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Endocrinologia, Novità

Prostaglandine, Prostacicline, Trombossani e Leucotrieni

Prostaglandine, prostacicline, trombossani e leucotrieni sono tutte sostanze classificate come eicosanoidi  derivati dall’acido arachidonico (uno dei componenti degli omega 6), un fosfolipide di membrana da cui è liberato grazie all’azione della fosfolipasi 2. Gli eicosanoidi derivati dall’acido arachidonico (omega-6), aumentano le reazioni allergiche, la proliferazione cellulare, la pressione sanguigna, le reazioni infiammatorie, l’aggregazione piastrinica, la trombogenesi e il vasospasmo, producono il colesterolo LDL e diminuiscono il colesterolo HDL. Mentre gli eicosanoidi derivati da EPA e DHA (Omega-3), hanno effetti opposti, cioè antinfiammatorio, antiaggregante ecc. L’assunzione degli acidi omega-3, oltre al consumo di pesce (pesce azzurro in particolare) può essere assicurato anche mediante l’uso di microalghe verdi-azzurre, in particolare l’alga Klamath che è particolarmente ricca di Omega-3.

Prostaglandine,  dal latino prosta + glandula, così denominate perchè inizialmente furono isolate  nel liquido seminale dove sono presenti in elevate concentrazioni ma evidenziate in seguito nel SNC, fegato, polmoni e molti altri tessuti. Le PG, classificate in 9 gruppi con la PG seguita dalle lettere da A a I, derivano dall’acido arachidonico, a sua volta derivato dai fosfolipidi di membrana,  grazie all’azione delle ciclossigenasi (COX1 e COX 2) rispettivamente inibite dai cortisonici (COX1) mentre aspirina e FANS contrastano l’azione della COX2 (1-4).

Le prostaglandine (PG) svolgono molteplici e complesse funzioni biologiche; esse agiscono soprattutto come “modulatori locali” di molte attività ormonali e in molti casi agiscono come veri e propri ormoni. Le PG svolgono  un ruolo importante  nella trasmissione degli impulsi nervosi, nella funzione renale, nella biosintesi del progesterone (la PGE2 aumenta la sintesi a livello del corpo luteo mentre la PGF2α ha un’azione inibitoria),  nella patogenesi dell’infiammazione, nella fisiopatologia dell’endometriosi.  Le  PGE agiscono come vasodilatatori mentre le ,PGF2α hanno un’azione vasocostrittrice. Le PGE2 e PGF2α aumentano il tono e la contrattilità muscolare dell’utero e proteggono la mucosa intestinale (5-9).  

Le PG agiscono sul meccanismo dell’infiammazione  regolando l’irrorazione ematica locale, la permeabilità vascolare e la chemiotassi macrofagica e leucocitaria.  

Una delle prime applicazioni pratiche delle prostaglandine riguarda l’induzione dell’aborto terapeutico e nell’induzione del parto con aumento delle contrazioni uterine e soprattutto con l’induzione della maturazione cervicale.

Broncospasmo, fenomeni allergici e disturbi gastrointestinali si osservano con una certa frequenza in seguito alla terapia con PG (10-16).

Prostacicline (PGI2): azione vasodilatatrice e antiaggregante. In vivo le PGI e i TX vengono misurati valutando i metaboliti urinari: 6-keto-PGF1α e il  TXB2 rispettivamente (17). Le PGI vengono secrete quasi esclusivamente dalle cellule endoteliali (18-20).  Le PGI2 sono i naturali antagonisti dei trombossani.

Nella menorragia primaria (AUB) il rilascio uterino di prostacicline è aumentato e di conseguenza la quantità di sangue mestruale. Gli inibitori della sintesi delle PGI2 potrebbero effettuare un’azione antiemorragica come dimostrato da studi su tessuto uterino non gravido effettuati in vitro ma non confermati in vivo (27).

Nelle pazienti con endometriosi pelvica si riscontrano aumentati livelli dei metaboliti della prostacclina e del trombossano A2 ( 6-keto-PGF1α e TXB2 rispettivamente)  nel liquido peritoneale (27).

Trombossani (TMX): sostanze organiche, del gruppo delle prostaglandine, hanno effetti vasodilatanti, favoriscono l’aggregazione delle piastrine e il broncospasmo. Sono prodotti in larghissima parte dalle piastrine (21-26).

La gestosi, la preeclampsia e altre sindromi di insufficienza placentare cronica sono accompagnate da carenza di prostaciclina nella madre e nei tessuti fetali e da una sovrapproduzione di trombossano A2 soprattutto nella placenta  con conseguente vasocostrizione e iperattività piastrinica, che sono patognomoniche per le gravidanze ipertensive, insufficienza placentare e IUGR (27). Viceversa nelle gravidanze normali si riscontra un equilibrio di secrezione di PGI2 e TXA2. Riequilibrare il rapporto PGI2/TXA2 in favore delle prostacicline (mediante manipolazione dietetica, somministrazione di prostaciclina e/o suoi analoghi, farmaci prostaciclina-stimolanti e/o trombossani-inibitori) costituisce l’auspicabile target di una futura terapia della gestosi (28,29).

Il rapporto prostaciclina/thromboxane A2 shifts in favore del TXA2  nelle pazienti con cancro della sfera genitale (23).

Il selenio, la vitamina C e la vitamina E  inibiscono  in vitro la produzione di trombossano ed incrementano la sintesi di PGI2, ma non si hanno dati certi sugli effetti in vivo (26,27).  Invece, secondo un ampio studio  (30) condotto su 333.693  persone di 33 nazioni, alti livelli ematici di etanolo (66-132 mg/dl (14.3 and 28.6 mmol/l), come si riscontrano negli alcolisti cronici, con gravi conseguenze epato-gastro-pancreatiche, sembrano possedere una buona attività inibitrice dell’aggregazione piastrinica, diminuzione della sintesi di trombossani e incremento della sintesi di prostacicline (30-41).

I leucotrieni (LTs) – così detti perchè sintetizzati nei leucociti e per la presenza di 3 doppi legami (triene) –  sono stati descritti per la prima volta nel 1938 quando furono isolati da tessuto polmonare in seguito a prolungata esposizione a istamina e un veleno di serpente. Sono prodotti nei leucociti (mastociti, eosinofili, neutrofili, monociti e basofili). Sono sostanze lipidiche eicosanoidi (derivati dall’ac. arachidonico come le Prostaglandine, Prostacicline e Trombossani) interessate ai processi flogistici ed immuno-anafilattici, istamina-mediati, con meccanismo autocrino e paracrino (42-44). In particolare sono i responsabili della fase ritardata delle reazioni anafilattiche SRS-A (Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis),  in grado di indurre, attraverso la produzione di istamina,  una lenta contrazione della muscolatura liscia con effetto broncocostrittore. Aumentano la permeabilità vascolare con edema conseguente, e, richiamano eosinofili e neutrofili, realizzano il quadro infiammatorio alla base dell’asma. Esempi di leucotrieni sono: LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, e LTF4 (45-49)

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Andrologia, PMA

Inseminazione artificiale

 Per inseminazione artificiale si intende la deposizione dello sperma nelle vie genitali femminili al di fuori del rapporto sessuale. E’ la più vecchia e la più semplice delle tecniche PMA.   Nel 1799 fu descritta da John Hunter la prima gravidanza ottenuta a Londra con inseminazione artificiale con sperma del partner maschile affetto da ipospadia. Nuovo impulso, ebbe la inseminazione artificiale in seguito a due scoperte: la descrizione delle fasi del ciclo della donna e del periodo fecondo pubblicati da Ogino e Knauss nel 1932, e la possibilità di congelare lo sperma, realizzata nel 1945 dal biologo Jean Rostand. Così, nel 1953, Bunge ottiene la nascita di un bimbo perfettamente normale in seguito ad Inseminazione Artificiale Omologa (AIH)  con liquido seminale scongelato (1-7).

 Le inseminazioni terapeutiche possono essere eseguite impiegando lo sperma del partner, inseminazione omologa (AIH), o lo sperma di donatore (AID).

L’inseminazione artificiale può essere eseguita mediante deposizione dello sperma in vagina, in prossimità della cervice, nella cervice (ICI), nell’utero (IUI), nelle tube (Fallopian Perfusion, FP), nella cavità addominale (IPI). Sono disponibili speciali strumenti di inseminazione come il catetere da inseminazione con mandrino metallico da 16 Gx 18 cm (Casmed, UK), le coppette cervicali della Prodimed, le coppette a pressione negativa della Wisap, le Rigidinjector da 2.1 mm della RI.MOS (Mirandola–MO-), Makler Insemination Device  della SEFI Medical Instruments LTD (8-11).

DATI LEGISLATIVI - Il ministro della Salute Beatrice Lorenzin ha firmato le nuove linee guida della legge sulla fecondazione assistita che sono stati pubblicati sulla Gazzetta Ufficiale  (n.65 del 18 marzo 2017 Supp. Ordinario n. 15) e resi operativiFra le novità l’accesso all’inseminazione eterologa.  Il nuovo testo, che aggiorna le linee guida del 2008, ed annulla quasi completamente la legge 40/2004, è stato rivisto in rapporto all’evoluzione tecnico-scientifica ma anche normativa. In particolare ai decreti legislativi 191/2007 e 16/2010 e all’accordo Stato Regioni del 15 marzo 2012 (che applica alla Pma le normative europee su qualità e sicurezza di cellule umane), e alle sentenze della Corte costituzionale n.151/2009, e n.162/2014 che hanno eliminato, rispettivamente, il numero massimo di tre embrioni da creare e trasferire in un unico e contemporaneo intervento, e il divieto di fecondazione eterologa (12,13).

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INDICAZIONI

La IA veniva classicamente eseguita per i casi di sterilità inspiegata nei quali una o ambedue le tube sono pervie ed i parametri seminali appaiono pressocchè normali e per impotentia coeundivaginismo, ipospadia. In seguito nuove indicazioni si sono aggiunte: ostilità cervicale, patologia immunologica maschile e femminile, oligoastenospermia (tab. 1)  (13-16).

tab. 1 – Indicazioni per IHA ed efficacia  
patologie efficacia
sterilità idiopatica +++
impotentia coeundi +++++++
eiaculazione retrograda +++++++
ipospadia +++++
vaginismo +++++++
oligospemia da diluizione +++++
patologia immunitaria seminale +++++
patologia immunitaria cervicale +++++
muco cervicale denso +++++
ipospermia ++++
sterilità inspiegata +++
oligoastenospermia ++
endometriosi ++

FATTORI MASCHILI:

Ipospermia: Per ipospermia si intende la condizione in cui analisi ripetute del seme rivelano un volume seminale <1,5 ml. nei casi di ipospermia grave, ossia in presenza di un volume seminale <1 ml, l’infertilità può essere dovuta all’incapacità di questa quantità minima di liquido seminale di venire a contatto con l’orifizio cervicale e le sue secrezioni. In questi casi una AIH con protezione può migliorare la capacità fecondante del campione seminale. Si possono utilizzare le coppette cervicali disponibili in commercio o si può eseguire una AIH intra-pericervicale o IUI (17,18).

Oligospermia: Nel casi di oligospermia semplice (spz <20 milioni/ml), la procedura da seguire consiste nel concentrare il maggior numero di spermatozoi disponibili a livello dell’orifizio cervicale esterno evitando, per quanto possibile il contatto diretto con le secrezioni vaginali e la perdita dalla vagina. Molti AA riportano percentuali di PR molto bassi (10.5%/ciclo). Il cutt-off per la IUI è ≥2.000.000 spz mobili totali (19).

Astenospermia: La motilità progressiva è un fattore fondamentale ai fini della capacità fecondante degli spermatozoi. Una motilità ridotta (spz con motilità rettilinea <50%) è stata più spessa associata ad infertilità che non una concentrazione spermatica ridotta o una percentuale elevata di cellule spermatiche morfologicamente anormali. L’astenospermia è quella condizione in cui <50% delle cellule spermatozoiche è dotato di mobilità progressiva. L’inseminazione artificiale con seme astenospermico non sembra offrire alcun vantaggio particolare rispetto al processo di inseminazione naturale. Tuttavia, se il seme viene trattato con successo in vitro con l’ausilio meccanici o medici, può essere usato per l’inseminazione (20).

Teratospermia: spz  con alterazioni morfologiche >70%.

Impotenza: Nei casi di impotenza inorganica (paraplegia, neuropatia diabetica) nei quali il trattamento eziologico si sia dimostrato inefficace, l’AIH rappresenta il trattamento di scelta. L’aneiaculazione può dipendere da una varietà di cause (endocrine, anatomiche, psicogene).

Eiaculazione retrograda: L’eiaculazione retrograda spesso erroneamente descritta come aneiaculazione, condizione caratterizzata dall’emissione retrograda del seme nella vescica anzichè anterograda attraverso l’uretra. La diagnosi di eiaculazione retrograda viene stabilita osservando le cellule spermatiche nelle urine dopo il coito. In questi p/ti si può ottenere la fertilità ripristinando l’eiaculazione anterograda mediante farmaci alfa-1-simpaticomimetici (Provigil cpr 1.000 mg) [1] o tentando di recuperare sperma vitale e fertile dall’urina vescicale dopo il rapporto sessuale o la masturbazione con successiva inseminazione artificiale. Per evitare possibili danni alle cellule spermatiche dovuti al contatto con le urine, l’acidità dell’urina viene neutralizzata somministrando farmaci alcalinizzanti [2] prima del rapporto. Quando si ottiene l’urina, la stessa viene lavata con soluzioni nutrienti (soluzione di Eagle, soluzione di Ringer ecc.) e centrifugata per eliminare la componente liquida (21-27).


[1] farmaci  α-1-simpatico-mimetici, che potenziano cioè l’effetto noradrenergico sulle cellule effettrici post-sinaptiche specialmente delle cellule muscolari lisce. Nome commerciale: Provigil cpr 100 mg: 1-2 cpr mattino e mezzodì

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INDICAZIONI FEMMINILI PER AIH

VaginismoL’AIH intravaginale è molto efficace in questi casi. Tuttavia, noi riteniamo che una terapia che promuova la fertilità in coppie con problemi sessuali come il vaginismo debba essere rimandata fino a qunado non sia stato fornito un adeguato trattamento psico-sessuale.

Fattore cervicale: è opinione comune che un’alterata funzionalità cervicale possa impedire la progressione degli spermatozoi causando infertilità. In tal caso il by-pass cervicale fornito dall’inseminazione transcervicale può risolvere il problema.

Fattori immunologici: la tecnica dell’inseminazione frazionata è la tecnica AIH/AID di prima scelta per l’inseminazione artificiale in caso di immunopatologie ma è riservata alle varianti IUI/FP/IPI. Utilizzando la prima frazione di eiaculato dopo aver sottoposti a lavaggio e swim-up si sono ottenuti risultati piuttosto soddisfacenti  con percentuali di pregnancy rate (PR) del 12-15% (Tab. 2) sovrapponibili alle tecniche FIVET/ICSI ma con costi e distress decisamente inferiori (28-30).

Tab. 2 –  IUI/PR  in caso di Ac anti-sperma
Autori (anno) No. di pazienti PR
Balmaceda (1984) 20 10%
Glezerman (1984) 25 13%
Kerin (1984) 39 8%
Sher (1984) 51 19%
Volpicelli (1985) 28 13%
Ombelet (1997) 14 21,1%
Carroll e Palmer (2001) 94 14%
Cantineau  (2007) 75 21%

Endometriosi – nelle pazienti endometriosiche infertili il trattamento con IA trova buone indicazioni ma l‘outcome gravidico è significativamente più elevato con la tecnica FIVET/ICSI rispetto a COH-IUI, soprattutto nella patologia al IV° stadio e nelle donne >38 anni di età. Considerando gli effetti negativi della stimolazione ovarica prolungata sull’endometriosi, la FIVET/ICSI dovrebbe essere l’approccio di prima scelta nella gestione dell’infertilità in questa malattia. Se si sceglie la tecnica COH-IUI, non si dovrebbero superare i 3-4 cicli di trattamento (31-35).

RACCOLTA E VALUTAZIONE DEL SEME

Il seme è raccolto per masturbazione dopo un periodo di astinenza 3-5 giorni giorni. Rispettare il periodo di astinenza sessuale permette di paragonare i dati seminali a valori standard di normalità. Inoltre, un’astinenza troppo prolungata provoca accumulo di spermatozoi con possibile riduzione della motilità e alterazione della morfologia, mentre un’astinenza troppo breve può causare la riduzione del volume dell’eiaculato e del numero degli spermatozoi.  (36).  

Il miglior modo per raccogliere il campione è mediante masturbazione in una stanza dedicata presso il laboratorio dove si esegue l’esame. Se il liquido seminale viene raccolto a casa il campione deve essere mantenuto ad una temperatura di 20-30° avvolgendo il contenitore in un indumento di lana  e portarlo velocemente in laboratorio (entro 1 ora).

Nella raccolta del seme mediante coito interrotto si può verificare la perdita della prima frazione dell’eiaculato, che di solito contiene la più alta concentrazione di spermatozoi   e può comportare una contaminazione del liquido seminale con secrezioni vaginali che possono interferire sulla motilità degli spermatozoi. 

Speciali preservativi per la raccolta vengono forniti da laboratori specializzati; si sconsiglia l’utilizzo di preservativi comuni perchè contengono agenti che interferiscono con la motilità degli spermatozoi. 

La raccolta mediante aspirazione dalla vagina dopo il rapporto impone una particolare organizzazione logistica e il campione risulta fortemente inquinato.   

In caso di oligoastenospermia severa, la raccolta del seme richiede specifiche tecniche chirurgiche. Ma il costo e il distress di tali metodiche prevede necessariamente il ricorso alle tecniche di fecondazione in vitro. 

La coppia è stata precedentemente esaminata per la valutazione delle condizioni generali di salute e soprattutto per escludere malattie infettive sessualmente trasmesse, epatite  Bepatite Cepatite EHIVvirus Zika

Il liquido seminale viene esaminato e classificato secondo le indicazioni del World Health Organization del 1999 (37,38). 

 PROTOCOLLI DI STIMOLAZIONE: la stimolazione ovarica controllata (COH) migliora il pregnancy rate nei cicli AI. I protocolli sono simili a quelli utilizzati per la fecondazione in vitro. Gli inconvenienti collegati alla COH includono i rischi di iperstimolazione ovarica (OHSS) e gravidanze gemellari e  multiple, oltre all’elevato costo e distress (39-47). 

  1. Cicli spontanei: nelle coppie nelle quali non siano presenti problemi di ovulazione o patologie spermatiche, i risultati della IA sono simili a quelli dei cicli con stimolazione ovarica   (39-41)
  2. r-FSH a bassi dosaggi (late low-dose FSH): 75 UI / giorno dal 7° giorno del ciclo fino a quando il follicolo principale ha raggiunto un diametro >17 mm. La durata media del trattamento è di 6,4 ± 2,5 giorni.5.000 UI HCG vengono somministrate quando il follicolo maggiore è ≥18 mm; l’inseminazione sarà effettuata 32-36 ore dopo la somministrazione di HCG.  Nell’8% dei casi si assiste allo sviluppo di follicoli multipli; PR per ciclo: 13%. Non è necessario il monitoraggio dell’estradiolo. Supplementazione con progesterone vaginale/orale 200-400 mg/die per 20 giorni  (42-49).
  3. Clomifene citrato:  La somministrazione di CC induce aumentata secrezione e rilascio delle gonadotropine dall’ipofisi mediante aumentata secrezione del Gn-RH ipotalamico.  Ciò porta ad un aumentata e prolungata secrezione di FSH ipofisario, che a sua volta stimola la crescita follicolare.  Il clomifene legandosi ai recettori estrogenici presenti nell’ipotalamo e nell’ipofisi interferisce con il normale meccanismo di feedback  negativo esercitato dall’estradiolo su ipotalamo e ipofisi mimando una situazione di ipoestrogenismo che induce l’ipotalamo ad incrementare la secrezione di Gn-RH.                 Il dosaggio medio è di 50-100 mg/die  dal 1-6° giorno del ciclo per 5-7 giorni; la somministrazione nei primi giorni del ciclo offrire migliore outcome gravidico. Le dosi vanno incrementate fino a 250 mg/die in caso di poor responders (in questo caso, ma non solo,  si possono aggiungere HMG 150 UI/die dal 7° al 9° giorno) e in donne obese e diminuite in caso di high responders e nelle donne PCOS.

L’ovulazione è prevista dopo 5-10 giorni dall’assunzione dell’ultima pillola.   Il follicolo stimolato con CC ha bisogno di raggiungere una massa critica maggiore e quindi un diametro follicolare maggiore rispetto all’ovulazione in ciclo spontaneo (23.8-31.1 mm versus 15.1-18.5 mm) per produrre abbastanza estradiolo per bloccare la secrezione di FSH e ottenere il surge di LH indispensabile per la maturazione finale dell’ovocita ed ovulazione.

Anche il thickness endometriale massimo  nel ciclo clomifene è superiore al thickness del ciclo spontaneo: 11.1± 2.02 vs. 10.6±1.08 mm.

Nel 25% dei casi si assiste allo sviluppo di follicoli multipli. PR per ciclo: 4% fino a raggiungere il 12-15% complessivi medi dopo 6 trattamenti.  La sua somministrazione ripetuta del CC induce un effetto cumulativo con un aumento di circa il 50% al mese dei livelli basali. In tal modo, nonostante l’uso di un dosaggio invariato, il CC è più efficace nell’indurre l’ovulazione durante il secondo e/o terzo ciclo di somministrazione (70-80%). La discrepanza fra percentuali di ovulazione e PR è da attribuire al clima antiestrogenico indotto dal CC soprattutto a livello cervicale ed endometriale. La somministrazione di CC con dosaggio massimo va limitato a 3 cicli ovulatori ed in ogni caso non vanno superati i 6 cicli di trattamento per il rischio di sopravvenuta resistenza al clomifene. 

Non è necessario, ma utile, il dosaggio dell’estradiolo.

5.000 UI HCG vengono somministrate quando il follicolo maggiore è ≥18 mm; l’inseminazione sarà effettuata 32-36 ore dopo la somministrazione di HCG. 

Supplementazione con progesterone vaginale/orale 200-400 mg/die per 20 giorni (50-54). Supplementazione con estrogeni (Progynova cpr 2-4 mg/die) dal 7° giorno del ciclo per 20 giorni per limitare gli effetti negativi antiestrogenici del CC sul muco cervicale e sull’endometrio (50-54). La contemporanea somministrazione di metformina e acido chirofolico per lungo periodo prima, durante e dopo i cicli di stimolazione con  clomifene aumentano l’outcome ovulatorio specialmente nelle pazienti PCOS (55-57).

4. HMG + HCG;  r-FSH + HCG; r-FSH + HCG + Gn-RH-a protocollo lungo; r-FSH + HCG + Gn-RH-a protocollo corto L’uso di gonadotropine si è dimostrato un trattamento efficace per l’induzione dell’ovulazione, ma richiede competenze e comporta elevati costi, monitoraggio continuo e un alto rischio di ovulazione multipla, gravidanze multiple, e sindrome da iperstimolazione ovarica (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS). Però il risultato in termine di gravidanza, in 6 cicli di trattamenti, è doppio rispetto ai cicli trattati con clomifene (26% vs. 13%)     (58-64). Supplementazione con progesterone vaginale/orale 200-400 mg/die per 20 giorni. 

5. Inibitori dell’aromatasi: inibitori dell’aromatasi. Nel 2000, Mitwally e Casper sono stati i primi a proporre l’uso di inibitori dell’aromatasi come agenti per indurre l’ovulazione trattando le pazienti con 2.5 mg di letrozolo dal 3° al 7° giorno del ciclo (65-69). Gli inibitori reversibili di IIIa generazione dell’aromatasi attualmente sono ritenuti farmaci efficaci e di prima scelta per l’induzione dell’ovulazione in paz. con anovularietà normogonadotropa, di tipo II WHO, come le pazienti PCOS MAP negative per le quali il clomifene citrato è inefficace (70-76). 

Il trattamento con inibitori di aromatasi (IA) di terza generazione come il letrozolo  (Femara® cpr 2.5 mg) o  l’anastrazolo (Arimidex® cpr 1 mg), produce una riduzione della concentrazione plasmatica di estrogeni conseguente alla ridotta aromatizzazione degli androgeni in estrogeni a livello della granulosa.  Viene a mancare il feedback negativo estrogenico sulla secrezione gonadotropinica ipotalamo-ipofisaria con iperattivazione della stessa come per il clomifene; ma, considerata la breve emivita degli IA, questi, a differenza del clomifene, non provocano l’intensa deplezione dei recettori estrogenici  che si osserva  tipicamente nella terapia con clomifene. Inoltre, è stato ipotizzato che la soppressione delle concentrazioni degli estrogeni in circolo e nei tessuti periferici può risultare in una up-regulation dei recettori endometriali degli estrogeni, portando ad una rapida crescita endometriale una volta che viene ripristinata la secrezione degli estrogeni; lo spessore dell’endometrio quindi aumenta in corso di terapia con IA nonostante i bassi valori di estradiolo circolante.  Gli IA inoltre, aumentano i livelli sierici di LH, androstenedione e di testosterone. L’aumento intraovarico acuto dei livelli di androgeni agisce sulla crescita follicolare, aumentando la sensibilità follicolare all’FSH mediante l’amplificazione genica di FSH e/o la stimolazione del fattore di crescita 1 insulino-simile (IGF-1), che agisce in sinergia con l’FSH. Si viene a mimare un microambiente endocrino molto simile alle donne PCOS che notoriamente sono iperresponsive alla stimolazione ovarica. r-FSH 75 UI/die dal 6° al 9° giorno del ciclo aumentano le percentuali di ovulazione, ovociti di grado III-IV° tipo, PR  (77-84).

CONSULENZA E SOSTEGNO ALLA COPPIA -  L’infertilità non è soltanto un problema fisico ma ha numerosi risvolti psicosociali e sessuali (85-90). Molte coppie sottoposte ad ART  percepiscono l’infertilità come una “condizione stigmatizzante” (91). In queste coppie spesso sono presenti disturbi dell’umore, nervosismo, depressione, facile affaticabilità, insonnia, cefalea, nausea principalmente causati dal sommarsi di un irrazionale concetto della fertilità che viene abnormemente collegata ai concetti di femminilità per la donna e di virilità per il maschio  e dalla pressione esercitata sulla coppia (e specialmente sulla donna) dai parenti (92-97).  Non rari appaiono i disturbi sessuali come dispareunia,  problemi di erezione nel maschio e vaginismo nella donna (98-114).   La consulenza psicologica è un’attività di grande beneficio che ogni centro PMA dovrà prevedere  per le coppie interessate e in tutte le fasi  del trattamento PMA fornendo gli elementi utili a maturare una accettazione consapevole della tecnica proposta senza nascondere le gravi difficoltà, i costi delle tecniche in termini economici e di stress e le basse percentuali di esito finale positivo.  Il tutto ovviamente corredato da sufficiente illustrazione cartacea. Questo tipo di consulenza dovrà essere disponibile prima di intraprendere ogni tipo di trattamento o di decisione.  La consulenza deve aiutare i soggetti a moderare le loro aspettative e ad accettare tutte le difficoltà collegate  alla propria infertilità o a quella del partner. L’offerta dell’attività di consulenza ad una coppia va sempre registrata nella cartella clinica sia che la coppia accetti l’attività di consulenza sia che la rifiuti (115-124).

Per ultimo, ma non meno importante è il problema etico che investe le coppie di cattolici osservanti. Il rapporto sessuale è considerato dalla Chiesa cattolica come un atto riservato solo alle coppie sposate; È considerata come una rappresentazione fisica dell’unità spirituale del matrimonio tra un marito e una moglie. Quindi l’IA fra coppie non sposate è, secondo la Chiesa, da considerarsi semplicemente immorale; nelle coppie sposate la IA è considerata ugualmente immorale  (Convenzione dei medici cattolici, Castelgandolfo, 1949). Secondo il Catechismo della Chiesa Cattolica, l’inseminazione artificiale “dissocia l’atto sessuale dall’atto procreativo”. L’inseminazione artificiale e le pratiche di IVF non è più un atto da due persone che si danno l’un l’altro, ma è un atto che affida la vita (e l’identità dell’embrione al potere dei medici e dei biologi e stabilisce il dominio della tecnologia sull’origine e sul destino della persona umana. Tale rapporto di dominio è di per sé contrario alla dignità e alla parità che deve essere comune ai genitori e ai bambini. Recenti documenti come  Donum vitae ed Evangelium vitae modificano in parte l’atteggiamento contrario della Chiesa che accetta la procreazione assistita a tre condizioni:

a) deve svolgersi all’interno di una coppia legata da un vincolo stabile, che generalmente è quello matrimoniale;
b) deve essere effettuata con un comune rapporto sessuale, e non evitando il rapporto coniugale;
c) non deve comportare interventi invasivi o rischi rilevanti a danno dell’embrione o del feto (questi tre criteri sono proposti nel Donum Vitae, documento della Congregazione per la Dottrina della Fede sul rispetto della vita nascente e la dignità della procreazione (1987).

Attualmente queste tre condizioni si verificano solo nella inseminazione artificiale tra marito e moglie, conseguente a un rapporto sessuale. Ogni altro intervento che prevede una terza persona, o un danno all’embrione o al feto o che non preveda l’atto sessuale è per la Chiesa inaccettabile  (125-127).

Vantaggi della AI:

  1. seleziona la parte migliore degli spz
  2. elimina il liquido seminale ed i  suoi eventuali componenti patologici
  3. short distance: diminuisce il percorso che lo spz deve percorrere per raggiungere l’ovocita
  4. la IUI, la FP e la IPI permettono di evitare l’ambiente ostile vaginale (pH 3.5) e l’eventuale ostilità cervicale

Controindicazioni all’inseminazione artificiale omologa

le controindicazioni assolute o relative alla AIH sono le seguenti:

  1. trattamento citostatico o immunosoppressivo recente (fino ad 1 anno prima del tentativo di AIH);
  2. radioterapia di uno dei due partner  (fino a 4 mesi prima del tentativo di AIH);
  3. infezione genitale acuta di uno dei partners.
  4. Endometriosi grado III-IV°
  5. motivi di ordine religioso o psicologico;
  6. uno dei partners è portatore di una grave malattia ereditaria;
  7. nei casi di malattie sistemiche gravi di uno dei partners (come sifilide, forme gravi di diabete mellito, ecc.);

Monitoraggio follicolare,  Timing  per l’inseminazione, 1-2 inseminazioni

La stimolazione, come già detto, viene generalmente eseguita o con il clomifene (50-150 mg dal 3° al 7° giorno) o con gonadotropine  (75-150 UI/die dal 3° giorno)   o con CC (3°-7° giorno) + FSH 37,5-75 UI dall’8° giorno.

Dal 9° – 10° giorno si inizia il monitoraggio ecografico e/o ormonale dell’ovulazione fino a quando si arriverà ad avere 2-3 follicoli di >18 mm di diametro. A questo punto si somministrano 5.000-10.000 UI di HCG per indurre l’ovulazione che avverrà dopo 36-48 ore. In caso di ciclo spontaneo l’ovulazione è prevista dopo 32-36 dal picco dell’LH.

Perciò dopo 32-36 ore dalla somministrazione di HCG o 24 ore dal picco LH si può procedere alla inseminazione singola o, in caso di 2 inseminazioni, dopo 14 e 36 ore (128,129).

Se eseguita nel momento esatto dell’ovulazione,  un’unica inseminazione per ciclo di trattamento può essere sufficiente e presenta risultati non significativamente differenti rispetto ai cicli con 2-3 inseminazioni (14.9% vs. 11.4%) perché la vitalità dell’ovocita non supera le 24 ore mentre lo spermatozoo è vitale per circa 48-72 ore e fino a 205 ore (128,129). A favore delle inseminazioni multiple giocano però alcuni fattori:

  • Il timing di inseminazione non è suffragato da certezza di dati
  • Il Gold Standard per la stimolazione ovulatoria è ancora da definire. Quando possibile, personalmente preferiamo il protocollo lungo con gonadotropine di sintesi che ci ha dato i migliori risultati complessivi in termini di gravidanza con “bambino in braccio”.
  •  La convinzione attualmente condivisa da moltissimi operatori che il timing ottimale per la IUI è 32-36 ore dopo HCG  o 24 ore dopo il picco LH in caso di ciclo spontaneo non è supportata da nessun dato clinico certo.
  • In caso di stimolazione con gonadotropine si può avere un prematuro picco di LH nel 24% dei casi (in tal caso è utile, in queste pazienti,  praticare una desensibilizzazione ipofisaria con GnRH-a (long-protocol, short-protocol o ultra short-protocol)  in caso di ripetuti fallimenti (120-132).

 Nei cicli stimolati buone percentuali di fertilizzazione si ottengono fino a 48 ore dal surge LH  e 72 ore dall’HCG day per la presenza di ovulazioni “secondarie” da attribuire all’asincronia follicolare quasi sempre presente in questi casi. Questo dato giustificherebbe la scelta di effettuare due o più inseminazioni per ciclo se non fosse che siamo fuori tempo, l’endometrio non presenta più proprietà recettive ottimali, “implantation window closed”, e i risultati in termini di PR non migliorano significativamente (13,41% vs. 15,77%) con 2 inseminazioni per ciclo. In conclusione l’inseminazione unica è la regola da seguire; la doppia inseminazione è giustificata solo in caso di dispermia  (133-141).

Pregnancy rate (PR): I risultati complessivamente della IA sono inferiori a quelli delle tecniche FIV/ICSI ma la tecnica IA è molto meno invasiva e meno costosa. La percentuale di successo dell’inseminazione artificiale varia ampiamente in rapporto alle relative indicazioni, e il raggiungimento della gravidanza non sempre è facilmente attribuibile alla procedura di AIH. Generalmente, il confronto dei dati risulta difficile in quanto l’infertilità multifattoriale viene frequentemente trattata con AI, spesso sono presenti indicazioni non chiare e non sempre i dati vengono riportati in modo completo (142-145). 

 Le percentuali complessive di PR/ciclo di IA sono in media del 13% con un modesto aumento per le IUI rispetto alle ICI. Considerando 6 cicli di terapia, i migliori risultati (30-40%) si ottengono ricorrendo alla tecnica IUI nei casi di ostilità cervicale mentre per i casi di sterilità inspiegata i valori di PR oscillano fra 20% e 30%. I valori più bassi si osservano in caso di dispermia. In rapporto al numero dei cicli di inseminazione rivela che quasi il 53% delle donne che concepiranno, lo farà entro i primi 3 cicli di trattamento, e quasi l’80% entro i primi 6 cicli. Una buona possibilità di riuscita del trattamento dovrebbe quindi basarsi su almeno 6 cicli ovulatori (142-145).

Tab. 3 –   Pregnancy rate in rapporto a patologie e tecnica di inseminazione
patologia pregnancy rate IUI pregnancy rate ICI pregnancy rate FP pregnancy rate IPI
ostilità cervicale 30-40%  0-7%  15-22%  13-19%
 sterilità inspiegata   20-30%  15-23%  13-22%  11-21%
 dispermia  11-15%  0-7%  9-13%  11-14%

Nei casi di patologia seminale, i fattori prognostici da considerare sono la concentrazione e la morfologia degli spermatozoi, ma il fattore prognostico  più importante è  la motilità rettilinea degli spermatozoi dopo trattamento (146-148). Fattori negativi sono i dimorfismi spermatozoari e la bassa concentrazione/ml di spz.. L’inseminazione artificiale nei casi di oligospermia grave (spz <103/ml), di astenospermia (motilità <50%) o di teratospermia (spz immobili <50%) raramente è stata contrassegnata da una percentuale di gravidanze che andasse oltre le aspettative. Tuttavia, migliorando la qualità del seme prima dell’inseminazione, le possibilità di successo del trattamento sono considerevolmente superiori (149-152).

Importante si è rivelata anche la concentrazione di piombo nel liquido seminale. Infatti alti livelli di Pb nel plasma seminale  si correlano con reazioni acrosomiali spontanee che riducono la frazione spermatozoaria in grado di sviluppare la reazione acrosomiale al momento della fecondazione; inoltre elevate concentrazioni di Pb mel liquido seminale riducono la motilità spermatica (153-159).

 Ricerche pubblicate in MEDLINE, EMBASE e Cochrane Library evidenziano numerosi altri fattori importanti per l’outcome gravidico  come l’età della paziente, il numero di follicoli antrali, il numero e il diametro dei follicoli pre-ovulatori, la concentrazione dell’E2, il thickness endometriale e l’impedenza delle arterie spirali al giorno della somministrazione dell’HCG.  Il PR/ciclo è 8.4% per il ciclo monofollicolare (follicolo pre-ovulatorio con diametro di 16-21 mm) e 15% in caso di crescita multifollicolare.  Le percentuali di gravidanza decrescono con follicoli di diametro <14 mm. Per quanto riguarda il numero ottimale di follicoli pre-ovulatori da ottenere, sembra ragionevole un compromesso fra necessità di un risultato positivo e le possibili conseguenze negative dell’iperstimolazione ovarica  (OHSS, GM) limitandosi a non superare la soglia di 4 follicoli >18 mm nel  giorno HCG. I cicli con >4 follicoli >18 mm o >5 follicoli >16 mm dovrebbero essere cancellati (160-168).

La maturazione adeguata dell’endometrio ecograficamente valutabile con la misurazione del diametro massimo del thickness, l’osservazione qualitativa endometriale (Intrauterine signal, IUS) e la valutazione dell’impedenza delle arterie radiali forniscono adeguati parametri di outcome gravidico. In uno studio pubblicato nel 1998 e condotto su 560 pazienti infertili sottoposte a stimolazione ovarica controllata e inseminazione artificiale, è stata valutata la correlazione fra il thickness, la morfologia endometriale e l’outcome gravidico (171-180).  

Il diametro medio del thickness endometriale: nei cicli con gravidanza è superiore a  quello dei cicli ovulatori senza gravidanza e molto di più rispetto ai cicli anovulatori (11,89 mm vs. 11,26 vs. 7,60 mm rispettivamente). Nel gruppo 1, con gravidanza, mancano quelle brusche variazioni di valori evidenti nel gruppo dei cicli ovulatori semplici (gruppo 2) e soprattutto nel gruppo anovulatorio (172-200).

IUS: nei cicli gravidici  lo IUS si presenta del tipo I°-II° (lineare) dal 3° all’8° giorno del ciclo con evoluzione al tipo II-III° nell’8-10º giorno e al tipo III (trilineare)  nel 10-14° giorno e quindi al tipo IV° (luteinico, “bull’s eye”) dal  14° al 20° giorno. Non si assiste mai alla trasformazione dello IUS tipo IV° (luteinico) in tipo V° (desquamativo) mentre può essere presente  IUS di tipo VI° «lacunare» nei casi di iperstimolazione ovarica  severa (OHSS).

Flussimetria arterie uterine e radiali e outcome gravidico in cicli di inseminazione artificiale: La resistenza delle arterie uterine viene valutata come PI (pulsatility index) ed RI (resistance index), dei valori che esprimono il rapporto tra flusso sistolico e flusso diastolico. Cioè valori di PI ed RI più alti esprimono maggiori resistenze, e questo si traduce in una forma dell’onda flussimetrica più “aguzza”.  Le inseminazioni artificiali come FIVET/ICSI che esitano in gravidanza, presentano un valore di PI più basso in fase follicolare. Tale dato però non è confermato da altri AA. che non hanno riscontrato differenze nel PI delle arterie uterine, misurato il giorno della IA o dell’ET, tra cicli andati a buon fine o meno (201-204).  Le pazienti con abortività ricorrente presentano valori dii PI delle arterie uterine in fase medioluteale significativamente più alti rispetto ai controlli (2.42 +/- 0.79 vs 2.08 +/- 0.47) e, nei casi più gravi, presenza di notch protodiastolici). Questo risulta vero soprattutto nei casi di abortività ricorrente da causa sconosciuta, nelle forme da anticorpi antifosfolipidi e nelle anomalie morfologiche dell’utero, ma non nei casi di trombofilia congenita, né nelle patologie tiroidee. Altri autori evidenziano resistenze uterine aumentate al 21° giorno del ciclo nei casi di infertilità da varie cause, rispetto ai controlli fertili (202-207).

Flussimetria vascolare perifollicolare (perifollicular blood flow): sebbene la flussimetria vascolare perifollicolare al giorno della somministrazione di HCG si sia dimostrata un buon marker della qualità ovocitaria e outcome gravidico nei cicli IVF/ICSI (valori di PI e IR significativamente più bassi e grado di vascolarità peri-intrafollicolare >75% nei gruppi con gravidanza rispetto ai gruppi con fallimento di gravidanza), attualmente sembrano insufficienti i dati sul valore predittivo del flusso perifollicolare in termini di outcome gravidico durante la stimolazione ovarica controllata (COH) e cicli di inseminazione artificiale (208-220). 

La somministrazione di aspirina a basse dosi (100 mg/die) e omega 3 sembra migliorare il dato flussimetrico e l’outcome gravidico. Dagli omega 3 derivano le resolvine D1 e D2 che esercitano un’azione antinfiammatoria inibendo la trasmigrazione dei neutrofili e stimolando la fagocitosi dei macrofagi. L’aspirina esercita un’azione antitrombotica inibendo l’aggregazione piastrinica e permettendo la sintesi delle conversine D3 ad azione prolungata. La combinazione di aspirina e omega 3 in simbiosi aumenta l’azione antinfiammatoria, la microcircolazione e la perfusione tissutale anche nelle persone insensibili all’aspirina (221-270).

Non sembra esserci correlazione fra i livelli sierici di E2 al giorno dell’HCG e PRla concentrazione plasmatica di E2 in cicli ovulatori al giorno della somministrazione di HCG  è 170-250 pg/ml   in cicli monofollicolari con incremento di 75-100 pg/ml per ogni ulteriore follicolo maturato. La IA dovrebbe essere effettuata con E2 >250 pg/ml in cicli monofollicolari e E2 750-1200 pg/ml in cicli multifollicolari.  I cicli con E2 >2500  pg/ml al giorno dell’iniezione di HCG dovrebbero essere cancellati (271-276).

I livelli di progesterone invece dovrebbero essere di 1,00-1,50 ng/ml al momento di effettuare l’inseminazione. Tali concentrazioni di P in genere si verificano 12 ore dopo il picco di LH o 24-36 ore dopo somministrazione di HCG.  Elevati valori di progesterone (>2,00 ng/ml) al giorno dell’inseminazione sono correlati a basso grading ovocitario e outcome gravidico negativo, tranne, forse, che nelle pazienti high responders  (271-290).

Altri parametri ormonali con outcome gravidico negativo:

Età della donna: la fertilità nella donna declina gradualmente con l’età fino ai 30 anni. Successivamente il declino è rapido sia in termini di numero che di qualità degli ovociti. Le donne over 38, Advanced maternal age “AMA”, presentano un maggior rischio di ovociti con anomalie cromosomiche (es. inversione del cromosoma 9)  che sono direttamente responsabili dell’aumentata incidenza di aborti spontanei e malformazioni fetali (291-294) e della scarsa risposta alla stimolazione ovarica (295-297).  Inoltre nelle donne >38 aumenta l’incidenza di iperplasia endometrialepolipi endometriali e fibromi uterini (298-305).

 Se non si ottengono gravidanze dopo 6 cicli consecutivi di IA, la coppia deve essere riesaminata ed eventualmente invitata a prendere in considerazione tecniche di fecondazione in vitro; ma anche questa valutazione è stata oggetto di discussione da parte di altri AA (306-309).


EFFETTI NEGATIVI DELL’IA:

  1. Problemi psicologici e sessuali: l’inseminazione non è una procedura innocua e pertanto i possibili effetti negativi devono essere soppesati attentamente come il rischio di una meccanizzazione del rapporto sessuale. La coppia può non percepire il processo di AI come pura procedura medica, ma piuttosto come una misura correttiva dell’incapacità di prestazione. Ne consegue la possibilità che riaffiori l’antica concezione della connessione fra sessualità e procreazione e conseguenti sentimenti di colpa. Non è raro osservare cicli precedentemente ovulatori trasformarsi in anovulatori non appena viene iniziato il trattamento di AI e, in uno dei partners si può verificare una riduzione della risposta sessuale di diverso grado. Per l’uomo che deve produrre un’eiaculazione a richiesta in un preciso momento la prestazione coercitiva è più evidente e presenta gli svantaggi psicologici più immediati dell’AI. La situazione di stress continuo che ne deriva per la coppia e gli insuccessi accumulati mese dopo mese esercitano un’influenza emotiva negativa sul matrimonio in generale e sul rapporto sessuale in particolare (115-124). 
  2. Infezioni: lo sperma non è mai sterile. I principali agenti infettivi contenuti nello sperma sono: Neisserie, Chlamydia, Treponema, Haemophilus Ducrey, Strptococchi gruppo B, Mycoplasma hominis, Ureoplasma urealyticum, Gardnerella vaginalis, Shigella, Salmonella, HIV , Herpes simplex, HBV, HCV, Cytomegalovirus, HPV, Candida albicans. L’agente patogeno di più frequente riscontro è il Cytomegalovirus, seguono l’Uroplasma, il Micoplasma e l’HPV; meno frequenti virus epatite B e HCV, tricomonas vaginalis.  L’infezione, oltre a trasmettere la malattia alla paziente e al feto, fa aumentare i cosiddetti “radicali liberi dell’ossigeno” che riducono ulteriormente la motilità e la capacità fecondante dello sperma.        E’ perciò imperativo attenersi a norme igieniche severissime, attenta disinfezione di vagina e portio. Infine utile aggiungere 60.000 UI di penicillina G; essa oltre a possedere azione antibatterica ha anche un’efficace azione stimolante la motilità spermatica (310-317).   L’inseminazione artificiale dà l’opportunità ai pazienti affetti da HIV, B e C dell’epatite di concepire un bambino sano e impedire la trasmissione dell’infezione verso il proprio partner (318-324). Recente è l’interesse per l’infezione da virus zika, trasmessa dalle zanzare del genere anopheles (zanzare giganti),  enedmica nelle aree subsahariane e recentemente diffusasi anche nei paesi occidentali (325-330).
  3. Contrazioni uterine crampiformi: per diminuire la frequenza di questi rischi è utile premedicare la pz. con antispastici, limitare il più possibile il volume del liquido da iniettare, iniettare lentamente. Le tecniche ICI e IPI non sono gravate da questa complicanza.
  4. Gravidanze multiple: esse sono in rapporto all’età della paziente, livello di E2  e numero di follicoli >18 mm al giorno HCG.  Diminuiscono notevolmente con l’avanzare dell’età; non insorgono triplet dopo i 34 anni.  In cicli monofollicolari la percentuale di gravidanze multiple è dello 0.3%. Cicli con 2 follicoli pre-ovulatori presentano una percentuale di GM del 2.8% che si innalza al 4% in presenza di 3-4 follicoli terziari. La presenza di >6 follicoli con diametro compreso fra 12-18 mm (parete esterna-parete interna nella scansione più rotonda) al giorno HCG fa aumentare di 14 volte il rischio GM. Con valori di E2 >1000 pg/ml al giorno HCG si incrementa di 5 volte il tasso di triplet.  Il trattamento con clomifene produce meno GM dei cicli FSH  (tab. 3)  (331-337).
tab. 3 –  COH/GM in cicli AI 
single twin triplet multiple
CC 90.3% 8.0% 1.7% 0.2%
HMG 84% 11.3% 4.0% 0.8%

E’ ampiamente dimostrato che le gravidanze multiple incrementano il rischio di complicazioni in gravidanza come il parto pre-termine, IUGR e pre-eclampsia (338-343).
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inseminazione con sperma congelato: i risultati sono simili a quelli ottenuti utilizzando sperma fresco. Utilizzando lo sperma congelato, si osserva un lieve calo delle percentuali di gravidanza ma in compenso diminuiscono anche i casi di infezioni (tab. 4) (344-350). 

Tab.  4 – Risultati sperm  fresh/cryo

PR (monthly %)

Infezioni

Crampi

Endometriosi

fresh

cryo

fresh

cryo

fresh

cryo

fresh

cryo

IUI

15%

12%

++++

++

++++

++++

++

+ +

ICI

9%

7%

++

+

+

+

- – - -

- – - -

ICI

7%

6%

+

+

- – - -

- – - -

- – - -

- – - -

 

TECNICA IA

 a) Preparazione del seme: la preparazione del seme permette di eliminare il plasma seminale, aumentare la concentrazione percentuale degli spermatozoi e selezionare la frazione di spermatozoi più mobili. Dopo la liquefazione (30′ circa dal momento della raccolta), il liquido seminale è trattato in uno dei modi seguenti:

  1. Swim-up semplice: il medium di cultura viene stratificato sullo sperma e lasciato incubare in ambiente con temperatura non superiore a 35 °C.  Durante questo periodo gli spermi immobili restano sul fondo e quelli mobili migrano in superficie dove sarà facile aspirarli con una pipetta. E’ inadeguata per i casi di oligoastenospermia severa.
  2.  Swim-up da pelletuno o due lavaggi in medium washing (1 ml di sperma + 1 ml di medium),  in centrifuga a 1600 giri/min per 10-15’. Si rimuove il sopranatante,  sul pellet si stratifica 1 ml di medium di cultura e si lascia incubare con provetta inclinata di 45° per 30-45’ in ambiente a temperatura a 37 °C  e, se possibile, con concentrazione di CO2 al 5% (incubatore di Haereus). Aspirare la parte superiore del liquido che dovrebbe contenere gli spz. più mobili che sono migrati in alto. Utilizzando una centrifuga a temperatura controllata (tipo Spermfuge, Shivani Scientific Industries) è possibile migliorare ulteriormente la vitalità e mobilità degli spz.
  3. Puresperm (Percoll-simile): si utilizza in caso di oligoastenospermia severa. Stratificare 1 ml di percoll 90% sul fondo, 1 ml percoll 45% sopra e 1 ml di seme ancora sopra. Centrifugare a 1500 RPM per 20’. Eliminare il sovranatane compreso lo strato di percoll al 45% lasciando in provetta solo lo strato inferiore (percoll 90%). Mescolare attentamente il percoll 90% + 5 ml di medium washing. Centrifugare per 5’ a 3800 RPM. Eliminare il sopranatante. Stratificare sul pellet 0.5 ml di medium di cultura. Incubare in incubatore per 30’. Prelevare il sopranatante che conterrà gli spz. dotati di maggiore mobilità (348-351).
  4. Puresperm + PAF (Platelet-activating factor): PAF contenuto nel liquido seminale umano è positivamente correlato con i parametri di vitalità degli spz. e il PR. Infatti bloccando o rimuovendo dal liquido seminale l’enzima PAF-acetil-idrolasi che metabolizza il PAF, migliorano nettamente tutti i parametri seminali. L’aggiunta di PAF (1-O-alkal-2-O-acetil-glycero-3-fosforilcolina) in concentrazione di  1×10(-9) M migliora i paramentri di motilità degli spz. e  la funzionalità mitocondriali  con  incremento del 30-40% dell’outcome gravidico dei cicli di IA ma soltanto nei casi di normospermia (351-358)
  5. Inseminazione intrauterina con sperma fresco: provoca facilmente violenti contrazioni uterine. Inoltre può provocare infezioni pelviche.

Infine al campione da iniettare vanno aggiunte 600.000 UI di Penicillina G che, oltre a limitare il rischio di infezioni, sembra migliorare la mobilità degli spz.

b) Giorno di inseminazione: L’ovulazione presumibilmente avviene circa 24 ore dopo il picco di LH corrispondente  alla massima estensione e produzione di muco cervicale. nei cicli spontanei dipende dalla lunghezza del ciclo; 11° giorno per i cicli di 25-28 gg; 12° giorno per i cicli di 28 gg e 13°-14° giorno per i cicli di 30-33 giorni.   Nei cicli COH l’inseminazione va eseguita 34-36 ore dopo la somministrazione di HCG oppure dopo 12 ore e dopo 34-36 ore se si decide per una doppia inseminazione. Una o due inseminazioni producono risultati simili: 7.9% vs 9.4% per ciclo di IUI.

c) supplementazione post-inseminazione: supportando la fase luteale  con estrogeni (Progynova® cpr 2 mg) e progesterone (Progeffik® ovuli 100-200 mg/die per via orale o vaginale per 15-20 giorni; Crinone gel vaginale 8%; Prontogest® fiale im 50 mg)  o HCG (2.000 UI al 3°-5°-7° giorno dopo IA) si dovrebbe incrementare l’outcome gravidico in caso di mancato o scarso incremento delle concentrazioni sieriche di progesterone (359-367). 

Tecniche di inseminazione:

  1. Inseminazione intracervicale (ICI): si introducono 0.5 cc di sperma, trattato o non, nel canale cervicale ed il resto lo si pone su una coppetta cervicale che si appoggia al collo dell’utero  e rimosso 6-8 ore dopo dalla stessa paziente. Ha un grande vantaggio: amplia la “finestra” di inseminazione per la creazione di riserve di spermatozoi nelle cripte ghiandolari del canale cervicale; utilizzando questa tecnica si semplifica il monitoraggio che può ridursi al semplice cervical score (371-376).
  2. Inseminazione paracervicale: Si inseriscono 4-5 cc di sospensione con sperma con catetere dotato di cupola a pressione negativa (CCD, Paris) fast perfusion system tubaire (diam. 30) (371-376).
  3. Inseminazione intrauterina (IUI) – Dopo opportuna disinfezione della portio, ben visualizzata mediante applicazione di uno speculum, si procede all’inserimento di catetere da inseminazione (Frydman, Kremer, Wallace) dall’OUE fino a circa 0.5 cm dal fondo uterino e si inietta lentamente in cavità 0.5 cc del liquido seminale precedentemente preparato, aspettando qualche secondo prima di estrarre la cannula. Tutta la procedura deve essere eseguita delicatamente per evitare traumatismi all’endometrio che possano indurre contrazioni e sanguinamento, fattori che spesso alterano la sopravvivenza degli spermatozoi.
    E’ stato dimostrato come 20-30 minuti di riposo dopo IUI hanno un effetto positivo sul tasso di gravidanze sia perché in questo modo la cavità uterina agisce come riserva dalla quale gli spermatozoi sono gradualmente rilasciati verso il sito di fertilizzazione e sia perché si evita, con l’immediata mobilizzazione, l’espulsione della maggior parte degli spermatozoi iniettati (377-383).

Inseminazione Intraperitoneale (IPI)

Proposta per la prima volta nel 1986, si pratica pungendo con un sottile ago (butterfly 19 G) la parete vaginale posteriore (fornice posteriore). Si potrà agevolmente deporre, se possibile sotto guida ecografica, gli spermatozoi capacitati (2 ml) in cavità peritoneale (cavo del Douglas), da dove poi facilmente giungeranno nella tuba per l’eventuale fecondazione. Condizioni preliminari ed essenziali per la riuscita della tecnica sono una normale ovulazione, buona funzionalità tubarica nella captazione dei gameti e capacità degli spermatozoi di sopravvivere nel liquido peritoneale. Il momento migliore per effettuare l’inseminazione è dopo 36 ore dalla somministrazione di HCG. Altri AA. Invece consigliano di verificare prima l’avvenuta deiscenza dei follicoli e quindi praticare subito dopo la IPI. I migliori risultati si verificano nella sterilità inspiegata e nella ostilità del muco cervicale (35-40%) mentre minori risultati si ottengono per dispermia e cause immunologiche (383-386).

Perfusione intratubarica (Fallopian tube sperm perfusion (FSP): Questa tecnica assicura la presenza di una densità di sperma superiore nelle tube al momento dell’ovulazione rispetto all’IUI standard con incrementata PR.  

La preparazione dello sperma è identica a quella utilizzata per lCI, IUI e IPI ma gli  spermatozoi sono diluiti in un maggior volume di medium, fino a  4 ml. Questo volume dovrebbe essere sufficiente perchè il liquido di inseminazione raggiunga e attraversi entrambe le tube (387-393).

Criteri di esclusione sono età della donna >39 anni, tube non perfettamente pervie, oligospermia marcata (spz <10 × 106 per ml). La FSP è effettuata 34-36 ore dopo l’iniezione di 10.000 UI  di HCG. Si utilizza un catetere da transfer e si inietta molto lentamente (3-5 minuti).

Data l’alta pressione (>70 mm Hg) necessaria per ottenere la perfusione tubarica, è necessario bloccare  l’orificio uterino esterno  con pinze di Allis modificate o le similari pinze di Buxton.  

I valori di PR si aggirano sul 30% per ciclo in caso di sterilità inspiegata  e ostilità cervicale mentre si attesta al  7% negli altri casi.  L’elevato tasso di gravidanza per ciclo per FSP rispetto a IUI standard potrebbe essere dovuto a diverse cause: in primo luogo, l’iniezione a pressione dell’inseminato può rimuovere e / o eludere l’ostruzione tubarica transitoria o parziale come quella creata da polipi o tappi di muco tubarici; In secondo luogo, la concentrazione di spermatozoi mobili intorno agli oociti dopo FSP è superiore a quella ottenuta con IUI standard; terzo, FSP produce il passaggio degli spermatozoi nel cavo del Douglas aggiungendo anche un effetto IPI. La FSP potrebbe essere considerata come l’ultima risorsa in caso di fallimento della IUI e prima di ricorrere alle tecniche  FIVET/ICSI (394-398).


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Contraccezione

Contraccezione ormonale

a contraccezione ormonale comprende i metodi di controllo delle nascite che agiscono sul sistema endocrino. I più utilizzati sono i farmaci a base di  estro-progestinici ma sono utilizzati anche compresse contenenti solo progesterone (minipillola), cerotti contenenti estro-progestinici micronizzati, preparati contenenti progesterone long-acting, anelli vaginali medicati, impianti sottocutanei contenenti progesterone micronizzato mentre in India sono molto usati i SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) ed infine ricordiamo i modulatori selettivi per il progesterone  (1),  Un capitolo a parte meritano le pillole pre-coitali e post-coitali.

SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator): In India  l’ormeloxifeneun modulatore selettivo dei recettori degli estrogeni,  è utilizzato come contraccettivo di base. I SERM a seconda dei vari tessuti dove agiscono, esplicano una differente attività, garantendo la possibilità di fungere da agonista su alcune funzioni o tessuti, e da antagonista su altri e vengono quindi utilizzati sulla base del loro effetto terapeutico. Il tamoxifene e il toremifene sono utilizzati nella terapia e prevenzione del ca. mammario, il raloxifene per l’osteoporosi, il clomifene come induttore dell’ovulazione e il resveratrolo come fitoestrogeno polifenolico (1).  

Ulipristal (Ellaone cpr®invece è un modulatore selettivo dei recettori del progesterone agendo come agonista del progesterone. Derivato dal Nor-progesterone, inibisce l’ovulazione per 5 giorni dopo la sua assunzione. Effetti collaterali principali: cefalea e dolori addominali. 

L’Ormeloxifene  ha un profilo farmacologico simile al raloxifene, è dotato di potente attività estrogeno-antagonista e debole attività estrogeno-agonista, in particolare esplica un’azione antiestrogenica su mammella e utero e per tale motivo può essere utilizzato come contraccettivo e per il trattamento delle metrorragie (AUB), fibroadenoma, mastalgia e mastopatia fibrocistica. E’ commercializzato con i nomi di Centron, Novex, Sevista 60 mg e somministrato inizialmente in dose di 2 compresse ogni 3½ giorni per la prima settimana e quindi 60 mg ogni settimana (2). Effetti collaterali più frequenti sono nausea e lunghi periodi di amenorrea post-pillola, aumentata incidenza di trombosi venosa profonda (2-9).

Attualmente, la contraccezione ormonale è molto efficace: se assunta secondo gli schemi previsti, prevede un indice di Pearl <1% (10).La prima pillola contraccettiva (Anovlar) fu commercializzata per la prima volta nel 1960 [11]. La contraccezione ormonale è utilizzata dal 20% della popolazione femminile con un incremento del 100% rispetto al 1990.

Ci sono due tipi principali di formulazione dei contraccettivi ormonali: metodi combinati che contengono sia un estrogeno che un progestinico e farmaci che contengono solo progesterone o uno dei suoi analoghi sintetici (progestinici). I metodi combinati agiscono sopprimendo l’ovulazione e provocando l’ispessimento del muco cervicale; mentre i farmaci contenenti il solo progesterone alcune volte sopprimono  l’ovulazione, ma  prevalentemente agiscono  generando l’ispessimento del muco cervicale.

METODI COMBINATI ESTRO-PROGESTINICI: 

A) CEROTTI CUTANEI RETARD: Evra cerotti (6 mg norelgestromina (NGMN) + 600 mg etinilestradiolo (EE), un cerotto ogni 7 giorni per 21 giorni; ciascun cerotto rilascia 150 mg NGMN + 20 mg EE nelle 24 ore). Si applica il 1° giorno del ciclo e viene rimosso dopo 21 giorni. Ha un’elevata affidabilità e la sua azione non viene diminuita o inibita da vomito, diarrea o tetracicline. Gli effetti collaterali indesiderati sono simili a quelli della pillola contraccettiva di tipo combinato.

 B) Pillola combinata sequenziale: Associazione di un estrogeno (generalmente Etinilestradiolo) + progestinico in dosaggi che cercano di mimare le variazioni sieriche del ciclo naturale (Milvane 21 cpr, Triminulet 21 cpr, Gracial 22 cpr, Dueva 22 cpr, Klaira 28 cpr).  La sequenziale in genere ha dosaggi più bassi rispetto alla monofasica ma l’efficacia e gli effetti collaterali sono più o meno simili (1). 

E’ scarsamente usata come anticoncezionale vero e proprio in quanto non inibisce l’ovulazione regolarmente e determina a carico dell’endometrio fasi successive assai vicine a quelle fisiologiche. Ha un impiego nella terapia climaterica e nella regolazione di flussi mestruali come terapia sostitutiva. 

  • Gracial e Dueva: regolarizzano il ciclo, abbatte l’ipertono di LH, riducono la concentrazione sierica di T libero grazie all’aumento delle SHBG. Indicate nelle forme lievi di acne.

Klaira è utilizzata in caso di flussi mestruali abbondanti e in pazienti di età >35 anni. Per la terapia dell’endometriosi, non bisogna assumere le prime 2 compresse giallo scuro, ciascuna contenente 3 mg di estradiolo valerato e le  2 compresse rosso scuro (giorni 25-26), ciascuna contenente 1 mg di estradiolo valerato e le ultime 2 compresse placebo. Quindi nella terapia per l’endometriosi vanno assunte solo 22 compresse centrali eliminando le prime due e le ultime 4 compresse; la terapia è continua. 

 C) Pillola combinata monofasica: è la pillola contraccettiva per antonomasia, costituita da estrogeni e progestinici in associazione e in dosaggi fissi per 21, 22 o 24 gg con intervalli rispettivamente di 7,6 e 4 giorni fra una confezione e l’altra. Alcune specialità commerciali, per  semplificare, presentano blister di 28 cpr ma le ultime 4 pillole sono placebo; ovviamente no richiedono intervalli fra una confezione e l’altra (Alcmena 28 cpr, Arianna 28 cpr, Minesse 28 cpr, Yaz 28 cpr, Yasminelle 21 cpr, Estinette 21 cpr, Diane 21 cpr, Lybella 21 cpr, Miranova 21 cpr, Harmonet 21 cpr, Loette 21 cpr). 

Yaz: Il regime 24+4 è stato studiato per estendere l’effetto positivo del drospirenone e per ridurre la fluttuazione ormonale del regime 21/7

  • Estinette e Miranova: preferibili in caso di spotting con altre pillole contraccettive e ipermenorrea

Meccanismo d’azione degli estro-progestinici: su ipotalamo-ipofisi, ovaio, tube, mucosa endometriale e muco cervicale:

I) Azione su ipotalamo-ipofisi: feed-back negativo su ipotalamo-ipofisi determinando diminuzione o blocco della secrezione di FSH-LH;

 II) Azione sull’ovaio:si esplica attraverso: a) diminuita sensibilità ovarica allo stimolo ipofisario; b) interferenza con l’utilizzazione ovarica di LH c) inibizione della maturazione follicolare, ovulazione e steroidogenesi.

 III) Azione sul muco cervicale: la componente progestinica rende il muco cervicale ispessito ed impenetrabile agli spermatozoi.

IV) Azione sulle tube: si suppone una alterazione della motilità ciliare e un’alterazione  dell’ambiente biochimico  sfavorevole alla fecondazione.

V) Azione sull’endometrio: atrofia endometriale.

Effetti collaterali degli estro-progestinici

1) Ritenzione idrica: Il progesterone e i progestinici hanno un’attività aldosterone-simile; quindi tendono a trattenere acqua nei tessuti con effetto edemigeno.  Il drospirenone è un derivato dello spironolattone e sembra esercitare un’attività antimineralcorticoide e antiandrogena. 2) Nausea: quando persiste é dovuta ad eccesso di attività estrogenica.

3) Sanguinamento e spotting: quando si verifica alla fine del ciclo é dovuto ad insufficienza del progestinico, se nella  fase iniziale é dovuto a carenza di estrogeni.

4) Disturbi venosi: dolori alle varici, rottura dei capillari, crampi alle gambe, specialmente nelle donne fumatrici (>10 sigarette/die) (2). La dose di EE è stata progressivamente ridotta da 150 μg a 15 μg con diminuzione parallela delle complicanze tromboemboliche..

5) Alterazioni del ciclo: se prevale l’attività progestinica si ha una riduzione della quantità e durata del  flusso mestruale fino all’amenorrea da pillola (Sindrome di Scherman).

6) Aumento ponderale vero: (non dovuto a ritenzione idrica) é il risultato dell’attività estrogenica o antiandrogena (ciproterone acetato).

9. Mastalgia: é dovuta ai progestinici.

10. Diminuizione della libido:dovuta alla attività progestinica. Perché il progesterone è un normale precursore dei neurosteroidi che hannoattività ansiolitica e antidepressiva. Inoltre il blocco dell’attività steroidogenetica ovarica interessa anche la produzione di androgeni e quindi diminuzione della libido.

11. Nervosismo, stanchezza, depressione: difetto di estrogeni o eccesso di progestinici. 12. Aumento dell’appetito, seborrea, acne, cloasma, secchezza cutanea e delle mucose: dovuti ad eccesso di progestinici.

Questi disturbi ricorrono frequentemente durante i primi mesi di assunzione della pillola; se permangono occorre cambiare il preparato con un altro di clima diverso.

Complicazioni:

1) Coagulazione: aumento dei fattori della coagulazione e delle tendenza alla aggregazione piastrinica ed aumentato rischio di  ischemia del miocardio soprattutto nelle donne fumatrici (>10 sigarette/die) (2).

2) Pressione arteriosa aumentata: da aumento della renina e dell’aldosterone. 3) Iperglicemia: secondaria ad aumento del cortisolo plasmatico.

4) Iperlipidemia: aumento dei lipidi serici (trigliceridi, colesterolo, lipoproteine) con possibile influenza sullo sviluppo  di aterosclerosi.

5) Ipotalamo: blocco di FSH-RH ed LH-RH con possibile amenorrea; blocco del fattore inibente la prolattina con iperprolattinemia e galattorrea.

6) Ghiandole endocrine: surrene: aumento del cortisolo. Tiroide: aumento dello Iodio legato alle proteine (PBI).

7) Fegato: induzione di danno epatico (aumento delle transaminasi, riduzione della colinesterasi e dell’albumina serica) e di stasi biliare (ittero colostatico

8) Anemia: alterato  metabolismo con influenza negativa su forme di anemie ereditarie (anemia drepanocitica).

9) Sideremia:aumento della capacità delle proteine plasmatiche di legare il ferro (TIBC).

10) Cute e mucose: facilitata insorgenza di cloasma, acne, fotosensibilità, herpes gestazionalis, alopecia, moniliasi.

11) cancro: nessuna relazione é stata dimostrata nell’uomo, tra l’uso di contraccettivi steroidei e cancro genitale, endometriale  o cervicale. Per i tumori della mammella si sa che essi sono in parte ormonodipendenti e contengono dei recettori sensibili all’azione di ormoni. In particolare gli estrogeni e gli androgeni avrebbero un effetto stimolante a livello recettoriale mentre il progesterone avrebbe una attività competitiva con queste sostanze. Ciò é vero soprattutto per le lesioni benigne della mammella.  Per quanto riguarda i tumori  benigni dell’utero si é visto che i fibromi aumentano di volume con l’uso prolungato di steroidi.

12) Varici:possono aggravarsi con l’uso prolungato della pillola.

13) Vista: induzione di disturbi dell’imbibizione e della curvatura della cornea ed edema retinico con peggioramento reversibile della vista.

14) Influenze genetiche su gravidanza: se assunti dopo la fecondazione i contraccettivi steroidei possono avere un effetto negativo sullo sviluppo della blastocisti e sul suo impianto nell’endometrio. Non esistono prove di effetti teratogeni per i preparati in uso. E’ possibile un virilizzazione  del feto femmina per assunzione di progestinici derivati dal 19-Nor-testosterone. Alcuni studi riferiscono un aumento dell’incidenza di aborti spontanei in gravidanze insorte dopo l’uso prolungato della pillola. Altri, in rapporto all’uso prolungato degli steroidi, riferiscono un aumento dell’incidenza di alterazioni cromosomiche quali rotture ed associazioni satelliti in corso di mitosi.

 Controindicazioni assolute:

  • allattamento e sospettata gravidanza.
  • Anemia drepanocitica.
  • Metrorragia di n.d.d.
  • Ipertensione, cardiopatia vascolare, malattie coronarie e cerebrovascolari.
  • Ipercolesterolemia.
  • Tromboflebite in atto e/o pregressa.
  • Varici.
  • K  endometriale, cervicale e mammario noti o sospetti.
  • Litiasi epato-biliare Malattia epatica in atto o pregressa con residua insufficienza epatica.
  • Donne fumatrici oltre i 35 anni.
  • Donne obese oltre i 35 anni.
  • Prima o dopo interventi chirurgici.
  • Otosclerosi e disturbi della vista.
  • Ipersensibilità ai componenti ormonale ed eccipienti
  • Emicrania ad etiologia vascolare

 Controindicazioni relative:

  • giovane età
  • Oligomenorrea e amenorrea.
  • Obesità e fumo in donne al di sotto dei 35 anni.
  • Donne che hanno superato i 40.
  • Depressione psichica, emicrania, cefalea, epilessia.
  • Cardiopatia reumatica senza insufficienza valvolare.
  • Leiomiofibromatosi uterina
  • Displasia mammaria

Interazione tra contraccettivi steroidei e farmaci Per i seguenti farmaci è provata l’azione di interferenza con la pillola: I) Antitubercolari (Rifampicina: accelerato metabolismo steroideo). II) Antiepilettici (Fenobarbital: accelerato catabolismo e diminuito assorbimento). III)  Antibiotici (Interferenza con il circolo enteroepatico degli steroidi). IV) Analgesici (tranquillanti, farmaci attivi sul SNC – meccanismo ignoto -). Effetti dei contraccettivi steroidei sul metabolismo dei farmaci:

  •  Aumento del fattore VII della coagulazione = riduzione dell’efficacia degli anticorpi orali.
  • Riduzione dell’efficacia degli ipoglicemizzanti orali.
  • Resistenza agli effetti degli antidepressivi (Imipramina, provata solo per etinilestradiolo).
  • Riduzione  dell’efficacia degli antipertensivi per antagonismo fisiologico (aumento della P.A. per incremento di renina nel plasma).

IOA 24 compresse “attive” bianche contenenti i principi attivi nomegestrolo acetato (2,5 mg) ed estradiolo (1,5 mg) nonché quattro compresse “inattive” gialle che non contengono alcun principio attivo.

Servono 7 giorni di  terapia contraccettiva ininterrotta per ottenere una sufficiente soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico.

La mancata assunzione di una compressa entro 12 ore dall’ora consueta non pregiudica la protezione contraccettiva. La donna deve prendere la compressa appena se ne ricorda e continuare ad assumere il resto delle compresse come al solito. La mancata assunzione di una compressa per più di 12 ore dall’ora consueta può diminuire la protezione contraccettiva. In caso di vomito ripetuto a distanza di meno di 3 ore o in caso di grave diarrea è opportuno assumere un’altra compressa recuperandola da un’altra confezione.

MINIPILLOLA: la definizione scaturisce dal fatto che nella pillola manca la componente estrogenica. La minipillola agisce essenzialmente

  1. a livello del muco cervicale, che si ispessisce e non permette la risalita degli spermatozoi,
  2. a livello dell’endometrio, che viene reso atrofico e quindi non ricettivo, non idoneo per permettere l’annidamento embrionale.

Indicazioni e Vantaggi della minipillola:terapia per la sindrome pre-mestruale

  • Ottima per ritardare il flusso mestruale in pazienti che non assumono contraccettivi. Invece, nelle pazienti che assumono contraccettivi combinati, occorre continuare la somministrazione degli stessi fino al giorno in cui si desidera ritardare il flusso mestruale.
  • terapia della sindrome pre-mestruale (48)
  • Possibile utilizzazione anche durante l’allattamento
  • Evita l’uso di estrogeni in donne con intolleranza ad essi ed evita il rischio di tromboembolismi
  • Elevata compliance della paziente per la sensibile riduzione di alcuni effetti collaterali della pillola estro-progestinica come emicrania con aurea (49), nausea, vomito, tensione mammaria e dolorabilità (50)
  • dal punto di vista farmacocinetico, l’assunzione di solo desogestrel consente il raggiungimento dello steady state dopo appena 4-5 giorni di assunzione, rendendo immediatamente efficace la contraccezione orale (48-50).

Svantaggi:

  •  non inibisce l’ovulazione
  • Indice di Pearl di 2-6% ad., e quindi scarsa affidabilità
  • Necessità di assunzione precisa senza possibilità di errori

Effetti collaterali:

  • ·     Perdite ematiche irregolari
  • ·      amenorrea
  • ·     Acne e cefalea

PREPARATI INIETTABILI LONG-ACTING:

1) farmaci che si utilizzano una volta al mese: in questi casi si usa solo il progestinico-depot: Medrossiprogesterone acetato (M AP): Depoprovera fl i.m. 50 mg

2) farmaci che si utilizzano ogni 3 mesi: si utilizzano MAP 150 mg:: Depoprovera fl i.m. 150 mg    3) farmaci che si utilizzano ogni 6 mesi. Farlutal fl  i.m. 500 mg. 4) farmaci che si utilizzano ogni 12 mesi: Farlutal fl i.m. 1.000 mg

Non risentono di situazioni come vomito e diarrea ma presentano numerosi effetti collaterali come spotting prolungati, emicrania, demineralizzazione ossea, nervosismo, incremento ponderale e richiedono tempi prolungati per il ripristino della fertilità.

 PILLOLA PRE-COITALE: a base di progesterone determina una modificazione della mucosa endometriale. Il periodo di relativa sicurezza inizia 4 ore dopo l’assunzione della pillola e termina dopo 15 ore. Si usa in genere il noretisterone acetato (Primolut-Nor cpr 10 mg).

PILLOLA POST-COITALE (levonorgestel): da assumere solo in caso di emergenza e mai come metodo contraccettivo di routine. Costituita da levonorgestrel ad alti dosaggi (750-1500 μg) da assumere non oltre le 72 ore  dal coito. Induce una trasformazione dell’endometrio in modo da renderlo non adatto all’impianto. In caso di vomito e/o diarrea entro tre ore dall’assunzione della pillola, la somministrazione deve essere ripetuta. La somministrazione della pillola post-coitale non controindica la prosecuzione di un’eventuale terapia contraccettiva in corso. Non ci sono studi adeguati per la sicurezza della somministrazione della pillola post-coitale in donne di età <16 anni. L’assorbimento intestinale del levonorgestrel è ostacolato dal concomitante uso di tetracicline e antivirali.   Effetti collaterali nausea, vomito, diarrea,  dolenzia mammaria, spotting, ritardo delle mestruazioni, cefalea, rush cutanei, edema facciale. La pillola post-coitale può aumentare la tossicità della ciclo. Indice di Pearl: 2.1%.

  • Norlevo® 2 cpr  750 mg
  • Levonelle® 2 cpr 750 mg
  • Lonel® 1 cpr 1500  μg

Ulipristal (Ellaone cpr®): modulatore selettivo dei recettori del progesterone si comporta come agonista del progesterone. Derivato dal Nor-progesterone, inibisce l’ovulazione per 5 giorni dopo la sua assunzione. Effetti collaterali principali: cefalea e dolori addominali.

 

ANELLI VAGINALI MEDICATI:

Contengono estro-progestinici che vengono rilasciati in microscopiche quantità giornaliere in loco. Sono spesso causa di lesioni da decubito in vagina se il supporto è in silicone. Vengono inseriti il 1° giorno del ciclo e rimossi dopo 21 giorni.

NuvaRing : Si tratta di un anello  di etilenvinilacetato Æ 54 mm e 4 mm di spessore da inserire in vagina dove viene lasciato per 3 settimane; nella settimana di pausa avviene la pseudomestruazione. Rilascia  15  mg EE e 120 mg etonogestrel/die che localmente modificano il muco cervicale e vengono assorbiti in circolo e bloccano l’ovulazione. garantisce il 95% di sicurezza

Effetti collaterali sono davvero minimi. Non dà problemi di ritenzione idrica o di aumento del peso.  I vantaggi sono davvero molti, la sua azione localizzata permette infatti dosaggi ormonali minimi, è discreto e si adatta a tutte. L’anello in etilene vinilacetato è trasparente e flessibile,  non contiene silicone e quindi non c’è rischio di irritazioni. Il materiale da cui è composto è lo stesso che viene usato in campo medico per gli impianti sottocutanei e per la chirurgia oculare.

L’anello vaginale è facile da usare, viene inserito e rimosso direttamente dalla donna, viene semplicemente messo in vagina (non è necessaria l’applicazione attorno alla cervice come invece è necessario fare per il diaframma)  per 3 settimane, seguite da 1 settimana di intervallo libera da anello, durante la quale compaiono le mestruazioni. Grazie alla sua forma e alla sua estrema flessibilità, si posiziona in modo ottimale e confortevole. Se viene espulso per sbaglio può essere rimesso in posizione entro 3 ore senza perdere l’efficacia contraccettiva.

Estring: anello in silicone contenente solo estradiolo acetato e rilascia 7.5 mg di estradiolo/die per oltre 3 mesi ininterrottamente. L’estradiolo acetato è rapidamente idrolizzato in estradiolo dalle secrezioni vaginali.

Femring: simile al precedente IMPIANTI SOTTOCUTANEI:

Si utilizzano capsule semipermeabili a forma di bastoncino di 4 cm di lunghezza e 2 mm di spessore realizzato in un materiale plastico copolimerico (etilene vinil acetato) contenente etonogestrel. Il bastoncino viene inserito nella zona sottocutanea interna dell’avambraccio attraverso una piccola incisione eseguita ambulatorialmente in anestesia locale.  Occorre essere certi dell’assenza di gravidanza. E’ opportuno inserire l’impianto nei primi 5 giorni di mestruazione e con un intervallo di almeno 1 mese da una eventuale terapia contraccettiva ormonale. L’impianto fornisce una protezione contraccettiva di 3 anni con indice di Pearl dello 0,5%. Inoltre, l’impianto contiene il solo ormone progestinico a basso dosaggio: per questo è particolarmente consigliato alle donne che non possono assumere estrogeni, come ad esempio le fumatrici, le donne in sovrappeso e quelle con problemi cardiovascolari (10-15). L’impianto può essere rimosso in qualsiasi momento.

Controindicazioni:

  • Gravidanza in atto o sospetta
  • Allergia all’etonogestre
  • Ca. mammario in atto o pregresso
  • Metrorragia irregolare (AUB)
  • Mastopatia
  • Epatopatia severa

Svantaggi: 

  • disagio nell’impianto,
  • irregolarità nella cessione del farmaco
  • emicrania,
  • acne.

vantaggi:

  • fino a 3 anni di contraccezione senza rischio di dimenticanze;
  • assenza della componente estrogenica e relative complicanze
  • basso dosaggio di progesterone;
  • eventuali episodi di vomito o diarrea non influiscono sull’efficacia contraccettiva, come potrebbe accadere per la tradizionale pillola.

E’ molto poco usato. Nomi commerciali: Nexplanon impianto 68 mg commercializzato in Italia da MSD Italia S.r.l., Via Vitorchiano, 151, 00189 Roma, Tel. 06. 361911.

 ESAMI PRELIMINARI PER CONTRACCEZIONE ORMONALE  -Anamnesi generale e ginecologica in particolare -Esame clinico generale e visita ginecologica -Esame mammario - Pressione arteriosa -ECG e visita cardiologica - indice di massa corporea - Mutazione della protrombina -Proteina S -Proteina C   -Antitrombina III -Fibrinogenemia -D-dimero sierica -PT -PTT -Emocromo completo -Striscio per anemia drepanocitica -Sideremia - glicemia - profilo lipidico - Markers Epatite B, C -Tests di funzionalità epatica


 Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperti da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

 Enzo Volpicelli.

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Chirurgia

Fistole uretero-vaginali

L’uretere è un condotto muscolo-membranoso, pari e simmetrico, che collega il rene alla vescica. Le fistole uretero-vescicali sono dotti membranosi che creano un tratto di comunicazione fra uretere e vescica. Possono essere ad insorgenza immediata in seguito a lesioni cruente della parete ureterale o ad insorgenza tardiva (10-15 giorni) in seguito a lesioni ischemiche da ipercompressione o da devascolarizzazione o da aderenze post-chirurgiche della parete ureterale(1-6).

Le fistole uretero-vaginali si presentano con una frequenza di 0.8% nell’isterectomia semplice e  1-4% nell’isterectomia allargata o parti prolungati o terapia radiante addomino-pelvica o neoplasie o endometriosi. I tessuti devascolarizzati o ipercompressi durante l’intervento, vanno incontro a necrosi e quindi alla formazione di fistole (6-10).

La diagnosi si basa sulla perdita di urina in vagina, parziale o completa ostruzione ureterale all’esame urografico.

La terapia prevede la possibilità di stenting ureterale mantenuto per circa 60 giorni e, in caso di insuccesso,  uretero-neostomia per le fistole basse o ricostruzione ureterale per le fistole medio-alte per via laparotomica o celioscopica.

La prevenzione può essere con la cateterizzazione bilaterale degli ureteri mediante stent a “doppio J” prima delle isterectomie complicate (40,41). 

 

 Tecnica chirurgica di riparazione delle fistole uretero-vaginali:

  1. Stenting ureterale: l’incannulamento dell’uretere è effettuato con  un tubicino metallico o di propilene morbido del diametro medio di 2 mm e lungo 30.40 cm. Lo stent  più usato è quello a “doppio J”, morbido, con le estremità a ricciolo, a coda di maiale, double pigtail stent,  multiforo. Le estremità a rcciolo posizionate nella pelvi renale ed in vescica impediscono lo spostamento dello stent. Viene lasciato in situ per 45-60 giorni circa ma può essere lasciato anche 3 mesi senza ulteriori complicanze. E’ rimosso facilmente in ambulatorio, sotto controllo cistoscopico, instillando preliminarmente lubrificante, contenente anestetico locale, in uretra. Consente una percentuale di guarigione del 60% circa, Se eseguito mediante guide idrofiliche si riduce il traumatismo ed aumentano le possibilità di valicare il tratto stenotico. Effetti indesiderati comprendono pollachiuria, disuria, ematuria e febbre. La pollachiuria è dovuta alla stimolazione meccanica del detrursore da parte dell’estremità dello stent presente in vescica.  Il dolore in genere è lieve e si attenua con il tempo; in caso di aumento occorre sospettare un’ostruzione o malposizionamento dello stent, Un lieve rialzo termico è da considerare fisiologico, mentre un rialzo termico >37.5 °C depone per un’infezione urinaria e blocco parziale del lume dello stent.  Una modesta ematuria che talvolta si presenta può essere minimizzata bevendo una maggiore quantità di liquidi (>2 litri/die). Un’ematuria considerevole e prolungata deve far sospettare un’eccessiva protrusione dell’estremità distale in vescica.  Complicanze: sono a rischio di stenosi in caso di forte compressione (13-14) e comunque devono essere sostituiti ogni 3 mesi o anche prima (15). L’uso di stents metallici è riservato ai casi di  nei casi di fallimento dei stent morbidi, nei casi in cui si prevede  una forte compressione luminare post-intervento e nei casi di stenosi serrata insormontabile con gli stent morbidi e infine quando si prevede una permanenza dello stent superiore ai 3 mesi (15). Tuttavia, a causa di complicanze molto più frequenti rispetto agli stent morbidi, il loro uso, attualmente, è riservato quasi esclusivamente ai casi di stenosi ureterale da neoplasia (16). I tipi di stent metallici più utilizzati sono lo stent autoespansibile (Wallstent), il palloncino espandibile (“Strecker stent” in tantalio, facile da posizionare anche perchè dotato di ottima radiopacità), il termoespandibile in nikel-titanio che possiede un segmento termoespansibile in funzione di ancoraggio ad una o entrambe le estremità (Memocath, JJ stent), lo stent rivestito con dacron o polietilene per aumentarne la biocompatibilità (ma il suo posizionamento è gravato  da un’elevata percentuale di “migrazione” dovuta principalmente all’induzione di un’aumentata peristalsi ureterale ma in compenso ha una bassa percentuale di calcificazioni e iperplasia endoteliale; recentemente è stato introdotto il “double pigtail” metallico composto da una lega di nickel-cobalto-chromo-molibdeno, può essere monitorato anche con RMN e presenta una bassa incidenza di incrostazioni e migrazione (17-33).
2. Reimpianto ureterale laparotomico sec. Cohen: 
  • INCISIONE CUTANEA SECONDO PFANNESTIEL
  • INCSIONE VESCICALE VERTICALE
  • INDIVIDUAZIONE, DISSEZIONE ED  ISOLAMENTO URETERALE
  • CREAZIONE TUNNEL SOTTOMUCOSO TRANS – TRIGONALE
  • RESEZIONE URETERE TERMINALE ED ANASTOMOSI
  • STENT URETERALE
  • CONTROLLO USG dopo 15 gg, 6 mesi e 12 mesi
  • UROGRAFIA dopo 12 mesi
COMPLICANZE:
       a) ostruzione ureterale
       b) disfunzione svuotamento vescicale
Reimpianto dell’uretere in laparoscopia:
Viene preliminarmente effettuata una cistoscopia e si cateterizza l’uretere interessato. Posizionato la paziente in decubito laterale con il fianco interessato in alto, viene praticato l’accesso in maniera classica per chirurgia laparoscopica pelvica di lato (Hasson sopraombelicale 3 cm a destra del’ombelico, trokar da 5 a metà della linea ombelico-spina iliaca antero-superiore e trokar da 10 a metà della linea ombelico-pubica). L’intervento inizia con la medializzazione del colon e del sigma. Si accede quindi all’uretere  che  viene isolato in alto fino al tratto lombare  laddove il calibro ureterale diventa minore ed in basso fino al tratto intramurale dove l’uretere viene staccato dalla vescica con catetere ureterale in situ,   Il riconoscimento della vascolarizzazione avventiziale con la magnificazione laparoscopica aiuta nel prevenire danni ischemici dell’uretere. Il reimpianto è effettuato utilizzando la tecnica di Lich-Gregoire che prevede un’incisione per 3 cm della parete vescicale (detrursore) al di sotto de. vecchio imbocco ureterale  a partire dall’esterno fino alla mucosa vescicale che viene scollata dal nuovo fino al vecchio orificio in modo da creare un tunnel il più lungo possibile compatibilmente con la lunghezza dell’uretere mobilizzato allo scopo di prevenire il reflusso vescico-ureterale. In questo tunnel è posizionato l’uretere e la parete vescicale è suturata sopra di esso.  A fine procedura viene lasciato un drenaggio e sotto controllo fluoroscopio e cistoscopio viene sostituito il catetere ureterale con stent doppio J. L’intervento ha una durata media di 4 ore. Le perdite ematiche sono  trascurabili (< 50 cc). La paziente è  dimessa in 4° giornata con catetere (rimosso in 8° giornata) e stent rimosso dopo 2 mesi.
 
Reimpianto ureterale con hitching vescicale: nel caso in cui la distanza tra l’uretere sezionato e la vescica sia di notevole entità è necessario eseguire un hitching (mobilizzazione) vescicale, cioè mobilizzare la vescica ed ancorarla al muscolo psoas in modo da poter eseguire una sutura “tension free”; quindi si effettua l’anastomosi termino-terminale uretero-vescicale sec. la tecnica di Lich-Gregoire (34).
Reimpianto ureterale con lembo vescicale: quando la distanza tra uretere e vescica è ancora più importante si esegue un lembo vescicale secondo Casati Boari, cioè si scolpisce un parte di parete posteriore vescicale in modo da poter essere mobilizzata per poter andare a colmare lo spazio mancante tra vescica ed uretere. Tecnica chirurgica:  Incisione cutanea interspino iliaca; Sezione e legatura della corda ombelicale laterale (vasi ombelicali obliterati).- Identificazione dell’uretere non patologico e suo isolamento in senso distale fino allo iato vescicale. – Sezione dell’uretere, legatura del moncone distale e posizionamento di un punto di trazione a livello del moncone ureterale prossimale.- Distensione della vescica con soluzione fisiologica attraverso un catetere trans-uretrale previamente posizionato e valutazione della distanza della vescica dal moncone ureterale prossimale.- Mobilizzazione della vescica tramite preparazione del foglietto viscerale peritoneale.- Posizionamento di punti di trazione a livello del fondo vescicale ed apertura triangolare della vescica in direzione del trigono.- Si viene così a creare un lembo vescicale triangolare. L’ampia base del lembo vescicale peduncolizzato assicura un’ottima vascolarizzazione e conseguente irrorazione della ureterocisto-neostomia.- Fissazione dell’estremità prossimale del lembo vescicale alla fascia del muscolo psoas (PDS 3/0) con conseguente reconfigurazione quadrilatera dello stesso.- Creazione di un tunnel sottomucoso a livello del lembo vescicale in cui verrà adagiato l’uretere.- Incisione dell’uretere a becco di flauto per una lunghezza di 0,5 cm ed anastomosi muco-mucosa con catgut cromico 5/0.- Posizionamento di uno splint ureterale sospinto fino alla pelvi renale e di una cistostomia sovrapubica, entrambi fatti fuoriuscire da un’incisione di minima vescicale.- Chiusura vescicale in doppio strato: sutura in continua della mucosa con catgut cromico 5/0 ed a punti staccati del detrusore con PDS 4/0.- Drenaggio paravescicale (35,36).
3. Ricostruzione ureterale: le lesioni dell’uretere medio e superiore o particolarmente estese, richiedono una ricostruzione in situ con mobilizzazione dell’uretere al di sopra e al di sotto della zona lesionata e asportazione dei tessuti danneggiati dalla sclerosi post-ischemica o, in casi estremi, la sostituzione dello stesso uretere. Nel 1968 Powell dimostrava che anche un uretere atonico era in grado di drenare mediante gravità. E’ quindi possibile la sostituzione di un segmento ureterale gravemente danneggiato con tessuto autologo come peritoneo, intestino, muscosa buccale. 

a) ricostruzione mediante ansa ileale: la tecnica prevede un accesso mediano transperitoneale che consente una visualizzazione completa del tratto ureterale da sostituire e permette di isolare il segmento intestinale che prenderà il posto dell’uretere. Di solito viene scelto l’ileo terminale che viene staccato dal resto dell’intestino (mantenendo però integra la sua vascolarizzazione), irrigato abbondantemente con soluzione salina e collegato in alto all’uretere integro o direttamente alla via urinaria renale (pelvi renale) e in basso, alla vescica. Ovviamente l’intervento prevede la ricostruzione della continuità intestinale. Di solito, viene lasciato un catetere internamente all’intestino utilizzato per ricostruire l’uretere (stent JJ) o una sonda nefrostomica fuoriuscente dalla cute del fianco. Vengono sistemati 2 drenaggi in corrispondenza delle anastomosi  e un drenaggio nella cavità peritoneale. È necessario inoltre posizionare un catetere vescicale che verrà tenuto a dimora per 2 settimane o più. 

Preparazione preoperatoria: prevede l’uso di purganti per os ad alto dosaggio in modo da avere l’intestino da utilizzare completamente pulito da feci. È utile inoltre somministrare antibiotici ad azione “intestinale” per avere a disposizione un intestino potenzialmente sterile. È indicato il posizionamento preliminare di un catetere ureterale per favorire l’identificazione dell’uretere nei casi in cui per pregressi interventi chirurgici si sia sviluppata un’intensa reazione periureterale. La nefrostomia percutanea preliminare permette di ristabilire la funzione renale a livelli ottimali prima di procedere all’intervento chirurgico. La durata dell’intervento è di circa 6 ore e prevede una degenza di 2-3 settimane. 

Vantaggi: il vantaggio maggiore è quello di una metodica di salvataggio che può essere eseguita con un buon margine di sicurezza quando sia stata eseguita un’accurata selezione dei pazienti e quando sia stata posta un’attenzione particolare ai dettagli chirurgici. Rispetto alle tecniche endourologiche assicura risultati di durata nel tempo. Svantaggi: è un intervento di chirurgia ricostruttiva maggiore che coinvolge due apparati (gastroenterico e urinario). Può essere tecnicamente complesso, non attuabile in tutti i pazienti, di lunga durata operatoria e con un lungo decorso post-operatorio e conseguente lento rientro alle attività lavorative e potenzialmente interessato da complicanze temibili anche per la vita.

Effetti collaterali: l’eliminazione con le urine di muco intestinale può durare anche qualche anno. La presenza di una batteriuria cronica è molto frequente (circa il 40%) ma non provoca nessun danno. I disturbi idroelettrolitici sono molto rari se i pazienti hanno una buona funzione renale ed epatica.

Complicanze: le complicanze possono essere molte e riguardare i due distretti interessati nell’intervento: intestino e vie urinarie. Tutte le complicanze dell’uso di segmenti intestinali nella chirurgia urologica:

  1. occlusione intestinale post-operatoria da briglie aderenziali che si creano nel peritoneo per effetto dell’escissione di un tratto di intestino;
  2. deiscenza dell’anastomosi enterica (oggi molto rara per l’uso costante di una buona preparazione intestinale e delle suturatici automatiche);
  3. necrosi di un tratto ileale e conseguente deiscenza dell’anastomosi pielointestinale o enterovescicale;
  4. ostruzione del tratto intestinale di sostituzione per tappi di muco (soprattutto nelle fasi precoci);
  5. possibilità di un danno renale progressivo da acidosi per riassorbimento di urine (Tanagho);
  6. possibile reflusso vescico-renale anche nel caso in cui siano state applicate tecniche anti-reflusso;
  7. infezione urinaria asintomatica in % variabile dal 40 al 60%;
  8. diarrea.

Attenzioni da porre alla dimissione:
alla dimissione la paziente è ancora portatrice di stent ureterale o nefrostomia percutanea; pertanto deve rimanere sotto stretto controllo medico e condurre una vita molto tranquilla (ridotto stress fisico, scarsa attività sportiva, regime alimentare moderato). È importante assumere bicarbonato di sodio 1 g al dì refratto in 2 somministrazioni e praticare terapia con antibiotici (di solito per os) per qualche settimana.
Si raccomanda inoltre una dieta ricca di liquidi e vitamine. La normale attività lavorativa potrà essere ripresa dopo circa 1 mese dalla dimissione (questo periodo può essere variabile in relazione al tipo di paziente e al tipo di lavoro praticato).

 

Ricostruzione ureterale con graft peritoneale: Questa metodica presenta come vantaggio la facilità del prelievo, la disponibilità illimitata e la mancanza di complicanze relative al prelievo stesso, che lo rendono preferibile ad alttre metodiche come l’utilizzo di mucosa buccale, ansa colica, ileo, appendice, etc. (37-39).

All’interno dell’uretere ricostruito viene posizionato un catetere ureterale autostatico (stent) o fuoriuscente dall’uretra (1-2). l’intervento ha una durata molto variabile in relazione alle condizioni di aderenze dei tessuti e alla loro vitalità (mediamente da 2 a 4 ore).

Antibiotico-profilassi: è molto importante un trattamento antibiotico preliminare ad alto dosaggio e per via parenterale. Di solito la paziente affetto da una lesione ureterale post-chirurgica o indotta da un trattamento ureteroscopico è affetta da uno stato febbrile indotto dall’ostruzione e dallo stravaso urinario per cui già pratica una terapia antibiotica e molto spesso è già stata sottoposta a nefrostomia percutanea allo scopo di tenere drenato il sistema urinario).

Tipo e durata del ricovero: l’intervento viene effettuato esclusivamente in regime di ricovero ordinario (la paziente è quasi sempre proveniente da un altro reparto o da un altro ospedale) e prevede una degenza post-operatoria di circa 3 giorni per lo stenting e di 7-10 giorni per le altre opzioni chirurgiche open.
Risultati: i risultati per gli interventi open sono positivi nel 90% dei casi; sono superiori a quelli, crescenti, della riparazione endoscopica (30-70%).
Complicanze: le complicanze possibili della chirurgia open e lps sono:
– deiscenza della sutura dei due monconi ureterali: può aver luogo quando l’anastomosi viene effettuata sotto tensione per mancanza di “stoffa”; può essere una piccola deiscenza che con un tutore in situ (catetere ureterale) si risolve spontaneamente o una grave deiscenza che richiede un nuovo intervento ricostruttivo con esiti non sempre fausti;
– stenosi dell’anastomosi: di questa ci si accorge dopo aver rimosso il tutore (catetere ureterale) e può beneficiarsi di una seconda ripararazione endourologica.
Attenzioni da porre alla dimissione: alla dimissione va suggerito alla paziente di praticare una terapia antibiotica a lungo termine; di praticare una vita tranquilla con alimentazione leggera.
Come comportarsi in caso di complicanze a domicilio: in caso di febbre associata a dolori lombari dal lato sottoposto ad intervento è opportuno riconsultare un urologo per valutare il problema.  Piccoli fastidi irritativi vescicali legati alla presenza dello stent possono essere trattati con antispastici vescicali per os.
Controlli: il primo controllo post-operatorio viene fatto dopo 3 settimane con esami generali ematochimici e urinocoltura. A 4-6 settimane viene rimosso lo stent. A 3 mesi viene praticata l’ecografia renale e a 6 mesi può essere praticata l’urografia.

Urografia

IVU, urografia: indagine radiologica dell’apparato urinario, eseguita mediante opacizzazione dei reni e delle vie escretrici grazie alla somministrazione endovena di un mezzo di contrasto radiopaco che viene eliminato attraverso l’urina. Permette l’esplorazione e lo studio, sia a livello morfologico che funzionale, delle varie sezioni che compongono l’apparato urinario.  Prima di sottoporsi ad IVU occorre eseguire alcuni esami come ECG, azotemia, cretininemia, QPE,  e si deve seguire una dieta a base di alimenti poveri di scorie nei giorni precedenti all’esame, assumere un purgante e praticare un clistere evacuativo il giorno precedente l’esame che deve essere affrontato a  digiuno da almeno 8 ore prima. Si utilizzano come mezzi di contrasto composti organici idrosolubili triodati (uroangiografico), iniettati per via endovenosa a bolo o ad infusione lenta. Si eseguono radiogrammi a tempi prestabiliti (basale, nei primi minuti dopo l’infusione, a seguire radiogrammi ogni 5 minuti), al termine dell’infusione si pratica uno scanogramma per evidenziare la vescica a pieno riempimento, si fa urinare la paziente e si effettua uno scanogramma post-minzione. L’esame ha una durata di circa 45 minuti. Controindicazioni all’esame sono iperazotemia elevata e gravi cardiopatie ed ovviamente lo stato di gravidanza.

La cistouretrografia minzionale (Voiding CystoUrethro-Graphy, VCUG) è abitualmente eseguita come tempo finale di una IVU.

L’ureteropielografia retrograda (Retrograde Uretero-Pyelography, RUP) consente di ottenere un’ureterografia passiva iniettando il mezzo di contrasto per via retrograda in corso di cistoscopia attraverso un cateterino ureterale normale o con estremità conico-olivare introdotto nella papilla ureterale.

La tomografia assiale computerizzata, TAC (computed tomography, CT) è una tecnica che utilizza un fascio di radiazioni sottili prodotto da un tubo radiogeno che ruota attorno al paziente ottenendo immagini di sezioni trasversali dello stesso. Le immagini sono il risultato dell’elaborazione dei valori di assorbimento del fascio nei vari organi e tessuti, eseguita dal computer raffrontandole varie densità con una scala di grigi, a sua volta caratterizzata dalla finestra selezionata.La scansione e la ricostruzione dell’immagine digitale della struttura attraversata richiedono un certo tempo e il paziente avanza nel tubo a ogni scansione. Si ottengono scansioni assiali, coronali e sagittali caratterizzate da un elevato grado di risoluzione spaziale. L’esame può essere eseguito in condizioni basali o con utilizzo di mezzi di contrasto triiodati tradizionali.Gli ureteri si evidenziano nelle scansioni assiali, grazie alla presenza del mdc nel loro lume, come immagini

UROTAC

rotondeggianti iperdense corrispondenti alla loro sezione trasversa. La ricostruzione multiplanare consente una visione simil-urografica.

 

TAC spirale: La CTspirale (spiral computed tomography SCT) èuna CTdi esecuzione molto più rapida, dato che la rotazione del sistema tubo-detettori e la traslazione del paziente avvengono contemporaneamente e perché l’esame è in grado di ottenere l’acquisizione d’immagini che, anziché riferirsi a uno strato come nella CTconvenzionale, riguardano un volume corporeo.

La risonanza magnetica nucleare, RMN (Magnetic Resonance Imaging, MRI) è una tecnica che non fa uso di radiazioni ionizzanti: ottiene immagini diagnostiche ponendo il paziente in un campo magnetico statico e, utilizzando impulsi di radio frequenza, ne devia i protoni; nella successiva fase di rilassamento dei protoni la paziente emette segnali che vengono captati ed elaborati come immagini.

Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli

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  37. Powell SJ, Engelbrecht HE, Welchmann NM. Hydronephrosis and urinary tract bilharzias: a radiological and necropsy survey. Trans Roy Soc Tropical Med Hygiene 1968; 62:231-7
  38. Sommerville JJF, Naude JH. Segmental ureteric replacement: an animal study using a free non-pedicled graft. Urol Res 1984; 12:115-9
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  41.  Billemeyer BR, Nygaard IE, Kreder KJ. Ureterouterine and vesicoureterovaginal fistulas as a complication of cesarean section. J Urol 2001; 165: 1212-3.

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Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

                                                                                                                        Grazie. Enzo Volpicelli.

 

Ginecologia

Dismenorrea, sindrome premestruale, Mittelschmerz

Con il termine dismenorrea si intende un eccessivo dolore durante la mestruazione. Il dolore, di tipo crampiforme si localizza prevalentemente in sede pelvica, sovrapubica  con irradiazione lombosacrale e a volte perineale; di solito non supera le 48-72 ore. Se i dolori da dismenorrea iniziano a   compaiono una settimana prima della mestruazione è più corretto definirli come ”sindrome premestruale“. 
La dismenorrea si differenzia dal dolore pelvico cronico e dai dolori che compaiono a metà ciclo (Mittelschmerz  = dolore di mezzo) in sede iliaca (zona annessiale), netti,  crampiformi e caratteristici, quasi sempre monolateralmente, legati allo scoppio del follicolo ovulatorio (9,10) e perciò detto anche dolore ovulatorio, ovulation pain, midcycle pain, painful ovulation. Di solito durano 2-3 ore (esattamente poco prima, durante o subito dopo l’ovulazione). Spesso è presente un modesto spotting ematico. Eccezionalmente il dolore pelvico da mittelschmerz può durare anche 2-3 giorni ed accompagnarsi a tensione addominale, dispnea, febbre, disuria, vomito, lipotimia e arrossamento localizzato a causa di irritazione peritoneale da parte del sangue e del liquido follicolare espulsi dal follicolo ovulatorio e di contrazioni salpingee riflesse e mediate dalla PGF2-α  (9).  L’same pelvico è assolutamente negativo in assenza di irritazione peritoneale. Le donne sottoposte a terapia per problemi di sterilità possono trovare nel mittelschmerz un utile strumento aggiuntivo per monitorare il periodo dell’ovulazione specialmente se sono previsti rapporti sessuali mirati (timed intercourse) o per confermare la fase post-ovulatoria su cui fare affidamento ai fini contraccettivi (11).

 

Classicamente, vengono distinte due forme: la dismenorrea primaria, dove non sono evidenti patologie organiche a carico dell’apparato genitale femminile e la d. è da attribuire  a fenomeni di disovulazione/anovulazione tipici delle PCOS e la dismenorrea secondaria associata a patologie organiche ginecologiche. La forma primaria si manifesta durante la pubertà,  appena i cicli mestruali diventano ovulatori e quindi tra i 6 e i 24 mesi dopo il menarca. La dismenorrea secondaria compare in genere dopo i trent’anni,  è “secondaria” a patologie organiche quali endometriosiadenomiosifibromatosi uterina, IUD, retroversione dell’utero, stenosi cervicale, annessiti,  infiammazioni pelviche, cisti ovariche, varicocele pelvico.
Frequenza: L’incidenza della dismenorrea varia dal 14% al 60% della popolazione femminile ed è    influenzata da diversi fattori come l’età, la parità, le  abitudini voluttuarie, l’etnia, l’attività professionale. L’età più colpita sembra essere quella compresa tra i 20 e 40 anni; l’etnia europea presenta un’incidenza superiore  rispetto alle australiane ((55% vs. 44%) e alle bretoni (32%). Percentuali più elevate di dismenorrea sono state riscontrate in donne provenienti dagli strati sociali più abbienti, mentre il livello di istruzione sembra essere poco importante. La d. colpisce di più le donne che svolgono attività lavorativa extradomestica  (47%) rispetto alle casalinghe.  Un fattore importante è la parità: si osserva una diminuzione della sintomatologia dolorosa del 10% dopo il primo figlio e di un ulteriore 20% dopo la nascita del secondo.  Il dolore mestruale è più comune tra le fumatrici che tra le non fumatrici. Tale osservazione potrebbe comunque essere correlata alla frequente associazione di temperamenti nevrotici con l’abitudine al fumo. E’ documentato, infine, che la sindrome algica è più frequente in donne con un particolare habitus psichico caratterizzato da stati depressivo-ansiosi, irritabilità, instabilità psicoemotiva e con problematiche sessuali.
Sintomatologia: Il dolore della dismenorrea è localizzato prevalentemente  a livello pelvico e si irradia verso le regioni lombare o inguinale o verso il perineo, il retto, gli arti inferiori e il resto dell’addome. I dolori compaiono con la mestruazione o nelle ore che la precedono, e durano in media 24-36 ore. Raramente il dolore é isolato, spesso è associato ad astenia, malessere generale, cefalea, diarrea, nausea e vomito.

Fisiopatologia:
Il meccanismo esatto della dismenorrea è sconosciuto. Esistono diverse ipotesi che prevedono anomalie della contrattilità uterina, difetti della vascolarizzazione uterina,  eccessiva produzione di prostaglandine, disturbi ormonali o psicologici, familiarità.

Anomalie delle contrazioni uterine: La mestruazione è caratterizzata da contrazioni uterine con ampiezza di circa 80-120 mm Hg, frequenza di 2-4 ogni 10 minuti e un tono basale di 5-15 mm Hg. Nelle donne dismenorroiche, le contrazioni uterine presentano un’ampiezza >200 mm Hg, una frequenza di 5-15 ogni 10 minuti e un tono basale di 40-60 mm Hg.

 L’ipercontrattilità uterina sembra legata a:
  • eccessiva secrezione di prostaglandine PGF2a e PGE2 (2,3). L’eccesso di prostaglandine potrebbe spiegare anche alcuni segni che accompagnano spesso la dismenorrea, in particolare la nausea, il vomito e la cefalea. Il  flusso ematico uterino si riduce significativamente in corrispondenza dell’ipertono uterino, creando quindi ischemia e dolore (8).
  • Vasopressina: oltre ai più conosciuti effetti sulla diuresi e sul sistema cardiovascolare, la VP a livello miometriale aumenta la contrattilità e riduce il flusso ematico.  La determinazione dei livelli sierici di VP nelle donne dismenorroiche, in fase mestruale, ha dimostrato valori significativamente più elevati rispetto a donne normali.
  • Leucotrieni: l’osservazione che la terapia con farmaci inibitori della sintesi delle PG risolve la sintomatologia solo nel 60-70% dei casi ha fatto ipotizzare che altri metaboliti dell’acido arachidonico possano essere coinvolti nella dismenorrea. L’Ac. Arachidonico viene trasformato infatti da due importanti sistemi enzimatici: la ciclossigenasi, con produzione di PGF2a , PGE2, PGD2, TXA2, PGI2, e la lipossigenasi, che catalizza l’ossidazione dell’Ac. Arachidonico nell’idroperossido dell’AA e nel 5-monoidrossiacido dal quale derivano i leucotrieni. La loro produzione è solitamente accompagnata dalla liberazione  dell’istamina, implicata nei processi flogistici e dotata di azione vasocostrittrice (1-3).
  • Prostacicline, esercitano vasodilatazione;
  • Deficit di magnesio: Il magnesio gioca un ruolo chiave nei meccanismi di stabilizzazione di membrana: da un lato interferisce con la pompa sodio-potassio e dall’altro, a livello sinaptico, è in grado di modulare i meccanismi calcio-dipendenti. Un deficit di magnesio facilita quindi la trasmissione sinaptica e contribuisce al determinismo dell’ipereccitabilità neuromuscolare. Il ciclo mestruale è quindi fisiologicamente caratterizzato da bassi livelli intracellulari di magnesio in fase periovulatoria e da elevate concentrazioni di magnesio in fase premestruale. Nella dismenorrea è possibile che una riduzione dello ione magnesio (secondaria a ridotti livelli di progesterone come si verifica nei cicli non ovulatori, nell’insufficienza luteinica) amplifichi l’ipercontrattilità miometriale e la vasocostrizione arteriolare indotte dalle prostaglandine.
  • Deficit di Progesterone:una situazione di parziale deficit luteale e quindi un tono progestinico basso potrebbe essere causa di un blocco parziale della fosfolipasi A2, con conseguente aumento delle PG durante la fase secretiva del ciclo. Il quadro endocrinologico fornito dagli esami di laboratorio, tuttavia, nelle p/ti dismenorroiche, appare il più delle volte nella norma.
Sintomatologia: La dismenorrea è caratterizzata da dolori più o meno intensi a livello dei quadranti a ddominali inferiori e in sede lombare.  Nella dismenorrea primitiva il dolore è di tipo crampiforme, avvertito principalmente ai quadranti addominali inferiori, con irradiazioni lombari e sacrali.  

Nel 50% dei casi si associano al dolore: lombalgia (60%), nausea e vomito (80%), diarrea (50%), cefalea (60%), astenia (45%), irritabilità (30%) e più raramente, vertigini e collasso.
  I  sintomi algici iniziano generalmente alcune ore prima della mestruazione e la durata varia da poche ore ad alcuni giorni (in genere non superano i due o tre giorni).  

La sindrome  premestruale (PMS) è una patologia dolorosa pelvica che inizia 7-10 giorni prima delle mestruazioni ed include sensazioni di malumore, tensione od irritabilità,  ritenzione idrica.

Diagnosi:
  • esplorazione rettale al fine di valutare l’esistenza di piccole nodosità, tipiche della forma di dismenorrea secondaria per endometriosi, presenti spesso nel setto rettovaginale e a livello dei legamenti utero-sacrali.
  • L’isteroscopia, la laparoscopia e l’esame ecografico.

TERAPIA MEDICA:

La terapia si basa principalmente sull’uso di farmaci inibitori delle prostaglandine con azione analgesica ed antinfiammatoria, contraccettivi a basso dosaggio, progestinico, magnesio, manganese, relax. training autogeno.
1. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): I farmaci di prima scelta nella terapia della dismenorrea primitiva sono gli antinfiammatori non steroidei (FANS) o inibitori della sintesi delle PG. Tali composti possono essere suddivisi in due grandi gruppi: gli inibitori di tipo I e quelli di tipo II. Gli inibitori di tipo I agiscono inibendo l’attività della ciclo-ossigenasi, enzima chiave nella conversione dell’acido arachidonico in endoperossidi ciclici, mentre quelli di tipo II antagonizzano l’azione degli enzimi isomerasi e reduttasi che mediano la conversione degli endoperossidi ciclici in PGF2a, PGE2, PGD2.
I FANS sono farmaci ad azione antiflogistica, antipiretica e analgesica, vengono rapidamente assorbiti per via orale ed escreti attraverso l’emuntorio epatico e renale. L’emivitiva degli antiprostaglandinici è breve (da 1-4 ore) con l’eccezione per il fenilbutazone e gli oxicam; l’emivitiva di 36-72 ore per questi ultimi permette una sola somministrazione giornaliera. Il meccanismo d’azione di questi composti è schematizzato nella tabella 3.
E’ stata ampiamente dimostrata una significativa riduzione delle concentrazioni di PG nel flusso mestruale, nel miometrio e nell’endometrio dopo terapia con FANS. La riduzione delle PG nel sangue mestruale sembra direttamente correlata alla sospensione della biosintesi delle PG a livello endometriale.  Secondo la Food and Drug Administration (FAD),  solo l’ibuprofen,  il naproxen e l’acido meclofenamico sono riconosciuti efficaci nella terapia della dismenorrea con risoluzioni sintomatologiche del 75-95% dei casi trattati. Le modalità e la posologia dei trattamenti devono essere personalizzate a seconda delle caratteristiche della paziente e del tipo di dolore.  In alcuni casi può essere sufficiente assumere il farmaco non appena compare il flusso mestruale, in altri casi si ottengono risultati migliori iniziando il trattamento 1-2 giorni prima della data della presunta mestruazione. La terapia va comunque protratta per i primi 2 o 3 giorni del ciclo mestruale. L’utilizzo dei più comuni analgesici, quali aspirina e paracetamolo può risultare utile nei casi di dolore mestruale di lieve entità e di breve durata. L’aspirina risulta spesso inefficace e i pirazolonici o i derivati dell’acido indolacetico determinano con maggiore frequenza l’insorgenza di effetti collaterali. In caso di dismenorrea conclamata, la scelta del farmaco deve essere orientata preferibilmente verso derivati dell’ac. propionico (Faspic,  Brufen, Nurofen -Ibuprofene-, Antalgyl, Enantyum, Flexen, Ibuprofene, Ketodol, Fastum, Orudis –Ketoprofene-  Momendol, Moment, Naprossene, Naprosyl, Xenar, Oki, Surgamil, Synalgo, Synflex)  e dell’acido meclofenamico (Movens, Lysalgo cps 250 mg).

Effetti collaterali dei FANS: Sintomi gastrointestinali (gastralgia, nausea e vomito, dolori addominali, stipsi o diarrea, melena); in tal caso è utile associare farmaci inibitori della pompa protionica come Zantac o ricorre a prodotti che li contengono in associazione tipo Misofenac cpr (diclofenac + misoprostolo). Sintomi neurologici (sonnolenza, cefalea, vertigine, disturbi visivi o dell’udito) reazioni allergiche, broncospasmo e anomalie ematologiche. In linea generale, i FANS sono controindicati in quei pazienti con patologie gastrointestinali in atto o pregresse. Non associare con alcool.

 2. Contraccettivi orali a basso dosaggio: I contraccettivi orali  sono i farmaci usati più frequentemente dopo gli antiprostaglandinici nella terapia della dismenorrea primitiva e rappresentano il presidio terapeutico di prima scelta nelle donne che desiderano utilizzare un mezzo di controllo delle nascite. Percentuali di successo variabili dal 58-82%.  Il principale meccanismo d’azione dei CO  è legato alla riduzione della produzione di prostaglandine.Tale riduzione è probabilmente secondaria alla riduzione del volume del flusso mestruale legata a una ridotta proliferazione endometriale e alla soppressione dell’ovulazione (lo stato endocrino delle donne trattate con estroprogestinici è sovrapponibile a una fase follicolare iniziale, momento in cui fisiologicamente la produzione di prostaglandine è ai livelli più bassi).  Alcuni contraccettivi a basso dosaggio attualmente in commercio:
  • Drospil             (28 cpr, Etinilestradiolo 20 μg + Drospirenone 3 mg)
  • Drosurelle       (21 cpr,  Etinilestradiolo 20 μg + Drospirenone 3 mg)
  • Yasminelle      (21 cpr Etinilestradiolo 20 μg + Drospirenone 3 mg)
  • Alcmena          (28 cpr, Etinilestradiolo 15 μg + Gestodene 60 μg)
  • Gestodiol 20   (21 cpr, Etinilestradiolo 20 μg + Gestodene 20 μg)
  • Lestronette     (21 cpr,   Etinilestradiolo 20 μg + Levonorgestrel 10 μg)
  • Loette              (21 cpr, Etinilestradiolo 20 µg + Levonogestrel  10 µg)

Alcuni prodotti commerciali  estro-progestinici distribuiti a carico del SSN italiano:

a) Ginoden cpr     (21 cpr, Etinil-estradiolo 75  μg + gestodene 3 mg)

b) Kipling cpr       (21 cpr, Etinil-estradiolo 75  μg + gestodene 3 mg)

c) Milvane cpr      (21 cpr, Etinil-estradiolo 50  μg + gestodene 3 mg)

3. progestinici: con la somministrazione di progestinici, dal 16° al 26° giorno del ciclo, si può ottenere la riduzione o, in qualche caso, la scomparsa del dolore. Buoni risultati si hanno in circa la metà dei casi di dismenorrea dopo 3-6 cicli di terapia.  I progestinici abbassano  il tono della muscolatura uterina, facilitando la desquamazione dell’endometrio e  soprattutto riducendo la crescita endometriale. Essi inoltre riescono ad abbassare i livelli di prostaglandine nel sangue mestruale, senza interferire negativamente, alle dosi e nel periodo in cui vengono somministrati, sulla funzione dell’asse ipotalamo-ipofisario. Di solito, la terapia ciclica ormonale viene sospesa dopo 4-6 mesi, per essere ripristinata non appena ricompare la sintomatologia dolorosa.
3. Magnesio e manganese: Il Manganese è associato con una riduzione del malumore e della dismenorrea (4). Prodotti attualmente in commercio: 
  • Donnamag premestruale cpr effercescenti
  •  Dismen cps
  • Antal-pre cps
 4. Integratori alimentari: Mensilene plus® perle (DHA + cimifuga + vit B6 + Zn)
5. Stimolazione elettrica transcutanea: Alcune osservazioni segnalano l’efficacia terapeutica della TENS in pazienti con dismenorrea primitiva: la stimolazione elettrica transcutanea a bassa frequenza 2 Hz e ad alta frequenza 100 Hz sembra possedere un effetto antalgico completo in un terzo delle donne trattate. I possibili vantaggi di questa metodica sono soprattutto legati all’impiego ambulatoriale dell’apparecchiatura, alla buona compliance riferita dalle pazienti trattate e allo scarso numero di effetti collaterali.
6. Psicoterapia: La psicoterapia può essere di valido aiuto nelle pazienti dismenorroiche con forte componente ansiosa sia primitiva sia reattiva alla sindrome algica. Le tecniche più utilizzate sono rappresentate dal training autogeno, dall’ipnosi e dal bio-feedback. Il training autogeno  ha come obiettivo quello di portare la praticante alla consapevolezza del dolore e quindi alla modulazione volontaria della percezione del dolore stesso.  In tal senso, la paziente dovrebbe aumentare, attraverso l’esercizio costante e giornaliero, la capacità di reazione positiva al dolore, eliminando soprattutto la componente emotiva che gioca un ruolo determinante nell’aspettativa e nel vissuto del dolore. L’ipnosi si avvale da un lato di interventi di rimozione e dall’altro del cosiddetto comando post-ipnotico. Il bio-feedback  infine estrinsecando con modalità visive e/o auditive il tipo di funzione d’organo e il suo stato, rende  consapevole la paziente del proprio corpo permettendole pertanto un intervento attivo di modulazione sulla percezione del dolore.
7. Agopuntura e reflessologia: Prevede inserimento di sottile ago in alcuni punti di determinate zone del corpo (meridiani o aree reflessogene) in grado di modificarne l’energia e/o di interagire con i circuiti riflessi neuromuscolari e risolvere così il dolore. L’agopuntura potrebbe agire attraverso meccanismi molteplici: da un lato è dimostrata un’azione diretta  sia su alcuni recettori specifici a livello cutaneo sia sulla trasmissione sinaptica dell’impulso elettrico; dall’altro l’ago potrebbe direttamente o attraverso la stimolazione elettrica a basso voltaggio, modulare la conduzione nervosa per modificazioni dello stato dei campi elettrici neuronali.
8. Attività fisica. Donne che svolgono regolare attività fisica hanno meno dolore mestruale. Possono essere utili esercizi di aerobica, camminare, correre, andare in bicicletta o nuotare.
9. Applicazione di calore. Un bagno caldo, un panno caldo oppure una borsa di acqua calda sull’addome danno sollievo, sebbene non bisogna esagerare, in quanto la vasodilatazione dovuta al calore potrebbe aumentare il sanguinamento.
10. Riposo. Assumere una posizione distesa durante la fase dolorosa del ciclo può essere di aiuto.
11. Relax. Esercizi di rilassamento possono aumentare la soglia e quindi la tolleranza al dolore
12. Dieta ipolipidica e ricca di vegetali: il deficit di grassi fa diminuire la sintesi delle PG mentre i vegetali forniscono le fibre vegetali  e la crusca che assorbono gli estrogeni secreti dalle vie biliari (5,6).
13. Diminuire l’assunzione di caffeina: molte bevande(caffè, tè, coca-cola, pepsi-cola, cioccolata)  contengono caffeina che aggrava la sintomatologia dismenorroica (7),

 

Terapia mittleschmerz: quasi sempre non è necessario alcun trattamento. Talvolta può rendersi utile il ricorso ad analgesici o antispastici in caso di dolore prolungato o intenso e riposo ed assunzione di 2 lt di acqua/dì. Antibiotici orali chinolonici per 2-3 giorni sono utili in caso di febbre e/o disuria. L’assunzione di contraccettivi ormonali può prevenire l’ovulazione  -e quindi il dolore ovulatorio- se il fenomeno si presenta in modo assiduo e fastidioso  e la paziente non desidera gravidanze.


[1] Faspic 400 mg bustine
[1] Yasminelle cpr, Estinette cpr multipac

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Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli.

References:
  1. Lipkowitz, Myron A. and Navarra, Tova (2001) The Encyclopedia of Allergies (2nd ed.) Facts on File, New York, p. 167, ISBN 0-8160-4404-X
  2. Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) Advances in prostaglandin and leukotriene research: basic science and new clinical applications: 11th International Conference on Advances in Prostaglandin and Leukotriene Research: Basic Science and New Clinical Applications, Florence, Italy, June 4-8, 2000
  3. Bailey, J. Martyn (1985) Prostaglandins, leukotrienes, and lipoxins: biochemistry, mechanism of action, and clinical applications Plenum Press, New York, ISBN 0-306-41980-7
  4. Penland JG, Johnson PE: “Dietary calcium and manganese effects on menstrual cycle symptoms”, Am J Obstet Gynecol 1993 May;168(5):1417-23.
  5. Abraham GE, Rumley RE: “Role of nutrition in managing the premenstrual tension syndromes”.  J Reprod Med 1987 Jun;32(6):405-22.
  6. Prentice R, Thompson D, Clifford C, Gorbach S, Goldin B, Byar D Dietary fat reduction and plasma estradiol concentration in healthy postmenopausal women. The Women’s Health Trial Study Group, J Natl Cancer Inst 1990 Jan 17;82(2):129-34.
  7. Chou T:  “Wake up and smell the coffee. Caffeine, coffee, and the medical consequences”, West J Med 1992 Nov;157(5):544-53.
  8. Karck U., Reister F. et al. “PGE2 and PGF2-alpha release by human peritoneal macrophages in endometriosis”. Prostaglandins 1996;51(1):49-60
  9. John Kippley; Sheila Kippley, The Art of Natural Family Planning, 4th Edition, Cincinnati, OH, The Couple to Couple League, 1996, pp. 83-84. ISBN 0-926412-13-2
  10. ^ Michael H. Ross, Wojciech Pawlina, Histology: A Text and Atlas, 5th ed., Hagerstwon, MD, Lippincott Williams & Wilkins, 2006, p.788. ISBN 978-0-7817-7221-1
  11. Won HR, Abbott J. Optimal management of chronic cyclical pelvic pain: an evidence-based and pragmatic approach. Int J Womens Health. 2010; 2: 263–277.

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Chirurgia, Eco, Novità

Cisti

Le cisti sono raccolte liquide  completamente racchiuse in proprie capsule parietali. Sono ubiquitarie ed ad etiologia varia. In genere sono di natura benigna e non richiedono terapia chirurgica.
La comparsa di una cisti può essere dovuta alla mancata espulsione di un secreto endocrino o a stenosi di un dotto escretore ghiandolare, a raccolta flogistica, ad alterazioni genetiche o  ad etiologia neoplastica. Esempi classici rispettivamente sono le cisti ovariche disfunzionali (PCOS, Follicoli persistenti, Follicoli LUF), le cisti mammarie (foto) o le cisti sebacee, le cisti di Naboth o le cisti idatiformi del Morgagni o le più frequenti cisti connettivali o sinoviali, l’uraco ed infine tutte le neoplasie benigne e maligne a consistenza cistica o mixed.
Il carattere di benignità delle cisti è affermato con certezza assoluta solo dall’esame istologico della cisti in toto. Ma  in genere un accurato esame ecografico riesce a rassicurare sulla natura benigna della cisti se essa si presenta con un diametro <3 cm, pareti nette e regolari, contenuto anecogeno con rinforzo della parete posteriore e coni d’ombra laterali, assenza di formazioni aggettanti in cavità e assenza di setti intracistici (1-3).
Le cisti di Naboth, dal nome dal medico tedesco Martin Naboth che per primo le descrisse. Sono delle piccole formazioni benigne, poste sulla mucosa dell’esocervice uterina, di colore bianco-giallo, rilevate, del diametro di 2-10 mm.  La diagnosi è effettuata tramite esame speculare vaginale e USG. L’etiologia va quasi sempre ricercata nei processi di riparazione della mucosa da pregresse infiammazioni con ostruzione dei dotti escretori ghiandolari della mucosa cervicale e conseguente dilatazione ghiandolare per cui vengono anche definite cisti da ritenzione. Più raramente sono conseguenti a trauma cervicale o parto.
Sono del tutto innocue, non danno alcun sintomo e problema e non necessitano di alcuna terapia se non in caso di flogosi, infezione o dimensioni >4 cm. 
Se è necessario rimuovere una o più cisti di Naboth, la procedura è eseguita tramite escissione o elettrocauterizzazione.
Cisti idatiformi del Morgagni: Le cisti paraovariche possono originare dalle strutture mesonefriche (Wolffiane), da strutture paramesonefriche (Mulleriane), o da inclusioni mesoteliali. L’idatide di Morgagni è la più comune cisti paramesonefrica e, come è noto, origina dalle fimbrie delle salpingi. Ecograficamente, le cisti del Morgagni presentano pareti sottili, deformabili, non circondate da stroma ovarico e presentano l’aspetto di cisti semplici adiacenti all’ovaio. Possono esser facilmente confuse per cisti ovariche ma l’esame ecografico transvaginale può confermare la separazione di tale cisti dal parenchima ovarico. Nel caso in cui siano voluminose, il loro punto di origine può non esser chiaro. La loro grandezza, comunque, non cambia con il ciclo mestruale (19,20).
Un discorso a parte meritano le cisti endometriosiche (“cisti color cioccolato”) che nella fase iniziale presentano un caratteristico imaging USG intracavitario con modesta iperecogenicità granulosa dovuta all’accumulo di sangue. Nelle cisti più datate il contenuto cistico è a maggior ecogenicità, mixed per l’organizzazione fibrotica dei coaguli. Le pareti sono spesse ed irregolari. La diagnosi differenziale delle cisti endometriosiche va fatta con le cisti emorragiche non endometriosiche che presentano pareti sottili e la comparsa successivamente di setti interni fibrosi.
Le raccolte liquide non racchiuse da una propria membrana vengono definite pseudocisti; esempio classico  sono le raccolte saccate che possono formarsi in caso di aderenze post-chirurgiche o le sactosalpingi.
L’ascesso è una raccolta liquida purulenta con o senza una sua propria parete come l’ascesso mammario e l’ascesso delle ghiandole del Bartolini nel primo caso e come le pio-sactosalpingi nel secondo caso.
Cisti mesenterica o linfagioma cistico del mesentere: cisti quasi sempre di natura benigna, che si sviluppano fra le due pagine mesenteriali o sulle pareti omentali.
Etiologia: dovute  per lo più a malformazioni congenite di tessuto linfatico ectopico che per stenosi congenita o acquisita non drena nel normale circolo linfatico così come avviene per l’igroma cistico del collo. Ma possono essere  anche secondarie  a trauma addominale, ascessi  o ostruzione linfatica da masse addominali. Quest’ultima ipotesi etiologica  è molto rara data la ricca rete linfatica collaterale.
Localizzazione: le cisti mesenteriche possono essere ovunque nel mesentere dal duodeno al retto, ma più frequentemente nel mesentere del piccolo intestino, e possono estendersi dalla base del mesentere nel retroperitoneo (4-6).
Frequenza: Si presentano con una frequenza di 1/140.000 persone molto frequentemente (>35%) di età <15 anni (7-9). Le cisti mesenteriche sono 5 volte più frequenti delle cisti omentali (10).
La diagnosi si basa sull’esame clinico che evidenzia distensione addominale,  presenza di massa cistica e pochi altri sintomi. Solo il 10% delle pazienti può presentare  un vago dolore addomino-pelvico o, molto raramente,  addome acuto per ileo meccanico (11,12).
Gli esami strumentali prevedono l’utilizzo dell’USG  (massa cistica generalmente transonica, ma anche di aspetto corpuscolato per versamento emorragico, del diametro di 1-40 cm, uni-poliloculari, con coni d’ombra laterali e rinforzo della parete posteriore), della TAC e della RMN. Esami specifici quali l’urografia od il clisma opaco vengono utilizzati solamente in casi selezionati. L’accertamento della natura benigna o non raramente è posta pre-operatoriamente ma quasi sempre solo al momento del riscontro anatomo-chirurgico (18).
La diagnosi differenziale va posta soprattutto nei confronti delle rare lesioni maligne, quali sarcomi ed adenocarcinomi, o delle forme benigne quali le duplicazioni intestinali  (13), con le cisti mesoteliali e le duplicazioni enteriche cistiche.
Complicazioni: infarto della mesenterica, volvolo intestinale, ostruzione intestinale
Cisti mesenteriche sono stati riportate in associazione con la sindrome di Costello che si presenta con bassa statura, cute ridondante del collo, palme, piante dei piedi e dita, capelli ricci, papillomi intorno alla bocca e narici, e ritardo mentale (14).
Terapia chirurgica: L’indicazione al trattamento chirurgico è corretta non solo nei casi dei pazienti sintomatici, ma anche nei casi scoperti casualmente. L’approccio laparoscopico dovrebbe essere preferito a quello laparotomico, riservando quest’ultimo a casi di sospetta malignità o quando sussistano dubbi circa la possibile radicalità dell’asportazione. Le cisti  mesenteriche possono  spesso  essere ”sgusciate” dalle  pagine del mesentere in  modo da evitare danni ai vasi mesenterici o possono richiedere resezione intestinale concomitante al fine di  garantire  la corretta irrorazione intestinale.
Cisti omentali: Le cisti omentali possono essere congenite (15) o conseguenti a cisti dermoidi o teratomi (16,17).  Di solito sono peduncolate e possono provocare occlusione intestinale. 
Le cisti omentail possono sempre essere rimosse senza resezione del colon trasverso adiacente o dello stomaco (7).
Igroma cistico: l’igroma cistico è una alterazione della connessione anatomica del sistema linfatico non correttamente collegato con il circolo linfatico. La linfa non drenata si accumula dietro la nuca del feto e può raggiungere dimensioni notevoli (3-40 cm di diametro). Non esiste però una correlazione tra le dimensioni e la gravità della patologia.  Può presentarsi mono- o poliloculata. L’etiologia è teratogena. Nel 70% circa dei feti che presentano un igroma cistico si riscontra  un’alterazione genetica. La più frequente è la sindrome di Turner, ma possono riscontrarsi anche patologie cardiache e malformazioni a carico di altri organi, polidramnios, idrope fetale.
Diagnosi: L’igroma cistico viene solitamente individuato nel corso delle prime ecografie tramite la misurazione della plica nucale (translucenza nucale).
nel 40% dei casi si verificano complicanze fetali, aborto e parto prematuro. Il riassorbimento dell’igroma è molto raro e quasi tutti i neonati nascono ancora con l’igroma, che viene poi trattato chirurgicamente o farmacologicamente subito dopo il parto.  Il 55% dei neonati, senza alterazioni genetiche, controllati a distanza di 15-21 anni sopravvive.
Terapia: per i casi in cui l’igroma non è legato ad alterazioni genetiche o a patologie specifiche esiste una cura sperimentale da eseguire il prima possibile che consiste nella somministrazione di un farmaco collante  attraverso un iniezione effettuata direttamente nella zona tra l’igroma e la nuca, per bloccare l’afflusso del liquido. Si tratta di una terapia ancora in fase sperimentale da praticarsi solo in centri altamente specializzati.
References:
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  2. Pecorelli S., Odicino F., Tisi G: “Diagnostica per immagini dell’apparato uro-genitale”. 2008; Parte VII,411-417; Springer Ed.
  3. V. Volpicelli, T. Volpicelli, V. D’Antò, A. Tolino: “Follicoli LUF: management e outcome gravidico”. Atti Congresso SIGO Napoli 2000; Vol. II°, pagg 716-723.
  4. Takiff H, Calabria R, Yin L, Stabile BE. Mesenteric cysts and intra-abdominal cystic lymphangiomas. Arch Surg. Nov 1985;120(11):1266-9.
  5. Vanek VW, Phillips AK. Retroperitoneal, mesenteric, and omental cysts. Arch Surg. Jul 1984;119(7):838-42.
  6. Egozi EI, Ricketts RR. Mesenteric and omental cysts in children. Am Surg. Mar 1997;63(3):287-90.
  7. Feins NR, Raffensperger JG. Cystic hygroma, lymphangioma, and lymphedema. In: Raffensperger JG, ed. Swenson’s Pediatric Surgery. 5th ed. Norwalk, Conn: Appleton & Lange; 1990:172-3.
  8. Bliss DP Jr, Coffin CM, Bower RJ, et al. Mesenteric cysts in children. Surgery. May 1994;115(5):571-7.
  9. Chirathivat S, Shermeta D. Recurrent retroperitoneal mesenteric cyst. A case report and review. Gastrointest Radiol. Apr 15 1979;4(2):191-3.
  10. Walker AR, Putnam TC. Omental, mesenteric, and retroperitoneal cysts: a clinical study of 33 new cases. Ann Surg. Jul 1973;178(1):13-9.
  11. Mollitt DL, Ballantine TV, Grosfeld JL. Mesenteric cysts in infancy and childhood. Surg Gynecol Obstet. Aug 1978;147(2):182-4.
  12. Lockhart C, Kennedy A, Ali S, et al. Mesenteric cysts: a rare cause of abdominal pain. Ulster Med J. May 2005;74(1):60-2
  13. Casarotto A., Cerofolini A., Denitto F., Invernizzi L., Chiappetta A., Di Prima F., Landoni L., Rebonato M.: “Cisti mesenteriale: case report e revisione della letteratura”. Il Giornale di chirurgia; 2014, Vol. XXXI (No. 5): 239-242.
  14. Aytekin S, Alyamac G. Two new cases with Costello syndrome. Dermatol Online J. Aug 15 2013;19(8):19267.
  15. Gupta RK, Sah S, Sah PL, Shah BP. Congenital omental cyst. BMJ Case Rep. Aug 2 2012;2012
  16. Schols RM, Stassen LP, Keymeulen KB, Bouvy ND. Dermoid cyst of the greater omentum: rare and innocent?. BMJ Case Rep. Feb 28 2013;2013:
  17. Sforza M, Andjelkov K, Ivanov D, Maricic Z, Krstic S. A rare case of benign omentum teratoma. Srp Arh Celok Lek. May-Jun 2012;140(5-6):362-4.
  18. Gelmini R., Tazzioli G., Farinetti A., Saviano M: “Su di un raro caso di neoformazione cistica del piccolo epiploon: cisti omentale o duplicazione gastrica?”. Minerva Medica Ediz  Chirurgia 2004 Febbraio;17(1):27-30
  19. DILL-MACKY MJ, ATRI M. Ovarian sonography. 4th edition. Philadelphia: W.B.Saunders; 2000.
  20. Salem S, Wilson SR. Gynecologic ultrasound. 3rd edition. St. Louis (MO): Mosby; 2005.
Gravidanza

Gravidanza extra-uterina

GRAVIDANZA ECTOPICA (TUBARICA)
Per gravidanza ectopica  si intende una gravidanza in cui l’impianto è situato in una sede diversa da quella fisiologica, la cavità endometriale. Anche la gravidanza ”normale” nelle fasi iniziali  è da considerare ”extrauterina” perchè normalmente l’uovo fecondato rimane per 2-5 giorni nel lume tubarico prima di giungere e annidarsi nella cavità uterina. Nel linguaggio comune, il termine gravidanza ectopica viene impropriamente usato come sinonimo di gravidanza extrauterina e, più comunemente, come sinonimo di gravidanza tubarica.  Di quest’ultima tratteremo in questo articolo riservando ad altri articoli la trattazione particolare della gravidanza ovarica, addominale, angolare (impianto a livello di un corno uterino), cervicale (impianto nel canale cervicale). anche la gravidanza complicata da placenta previa dovrebbe rientrare nella categoria delle gravidanze ectopiche essendosi l’impianto verificato sul segmento inferiore dell’utero.
Endometriosi

endometriosi diagnosi

L’endometriosi è una malattia caratterizzata dalla presenza in sede ectopica di mucosa di tipo endometriale che risponde ai normali ciclici stimoli ormonali ed è capace di infiltrarsi e persino di propagarsi in maniera simile ad un tessuto maligno anche se la degenerazione maligna è rara. Si accompagna sempre a processo flogistico locale. Si comporta come una malattia cronica attiva. Fu descritta per la prima volta da Sampson nel 1921 (1).

L’adenomiosi (in passato detta anche endometriosi interna) è una condizione anatomo-patologica caratterizzata dalla presenza di ghiandole  e stroma endometriali nel contesto del miometrio.  Esistono due forme di adenomiosi: la diffusa e la nodulare. Nella prima i foci sono diffusamente distribuiti nel miometrio mentre nella nodulare i foci sono concentrati in poche zone e costituiscono gli adenomiomi.

 

I due processi pur avendo matrice comune, sono probabilmente ad etiologia differente; ne sono prova le diverse caratteristiche delle due popolazioni interessate: nell’adenomiosi l’età media è compresa tra i 40 e i 50 anni, vi sono limitati problemi di sterilità e spesso si tratta di grandi pluripare (2).

Endometriosi stromale: è una varietà di adenomiosi nella quale all’interno del miometrio invece di trovarsi ghiandole endometriali come nell’adenomiosi, si reperiscono aree di cellule rotonde simili a quelle dello stroma endometriale. Tali gruppi di cellule si dispongono attorno a cavità che sembrano di natura linfatica. L’endometrio di queste pazienti presenta di solito una iperplasia ghiandolare cistica.

Frequenza: l’endometriosi è, dopo la fibromatosi uterina, la più  frequente patologia pelvica: 5-18% delle donne in età fertile. E’ quindi una vera e propria malattia di tipo sociale. Delle donne affette da endometriosi il 40% è sterile.  Nelle pazienti con fibromatosi uterina la percentuale di endometriosi è del 12%. L’endometriosi nelle tee-agers è estremamente eccezionale e frequentemente è associata a malformazioni uterine come anomalie dell’istmo, emiutero, etc.(3). E’ più frequente nella popolazione di razza bianca e dell’Estremo Oriente (3).

I progressi della ricerca negli ultimi anni hanno dimostrato una frequenza sempre maggiore della endometriosi tanto che ultimamente si tende addirittura a considerare tale riscontro più fisiologico che patologico soprattutto nelle sue forme minime. E’ da considerare veramente patologica solo nei casi progressivi.  La laparoscopia ha portato ad un sensibile incremento nella diagnosi di lesioni minime o lievi.

E’ possibile indicare una frequenza di endometriosi di circa il 50% nelle donne sottoposte ad indagine endoscopica per sterilità inspiegata e/o dolore pelvico cronico.

L’analisi degli studi prospettici effettuati su donne asintomatiche sottoposte a sterilizzazione tubarica rivela una frequenza di endometriosi ben superiore alla percentuale attesa. I dati più recenti variano dal 6% al 43%. Nel nostro secolo si è verificata una costante tendenza alla riduzione dell’età del menarca. Le donne inoltre ritardano spesso la prima gravidanza, limitano il numero dei concepimenti e riducono la durata dell’allattamento. In conseguenza di ciò il numero di mestruazioni che si verifica nel periodo fertile è in progressivo aumento nella società moderna.  E’ probabile che la quantità complessiva di endometrio rifluito nella pelvi sia oggi decisamente maggiore rispetto al passato.

Il classico principio che l’endometriosi colpisca prevalentemente soggetti di elevata classe sociale può essere in parte correlato alla maggiore attenzione posta da donne benestanti e di elevato livello culturale a problemi di salute relativamente non gravi.

Localizzazione (endometrial shedding): pelvica o extra-pelvica, principalmente a carico delle ovaie e/o del peritoneo ma anche di salpingi, legamenti uterini, vagina, appendice, retto, vescica e reni (4).

 

 

 

SINTOMATOLOGIA e DIAGNOSI: La diagnosi di certezza dell’endometriosi è basata esclusivamente sul reperto visivo ed istologico. Qualsiasi altro criterio clinico e strumentale può essere di ausilio diagnostico ma non permette mai di confermare o di escludere in maniera assoluta la presenza della malattia. La diagnosi di endometriosi si avvale di anamnesi, visita ginecologica, ecografia pelvica  laparoscopia, risonanza magnetica nucleare  e dosaggio di markers sierici (1-3).

 

Anamnesi: IL 25% delle pazienti endometriosiche appaiono asintomatiche. La principale sintomatologia si riferisce a dolore (40%) e sterilità (60%). Frequentemente sono presenti menometrorragie e disordini ormonali.

1.    Dolore pelvico:  Una relazione causale tra endometriosi e dolore pelvico sembra probabile, anche se è esperienza comune enucleare voluminose cisti endometriosiche in donne totalmente asintomatiche.  Il dolore non è sempre proporzionale alla gravità della lesione.  Tradizionalmente si riteneva che il dolore fosse correlato alle minicriptomestruazioni che avvengono nell’ambito dei focolai endometriosici e quindi dei mediatori chimici liberati; attualmente si ritiene che la patogenesi del dolore possa risiedere a 3 livelli:

a)     azione locale biochimica dei focolai che, in ipossiemia, provocano un dolore trafittivo simile a quello dell’infarto del miocardio;

b)     rilascio di interleuchine, chinine e soprattutto prostaglandine da parte del tessuto endometriale di recente formazione. Invece il tessuto endometriale più vecchio o non secerne queste sostanze o le secerne dentro le bleds cicatriziali inattive non più vascolarizzate.

c)     patologie della sfera emotivo-affettiva distorcenti la dimensione cognitiva della sensazione dolorosa.

 Le espressioni cliniche più frequenti del dolore pelvico sono:

  •      dismenorrea ingravescente: con dolore irradiato alla faccia supero-interno della coscia e al retto.
  •     Peritonite pelvica acuta da rottura di cisti endometriosica.  Infatti il materiale contenuto nelle cisti color cioccolato è molto irritante.
  • Dispareunia: caratteristica, insieme al dolore, nelle lesioni dei ligamenti utero-sacrali

 

 2.  Metrorragia e menorragia correlate alla gravità della malattia

3.    Alterazioni ormonali: la fase follicolare può essere più corta del normale e il P normale o basso; i livelli di E2  spesso sono inferiori alla norma come il picco dell’LH. Si può osservare deficit della fase luteale pur essendo normale il livello ematico del progesterone e LUF syndrome per la difficoltà dell’ovaio ad espellere l’ovocita normalmente maturato.  Le pazienti LUF presentano endometriosi nel 63% dei casi mentre le pazienti endometriosiche sviluppano la LUF-S nel 35% dei casi vs. l’11% delle donne normali.

L’adenomiosi può essere asintomatica, oppure può causare l’aumento di volume dell’utero, dolori pelvici soprattutto durante le mestruazioni, flusso mestruale abbondante e prolungato.

PRESIDI DIAGNOSTICI

A. Visita ginecologica: L’esame pelvico della paziente va sempre condotto con modalità vagino-rettale combinata. E’ in grado spesso di far sospettare la presenza di focolai endometriosici la modificazione  di strutture palpabili dall’operatore. E’ importante esaminare il fornice vaginale posteriore e la zona retrocervicale alla ricerca di placche infiltranti la tonaca muscolare vaginale. La retroversione uterina fissa è un reperto tipico ma non frequente. Grande attenzione va posta alla palpazione dei legamenti utero-sacrali che sono spesso  anelastici, nodulari e dolenti.  Deve essere valutata la mobilità delle masse annessiali.

B. Ecografia: imaging di primo livello, non è di nessuna utilità in caso di lesioni < 1 cm e comunque non permette una stadiazione delle lesioni.  Le lesioni di tipo lieve non sono correttamente evidenziabili dati i limiti della tecnica. Sandler fu il primo a descrivere l’aspetto ecografico polimorfo della cisti endometriosica riconoscendo tre diversi pattern ecografici: cistico, mixed e solido (7-9) .

  1. Cistic pattern: è riscontrabile soprattutto nelle lesioni di maggiori dimensioni. Le cisti endometriosiche non hanno pareti definite e lineari e possono presentare iniziali sepimentazioni. Tale aspetto ecostrutturale può essere confondibile con quello di ascessi pelvici e di ematomi. Una cisti endometriosica di ridotte dimensioni dovrebbe essere ignorata. Durante il pick-up ovocitario in corso di terapia FIV, la cisti endometriosica non deve essere aspirata o punta perché fa aumentare notevolmente il rischio di infezione del pick-up.  Se durante il pick-up la cisti dovesse essere punta inavvertitamente, occorre istituire una buona copertura antibiotica. Il materiale contenuto nelle cisti color cioccolato è molto irritante e quindi può provocare una peritonite.
  2. Mixed pattern: è caratterizzato dalla contemporanea presenza delle due componenti: solida e cistica.

3.  Solid pattern”: caratteristico di masse di piccole dimensioni, è caratterizzato da echi di bassa intensità uniformemente distribuiti. Tale aspetto è determinato dall’organizzazione del materiale ematico in coaguli contenenti tessuto fibroso, precipitati lipidici e pigmenti emosiderinici (10-17).     

4. Falda liquida nel Douglas: frequentemente si osserva nelle pazienti endometriosiche una raccolta liquida ad ecostruttura a bassa densità disomogenea per la presenza di microscopiche formazioni irregolari iperiflettenti da riferire a residui emosideinici in aggregazione.

 

L’endometriosi colpisce l’ovaio sx nel 47% dei casi, il destro nel 33% e entrambe le ovaie nel 18% (49).

Nei quadri di tipo moderato e grave è possibile evidenziare:

  • La dislocazione delle ovaie e il loro prolassarsi nel Douglas;
  • La presenza di contorni meno definiti delle stesse per lo stretto addossarsi delle anse intestinali per fenomeni aderenziali;
  • La presenza di tessuto disomogeneamente ecogenico che riempie lo scavo del Douglas e che resta immutato al variare del decubito ed in osservazioni ripetute;
  • Segni indiretti come l’alterazione della silhouette vescicale;
  • Presenza di cisti endometriosiche.

In caso di endometrioma la cisti appare di diametro >4 cm, a pareti sottili, non ben definite  e a contenuto finemente corpuscolato (contenuto ematico) a volte plurisettato. La diagnosi differenziale va fatta con con i tumori ovarici o con i corpi lutei emorragici.

L’USG rettale fornisce indicazioni “quantitative” che difficilmente la LPS può fornire (63).

 Quadri ecografici di adenomiosi: L’adenomiosi può essere presente in forma diffusa (foci di adenomiosi distribuiti diffusamente nel miometrio) o in forma nodulare (presenza di aggregati di foci). I noduli endometriosici indovati nel tessuto miometriale possono essere facilmente confusi con miomi specialmente in presenza di trasformazione cistica. La diagnosi è aiutata dall’anamnesi (dismenorrea, pregressa o concomitante endometriosi ovarica, volume aumentato e consistenza  diminuita dell’utero alla visita ginecologica) associata ad un quadro ecostrutturale dei noduli estremamente suggestivo: diffuse aree rotondeggianti ipo-anecogene (immagine a nido d’ape), del diametro di 5-7 mm, non capsulate mentre il leiomioma ha contorni ben definiti per la presenza di una pseudocapsula creata dalla compressione che il tumore esercita sul miometrio circostante. 

C. RMN: La risonanza magnetica può essere utile nella diagnosi e può, in molti casi, aiutare a distinguere la presenza e l’estensione della malattia, soprattutto per le lesioni profonde, e può differenziarla dai fibromi. Masse con segnale di bassa intensità scarsamente marginati rispetto al tessuto circostante. Sensibilità del 100%; specificità del 90%; scarsa capacità di evidenziare lesioni minime e la stadiazione della malattia. Buona possibilità di applicazione nelle lesioni medio-gravi in quanto evidenzia bene il sangue e i suoi derivati e le placche parietali delle lesioni datate (62).  Con la RMN inoltre è possibile evidenziare eventuali focolai endometriosici a carico degli ureteri, peraltro molto rara (0.05%).  Gli endometriomi appaiono iperintensi nelle sequenze T1 pesate e ipointensi o iperintensi nelle sequenze T2 pesate. L’accumulo di ferro negli endometriomi dà luogo al fenomeno “hading”.

L’esame standard prevede:

  • piani di scansione sagittali, coronali, obliqui trasversi ed assiali
  • magneti ad alto campo
  • bobine phased-array
  • sequenza TSE T2 HR (3 mm)
  • T1 flashe T1 SE FS
  • mezzo di contrasto in casi selezionati (noduli parietali)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

D.  Laparoscopia:  ha portato ad un sensibile incremento nella diagnosi di lesioni minime o lievi.  E’ l’unica vera indagine che permette un quadro completo dello sviluppo della malattia della pelvi. Da praticare preferibilmente in fase follicolare precoce, subito dopo la fine delle mestruazioni; in fase pre-ovulatoria  se si vuole valutare lo sviluppo follicolare mentre in fase post-ovulatoria è possibile osservare l’avvenuta ovulazione e la formazione del corpo luteo.

 Occorre sistematicamente esplorare:

  • la superficie peritoneale
  • le pareti pelviche
  • il cavo del Douglas
  • il setto retto-vaginale
  • la superficie ovarica
  • la superficie e la pervietà tubarica
  • i legamenti utero-sacrali
  • le aderenze
  • le pareti intestinali
  • quantità di liquido peritoneale, in genere  superiore rispetto alle pazienti non endometriosiche; simile o inferiore a quella delle pazienti con infertilità inspiegata di lunga durata.

E’ utile procedere sempre ad esame istologico delle lesioni osservabili e non; Brosens ed altri hanno dimostrato focolai endometriosici nel 15-30% di biopsie su peritoneo “normale” (8).

Osservazione delle lesioni endometriosiche: le lesioni recenti appaiono come papule chiare che successivamente assumono una colorazione rossastra che poi vira dapprima verso il blu e quindi verso il nero.  Evolvendo, le lesioni determinano prima un “freezing” dei tessuti interessati e quindi la fibrotizzazione degli stessi. 

  • endometriosi ovarica: si presenta come lesione emorragica superficiale oppure, nelle forme più severe, come cisti emorragiche: cisti ovariche endometriosiche (endometriomi ovarici) comunemente chiamate cisti “color cioccolata” (1).
  • lesioni superficiali: usualmente localizzate sulla superficie laterale dell’ovaio; presentano forte tendenza a formare aderenze con gli organi viciniori colpiti dalla stessa patologia (in particolare tuba e lig. largo). La lesione endometriosica può approfondirsi nel tessuto ovarico formando una piccola cavità ripiena di sangue e fibrina e con le pareti ricoperte da “ciuffi” di tessuto endometriosico. Il sangue presente sulle lesioni superficiali e profonde (endometriomi o cisti cioccolata) deriva non da “micromestruazioni” del tessuto endometriosico ma dallo stravaso emorragico cronico derivante dai vasi limitrofi che protrudono dalle pareti delle cavità endometriosiche e che ciclicamente, in corrispondenza delle mestruazioni del tessuto  endometriale eutopico, vanno incontro a congestione, degenerazione e necrosi (7).
  • endometrioma ovarico (cisti color cioccolata): lesione endometriosica insita profondamente nel tessuto ovarico come un fibroma. La diagnosi macroscopica di endometrioma è difficile; anche nei casi di aspetto “a cioccolata” occorre effettuare un esame della parete interna della cisti, mediante ovarioscopio, alla ricerca di “ciuffi endometriosici”  ed esame istologico, alla ricerca delle ghiandole e stroma endometriali,  per poter differenziare con certezza l’endometrioma endometriosico dalle le cisti emorragiche non endometriosiche (8,9).


Salpingocromoscopia (SHSG): Si inietta l’indaco-carminio o il blu di metilene nelle tube  per esaminare la loro pervietà e struttura alla ricerca delle dilatazioni tipiche dell’endometriosi. Occorre ricordare che spesso si osserverà fuoriuscire dall’ampolla solo bolle di aria e non colorante e spesso da una sola tuba senza che ciò costituisca certezza di stenosi od occlusione tubarica.izione distorta stravolgendo i normali rapporti topografici. In un rapporto prospettico tipo di  lesioni/età le lesioni chiare si evidenziano all’età di 21 anni, le blu e le nere a 31 anni. La malattia progredisce nel 60% delle donne non trattate e nel 20% delle donne sottoposte ad adeguata terapia.

Le lesioni minime sono meglio evidenziate con la LPS transvaginale che utilizza soluzioni saline invece della CO .

Ovarioscopia: allo scopo di ottenere una diagnosi estemopranea durante l’intervento. Si avvale di un endoscopio del diametro di 2.6 mm inserito in una camicia operativa di 5 mm che consente l’introduzione di una cannula per irrigazione/aspirazione e forbici da biopsia o argon laser. Sotto controllo laparoscopico, l’ovarioscopio  è introdotto nella lesione o nella cisti e il contenuto viene aspirato per l’esame citologico; quindi una soluzione salina viene iniettata nella cavità che si distende e osservata nei dettagli alla ricerca dei “ciuffi endometriosici. Si procede all’osservazione e toccamento delle pareti cavitarie che, in caso di endometriosi, si presentano ispessite e sclerotiche ed con segni di flogosi (elementi tutti che non si osservano in caso di corpi lutei emorragici). Si procede con biopsia dei ciuffi e di alcuni punti delle pareti per l’esame istologico ed alla coagulazione dei residui foci mediante argon laser (8).  

 

 

E. Isterosalpingografia: Presenza di diverticoli di form

a e dimensioni molto variabili che dalla cavità

penetrano nel miometrio lungo i bordi e dal fondo o anche dal lume tubarico penetrano nello spessore della parete tubarica.  La morfologia e le dimensioni di questi diverticoli sono molto variabili.

In genere l’endometriosi a localizzazione istmica si associa a sinechie loco-regionali endocavitarie provocate da ripetuti curetages.

E’ facile confondere l’endometriosi istmica con le ghiandole mucose endocervicali. E’ anche possibile che una “intravasazione” vascolare ematica o linfatica possa mimare un quadro endometriosico.

La localizzazione cornuale è particolarmente caratteristica, realizzando le classiche immagini “a nebulosa” o “a bouquet di visco” formate da un intreccio di diverticoli molto serrato e ramificato.

Il valore diagnostico di questi diverticoli è molto elevato qualunque sia il loro numero e la loro localizzazione.  Purtroppo tale segno è incostante (30%).

Le forme nodulari (adenomiosi) modificano la cavità uterina come i fibromiomi producendo un’impronta rotondeggiante sul contorno della cavità uterina (minus di riempimento).

Occorre riempire bene la cavità uterina eventualmente somministrare antispastici per potere meglio riempire la cavità.

TERAPIA 

Se le mestruazioni sono molto abbondanti e dolorose, l’assunzione di analoghi del GnRH può dare sollievo temporaneo, ma quando la terapia termina il problema tende a ripresentarsi. Molti sono i presidi terapeutici alternativi.

L‘isterectomia è attualmente considerata la soluzione più efficace. In alcuni casi è stata rimossa solo la parte di utero affetta, ma quest’ultima soluzione comunque rende estremamente improbabile una gravidanza.

ENDOMETRIOSI e MENOPAUSA

Dopo la menopausa i focolai di endometriosi si atrofizzano e scompaiono nella maggioranza dei casi. La loro eventuale persistenza è legata alla secrezione follicolare residua o, più frequentemente, ad un trattamento ormonale sostitutivo (HRT).  

ENDOMETRIOSI E IPERSTIMOLAZIONE OVARICA NELLE TECNICHE PMA: la forte stimolazione ovarica rivela e attiva focolai endometriosi “silenti” (2).

Articoli correlati:

 Terapia medica dell’endometriosi

Endometriosi nelle Teen-agers

Endometriosi e sterilità

Endometriosi etiologia

 

Enjoy this exciting new issue and stay tuned for more!  

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Yours faithfully,  

dr. Enzo Volpicelli

 

References list:

  1. Sampson J.A.: “Perforating haemorrhagic (chocalate) cysts of the ovary: their importance and especially their relation to pelvic adenomas of endometrial type (adenomyoma of the uterus, rectovaginal septum, sigmoid, etc.). Archives pf Surgery; 1921;3:245-323.
  2. Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endometriosis: pathogenetic implications of the anatomic distribution. Obstet Gynecol. 1986;67:335–338. MEDLINE
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Chirurgia, ISG, PMA

Isterosalpingografia

Isterosalpingografo tradizionale

L’isterosalpingografia (ISG) è un esame strumentale che permette lo studio morfologico della cavità uterina e delle tube.  

Costituisce il “gold standard” diagnostico per valutare la pervietà e le caratteristiche endoluminali delle tube di Falloppio ed in questo non è ancora stata superata da nessuna delle più moderne tecniche endoscopiche di LPS e ISC (1). 

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