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Gravidanza

Posizioni della donna in travaglio di parto

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Posizioni della partoriente in travaglio e in periodo espulsivo 

La posizione da tenere durante il travaglio  e il parto è una scelta assolutamente soggettiva e coerentemente tutte le strutture di ricovero dovrebbero consentire alla partoriente massima libertà di movimento e di posizione anche durante il periodo espulsivo. Ma soprattutto in quest’ultima fase sorgono resistenzae da parte degli operatori poco abituati ad assistere al parto con la paziente messa in posizioni diverse dalla litotomica.  

Una buona mediazione può essere quella della sedia da parto multifunzione, che garantisce la posizione  semiseduta alla donna e la giusta altezza per controllare il piano perineale da parte dell’operatore.

Lo sgabello olandese è una struttura ridotta all’essenziale, leggera, facile da pulire, che può essere facilmente spostata pur assicurando una funzionalissima posizione accovacciata. Dimensioni: 48,5×40 con un’altezza di 33 o 38 cm. 

Lo sgabello olandese è stato progettato ed ampiamente utilizzato per sostenere le donne in posizione accovacciata e in posizione seduta sia in travaglio che nella fase espulsiva. La posizione accovacciata è tra le più tradizionali, usata dalle partorienti da tempo immemore.  Accovacciarsi con i talloni che toccano terra e le ginocchia divaricate in una posizione che ricorda una rana, apre il bacino e il bambino ha il massimo spazio possibile per scendere.

Lo sgabello è utilizzato da circa 30 anni in molti ospedali e nell’assistenza domiciliare del parto.  La lunga esperienza delle ostetriche olandesi suggerisce che lo sgabello può essere utilizzato in travaglio attivo, alternando spesso la posizione seduta a posizioni erette come camminare, dondolare o  piegarsi in avanti a carponi per mantenere una buona irrorazione dei tessuti. Durante la fase espulsiva la donna può essere sostenuta da dietro dal partner che sarà seduto su una normale sedia. In questo modo la donna ha la possibilità di ricevere sostegno fisico per potersi appoggiare durante le pause e vicinanza che infonde rassicurazione ed incoraggiamento.

Numerosi studi hanno evidenziato che la posizione eretta è risultata preferita dalle donne che l’avevano già sperimentata. Consente maggiore libertà di movimento ed una maggiore sopportazione del dolore.

E’ stato anche dimostrato che quando il parto avviene in posizione eretta il feto è ossigenato meglio e presenta minor rischio di ipossia.

II parto può essere effettuato anche in posizione laterale, preferibilmente sinistra (come pra­ticato in molte cliniche inglesi); in tale ultimo caso la gamba destra della partoriente  è tenuta sollevata. E’ indicata nella fase espulsiva per rallentare un parto precipitoso e diminuire l’intensità dei dolori. 

La posizione “carponi” è indicata in caso di rotazione sacrale dell’occipite in periodo espulsivo e per alleviare il mal di schiena. Consiste nel mettersi a quattro zampe con le mani distanziate alla larghezza delle spalle prestando particolare attenzione a non inarcare la schiena. Da questa posizione facilmente verrà poi spontaneo piegarsi in avanti appoggiando gli avambracci sul pavimento. Anche questa posizione per la sua prerogativa di allontanare il bimbo dalla colonna vertebrale aiuta ad alleviare il dolore alla schiena. Importante può rivelarsi a questo proposito divaricare le ginocchia in modo che l’addome rimanga come sospeso tra esse.  

In ginocchio: è consigliabile soprattutto in caso di occipito posteriore. La paziente si  appoggia a una sedia o alle spalle del  compagno. E’ una posizione consigliata anche nel travaglio normale perché sembra ridurre il dolore rispetto alla posizione seduta, perché permette di trasferire la pressione della spinta verso la parte inferiore della colonna vertebrale.

Posizione litotomica: Il nome deriva da “litotomia”, una procedura volta a rimuovere i calcoli vescicali. È una posizione introdotta nella pratica clinica agli inizi del 1800 e tutt’ora largamente utilizzata.  La paziente è sdraiata supina e con le gambe piegate a 90° rispetto ai fianchi. Le ginocchia si curvano a 70 o 90 gradi, e i piedi sono posizionati in due staffe, sopra il livello dei fianchi.  E’ la posizione  meno fisiologica e del tutto innaturale, perché fa nascere il bambino verso l’alto, sfidando letteralmente la forza di gravità.  

Se la paziente in travaglio è sdraiata in posizione supina, il bacino è bloccato verso il basso ed ostacola i micromovimenti  di nutazione del sacro e retropulsione coccigea.  Anche la rotazione interna  della parte presentata è ostacolata. La posizione supina prolungata inoltre potrebbe provocare la compressione dell’utero sui grossi vasi addominali (aorta, cava inferiore) ed una diminuzione della ossigenazione fetale.

La posizione litotomica  ovviamente è molto comoda per il monitoraggio del BCF e la somministrazione di anestetici ed è  indispensabile per effettuare eventuali suture di lacerazioni vulvo-vaginali  (1-6).

CONCLUSIONE: nel periodo prodromico e dilatante  la paziente, tranne nel caso di rottura delle membrane prima che la testa del feto si sia impegnata, può scegliere la posizione da assumere e che essa stessa ritiene più confortevole, ma occorre suggerirle di evitare la posizione supina prolungata che potrebbe provocare la compressione dell’utero sui grossi vasi addominali (aorta, cava inferiore) ed una diminuzione della ossigenazione del feto.

Le posizioni migliori sono all’inpiedi o accovacciata (fino a 6 cm di dilatazione). In queste due ultime posizioni occorre che:la paziente sia sempre accompagnata ed eventualmente sorretta dagli operatori o familiari.

Inoltre occorre valutare sempre:

  • l’assenza di presentazione anomala
  • l’assenza di sproporzione feto-pelvica (rapporto tra le dimensioni fetali e i diametri del canale da parto)
  • II grado di distensibilità del piano perineale

References:

  1. Riordino della disciplina in materia sanitaria, a norma dell’art. 1 Legge 23.10.1992 n° 421 e successive modifiche.
  2. – Decreto Presidente del Consiglio dei Ministri 29 novembre 2001 – definizione dei livelli essenziali di assistenza.
  3. Pescetto G., De Cecco L., Pecorari D., Ragni n: Ginecologia e Ostetricia. SEU Ed. Roma, 2009
  4. Guana M., Cappadonna R., DiPaolo A.M., Pellegrini M.G.: La disciplina ostetrica. Teoria, pratica e organizzazione della professione. The McGraw-Hil Ed, Milano 2006.
  5. Grella PV, Massobrio M.,Pecorelli S., Zichella L: Compendio di Ginecologia e OIstetricia. Monduzzi Ed. Bologna, 2006
  6. Colacurci N., Vicario M.: Atlante di Operazioni Ostetriche. 2005
Gravidanza, Novità

Odontostomatologia e gravidanza

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STUDIO ODONTOIATRICO POLISPECIALISTICO

DOTT. NINO PICCIRILLO Odontoiatra

DOTT. FABIO EQUITANI Odontoiatra

Caserta Via Ferrarecce 121

tel. 0823-35.18.37   cell. 347-12.17.349     e-mail: ninopiccirillo@libero.it

PATOLOGIA ODONTOSTOMATOLOGICA IN GRAVIDANZA

INTRODUZIONE

Lo stato gravidico è di per sé stesso un fattore di rischio per la salute dentale. Un vecchio detto dice “un dente perso per ogni figlio”; sembra un proverbio della tradizione popolare ma spesso ciò corrisponde ai fatti. I cambiamenti ormonali, l’aumentata percentuale di batteri gram-negativi, la diminuzione del pH delle ghiandole salivari costituiscono una serie di fattori cariogeni o comunque favorenti l’insorgere o l’aggravarsi  di patologie odontostomatologiche.  L’impregnazione ormonale gravidica di HCG, Prolattina, Estrogeni, Progesterone e relaxina raggiunge concentrazioni sieriche e tissutali molto superiori a quelle delle donne non gravide. A livello delle cellule epiteliali gengivali esistono numerosi recettori citoplasmatici per tali ormoni  che creano  un milieu idoneo per insorgenza della gengivopatia  gravidica, molto comune nelle gestanti al II°-III° trimestre. Il progesterone inibisce l’azione dei linfociti T e induce la sintesi di prostaglandine (PGE), mediatori dell’infiammazione, e il rilascio di istamina ed enzimi proteolitici da parte dei mastociti; L’azione degli estrogeni sulle mucose orali si esplica con un ispessimento del tessuto epiteliale con aumentata desquamazione; gli estrogeni aumentano la vascolarizzazione, con conseguenti edema e tendenza alla gengivorragia. La relaxina, agendo sul rilasciamento della muscolatura liscia viene a incidere sulla stabilità del desmodonto favorendo il vacillamento dei denti (1,10).

Le modificazioni salivari:

  • l’aumentata secrezione di mucina favorisce l’adesione dei batteri alla mucosa gengivale (tab. 1).
  • La diminuzione del pH favorisce la proliferazione dei batteri gram-negativi

Due possibili quadri di patologia orale possono essere identificati nella donna in gravidanza: la gengivite e l’epulide gravidica.

1) la gengivite gravidica:   ha una prevalenza che varia dal 35 al 100% e un andamento in relazione a livelli delle gonadotropine ipofisarie FSH  (Ormone Follicolo Stimolante) e LH (Ormone Luteinizzante).  La gengivite aumenta progressivamente dal primo al quarto mese, si mantiene stabile dal quarto all’ottavo mese, per poi regredire nell’ultimo mese. Il suo instaurarsi è favorito dalla

                                 gengivite gravidica

vasodilatazione indotta dagli ormoni e da un viraggio microbiologico a favore degli anaerobi. In particolare Prevotella intermedia ha un notevole incremento nelle donne in gravidanza (12). La  gengivite gravidica è il risultato di una combinazione di stimoli fisiologici, di un aumentata risposta alla placca batterica e di un deficit di vitamina C (10,11) e vitamina D.

Diversi studi hanno dimostrato le funzioni immunosoppressive degli ormoni durante la gravidanza. In questa fase, infatti, si riduce l’attività delle cellule aspecifiche di difesa e dei fibroblasti, ma soprattutto quella dei linfociti T. I linfociti T delle donne in gravidanza hanno una ridotta attività proprio verso Prevotella Intermedia, maggiore responsabile batterico della gengivite gravidica (12).  Tale lesione può essere ridotta sottoponendo la paziente a cicli d’igiene professionale e personale domiciliare  con rigorose metodiche di igiene orale sia mediante una corretta tecnica di spazzolamento, sia con l’ausilio di altri mezzi come il filo interdentale, lo spazzolino interdentale, semplici strumenti per il controllo della formazione della placca batterica negli spazi tra un dente e l’altro. Inoltre è consigliabile in tali periodi l’ausilio di prodotti per il controllo chimico della placca batterica. I migliori, certamente, sono i colluttori a base di Clorexidina, la piu’ efficace sostanza antiplacca, o sciacqui a base di Triclosan. E’ consigliabile anche l’uso di collutorio al fluoro e l’integrazione dietetica con vitamina C e β-carotene che stimolano le proprietà di difesa e di cicatrizzazione gengivale. Non curata, la gengivite gravidica può condurre a formazione di tasche purulenti  parodontali e recessioni gengivali. Clinicamente le modificazioni gengivali riscontrate sono illustrate nella tabella 2.

 2)  epulide gravidica: Le forme di gengiviti più accentuate sono caratterizzate da una proliferazione epiteliale che nelle zone interincisive assume il quadro di una papillite, a volte così sviluppata da essere nota anche come tumore gengivale o epulide gravidica. Quest’ultima è un granuloma piogenico gengivale, indolore, rotondeggiante, sessile o peduncolare, di consistenza elastica o semisolida, di superficie liscia o moriforme, con un colorito che va dal rosa al rosso al violaceo, a seconda della struttura dell’epulide. L’epitelio di rivestimento si presenta talvolta ulcerato, talora ispessito con impronta acantosica. Ha generalmente una forma rotondeggiante raggiungendo anche il volume di una ciliegia. Per quanto riguarda la sua istogenesi si ritiene che il mesenchima del legamento alveolo-dentale sia il punto di partenza. La lesione, sempre in rapporto ad uno o più denti, non invade l’osso sottostante, anche se aumentando volumetricamente può determinare alveolisi, diastemi e mobilità dentale. Sedi frequenti di riscontro sono a carico del mascellare superiore, nell’area compresa tra canino e canino. La sua exeresi è raccomandata solo dopo il parto, quando può regredire riducendosi a una piccola massa fibrosa. La sua rimozione durante la gravidanza può essere indicata solo da un grave deficit estetico o dall’accumulo di placca, ma è caratterizzata da possibili recidive nei mesi successivi.

3)   Iperplasia gengivale: I fattori ormonali hanno proprietà vasoattive stimolano la proliferazione e l’iperplasia gengivale in concomitanza con stimoli di natura infettiva provenienti da denti cariati o da radici necrotiche, oppure stimoli meccanici da otturazioni debordanti nella regione del colletto, da protesi fisse o mobili imperfette o parodontiti a carattere distrofico infiammatorio. Tale lesione può comparire comunque dal 3° mese di gravidanza ed esistono buone possibilità di regressione dopo il parto.

5)    lesioni cariose in relazione alla presenza di determinati fattori, zuccheri e batteri, in grado di promuovere nuove carie o di accelerare il decorso di quelle preesistenti. In passato si pensava che la forte incidenza della carie nella gravida fosse dovuta a sottrazione di sali minerali, costituenti importanti di smalto e dentina, da parte del feto per il suo necessario sviluppo.

INTERVENTI ODONTOIATRICI IN GRAVIDANZA: premesso che la gravidanza induce una minore resistenza allo stress psico-fisico e quindi agli inteventi odontoiatrici, la gravidanza in normale evoluzione non rappresenta una controindicazione al trattamento odontoiatrico. I problemi sorgono in caso di gravidanze a rischio e nei casi in cui è necessario somministrare farmaci, soprattutto nel I° trimestre.  In tal caso  l’intervento odontoiatrico dovrebbe essere rinviato, se possibile, al II° trimestre della gestazione quando possono essere effettuate le operazioni ritenute indispensabili quali: le terapie della carie, le estrazioni e le terapie endodontiche sugli elementi che presentano patologie periapicali. In ogni caso, qualora l’odontoiatra è costretto ad intervenire e si richiede l’impiego dell’anestesia, la scelta dell’anestetico deve essere effettuata con particolare attenzione e richiede una  particolare conoscenza della sostanza impiegata, del suo meccanismo di azione, dei probabili effetti collaterali e della sua capacità di attraversare la barriera placentare. Nel III° trimestre la resistenza allo stress è ancora minore per le aumentate richieste funzionali e alterazioni fisiologiche: ipotensione arteriosa, tachipnea, dispnea, tachicardia con conseguente facile affaticabilità e rischio di lipotimia.

Lidocaina: è il più comune tra gli anestetici locali utilizzati. Caratterizzato da un breve periodo di latenza, presenta una buona attività anestetica e di superficie. In sede di applicazione, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Questo deve essere usato in gravidanza solo in caso di effettiva necessità tenendo presente che i possibili rischi sono rappresentati da insufficienza utero-placentare e da alterazioni comportamentali del neonato.

Mepivacaina: è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata di azione. In sede di applicazione l’anestetico, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Il suo picco ematico dipende da vari fattori quali il tipo di blocco, la concentrazione della soluzione e la presenza o l’assenza dell’adrenalina. Quest’anestetico è controindicato nei casi di gravidanza accertata o presuta in quanto sono stati dimostrati effetti nocivi sul prodotto del concepimento che comportano bradicardia e acidosi fetale, anche quando le concentrazioni fetali sono uguali o inferiori a quelle materne.

Prilocaina: il suo uso è particolarmente sconsigliato in gravidanza in quanto può danneggiare il prodotto del concepimento nei due seguenti modi: causando metaemoglobinemia nel feto per un deficit di metaemoglobine reduttasi eritrocitaria oppure causando metaemoglobinemia nella madre e quindi diminuendo la disponibilità di ossigeno disponibile per i tessuti fetali. La donna gravida, per la sua particolare condizione che la espone a diverse complicazioni, deve essere considerata nell’ambito dell’odontoiatria un paziente a rischio, i trattamenti a cui deve essere sottoposta e che richiedono l’uso degli anestetici locali possono essere eseguiti tenendo presente alcuni semplici accorgimenti:

  • consultare il ginecologo per conoscere lo stato psico-fisico della paziente; 
  • considerare il periodo gestazionale in cui si effettua il trattamento evitando di agire nel I° trimestre e scegliendo di preferenza il II° trimestre; 
  • adottare sedute terapeutiche brevi;
  • Collocare la paziente in una posizione comoda, seduta e dando la possibilità di cambiare la posizione a richiesta della paziente, anche a brevi intervalli;
  • usare anestetici locali senza vasocostrittore e nella minima dose efficace avendo cura di effettuare sempre l’aspirazione durante l’iniezione dell’anestetico.I vasocostrittori possono indurre direttamente contrazioni uterine e ipossia fetale mediante vasocostrizione dei vasi placentari con efficacia dose-dipendente.
Protossido d’azoto: La sedoanalgesia con protossido d’azoto non è consigliata nel primo trimestre di gravidanza a causa di un possibile effetto teratogeno e fetotossico dimostrato peraltro solo negli animali a seguito di somministrazione prolungata. Nella specie umana, indagini condotte per esposizioni prolungate e ripetute (superiore alle nove ore alla settimana) hanno evidenziato un aumento di aborti spontanei tra le mogli di dentisti e un aumento di anomalie congenite e aborti nelle assistenti alla poltrona; non esiste, comunque, dimostrazione che singole esposizioni inferiori a 30 minuti si associno a rischio significativo. E’ consigliato di mantenere una percentuale di O2 >50%, e somministrare O2 al termine della seduta.
Antibiotici: l’aumentata volemia, i fenomeni di iperemesi, la diminuzione di globuline carrier e delle percentuali di albumina e l’aumentata escrezione renale comportano una diminuzione dell’efficacia degli antibiotici alle dosi normali per una donna non gravida. D’altra parte occorre valutare il rischio teratogeno di alcuni farmaci come le tetracicline specialmente nel 1° trimestre in cui avviene l’organogenesi fetale. Gli unici antibiotici ritenuti sicuri sono le penicilline (ampicillina, amoxicillina, bacampicillina) ed, in caso di allergia alle penicilline, i macrolidi (eritromicina, Azitrocin®, Ribotrex®, Trozocina®, Zitromax®. Veclam®, Klacid®).

In conclusione: le infezioni stomatologiche e dentarie vanno trattate, possibilmente nel II°-III° ma anche nel I° trimestre nei casi più gravi. Occorre ricordare che ciascun presidio diagnostico e terapeutico, se usato con criterio e cautela, sarà sicuramente meno pericoloso per la salute della donna e del feto di uno stato infettivo o di dolore acuto (7). L’infezione non trattata si associa infatti a sofferenza fetale, ritardato accrescimento fetale (IUGR), parto prematuro e possibile mortalità fetale. La cautela e la “dolcezza” delle manovre ricordando che gli stessi interventi odontoiatrici possono essere causa di aborto nel I° trimestre e parto prematuro nel II°-III° trimestre mediante l’ipersecrezione di prostaglandine, PGF2α in particolare, e di ossitocina (4). Molto utile la presenza del ginecologo di fiducia, obbligatoria in caso di gravidanze a rischio.

Radiazioni in gravidanza: In qualunque momento, e non solo durante la gravidanza, qualunque indagine radiografica deve in primo luogo essere giustificata;  bisogna evitare radiografie durante il primo trimestre di gravidanza e ricorrervi solo in casi di assoluta necessità, a causa dei possibili effetti teratogeni dei raggi X. Due sono inoltre gli elementi da considerare: la dose di radiazioni trasmessa e assorbita (misurata in milliGray (mGy) e la regione esaminata. Nelle radiografie dentarie, la dose trasmessa da ogni singola radiografia è molto bassa, e la regione esaminata non è in prossimità della pelvica, né incrocia il suo asse durante la radiografia. Grazie a un centraggio adeguato e all’uso di particolari coperture protettive poste sul torace e sul ventre della paziente, la radiografia dentaria non è suscettibile di recare pregiudizio al nascituro.

Parti prematuri e patologia odontostomatologica: Dal punto di vista medico, la nascita di un bambino pretermine e sottopeso è un evento infausto giacchè si associa ad un elevato rischio di morte neonatale. Tra i fattori di rischio conosciuti, vi sono anche le infezioni materne generalizzate o localizzate dal momento che i batteri e i loro prodotti metabolici possono raggiungere attraverso il circolo ematico le membrane placentari e il liquido amniotico, con effetti dannosi sulla madre e sul feto. Alla luce di tale riscontri, è ragionevole ritenere la malattia parodontale come un fattore di rischio per alterazioni di sviluppo del feto e per il parto prematuro. Un recente studio ha messo in evidenza che il rischio di dare alla luce un bambino pretemine sottopeso in madri con scadenti condizioni di igiene orale è più alto di almeno tre volte rispetto a madri con gengive sane (6-8)

Igiene dentaria: Le modificazioni stomatologiche prima evidenziate richiedono una maggiore attenzione per l’igiene orale in gravidanza con lo spazzolamento dentario tre volte al dì, filo interdentale e collutorio ogni giorno.  La gravida inoltre dovrebbe sottoporsi ad almeno 2 visite odontoiatriche di controllo nel corso della gravidanza per prevenire o arrestare  alterazioni gengivali specifiche, patologia cariosa o tartaro (5).  La gravidanza però non è responsabile dello sviluppo di carie dentarie nè della formazione del tartaro che è bene rimuovere in gravidanza preferendo sedute brevi e ripetute soprattutto nel caso in cui vi sono notevoli quantità di tartaro da rimuovere. Nel caso di gengiviti o parodontiti le sedute dovrebbero essere bimestrali o mensili e dovrebbero continuare anche nel periodo dell’allattamento.  E’ importante che l’igienista insegni alla paziente le corrette manovre di igiene orale, risponda ad eventuali dubbi della paziente la quale ,riscontrando spesso sanguinamento gengivale nel corso delle procedure di pulizia, le sospende aggravando le condizioni orali. Nel caso di pazienti che stanno affrontando gli ultimi mesi di gestazione, è opportuno che l’igienista  si adoperi per trovare  la posizione più confortevole alla poltrona, per rendere meno fastidiosi eventuali dolori alla schiena o meno difficoltosa la respirazione.  L’igienista dovrà consigliare alla paziente gravida soluzioni o gel al fluoro da utilizzare dopo le sedute di igiene orale,soprattutto se sono state riscontrate diverse carie o sono presenti numerosi restauri (3).

Non esistono prove che la somministrazione sistemica di fluoro durante la gravidanza comporti benefici particolari nella futura dentizione del bambino mentre, è certo il beneficio di una sana alimentazione ricca di fibre, latte e verdure. Importante è invece la somministrazione  di preparati contenenti fluoro fin dalla nascita al bambino. A seconda della quantità di fluoro nelle acque potabili, la fluoroprofilassi fino al tredicesimo anno d’età determina una prevenzione della carie dell’80% (5).

 

Bibliografia

  1. G. C. Armitage, “Periodontal disease and pregnancy: discussion, conclusions, and recommendations,” Annals of Periodontology, vol. 6, no. 1, pp. 189–192, 2001.
  2. Favero C. Piovesana C. Bortoluzzi P. ,”Dentistry & Medicine” Ed. Griffin 2008 Valletta G. “Clinica Odontostomatologica”
  3.  H.F.Wolf, F.M. e K.H. Rateitschak “Parodontologia” Ed.Masson 2004
  4. John Silness, and Harald Löe: “Periodontal Disease in Pregnancy II. Correlation Between Oral Hygiene and Periodontal Condition”. Acta Odontologica Scandinavic1964, Vol. 22, No. 1 , Pages 121-135
  5. Dolapo A. Babalola and Folashade Omole; “Periodontal Disease and Pregnancy Outcomes”. Journal of Pregnancy Volume 2010 (2010), Article ID 293439, 4 pages
  6. S. Offenbacher, D. Lin, R. Strauss, et al., “Effects of periodontal therapy during pregnancy on periodontal status, biologic parameters, and pregnancy outcomes: a pilot study,” Journal of Periodontology, vol. 77, no. 12, pp. 2011–2024, 2006.
  7. M. K. Jeffcoat, J. C. Hauth, N. C. Geurs, et al., “Periodontal disease and preterm birth: results of a pilot intervention study,” Journal of Periodontology, vol. 74, no. 8, pp. 1214–1218, 2003
  8. N. J. López, P. C. Smith, and J. Gutierrez, “Periodontal therapy may reduce the risk of preterm low birth weight in women with periodontal disease: a randomized controlled trial,” Journal of Periodontology, vol. 73, no. 8, pp. 911–924, 2002.
  9. Y. W. Han, R. W. Redline, M. Li, L. Yin, G. B. Hill, and T. S. McCormick, “Fusobacterium nucleatum induces premature and term stillbirths in pregnant mice: implication of oral bacteria in preterm birth,” Infection and Immunity, vol. 72, no. 4, pp. 2272–2279, 2004.
  10. HILMING F.: “Gingivitis gravidarum; studies on clinic and on etiology with special reference to the influence of vitamin C”.Oral Surg Oral Med Oral Pathol.1952 Jul;5(7):734-51.
  11. KUTSCHER AH.: “Failure of vitamin C, rutin, vitamin P, and vitamin K in the treatment of pregnancy gingivitis”. Am J Obstet Gynecol. 1951 Jun;61(6):1348-53.
  12. Hiroshi Maeda et al: “Quantitative real-time PCR using TaqMan and SYBR Green for Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, tetQ gene and total bacteria”. FEMS Immunology & Medical Microbiology Volume 39, Issue 1, pages 81–86, October 2003
Endocrinologia, Novità

Obesità

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L’obesità è intesa come eccessivo incremento della massa grassa o tessuto adiposo dell’organismo. E’ una patologia molto diffusa nel mondo occidentale dove, nel 2017, il  42,4% della popolazione risultava in sovrappeso  secondo il National Center for Health Statistics (NCHS) con un allarmante crescente diffusione tra i bambini in età scolare.

EPIDEMIOLOGIA – uomini e donne laureati e benestanti hanno vano una minore prevalenza di obesità rispetto a quelli con meno istruzione, minor reddito e condizioni disagiate.

EZIOLOGIA –  i fattori eziologici più importanti sono l’eccessiva alimentazione, sedentarietà, disfunzioni genetiche, disturbi del sonno, stress emotivo, depressione e invecchiamento.  In base all’eziologia l’obesità può definirsi primaria o secondaria.

Obesità primaria dipende da fattori ambientali o genetici

– fattori ambientali: eccesso calorico, alimentazione con grassi saturi, sedentarietà, fattori sociali, stress emotivo.
– fattori genetici:

& deficit o alterazione della leptina o del suo gene codificatore ob ; 

& alterazioni del gene per il recettore della melanocortina 4

$ Night eating Syndrome – E’ una sindrome che si caratterizza per iperfagia notturna: il soggetto, in maniera compulsiva, per depressione o per nevrosi, è preso da una fame irresistibile, apre il frigo e mangia nelle ore notturne. Una spiegazione è data da una alterazione della costellazione ormonale del paziente:  Alterazione del ritmo circadiano della leptina e/o melatonina, aumento della produzione del cortisolo, bassi livelli di serotonina

Obesità secondaria: può essere provocata da:

Tumori ipotalamici e/o ipofisari, m. di Cushing (ipercortisolemia),  Ipopituitarismo, ipotiroidismo, Sindrome della sella vuota, Sindrome dell’ovaio policistico,  Insulinoma,  Ipogonadismo
• fattori genetici:  S. Prader- Willi,  Sindrome di Down
• Iatrogena:  Fenotiazidici,  Steroidi,  Contraccettivi orali,  Insulina

FISIOPATOLOGIA – l’obesità è la conseguenza di un’alterazione della cosiddetta “bilancia energetica” che esprime l’equilibrio tra introito calorico e  spese energetiche; queste ultime costituite da metabolismo basale (75%), esercizio fisico (15%) e termogenesi facoltativa (10%).

Le spese energetiche o  dispendio energetico totale giornaliero (TDEE, Total Daily Energy Expenditure) può essere suddiviso in tre componenti principali:

1. METABOLISMO BASALE (BMR, Basal Metabolic Rate, o RMR, Rest Metabolic Rate): definito come la spesa energetica di un individuo a completo riposo fisico e psico-sensoriale mentre è disteso su un lettino, sveglio da poco tempo (circa mezz’ora), in stato termoneutrale (22-26 °C), 12-14 ore dopo l’assunzione dell’ultimo pasto  (75% del TDEE).
Stima del MB sulla base dell’età, sesso e peso corporeo del soggetto, con equazione della Commissione Italiana LARN (1996):
MB per i maschi = 17,7 x Kg peso corporeo x 650 oppure ⌊(55x W) + 3000⌋/4,186
MB per le femmine = 13,4 x Kg peso corporeo x 693 oppure (60xW + 2000)/4,186

2. TERMOGENESI FACOLTATIVA (dieto-indotta; DIT, Diet-Induced Thermogenesis): definita come l’aumento della spesa energetica basale in risposta all’assunzione di un pasto (10% del TDEE) 

3. ATTIVITA’ FISICA (WIT, Work-Induced Thermogenesis): La WIT è la spesa energetica necessaria per compiere qualunque tipo di attività fisica. La sua entità è determinata dal tipo, dalla durata e dall’intensità del lavoro eseguito (15% del TDEE)

BMI (Body Mass Index) – Una prima grossolana valutazione dell’equilibrio della bilancia energetica si effettua tramite I’indice di massa corporea o Body Mass Index (BMI) che si calcola con la formula peso in Kg diviso per altezza in cm al quadrato. Valori normali sono fra 18 e 30 ma il BMI non valuta la percentuale di massa magra (muscoli ed ossa); perciò un atleta particolarmente muscoloso può risultare obeso calcolando solo il BMI.

Per una più precisa valutazione dell’obesità si possono utilizzare, oltre  a BMI, la misurazione della circonferenza della vita, analisi della composizione corporea, contando le pieghe della pelle, valutando il loro spessore (plicometria), utilizzando la bioimpedenza oppure RMN, pesata idrostatica, TAC, BOD POD ecc.. 

Per i bambini e adolescenti il  BMI normale è situato fra il 10° e il 95° percentile  

Gamma percentile di BMI Classe
> 5% sottopeso
Dal 5% al ​​<85% Peso “normale”
Dall’85% al ​​<95% sovrappeso
95% o più obesità

Nel 2017 è stato calcolato che l’obesità interessa il 20% di bambini e adolescenti.

Classificazione

  • •PRIMARIA
  • SECONDARIA
  • IPERPLASTICA: in rapporto al  numero adipociti
  • IPERTROFICA: in rapporto al  volume degli adipociti
  • MISTA
  • OBESITA’ ANDROIDE: obesità tronco-addome centripeta
  • OBESITA’ GINOIDE: localizzata prevalentemente agli arti inferiori e alla zona pelvica

Complicanze – Oltre a determinare una vistosa modificazione dell’assetto e dell’estetica corporea, l’obesità è correlata ad una molteplicità di patologie: diabete, cardiopatie, ipertensione arteriosa, ipercapnia, oligo-amenorrea, PCOS, iperandrogenismo, irsutismo, frigidità, iperglicemia, insulino-resistenza, ca. dell’intestino, ca. fegato, ca. ovaio, ca. mammella.

TERAPIA – Il trattamento dell’obesità consiste nella riduzione del peso corporeo, seguendo un’alimentazione corretta ed effettuando un regolare programma di attività fisica, adeguato alle proprie possibilità. 

Un riposo notturno sufficiente e di buona qualità, la gestione dello stress e la moderazione nel consumo di alcol possono contribuire a migliorare le condizioni generali.

In qualche caso, è previsto l’uso di farmaci (es. sibutramina e orlistat).

Nei pazienti con forme di obesità grave (morbigena), un’alternativa è rappresentata dalla chirurgia. due tipi d’intervento chirurgico per l’obesità più usati sono:

  1. Bendaggio gastrico – Una banda viene utilizzata per ridurre la dimensione dello stomaco, soprattutto il fondo, così che lo stomaco necessiti di una minore quantità di cibo per raggiungere la sazietà. 
  2. By-pass gastrico – Il cibo che raggiunge il tubo digerente viene dirottato  al termine dell’intestino tenue. In questo modo il cibo viene assorbito solo in piccola parte. 
  3. gastrectomia

Efficacia: 50% per il bendaggio e 75% per il by-pass gastrico

Complicanze della chirurgia bariatrica: morte (0.5%), emorragia intra e post-operatoria, anemia, depressione 

 

Endocrinologia

Neuropeptide Y (NPY)

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Il neuropeptide Y (NPY) è un polipeptide di 36 aminoacidi dai neuroni del sistema nervoso centrale, periferico ed entericoNell’ipotalamo, NPY è sintetizzato dai neuroni  GABAergici del nucleo arcuato,  e secreto dai loro terminali nel nucleo paraventricolare e nell’ipotalamo laterale. Anche il giro arcuato dell’ippocampo  è significativamente coinvolto nella secrezione del NPY.  

Il neuropeptide Y (NPY) è il prototipo di una famiglia di peptidi filogeneticamente ben conservata che include anche il peptide YY (PYY) e il polipeptide pancreatico (PP). 

Il gene umano che codifica per NPY si trova sul cromosoma 7  (7q15.1).

Funzioni – NPY svolge diverse azioni: spiccato aumento dell’appetito, azione vasocostrittrice, azione cronotropa e inotropa positiva sul cuore.

La sua secrezione ed attività è stimolata dalla grelina e dall’ipoglicemia ed è inibita dalla leptina  e dall’insulina.

L’ipotalamo secerne il neuropeptide Y anche in seguito a stress emotivo. Oltre a stimolare un individuo stressato a mangiare, il peptide smorza anche la risposta “combatti o fuggi”, disinnescando lo stress emotivo e l’ansia. 

I recettori per il neuropeptide Y sono presenti a livello della porzione terminale distale dei neuroni presinaptici. Il legame del NPY con questi recettori è in grado di inibire il rilascio di neurotrasmettitori sia nel sistema nervoso simpatico che nel sistema nervoso parasimpatico. 

NPY e DOLORE –  La sostanza P è un neuropeptide che trasporta i segnali del dolore al sistema nervoso centrale. Il neuropeptide Y blocca la produzione della sostanza P e quindi i suoi effetti nocivi. 

Inoltre, è emerso un ruolo dei peptidi della famiglia NPY e dei recettori Y nel modulare la crescita dei tumori (1).

 

References:

  1. Lei ZhangMartijn S BijkerHerbert Herzog  The neuropeptide Y system: pathophysiological and therapeutic implications in obesity and cancer. Pharmacol Ther 2011; 131(1):91-113
Endocrinologia

Grelina

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La grelina è un ormone scoperto nel 1999 da un gruppo di ricercatori giapponesi. Si tratta di una proteina, un peptide acilato di 28 aminoacidi, prodotta principalmente dalle cellule P/D1 del fondo dello stomaco (70%) ma anche dalle cellule ε del pancreas, intestino, rene, polmone, cuore, placenta, adipociti, nucleo arcuato ed ipotalamo ventro-mediale.

La grelina è codificata dal gene posto sul braccio corto del cromosoma 3 (3p25-26), lo stesso gene che codifica l’obestatina, ormone scoperto nel 2005; il prodotto del gene si rompe per abbandonare i due ormoni peptidici.  

I livelli sierici di grelina aumentano a digiuno e diminuiscono dopo i pasti; Sono più elevati nei pazienti affetti da iperfagia; sono diminuiti nei pazienti obesi. La restrizione di sonno è associata ad una significativa riduzione della leptina (ormone della sazietà prodotto dal tessuto adiposo) e ad un aumento della grelina (ormone dell’appetito).

Alti livelli di grelina risultano responsabili dell’aumento dell’appetito  tramite la stimolazione di NPY, aumento di peso corporeo soprattutto per quanto riguarda la massa grassa e stimolazione secretoria dell’ormone della crescita (GH). 

 

 

La stimolazione della secrezione di GH da parte della grelina è indotta dalla via di segnalazione ciclica GMP/ossido nitrico. Anche l’ipotalamo e il nervo vago sembrano essere coinvolti nella secrezione di GH indotta dalla grelina. La grelina è anche in grado di stimolare la secrezione ipofisaria di ormone adrenocorticotropo (ACTH), cortisolo e prolattina.

ALTRI EFFETTI DELLA GRELINA:
• TRATTO GASTRO.INTESTINALE: promozione di proliferazione e differenziamento cellulare. Soppressione dei meccanismi proinfiammatori.
• PANCREAS: inibisce la secrezione di insulina.
• SNC: modula apprendimento, memoria, depressione, sonno, stress.
• SISTEMA RIPRODUTTORE: ha effetto anti Gn-RH.
• FETO:  è correlata con il peso fetale alla nascita ed in particolare con lo sviluppo del polmone fetale.

La grelina agisce legandosi a recettori specifici posti sui neuroni nel nucleo arcuato e nell’ipotalamo ventromediale. Il recettore della grelina è una proteina G accoppiata membrana recettore, conosciuta formalmente come il recettore GHS (growth hormone secretagogue receptor). 

La grelina è soltanto una delle tante sostanze implicate nell’intrecciata rete di mediatori chimici e nervosi, che presiede al controllo del senso di fame e del senso di sazietà. Tra queste sostanze ricordiamo:

  • anoressizzanti: leptina, insulina, Peptide YY (PYY), CCK (Colecistochinina), CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript), Urocortina, Pro-opiomelacortina (POMC), a-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) 
  • oressigeni:  endocannabinoidi (β-Endorfine, Dinorfine, Encefaline), NPY, MCH, grelina 

La liraglutide (Saxenda® 6 mg/ml in penne pre-riempite per uso sottocutaneo) è un analogo del recettore GLP-1 ad azione anti-grelina  (antifame) con meccanismo di competizione recettoriale.   

Lo schema posologico abitualmente impiegato è il seguente:

  • Settimana 1: 0,6 mg una volta al giorno;
  • Settimana 2: 1,2 mg una volta al giorno;
  • Settimana 3: 1,8 mg una volta al giorno;
  • Settimana 4: 2,4 mg una volta al giorno;
  • Dalla settimana 5 in poi: 3 mg una volta al giorno; dopodiché, continuare con questa dose fino al termine del trattamento. 

References:

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  11. H. Hosoda, M. Kojima, H. Matsuo, and K. Kangawa, “Ghrelin and des-acyl ghrelin: two major forms of rat ghrelin peptide in gastrointestinal tissue,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 279, no. 3, pp. 909–913, 2000.
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Endocrinologia

GH, STH, ormone della crescita

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Dalle cellule alfa dell’adenoipofisi è prodotto  l’ormone somatotropo (GH, STH), detto anche ormone della crescita o somatotropina. 

La  secrezione è pulsatile con picchi più frequenti e più ampi nelle prime ore di sonno notturno. Valori sierici normali sono negli uomini 0.01-0.97 ng/ml, nelle donne 0.01-3.61 ng/ml. Si osservano due picchi secretori nei primi 3-4 anni di vita ed in periodo puberale. 

La secrezione di GH è controllata da fattori inibitori (somatostatina) e fattori stimolanti (GH-RH) prodotti dall’ipotalamo, nonché dall’influenza diretta della grelina a livello dell’ipofisi. Il GH-RH viene rilasciato in risposta a stimoli fisiologici come l’esercizio fisico, il digiuno, la lattazione e l’ipoglicemia.  La grelina stimola il rilascio di GH in maniera dose-dipendente. Negli adulti la principale causa dell’ipersecrezione di Gh va ricercata nelle presenza di tumori ipofisari.

Funzioni del GH: L’ormone della crescita esercita le sue funzioni interagendo con un recettore GH sulla membrana cellulare dei tessuti bersaglio. Il GH-R appartiene alla superfamiglia dei recettori delle citochine.

GH agisce direttamente sui tessuti, è indipendente dall’attività delle altre ghiandole endocrine ed agisce in due modi diversi:

a) azioni metaboliche rapide

b) effetti anabolici che richiedono un maggior tempo per svilupparsi.  

Gli effetti anabolici più noti sono l’aumento della deposizione del calcio nel tessuto osseo,  la stimolazione dei condrociti delle cartilagini di accrescimento, l’aumento della massa dei muscoli scheletrici, stimolazione  della sintesi proteica, insorgenza della pubertà e della maturità sessuale mediante induzione di palateau secretorio di IGF  I-II. 

Questi effetti di lunga durata del GH sono prevalentemente  mediati dal fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1, insulin-like growth factor 1), sintetizzato nel fegato. 

Le risposte metaboliche acute comprendono la lipolisi e la riduzione del trasporto del glucosio attraverso la membrana cellulare con conseguente iperglicemia. 

Il GH è responsabile della sua stessa down-regulation (feedback negativo ad ansa corta) attraverso la stimolazione dei neuroni ipotalamici produttori di somatostatina. La secrezione di GH è inoltre modulata dall’IGF-1 (Insulin Growth Factor -1) attraverso un meccanismo di controllo a feedback ad ansa lunga.

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Alterazioni della secrezione del GH – La  mancanza o difetto di produzione del GH causa l’arresto dello sviluppo staturale e ponderale dell’individuo: nanismo ipofisario (in tal caso occorre ricercare anche un eventuale ipotiroidismo); se ne viene prodotto in eccesso causa il gigantismo ipofisario.  Se invece continua ad essere prodotto in elevata quantità  dopo la pubertà, causa acromegalia, ovvero un ingrandimento eccessivo delle ossa.

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POSSIBILITA’ TERAPEUTICHE DEL GH SINTETICO

1) fattore coadiuvante nell’induzione dell’ovulazione (COH).

Il GH spesso esercita un effetto di potenziamento sull’azione periferica di altri ormoni.  Questa caratteristica è stata recentemente utilizzata per potenziare l’azione  delle  gonadotropine  nelle  pazienti  con  patologia  della riproduzione.

Diversi studi documentano che la somministrazione contemporanea di GH riduce la dose di gonadotropine  necessarie per indurre l’ovulazione.

Meccanismo d’azione: sono due i principali meccanismi con i quali in GH favorisce l’ovulazione: un aumento della produzione di IGF-1 e un’azione diretta a livello ovarico

Aumenta la produzione di IGF-1 (Insulin-like growth factor-1) detta anche somatomedina-C da parte delle cellule della granulosa.  L’IGF-1 sinergizza con l’FSH, potenziando l’attività aromatasica indotta dalla somministrazione di FSH e aumentando il numero di recettori per l’LH delle cellule della granulosa e, in ultima analisi, determinando un aumento della percentuale dei cicli ovulatori che si ottengono, pur con una contemporanea e importante riduzione della dose totale di gonadotropine somministrate.

 GH potrebbe agire anche esercitando un’azione di stimolazione diretta a livello ovarico aumentando la secrezione locale di estrogeni.

Il razionale di questo approccio terapeutico risiede nel fatto che i livelli di GH aumentano lievemente nella fase follicolare dei cicli normali, ma aumentano marcatamente (oltre il 300%) durante la stimolazione con gonadotropine. 

Queste evidenze hanno offerto un nuovo possibile approccio ai problemi dell’induzione dell’ovulazione, soprattutto in pazienti resistenti al trattamento classico con gonadotropine. I protocolli di somministrazione combinata di GH e gonadotropine provati per ottenere l’effetto di potenziamento della risposta ovarica alle gonadotropine prevedono la somministrazione di GH a dosi diverse e a giorni alterni (per un totale di 5-7 dosi) in aggiunta alla  somministrazione di FSH e HCG.   

E’ opportuno che il trattamento ormonale sia integrato da un adeguato apporto di calorie e di aminoacidi.

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2) Nanismo ipofosario:  in genere si inizia con 6 UI alla settimana suddivisa in tre somministrazioni; si aumenta in casi di insuccesso.

3) Ustionati: 8 – 10 UI al dì per 7 giorni da prolungare se necessario.

4) Adulti con deficit di GH:  l’assunzione di GH induce una sensazione di benessere e di maggiore vitalità;  normalizzazione dei livelli di IGF-I; Aumento della massa magra (10%); Aumento della dimensione delle fibre muscolari e della forza contrattile; riduzione del grasso corporeo; riduzione del colesterolo; normalizzazione del difetto di sudorazione. 

 5) Età senile:  sotto terapia con GH è stato riscontrato un aumento della osteocalcina (indicatore di neoformazione ossea), aumento del paratormone, dell’idrossiprolina e dell’escrezione urinaria di calcio, tutti elementi che potrebbero indicare un aumento del riassorbimento dell’osso. Pertanto, in questi soggetti anziani, l’effetto complessivo sulla massa ossea potrebbe non essere del tutto favorevole.

6) Altre indicazioni – malnutrizione, gravi patologie cataboliche, stati settici, recupero post-operatorio per i grandi interventi, doping.

Nomi commerciali: Grorm 4 UI fiala 2 ml Serono; Genotropin 4 UI fiala 1 ml Pierrel; Saizen  4 UI fiala 1 ml Serono; HGA spray: in vendita su internet

Analoghi della somatostatina: indicati nella terapia dell’acromegalia: Ipstyl fl im 30, 60, 90, 120 mg

 

BIBLIOGRAFIA:

  1. Bartholomew EF, Martini F, Nath JL (2009). Fundamentals of anatomy & physiology. Upper Saddle River, NJ: Pearson Education Inc. pp. 616–617. ISBN 978-0-321-53910-6.
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  5.    Wren AM, Small CJ, Ward HL, Murphy KG, Dakin CL, Taheri S, Kennedy AR, Roberts GH, Morgan DG, Ghatei MA, Bloom SR (November 2000). “The novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates food intake and growth hormone secretion”. Endocrinology141 (11): 4325–8
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Endocrinologia, Gravidanza, Mammella

Ossitocina

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L’Ossitocina è un ormone peptidico sintetizzato dalle cellule neurosecretorie magnocellulari dei  nuclei paraventricolare e sovraottico dell’ipotalamo

L’ossitocina (OT) prodotta dalle cellule magnocellulari, racchiusa in vescicole, migra negli assoni delle stesse neurocellule che si dirigono in basso formando il fascio nervoso tubero-infundibulare. Quest’ultimo raggiunge l’ipofisi posteriore dove gli assoni terminano sfioccandosi in prossimità dei sinusoidi. Quì le vescicole contenenti ossitocina vengono rilasciate per esocitosi quando le terminazioni nervose sono depolarizzate. Nel corpo della neuroipofisi le vescicole subiscono un processo di idrolisi e liberano i granuli di ossitocina (visibili all’esame istologico come “corpi di Herring”) che passano quindi nel circolo ematico e raggiungono i recettori cellulari degli organi bersaglio.

 

Recettori per l’ossitocina – I recettori dell’ossitocina, OXTR, sono espressi dalle cellule mioepiteliali degli organi bersaglio come la ghiandola mammaria, capezzolo, miometrio, endometrio, cervice uterina e sistema limbico.  I recettori dell’ossitocina sono recettori accoppiati a proteine Gq che, una volta attivati dal legame con l’ossitocina, innescano il meccanismo della contrazione delle fibre muscolari.

FUNZIONI – l’OT agisce essenzialmente  sul miometrio e sui  lobuli mammari. A livello miometriale induce le contrazioni uterine responsabili della seconda e terza fase  travaglio di parto e dell’espulsione del sangue mestruale.

Sui lobuli induce una contrazione del canestro mioepiteliale che avvolge  i lobuli per consentire l’eiezione del latte nei tubuli collettori e quindi dal capezzolo.  La suzione del capezzolo, ma anche la stimolazione della cervice uterina e del miometrio  a sua volta induce stimolazione ossitocica (“riflesso di Ferguson”) attraverso le vie lemniscali ed extra-lemniscali ⇒ tronco encefalico ⇒ sistema limbico ⇒ fascio mediano del telencefalo ⇒ ipotalamo. Anche la stimolazione di numerosi altri punti come la cute della mammella, incavo del ginocchio, incavo del gomito, cute nucale, punto G vaginale, genitali esterni  rappresentano punti trigger della stimolazione ossitocica e sono interessati nel meccanismo affettivo che fanno attribuire all’ossitocina la definizione di “ormone dell’amore” in combinazione con dopamina e serotonina.

 Nell’uomo l’OT  stimola le cellule muscolari lisce della prostata e del dotto eiaculatore nel meccanismo dell’eiaculazione.

L’OT  è detto anche “ormone dell’amore” perchè determina attaccamento affettivo nei mammiferi dovuti al coinvolgimento anatomico e funzionale del Sistema Limbico e delle altre strutture diencefaliche collegate.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE: Induzione del travaglio di parto, prevenzione e trattamento delle emorragie post-partum (associato al Methergyn). 

Induzione del parto: 

L’induzione del parto mediante ossitocina deve essere attuata solo quando è strettamente indicata per ragioni mediche piuttosto che per convenienza e in ambienti ospedalieri idoneamente attrezzati dove le pazienti possono essere mantenute sotto la costante osservazione di personale medico specializzato.

Syntocinon non deve essere utilizzato per periodi prolungati in pazienti con inerzia uterina ossitocino-resistente, tossiemia pre-eclamptica grave o patologie cardiovascolari gravi.

Syntocinon non deve essere somministrato per bolo endovena, poiché ciò può causare ipotensione acuta di breve durata accompagnata da rossore e tachicardia riflessa.

Disturbi cardiovascolari

Syntocinon deve essere somministrato con cautela in pazienti con predisposizione all’ischemia miocardica dovuta a patologia cardiovascolare preesistente (come cardiomiopatia ipertrofica, cardiopatia valvolare e/o ischemica incluso vasospasmo coronarico), per evitare modificazioni significative della pressione arteriosa e del battito cardiaco in queste pazienti.

Sindrome del QT

Syntocinon deve essere somministrato con cautela nelle pazienti con “sindrome del QT lungo” o i relativi sintomi ed alle pazienti che prendono farmaci per l’allungamento dell’intervallo QTc.

Quando Syntocinon è somministrato per l’induzione e l’agevolazione del travaglio:

Deve essere somministrato solo per infusione endovenosa goccia a goccia, e mai per via intramuscolare, sottocutanea o per bolo endovena.

Sofferenza e morte del feto: la somministrazione di dosi eccessive di ossitocina provoca un’iperstimolazione uterina che può causare sofferenza, asfissia e morte fetale, o può condurre ad ipertonicità, contrazioni tetaniche o rottura dell’utero. E’ essenziale un attento controllo della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca fetale ed anche della motilità uterina (frequenza, intensità e durata delle contrazioni) per poter meglio adattare il dosaggio alle risposte individuali.

È richiesta una particolare cautela in presenza di sproporzioni cefalo-pelviche borderline, inerzia uterina secondaria, ipertensione gravidica di grado medio o moderato o malattia cardiaca e in pazienti di età superiore ai 35 anni o con una storia di taglio cesareo pregresso.

Coagulazione intravasale disseminata: in rare circostanze, l’induzione farmacologica del travaglio con sostanze utero toniche, compresa l’ossitocina, aumenta il rischio di coagulazione intravasale disseminata (CID) post-partum. L’induzione farmacologica di per sé è connessa a tale rischio. Il rischio aumenta in particolare se la donna presenta ulteriori fattori di rischio per la CID come l’età di 35 anni ed oltre, complicazioni durante la gravidanza ed età gestazionale superiore alle 40 settimane. In queste donne, l’ossitocina o qualsiasi altro farmaco alternativo deve essere utilizzato con cautela ed il medico deve allertarsi in caso di segnali di CID.

Quando Syntocinon viene utilizzato per il trattamento dell’emorragia uterina, la somministrazione rapida in bolo di alte dosi di ossitocina deve essere evitata poiché ciò può causare ipotensione acuta di breve durata accompagnata da rossore e tachicardia riflessa.

Morte fetale intrauterina

In caso di morte fetale nell’utero e\o di liquido amniotico contaminato da meconio, deve essere evitato un travaglio tumultuoso, poiché esso può causare embolia amniotica.

Intossicazione idrica

Poiché l’ossitocina esercita una blanda attività antidiuretica, il suo utilizzo e.v. prolungato ad alte dosi in aggiunta a grandi volumi di fluidi, come nel caso di trattamento dell’aborto inevitabile o mancato, o nella gestione dell’emorragia post- partum, può causare intossicazione idrica con iponatremia. L’effetto antidiuretico combinato in seguito di ossitocina e della somministrazione di liquidi endovena può causare un sovraccarico di liquidi che conduce ad una forma emodinamica di edema polmonare acuto senza iponatremia. Al fine di evitare queste rare complicazioni, devono essere osservate le seguenti precauzioni ogni volta che vengono somministrate alte dosi di ossitocina per lungo tempo: deve essere utilizzato un diluente a contenuto elettrolitico (non destrosio); il volume del liquido infuso deve essere tenuto basso (infusione di ossitocina a concentrazioni più alte di quelle raccomandate per l’induzione o l’agevolazione del travaglio a termine); l’assunzione di liquidi per bocca deve essere ridotta; deve essere tracciato il bilancio dei liquidi e, nel caso ci sia sospetto di uno squilibrio elettrolitico, devono essere misurati gli elettroliti serici.

Insufficienza renale

Cautela deve essere esercitata in pazienti con severo deterioramento della funzione renale per la possibile ritenzione idrica ed il possibile accumulo di ossitocina.

Anafilassi in donne con allergia al lattice

Vi sono stati rapporti di anafilassi a seguito di somministrazione di ossitocina in donne con allergia nota al lattice. A causa dell’omologia strutturale esistente tra ossitocina e lattice, l’allergia/l’intolleranza al lattice può essere un importante fattore predisponente all’anafilassi a seguito di somministrazione di ossitocina.

Ossitocina sintetica in commercio: Syntocinon® fiale 1 ml ev, im 5 UI/ml (ossitocina sintetica)

Antagonisti del’ossitocina: Atosiban (Tractocile® fl  0,9 ml, 6,75 mg): Tractocile è indicato per ritardare la nascita prematura imminente in pazienti adulte in stato di gravidanza con:
– contrazioni uterine regolari della durata minima di 30 secondi ad una frequenza di > 4 ogni 30 minuti
– dilatazione cervicale da 1 a 3 cm (0-3 per nullipare) e scomparsa del collo uterino di > 50%
– età gestazionale da 24 a 33 settimane complete
– frequenza cardiaca normale del feto

Ossitocina e autismo: l’ossitocina è stata implicata nell’eziologia dell’autismo; secondo alcuni studi l’autismo sarebbe correlato a una mutazione sul gene del recettore dell’ossitocina ( OXTR ).

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Anatomia, Endocrinologia

Ipofisi

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L’ipofisi o ghiandola pituitaria è un’importante ghiandola a secrezione interna, impari,  posta alla base del cranio, delle dimensioni di 2 cm circa ed un peso di 0.9 gr circa. 

Si può dividere in due lobi, strutturalmente e funzionalmente diversi: 

  • il lobo anteriore (adenoipofisi) embriologicamente derivata dalla tasca di Rathke, invaginazione dell’ectoderma dello stomodeo (membrana faringea) a contatto con la base dell’encefalo. 
  • il lobo posteriore (neuroipofisi) invece è una formazione neuro-ectodermica diencefalica che origina a partire da un’evaginazione mediana del tessuto nervoso del pavimento dell’ipotalamo. 
  • I due lobi sono divisi da una pars intermedia, piccola e poco vascolarizzata.

La ghiandola ipofisaria è posta alla base del diencefalo da cui è separata mediante una porzione della dura madre che la sovrasta ad ombrello, dentro una depressione dello sfenoide detta sella turcica,  dietro il chiasma ottico e sotto il 3° ventricolo. Da ambo i lati è circondata dal plesso venoso detto seno cavernoso. La loggia non è solo venosa, ma è uno spazio nel quale decorrono anche il sifone dell’arteria carotide interna (tratto “C3“, secondo la più comune segmentazione carotidea), coi suoi collaterali arteriosi nonché alcuni nervi cranici. Le pareti del seno cavernoso sono tutte ricoperte da meningi.

L’ipofisi inoltre è situata sotto il talamo al quale è unita tramite un peduncolo formando un’unità morfologico-funzionale detta asse ipotalamo-ipofisario.

IRRORAZIONE – L’ipofisi è irrorata da due sistemi arteriosi indipendenti: dalle aa. ipofisarie superiori per l’adenoipofisi e dalle  aa. ipofisarie inferiori per la neuroipofisi.

  • Le arterie ipofisarie superiori nascono dal circolo di Willis e penetrano nel peduncolo ipofisario come arterie anteriori e posteriori che si capillarizzano nel peduncolo stesso e nell’infundibolo, dando origine a grappoli capillari. Questi ultimi si aprono in venule che portano nel lobo anteriore sboccando nei sinusoidi della parte distale dell’adenoipofisi. Si realizza così la circolazione portale dell’adenoipofisi.
  • Le arterie ipofisarie inferiori derivano dalla carotide interna e si distribuiscono con i loro rami soprattutto alla neuroipofisi senza entrare a far parte della circolazione portale.
  • Le vene reflue dall’ipofisi fanno capo ai circostanti seni venosi della dura madre.
  • Non sono presenti vasi linfatici nell’ipofisi.

 

  • L’innervazione dell’adenoipofisi è povera ed è rappresentata solo da fibre vasomotrici originate dal plesso carotideo. La neuroipofisi, invece, riceve cospicui fasci ipotalamo-neuroipofisari e rami vasomotori.

L’ipofisi riveste un’enorme importanza per la funzionalità dell’intero organismo a causa degli ormoni secreti che vanno a modulare funzioni essenziali del ns. organismo. L’attività endocrina ipofisaria è modulata quasi completamente dall’ipotalamo. Gli assoni che originano dai neuroni ipotalamici  peptidergici e aminergici formano il fascio tubero-infundibulare che termina in parte nell’eminenza mediana del tuber cinereum, nella parte prossimale del peduncolo ipofisario dove ACTH, Gn-RH, GH-RH, HPRL-RH, CRT e TSH vengono secreti, immessi nel circolo portale e riversati nel parenchima dell’adenoipofisi. Una parte degli assoni invece penetra nell’ipofisi posteriore  e nel parenchima dell’ipofisi posteriore dove depositano ADH e ossitocina (OT) che vengono poi trasportati in circolo agendo in particolare sui surreni (ADH) e sulle ghiandole mammarie e sul miometrio (OT).

ENDOCRINOLOGIA DELL’ADENOIPOFISI

L’ipofisi viene chiamata “ghiandola master” poiché, nonostante le sue piccole dimensioni, svolge un ruolo centrale nella regolazione di tutto il sistema endocrino comprese le interazione neuro-psico-emotive. 

Le cellule dell’adenoipofisi da un punto di vista funzionale possono classificarsi in almeno 5 tipi diversi: corticotrope (secernenti ACTH), gonadotrope (secernenti gonadotropine FSH ed LH), lattotrope (secernenti prolattina), tireotrope (secerenenti TSH), cellule somatotrope (secernenti GH).

Istologicamente le cellule dell’adenoipofisi sono classificabili in 3 tipi: 

  1. acidofile: citoplasma colorabile con  coloranti acidi; al MO dopo colorazione, il citoplasma appare rosa scuro o giallo brillante
  2. basofile: citoplasma colorabile con sostanze basiche o con il metodo PAS: appaiono di colore porpora
  3. cromofobe: citoplasma scarsamente colorabile

i nuclei sono colorati in blu dall’ematossilina

Ormoni secreti dall’ipofisi anteriore

  • Dalle cellule alfa è prodotto  l’ormone somatotropo (GH, STH) che agisce direttamente sui tessuti ed è indipendente dall’attività delle altre ghiandole endocrine; stimola la deposizione del calcio nel tessuto osseo e la proliferazione delle cellule cartilaginee, aumenta la massa dei muscoli scheletrici e stimola la sintesi proteica. È detto anche ormone della crescita e la sua mancanza causa l’arresto dello sviluppo staturale e ponderale dell’individuo.
  • Dalle cellule epsilon, distribuite uniformemente in tutta la ghiandola,  è secreta la prolattina (HPRL) agisce sulla ghiandola mammaria stimolando la secrezione di latte dopo il parto.
  • L’ormone melanotropo (MSH) ha effetto trofico sui melanociti, responsabili della pigmentazione della pelle. A differenza degli altri ormoni ipofisiari della sua classe questo è prodotto dalle cellule basofile dell’adenoipofisi
  • Dalle cellule delta deriva l’ormone tireotropo (TSH) che agisce sulla tiroide, favorendo la sintesi e liberazione di tiroxina e triiodotironina.
  • L’ormone adrenocorticotropo (ACTH) determina  la sintesi e la secrezione molto rapida degli ormoni della corteccia surrenale e stimola il metabolismo lipidico.
  • Dalle cellule beta e gamma, distribuite uniformemente in tutta la ghiandola, sono sintetizzate rispettivamente l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH):  nelle ovaie il primo stimola la crescita dei follicoli e la secrezione degli estrogeni, mentre l’LH permette l’ovulazione, la formazione del corpo luteo e la secrezione del progesterone. Nel testicolo l’LH agisce invece sulle cellule interstiziali (e viene perciò anche contraddistinto con la sigla ICSH), promuovendo la spermatogenesi e la secrezione del testosterone, mentre l’FSH favorisce la sintesi di una proteina (ABP) che lega il testosterone, attivando gli spermatozoi.

NEUROIPOFISI 

L‘ipofisi posteriore o neuroipofisi funziona da “deposito” per gli ormoni ipotalamici ADH ed ossitocina, prodotti rispettivamente dal nucleo sopraottico e dal n. paraventricolare.

Il lobo posteriore dell’ipofisi o neuroipofisi è formato da tre parti: eminenza mediana, peduncolo dell’infundibolo e pars nervosa. E’ costituito da cellule gliali protoplasmatiche polimorfiche (i pituiciti), e da lunghe fibre nervose amieliniche, assoni i cui corpi cellulari – situati nell’ipotalamo – sintetizzano ADH e ossitocina. Queste sostanze fluiscono poi negli assoni che scendono nell’infundibulo (formando un fascio nervoso detto fascio ipotalamo-neuroipofisario o fascio tubero-infundibulare) fino a raggiungere la neuroipofisi, dove si accumulano in rigonfiamenti terminali colmi di granuli (corpi di Herring) che corrispondono almmateriale neurosecreto dalle cellule ipotalamiche. In questa sede il neurosecreto ipotalamico viene riversati direttamente nei capillari sanguigni e quindi nel circolo ematico generale.

 pituitary gland, posterior, pituicytes

Corpi di Herring

L’Ossitocina viene prodotta e rilasciata durante l’atto sessuale, il parto e l’allattamento. È un vasodilatatore della muscolatura liscia usato anche in terapia sistemica per indurre il parto. Nell’uomo stimola le cellule muscolari lisce della prostata e del dotto eiaculatore, mentre nella donna favorisce le mestruazioni ed il coito.

L’OT  è detto anche “ormone dell’amore” perchè determina attaccamento affettivo nei mammiferi dovuti al coinvolgimento anatomico e funzionale del Sistema Limbico e delle altre strutture diencefaliche collegate.

L’ADH o Ormone antidiuretico o Vasopressina determina la ritenzione di liquidi, aumento della volemia e ipertensione arteriosa. L’azione di questo ormone si estrinseca nel dotto collettore dei reni, dove induce l’espressione di AQP-2 con conseguente riassorbimento di acqua.

È rilasciata in caso di ipernatriemia, disidratazione, ipotensione arteriosa, shock ed in stati di ipoperfusione del rene in qualità di effettore del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

L’ADH è inibito principalmente negli stati ipertensivi, in caso di aumento della GFR e da sostanze specifiche tra cui l’alcool etilico. Un deficit di ADH è responsabile del cosiddetto diabete insipido.

PARS INTERMEDIA La parte intermedia della ghiandola pituitaria, considerata parte integrante dell’adenoipofisi, produce l’ormone  melanotropo (MSH), che regola la sintesi e la distribuzione dei granuli di melanina nei melanociti, ma solo nel feto, nel bambino piccolo, nella donna gravida (capezzoli e linea nigra (sotto l’ombelico) e in alcune malattie.

IPOFISI e MECCANISMO DI FEED-BACK

In genere, la regolazione dell’attività secretoria di ipotalamo ed ipofisi è soggetta a forme di feedback negativo:

1. le cellule endocrine ipofisarie ed ipotalamiche rispondono a variazioni omeostatiche riversando i propri ormoni in circolo;
2. gli ormoni ipofisari stimolano le cellule endocrine degli organi bersaglio;
3. la risposta ormonale di queste ultime ripristina l’omeostasi ed elimina lo stimolo che le ha attivate, inibendo la secrezione dei relativi ormoni ipofisari ed ipotalamici. Si viene così a creare un sorta di circuito fisiologico, dove il prodotto finale di una determinata via metabolica inibisce le prime tappe della stessa via che l’ha generato. Stiamo parlando dei famosi circuiti feedback negativo che presiedono all’omeostasi del nostro organismo. Le regolazioni opposte, quelle a feedback positivo, sono rare e limitate ai casi in cui occorre completare rapidamente l’azione; ad esempio, sempre rimanendo in tema di ipofisi, durante il parto l’ossitocina provoca il rilascio di ulteriore ossitocina.

Oncologia

Elettrochemioterapia con bleomicina o cisplatino

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L’elettrochemioterapia (ECT) è un trattamento locoregionale per la cura dei tumori, indicato soprattutto le lesioni  epiteliali malpighiani ad alta cheratinizzazione, carcinoma squamocellulare della testa e del collo, basalioma, melanoma, sarcoma di Kaposi e  metastasi cutanee di carcinomi.  Nella maggior parte dei casi, l’ECT viene effettuata in Day-Hospital. 

L’ECT combina una bassa dose di un farmaco chemioterapico con brevi impulsi elettrici ad elevata frequenza applicati direttamente sul tessuto tumorale. Gli elettrodi utilizzati sono di 3 tipi: a forma di lamelle (per tumori superficiali di piccole dimensioni), aghi lineari (per noduli sottocutanei di piccole dimensioni) o aghi esagonali (in caso di noduli superficiali >1 cm).  

Gli impulsi elettrici (8 impulsi con ampiezza di 1.000-1300 V/cm e frequenza di 1-5.000 Hz per ogni coppia di aghi, della durata di 100 μs) determinano la formazione di pori (elettroporazione) nella membrana delle cellule tumorali  con lo scopo di  agevolano la penetrazione intracellulare di farmaci citotossici (bleomicina o cisplatino) che altrimenti avrebbero difficoltà a penetrarvi.  

L’elettrochemioterapia con infusione di Bleomicina per endovena prevede l’elettroporazione 8-30 minuti dopo la somministrazione della bleomicina; lasso di tempo in cui è massima  la concentrazione del farmaco nel sangue. Se la bleomicina è iniettata direttamente nel nodulo carcinomatoso l’elettroporazione sarà effettuata nei 10 minuti successivi.     ECT IT Pori.png

(a) dopo l’iniezione il farmaco circonda la cellula tumorale; (b) all’erogazione degli impulsi elettrici si formano dei pori sulla  membrana cellulare che agevolano l’entrata del farmaco; (c) la membrana cellulare si ricompatta intrappolando il farmaco all’interno della cellula; (d) il farmaco causa danni irreversibili alle cellule tumorali che muoiono.

La Bleomicina (Bleoprim® fl 15 mg, Bleomicina TEVA fl 10 ml 15.000 UI) ha trovato nuova applicazione in medicina con la scoperta dell’elettroporazione e della sua applicazione clinica; infatti, la capacità di essere poco permeante, ma al contempo altamente citotossica, ha portato questo antibiotico ad essere rivalutato nell’utilizzo come chemioterapico.

Vantaggi ECT – ottenuti dall’utilizzo di questo farmaco in ECT sono:
– aumento della citotossicità intrinseca di circa 300 volte [19];
– miglioramento nella capacità delle molecole di Bleomicina di oltrepassare la membrana plasmatica delle cellule tumorali elettroporate. La formazione dei pori nella membrana plasmatica permette infatti una libera diffusione del farmaco nella cellula;
– vantaggio di sottoporre i pazienti a meno sedute di terapia per garantire l’efficacia della cura (in molti casi è sufficiente una solavseduta di ECT per raggiungere la completa regressione del tumore);
– scomparsa quasi totale della tossicità del farmaco a livello sistemico e una consistente riduzione degli effetti collaterali cutanei.
Tutti questi vantaggi sono dovuti all’effetto dell’elettroporazione sulle cellule tumorali. Questo fenomeno infatti permette il passaggio delle molecole all’interno della cellula grazie alla formazione di pori sulla membrana con conseguente aumento della citotossicità. Inoltre, mediante l’induzione dell’effetto di vasocostrizione, impedisce al farmaco di essere disperso per via sistemica.

Svantaggi ECT –  Tuttavia, l’utilizzo della Bleomicina in ECT rispetto a quello in chemioterapia classica ha anche degli svantaggi:
– Manifestazioni cutanee nel sito di applicazione degli elettrodi, dovute oltre che al farmaco anche agli impulsi elettrici. La patologia che si osserva con maggiore frequenza è la dermatite flagellata il cui meccanismo  patogenetico è in parte ancora sconosciuto, spesso associata a pigmentazione ungueale (melanonichia). La dermatite flagella può evolvere in eruzioni cutanee tossiche
– Possibilità di intervento solo su alcuni tipi di tumore;
– Nel caso di trattamenti ripetuti, possibilità di incorrere in un accumulo eccessivo di farmaco nel paziente con conseguente reazione dell’organismo alla tossicità;
Esclusione dalla terapia ECT dei pazienti portatori di pacemaker a causa della pericolosità del campo elettrico applicato soprattutto per le lesioni .situate a livello del torace.

— Particolare cautela nei pazienti con insufficienza respiratoria e renale (clearance della creatinina <50 mL/min), soprattutto se di età >70 anni.

Posologia:  la Bleomicina è somministrata per endovena alla dose di 15.000 UI/m²  mentre per via intratumorale si utilizzano  250-1.000 UI/cm3 . L’unità internazionale UI è l’unità di misura più utilizzata ed indica la quantità di sostanza necessaria a produrre un determinato effetto riconosciuto a livello internazionale. Le UI sono state introdotte per unificare i valori di unità U a livello mondiale. Il valore in mg si riferisce all’attività in mg e non al peso del principio attivo del farmaco (Bleomicina solfato). Nel caso della Bleomicina, 1 mg di sostanza secca equivale a 1500-2000 UI. Si noti che la conversione è strettamente legata all’attività del principio attivo e quindi non uniformabile anche ad altre sostanze

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L’elettrochemioterapia con Cisplatino (Cisplatino Pfizer® fl 10 ml 10 mg, 50 ml 50 mg 100 ml 100 mg,  Cisplatino Teva® fl ev 100 ml 100 mg, Citoplatino®, Platamine®, Platinex®, Pronto Platamine®) può essere somministrata, come per la bleomicina,  in due diversi modi:
– Per via endovenosa: 0,5-2 mg/cm3 del tumore
– Per via intratumorale.
L’infusione endovenosa del farmaco viene utilizzata raramente in ECT, in
quanto prevede un dosaggio simile a quello usato in chemioterapia classica, con una differenza non sostanziale di citotossicità  con effetti collaterali maggiori rispetto alla somministrazione intratumorale.
La somministrazione per via intratumorale, invece, è più comune nel trattamento con elettrochemioterapia e necessita di dosi differenti in base alle dimensioni del tumore da trattare (0,5 mg/cm³). L’applicazione del treno di impulsi elettrici per elettroporare le cellule e favorire l’ingresso del farmaco inizia circa 10 minuti dopo l’infusione di Cisplatino seguendo una procedura uguale a quella dell’ECT con Bleomicina.
Anche nel caso di elettrochemioterapia con somministrazione di Cisplatino, si riscontra l’effetto di vasocostrizione temporanea dovuta all’applicazione degli impulsi elettrici.

Effetti collaterali negativi: mielodepressione (leucopenia, trombocitopenia, anemia), disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito e diarrea), compromissione dell’udito, alterazioni renali (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e febbre. 

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Differenze e analogie del trattamento di ECT con Bleomicina o con Cisplatino

La bleomicina ha assunto un ruolo da protagonista in questo tipo di trattamento.  In particolare, la preferenza di utilizzo della Bleomicina
rispetto al Cisplatino è dovuta a:
– Elevata efficacia della Bleomicina sia se somministrata per via endovenosa sia intratumorale, mentre il Cisplatino somministrato per
via endovenosa non ha ottenuto risultati soddisfacenti;
– Dimostrato aumento della citotossicità intrinseca maggiore per la Bleomicina che per il Cisplatino;
– Favorevole profilo di tossicità del farmaco sulle patologie trattabili con ECT;
– Maggiore efficacia rispetto al Cisplatino nell’utilizzo in pazienti che presentano un numero elevato di noduli cancerosi.

La scelta di utilizzare l’elettrochemioterapia con Cisplatino, anche se lievemente meno efficace di quella con Bleomicina, risulta essere conveniente come alternativa nei trattamenti ripetuti. La ripetizione di più trattamenti di ECT con somministrazione di Bleomicina potrebbe causare, infatti, un accumulo eccessivo di farmaco nel paziente, che potrebbe a sua volta comportare la manifestazione di effetti collaterali sistemici dose-dipendenti.

Via di somministrazione – La scelta della via di somministrazione del farmaco avviene valutando prima di tutto il numero e la dimensione dei noduli da trattare:
– Numero di noduli <5 e diametro <2cm: utilizzo di Bleomicina o di Cisplatino con iniezione intralesionale;
– Numero di noduli <5 e diametro >2cm: trattamento con Bleomicina somministrata per endovena;
– Numero di noduli >5: infusione di Bleomicina per via endovenosa.

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Novità, Oncologia

EMT (Epithelial–Mesenchymal Transition)

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La transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) è un processo mediante il quale le cellule epiteliali perdono la loro polarità cellulare e l’adesione cellula-cellula e acquisiscono proprietà migratorie e invasive per diventare cellule staminali mesenchimali.

Le cellule epiteliali sono strettamente collegati tra loro da giunzioni strette e hanno una polarità apico-basale

Le cellule mesenchimali, invece, sono prive di questa polarizzazione, hanno una morfologia a forma di fuso e interagiscono tra loro solo attraverso punti focali.

Le cellule mesenchimali sono cellule stromali totipotenti  che possono differenziarsi in una varietà di tipi di cellule. 

L’EMT è essenziale per numerosi processi di sviluppo tra cui la formazione del mesoderma e la formazione del tubo neurale nell’embrione. È stato anche dimostrato che l’EMT si verifica nella guarigione delle ferite, nella fibrosi degli organi.

L’EMT e la sua transizione inversa MET sono fondamentali nel processo di chemioresistenza e diffusione delle metastasi nella progressione del cancro L’EMT è associata alla progressiva ridistribuzione o sottoregolazione delle proteine ​​della giunzione specifiche delle cellule epiteliali apicali e basolaterali, come la E-caderina e la citocheratina, e la nuova espressione di molecole mesenchimali, come la vimentina e la N-caderina.

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Mammella, Oncologia

Carcinoma mammario metastatico

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Carcinoma mammario metastatico
Il carcinoma mammario metastatico è il cancro che, originario della mammella, si è diffuso ad altri organi. Viene anche definito “tumore in fase avanzata”  o “tumore allo stadio IV”.

Interessa il 30% delle pazienti operate per ca. mammario in fase iniziale. In Italia, ogni anno, interessa 30-40.000 donne che corrispondono al 5.6%  di tutti i casi di ca. mammario.

Le metastasi possono essere suddivise in locali (ripresentazione di ca. nella stessa mammella operata), loco-regionali (linfonodi locali e ascellari o cute) e a distanza. 

Le vie principali di metastatizzazione sono la via linfatica, la via ematica e la diffusione per contiguità.

Le metastasi possono ripresentarsi nonostante il tumore sia stato rimosso completamente dal chirurgo, perché nessuna indagine strumentale, per quanto sensibile, può essere in grado di identificare quelle cellule tumorali (5%) che già al momento dell’intervento chirurgico sono già migrate in altri organi per la loro capacità di raggiungere il letto vascolare e linfatico.

Queste cellule possono essere in grado di sopravvivere anche alla radioterapia e alle terapie farmacologiche effettuate a scopo precauzionale o adiuvante. 

Anche poche cellule sfuggite alle terapie possono essere in grado di replicarsi e crescere in una sede anche lontana dal luogo di origine del tumore originario, formando le metastasi. In alcuni casi (7%) il cancro mammario può esordire già in fase metastatica.

Dopo chemioterapia invece si è osservato che le metastasi  sono dovute alle cellule EMT (Epithelial–Mesenchymal Transition).

I principali organi metastatizzati a distanza sono:

  1. Polmonari
  2. Ossee
  3. Cerebrali
  4. epatiche

Tipizzazione – Anche se le metastasi conservano in genere le stesse caratteristiche biologiche del tumore mammario primitivo, con il passare del tempo e delle terapie effettuate, le caratteristiche biologiche possono cambiare. Non è infrequente infatti che un tumore originariamente ormonoresponsivo  perda la sensibilità alla terapia ormonale, diventando un “triplo-negativo”.

Diagnostica – I sintomi della malattia possono essere molto diversi, poichè dipendono dalla sede delle localizzazioni delle metastasi. Non è infrequente la condizione in cui, nonostante la presenza di metastasi diffuse anche in diversi organi, la malattia possa essere “asintomatica”. I sintomi più frequentemente osservati sono:

  • dolori ossei, fratture spontanee (metastasi ossee)
  • senso di affaticamento (fatigue), disturbi visivi, cefalea (metastasi cerebrali)
  • inappetenza, nausea, vomito, perdita di peso, ittero, ipertransaminasemia (metastasi epatiche)
  • tosse secca e persistente, dispnea, dolore toracico (metastasi polmonari)

diagnostica strumentale:

  1. TAC distrettuale o “total body”
  2. tomografia ad emissione di positroni (PET)
  3. Scintigrafia ossea
  4. RX-torace
  5. Broncoscopia
  6. Toracentesi
  7. Paracentesi
  8. Rachicentesi

Terapia: ha come obiettivo di ridurre o cronicizzare la malattia allungando il periodo di sopravvivenza e migliorare le condizioni di vita.

Si avvale di:

chirurgia locale: metastasi epatiche, polmonari o addirittura cerebrali possono essere suscettibili di resezione chirurgica. Se la metastasi è unica o ve ne sono poche nel contesto di un’area limitata, è ancora possibile ricorrere a trattamenti locali con possibilità di guarigione. In altri casi la chirurgia può essere utilizzata a scopo palliativo, per migliorare sintomi particolarmente invalidanti.

chemioterapia,  a basse dosi può essere associata alla terapia ormonale o utilizzata da sola quando l’espressione del profilo recettoriale non consente una terapia ormonale.

radioterapia:  è un valido strumento terapeutico utile a bloccare la crescita tumorale in sedi critiche quali polmone, ossa, cervello. Può essere usato anche per migliorare la qualità della vita, riducendo ad esempio il dolore derivante da metastasi ossee.

ormonoterapia, si possono utilizzare inibitori dell’aromatasi come anastrozolo (Arimidex®), exemestano (Aromasin®), fulvestrant (Faslodex), letrozolo (Femara®) o inibitori recettoriali degli estrogeni come  tamoxifene (Soltamox, Nolvadex®) o toremifene (Fareston®).

target therapy –  Merita particolare rilievo; si avvale di:  

  • anticorpi monoclonali (pertuzumab e trastuzumab), che agiscono legandosi al recettore HER2 sulla membrana cellulare;
    inibitori di HER2 (lapatinib Tykerb®), che agiscono legandosi al recettore HER2 all’interno delle cellule tumorali;
    anticorpo anti-HER2 (trastuzumab) coniugato ®con un chemioterapico (emtansine), il TDM-1, che, attraverso il legame con il recettore HER2 veicola il chemioterapico all’interno delle cellule HER2-positive.
  • inibitori di mTORuna proteina chiave coinvolta nella replicazione cellulare e iperattivata all’interno di molte cellule tumorali. Gli inibitori di mTOR (everolimus) sono terapie orali che agiscono in modo mirato bloccando l’azione di mTOR. Si tratta della prima terapia che ha mostrato efficacia in combinazione con gli inibitori dell’aromatasi in donne con tumore mammario avanzato le cui cellule sono positive per i recettori ormonali e HER2-negative.
  • inibitori di CDK4/6 – Si tratta di una nuova classe di farmaci in grado di inibire le chinasi ciclina-dipendenti coinvolte nelle replicazione delle cellule tumorali. La combinazione di questi farmaci (palbociclib, già disponibile in Italia; ribociclib e abemaciclib disponibili per le pazienti arruolate in studi clinici) con la terapia ormonale (fulvestrant o inibitori dell’aromatasi) rappresenta una nuova opzione di trattamento per le pazienti con carcinoma mammario avanzato e recettori ormonali positivi ed HER2-negativo.
  • Bevacizumab – È un anticorpo monoclonale diretto contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF), che ha come bersaglio l›angiogenesi. Inibendo la formazione di nuovi vasi e impedendo il collegamento del tumore con i vasi sanguigni circostanti, tale farmaco riduce o blocca il rifornimento di sangue, elemento fondamentale per la crescita, la sopravvivenza e la diffusione delle cellule tumorali. Nel tumore mammario metastatico HER2-negativo, bevacizumab in associazione alla chemioterapia consente di ottenere un buon controllo della malattia. La terapia viene somministrata per via endovenosa ogni 2 o 3 settimane e si effettua in regime ambulatoriale.

Terapia in caso di metastasi osse: Le  ossa rappresentano una delle sedi metastatiche più frequenti nelle pazienti con ca. mammario;  nel 20-30% dei casi costituiscono la prima localizzazione a distanza. 
I bifosfonati e difosfonati (acido zoledronico, ibandronato, pamidronato) sono una classe di farmaci in grado di inibire il riassorbimento osseo, utilizzati per prevenire o ridurre il dolore osseo e il rischio di fratture. Essi vengono inoltre utilizzati in caso di ipercalcemia. Possono
essere somministrati per via orale (ibandronato) o endovenosa (acido zoledronico, pamindronato).
Il denosumab è un anticorpo monoclonale che agisce contro la proteina RANKLessenziale nel processo di riassorbimento dell’osso. Tale farmaco si è dimostrato efficace nelle pazienti resistenti ai bifosfonati.   Viene somministrato per via sottocutanea.

Anti-EMT – la trasformazione di cellule epiteliali in cellule mesenchimali elimina la capacità delle cellule di aggrapparsi saldamente ai loro vicini, consentendo loro di migrare in tutto il corpo; questo fenomeno si osserva anche durante l’embriogenesi. Attualmente tale teoria è stata  smontata essendo stato provato che nel ca. mammario  le metastasi derivano da cellule cancerose non-EMT. Ma nei ca. mammari trattati con  chemioterapia le metastasi erano dovute a cellule EMT. Ciò dimostra che al fenomeno di chemioresistenza e sopravvivenza delle cellule neoplastiche contribuisce il fenomeno EMT.  Una nuova strategia terapeutica anticancro  potrebbe essere l’associazione anti-EMT e chemioterapici.

Terapia palliativa – Le cure palliative rappresentano l’insieme di interventi volti ad alleviare sintomi fisici (dolore, vomito, difficoltà a respirare, tensione addominale), psicologici (ansia, paura, depressione, rabbia) e spirituali (domande esistenziali sul senso della vita e della morte, sul significato della sofferenza) che possono accompagnare la malattia e il fine vita. Durante tale fase, l’obiettivo primario non è più il trattamento del tumore, ma la cura dei bisogni del paziente e dei familiari. 

Prognosi – la sopravvivenza è molto aumentata rispetto a qualche anno fa, passando dai 15 mesi alla fine degli anni Settanta ai 58 mesi degli inizi del Duemila. La sopravvivenza media globale nella malattia metastatica è pari a 43-50 mesi nei casi Her2-positivi e a 30-45 mesi nelle forme HER2-negative con recettori ormonali positivi (ER+).  fonte Airtum, I numeri del cancro in Italia 2017.

  1. Il carcinoma mammario in situ, cioè allo stadio 0 ha una sopravvivenza superiore al 98% nelle donne sottoposte a idoneo trattamento.
  2. Stadio I e II: nell’ambito nei primi due stadi, il fattore che più incide sulla sopravvivenza è il numero di linfonodi ascellari coinvolti da metastatizzazione. A 10 anni dalla diagnosi sopravvive il 60-70% delle pazienti con 1-3 linfonodi rispetto a appena il 15-25% di chi ha un coinvolgimento >8 linfonodi. I fattori prognostici più importanti in questi primi due stadi sono costituiti da: dimensioni del tumore primitivo, numero di linfonodi coinvolti da metastatizzazione, assenza dei recettori per gli estrogeni e per il progesterone, grado istologico e nucleare. 
  3. Stadio III: la prognosi dipende dalla presenza o  meno di edema, ulcerazione, aderenza alla parete toracica o addirittura presenza di carcinoma mammario infiammatorio.
  4. Stadio IV: nello stadio IV la sopravvivenza è di 3-6 mesi in caso di metastasi epatiche e polmonari. La sopravvivenza in caso di metastasi ossee da carcinoma mammario è di circa 24 mesi.
Mammella, Oncologia

Carcinoma duttale in situ (CDIS)

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Il carcinoma duttale in situ (CDIS) è una lesione preneoplastica, dotata  cioè della potenzialità di evolvere verso la forma invasiva; all’osservazione istologica si osserva  proliferazione clonale di cellule epiteliali maligne che, a differenza del carcinoma invasivo, rimangono limitate alla membrana basale dei dotti senza evidenza di invasione dello stroma circostante.

Epidemiologia – L’incidenza di DCIS è aumentata in modo significativo negli ultimi decenni grazie anche alle nuove strategie di screening preventivo; tutte le fasce d’età sono interessate ma in particolare le donne di età >50 anni. 

Fattori di rischio – Simili al cancro mammario invasivo: età avanzata, aumento della densità mammaria, nulliparità o età avanzata al primo parto, obesità e anamnesi familiare positiva.

Diagnosi – La maggior parte dei pazienti con DCIS non presenta sintomi clinici e viene diagnosticata tramite screening mammografico. Il 5-10% si presenta all’osservazione clinica come malattia di Paget (retrazione del capezzolo, con ulcerazione della cute che lo ricopre e suo sanguinamento), secrezione del capezzolo o nodulo palpabile. 

Circa il 60-70% dei CDIS si presenta sotto forma di un’anormalità aspecifica alla mammografia.. Cluster di  microcalcificazioni sono presenti nel 90% dei casi di DCSI.

Nel 20% dei casi la diagnosi è frutto di un riscontro occasionale che viene scoperto con una biopsia eseguita per una lesione mammaria benigna.

GRADING –  Il grado di DCIS è diviso in tre livelli: basso, intermedio e alto in base al grado nucleare (basato su atipia nucleare),  necrosi e modello architettonico. Altre caratteristiche  annotate nel rapporto istologico includono lo stato dei margini, la dimensione della lesione e la presenza di microcalcificazioni.
a) DCIS di basso grado detto anche DCSI puro: è caratterizzato da una proliferazione di cellule monomorfiche con nuclei di dimensioni uniformi, presenza di polarizzazione delle cellule, rare figure mitotiche, con un pattern cribriforme, micropapillare e/o solido; presenza di microcalcificazioni.

Presenta tipicamente una diffusa ed intensa positività per i recettori per gli estrogeni ed il progesterone, un basso indice di proliferazione (Ki67) e non over-espressione dell’oncogene HER2 (negativo, score 0/1+). Ha caratteristiche molecolari tipo perdita cromosomica 16q e 17p.  

Il DCIS puro è considerato una malattia localizzata e non è associato a metastasi a bacini nodali (linfonodi ascellari, mammari interni o sopraclaveari) o metastasi a distanza. Il rischio di metastasi o morte in una paziente con DCIS puro è estremamente basso (<1%).

B) DCIS di grado intermedio è caratterizzato da una proliferazione di cellule con lieve/moderata variabilità delle dimensioni, cromatina visibile e prominenti nucleoli, perdita della polarizzazione delle cellule, eventuale presenza di microcalcificazioni e aree di necrosi, pattern di crescita prevalentemente solido. Può mostrare una più eterogenea espressione dei fattori biologici: estrogeni, progesterone, Ki67 ed HER2.

C) DCIS di alto grado è caratterizzato da una proliferazione di cellule con ampia variabilità delle dimensioni, severe atipie cellulari, mitosi, nucleoli evidenti, comedonecrosi, presenza di microcalcificazioni, con pattern di crescita solido, cribriforme, micropapillare. Può dimostrare negatività o positività dei recettori per gli estrogeni e lo stesso per il progesterone, elevato indice di proliferazione (Ki67) e frequentemente overespressione dell’oncogene HER2 (score 2+, score 3+) ed  amplificazione del gene (valutata con FISH o CISH/SISH), e presenza di overespressione per mutazione della  proteina tumorale p53. Ha caratteristiche molecolari tipo instabilità o perdita cromosomica 11q, 14q, 8p, 13q.

 

 

 

 

 

 

La malattia di Paget del capezzolo è causata da DCIS di alto grado che coinvolge i dotti sub-areolari sottostanti; queste cellule maligne si insinuano nella cute del capezzolo provocando retrazioni e ulcerazioni. Le cellule maligne,  note come cellule di Paget, sono grandi con abbondante citoplasma pallido che spesso contiene mucina, nuclei pleomorfi e nucleoli prominenti.

Malattia di Paget della mammella: a), b) retrazione del capezzolo; c), d) ulcerazione del capezzolo

D) DCIS tipo solido/papillare (CPS) –  è una variante del carcinoma duttale in situ, tipica nelle donne >70. Si presenta clinicamente come una lesione palpabile sottoareolare o talora come evidenza radiologica. 

Istologicamente Il tipo solido è caratterizzato da proliferazione di nidi solidi di cellule ovoidali o fusate con asse fibrovascolare. Nel pattern micropapillare, le cellule sporgono nei lumi come fronde simili a mazze o pseudopapille. 

Nella maggioranza dei casi va trattato come carcinoma in situ, però le marcate atipie citologiche e le focali mitosi fanno sì che questa sottovarietà abbia una maggiore aggressività e quindi si debba trattare come una lesione infiltrante di pari dimensioni

TERAPIA: CHIRURGIA CONSERVATIVA (NODULECTOMIA)

La nodulectomia è indicata se la biopsia conferma la possibilità di rimuovere la lesione neoplastica con margini indenni e con risultati estetici accettabili.  La nodulectomia non è indicata in caso di calcificazioni maligne diffuse.

Poiché il DCIS di solito è una lesione non palpabile, si utilizza in fase pre-operatoria la localizzazione dell’area con uno o più fili radiopachi guidati tramite guida ecografica o stereotassica. In tal modo il chirurgo raggiunge con facilità la formazione da rimuovere. Alla fine dell’intervento in sala operatoria una radiografia confermerà l’avvenuta completa rimozione della zona neoplastica.  

I margini di sicurezza sono margini aggiuntivi che possono essere asportati dopo l’esecuzione di una nodulectomia. Questi margini possono comprendere l’intera cavità chirurgica in tutte le direzioni o possono essere presi selettivamente in certe direzioni sulla base di un esame grossolano del campione di nodulectomia o su indicazione della radiografia post-intervento. Questi margini forniscono ai patologi tessuto aggiuntivo per l’esame e hanno dimostrato di ridurre il tasso di recidive locali.

RADIOTERAPIA ADIUVANTE: La radioterapia adiuvante consiste nell’irradiazione tangenziale dell’intera mammella somministrata nell’arco di 5 settimane fino a una dose totale di 50 Gy in frazioni giornaliere di 2 Gy. L’ipofrazionamento è una forma alternativa di RT in cui la durata del trattamento è ridotta, tipicamente a 3 settimane. 

TAMOXIFENE

Utilizzando radioterapia esterna adiuvante e tamoxifene dopo l’intervento chirurgico di nodulectomia si riducono del 50% le recidive locali