COH controlled ovarian hyperstimulation Archivio

Eco, PMA

Pattern e thickness endometriale in cicli indotti: outcome gravidico in cicli COH

Introduzione:

All’esame ecografico, in fase follicolare,  la cavità endometriale presenta in scansione longitudinale un tipico aspetto «a goccia» con apice in basso, in corrispondenza della cervice.  Nelle scansioni trasversali, invece, l’endometrio assume un aspetto a doppia ellissoide fuse a “T” in modo da presentare tre apici rivolti rispettivamente verso la cervice e  i corni uterini (2).

In letteratura finora sono stati descritti 4 tipi di IUS (intrauterine signal) osservati durante un normale ciclo spontaneo fisiologico (2,3,4).  

IUS tipo I°: mucosa fine e lineare, ipoecogena (fase proliferativa iniziale); essa cresce progressivamente fino a raggiungere lo spessore di 6-7 mm al 13°-14° giorno.

IUS tipo II°: mucosa spessa, ipoecogena, senza reazione edematosa periferica (fase proliferativa avanzata); Imaging a tre linee, però la differenza di ecogenicità fra le tre linee che circondano l’endometrio e l’endometrio stesso non è così fortemente accentuata come per il seguente tipo III° e le due linee esterne sono un pò frastagliate.

IUS III° tipo

IUS tipo IV°: sotto l’azione del progesterone l’endometrio raggiunge il suo massimo spessore (12-18 mm); l’aumento dello spessore è dovuto in gran parte all’accumulo di secreto nelle ghiandole endometriali.  All’eco mediano si sostituisce un tappeto uniformemente iperecogeno che erode gradualmente l’immagine a tre linee del IIIº tipo e produce la tipica configurazione a «racchetta». Tale immagine iperecogena può essere circondata da un’ampia zona ipoanecogena (ciò che ha indotto in errore molti AA. che hanno classificato il IV° tipo come ipoecogeno), che nelle sezioni trasversali configura la classica immagine a occhio di bue «bull’s eye» della fase luteale (4).  Inoltre, a livello endocavitario, può essere presente un alone anecogeno determinato dalle secrezioni endometriali, dalla dilatazione ghiandolare e dalla presenza di glicogeno (1).

Tale classificazione è stata successivamente trasferita nella descrizione del pattern endometriale dei cicli PMA. In un nostro studio presentato nel 1985 al Congresso SIFES di Firenze, abbiamo presentato una nostra originale classificazione riferita ai cicli di COH (Controlled Ovarian Hyperstimulation) per PMA. In essa abbiamo aggiunto due ulteriori tipi di pattern endometriale frequentemente osservati nei cicli COH: Nelle nostre osservazioni USG di IUS in cicli PMA ci siamo imbattuti in immagini che non rientravano in nessuno dei quadri classicamente descritti e che quindi hanno richiesto una classificazione più ampia aggiungendo altri due tipi di IUS: il V° e il VI°. 

IUS tipo V°: Il tipo V° rappresenta un endometrio iperecogeno, luteale, simile al tipo IV°   ma

IUS V° tipo

è amorfo senza la tipica rappresentazione ad “occhio di bue” del IV° tipo; è riscontrato, in fase luteale, solitamente in sostituzione del IV° tipo,   nelle pazienti del 3° gruppo (anovulatorio) e nelle pazienti «poor responders» in cicli di stimolazione ovarica controllata (COH).

IUS tipo VI°, “lacunare”: appare come un’immagine iperecogenica “a goccia” con l’apice rivolto in basso e rappresenta un endometrico marcatamente iperplastico, iperluteinizzato. Detto anche IUS «lacunare» per un ampio alone ipoecogeno centrale riferibile alle abbondanti secrezioni endometriali periovulatorie conseguenti allo stato di iperestrogenismo. Esso compare nel 1° gruppo (ovulatorio) e nel 2° gruppo (gravidico) e mai nel 3° gruppo (anovulatorio). Si presenta nell’immediato periodo post-ovulatorio e spesso sostituisce il IV° tipo di IUS luteale. E’ caratteristico dei cicli di iperstimolazione ovarica da gonadotropine esogene nelle pazienti «high responders»Si ritrova nei casi di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) che spesso insorge nelle pazienti PCOS sottoposte a COH. 

 Materiali e metodo:

Sono state sottoposte ad indagine ecografica randomizzata 560 pazienti affette da sterilità primaria da cause varie (tab. 1) e inserite in protocolli di stimolazione ovarica controllata (COH) per tecniche di procreazione medica assistita (PMA) (tab 2).

Le pazienti presentavano un’età media di 29,5 anni con un minimo di 23 ed un massimo di 42 anni.

Tab. 1 INDICAZIONI PER LA COH:
1.         Patologia tubarica 68%
2.         Endometriosi 18%
3.         Difetti della crescita follicolare 15-20%
4.         Difetti della fase luteinica 20-40%
5.         Sterilità idiopatica 30-47%
6.         Fattore maschile: dispermia e/o presenza di anticorpi antisperma (ASA) 45%
7.         Sterilizzazione tubarica 3.46%

  

tab. 2 – tecniche PMA
1. rapporti mirati
2. inseminazione artificiale
3. FIVET
 4. ICSI

 Le scansioni USG sono state effettuate da 2 operatori utilizzando ecografi multidisciplinari Ansaldo Au 450 e Toshiba entrambi dotati di un trasduttore endovaginale da 6.5 MHz e di sonda convex da 3.5 MHz per le scansioni addominali. Il monitoraggio ecografico è stato effettuato dal 5º al 28° giorno del ciclo. Lo spessore ed il tipo dello IUS è stato valutato misurando la distanza fra l’interfaccia endometrio-miometrio anteriore e posteriore in scansione uterina longitudinale, ricercando il punto di maggiore ampiezza. Nelle pazienti non sottoposte a stimolazione ovarica la cavità uterina è uno spazio virtuale  mentre nei cicli PMA lo spazio intracavitario non è più virtuale, ma presenta un’ampiezza talvolta notevole e rientra nella valutazione quantitativa e qualitativa dello IUS (14).

 Risultati:

Tutte le pazienti, in base ai risultati ottenuti, sono state suddivise in 3 gruppi principali:

1º gruppo: 264 pazienti (47,14%) che hanno presentato ovulazione ma non gravidanze;

2º gruppo: 146 pazienti (26,08%) che hanno ovulato e sono rimaste gravide;

3° gruppo: 150 pazienti (26,78%) che non hanno ovulato ed ovviamente .non sono rimaste gravide.

Per ognuno di  tali gruppi sono stati valutati il tipo (graf.1,2,3)  e lo spessore dello IUS (graf. 4,5,6).

Nel 1° gruppo  lo IUS si presenta del tipo I-II dal 3° all’8° giorno con evoluzione al tipo II-III° nell’8-10º giorno e al tipo III (trilineare)  nel 10-14° giorno e quindi al tipo IV° dal  14 al 20° giorno. Si assiste sempre alla comparsa dello IUS di tipo V dal 21º al 26° giorno.  Nel 1° gruppo, e ancor di più nel 2° gruppo, è presente IUS di tipo VI° «lacunare» nei casi di iperstimolazione ovarica (OHSS) fino a poterne essere considerato fattore predittivo.

Nel 2° gruppo si assiste ad un’evoluzione del tipo di IUS con graduale trasformazione dello IUS dal tipo lineare (tipo 1) a quello proliferativo (II-III) fino a quello pre-ovulatorio (III° tipo) a tre linee ben marcate (“a chicco di caffè” o “ring sign”) e con thickness che evolve gradualmente da 1-2 mm fino a 9-12 mm in fase pre-ovulatoria. Inoltre nel 2° gruppo (gravidico)  non si assiste alla trasformazione in tipo V (desquamativo); il tipo IV° («bull’s eye») persiste per tutto il periodo luteale anche se talvolta può essere presente il tipo VI° in caso di iperstimolazione severa (OHSS).

Nel 3° gruppo, anovulatorio, si nota un’onda corta di trasformazione; nel senso che difficilmente in esso sono presenti  più di tre tipi di IUS. Infatti in questo gruppo è caratteristica la persistenza del tipo I anche nella fase follicolare avanzata (11-15° giorno) e la scarsa presenza del tipo IV (grafico 1), mentre compare precocemente il tipo V ad indicare la mancata maturazione endometriale.

 

Nel grafico 2 son rappresentate le variazioni del thickness dello IUS rispettivamente nei cicli ovulatori, con gravidanze e anovulatori. Ad una osservazione comparativa risalta immediatamente una differenza nella curva di accrescimento dello spessore dell’endometrio che nel 1° gruppo,  cicli ovulatori non gravidici,  cresce gradualmente per innalzarsi a picco dal 13º al 17º giorno da un valore di 10 mm a 21 mm; lo spessore dello IUS discende quindi fino a 13 mm nella fase luteale, mantenendosi pressocchè costante fino ai giorni immediatamente precedenti il flusso mestruale. Nei cicli con gravidanza, invece,  l’aumento dello spessore endometriale è più graduale e continuo da una media di 6,7 mm del  3° giorno a 10 mm del 13° giorno; raggiunge un picco di 19 mm al 16º giorno  e si mantiene a livelli lievemente inferiori ma costanti  per tutto il periodo luteale. Lo spessore dello IUS dei cicli anovulatori parte da un livello medio nettamente inferiore rispetto a quello dei cicli ovulatori e gravidici (5,8 mm vs. 9,8 e 6,7 mm rispettivamente), ha una stentata crescita nel periodo follicolare raggiungendo al 16° giorno un plateau di appena 13 mm che resta immutato fino al 21° giorno; dal 21° giorno inizia un  bizzarro ed inaspettato picco di crescita  che raggiunge i 21 mm al 25º giorno quando inizia una brusca diminuzione fino al termine del ciclo.

Discussione:

Il diametro medio dello IUS nei cicli con gravidanza è superiore a  quello dei cicli ovulatori senza gravidanza e molto di più rispetto ai cicli anovulatori (11,89 mm vs. 11,26 vs. 7,60 mm rispettivamente). Nel gruppo con gravidanza mancano quelle brusche variazioni di valori evidenti nel gruppo dei cicli ovulatori semplici e soprattutto nel gruppo anovulatorio. In quest’ultimo non deve sorprendere il picco tardo luteale, evidente nel grafico n. 2, attribuibile all’attività steroidogenetica dei piccoli follicoli giunti a tardiva, e comunque incompleta, maturazione nella tarda fase luteale. Questo atteggiamento è tipico delle ovaie policistosiche.

Conclusioni:

La  valutazione USG del tipo  e dello spessore dello IUS nei programmi PMA é un utilissimo mezzo di indagine, non costoso, di facile interpretazione per un ecografista esperto da inserire come elemento di valutazione insieme al numero e al diametro follicolare nel monitoraggio dei programmi PMA.

Lo spessore e le variazioni maturative dell’endometrio, valutati al giorno della somministrazione di HCG, sono positivamente correlati con i livelli di estradiolo e del numero di ovociti con diametro >15 mm. Il trattamento con clomifene altera queste valutazioni.

Le migliori percentuali di PR sono correlate alla presenza di IUS del 3° tipo e del diametro di 9-12 mm al giorno della somministrazione di HCG.

Inoltre, la valutazione del thickness endometriale  è l’unico elemento che consente di adeguare in tempo reale la posologia della supplementazione farmacologica dopo l’ovulazione. Il PR può incrementare, e le gravidanze biochimiche evitate,   se la supplementazione con HCG è effettuata quando il thickness endometriale è ≥9 mm ed ≤14 mm in periodo peri-ovulatorio. 

 

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Eco, Endocrinologia, Ginecologia, PMA

LUF Syndrome o cisti teco-luteinica

Introduzione:

  La LUF Syndrome (Luteinized Unrupted Follicle Syndrome) o cisti teco-luteinica é una patologia clinica nella quale la rottura della paretedel   follicolo preovulatorio  ed il   rilascio   dell’ovocita (ovulazione)    non   avvengono ma le cellule della granulosa subiscono  un     normale   processo di luteinizzazione (1,11). La LUF-S rientra tra le patologie dell’ovulazione evidenziate dalle tecniche di fecondazione in vitro, con relativa iperstimolazione ovarica (COH) (tab. 1).  

Fisiologia dello scoppio follicolare:  Diverse ipotesi sono   state formulate per spiegare il meccanismo di rottura del follicolo di Graaf; attualmente sono tre le ipotesi più accreditate   (tab.2): 

  1. Una prima ipotesi affermava che la rottura del follicolo era   dovuta ad aumento della pressione colloidosmotica intrafollicolare; in un primo momento si pensò che ciò fosse  conseguenza dell’incrementata attività secretoria   delle cellule della granulosa oppure conseguenza della depolimerizzazione dei mucopolisaccaridi ad opera della jaluronidasi   oppure conseguenza di entrambi questi meccanismi.  Ma ulteriori osservazioni esclusero che tali meccanismi si verificassero nel periodo preovulatorio.  Fu quindi ipotizzato che le cellule muscolari lisce permettessero   lo scoppio del follicolo contraendosi. Infatti i farmaci tocolitici (anestetici   locali, calcio antagonisti, inibitori della ciclossigenasi) inibiscono anche lo scoppio del follicolo (10).
  2. Una seconda ipotesi chiama in gioco gli enzimi proteolitici ed   in particolare l’attivatore del plasminogeno capace di trasformare il plasminogeno in plasmina, enzima   fibrinolitico capace di dissolvere i coaguli di fibrina ma dotato   anche di analoghi effetti sulle altre proteine plasmatiche consimili e di indebolire la parete del follicolo in vitro.  Alti dosaggi di attivatore del plasminogeno  sono  presenti in   cellule della granulosa prelevate in periodo  immediatamente preovulatorio.  La produzione dell’attivatore del plasminogeno é stimolata da LH e FSH.  I sostenitori di tale teoria portano a loro sostegno il fatto che l’indometacina inibisce l’ovulazione inibendo l’attivatore del plasminogeno (9). Da esperimenti condotti sul coniglio si é avuta la conferma che l’ovulazione può essere inibita  dall’indometacina che é un   inibitore della PG sintetasi mentre può essere indotta da PGE2α. Le prostaglandine (PG), tranne la PGF2 -α, stimolano la produzione di attivatore del plasminogeno da parte delle cellule della   granulosa.

 

Frequenza:   L’incidenza della LUF-s riportata dai vari Autori é estremamente   variabile: dal 9% al 55%  e ciò é  dovuto       molto   probabilmente alle difficoltà di diagnosi differenziale soprattutto con il corpo luteo cistico. Le cisti teco-luteiniche si possono riscontare  sia nelle donne sterili che nelle donne fertili (4,5) sono molto più frequenti (35%) nelle   pazienti con endometriosi (25).

LUF-s e variazioni ormonali: le pazienti LUF presentano una crescita follicolare normale ma un surge dell’LH inferiore alla norma. Il quadro ormonale plasmatico   della fase luteale risulta simile ai cicli normali   ovulatori   ma le concentrazioni sieriche di progesterone sono decisamente inferiori alla norma come pure il picco middle-luteale  (2). La percentuale di follicoli normalmente scoppiati è significativamente correlata con la concentrazione sierica del progesterone middle-luteale: (46.97 ± 8.95 nmol/1 versus 108.74 ± 12.27 nmol/1; P = 0.02)  (15)Le concentrazioni di FSH hanno un decremento più       lento   rispetto ai   cicli   normali: 4-5     giorni invece di 1-2 giorni. Probabilmente questa variazione è      dovuta alla mancata azione dell’inibina in conseguenza della mancata deiscenza ovarica. La durata della fase luteale è nei limiti della norma (14). La temperatura basale é di tipo bifasico (3); La  citologia vaginale   ed il quadro istologico dell’endometrio sono di tipo secretivo. 

Il   pregnancy   rate delle pazienti con cicli LUF senza altre patologie associate é simile a quello di donne fertili.

 

DIAGNOSI

Per la diagnosi di LUF-S ci si avvale della esplorazione delle   ovaie per via laparascopica, del dosaggio   del   17-beta- estradiolo   (E2)   e  del   progesterone (P) nel Fluido Peritoneale (FP) e del  monitoraggio follicolare ecografico  (MF)   della crescita follicolare ( tab. 3).            

1. ECOGRAFIA

  Attualmente é la metodica più affidabile purché effettuata da un   esperto operatore e con apparecchio adeguato. Inoltre l’ecografia   ha un alto rapporto beneficio/costo ed ha una buona compliance   della paziente. Per il monitoraggio follicolare (MF) attualmente usiamo una   scansione addominale al 2°-4° giorno del ciclo per una valutazione complessiva della pelvi e delle ovaie a riposo funzionale e   quindi scansioni transvaginali con sonda da 6,5 MHz iniziando     dall’8° giorno a giorni alterni dapprima e successivamente tutti i giorni nel periodo immediatamente pre-ovulatorio. Il MF continua fino all’osservazione dell’avvenuto scoppio del follicolo o fino a quando compaiono almeno due dei   segni indicatori della luteinizzazione follicolare (tab. 4). I segni ecografici dell’ avvenuta ovulazione (tab. 5) più noti sono la brusca diminuzione del diametro follicolare, la perdita della regolarità dei margini follicolari e la comparsa di una falda transonica non saccata nello scavo del Douglas (6,7). Accurati studi random su pazienti sottoposte a COH con HMG + HCG hanno riportato percentuali di ovulazione del 69% dei cicli, non determinati nel 24% e non scoppio nel in 7% in controlli USG effettuati 2-3 giorni dopo l’iniezione di HCG o il surge dell’LH (16).

  Durante la fase follicolare non ci sono differenze sostanziali nella velocità di crescita fra follicoli LUF e quelli normali; Essa  raggiunge i 2.3 mm al giorno nei tre giorni precedenti l’ovulazione ma     dopo il picco dell’LH i  follicoli LUF mostrano una tipica accelerazione di crescita.    Una percentuale del 13% di falsi positivi é stato descritto per tale tecnica. Probabilmente ciò è da riferire a corpi lutei cistici che sono stati diagnosticati per LUF (8,26).

  2. DOSAGGIO P e E2 NEL FLUIDO  PERITONEALE.

L’ovaio è il maggior produttore di fluido peritoneale (FP).  Donne con tube occluse hanno livelli di FP uguali a quelli delle   donne con tube pervie.   Gli uomini hanno trascurabili quantità di FP. L’incremento rapido del FP in corrispondenza dell’ovulazione é dovuto alla rottura del follicolo di Graaf con conseguente versamento di fluido follicolare in peritoneo. Le pazienti in terapia con contraccettivi orali hanno livelli di   FP costantemente bassi. Gli estrogeni fanno aumentare la produzione di FP da parte del mesotelio peritoneale. La concentrazione del progesterone (P) e  del 17-beta-estradiolo   (E2) nel FP è uguale o di poco inferiore a quella plasmatica tranne che nel  periodo immediatamente post-ovulatorio, quando subisce un incremento anche di 5-6 volte. Tale aumento non si osserva in caso di   mancata deiscenza del follicolo.   La raccolta del FP     si    effettua     durante   una laparascopia di controllo o più spesso  pungendo il cul de  sac  di Douglas per via vaginale utilizzando una minitrousse epidurale   (Portex Limited System 4)  del diametro di 16 G.

     

3. LAPAROSCOPIA:

  La diagnosi ideale e risolutiva per la LUF-S sarebbe la dimostrazione istologica di un ovocita intrappolato in un follicolo; sono   stati effettuati tentativi per recuperare laparascopicamente un   intero follicolo ma senza risultato.  La mancata visualizzazione dello stigma ovulatorio sulla superficie ovarica entro le 36 ore   successive alla presunta ovulazione é un elemento fondamentale per la diagnosi di LUF-S.  Purtroppo in molti casi non si riesce a rilevare lo stigma anche   quando si é  certi dell’avvenuta ovulazione  perchè   molti stigma vanno incontro a riepitelizzazione rapida.  A causa di aderenze  addomino-pelviche  spesso  non  é  possibile  evidenziare del tutto o parzialmente le ovaie.   Per lo stesso motivo talvolta non é possibile praticare neppure   la laparascopia. In conclusione: data l’esistenza di un alto numero di falsi negativi e  di   falsi positivi       la laparascopia non può ricoprire un    ruolo risolutivo nella diagnosi di LUF-S.

 

ETIOPATOGENESI: Si possono    distinguere  due  probabili   cause  della     luteinizzazione follicolare: quella centrale e quella periferica (tab. 5).

 Nell’etiopatogenesi centrale rientrano      quei     fenomeni      di       disregolazione ipotalamo-ipofisaria caratterizzati   da un’alterata increzione di gonadotropine, iperprolattinemia (18), stress. Lo stress è  in grado di aumentare la prolattinemia.

        A sostegno di una etiopatogenesi periferica é stato osservato che molte pazienti affette  da LUF-S       riportano nella storia clinica una malattia infiammatoria pelvica (PID) al punto che é stato proposto il termine di “mechanically unruptured follicle syndrome”. L’incidenza della LUF-S in pazienti   con   fenomeni    aderenziali é molto più alta (71%) rispetto alle pazienti con pelvi normale (33%) (14).  Le aderenze periovariche sarebbero responsabili   della mancata rottura del follicolo. Anche in assenza di fatti aderenziali, gli stati infiammatori pelvici coinvolgenti le ovaie potrebbero impedire lo scoppio del follicolo pur permettendone la luteinizzazione. Un miglioramento del deficit della fase luteinica si osservava  in seguito a antibiotico-terapia. Anche la terapia prolungata con FANS (Indometacina, diclofenac, ketoprofene, ibuprofene) o paracetamolo e tutti gli inibitori delle prostaglandine in genere ma specialmente gli inibitori dell’enzima COX-2 (direttamente interessato nella sintesi delle PG) e gli antistaminici possono indurre una aumentata incidenza di LUF (17,19-24).

        Nell’ambito della patologia pelvica associata alla LUF syndrome un discorso a parte merita l’endometriosi. Il rapporto fra LUF e endometriosi é molto controverso: Brosens e Coll. affermano che l’endometriosi é secondaria alla LUF-S perché un basso livello ormonale in cavità peritoneale favorisce l’impianto di cellule endometriali sul mesotelio. Donnez e Thomas affermano che l’incidenza dei cicli LUF è significativamente più alta nelle pazienti con endometriosi (18l); per altri ancora non c’è nessuna connessione.      La presenza di ben tre fattori etiologici che implicano aderenze e ostacoli meccanici   ci ha spinti a studiare la possibilità terapeutica di un diretto intervento meccanico confortati anche dalle osservazioni del gruppo di Rochester effettuate durante cicli di PMA. Nel corso di induzione di crescita follicolare multipla il ciclo non deve essere abbandonato se si presentano follicoli LUF perché il pregnancy rate é simile a quello degli altri cicli anche se i criteri di classificazione degli ovociti indicano ovociti di cattiva qualità.

TERAPIA DELLA LUF SYNDROME:

Le principali possibilità finora sperimentate nella terapia della LUF-S sono: 

1) Citrato di clomifene: risultati molto controversi; Molti AA  ritengono  addirittura il Clomifene possibile causa di LUF specialmente in pazienti che ovulano spontaneamente (20).                

2) Gonadotropine: buoni risultati nel 65% delle pazienti con LUF(15).

3)  Adesiolisi  in caso di aderenze pelvi-peritoneali.

4) Aspirazione di follicolo ill-timed leading: Il follicolo dominante viene aspirato se di diametro >6 mm rispetto a tutti gli altri follicoli. Secondo Barash e altri ciò sarebbe sufficiente per evitare un precoce picco di LH  permettendo a tutti gli altri follicoli di svilupparsi normalmente

5) Scoppio meccanicamente indotto (studio personale).

6) iniezione intraovarica  di PGE2 and PGFè stata sperimentata com successo negli equini (26)

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Endocrinologia, Ginecologia

Amenorrea

Amenorrea è l’assenza di flussi mestruali. 

Si definisce amenorrea primaria l’assenza del menarca oltre i 16-18 anni oppure 2 anni dopo lo sviluppo puberale (telarca, pubarca e crescita ossea e staturale) che avviene all’età di circa 12-13 anni nell’Europa Occidentale.

Per amenorrea secondaria si intende l’assenza di mestruazioni, in pazienti in età fertile, per un periodo ≥90 giorni.

Criptomenorrea invece è il termine utilizzato per definire una mestruazione regolarmente costituita in cui non si verifica la fuoriuscita delle perdite ematiche a causa di ostacoli meccanici come imene imperforato, setti vaginali completi, agenesia vaginale, stenosi o assenza del collo dell’utero, sinechie uterine (1).

 

 Il capitolo delle amenorree è un dedalo complesso e per orientarci  utilizziamo tabelle schematiche riassuntive in modo da ottenere una classificazione ed un primo orientamento etiologico. Successivamente saranno trattate le singole patologie.     

Classificazione       delle        amenorree      su         base        compartimentale
Compartimento I

utero-vaginale

Compartimento II

ovaio

Compartimento III

ipofisi anteriore

Compartimento IV

SNC 

 

 

 

 

 

 

PRESIDI DIAGNOSTICI DI BASE 

Anamnesi:

  • cronologia dello sviluppo sessuale: adrenarca, telarca e menarca. 
  • Epoca di insorgenza delle irregolarità mestruali: il verificarsi di cicli mestruali irregolari fin dal menarca suggerisce una diagnosi di PCOS
  • Diete: l’amenorrea in seguito a perdita eccessiva di peso orienta per un’amenorrea  da anovulazione ipotalamica in cui il processo etiologico fondamentale è la perdita della secrezione pulsatile di Gn-RH.

Esame obiettivo: 

  • Esame della vulva, esame della vagina utilizzando uno speculum per vergini e, se possibile, una esplorazione vaginale con un dito. 
  • Valutare la statura, il peso, il seno, i peli pubici ed ascellari; la bassa statura  ci indurrà a sospettare di sindrome di Turner o mosaicismi turneriani.
  • palpazione della tiroide
  • esame della cute: può evidenziare presenza di strie cutanee, acanthosis nigricans,  irsutismo
  • l’altezza, il peso e il BMI ci riveleranno eventuali alterazioni nutritive; 

Esami di laboratorio:

  • Cariotipo
  • Monitoraggio ormonale di base (elevati livelli sierici di Androstenedione e LH ci orienterà per la diagnosi di PCOS)
  • FSH, LH, HPRL, E2, E1, T, DHT, DHEA, DHEA-s, C 
  • MAP test, EE-P test
  • USG: per valutare
  1. la presenza e le dimensioni dell’utero e lo spessore dell’endometrio. In pubertà l’utero ha un DL > 35 mm, il rapporto corpo/collo comincia a delinearsi in favore del primo. 
  2. i diametri ovarici e la riserva follicolare: in condizioni di normalità si evidenziano >7 follicoli secondari al 7° giorno del ciclo
  3. il rapporto stroma/corticale ovarico

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Endocrinologia

Sindrome dell’ovaio resistente (S. di Savage)

La sindrome dell’ovaio resistente (SOR) o sindrome di Savage (dal nome della prima paziente alla quale fu diagnosticata tale patologia) è una sindrome caratterizzata fondamentalmente da una disovulazione. nella maggior parte dei casi è   da attribuire ad una disgenesia gonadica (“streak gonads“) presente già alla nascita, ed il cui primo sintomo è l’assenza del menarca e anomalie dello sviluppo puberale (1,10).
PCOS

PCOS diagnostica clinica

La diagnostica clinica della PCOS è estremamente eterogenea e variabile tale da complicare notevolmente l’iter diagnostico  reso non meno difficoltoso da un altrettanto complicato corredo di dati di laboratorio. La sintomatologia è caratterizzata principalmente da disordini mestruali, iperandrogenismo ed alterazioni metaboliche. Le alterazioni  ovariche funzionali e morfologiche, USG evidenziabili, saranno descritte in altri articoli.

Disordini mestruali: generalmente la presenza isolata di iperandrogenemia permette un’insorgenza normale del menarca seguito da cicli erratici (oligo-amenorrea), indolori e da anovulazione. Una modesta percentuale di  pazienti con iperandrogenismo presenta cicli mestruali regolari o intermittenti e fertilità spontanea. L’associazione con l’obesità complica il quadro clinico, caratterizzandolo di cicli mestruali abbondanti, metrorragie  disfunzionali,  iperplasia endometriale a causa dell’aromatizzazione periferica dell’androstenedione in estrone. Occasionalmente si riscontra anche carcinoma occulto dell’endometrio. Inoltre nelle pazienti obese con iperandrogenismo c’e una maggiore resistenza all’induzione dell’ovulazione. Nelle pazienti PCOS magre si evidenzia una maggiore frequenza di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) nei cicli PMA tale da richiedere un protocollo specifico per la iperstimolazione ovarica (COH).
Galattorrea: conseguenza di una iperprolattinemia quasi sempre modesta <100 ng/ml). La galattorrea è  presente fino al 10 % delle pazienti con PCOS è probabilmente dovuta alla iperplasia delle cellule lattotrope ipofisarie ad opera dell’estrone a sua volta derivato dalla metabolizzazione periferica degli androgeni di origine ovarica e surrenalica.  Spesso si associano abbassamento del tono dopaminergico e iperattivazione degli oppioidi endogeni.
Iperandrogenismo (HA): distinguiamo un un HA biologico: T>50 ng/ml e LH/FSH >2  ed un HA clinico che presenta virilizzazione, irsutismo, acne e obesità addominale.
La virilizzazione interessa circa il 10% delle pazienti con PCOS ed é caratterizzata da approfondimento del tono della voce, aumentata massa muscolare, atrofia delle ghiandole mammarie, alopecia androgena, aumento della libido, e clitoridomegalia.  È espressione clinica dell’iperandrogenismo anche in assenza di alterazione dei dati di laboratorio.
L’obesità di tipo androgino: obesità con una distribuzione del grasso localizzato soprattutto a livello addominale e scapolare,  identificabile da un rapporto circonferenza vita/circonferenza fianchi (WHR) >0.85. L’obesità influisce direttamente sul metabolismo glicidico innescando il circolo vizioso di insulino-resistenza/iperinsulinemia/diabete tipo II.   E’ presente nel 50% delle donne con PCOS. Spesso si associa ad un aumento dei livelli sierici di trigliceridi, colesterolo LDL oltre che a iperinsulinemia come detto sopra.
Irsutismo: presenza di peli terminali, grossi, duri, lunghi, pigmentati in zone abitualmente glabre nelle donne o dotate di fine lanuggine viso, mento, torace, braccia, cosce.  E’ correlato con alcuni parametri tipici della PCOS che costituisce l’80% circa delle cause di irsutismo nelle donne, La gravità dell’irsutismo è correlato con  il grado di obesità, il tasso di testosterone sierico  (T), il volume ovarico,  l’ipoconcentrazione di FSH, l’alterato rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo. Il 60-65 % del testosterone circolante è legato alla TeGB (testosterone-binding globulin) denominata anche sex hormone-binding globulin (SHBG); il 35-40% è legato all’albumina con un legame a bassa affinità, e solo 1-2% del testosterone è libero. Nelle pazienti PCOS spesso si assiste ad una diminuita sintesi della SHBG epatica, a causa dell’obesità e della iperinsulinemia, per cui aumenta la percentuale di T sierico non legato (T free) e quindi prontamente disponibile per la sua attività androgenica. Non sempre però il grado di irsutismo è correlato con la concentrazione degli androgeni plasmatici che spesso risulta normale; c’è  quindi una maggiore sensibilità agli androgeni da parte dell’unità pilo-sebacea ed in particolare una iperattività della 5-α-reduttasi, enzima  che trasforma il T in DHT (diidrotestosterone) principale responsabile dell’irsutismo. L’aumentato metabolismo del T a livello dell’unità pilo-sebacea produce una diminuzione dei livelli plasmatici dell’ormone circolante e, per un fenomeno di feed-back positivo, un aumento della quantità totale prodotta creando così un circolo vizioso iperandrogenismo-irsutismo-iperandrogenismo. Da ricordare che l’attività della 5-α-reduttasi è amplificata anche da iperprolattinemia e iperestrogenemia quasi sempre presenti nelle PCOS.
Alopecia androgenetica: la perdita dei capelli tipicamente si riscontra a livello della sommità del capo e non sulla nuca. Facendo scorrere la mano sopra il cuoio capelluto, come ad accarezzare i capelli, “manovra della carezza”, é facile rendersi conto a vista di quanti sono i capelli corti e sottili (miniaturizzati). Un eccesso di capelli miniaturizzati indica un defluvio in anagen tipico dell’alopecia androgenetica.
Acne: gli androgeni stimolano l’attività mitotica delle ghiandole pilo-sebacee e la sintesi intracellulare dei lipidi (tab. 3). Alla iperproduzione di sebo, in mancanza di adeguata pulizia, consegue abnorme cheratinizzazione, colonizzazione batterica e flogosi locale. Anche il progesterone ha un’azione favorente l’acne; infatti l’acne aumenta nella fase luteinica e all’inizio della gravidanza. Gli estrogeni invece esplicano un’attività anti-acne (63-65).
Un profilo particolare presenta la Pre-PCOS che oltretutto offre un’altra teoria etiologica: LBW-early-life sequence[62].

 

ARTICOLI CORRELATI 

Diagnostica laparoscopica
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Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli

Andrologia, Endocrinologia, PMA

Clomiphene, Clomifene

 

 

 

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