In questa fase, infatti, si riduce l’attività delle cellule aspecifiche di difesa e dei fibroblasti, ma soprattutto quella dei linfociti T. I linfociti T delle donne in gravidanza hanno una ridotta attività proprio verso Prevotella Intermedia, maggiore responsabile batterico della gengivite gravidica (12).  Tale lesione può essere ridotta sottoponendo la paziente a cicli d’igiene professionale e personale domiciliare.  con rigorose metodiche di igiene orale: sia mediante una corretta tecnica di spazzolamento, sia con l’ausilio di altri mezzi come il filo interdentale, lo spazzolino interdentale, semplici strumenti per il controllo della formazione della placca batterica negli spazi tra un dente e l’altro. Inoltre e’ consigliabile in tali periodi l’ausilio di prodotti per il controllo chimico della placca batterica. I migliori, certamente, sono i colluttori a base di Clorexidina, la piu’ efficace sostanza antiplacca, o sciacqui a base di Triclosan. E’ consigliabile anche l’uso di collutorio al fluoro e l’integrazione dietetica con vitamina C e β-carotene che stimolano le proprietà di difesa e di cicatrizzazione gengivale. Non curata, la gengivite gravidica può condurre a formazione di tasche purulenti  parodontali e recessioni gengivali. Clinicamente le modificazioni gengivali riscontrate sono illustrate nella tabella 2.

 

 2)      epulide gravidica: Le forme di gengiviti più accentuate sono caratterizzate da una proliferazione epiteliale che nelle zone interincisive assume il quadro di una papillite, a volte così sviluppata da essere nota anche come tumore gengivale o epulide gravidica. Quest’ultima è un granuloma piogenico gengivale, indolore, rotondeggiante, sessile o peduncolare, di consistenza elastica o semisolida, di superficie liscia o moriforme, con un colorito che va dal rosa al rosso al violaceo, a seconda della struttura dell’epulide. L’epitelio di rivestimento si presenta talvolta ulcerato, talora ispessito con impronta acantosica. Ha generalmente una forma rotondeggiante raggiungendo anche il volume di una ciliegia. Per quanto riguarda la sua istogenesi si ritiene che il mesenchima del legamento alveolo-dentale sia il punto di partenza. La lesione, sempre in rapporto ad uno o più denti, non invade l’osso sottostante, anche se aumentando volumetricamente può determinare alveolisi, diastemi e mobilità dentale. Sedi frequenti di riscontro sono a carico del mascellare superiore, nell’area compresa tra canino e canino. La sua exeresi è raccomandata solo dopo il parto, quando può regredire riducendosi a una piccola massa fibrosa. La sua rimozione durante la gravidanza può essere indicata solo da un grave deficit estetico o dall’accumulo di placca, ma è caratterizzata da possibili recidive nei mesi successivi.

3)            I fattori ormonali hanno proprietà vasoattive stimolano la proliferazione e l’iperplasia gengivale (foto 2) in concomitanza con stimoli di natura infettiva provenienti da denti cariati o da radici necrotiche, oppure stimoli meccanici da otturazioni debordanti nella regione del colletto, da protesi fisse o mobili imperfette o parodontiti a carattere distrofico infiammatorio. Tale lesione può comparire comunque dal 3° mese di gravidanza ed esistono buone possibilità di regressione dopo il parto.

5)    lesioni cariose in relazione alla presenza di determinati fattori, zuccheri e batteri, in grado di promuovere nuove carie o di accelerare il decorso di quelle preesistenti. In passato si pensava che la forte incidenza della carie nella gravida fosse dovuta a sottrazione di sali minerali, costituenti importanti di smalto e dentina, da parte del feto per il suo necessario sviluppo.

INTERVENTI ODONTOIATRICI IN GRAVIDANZA: premesso che la gravidanza induce una minore resistenza allo stress psico-fisico e quindi agli inteventi odontoiatrici, la gravidanza in normale evoluzione non rappresenta una controindicazione al trattamento odontoiatrico. I problemi sorgono in caso di gravidanze a rischio e nei casi in cui è necessario somministrare farmaci, soprattutto nel I° trimestre.  In tal caso  l’intervento odontoiatrico dovrebbe essere rinviato, se possibile, al II° trimestre della gestazione quando possono essere effettuate le operazioni ritenute indispensabili quali: le terapie della carie, le estrazioni e le terapie endodontiche sugli elementi che presentano patologie periapicali. In ogni caso, qualora l’odontoiatra è costretto ad intervenire e si richiede l’impiego dell’anestesia, la scelta dell’anestetico deve essere effettuata con particolare attenzione e richiede una  particolare conoscenza della sostanza impiegata, del suo meccanismo di azione, dei probabili effetti collaterali e della sua capacità di attraversare la barriera placentare. Nel III° trimestre la resistenza allo stress è ancora minore per le aumentate richieste funzionali e alterazioni fisiologiche: ipotensione arteriosa, tachipnea, dispnea, tachicardia con conseguente facile affaticabilità e rischio di lipotimia.

Lidocaina: è il più comune tra gli anestetici locali utilizzati. Caratterizzato da un breve periodo di latenza, presenta una buona attività anestetica e di superficie. In sede di applicazione, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Questo deve essere usato in gravidanza solo in caso di effettiva necessità tenendo presente che i possibili rischi sono rappresentati da insufficienza utero-placentare e da alterazioni comportamentali del neonato.

Mepivacaina: è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata di azione. In sede di applicazione l’anestetico, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Il suo picco ematico dipende da vari fattori quali il tipo di blocco, la concentrazione della soluzione e la presenza o l’assenza dell’adrenalina. Quest’anestetico è controindicato nei casi di gravidanza accertata o presuta in quanto sono stati dimostrati effetti nocivi sul prodotto del concepimento che comportano bradicardia e acidosi fetale, anche quando le concentrazioni fetali sono uguali o inferiori a quelle materne.

Prilocaina: il suo uso è particolarmente sconsigliato in gravidanza in quanto può danneggiare il prodotto del concepimento nei due seguenti modi: causando metaemoglobinemia nel feto per un deficit di metaemoglobine reduttasi eritrocitaria oppure causando metaemoglobinemia nella madre e quindi diminuendo la disponibilità di ossigeno disponibile per i tessuti fetali. La donna gravida, per la sua particolare condizione che la espone a diverse complicazioni, deve essere considerata nell’ambito dell’odontoiatria un paziente a rischio, i trattamenti a cui deve essere sottoposta e che richiedono l’uso degli anestetici locali possono essere eseguiti tenendo presente alcuni semplici accorgimenti:

  • consultare il ginecologo per conoscere lo stato psico-fisico della paziente; 
  • considerare il periodo gestazionale in cui si effettua il trattamento evitando di agire nel I° trimestre e scegliendo di preferenza il II° trimestre; 
  • adottare sedute terapeutiche brevi;
  • Collocare la paziente in una posizione comoda, seduta e dando la possibilità di cambiare la posizione a richiesta della paziente, anche a brevi intervalli;
  • usare anestetici locali senza vasocostrittore e nella minima dose efficace avendo cura di effettuare sempre l’aspirazione durante l’iniezione dell’anestetico.I vasocostrittori possono indurre direttamente contrazioni uterine e ipossia fetale mediante vasocostrizione dei vasi placentari con efficacia dose-dipendente.
Protossido d’azoto: La sedoanalgesia con protossido d’azoto non è consigliata nel primo trimestre di gravidanza a causa di un possibile effetto teratogeno e fetotossico dimostrato peraltro solo negli animali a seguito di somministrazione prolungata. Nella specie umana, indagini condotte per esposizioni prolungate e ripetute (superiore alle nove ore alla settimana) hanno evidenziato un aumento di aborti spontanei tra le mogli di dentisti e un aumento di anomalie congenite e aborti nelle assistenti alla poltrona; non esiste, comunque, dimostrazione che singole esposizioni inferiori a 30 minuti si associno a rischio significativo. E’ consigliato di mantenere una percentuale di O2 >50%, e somministrare O2 al termine della seduta.
Antibiotici: gli unici ritenuti sicuri sono le penicilline (ampicillina, amoxicillina, bacampicillina) ed, in caso di allergia alle penicilline, i macrolidi (eritromicina).

In conclusione: le infezioni stomatologiche e dentarie vanno trattate, possibilmente nel II°-III° ma anche nel I° trimestre nei casi gravi nei casi più gravi. Occorre ricordare che ciascun presidio diagnostico e terapeutico, se usato con criterio e cautela, sarà sicuramente meno pericoloso per la salute della donna e del feto di uno stato infettivo o di dolore acuto (7). L’infezione non trattata si associa infatti a sofferenza fetale, ritardato accrescimento fetale (IUGR) e possibile mortalità fetale. La cautela e la “dolcezza” delle manovre ricordando che gli stessi interventi odontoiatrici possono essere causa di aborto nel I° trimestre e parto prematuro nel II°-III° trimestre mediante l’ipersecrezione di prostaglandine, PGF2α in particolare, e di ossitocina (4). Molto utile la presenza del ginecologo di fiducia, obbligatoria in caso di gravidanze a rischio.


Radiazioni in gravidanza: In qualunque momento, e non solo durante la gravidanza, qualunque indagine radiografica deve in primo luogo essere giustificata;  bisogna evitare radiografie durante il primo trimestre di gravidanza e ricorrervi solo in casi di assoluta necessità, a causa dei possibili effetti teratogeni dei raggi X. Due sono inoltre gli elementi da considerare: la dose di radiazioni trasmessa e assorbita (misurata in milliGray (mGy) e la regione esaminata. Nelle radiografie dentarie, la dose trasmessa da ogni singola radiografia è molto bassa, e la regione esaminata non è in prossimità della pelvica, né incrocia il suo asse durante la radiografia. Grazie a un centraggio adeguato e all’uso di particolari coperture protettive poste sul torace e sul ventre della paziente, la radiografia dentaria non è suscettibile di recare pregiudizio al nascituro.

Parti prematuri e odontoiatria: Dal punto di vista medico, la nascita di un bambino pretermine e sottopeso è un evento infausto giacchè si associa ad un elevato rischio di morte neonatale. Tra i fattori di rischio conosciuti, vi sono anche le infezioni materne generalizzate o localizzate dal momento che i batteri e i loro prodotti metabolici possono raggiungere attraverso il circolo ematico le membrane placentari e il liquido amniotico, con effetti dannosi sulla madre e sul feto. Alla luce di tale riscontri, è ragionevole ritenere la malattia parodontale come un fattore di rischio per alterazioni di sviluppo del feto e per il parto prematuro. Un recente studio ha messo in evidenza che il rischio di dare alla luce un bambino pretemine sottopeso in madri con scadenti condizioni di igiene orale è più alto di almeno tre volte rispetto a madri con gengive sane (6-8)

Igiene dentaria: Le modificazioni stomatologiche prima evidenziate richiedono una maggiore attenzione per l’igiene orale in gravidanza con lo spazzolamento dentario tre volte al dì, filo interdentale e collutorio ogni giorno.  La gravida inoltre dovrebbe sottoporsi ad almeno 2 visite odontoiatriche di controllo nel corso della gravidanza per prevenire o arrestare  alterazioni gengivali specifiche, patologia cariosa o tartaro (5).  La gravidanza però non è responsabile dello sviluppo di carie dentarie nè della formazione del tartaro che è bene rimuovere in gravidanza preferendo sedute brevi e ripetute soprattutto nel caso in cui vi sono notevoli quantità di tartaro da rimuovere. Nel caso di gengiviti o parodontiti le sedute dovrebbero essere bimestrali o mensili e dovrebbero continuare anche nel periodo dell’allattamento.  E’ importante che l’igienista insegni alla paziente le corrette manovre di igiene orale, risponda ad eventuali dubbi della paziente la quale ,riscontrando spesso sanguinamento gengivale nel corso delle procedure di pulizia, le sospende aggravando le condizioni orali. Nel caso di pazienti che stanno affrontando gli ultimi mesi di gestazione, è opportuno che l’igienista  si adoperi per trovare  la posizione più confortevole alla poltrona, per rendere meno fastidiosi eventuali dolori alla schiena o meno difficoltosa la respirazione.  L’igienista dovrà consigliare alla paziente gravida soluzioni o gel al fluoro da utilizzare dopo le sedute di igiene orale,soprattutto se sono state riscontrate diverse carie o sono presenti numerosi restauri (3).

Non esistono prove che la somministrazione sistemica di fluoro durante la gravidanza comporti benefici particolari nella futura dentizione del bambino mentre, è certo il beneficio di una sana alimentazione ricca di fibre, latte e verdure. Importante è invece la somministrazione  di preparati contenenti fluoro fin dalla nascita al bambino. A seconda della quantità di fluoro nelle acque potabili, la fluoroprofilassi fino al tredicesimo anno d’età determina una prevenzione della carie dell’80% (5).

 

Bibliografia

  1. G. C. Armitage, “Periodontal disease and pregnancy: discussion, conclusions, and recommendations,” Annals of Periodontology, vol. 6, no. 1, pp. 189–192, 2001.
  2. Favero C. Piovesana C. Bortoluzzi P. ,”Dentistry & Medicine” Ed. Griffin 2008 Valletta G. “Clinica Odontostomatologica”
  3.  H.F.Wolf, F.M. e K.H. Rateitschak “Parodontologia” Ed.Masson 2004
  4. John Silness, and Harald Löe: “Periodontal Disease in Pregnancy II. Correlation Between Oral Hygiene and Periodontal Condition”. Acta Odontologica Scandinavic1964, Vol. 22, No. 1 , Pages 121-135
  5. Dolapo A. Babalola and Folashade Omole; “Periodontal Disease and Pregnancy Outcomes”. Journal of Pregnancy Volume 2010 (2010), Article ID 293439, 4 pages
  6. S. Offenbacher, D. Lin, R. Strauss, et al., “Effects of periodontal therapy during pregnancy on periodontal status, biologic parameters, and pregnancy outcomes: a pilot study,” Journal of Periodontology, vol. 77, no. 12, pp. 2011–2024, 2006.
  7. M. K. Jeffcoat, J. C. Hauth, N. C. Geurs, et al., “Periodontal disease and preterm birth: results of a pilot intervention study,” Journal of Periodontology, vol. 74, no. 8, pp. 1214–1218, 2003
  8. N. J. López, P. C. Smith, and J. Gutierrez, “Periodontal therapy may reduce the risk of preterm low birth weight in women with periodontal disease: a randomized controlled trial,” Journal of Periodontology, vol. 73, no. 8, pp. 911–924, 2002.
  9. Y. W. Han, R. W. Redline, M. Li, L. Yin, G. B. Hill, and T. S. McCormick, “Fusobacterium nucleatum induces premature and term stillbirths in pregnant mice: implication of oral bacteria in preterm birth,” Infection and Immunity, vol. 72, no. 4, pp. 2272–2279, 2004.
  10. HILMING F.: “Gingivitis gravidarum; studies on clinic and on etiology with special reference to the influence of vitamin C”.Oral Surg Oral Med Oral Pathol.1952 Jul;5(7):734-51.
  11. KUTSCHER AH.: “Failure of vitamin C, rutin, vitamin P, and vitamin K in the treatment of pregnancy gingivitis”. Am J Obstet Gynecol. 1951 Jun;61(6):1348-53.
  12. Hiroshi Maeda et al: “Quantitative real-time PCR using TaqMan and SYBR Green for Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, tetQ gene and total bacteria”. FEMS Immunology & Medical Microbiology Volume 39, Issue 1, pages 81–86, October 2003
Endocrinologia

Sindrome dell’ovaio resistente (S. di Savage)

La sindrome dell’ovaio resistente (SOR) o sindrome di Savage (dal nome della prima paziente alla quale fu diagnosticata tale patologia) è una sindrome caratterizzata fondamentalmente da una disovulazione. nella maggior parte dei casi è   da attribuire ad una disgenesia gonadica (“streak gonads“) presente già alla nascita, ed il cui primo sintomo è l’assenza del menarca e anomalie dello sviluppo puberale (1,10).