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Endocrinologia, Ginecologia

Anovulazione nelle adolescenti

ANOVULARIETA’ DELLE ADOLESCENTI

L’anovulazione indica che l’ovaio non è in grado  di garantire l’ovulazione cioè la ciclica liberazione di un ovocita nella cavità peritoneale da parte dell’ovaio coordinata e seguita dal classico pathway ormonale. La presenza di cicli anovulatori è fisiologica nei primi tre anni dopo il menarca. La frequenza ovulatoria  deve registrare un progressivo incremento durante i primi 5 anni dopo il menarca: un basso trend ovulatorio oltre il 3° anno ginecologico é un elemento diagnostico negativo, specialmente se si associa al persistere di irregolarità mestruali (oligomenorrea e polimenorrea) (1-3).

Tab.   0-1 FREQUENZA DEI CICLI OVULATORI NEI PRIMI ANNI GINECOLOGICI

Anni Ginecologici Percentuale %
15%
34%
41%
58%
70%
75%
79%
90%

Fisiologia della maturazione ovulatoria adolescenziale: La maturazione della capacità ovulatoria nell’adolescenza è un processo complesso e vulnerabile, essenzialmente condizionato da 2 momenti funzionali:

 progressivo innalzamento del livello di attività dell’ipotalamo, dell’ipofisi e delle gonadi, con relativo aumento di secrezione ormonale;

2° graduale innalzamento e maturazione dei meccanismi di feed-back positivi, da cui deriva il picco di LH in risposta a stimolazione estrogenica adeguata (4).

Fisiopatologia ed eziologia dell’anovulazione adolescenziale: si identificano alla policistosi ovarica. Sotto l’aspetto funzionale i cicli anovulatori dell’adolescente sono caratterizzati dalla tendenza ad un aumento dei livelli di LH già in fase follicolare nel 20% dei casi, e sino al 35% dei casi in fase premestruale, con aumenti corrispondenti di androgeni di derivazione prevalentemente ovarica come testosterone e androstendioneQueste percentuali raggiungono anche il 70% nei casi con amenorrea, che è comunque tra le manifestazioni meno comuni di irregolarità del ciclo (5).

 

Ma l’aumentata secrezione di LH è primitiva o secondaria all’iperandrogenismo o ad altre patologie metaboliche o dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico? Nonostante l’enorme quantità di studi in proposito, non  è stata ancora formulata un’ipotesi univoca. L’unico dato costante resta l’elevata concentrazione di LH in una serie di patologie fra di loro collegate in un cerchio che le racchiude e collega tutte (anello di Yen)  (1-5)

 Le  ipotesi eziologiche maggiormente accreditate sono:

  1. “Top-down school”:  disregolazione ipotalamo-ipofisaria primitiva o secondaria (stress, dieta, eccessivo esercizio fisico, danza, neoplasie) con aumentata secrezione di LH, iperstimolazione teca ovarica, aumentata secrezione di androgeni ovarici (androstenedione) (6-10).

 

2. “Bottom-up school”: a causa dell’obesità, c’è un’aumentata conversione, a livello adiposo, degli androgeni in estrone (E1), estrogeno dotato di scarsa attività estrogenica ma capace di “feed-back”  negativo su ipofisi e ipotalamo capace di far diminuire la secrezione di FSH ma non di LH con alterato rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo (11).

3. “Androgen school”:  secondo gli AA. di questa ipotesi, l’iperandrogenismo ovarico o surrenalico è il primum movens dell’iperproduzione di LH. Gli androgeni vengono metabolizzati a livello adiposo in E1  (12).

A livello ovarico possono essere presenti uno o più dei seguenti fattori distorsivi:

  • deficit di 3-β-HSD (olodeidrogenasi), enzima preposto alla trasformazione del DHEA in Androstenedione (A) nella teca ovarica.
  • deficit di 17-α-HSD (17-α-idrossi-deidrogenasi) detta anche chetoreduttasi, che converte l’A in T nella teca e  l’E1 in E2 nella granulosa.
  • deficit di aromatasi che converte il T in E2: la drammatica riduzione dell’estradiolo compromette i meccanismi di feed-back; inoltre gli AA antagonizzano l’azione delle gonadotropine sulla maturazione follicolare; i follicoli vanno in atresia e i follicoli atresici producono ancora maggiori quantità di AA. (4).
  • amplificazione della 5-α-reduttasi nella granulosa che converte l’Androstenedione (A) in 5-α-Androstenedione. Il 5-α-A inibisce a livello recettoriale l’azione dell’aromatasi per cui viene inibita la conversione del testosterone in E2 nelle cellule della granulosa.
  • Aumento dell’attività enzimatica del citocromo P450c17α: L’iperfosforilazione della serina nella molecola dell’enzima stimola significativamente l’attività steroidogenetica sia a livello ovarico sia a livello surrenalico causando un aumento della produzione di androgeni (ed in particolare del 17-OH-P), senza peraltro modificare le quote di ACTH. L’iperattività del citocromo P450c17α sembra essere correlato con l’aumentato numero di follicoli antrali.  Infatti nei follicoli antrali il rapporto teca/granulosa è a favore della prima.
  • deficit di inibina a cui segue iperproduzione gonadotropinica ed in particolare dei picchi di secrezione dell’LH con alterato rapporto LH/FSH.
  • alterazione del fattore EGF (Epidermal Growth Factor) presente nelle cellule della teca ovarica. L’EGF avrebbe un’azione regolatrice in senso prevalentemente inibitorio sull’azione dell’FSH a livello ovarico di sintesi dell’aromatasi.
  • Alterazioni IGF I-II e IGF-BP: l’IGF I e II hanno una struttura molecolare molto simile all’insulina, la sua produzione è ubiquitaria ma in modo preponderante dal fegato. Hanno un’emivita do 8-10 ore  e non sono  soggetti a variazioni circadiane né all’effetto di stress di qualsiasi tipo ma risentono molto dello stato nutrizionale. L’IGF I ha una molteplicità di azioni legata alla crescita e sviluppo di vari organi specialmente cerebrali e nervosi. Nel sangue le IGF sono legate alle globuline spcifiche (IGF-BP, IGF Binding Protein), che ne limitano l’azione ma ne prolungano l’emivita. La IGF-BP 3 lega più del 95% delle IGF circolanti. Un alto dosaggio di IGF-I nel sangue di un bambino è sinonimo di elevato QI, Quoziente Intellettivo (18).  Anche le cellule della granulosa ovarica presiedono alla sintesi del IGF I. Le cellule tecali invece condividono con quelle della granulosa la presenza di recettori specifici. L’IGF I promuove la replicazione delle stesse cellule della granulosa ed anche la trasformazione di esse in altri tipi di cellule ovariche. L’IGF-I e II ha un’azione FSH-sinergica. (19). Un’alta concentrazione di IGF-BP3 può inibire il normale meccanismo steroidogenetico per blocco delle IGF (13-15).
  • Idrossilasi e liasi iperattivi con conseguente iperproduzione di androstendione e Testosterone. Questa iperattività enzimatica è stimolata da LH e Insulina.
  • Aumentata sintesi della MIS (Müllerian-inhibiting substance)  e della β-inibina Entrambe queste citochine inibiscono l’aromatasi nelle cellule della granulosa dove la MIS è prodotta.
 ETIOLOGIA SURRENALICA: Questa ipotesi, oggi poco accreditata come primum movens della anovularietà, si basa sul fatto che la produzione surrenalica di androgeni è precedente all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico. Una iperproduzione androgenica surrenalica produce androgeni (DHEA-s, 11-α-androstenedione e 17-OH-P). che in periferia vengono convertiti in estrone.
  • Iperattività P450c17: alla iperattività del citocromo P450c17 della zona reticolare consegue una iperproduzione di androgeni surrenalici.
  • CAH e NCAH (LOCAH): l’iperplasia surrenalica congenita (Congenital Adrenal  Hyperplasia) classica e quella  non classica (NCAH) o tardiva Late-Onset Adrenal Hyperplasia (LOCAH) sono caratterizzate da deficit di 11- e 21-idrossilasi e conseguente diminuita o assente produzione di aldosterone e cortisolo e iperproduzione di androgeni.

4. “Insulin school”: insulino-resistenza, iperinsulinemia, obesità, aumentata conversione degli androgeni in E1 a livello adiposo. Inoltre l’insulina sembra avere un ruolo cofattoriale nella etiopatogenesi surrenalica dell’iperandrogenismo per la sua sinergia  con l’ACTH. L’insulina agisce direttamente sulle cellule della teca ovarica attivando il citocromo P450c17α e deprimendo la sintesi epatica di SHBG (sex hormone–binding globulin) per cui aumenta il livello sierico degli androgeni free prontamente disponibili e quindi dotati di maggiore attività biologica rispetto agli androgeni legati alle globuline plasmatiche (23). L’insulina sembrebbe agire anche a livello ipotalamico modificando la secrezione pulsatile di LH e favorendo così l’ipersecrezione ovarica di androgeni (16-20).

E’ possibile una predisposizione genetica all’iperinsulinismo: dovuta probabilmente ad una variazione della regione VNTR5’’ del  gene responsabile della secrezione dell’insulina sul cromosoma 19 (Waterworth e coll., 1997) (21,22).

5. “Iperpubertà”: esagerata risposta ipofisaria a normale stimolo di Gn-RH ipotalamico con ipersecrezione di LH per predisposizione genetica ereditaria (“phenotype to genotype”) da madri affette dalla stessa patologia (21).

6. Anomalie del meccanismo di feed-back (ANFB) degli estrogeni

7. Fattori prenatali:

  • · Madri obese (23-26)
  • · gravidanza protratta (Cresswell e Coll. 1997)
  • · macrosomia fetale
  • Neonato SGA: i neonati con basso peso alla nascita (Small for Gestazional Age) cui segue un rapido aumento di peso durante l’infanzia [LBW (Low Birth Weight)-early-life sequence] possono facilmente sviluppare FSH resistenza, ipersecrezione di FSH (7.9 mUI/ml delle SGA vs. 3.5 delle AGA),   anovularietà nel 40% delle adolescenti nate SGA vs. 4% delle adolescenti nate AGA (22,23), insulino-resistenza, diabete di tipo 2, PCOS  (23-32), FSH resistenza (46), elevati valori di FSH  (47) e diminuita secrezione di beta-inibina (48)
  • Leptina: nei bambini LBW (Low Birth Weight) con accelerata crescita (catch-up growth) post-natale  si evidenziano alterazioni della secrezione della leptina che normalmente dovrebbe  essere positivamente correlata con il BMI e le concentrazioni sieriche di LH ed estrogeni. La sua diminuita secrezione permette un eccesso di accumulo di percentuale grassa nell’organismo del bambino e dell’adolescente (33-34,38),   Infatti  la funzione della leptina è quella di  contenere il BMI e la percentuale di massa grassa stimolando la termogenesi adattativa e deprimendo il neuropetide Y (PY) che è il più potente stimolatore della sensazione della fame.  Ma in questi soggetti capita di osservare obesità pur in presenza di elevatissimi livelli sierici di leptina, e si deduce che in questi soggetti il deficit sia rappresentato da una leptino-resistenza.   Esistono forti evidenze che associano l’obesità alla  leptino-resistenza, sia a livello del SNC  che periferico (muscolare), e che la leptino-resistenza possa determinare l’insorgenza della insulino-resistenza e di conseguenza al diabete tipo 2    Inoltre non è da escludere l’esistenza di differenze interindividuali nella risposta della leptina all’introito calorico.

L’eccesso di tessuto adiposo comporta anovulazione secondo i meccanismi descritti precedentemente. Ma in queste ragazze può verificarsi anovulazione anche per la situazione opposta con aumentati livelli di leptina e brusca diminuzione del peso corporeo. Anche quest’ultima situazione comporta gravi disturbi ormonali con mancata insorgenza della pubertà per un peso <48 Kg ed anovulazione cronica  con una percentuale di massa grassa <22% (34). La leptina inoltre   partecipa all’attivazione puberale dell’asse ipotalamico-ovarico e conseguentemente all’insorgenza della pubertà (34-37). La leptina, ancora, stimola la pulsatilità della secrezione di LH ed un eccesso di leptina comporta un ipersecrezione di LH e conseguente anovulazione (38).
  • esposizione fetale in utero ad eccessi di androgeni sierici materni

Diagnostica: Sono molti i rilievi clinici che debbono essere tenuti presenti quali segnali di un incompleto processo di maturazione o di una iniziale anomalia (tab. 2).

Tab. 0-2  SEGNALI DI EVOLUZIONE PATOLOGICA DELL’ANOVULARIETA’
Tappe puberali anomali
Ipertricosi
Acne
Seborrea
Alopecia
Obesità
Iperinsulinemia
Iperglicemia
Basso trend ovulatorio oltre il 3° anno ginecologico
Ovaie ingrandite           oltre il 3° anno ginecologico
Ovaie policistiche       oltre il 3° anno ginecologico
LH elevato
LH/FSH elevato
DHEA elevato
DHEA-S elevato

Sintomatologia: Il significato patologico di ciascun rilievo si modifica in relazione all’età in cui compare o è presente:  ipertricosiacne, seborrea ed alopecia sono sempre elementi clinici che debbono suggerire attenzione. La presenza di sovrappeso o di obesità devono indurre alla ricerca di eventuali insulino-resistenza, iperinsulinemia e iperglicemia, condizioni funzionali profondamente radicate nel pathway della PCOS (7).

Tappe puberali anomali, dopo il 3° anno ginecologico richiedono un’approfondita indagine genetica, dosaggi ormonali di base e sotto stimolo, USG dell’apparato genitale e valutazione dei genitali esterni.

Dosaggi ormonali:  bassi livelli di FSH  (rilevati nella fase follicolare precoce del ciclo) non sono anormali durante i primi anni ginecologici e non sono infrequenti livelli elevati di LH, testosterone e androstendione. Il periodico rilievo di questi parametri clinici permette la constatazione della loro frequente reversibilità o del loro persistere, che può divenire francamente patologico dopo il 3°-4° anno ginecologico, specie in presenza di una condizione di persistente anovulatorietà e di aumento delle ovaie (11). Anche se livelli elevati di DHEA e DHEAS non hanno un preciso significato nell’adolescenza e le relazioni fra le ghiandole surrenali ed il sistema riproduttivo sono poco conosciute, elevati livelli di questi androgeni deboli possono rappresentare un rischio per l’integrità del sistema riproduttivo.

 USG: La struttura multifollicolare é un elemento ecografico di per sé privo di implicazioni patologiche avanzate, ma la contemporanea osservazione di iperecogenicità stromale e  di un volume ovarico >3 cmdopo il 3° anno ginecologico suggerisce la possibilità di una patologia incipiente (39). La struttura multifollicolare è rilevabile ecograficamente  nel 35,7% delle adolescenti  con cicli regolari, interessa sino al 57,9% di quelle con episodi anovulatori e l’84,6% in caso di amenorrea.  Classicamente tali caratteristiche ecografiche e funzionali si riscontrano nella PCOS in cui l’anovulatorietà si presenta nell’80% dei casi ed è quasi sempre associata con LH elevato, iperandrogenismo, alterazioni del ciclo (80%)  (40-43). Il parametro ecografico utilizzato come marker della PCOS è l’area stromale in rapporto all’area totale (S/A) dell’ovaio (44). Il volume dell’utero e delle ovaie presentano  nelle adolescenti nate SGA una riduzione del 20% rispetto alle adolescenti nate AGA (45,48). 

 TERAPIA: 

Fondamentalmente si possono adottare tre strategie per il trattamento dell’anovulatorietà adolescenziale:

  1. la modulazione della secrezione pulsatile di gonadotropine;
  2. la guida diretta della maturazione follicolare;
  3. la soppressione temporanea delle connessioni endocrine riproduttive.

Per questi obiettivi vengono utilizzati quattro tipi di farmaci con differenti meccanismi d’azione: progesterone o progestinici. farmaci dopaminomimetici, ormone follicolostimolante (FSH), associazioni di estrogeni e progestinici.

  1. Progesterone e progestinici. Il razionale dell’uso del progesterone nell’anovulatorietà adolescenziale deriva dagli studi di fisiologia della pubertà. Nei primi anni successivi al menarca, quantità anche minime di progesterone prodotto dai follicoli luteinizzati sono in grado di mettere in azione lo sviluppo della funzione ciclica. Ciò causa i primi cambiamenti di frequenza delle pulsazioni gonadotropiniche nell’ambito del ciclo mestruale, portando progressivamente alla sincronizzazione riproduttiva tipica dell’adulto. La somministrazione di progesterone in adolescenti anovulatorie riproduce questi stessi cambiamenti: essa modifica la pulsatilità delle gonadotropine, rallentando la frequenza del rilascio di LH, e riduce i livelli di androgeni circolanti che sono caratteristicamente aumentati nei cicli anovulatori. A causa di un assorbimento incompleto del progesterone per via orale, é più conveniente una terapia con progestinici, quali il medrossiprogesterone acetato o il diidrogesterone, somministrati in dosi da 5 a 10 mg per 10 giorni al mese per almeno 6 cicli.  Con questo dosaggio e questa durata, il trattamento non presenta effetti collaterali o rischi significativi. E’una terapia flessibile, particolarmente adatta all’anovulatorietà adolescenziale anche nei primi anni ginecologici (1).
  2. Farmaci dopaminomimetici. Sia l’anovulatorietà adolescenziale con alti livelli di LH, sia la sindrome dell’ovaio policistico potrebbero dipendere da una riduzione del tasso dopaminergico centrale. Questo postulato é confermato dall’osservazione che la somministrazione di dopamina in entrambi i casi riduce i livelli medi di LH e la frequenza e l’ampiezza delle pulsazioni. La somministrazione di bromocriptina, alla dose di 2,5 mg al giorno per 4-6 mesi, sembra in grado di ridurre i livelli di LH e permette che l’ovulazione abbia luogo in una certa percentuale di casi. Mancano però, a proposito dell’efficacia di questa terapia, dati conclusivi e probanti.
  3. Ormone follicolostimolante. La somministrazione di FSH puro può promuovere la maturazione follicolare in vari tipi di ragazze con cicli anovulatori con diversi background endocrini e differenti rapporti FSH/LH. Ciò conferma il ruolo preminente dell’FSH nello sviluppo del ciclo riproduttivo normale. Nell’anovularietà delle adolescenti, l’FSH é generalmente più basso del normale e manca del fisiologico aumento premestruale.  Perciò il razionale di una terapia con FSH puro nell’anovulatorietà adolescenziale consiste nella riproduzione artificale di questo aumento e nella normalizzazione dei rapporti FSH/LH e androgeni/estrogeni, mediante la promozione dell’attività aromatasica correlata all’FSH. A tale scopo, l’FSH viene somministrato in dosi di 75 UI al giorno per via intramuscolare per 3 giorni al mese (primi 3 giorni del ciclo) per 6 mesi. Secondo la nostra esperienza, questo farmaco non ha effetti collaaterali ed é, a questo dosaggio, privo di qualsivoglia rischio (2).
  4. Estroprogestinici. Sopprimere la secrezione gonadotropinica delle adolescenti con combinazione di estrogeni e progestinici potrebbe sembrare paradossale se lo scopo della somministrazione é diverso da quello anticoncezionale. D’altronde le adolescenti con cicli anovulatori, con alti livelli di LH, ovaie di volume notevolmente aumentato e segni clinici di iperandrogenismo possono trarre vantaggio dalla soppressione della funzione riproduttiva che interrompe un circolo vizioso che può condurre alla sindrome dell’ovaio policistico. Le preparazione estroprogestiniche più adatte sono quelle con una spiccata azione antiandrogenica:
  • la combinazione etinilestradiolo (20 µg) + desogestrel (150 µg)  esplica la sua azione antiandrogenica aumentando la concentrazione plasmatica della sex hormone-binding globulin (SHBG);
  • la combinazione etinilestradiolo (35 µg) + ciproterone acetato (2 mg) ha un’azione antiandrogenica più forte e più specifica, esplicata attraverso la

                                                                                   - riduzione della secrezione dell’FSH,
                                                                                   - blocco dei recettori per gli androgeni
                                                                                   - inibizione dell’attività 5 alfa-reduttasica.

La terapia con questi dosaggi per 12-18 mesi è generalmente sicura, con effetti collaterali minori quali nausea, una modesta mastodinia e aumento di peso.

Scelta della terapia: Utilizzando gli strumenti terapeutici appena descritti, la strategia di trattamento che mira all’accelerazione o alla correzione della maturazione puberale dipende dai seguenti dati:

                                                                             1-  il pattern endocrino ed ovarico;
2-  l’età ginecologica;
3-  i sintomi clinici, quali ipertricosi, acne e ipermenorrea.

In effetti le adolescenti con irregolarità mestruali e cicli anovulatori possono possono essere divise in due gruppi: il primo è composto da adolescenti con livelli alti di LH e di androgeni e con ovaie di volume aumentato; il secondo raggruppa le adolescenti con livelli normali di LH e di androgeni e con volume ovarico normale.

Adolescenti con cicli anovulatori con livelli alti di LH e androgeni e ovaie di volume aumentato. Queste ragazze hanno una prognosi incerta per quanto riguarda la capacità riproduttiva.  Sebbene sia possibile una maturazione spontanea della ovulatorietà con una normalizzazione  della secrezione episodica e circadiana di LH e del volume ovarico normale con l’avanzare dell’età ginecologica. Tali soggetti costituiscono dunque un gruppo ad alto rischio, poichè percorrono un cammino maturativo pericoloso, ai limiti della patologia. Nei primi anni che fanno seguito al menarca e in soggetti con volume ovarico modicamente aumentato (11-15 cm3) il primo passo terapeutico é la modulazione della secrezione aumentata di LH con progestinici o con dopamino-agonisti.  Il diidrogesterone (5-10 mg/die per 10 giorni) viene somministrato per 6 mesi, seguito da 6 mesi di pausa. Durante la terapia sono presenti normali mestruazioni indotte, che evitano l’iperplasia endometriale. Dopo la sospensione della terapia la frequenza ovulatoria aumenta del 20-30%. Il trattamento con bromocriptina viene effettuato per 6 mesi, seguito da 6 mesi senza terapia. Durante la terapia, i cicli diventano più regolari e risultano ovulatori in circa il 50% delle p/ti: questo risultato persiste nel tempo in percentuali variabili (3).

In caso di anovularietà persistente dopo la terapia suddetta, il successivo passo terapeutico è la guida diretta della maturazione follicolare con dosi basse di FSH puro (r-FSH 75 UI/die nei primi 3 giorni del ciclo). Prima di iniziare la terapia, si dovrebbe praticare un esame ultrasonografico delle ovaie per escludere la presenza di cisti funzionali. Secondo la nostra esperienza, durante 6 mesi di trattamento, il 50% delle p/ti mostra ritmo mestruale ed ovulazione regolari. I risultati persistono in circa il 30% dei casi.  Nell’anovulatorietà persistente, può essere opportuna una combinazione dell’azione di guida follicolare dell’FSH con l’effetto LH-modulante della bromocriptina. I due farmaci vengono somministrati secondo le stesse modalità sopra descritte per almeno 6 mesi. Il tasso di successo di questa associazione farmacologica sembra particolarmente buono (4).

Nei casi di adolescenti con ovaie multifollicolari di volume aumentato (> 15 cm3) e con segni di iperandrogenismo, di p/ti con cisti follicolari occasionali o con spiccata ipermenorrea, la terapia più adatta è la soppressione delle connessioni riproduttive con un composti estroprogestinici, anche nell’età ginecologica più precoce (6).

Per i casi più lievi di iperandrogenismo, l’associazione etinil-estradiolo-desogestrel, con i suoi deboli effetti antiadrogenici, è la più adatta. Questa terapia si dovrebbe protrarre per 12-18 mesi, con monitoraggio semestrale del volume ovarico e dell’evoluzione dell’ipertricosi. Nei soggetti con irsutismo evolutivo, si può prescrivere una preparazione fortemente antiandrogenica con ciproterone acetato.  La terapia sopressiva è efficace nel ridurre il volume ovarico ed il numero di follicoli e nel controllare l’iperandrogenismo clinico. Inoltre, la frequenza dell’ovulazione aumenta fino al 40% dopo la sospensione della terapia (5,12).

Adolescenti con cicli anovulatori e con livelli normali di LH e di androgeni e volume ovarico normale. Questo gruppo di ragazze costituisce la condizione di anovulatorietà adolescenziale più fisiologica e con la prognosi migliore. La maggior parte di queste giovani donne giunge ad ovulare spontaneamente entro il 3° anno dopo il menarca. Fino a questo momento, non sono necessarie terapie di sorta, a parte i casi con ipermenorrea, a causa del rischio potenziale di anemia. Oltre agli agenti fibrinolitici, come l’acido tranexamico e l’acido aminocaproico (0,5-1/die), è consigliabile un trattamento ormonale con basse dosi di medrossiprogesterone (MAP) per almeno 6 mesi. Questo trattamento consente un controllo endometriale soddisfacente nella maggior parte dei casi.  La persistenza dell’anovulatorietà nonostante quadri endocrini e gonadici normali è meno comune dopo il 3° anno ginecologico.  Oltre questa età si deve considerare la necessità di aiutare lo sviluppo del potenziale ovulatorio. Un ciclo iniziale di terapia progestinica, possibilmente seguita da 6 mesi di trattamento con FSH, è di solito efficace nel promuovere il sistema ovulatorio. Si può raggiungere una percentuale di ovulatorietà pari a circa il 40-50% durante il trattamento con FSH, con un 30% di cicli ovulatori anche dopo la sospensione della terapia.

Bibliografia:

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Eco, Endocrinologia, Gravidanza

Placenta e annessi

indice:

Definizione, Sviluppo, Funzione, Configurazione,

Cordone ombelicale

Anomalie morfologiche

Variazioni di volume della placenta

Anomalie di inserzione del cordone

Patologie di inserzione della placenta

Placenta nelle gravidanze multiple

Placenta nell’eritroblastosi fetale

Flogosi placentari

Disordini vascolari della placenta

Patologie del cordone ombelicale

Patologie delle membrane fetali

Senescenza placentare

Alterazioni funzionali

Endocrinologia placentare: HPL,

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Definizione: la placenta umana é un organo che permette lo scambio gassoso e nutrizionale fra il feto e la sua madre nel corso della  gravidanza. Insieme al cordone ombelicale e alle membrane amnio-coriali fa parte  degli annessi embrio-fetali (1-3).

Classificazione: La placenta umana è di tipo discoidale, deciduale, villosa ed emocoriale (i villi sono a diretto contatto con il sangue materno).

Sviluppo: l’uovo umano viene fertilizzato nel terzo distale  della tuba di Falloppio ed arriva nella cavità uterina allo stadio di blastocisti 5 giorni dopo la fecondazione. Durante la sua migrazione nella tuba l’uovo fecondato (zigote) moltiplica i suoi blastomeri e si trasforma in morula. Quest’ultima si differenzia in un cumulo cellulare interno che costituisce il disco embrionale (inner cell mass, massa cellulare interna) ed in uno strato cellulare periferico deputato alla nutrizione dell’embrione e perciò denominato trofoblasto. Successivamente si trasforma in blastocisti caratterizzata da una cavità centrale ripiena di liquido detta blastocele. La blastocisti rimane sospesa nel liquido della cavità uterina per 2-3 giorni mentre  si sviluppa ulteriormente: la porzione del foglietto trofoblastico prossimo alla decidua che si duplica in uno strato esterno detto sinciziotrofoblasto e in uno strato interno denominato citotrofoblasto (4).

Con la disgregazione della zona pellucida il sinciziotrofoblasto  prende contatto con l’endometrio per apposizione, circa al 21° giorno del ciclo, con l’aiuto delle Matrix Metallo-proteinasi (MMP) dette anche matricine che agiscono su integrine e matrice extra-cellulare (ECM). Le integrine  sono glicoproteine transmembrana che colllegano le proteine della matrice extracellulare ai microfilamenti intracitoplasmatici  costituendo un ponte che stabilizza il rapporto cellula-ECM e rende possibile la traduzione dei segnali da ECM al citoscheletro e quindi rendendo possibile un collegamento funzionale fra le cellule di un organo o tessuto. Nell’endometrio sono presenti 22 tipi di integine e   le principali sono, vitronectina, fattore di Von Willebrand e osteopondina mentre nell’embrione è presente la fibronectina.  La porzione extra-cellulare delle integrine è provvista di 6 siti di legame (ligandi) che si agganciano ai ligandi embrionali in un’azione sinergica ed in tal modo le integrine sono in grado di mediare, “guidare” l’adesione della blastocisti all’endometrio. (87-89). 

Per la stabilizzazione dell’annidamento occorre però ancora un altro processo: la scissione delle matrici extra-cellulari. A tale scopo i trofoblasti secernono 22 tipi di enzimi specializzati. le Matrix Metallo-Proteinase (MMP),  presenti sia sulle cellule endometriali che nell’embrione. Esse scindono le matrici extra-cellulari (ECM) della decidua permettendo la penetrazione del sinciziotrofoblasto e quindi l’impianto dell’embrione. Oltre ai substratidella matrice extracellulare (ECM), le metalloproteinasi degradano anche alcune molecole cellulari di superficie ed altre proteine pericellulari. La loro attività proteolitica è controllata dagli inibitori endogeni (α-macroglobulina) e dagli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (Tissue Inhibitors Metalloproteinases – TIMPs) (91).  Le principali classi di MMP sono le Collagenasi, le gelatinasi e le Stromelisine (90-92). Le metalloproteinasi-2 e -9 (dette anche gelatinasi 2 e 9) dirigono la proteolisi peri-cellulare e inoltre stimolano l’angiogenesi: favorendo la migrazione delle cellule endoteliali e la formazione della struttura dei capillari grazie al rilascio di fattori di crescita angiogenici dalla matrice extracellulare. Inoltre sono provviste di azione opposta inibente la neoangiogenesi mediante fattori inibitori in un complesso gioco di equilibrio fondamentale nello sviluppo placentare come nello sviluppo dei processi neoplastici che includono molteplici pathways (92).

Il sinciziotrofoblasto prolifera e penetra nella parete uterina (per circa 1/3 della parete uterina), abitualmente a livello del fondo dell’utero (zona in cui il miometrio è meno tonico), più raramente sulla parete posteriore o anteriore, intorno all’8° giorno dalla fecondazione. Verso la fine della 3ª settimana, la placenta riveste il 20% dell’utero ed è una massa discoidale di tessuto spugnoso attraverso la quale avvengono tutti gli scambi tra madre ed embrione; alla fine del 5° mese ricopre il 50% dell’utero; a fase di massimo sviluppo è al 7° mese quando misura circa 15-20 cm di diametro e raggiunge i 500-600 g (1-3).

In questa fase l’endometrio, sotto lo stimolo del progesterone, è in trasformazione deciduale: diventa iperplastico e le ghiandole aumentano di numero e di volume e secernono un liquido ricco di glicogeno e lipidi che forniranno nutrimento all’eventuale impianto della blastocisti (21).  A processo compiuto (25° giorno del ciclo, poco dopo l’eventuale annidamento dell’embrione) l’endometrio si presenterà con uno strato superficiale (la decidua), situata immediatamente al di sotto dell’epitelio di rivestimento dell’endometrio, ed uno strato profondo di consistenza spongiosa dovuta alle numerose ghiandole ripiene di liquido secretivo (11-16).

La decidua a sua volta si differenzia in tre tipi:

  1. decidua basale: situata immediatamente sotto il bottone embrionale. Parteciperà alla formazione della pars materna della placenta.
  2. decidua capsulare: è la porzione di decidua che ricopre l’estremo embrionale rivolto verso la cavità uterina.
  3. decidua parietale: porzione della decidua che ricopre la restante parte della cavità uterina.

La decidualizzazione dell’endometrio è accelerata dall’impianto e rappresenta un meccanismo di difesa  materna per impedire ulteriori processi di impianto. La “finestra” per l’impianto (implantation window) è situata prima della decidualizzazione completa della mucosa e precisamente fra il 19° e il 24° giorno di un ciclo mestruale normale; dopo il 24° giorno è molto difficile che un uovo fecondato riesca ad impiantarsi in utero (11-16).

Dal 10° al 14° giorno diventano visibili i villi primari, piccoli, non vascolarizzati, formati dal sinciziotrofoblasto superficiale e dal citotrofoblasto sottostante. Questi  invadono il tessuto deciduale e le arteriole spirali,  che nel frattempo hanno perso la tunica muscolare; l’invasione trofoblastica determina lo stravaso del sangue materno negli spazi intervillosi creando così le lacune ematiche. Questo consente l’adeguamento circolatorio materno alla gravidanza, praticamente le arterie si aprono al flusso di sangue e riducono le proprie resistenze, come testimoniato dalla caduta degli indici di resistenza della flussimetria delle arterie uterine, progressiva nel corso della gestazione.

Successivamente  i villi primari aumentano di volume e tra di essi si insinua un abbozzo di setto mesodermico proveniente dallo strato spongioso della decidua: si formano i villi secondari che si trasfomano in villi terziari caratterizzati dalla presenza di setti deciduali ben definiti che dividono i villi in gruppi di cotiledoni. I villi terziari sono costituiti da uno strato di cellule sinciziotrofoblastiche superficiali e da un sottostante strato di cellule  citotrofoblastiche;  lo stroma dei villi  è molto scarso; i vasi sanguigni fetali (rami terminali delle arterie e vena ombelicali) sono presenti all’interno dei villi.

All’esterno i villi presentano un bordo a spazzola prominente (chorion frondosum),  che gioca un ruolo chiave nei fenomeni di assorbimento dei gas di scambio e dei principi nutritivi. Ricerche eseguite con il microscopio elettronico hanno dimostrato che il bordo libero dei villi coriali presenta una serie di microvilli capaci di inglobare con i loro movimenti macromolecole proteiche o lipoproteiche. Le sostanze di peso molecolare inferiore attraversano la barriera placentare con altre modalità, che richiedono in molti casi la partecipazione attiva del villo. Mentre per alcune sostanze (acqua, elettroliti, ossigeno, anidride carbonica, urea ecc.) gli scambi tramite la placenta avvengono in entrambe le direzioni in rapporto a fattori di ordine fisico-chimico (pressione idrostatica, pressione osmotica, pressione oncotica, diversa concentrazione esistente nei due versanti ecc.), per altre intervengono meccanismi biochimici di natura enzimatica, che regolano la direzione e la velocità degli scambi stessi, e talora impediscono il passaggio di determinate sostanze dall’organismo materno a quello fetale o viceversa: così, per es., alcuni composti (come l’adrenalina e la serotonina), sebbene capaci per la loro struttura chimica di attraversare rapidamente la placenta, in effetti non riescono a raggiungere l’organismo fetale (sul quale potrebbero esplicare azioni indesiderabili) perché vengono chimicamente inattivati o demoliti da enzimi (monoaminossidasi ecc.). La placenta costituisce anche una valida barriera, che nella maggior parte dei casi protegge il feto da eventuali microrganismi presenti nel sangue della madre o da altre sostanze tossiche o incongrue; tuttavia, non riesce a impedire il passaggio di alcuni virus e degli agenti piogeni delle infezioni massive (17-20).

Dalla fine della 3a w, elementi cellulari mesodermici penetrano nei villi e formano un vero sostegno interno di tessuto connettivo. Con l’accrescersi dei villi coriali si osserva un aumento del tessuto connettivo ed una crescita dei vasi sanguigni fetali.

I villi coriali possono anche essere classificati in base alla loro funzione:

  1. Floating villi: questi villi galleggiano liberamente nello spazio intervilloso.
  2. Villi di ancoraggio:questi villi agiscono per stabilizzare l’interfaccia placentare materno-fetale.

gravidanza a 8 w

Funzione: La placenta ha la funzione di organo fetale accessorio, che controlla molte funzioni: la respirazione metabolica, l’assorbimento di sostanze nutritive, l’escrezione dei cataboliti, la secrezione ormonale, la sintesi proteica ed enzimatica, la regolazione del circolo materno-fetale (21).

Configurazione:

  • La placenta normalmente è formata da una sola massa placentare rotonda o ovale divisa in cotiledoni multipli  che si possono facilmente distinguere esaminando la faccia materna della placenta.
  • presenta due superfici appiattite e un margine,
  • due appendici: le membrane fetali ed il cordone ombelicale.
  • Il suo peso è intorno ai 400-500 grammi, con una variabilità da 300 a 700 gr.; il 10% del peso è dovuto al contenuto di sangue materno.
  • Le misure medie sono 1,5-3 cm di spessore; 12-15 x 16-20 cm di diametro.

 

La placenta propriamente detta è formata dai   villi coriali e dal piatto amnio-coriale

  • I villi coriali: sono formati da una complessa arborizzazione di vasi sanguigni  fetali, coperti rispettivamente da stroma, cellule del citotroblasto e cellule del sincizio-trofoblasto. Sono presenti da 15 a 20 cotiledoni anatomici (da 4 a 6 unità funzionali), che sono nutriti da coppie di arterie e vene, ramificazioni dei vasi ombelicali.
  • Piatto amnio-coriale: le membrane fetali  originano dal margine della placenta, sono formate da una sottile e lucente membrana amniotica e da un chorion più spesso ed opaco; sono separate dall’utero da una sottile decidua capsulare. In caso di emissione di meconio da parte del feto, il piatto coriale assume un colorito verdastro dovuto all’impregnazione di acidi biliari presenti in elevata concentrazione nel meconio.

Una descrizione dettagliata dell’anatomia macroscopica della placenta, secondo le indicazioni dal Gruppo Italiano di Anatomia Patologica dell’Embrione, del Feto e dei loro Annessi (G.I. APEFA)  e della Società Italiana di Anatomia Patologica e Citodiagnostica-Sezione Italiana della International Academy of Pathology  (SIAPEC-IAP), può essere di grande aiuto per eventuali complicanze del post-partum come pure per altre patologie che possano insorgere in gravidanze successive.

Il cordone ombelicale: origina dal sacco vitellino e dall’allantoide. Nel neonato si estende dall’ombelico alla faccia fetale della placenta dove termina centralmente nel 10% (con un centro geografico di 1 cm di raggio) ed eccentricamente nel 90% delle placente. La larghezza media del cordone è di 15-20 mm mentre la lunghezza media è di 55 cm con una variabilità da 30 a 75 cm. Il funicolo presenta una quindicina di volute attorno al suo asse lungo. La superficie esterna liscia, lucente è costituita dall’amnios. Il funicolo  è  semirigido, flessibile e molto resistente. Al suo interno decorrono le due arterie ombelicali, derivate dalle aa. ipogastriche, disposte a spirale attorno alla vena ombelicale, di calibro maggiore (22,23). La v. ombelicale trasporta il sangue ossigenato al feto terminando nel ramo sinistro della vena porta all’altezza del dotto di Aranzio, sulla faccia inferiore del fegato. Il dotto di Aranzio sbocca nella vena epa­tica sinistra, tributaria della vena cava inferiore, rappre­sentando così la continuazione della vena ombelicale in direzione centrale e nello stesso tempo è un bypass utilizzato dal feto nei casi di ipossia.

Tutte e tre le formazioni vascolari del cordone sono avvolte nella gelatina di Warthon, costituita da mucopolisaccaridi e dotata di una  funzione esclusivamente  protettiva. La gelatina di Warthon è irregolarmente distribuita nel cordone, potendo raccogliersi in concrezioni dette falsi nodi. I vasi del funicolo si dividono e corrono in parallelo all’interno del piatto coriale. Come si avvicinano al margine della placenta penetrano e si dividono all’interno dei villi coriali per formare il letto capillare.  La vena ombelicale porta sangue ossigenato e ricco di nutrienti dalla placenta al feto, mentre le due arterie trasportano i cataboliti del feto alla placenta.  All’inizio le vene ombelicali sono due come le arterie ma poi si fondono in una sola vena.

Clampaggio del cordone: dopo la nascita del bambino il clampaggio  e la recisione del cordone ombelicale nella pratica corrente ospedaliera sono pressoché immediati mentre fisiologicamente il cordone smette di pulsare quando il neonato è pronto a respirare da solo e il suo adattamento fuori dall’utero materno è completato. Dopo la nascita il cordone ombelicale continua a pulsare (per un tempo variabile per ogni neonato) perché la placenta continua il suo lavoro di supporto fino a quando il neonato non è in grado di respirare e di ricevere l’ossigeno dai suoi polmoni e non più dalle arterie ombelicali. Il bambino a cui viene reciso subito il cordone è privato della sua fonte di ossigeno ed è costretto a compiere il primo respiro troppo in fretta facendo arrivare bruscamente nei polmoni aria che gli comporta un senso di bruciore intenso nelle vie respiratorie; il viso contratto del neonato seguito dal pianto (segno ritenuto normale) è in realtà un segnale di sofferenza intensa e questo lo si comprende bene quando, viceversa, aspettando che il cordone ombelicale abbia smesso di pulsare, o meglio ancora aspettando l’uscita della placenta prima di reciderlo, si osserva il primo respiro che passa quasi inosservato sul viso disteso e sereno del neonato rispettato nei suoi tempi. Il clampaggio precoce del cordone ombelicale priva il neonato di 50-150ml di sangue  e la riduzione dei globuli rossi, aumenta del 50% il rischio di potenziali problemi neonatali a breve e lungo termine; è stato collegato ad un aumentato rischio di anemia dell’infanzia (24-26).

  • dannosa la spremitura del cordone ombelicale attuata dagli operatori, con l’intento di far arrivare sangue al bambino, durante l’intervento di taglio cesareo
  • il sanguinamento del post partum è  maggiore nelle madri di bambini con cordone clampato precocemente e si ricorre più frequentemente al estrazione manuale della placenta

STIMA DEL VOLUME PLACENTARE (EPV)

il volume placentare   può essere ecograficamente misurato dalla 7a alla 36a settimana; a fine gravidanza la misurazione del volume placentare (EPV) è difficoltosa a causa dell’eccessiva larghezza di impianto della placenta.  L’EPV dipende in gran parte dalla sua irrorazione, HPL e PIGF. Un ridotto volume placentare equivale a scarsa irrorazione e è predittivo di IUGR specialmente nel II° trimestre mentre nel I° trimestre si è riscontrata una stretta correlazione fra volume placentare e concentrazione sierica materna di vitamina D, proteina PAPP-A , fattore di crescita placentare (PIGF)  e crescita fetale (65-82). La larghezza massima è misurata da punta a punta (giallo). L’altezza e la spessore (arancio) sono gli stessi e vengono misurati una volta per ottenere entrambi i valori. Il volume è uguale a base x spessore x altezza.

 

VARIAZIONI DI VOLUME DELLA PLACENTA:

Placenta voluminosa: di solito si può osservare nella sifilide congenita, nel diabete mellito e nell’eritroblastosi fetale, soprattutto quando si verifica un idrope fetale.  Si può osservare in genere nelle gravidanze multiple.

Placenta piccola: la prematurità è forse la più frequente causa di placente piccole. Può anche essere una atrofia placentare con degenerazione e infarti come si osserva nella morte fetale intrauterina per gestosi ipertensiva.

ANOMALIE MORFOLOGICHE:

Le anormalità morfologiche della  placenta sono da mettere in relazione al luogo definitivo di impianto dell’uovo fecondato in utero.  La configurazione e la dimensione globale della placenta dipendono dalla precisa distribuzione e dallo stato di sviluppo e di funzionamento dei villi coriali. E’ stato stimato che il 20% della superficie delle vescicole coriali verrà occupata da placenta a termine, il resto dalle membrane fetali (27-30).

Placenta  bi- tri- multi-partita (lobata): si tratta di una divisione incompleta della placenta in 2, 3 o più lobi (ognuno dei quali costituito da più cotiledoni). Non rappresenta alcuna patologia.

Placenta succenturiata: si tratta di una completa divisione della placenta in una massa centrale e in uno o più piccoli lobi. L’impianto basso del lobo accessorio può dar luogo a placenta previa (vasa previa). La rottura dei vasi velamentosi nel peduncolo vascolare può dar luogo ad emorragie come per i vasi previ. Infine il lobo minore spesso è abnormemente aderente e presenta difficoltà allo scollamento nel periodo del secondamento.

Placenta spuria: placenta succenturiata in cui il lobo accessorio non presenta una connessione vascolare con la massa placentare principale.

Placenta membranacea: si tratta di una condizione nella quale i villi coriali funzionanti includono il sacco amniotico nella sua interezza. Questo è il risultato di un impianto profondo con una mancata regressione del chorion laeve. Esso è evento raro ed è correlato ad un accrescimento fetale intrauterino ritardato e dal travaglio prematuro. La placenta si presenterà come una placenta previa.

Placenta fenestrata: si tratta di una placenta particolare, che si presenta con una apertura irregolare o ovale a pieno spessore dovuta ad una involuzione localizzata del corion frondosum.

 Placenta circumvallata: questa placenta presenta un piatto coriale ristretto dovuto alla reduplicazione delle membrane fetali lungo il margine periferico che può essere completamente circondato. A volte l’anello di reduplicazione può essere incompleto e non ben formato. Fra i due strati di reduplicazione si riscontra fibrina e decidua degenerata.

Placenta circummarginata: il margine della placenta si proietta al di là dell’inserzione della membrane fetali, così è possibile osservare un tessuto placentare  che rimane non ricoperto. Questo tipo di alterazione strutturale si riscontra frequentemente nelle placente di gemelli. Esso presenta uno scarso significato clinico.

ANOMALIE DI INSERZIONE DEL CORDONE

Inserzione velamentosa (vasa previa): il cordone ombelicale si inserisce sulle membrane fetali anziché‚ sulla placenta propriamente detta con una suddivisione dei vasi che successivamente passano per una lunghezza variabile nelle membrane fino alla placenta.

Placenta a racchetta: il cordone ombelicale è inserito sul margine laterale della placenta.

Sia l’inserzione velamentosa che la placenta a racchetta possono essere complicate da una compressione dei vasi sanguigni ombelicali nelle membrane fetali, che giacciono lungo il canale del parto o al momento della rottura delle membrane con lacerazione di un vaso sanguigno.

PATOLOGIE DI INSERZIONE DELLA PLACENTA:

Normalmente la placenta si distacca dalla parete uterina attraverso lo strato fibrinoide di Nitabuch situato nello strato spongioso delle decidua basale. Approssimativamente si perdono 250 cc. di sangue.

A) Distacco intempestivo di placenta: occasionalmente la placenta si distacca parzialmente o totalmente prima dell’espulsione del feto. La placenta si presenta approssimativamente normale ed occupa la sua posizione abituale. Il distacco intempestivo può essere parziale o totale. La causa è sconosciuta. Generalmente si verifica nelle multipare, nelle gestanti di maggiore età con tossiemia, ipertensione, sindrome di Mengert (compressione della vena cava interna), o carenza di acido folico. La sua frequenza è approssimativamente  di 1 ogni 150 parti.  L’utero può diventare eccitabile, fragile, e, in relazione ad emorragie interne o interstiziali, doloroso ed estremamente duro.  Le parti fetali possono essere palpate o non a seconda del grado di distacco. Il travaglio di solito è precipitoso. L’emorragia materna può essere molto abbondante, con  shock, anossia fetale intrauterina e morte fetale. Ulteriori  complicanze sono: disturbi emocoagulatori, ischemia renale materana, morte materna e, occasionalmente infarto dell’ipofisi anteriore (sindrome di Sheehan). Raramente si può sviluppare una necrosi bilaterale della corticale renale.  Nel 5% delle pazienti con distacco intempestivo si osserva una apoplessia utero-placentare, “utero di Couvelaire” originantesi dalle emorragie interstiziali e sottosierose, presenti nel contesto dei miometrio.

B) Placenta previa: la placenta è localizzata completamente, parzialmente o marginalmente in corrispondenza del segmento uterino inferiore in diretta connessione con l’orifizio uterino interno. L’impianto dell’uovo fecondato è avvenuto in corrispondenza del segmento uterino inferiore.  La sua percentuale è di 1/600 parti; più frequentemente questa situazione si osserva nelle multipare. La placenta può essere apprezzata dal dito esploratore nel canale cervicale. L’utero gravidico in genere è normale nella sua morfologia e le parti fetali si palpano facilmente. L’esame ultrasonico o radiografico può mostrare la placenta situata nella metà inferiore della cavità uterina.  Le possibili complicanze sono: eccessiva emorragia materna, con conseguente possibile anemia, shock ipovolemico, anossia, IUGR, sofferenza fetale,  morte intrauterina fetale, morte materna. Il parto deve espletarsi tramite taglio cesareo. Dopo la rimozione della placenta è spesso difficile dominare l’emorragia. Per dominare e prevenire l’emorragia post-partum si utilizzano numerosi presidi terapeutici (esposti in altro file); i più comuni sono ossitocina (Syntocinon®) per infusione endovenosa o  Sulprostone (Nalador® fiale da 100 µg), derivato sintetico della Prostaglandina E2,  iniettato  direttamente nella parete uterina e/o per infusione endovenosa in soluzione di glucosio 5% e/o iniettato in cavità uterina tramite catetere di Foley introdotto in cavità e bloccato nel canale cervicale mediante gonfiaggio del palloncino. Alcuni AA. hanno riportato risultati  incoraggianti con applicazione locale di fattore tissutale (r-FVII) senza variazione dei fattori della coagulazione sistemica (93).

C) Placenta marginale: quando la placenta ha una posizione bassa ma  non propriamente previa, si può verificare la lacerazione del seno venoso marginale nel momento in cui si verifica la rottura delle membrane fetali durante il travaglio. La lacerazione può estendersi al margine placentare dove si inseriscono le membrane fetali con il risultato di una rottura dei vasi del seno marginale.

D) Placenta accreta: è presente un difetto nella decidua basale, che permette ai villi coriali di ancoraggio di penetrare  nella muscolatura uterina superficialmente (placenta accreta), parzialmente nel miometrio (placenta increta) oppure invadere completamente lo strato miometriale fino alla sierosa (placenta percreta), cosicché‚ la placenta è incapace di staccarsi dopo l’espulsione del feto. Ciò si manifesta con una continua emorragia dopo il parto.  C’è una considerevole difficoltà nella rimozione manuale della placenta, particolarmente nelle placenta percreta ed increta.  L’iniezione di 10 UI di ossitocina nel cordone ombelicale mediante catetere accelera il secondamento e fa diminuire la necessità di ricorrere al secondamento manuale (3-5).

E) Gravidanza ectopica: annidamento e sviluppo dell’uovo fecondato fuori della cavità uterina.  La gravidanza tubarica è la più comune, viene riportata con una frequenza di 1/300 gravidanze. L’impianto dell’uovo può avvenire dovunque: può essere addominale (nelle cavità peritoneale in seguito a rottura o aborto di gravidanza tubarica), ovarico, interstiziale, in un corno uterino rudimentale, cervicale, o nel legamento largo. Tutte queste ultime localizzazioni sono meno comuni della gravidanza tubarica.

F) GRAVIDANZE MULTIPLE  (mono-poliovulare): I gemelli dizigoti hanno sempre placenta bicoriale, mentre i gemelli monozigoti possono avere

  • una placenta bicoriale
  • una  placenta monocoriale e biamniotica,
  • placenta monocoriale e monoamniotica (raramente).

Tutte queste varietà possono verificarsi nelle gravidanze gemellari monozigote e prendere forma prima che lo sviluppo placentare sia realmente cominciato, per segmentazione allo stadio di morula. Esse possono anche formarsi dopo lo sviluppo del corion ma prema della formazione della cavità amniotica oppure per divisione dell’embrione dopo che l’amnios si e formato. Le gravidanze gemellari hanno maggiori complicazioni perinatali specialmente nel caso di placente monocoriali monoamniotiche. Ci può essere tensione di uno o entrambi i cordoni ombelicali intorno alle varie parti del feto con ostruzione del flusso sanguigno. Occasionalmente si verifica l’amputazione di una estremità fetale. Nei gemelli con placente monocoriali si può riscontrare una fistola artero-venosa che mette in comunicazione e cotiledoni fetali, il sangue arterioso di un feto in tal caso rifornisce uno o più cotiledoni comuni, mentre questi sono drenati da vasi venosi verso l’altro gemello. Questo comporta che un gemello presenta policetemia e polidramnios mentre l’altro gemello presenta anemia e oligoidramnios. Nelle gravidanze gemellari è presente un’aumentata incidenza di inserzioni velamentose del cordone ombelicale, con i rischi precedentemente ricordati: si osserva che una maggiore frequenza di mancanza congenita di un’arteria ombelicale.

 G) Placenta in caso di eritroblastosi fetale:    L’eritroblastosi fetale può provocare un ingrandimento della placenta nei casi gravi di sensibilizzazione materna. L’idrope fetale invariabilmente presenta una placenta ingrandita che è di colorito variabile dal grigiastro al rossastro e relativamente compatta. L’esame microscopico rivela alcune divisioni irregolari nell’arborizzazione dei villi con aspetti a clava cui si associa la presenza di fibrosi e di cellule di Hofbauer (istiociti) e persistenza del citotroblasto di Langhans. I vasi sanguigni fetali possono mostrare eritrociti nucleati. Il neonato può presentare idrope, ascite, anemia grave, emopoiesi extramidollare in vari organi, splenoepatomegalia e Kernicterus (ittero nucleare) dei gangli della base e del tronco dell’encefalo. Il test di Coombs diretto eseguito nel sangue del cordone è positivo per anticorpi Rho (D) materni.

VARIAZIONI DI VOLUME DELLA PLACENTA:

Placenta voluminosa: di solito si può osservare nella sifilide congenita, nel diabete mellito e nell’eritroblastosi fetale, soprattutto quando si verifica un idrope fetale.  Si può osservare in genere nelle gravidanze multiple.

Placenta piccola: la prematurità è forse la più frequente causa di placente piccole. Può anche essere una atrofia placentare con degenerazione e infarti come si osserva nella morte intrauterina per tossiemia e ipertensione cronica.

FLOGOSI PLACENTARI:

Corionite o Corionamnionite: una flogosi significativa del chorion e dell’amnios si può riscontrare, insieme ad iperpiressia materna, nella rottura prolungata delle membrane fetali. L’amnios non contiene vasi sanguigni propri e di conseguenza l’infiammazione si diffonde per continuità, secondaria alla flogosi del corion.

Funicoliti: l’infiammazione perivascolare del cordone ombelicale è di solito associata con corionite o corionamnionite ed è da mettere  in relazione agli stessi agenti causali.

Sifilide congenita: la placenta è di solito ingrandita, pastoso, di colorito giallastro o grigiastro con cotiledoni friabili. L’esame microscopico mostra i villi coriali  a forma di clava con arborizzazione irregolare. E’ presente fibrosi dello stroma dei villi con endoarterite: le spirochete del Treponema Pallidum possono essere evidenziate con colorazioni particolari.

DISORDINI VASCOLARI DELLA PLACENTA:

Ematoma retroplacentare: si osserva nel distacco di placenta come una raccolta ematica tra la decidua basale e la placenta.  Ematoma intraplacentare: questa evenienza si verifica nella  rottura del seno marginale con emorragia intraplacentare nella forma di un ematoma intraparenchimale.

Ematoma della faccia placentare fetale: da distacco delle membrane amnio-coriali dal piatto coriale.

Infarti placentari: questi hanno forma conica, sono compatti, di colore rosso, grigio o biancastro con contorni netti relativamente definiti. Essi sono causati dall’ischemia dei villi corionali, per trombosi dai vasi sanguigni fetali che penetrano nei cotiledoni fetali. Microscopicamente è presente una necrosi coagulativa dei villi con depositi intervillosi di fibrina e marcate lesioni emorragiche. Intorno all’infarto si può osservare un margine che circonda la lesione infiltrato da cellule della flogosi acuta.

Cisti placentari: cisti isolate della placenta riscontrate durante il primo trimestre di gravidanza possono essere considerate benigne e generalmente scompaiono durante il 2° trimestre (6) ma possono anche dar luogo ad emorragie intracistiche e provocare scollamento della membrana amniotica dal piatto coriale.

 

PATOLOGIE DEL CORDONE OMBELICALE:

Un cordone ombelicale anormale corto (meno di 30 cm) o lungo (più di 75 cm) può essere associato con la morte intrauterina del feto. I cordoni ombelicali corti possono essere sottoposti a notevole tensione e rottura. Il cordone ombelicale più lungo ha la tendenza ad avvolgersi intorno al collo e alle parti fetali. La compressione dei vasi sanguigni fetali all’interno di un cordone prolassato può provocare durante il parto una ostruzione vascolare con conseguente anossia fetale. Si possono osservare degli ematomi all’interno del cordone propriamente detto, di solito vicino all’ombelico. I nodi falsi sono in realtà delle varici dei vasi sanguigni o concrezioni della gelatina di Warthon, che di solito hanno scarsa importanza. I nodi veri possono essere associati occasionalmente ad occlusioni dei vasi sanguigni, evidenziando una tipica ostruzione del flusso sanguigno. Le tumefazioni neoplastiche come i mixomi sono piuttosto rare. Una funicolite primaria può essere associata con prolungati periodi di rottura delle membrane fetali. Funicoliti secondarie possono essere associate alla macerazione del feto. Nel cordone si possono rinvenire anche dei residui congeniti, tipo allantoide. L’1%  di tutti i cordoni ombelicali presenta assenza congenita di un’arteria ombelicale; tale percentuale sale all’8% nei feti con anomalie cromosomiche, specialmente a carico del cromosoma 11 e 13 (31-33). Alla scansione un’arteria. USG trasversa del cordone ombelicale si evidenziano nettamente la vena e soltanto una arteria. L’utilizzo del color-doppler facilita l’esame.  Tuttavia, il modo migliore  per valutare il numero delle arterie, è esaminare la porzione intra-addominale dell’arteria ombelicale lungo il lato della vescica fetale con color Doppler. In caso  di a. ombelicale unica è alto il sospetto di malformazioni congenite fetali associate, e il neonato dovrà essere attentamente studiato e monitorato (34). Può verificarsi di osservare 4 vasi nel cordone ombelicale, in varie combinazioni:

  • 2 arterie e 2 vene: risultano dalla persistenza della vena ombelicale destra; sembra associata a diverse anomali strutturali come ectopia cordis, difetto del setto atriale, fegato bifido simmetrico, labbro leporino, fistole artero-venose placentari (35-39).
  • 1 vena e 3 arterie: la terza arteria è dovuta alla persistenza delle piccole arterie vitelline. Queste raramente raggiungono il diametro di 0.5 mm e solo in alcuni casi sono doppie per tutto il decorso e spesso invece si presentano doppie solo per brevi tratti.. Mostrano una torsione simile a quella dell’a. ombelicale principale. Questa anomalia non risulta associata ad anomalie genetiche o malformazioni fetali.
  • 1 vena 2 arterie e 1 dotto: il dotto sarebbe un residuo allantoideo o onfalomesenterico. La scansione USG con color-doppler permette di evidenziare il dotto.

     

 

PATOLOGIE DELLE MEMBRANE FETALI:

Le membrane possono essere colorate da meconio ed avere un aspetto verde scuro. Se la rottura delle membrane è avvenuto molto tempo prima del parto, possono presentare un’ampia degenerazione dell’epitelio ed una necrosi dei vasi fetali con trombosi intravascolari.

L’Amnion Nodosum è una lesione nodulare della superficie dell’amnios sul piatto coriale o attorno al cordone ombelicale. I noduli sono costituiti da multiple aggregazioni di cellule squamose epiteliali derivate dalla vernice caseosa e detriti cellulari. I noduli, di colorito giallastro, presentano un diametro di  circa 2 mm di grandezza. Si riscontra frequentemente nell’oligoidramnios, nelle anomalie genito-urinarie del neonato, nella sindrome  twin-twin transfusion, morte fetale,  e nella rottura prolungata delle membrane (40-43).

La vestigia del sacco vitellino si presentano come dei piccoli corpi giallastri e rotondi e vengono trovati sull’amnios nella zona di inserzione del cordone. Si può anche osservare una metaplasia squamosa in forma di placche biancastre. Queste sono piccole placche di colorito grigiastro-chiaro sulla superficie dell’amnios vicino al cordone ombelicale, l’esame microscopico rivela cellule epidermoidi cheratinizzate.

SENESCENZA PLACENTARE:

Nella gravidanza oltre il termine si realizza il quadro della cosiddetta senescenza placentare, che sta ad  indicare il perduto optimum di funzionalità raggiunto con la maturazione (43). Ecograficamente possiamo stabilire un grading 0-3 corrispondente alle capacità funzionali placentare. Non c’è correlazione fra grading placentare e maturità polmonare (43-48) mentre  c’è stretta correlazione fra senescenza placentare precoce e outcome fetale e neonatale.

Grado 0: pattern omogeneo delimitato dalla linea regolare del piatto coriale; usualmente osservabile fino alla 30settimana di gravidanza

Grado 1: il pattern placentare è lievemente disomogeneo per la presenza di alcune piccole zone iperecogene; la linea del piatto coriale si presenta ondulato

Placenta grado 3

Grado 2:  presenza di aree iperecogeniche a forma di virgola (“comma-shaped”) diffuse nel parenchima placentare

Grado 3: presenza di echi francamente iperriflettenti ed irregolari da attribuire ad aree di calcificazione dei setti interlobari. Il 50% delle placente mostrano calcificazioni dalla 33 w. Lo spessore della placenta supera i 5 cm per edema e presenza di calcificazioni. E’ associato con IUGR, Ipertensione arteriosa e fumo. All’esplorazione con color-Doppler l’a. ombelicale presenta un IR  superiore ai valori normali (threshold security value: 0.64) a ulteriore dimostrazione che le alterazioni del circolo placentare siano il crinale per il viraggio fra placenta fisiologicamente invecchiata a 39-41 settimane e la senescenza patologica (51-55). 

Un grado 3 prima della 34w è definito come senescenza placentare precoce ed è associata con IUGR e gestosi ipertensiva nel 50% dei casi (43,46).

 

Accanto alle alterazioni funzionali, sono riconoscibili quelle morfologiche,

A)  ALTERAZIONI MORFOLOGICHE:

1)  Degenerazione fibrinoide dei villi:

Aumento progressivo dello spessore della membrana endoteliale che mostra fenomeni di degenerazione fibrinoide. Questo fenomeno è più accentuato  nelle regioni sottostanti la placca coriale, nelle quali per effetto della rarefazione dei villi, la superficie di scambio placentare è già significativamente inferiore alla superficie media di scambio di tutta la placenta. Questa alterazione, osservabile in misura ridotta nella normale placenta a termine, è particolarmente frequente ed accentuato nella placenta di gravidanza serotina; conseguentemente diminuisce notevolmente lo scambio materno-fetale.

2)  Ispessimento progressivo della membrana basale, che separa il trofoblasto dall’endotelio dei capillari del villo.

3)  Addensamento progressivo e calcificazione  della stroma del villo, per aumento del numero e dello spessore delle fibre collagene.

4)  Comparsa di gruppi di villi terminali ipovascolarizzati o del tutto avascolari.

5 ) Abnorme sviluppo dei bottoni sinciziali, cioè di focolai di addensamento di nuclei del sincizio che si osservano alla superficie del villo terminale.  Questo fenomeno che è presente anche nella placenta matura, mentre è raro in quella immatura, è invece tipico della senescenza, e sembra dovuto al ridotto flusso ematico del villo; infatti è significativa l’associazione del reperto con trombosi di rami arteriosi dell’albero feto-placentare o con la sofferenza ischemica di vicinanza, nelle zone adiacenti agli infarti o alle placche di estesa deposizione di fibrina (44).

6)  Proliferazione accentuata delle cellule di Langhans, anch’essa reattiva nei riguardi di una riduzione del flusso ematico materno diretto alla placenta.

B) ALTERAZIONI FUNZIONALI:

sono espressione di modificazioni funzionali della placenta che iniziano già alla fine del IX° mese, ma che si rendono certamente più evidenti nelle gravidanze ipermature.

1) Diminuzione della saturazione di ossigeno del feto:

E così per quanto riguarda la funzione respiratoria della placenta, è ormai sufficientemente dimostrato che nella gravidanza protratta la saturazione in ossigeno del feto diminuisce; il metabolismo respiratorio del feto risponde a questa mancanza di ossigeno con una riduzione dei suoi bisogni; da dati sperimentali risulta che il contenuto di ossigeno è di appena 8 volumi, corrispondente al 30%, alla 43a settimana (45,46).

2) Modificazione negativa del quadro ossimetrico tissutale materno:

Altre osservazioni dimostrano la necessità di una indagine emossimetrica completa, realizzata in modo da ottenere una esatta valutazione degli scambi di ossigeno tra sangue e tessuti materni. Con questa metodica è stata infatti rilevata una modificazione negativa del quadro ossimetrico tessutale nei casi di sindrome di postmaturanza.

La determinazione del coefficiente di utilizzazione tessutale e la percentuale di ossigeno materno possono rappresentare quindi un mezzo di un certo valore per la valutazione del danno fetale da gravidanza protratta (47).

 3) diminuzione della steroidogenesi (P, E3 e HPL):  il progesterone ematico materno e il pregnandiolo urinario materno dimostrerà una sensibile diminuzione, come pure il dosaggio  dell’estriolo, fornirà dei valori di molto inferiori alla norma in correlazione con la senescenza placentare dato che la  conversione del DHEA  (prodotto nel surrene fetale) in  estriolo, avviene nella placenta. Ed infine anche il dosaggio dell’HPL  presenterà un notevole decremento; tale ormone infatti è sintetizzato nella placenta e il suo tasso ematico è in stretta correlazione con la funzione placentare (48-50).

ENDOCRINOLOGIA DELL’UNITA’ FETO-PLACENTARE:

fino a pochi decenni fa la placenta era considerata un organo steroidogenetico completo, cioè capace di sintetizzare gli estrogeni e il progesterone a partire da precursori semplici. Oggi si è dovuto modificare tale concetto  per quanto riguarda la steroidogenesi: la placenta è soprattutto un organo di ricambio e non di produzione. Essa accumula  e soprattutto modifica steroidi preesistenti in circolo, prodotti dagli organi  materni  e fetali, grazie alla presenza di  taluni enzimi (deidrogenasi, idrossilasi, solfatasi) molto attivi in essa presenti. Esistendo poi una certa diversa distribuzione di tali enzimi tra feto e placenta, le attività steroidogenetiche risultano per così dire integrate. Nella placenta mancano quasi completamente la 17-idrossilasi e le 17-20 desmolasi mentre nel feto manca la 3-β-idrossisteroido deidrogenasi (56,57).

La placenta produce numerosi ormoni e sostanze che abitualmente riconoscono altre sedi di origine in condizione di non gravidanza. In tal modo la placenta assume funzioni molto simili all’ipotalamo, ipofisi, fegato, surrene, ovaio e corpo luteo. Queste sostanze regolano il meccanismo immunitario dell’impianto, il metabolismo e la crescita fetale, lo scambio gassoso feto-materno e la contrattilità uterina. Alcuni peptidi placentari esprimono  la funzionalità placentare e soprattutto permettono di diagnosticare  precocemente alterazioni funzionali prima che la patologia gravidica si manifesti.

Gn-RH:  neuropeptide placentare simile a quello ipotalamico. La sua secrezione e concentrazione plasmatica aumenta  parallelamente a quella dell’HCG. La secrezione di HCG è stimolata da estrogeni e  attivina mentre è inibita da inibine e progesterone. L’HCG stimola la secrezione di HCG dal sinciziotrofoblasto  (58,59)

Thyrotropin Releasing Hormone (TRH): prodotto dal sinciziotrofoblasto prima  e dalla placenta poi durante tutta la gravidanza ed è riversato nel sangue materno ma soprattutto nel sangue fetale  ed è capace di stimolare una minima quantità di TSH dall’ipofisi fetale (60,61).

Corticotropin Releasing Factor (CRF): neuropeptide simili a quello ipotalmico coinvolto nelle risposte dell’organismo allo stress, in grado di stimolare la secezione dell’adrenocorticotropin-releasing hormone (ACTH) ipofisario il quale a sua volta stimola la secrezione di cortisolo dal surrene. La placenta, la decidua e il miometrio sono in grado di sintetizzare  il CRF con meccanismo sovrapponibile a quello ipotalamico.  Il CRF placentare stimola le contrazioni uterine direttamente tramite i suoi recettori miometriali sia indirettamente tramite le prostaglandine, e l’ossitocina. Inoltre il CRF è in grado di indurre vasodilatazione del circolo utero-placentare tramite il pathwaydel monossido di azoto.In circolo è legato alla CRF-BP; in caso di eclampsia si riscontra una ridotta concemntrazione della CRF-BP (62,63) .

HCG: ormone simile all’LH con un’emivita più lunga rispetto al suo omologo ipofisario (36 vs. 24 ore). Dopo 20 giorni circa dalla fecondazione il sinciziotrofoblasto inizia a produrre l’HCG in concentrazioni crescenti con un picco massimo alla 10-11a  w di gravidanza (100.000-150.000 mUI/ml) per poi decrescere fino alla 18a  w per rimanere quindi su concentrazioni costanti (3.000-6.000 mUI/ml) fino al termine. L’HCG è metabolizzato principalmente a livello renale la cui clearance non varia durante tutta la gravidanza per cui la concentrazione sierica dell’ormone riflette l’entità della sintesi ed escrezione placentare (64).
La funzione principale dell’HCG è quella di stimolare la trasformazione del corpo luteo mestruale in corpo luteo gravidico e la steroidogenesi del corpo luteo  dai precursori, la secrezione di HPL, PGH e vitamina D dallo stesso sinciziotrofoblaso. L’HCG, a causa delle sue caratteristiche strutturali simili al TSH, stimola la funzione tiroidea materna proponendosi come principale responsabile dell’ipertiroidismo materno nel I° trimestre (64-66).
ESTROGENI (Estradiolo (E2), Estrone (E1), Estriolo (E3): la placenta è sprovvista di 17-idrossilasi e 17-20 desmolasi; quindi non è capace di sintetizzare i precursori degli androgeni. Utilizza perciò il DHEA-s prodotto dal surrene materno e fetale, e lo trasforma in DHEA rimuovendo  il solfato mediante una sulfatasi placentare. Dal DHEA orginano l’Androstenedione e il testosterone che vengono aromatizzati dalla placenta rispettivamente in estrone ed estradiolo. Ma soprattutto il DHEA è trasformato dalla placenta e dal fegato fetale in estriolo, il più importante degli estrogeni in gravidanza.  L’estriolo di conseguenza è un ottimo marker della funzionalità placentare e del benessere fetale. L’E3 è eliminato nelle urine in forma coniugata  e costituisce il 90% degli estrogeni presenti nelle urine della gravida. Base concentrazioni di Estriolo si osservano nei feti anencefalici a causa della scarsa o assente stimolazione surrenalica fetale e conseguente calo della disponibilità di DHEA-s fetale (67-69).
Gli estrogeni   svolgono le seguenti azioni:
  • azione trofica e iperplastica sul miometrio
  • azione trofica sui dotti mammari
  • azione trofica sui genitali esterni
  • sui legamenti pelvici e della sinfisi pubica trasformando il tessuto connettivo da compatto in lasso
  • stimolano la formazione dei recettori per l’ossitocina
  • stimolano la secrezione placentare di progesterone
  • Inducono ipercortisolemia aumentando la produzione delle Binding Proteins del cortisolo (CBG).

 PROGESTERONE: principale ormone steroideo della gravidanza, secreto dal corpo luteo prima e dalla placenta dalla 10settimana di gestazione quando la placenta ne diventa la maggiore fonte di produzione (69). La concentrazione plasmatica del progesterone in gravidanza presenta una curva di crescita qualitativamente simile a quella presente nel ciclo mestruale con un picco alla 10settimana seguito da una modesta deflessione ed un secondo picco alla 34settimana. La P450c17 non è espressa nella placenta umana e dunque il progesterone non può essere convertito a androgeni nella placenta (70-72).

Anche a livello placentare, come nell’ovaio e corpo luteo, il progesterone è sintetizzato a partire dal colesterolo che viene metabolizzato in OH-colesterolo che ad opera della desmolasi è convertito in pregnenolone nei mitocondri. Il pregnenolone è convertito in progesterone grazie all’azione degli enzimi  3-beta-idrossisteroidodeidrogenasi (3-β-HSD) e isomerasi nelle piccole cellule luteiniche e nelle cellule placentari. Tutto il procedimento è modulato dall’azione di LH e HCG.

Le funzioni principali del progesterone  sono: 

  • stimolare la secrezione ghiandolare uterina e tubarica
  • cambiare il pattern delle proteine secrete
  • indurre la differenziazione stromale dell’endometrio
  • Facilitare l’impianto stimolando la sintesi di enzimi responsabili della lisi della zona pellucida e la secrezione endometriale di CRF e Attivina  A
  • Indurre la proliferazione e differenziazione cellulare del prodotto gravidico nelle prime fasi di gravidanza attraverso la regolazione della sintesi dei fattori di crescita locali, l’espressione  dei loro recettori specifici, la sensibilità cellulare agli effetti dei fattori di crescita
  • evitare le contrazioni uterine inibendo la sintesi della prostaglandina PGF2alfa e aumentando la sintesi della prostaglandin-15-deidrogenasi in opposizione all’estradiolo;  interferendo sulla capacità dell’estradiolo di indurre l’espressione di membrana di recettoriα-adrenergici; aumentando il potenziale di riposo delle cellule miometriali, prevenendo il coupling elettrico fra le cellule miometriali, inibendo  l’uptake del calcio extra-cellulare e downregolando l’espressione di geni che codificano per le subunità dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. Inoltre il progesterone inibisce l’azione dell’ossitocina.
  • stimolare lo sviluppo degli alveoli mammari
  • stimolare lo sviluppo delle sacche alveolari
  • inibire la risposta immunitaria attraverso l’attivazione del Corticotropin-Releasing Factor (CRF)
  • il progesterone è il principale substrato per la sintesi di cortisolo e aldosterone da parte del surrene fetale
  • Inibisce la sintesi dei recettori per gli estrogeni .
DHEA: derivato dal DHEA.s prodotto dal surrene materno e fetale, costituisce il precursore androgeno per la produzione degli estrogeni placentari ed in particolare dell’estriolo, come già detto sopra (67-70).
Cortisolo e ACTH:  il cortisolo è un ormone steroideo prodotto dal surrene in risposta agli stimoli prodotti dallo stress. La sua secrezione è stimolata dall’ACTH (Adreno Cortico Tropic Hormon) ipofisario a sua volta stimolato dal CRF (Corticotropin Releasing Factor). Il cortisolo in gravidanza aumenta di circa tre volte a causa del diminuito catabolismo epatico  dovuto all’aumento delle Binding Proteins del cortisolo (CBG)  a sua volta provocato dall’azione degli estrogeni. In condizioni di ipossia fetale, IUGR, aumentato IR delle aa. uterine la cortisolemia aumenta nel tentativo di indurre una precoce maturazione dei polmoni fetali ed aumentare l’apporto di glicidi al distretto fetale (73,74).
HPL (Human Placental Lactogen) o HCS (Somatomammotropina corionica): ormone polipeptidico immunologicamente simile al GH e HPRL. E’ sintetizzato nel trofoblasto dal 5-10° giorno dall’impianto, senza alcuna partecipazione da parte del feto, da aminoacidi di origine materna e secreto principalmente nel circolo materno piuttosto che in quello fetale. È codificato da geni situati sul cromosoma 17q22-24. L’HPL ed è rilevabile dalla 6a settimana. La sua concentrazione plasmatica e urinaria aumenta gradualmente durante tutta la gravidanza in stretta correlazione  con il peso della placenta, come l’estriolo. Infatti raggiunge un plateau intorno alla 34-36a w quando la placenta raggiunge il suo massimo peso; a termine di gravidanza presenta valori di 4-10  µg/ml.  La secrezione è stimolata da EGF e insulina.
E’ utilizzato come un indice della funzionalità placentare e quindi del benessere fetale: diminuisce in caso di minaccia di aborto, sofferenza fetaleIUGR e gestosi ipertensiva (7). L‘aumento in caso di gravidanza gemellare o multipla è fisiologico. Al di fuori di queste due situazioni, livelli plasmatici di HPL al di sopra nella norma evocano il sospetto di diabete mellito o eritroblastosi fetale. Aumenta inoltre la secrezione in caso di digiuno al fine di assicurare un costante apporto glicidico al feto.
Essendo l’emivita dell’HPL di soli 15 minuti, le sue variazioni esprimono immediatamente situazioni placentari di emergenza, anche in assenza di evidenza clinica,  e perciò attualmente si dà scarsa importanza ad un unico valore in assoluto dell’HPL mentre il suo monitoraggio seriale può ancora essere di aiuto in casi sospetti e non ben definiti da altre indagini (9,10) . L’HPL non presenza variazioni nicturali nè in rapporto a sonno/veglia, nè in rapporto con le contrazioni uterine (70).
L’HPL possiede un’azione iperglicemizzante nella madre aumentandone il livello di insulino-resistenza della gravida. In tal modo è aumentata la disponibilità dei glicidi per le esigenze del feto. L’ipoglicemia materna induce un’ipersecrezione di HPL allo scopo di assicurare il necessario apporto glicidico al feto come già detto.
L’HPL possiede un’azione lipolitica anch’essa finalizzata a privilegiare la disponibilità dei glicidi per il feto. Infatti dalla lipolisi si ricavano acidi grassi liberi che vengono utilizzati soprattutto dall’organismo materno come fonte di energia risparmiando il consumo dei glicidi che restano a disposizione del feto.
L’HPL è dotato anche di azione anabolizzante favorendo la sintesi proteica come il GH ma in misura 100 volte inferiore.
Neuropeptide Y (NPY): neuropeptide prodotto dal SNC, cardiorespiratorio e genito-urinario nei quali viene liberato dalle terminazioni adrenergiche. Nella placenta è prodotto e secreto in quantità crescenti con l’età gestazionale fino al parto (42,43). La massima concentrazione plasmatica si riscontra nella fase di massima dilatazione del collo durante il parto (44,45).
PGH (Fattore di crescita placentare): della stessa famiglia di HPL e GH, è rilasciato tonicamente a partire dal II° trimestre  e soprattutto nel III° trimestre. Possiede un’azione lipolitica: infatti c’è una relazione inversa con BMI materno e leptina. Non è essenziale per la gravidanza.
FATTORI DI CRESCITA  (Inibine, follistatine, attivine, Insulin-Like Growth Factors (IGFs, leptina, EGF, NGF): 
  • L’inibina è un eterodimero glicoproteico  costituito da una subunità  α e una sbunità β ci cui esistono due sottotipi (A e B) per cui esiste l’inibina α (α-βA) e l’inibina β  (α-βB).  Le inibine sono prodotte quasi esclusivamente dall’ovaio e, in gravidanza, da decidua, corpo luteo e placenta. Inibiscono la secrezione ipotalamica di di Gn-RH,  la secrezione ipofisaria di FSH e LH e la secrezione del progesterone. La inibina beta deprime la secrezione di HCG da parte del sinciziotrofoblasto (16,17).
  • Attivina: è secreta da organi extra-gonadali ed, in gravidanza, da decidua e dalla placenta da dove viene riversata in circolo e nel liquido amniotico.  L’attivina modula positivamente la secrezione di Gh-RH, la differenziazione eritrocitaria, la secrezione di HPL e la steroidogenesi placentare (75,76).
La concentrazione di inibine e attivine  aumentano fino a termine di gravidanza  mentre le concentrazioni fetali restano stabili d.urante tutta la gravidanza. Un eccessivo aumento di queste due citochine si osserva nelle gravidanze complicate da diabete materno e nella gestosi ipertensiva. Per quel che riguarda la pre-eclampsia l’innalzamento delle concentrazioni di inibine e attivine avviene parecchie settimane prima dell’esordio clinico della malattia (47-49). Le concentrazioni di attivina A e inibina A sono elevate nella mola idatiforme; Il dosaggio di queste 2 citochine sembra addirittura speriore a quella dell’HCG nella diagnosi di mola vescicolare (50).  La rapida diminuzione plasmatica di tali proteine dopo la rimozione della mole è la dimostrazione che la placenta è la principale sede di produzione di tali fattori.

 

  • Insulin-Like Growth Factors (IGFs) o Somatomedine: peptidi con peso molecolare, struttura ed effetti metabolici simili all’insulina, inizialmente conosciuti esclusivamente come mediatori dell’azione dell’ormone della crescita (GH o Somatotropina) che ne stimola la sintesi a livello epatico, ovarico e placentare. In circolo gli IGFs viaggiano legati alle IGF-BP (IGF-binding proteins)  che ne aumentano l’emivita plasmatica (da 10 minuti a 3-4 ore).
    Al contrario del GH, l’IGF-I diminuisce l’insulino-resistenza e quindi contrasta l’insorgenza del diabete tipo II e facilita l’assorbimento dei glicidi sia nel compartimento materno che soprattutto in quello fetale. Sono dotati inoltre di azione anabolizzante (stimolando la proteosintesi tissutale) e perciò coinvolti nella crescita del feto e del bambino (40,,53-55) e continuano ad esercitare la loro azione metabolica nell’adulto. L’IGF-I stimola le connessioni neuronali, inibisce la morte dei neuroni e in generale produce grandi benefici ai malati di malattie neurodegenerative compresa la SLA  oltre  che nella terapia dell’osteoporosi ., distrofia muscolare e nanismo. 

I due sottotipi più noti sono l’IGF-I (o Somatomedina C) e IGF-II (o Somatomedina C) secreti dalla placenta insieme alle IGF-BP  fin dalla nona settimana di gestazione. Alla secrezione di IGF-BP contribuisce anche la decidua e l’IGF-BP aumenta fino alla 12w per rimanere poi elevata fino a termine di gravidanza probabilmente per difendere l’endometrio da un’eccessiva invasione trofoblastica. Però l’eccessiva produzione di IGF-BP è stata identificata come principale fattore etiologico del mancato impianto embrionale e della sindrome gestosica ipertensiva.   La produzione locale di IGFs è molto importante perché molti effetti di questo ormone ricadono direttamente sulle cellule vicine (meccanismo paracrino). Infatti gli IGFs svolgono da subito la loro azione facilitando l’impianto e l’invasione trofoblastica, la crescita dei villi coriali e la vasodilatazione distrettuale. IGFs, HG e HPL sono i principali fattori responsabili della crescita fetale.  

  • Leptinapeptide prodotto dal tessuto adiposo bianco, esprime una modulazione negativa sul centro della fame in opposizione al NPY . E’ prodotto anche dalla placenta in concentrazioni correlate all’età gestazionale e al peso fetale e che risultano eccessivamente  elevate in caso di pre-eclampsia (63,64).  In gravidanza, come nella donna non gravida,  esercita un’azione favorente la neoangiogenesi, la secrezione di FSH, TSH e GH.  Gli estrogeni e il sovrappeso  favoriscono la ipersecrezione della leptina . La placenta e la decidua sono provvisti di recettori specifici per la leptina (77,78)
  • EGF (Epidermal Growth Factor), FGF (Fibroblast Growth Factor), NGF (Nerve Growth Factor) e il TGF (Transforming Growth Factor) sono altri fattori di crescita poco studiati ma inevitabilmente implicati nei fenomeni di crescita e proliferazione che caratterizzano la gravidanza (75,76).
Vitamina D: L’attività biologica della vitamina D, ormone steroideo implicato nell’omeostasi calcio-fosforica e nel metabolismo osseo, si espleta secondo due modalità: la risposta genomica lenta e la risposta non genomica rapida. È proprio attraverso quest’ultimo meccanismo che la vitamina D modula la risposta immunitaria innata e quella adattativa. Questi effetti immunoregolatori incidono anche sul sistema riproduttivo, soprattutto durante l’impianto della blastocisti. In particolare, nelle fasi iniziali della gravidanza, la vitamina D viene prodotta dalle cellule del trofoblasto, agisce su di esse e condiziona il successo della gravidanza stessa, influenzando una risposta antinfiammatoria placentare e inducendo la decidualizzazione (12). Il deficit di Vitamina D è uno dei più importanti fattori della poliabortività spontanea.
SECREZIONE DECIDUALE:
IGF-BP-1: la decidua produce e secerne una varietà di fattori che include la relaxina, prolattina, IGF-binding protein (IGF-BP-1) e una varietà di altre proteine come la glicodelina  (22). IGF-BP-1 è una delle molte proteine che che legano IGF-I e IGF-II e con ciò regolano la capacità di questi fattori di crescita di interagire con i propri recettori e svolgere la loro azione in favore del processo di apposizione, sviluppo del sinciziotrofoblasto e formazione dei villi coriali.  I livelli di IGF-BP-1 aumentano rapidamente nelle prime fasi di gravidanza in parallelo con il processo di decidualizzazione, quindi diminuiscono prima di aumentare di nuovo nel terzo trimestre (75-76).

 Glicodelina o proteina placentare 14 (PP14) o progesterone-associated endometrial protein (PEP) o β uterin protein: è una proteina, omologa della β-lattoglobulina, è  sintetizzata e secreta dalle ghiandole endometriali nella fase luteale tardiva sotto l’azione di stimolo del progesterone (63). La concentrazione di PP14 misurata sul liquido di secrezione endometriale al giorno LH + 10 o LH + 12  o nel sangue mestruale di un ciclo spontaneo erano significativamente più basse (P < 0.05) nelle pazienti con aborto ricorrente (media: 1000, range: 9-2900 ng/ml) che nelle donne che portano a termine la gravidanza (media: 1440, range: 4-12 100 ng/ml) durante una successiva gravidanza (64-66), ma non nel plasma (79). La concentrazione di glicodelina è inferiore alla norma nel plasma seminale di pazienti infertili (80,81)

Ossitocina (OT): sintetizzata dalla neuroipofisi, è ulteriormente sintetizzata da decidua, miometrio e placenta in gravidanza (68-70). Le concentrazioni plasmatiche si mantengono costanti in gravidanza e aumentano solo in travaglio avanzato di parto (82-84)

Relaxina: proteina prodotta dal corpo luteo gravidico, placenta e decidua con incremento fino alla 12settimana di gravidanza e costante diminuzione da tale epoca. Agisce sul collagene della cervice uterina e dei ligamenti pubici  facilitandone la dilatazione (85,86)

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Endocrinologia

DHEA (deidroepiandrosterone)

Gli ormoni androgeni presenti in circolo nella donna sono principalmente: testosterone (T), diidrotestosterone (DHT), androstenedione (A) e deidroepiandrosterone (DHEA). Androstenedione e DHEA (definiti anche pre-androgeni) sono gli androgeni principali nella donna da un punto di vista quantitativo. Dotati di un’attività androgenica intrinseca minima, sono convertiti, negli organi periferici,  nei più potenti androgeni testosterone e diidrotestosterone.  

Il DHEA, o deidroepiandrosterone, è un ormone naturale sintetizzato, quasi esclusivamente, dalla zona reticolare delle ghiandole surrenali (90%), ma anche dall’ovaio (10%) ed in minima quantità anche dal cervello e nel sistema nervoso centrale dove è anche chiamato neurosteroide (20). E’ ben correlato con la produzione di 17-ketosteroidi urinari. Nella donna in età fertile Il suo valore medio  sierico o salivare (prelievi da effettuare a digiuno) è 3-8 ng/ml. La secrezione massima si osserva intorno ai 21 anni di età, diminuisce bruscamente con l’inizio della menopausa.  La valutazione del DHEA-s offre risultati più attendibili dello stesso dosaggio del DHEA perché la concentrazione sierica del DHEA-s riflette fedelmente quella del precursore,  è  1000 volte superiore e non presenta variazioni circadiane. Un dosaggio sierico di DHEA-s <200 mg/dl nell’uomo e <150 mg/dl nella donna è un sintomo di carenza di DHEA.

Il DHEA è sintetizzato a partire dal colesterolo con la mediazione del citocromo P450-α-17 attraverso la trasformazione del colesterolo in pregnenolone e 17-OH-pregnenolone e viene metabolizzato in androstenedione e androstenediolo (16-20).

La secrezione del DHEA aumenta a partire dal quinto anno di vita per poi raggiungere l’apice intorno ai venticinque anni. Da questo momento in poi tende a diminuire progressivamente e superati i quarant’anni la diminuzione si fa più rapida. In epoca pre-puberale il DHEA aumenta prima delle gonadotropine mentre l’aumento del testosterone è successivo alla secrezione dell’FSH e dell’LH. E’ probabile, quindi, che il DHEA giochi un ruolo importante sulla maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. 

Attività del DHEA:

  • Nella donna il ruolo fisiologico del DHEA sembra principalmente legato allo sviluppo dell’apparato pilifero in epoca puberale precoce (Pubarca). Un eccesso di androgeni provoca irsutismo e virilizzazione nei casi in cui l’iperproduzione è più spiccata. 
  • Una iper-reattività del surrene allo stress nell’adolescenza può determinare danni all’orologio biologico con anovularietà ed amenorrea.
  • Il DHEA è un potente agonista del recettore sigma-1 [5],  proteina chaperonica nel reticolo endoplasmatico interessata nel meccanismo di rilascio del calcio (Ca++attraverso il recettore dell’inositolo trifosfato (IP3), della contrattilità cardiaca, della tensione muscolare e della frequenza respiratoria, biosintesi e rilascio di neurotrasmettitori, neuroprotezione e modulazione dell’analgesia oppioide, processi d’apprendimento e memoria. Inoltre il DHEA è essenziale per la produzione di mielina, la guaina che avvolge e protegge le fibre nervose. Perciò il DHEA è considerato anche come un neurosteroide [4].
  • Sistema immunitario: è reso più efficace
  • Forza ed energia: aumentano
  • Umore e desiderio sessuale: migliora
  • Cuore e neuroni: effetto protettivo, abbassa i livelli di colesterolo LDL  e, quindi, riduce i rischi di malattia a carico dell’apparato cardiocircolatorio.
  • Memoria, concentrazione, funzioni neurologiche e qualità del sonno: migliorano notevolmente
  • Adipe corporea: il DHEA provoca un’attivazione del metabolismo basale, diminuzione  del numero di cellule adipose tramite l’attivazione dell’enzima G6PD (Glucose 6 Phosphate Dehydrogenase) attivo nel metabolismo glicidico e antistress (6-10).
  • Densità ossea: aumentata
  • Tumori: in laboratorio, non solo sull’uomo, è stato possibile inibire lo sviluppo di molte forme di tumore.
  • Induzione Ovulazione: nelle poor responders, nella senescenza ovarica precoce e nella sindrome di Savage la somministrazione di DHEA (25 mg x 3/die) con gonadotropine e/o serofene:
  1.   aumenta le percentuali di ovulazione 
  2. aumenta le percentuali di gravidanza con “bimbo in braccio”
  3. aumenta le percentuali di fecondazione spontanea
  4. aumenta la qualità e quantità di ovociti ed embrioni
  5. Fa diminuire il rischio di aborto (11-14).


Il DHEA in commercio è prodotto a partire da uno steriode vegetale, la diosgenina

Etiologia della ipersecrezione di DHEA: 

  • Iperplasia surrenalica  congenita
  • Ca. surrenalico
  • Carcinoma surrenalico
  • Sindrome di Cushing
  • Ipogonadismo ipogonadotropo
  • PCOS
  • Gravidanza
  • difetto dell’enzima 3-β-idrossisteroido-deidrogenasi

Carenza di DHEA: si manifesta in vecchiaia, menopausa, cancro, AIDS. Clinicamente la carenza di DHEA si manifesta con:

  • Aspetto “vecchieggiante”: viso gonfio, palpebre appesantite, capelli secchi e fragili, cellulite sui fianchi, ventre gonfio, perdita di peli sul pube e monte di Venere appiattito.
  • Ansia, tristezza,
  • Diminuzione della libido e del desiderio sessuale, frigidità,
  • stanchezza continua ed inspiegabile

 Una carenza di DHEA comporta aumentato rischio di mortalità e patologia coronarica.

References list:

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Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli

Mammella

Mastopatia fibrocistica

La mastopatia fibrocistica (detta anche displasia mammaria benigna o m. di Reclus dal nome del medico che la descrisse per la prima volta nel 1883) é una patologia caratterizzata da iperplasia-fibrosi dello stroma e dalla proliferazione e dilatazione dei dotti e lobuli  mammari con la conseguente formazione di micronodulia  e piccole (2-20 mm) cisti sierose (WHO 1984). Tali formazioni si  evidenziano alla palpazione come piccoli noduli di consistenza variabile e facilmente spostabili alla digitopressione. Entrambe le mammelle sono interessate particolarmente nei quadranti supero-esterni e solco sottomammario.

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Andrologia, Endocrinologia

Androgeni

Gli androgeni sono un gruppo di ormoni di natura steroidea che stimolano lo sviluppo in senso maschile degli organi sessuali e dei caratteri sessuali secondari. Nella donna il ruolo fisiologico degli androgeni sembra principalmente legato allo sviluppo dell’apparato pilifero in epoca puberale. Un eccesso di androgeni provoca irsutismo e virilizzazione nei casi in cui l’iperproduzione è più spiccata e interessa gli ormoni biologicamente più attivi.

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PCOS

Policistosi ovarica: etiopatogenesi

La patogenesi della policistosi ovarica (PCOS) non è stata ancora esattamente definita. Non si riesce ancora ad individuare la causa iniziale e diverse ipotesi vengono valutate:
  1. patologia centrale,
  2. etiologia di origine ovarica,
  3. etiologia di origine surrenalica
  4. alterazioni geniche
  5. fattori esterni pre-natali e post-natali (insulino-resistenza e iperinsulinemia) 
alla fine si ritrova sempre una multifattorialità etiologica che forma un circolo vizioso e sempre un’alterazione della follicologenesi (13) in cui grande grande importanza  assumono fattori locali come inibine, attivine, fattori di crescita (IGF-I, IGF-II, EGF, PDGF, FGF, TGF-β, NGF, relaxina), mediatori di trascrizione geniche a livello del nucleo come le le proteine SMAD e FOX, etc (1-3,62-66).
 

A. PATOLOGIA CENTRALE:

  1. Alterazione funzionale ipotalamica con iperproduzione di Gn-RH : pulses aumentati di ampiezza e frequenza. L’alta frequenza dei picchi di Gn-RH induce una ipersecrezione di LH e non uguale ipersecrezione di FSH (20). Conseguentemente si ha iperproduzione ovarica di androgeni da iperstimolazione della teca ovarica, arresto della crescita follicolare oltre il 2-3° stadio e iperandrogenemia. L’androstenedione e testosterone ovarici vengono trasformati in estrone (E1). L’eccesso di estrone ha un effetto feed-back negativo su ipotalamo-ipofisi che fa diminuire la produzione di FSH ma non di LH e quindi si instaura un alterazione del  rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo. La soppressione di FSH deprime la secrezione dell’aromatasi da parte delle cellule della granulosa e questo impedisce la trasformazione degli androgeni in estradiolo e ne favorisce la metabolizzazione in estrone. Si crea così un circolo vizioso che in ultima analisi conduce a iperandrogenismo intraovarico, mancato sviluppo follicolare con formazione delle cisti ed anovulazione (21).  I recettori tecali per LH sono molto sensibili all’azione dell’LH. Infatti bastano dosaggi sierici minimi di LH (1.5 UI/L) per indurre la secrezione tecale degli androgeni. Inoltre nelle p/ti PCOS è annullato il feed-back negativo normalmente esercitato sulla secrezione di Gn-RH dal surge di progesterone in fase luteale; ciò sembra attribuirsi all’eccesso di androgeni in circolo (20).
  2. aumentata sensibilità ipofisaria al Gn-RH.
  3. Aumentata secrezione delle β-endorfine a livello ipotalamico che influiscono direttamente sulla ipersecrezione di Gn-RH. Nelle PCOS una aumentata secrezione di β-endorfine sarebbe stata provata anche a livello pancreatico con conseguente iperinsulinemia e aumentata secrezione di androgeni.

 

 

B. ETIOLOGIA OVARICA

L’alterazione funzionale è di origine primitivamente ovarica. Possono essere presenti uno o più dei seguenti fattori:

1. deficit ovarico di 3-β-HSD (olodeidrogenasi), enzima preposto alla trasformazione del DHEA in Androstenedione (A) nella teca ovarica.
2. deficit di ovarico di 17-α-HSD (17-α-idrossi-deidrogenasi) detta anche chetoreduttasi, che converte l’A in T nella teca e  l’E1 in E2 nella granulosa.
3. deficit ovarico di aromatasi che converte il T in E2: la drammatica riduzione dell’estradiolo compromette i meccanismi di feed-back; inoltre gli AA antagonizzano l’azione delle Gn sulla maturazione follicolare; i follicoli vanno in atresia e i follicoli atresici producono ancora maggiori quantità di AA. (4).
4. amplificazione della 5-α-reduttasi nella granulosa che converte l’Androstenedione (A) in 5-α-A. Il 5-α-A inibisce a livello recettoriale l’azione dell’aromatasi per cui viene inibita la conversione del testosterone in E2 nelle cellule della granulosa.
5. Aumento dell’attività enzimatica del citocromo P450c17α: L’iperfosforilazione della serina nella molecola dell’enzima stimola significativamente l’attività steroidogenetica sia a livello ovarico sia a livello surrenalico causando un aumento della produzione di androgeni (ed in particolare del 17-OH-P), senza peraltro modificare le quote di ACTH (Zhang e coll., 1995). L’iperattività del citocromo P450c17α sembra essere correlato con l’aumentato numero di follicoli antrali nella PCOS. Infatti nei follicoli antrali il rapporto teca/granulosa è a favore della prima.
6. deficit di inibina a cui segue iperproduzione gonadotropinica ed in particolare dei picchi di secrezione dell’LH con alterato rapporto LH/FSH.
7. anomalie del meccanismo di feed-back (ANFB) degli estrogeni
8. alterazione del fattore EGF (Epidermal Growth Factor) presente nelle cellule della teca ovarica. L’EGF avrebbe un’azione regolatrice in senso prevalentemente inibitorio sull’azione dell’FSH a livello ovarico di sintesi dell’aromatasi.
9. Alterazioni IGF I- II e IGF-BP: l’IGF I e II hanno una struttura molecolare molto simile all’insulina. La loro produzione è ubiquitaria ma in modo preponderante è concentrata nel fegato. Hanno un’emivita di 8-10 ore  e non sono  soggetti a variazioni circadiane né all’effetto di stress di qualsiasi tipo ma risentono molto dello stato nutrizionale. L’IGF-I ha una molteplicità di azioni legata alla crescita e sviluppo di vari organi specialmente cerebrali e nervosi. Nel sangue le IGF sono legate alle globuline specifiche (IGF-BP, IGF Binding Protein), che ne limitano l’azione ma ne prolungano l’emivita. La IGF-BP3 lega più del 95% delle IGF circolanti. Un alto dosaggio di IGF-I nel sangue di un bambino è sinonimo di elevato QI, Quoziente Intellettivo (5).  Anche le cellule della granulosa ovarica presiedono alla sintesi del IGF-I. Le cellule tecali invece condividono con quelle della granulosa la presenza di recettori specifici. L’IGF-I promuove la replicazione delle stesse cellule della granulosa ed anche la trasformazione di esse in altri tipi di cellule ovariche. L’IGF-I e II ha un’azione FSH-sinergica. (6).  L’IGF-II nel liquido follicolare e il suo mRNA nelle cellule della granulosa sono più bassi rispetto alle paz. non-PCOS (7).  Un’alta concentrazione di IGF-BP3 può inibire il normale meccanismo steroidogenetico per blocco delle IGF.
10. Idrossilasi e liasi iperattivi con conseguente iperproduzione di androstendione e Testosterone. Questa iperattività enzimatica è stimolata da LH e Insulina.
11. Aumentata sintesi della MIS (Müllerian-inhibiting substance)  e della β-inibina Entrambe queste citochine inibiscono l’aromatasi nelle cellule della granulosa dove la MIS è prodotta (12,14).
12. Matrix Metallo Proteinase 9 (MMP9) è prodotta dalle cellule della granulosa sotto l’azione dell’LH. LH fa diminuire la produzione dell’inibitore delle MMP) e cioè il Tissue inhibitor  MMP  (TIMP). Le MMP 9 provocano la regressione del corpo luteo e quindi diminuzione della produzione di Progesterone e polimenorrea (8).
 
C. ETIOLOGIA SURRENALICA: questa ipotesi, oggi poco accreditata come primum movens della PCOS, si basa sul fatto che la produzione surrenalica di androgeni è precedente all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico. Una iperproduzione androgenica surrenalica produce androgeni (DHEA-s, 11-α-androstenedione e 17-OH-P). che in periferia vengono convertiti in estrone. L’estrone  produce una maturazione precoce degli organi riproduttivi e soprattutto un’alterazione secretiva ipofisaria LH-favorente mediante meccanismo di biofeed-back  e quindi costituzione del circolo vizioso tipico della PCOS precedentemente descritto. I fattori responsabili dell’iperandrogenismo surrenalico sono:
1. Iperattività P450c17: alla iperattività del citocromo P450c17 della zona reticolare consegue una iperproduzione di androgeni surrenalici.
2. CAH e NCAH (LOCAH): l’iperplasia surrenalica congenita (Congenital Adrenal  Hyperplasia) classica e quella  non classica (NCAH) o tardiva Late-Onset Adrenal Hyperplasia (LOCAH) sono caratterizzate da deficit di 11- e 21-idrossilasi e conseguente diminuita o assente produzione di aldosterone e cortisolo e iperproduzione di androgeni. Le forme severe di iperplasia surrenalica congenita presentano deidratazione elettrolitica, vomito e aritmia cardiaca e nelle forme molto severe sopravviene la morte entro 1-6 settimane dalla la nascita. Le forme meno severe presentano un quadro clinico di ipertricosi, voce dai toni bassi, disordini mestruali con prevalenza di oligo-amenorrea, statura inferiore alla norma nonostante una rapida crescita in età infantile, ipertensione arteriosa, iponatriemia, ipoglicemia, bassi livelli sierici di aldosterone, cortisolo, alti livelli sierici di DHEA-s, 17-OH-progesterone e 17-Ketosteroidi. In conseguenza del deficit della idrossilasi il 17-OH-P (v.n. <200 ng/ml) non si trasforma in desossicortisolo e a causa del deficit della desmolasi il 17-OH-P non si trasforma in Androstenedione (9).
3. Iperinsulinemia e insulino-resistenza sembrano avere un ruolo cofattoriale nella etiopatogenesi surrenalica dell’iperandrogenismo per la sinergia dell’insulina con l’ACTH.
D. ETIOLOGIA GENETICA: Alcuni AA. hanno proposto una teoria “Phenotype to genotype” per cui alla base di tutte le alterazioni PCOS ci sarebbero poche alterazioni geniche (19,33,34).
D1 - Mutazioni dei geni che codificano i recettori FSH: sono state riscontrate in pazienti affette da MFO come da PCOS; molto frequenti in pazienti finniche, molto di rado nelle Giapponesi (15,19).
D2 - Mutazioni a carico del gene CYP 11: il CYP 11 é localizzato nel cromosoma 15. Il suo più comune polimorfismo (indicato come 216-)  determina un aumento funzionale dell’enzima mitocodriale P450scc (side chain cleavage) che permette il distacco della catena laterale del colesterolo e quindi la sua conversione in pregnenolone prima tappa della sintesi degli AA sia nell’ovaio che nel surrene (Gharani 1997).
D3 – predisposizione genetica a iperinsulinismo: dovuta probabilmente ad una variazione della regione VNTR5’’ del  gene responsabile della secrezione dell’insulina sul cromosoma 19 (Waterworth e coll., 1997). L’insulina agisce direttamente sulle cellule della teca ovarica attivando il citocromo P450c17α e deprimendo la sintesi epatica di SHBG. L’insulina sembrebbe agire anche a livello ipotalamico modificando la secrezione pulsatile di LH e favorendo così l’ipersecrezione ovarica di androgeni (9,10,19). Nelle pazienti PCOS l‘iperinsulinismo e la resistenza all’insulina sono associati a carenza di adiponectina, ormone interessato al metabolismo lipidico e glucidico e secreto dagli adipociti.  
D4 – Ereditarietà familiare: la PCOS è molto diffusa nella parentela della pz PCOS (33).
E. FATTORI ESTERNI:
1. Fattori prenatali:
· Madri obese
· gravidanza protratta (Cresswell e Coll. 1997)
· macrosomia fetale
· Neonato SGA: i neonati con basso peso alla nascita (Small for Gestazional Age) cui segue un rapido aumento di peso durante l’infanzia [LBW (Low Birth Weight)-early-life sequence] possono facilmente sviluppare una sindrome policistosica (17,18).
· esposizione fetale in utero ad eccessi di androgeni sierici materni
2. Fattori post natali:
  • Anovulazione: Un ruolo etiologico dell’anovulazione cronica, non PCOS dipendente, discende per causa ratio dalla stessa eziopatogenesi centrale testè descritta.
  • Obesità: l’obesità è un fattore di rischio indipendente per l’anovulazione cronica. La distribuzione del grasso di tipo androginico, “centrale” sembra essere più importante che lo stesso sovrappeso. Nelle donne obese i due principali meccanismi che sostengono l’anovulazione sono gli stessi attivati dalla sindrome dell’ovaio policistico e cioè l’eccessiva secrezione di LH e conseguentemente di androgeni. Nelle pazienti sovrappeso la restrizione calorica riduce i livelli di insulina circolante e aumenta le concentrazioni di SHBG.
  • · insulina resistenza con iperisulinemia compensatoria – è l’ipotesi etiologica mggiormente accreditata allo stato attuale.   L’insulina, normalmente, fa sì che le specifiche proteine di trasporto del glucosio (GLUT) aumentino la loro attività, consentendo così al glucosio circolante di entrare nelle cellule. L’insulina permette cioè alle cellule di diventare permeabili al glucosio, di poterlo utilizzare. Sia l’insulina che l’esercizio fisico stimolano l’ingresso del glucosio nei muscoli. Questo avviene purché l’esercizio fisico non sia protratto troppo a lungo e si assicurino al corpo le normali fasi di recupero (ginnastica aerobica).  Attualmente l’instaurarsi dell’insulino-resistenza viene posta in relazione con carenze di elementi essenziali tra cui il rame, il magnesio, lo zinco, il manganese, il cromo e calcio. Ma anche con carenze di vitamina D oppure con l’infiammazione. La resistenza all’insulina può anche essere una reazione adulta alla malnutrizione in epoca fetale o anche neonatale per un eccesso di Superossido Dismutasi nei mitocondri delle cellule, che agisce come meccanismo di difesa antiossidante. Anche lo stress ha un effetto iperglicemizzante; l’adrenalina infatti provoca neo-glucogenesi, glicogenolisi e lipolisi. In ogni caso l’insulino-resistenza e la conseguente iperinsulinemia sono fondamentali fattori di sviluppo ed aggravamento della PCOS e soprattutto del fattore iperandrogenico. Ciò vale per le donne PCOS sia obese che magre  (1). Infatti l’iperinsulinemia incrementa la sintesi ovarica degli AA  (2)  e deprime la sintesi epatica della SHBG (sex hormone–binding globulin) per cui aumenta il livello sierico degli androgeni free prontamente disponibili e quindi dotati di maggiore attività biologica rispetto agli androgeni legati alle globuline plasmatiche (3). L’insulino-resistenza è un fenomeno extraplancnico per cui la glicemia può risultare nei limiti della norma. Il meccanismo più probabile sarebbe una alterata fosforilazione del recettore insulinico, con conseguente difetto nella trasduzione del segnale (2,3). Inoltre la I.R. induce iperattività funzionale dei recettori  per i µ-oppioidi nel sistema limbico ed in particolare nell’ippocampo che è anche  il settore cerebrale più ricco di recettori glicocorticoidi nel cui metabolismo è direttamente interessato. la iperattività dei recettori per i µ-oppioidi del sistema limbico è direttamente correlata con la gravità della I.R. e si normalizza durante la terapia con farmaci insulino-sensibilizzanti come la metformina (16).  La resistenza all’insulina nelle pazienti PCOS è stata associata all’adiponectina, un ormone secreto dagli adipociti che regola il metabolismo lipidico e i livelli di glucosio. Le donne magre o obese con PCOS hanno livelli di adiponectina inferiori rispetto alle donne senza PCOS (54-61).
 
  • · Distiroidismo: l’ipotiroidismo e meno frequentemente ipertiroidismo sono associate nel 35% dei casi  a PCOS. Anche se cause e sviluppo di ipotiroidismo e PCOS sono del tutto differenti, i due disturbi presentano in realtà delle caratteristiche in comune, tra cui alcune e specifiche anomalie fisiopatologiche. La tiroide è un organo bersaglio di estradiolo e progesterone, il cui aumento induce maggiore produzione di tireoglobulina – che lega le forme attive degli ormoni tiroidei (FT3 e FT4) – e conseguente attivazione del rilascio di TSH, l’ormone tiroide-stimolante. Dal lato opposto, una patologia tiroidea (specialmente l’ipotiroidismo) può di per sé alterare la funzionalità ovarica e innescare un’alterazione endocrino-riproduttiva con caratteristiche simili alla PCOS, in grado di inibire l’ovulazione. Dati comparativi hanno mostrato infatti come l’ipotiroidismo sia associato a una morfologia dell’ovaio solitamente tipica della PCOS, e come tale quadro migliori con la somministrazione di levotiroxina. L’ipotiroidismo, inoltre, può associarsi a insulino-resistenza, elevato body mass index (BMI), adiposità viscerale, alterazioni surrenaliche e diminuita produzione di SHBG. Tutti segni tipici della PCOS.  Nonostante i numerosi studi presenti in letteratura, non esistono al momento dati conclusivi riguardo al legame tra PCOS e alterazioni tiroidee. E’ bene, tuttavia, ricordare che per una corretta e certa diagnosi di PCOS, è sempre necessario escludere prima eventuali patologie tiroidee (26-53).
  • Iperprolattinemia: la PCOS, dopo le patologie neoplastiche ipofisarie, è la principale causa dell’aumentata secrezione della prolattina in circolo e ciò si osserva nel 15% circa della pazienti PCOS (22-25). D’altra parte la iperprolattinemia causata da etiologia diverse come lesioni ipofisarie, stress, assunzione di farmaci, tireopatie, alterato turnover della dopamina può scatenare l’iter policistosico (25). La prolattina è l’unico ormone ipofisario che è sotto continua soppressione. Una mancata soppressione da parte della dopamina, che è secreta dall’ipotalamo e raggiunge l’adenoipofisi attraverso il circolo portale, genera immediatamente iperprolattinemia. La HPRL  sopprime l’azione del GN-RH con alterazioni della secrezione delle gonadotropine e conseguenti disturbi dell’ovulazione e del ciclo (oligo-amenorrea). In conclusione si deve ipotizzare che la iperprolattinemia, pur essendo spesso presente nelle donne PCOS, si deve considerare come una patologia causata dalla PCOS e non una patologia scatenante la PCOS (22-25).
Prognosi: il 10-20% delle pazienti PCOS svilupperanno nell’età media un diabete mellito di tipo II.
CONCLUSIONI: L’ipotesi prevalente è che questa complessa sindrome possa essere causata da alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisario con iperproduzione di LH. Determinanti risultano sia i fattori ambientali che i fattori genetici con trasmissione sia di tipo autosomico dominante che legata al cromosoma X femminile.
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[1] Fattore di crescita trasformante beta

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