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Gravidanza, Novità

Odontostomatologia e gravidanza

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STUDIO ODONTOIATRICO POLISPECIALISTICO

DOTT. NINO PICCIRILLO Odontoiatra

DOTT. FABIO EQUITANI Odontoiatra

Caserta Via Ferrarecce 121

tel. 0823-35.18.37   cell. 347-12.17.349     e-mail: ninopiccirillo@libero.it

PATOLOGIA ODONTOSTOMATOLOGICA IN GRAVIDANZA

INTRODUZIONE

Lo stato gravidico è di per sé stesso un fattore di rischio per la salute dentale. Un vecchio detto dice “un dente perso per ogni figlio”; sembra un proverbio della tradizione popolare ma spesso ciò corrisponde ai fatti. I cambiamenti ormonali, l’aumentata percentuale di batteri gram-negativi, la diminuzione del pH delle ghiandole salivari costituiscono una serie di fattori cariogeni o comunque favorenti l’insorgere o l’aggravarsi  di patologie odontostomatologiche.  L’impregnazione ormonale gravidica di HCG, Prolattina, Estrogeni, Progesterone e relaxina raggiunge concentrazioni sieriche e tissutali molto superiori a quelle delle donne non gravide. A livello delle cellule epiteliali gengivali esistono numerosi recettori citoplasmatici per tali ormoni  che creano  un milieu idoneo per insorgenza della gengivopatia  gravidica, molto comune nelle gestanti al II°-III° trimestre. Il progesterone inibisce l’azione dei linfociti T e induce la sintesi di prostaglandine (PGE), mediatori dell’infiammazione, e il rilascio di istamina ed enzimi proteolitici da parte dei mastociti; L’azione degli estrogeni sulle mucose orali si esplica con un ispessimento del tessuto epiteliale con aumentata desquamazione; gli estrogeni aumentano la vascolarizzazione, con conseguenti edema e tendenza alla gengivorragia. La relaxina, agendo sul rilasciamento della muscolatura liscia viene a incidere sulla stabilità del desmodonto favorendo il vacillamento dei denti (1,10).

Le modificazioni salivari:

  • l’aumentata secrezione di mucina favorisce l’adesione dei batteri alla mucosa gengivale (tab. 1).
  • La diminuzione del pH favorisce la proliferazione dei batteri gram-negativi

Due possibili quadri di patologia orale possono essere identificati nella donna in gravidanza: la gengivite e l’epulide gravidica.

1) la gengivite gravidica:   ha una prevalenza che varia dal 35 al 100% e un andamento in relazione a livelli delle gonadotropine ipofisarie FSH  (Ormone Follicolo Stimolante) e LH (Ormone Luteinizzante).  La gengivite aumenta progressivamente dal primo al quarto mese, si mantiene stabile dal quarto all’ottavo mese, per poi regredire nell’ultimo mese. Il suo instaurarsi è favorito dalla

                                 gengivite gravidica

vasodilatazione indotta dagli ormoni e da un viraggio microbiologico a favore degli anaerobi. In particolare Prevotella intermedia ha un notevole incremento nelle donne in gravidanza (12). La  gengivite gravidica è il risultato di una combinazione di stimoli fisiologici, di un aumentata risposta alla placca batterica e di un deficit di vitamina C (10,11) e vitamina D.

Diversi studi hanno dimostrato le funzioni immunosoppressive degli ormoni durante la gravidanza. In questa fase, infatti, si riduce l’attività delle cellule aspecifiche di difesa e dei fibroblasti, ma soprattutto quella dei linfociti T. I linfociti T delle donne in gravidanza hanno una ridotta attività proprio verso Prevotella Intermedia, maggiore responsabile batterico della gengivite gravidica (12).  Tale lesione può essere ridotta sottoponendo la paziente a cicli d’igiene professionale e personale domiciliare  con rigorose metodiche di igiene orale sia mediante una corretta tecnica di spazzolamento, sia con l’ausilio di altri mezzi come il filo interdentale, lo spazzolino interdentale, semplici strumenti per il controllo della formazione della placca batterica negli spazi tra un dente e l’altro. Inoltre è consigliabile in tali periodi l’ausilio di prodotti per il controllo chimico della placca batterica. I migliori, certamente, sono i colluttori a base di Clorexidina, la piu’ efficace sostanza antiplacca, o sciacqui a base di Triclosan. E’ consigliabile anche l’uso di collutorio al fluoro e l’integrazione dietetica con vitamina C e β-carotene che stimolano le proprietà di difesa e di cicatrizzazione gengivale. Non curata, la gengivite gravidica può condurre a formazione di tasche purulenti  parodontali e recessioni gengivali. Clinicamente le modificazioni gengivali riscontrate sono illustrate nella tabella 2.

 2)  epulide gravidica: Le forme di gengiviti più accentuate sono caratterizzate da una proliferazione epiteliale che nelle zone interincisive assume il quadro di una papillite, a volte così sviluppata da essere nota anche come tumore gengivale o epulide gravidica. Quest’ultima è un granuloma piogenico gengivale, indolore, rotondeggiante, sessile o peduncolare, di consistenza elastica o semisolida, di superficie liscia o moriforme, con un colorito che va dal rosa al rosso al violaceo, a seconda della struttura dell’epulide. L’epitelio di rivestimento si presenta talvolta ulcerato, talora ispessito con impronta acantosica. Ha generalmente una forma rotondeggiante raggiungendo anche il volume di una ciliegia. Per quanto riguarda la sua istogenesi si ritiene che il mesenchima del legamento alveolo-dentale sia il punto di partenza. La lesione, sempre in rapporto ad uno o più denti, non invade l’osso sottostante, anche se aumentando volumetricamente può determinare alveolisi, diastemi e mobilità dentale. Sedi frequenti di riscontro sono a carico del mascellare superiore, nell’area compresa tra canino e canino. La sua exeresi è raccomandata solo dopo il parto, quando può regredire riducendosi a una piccola massa fibrosa. La sua rimozione durante la gravidanza può essere indicata solo da un grave deficit estetico o dall’accumulo di placca, ma è caratterizzata da possibili recidive nei mesi successivi.

3)   Iperplasia gengivale: I fattori ormonali hanno proprietà vasoattive stimolano la proliferazione e l’iperplasia gengivale in concomitanza con stimoli di natura infettiva provenienti da denti cariati o da radici necrotiche, oppure stimoli meccanici da otturazioni debordanti nella regione del colletto, da protesi fisse o mobili imperfette o parodontiti a carattere distrofico infiammatorio. Tale lesione può comparire comunque dal 3° mese di gravidanza ed esistono buone possibilità di regressione dopo il parto.

5)    lesioni cariose in relazione alla presenza di determinati fattori, zuccheri e batteri, in grado di promuovere nuove carie o di accelerare il decorso di quelle preesistenti. In passato si pensava che la forte incidenza della carie nella gravida fosse dovuta a sottrazione di sali minerali, costituenti importanti di smalto e dentina, da parte del feto per il suo necessario sviluppo.

INTERVENTI ODONTOIATRICI IN GRAVIDANZA: premesso che la gravidanza induce una minore resistenza allo stress psico-fisico e quindi agli inteventi odontoiatrici, la gravidanza in normale evoluzione non rappresenta una controindicazione al trattamento odontoiatrico. I problemi sorgono in caso di gravidanze a rischio e nei casi in cui è necessario somministrare farmaci, soprattutto nel I° trimestre.  In tal caso  l’intervento odontoiatrico dovrebbe essere rinviato, se possibile, al II° trimestre della gestazione quando possono essere effettuate le operazioni ritenute indispensabili quali: le terapie della carie, le estrazioni e le terapie endodontiche sugli elementi che presentano patologie periapicali. In ogni caso, qualora l’odontoiatra è costretto ad intervenire e si richiede l’impiego dell’anestesia, la scelta dell’anestetico deve essere effettuata con particolare attenzione e richiede una  particolare conoscenza della sostanza impiegata, del suo meccanismo di azione, dei probabili effetti collaterali e della sua capacità di attraversare la barriera placentare. Nel III° trimestre la resistenza allo stress è ancora minore per le aumentate richieste funzionali e alterazioni fisiologiche: ipotensione arteriosa, tachipnea, dispnea, tachicardia con conseguente facile affaticabilità e rischio di lipotimia.

Lidocaina: è il più comune tra gli anestetici locali utilizzati. Caratterizzato da un breve periodo di latenza, presenta una buona attività anestetica e di superficie. In sede di applicazione, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Questo deve essere usato in gravidanza solo in caso di effettiva necessità tenendo presente che i possibili rischi sono rappresentati da insufficienza utero-placentare e da alterazioni comportamentali del neonato.

Mepivacaina: è un anestetico locale di tipo amidico a lunga durata di azione. In sede di applicazione l’anestetico, a dosi terapeutiche, non provoca fenomeni irritativi locali. Il suo picco ematico dipende da vari fattori quali il tipo di blocco, la concentrazione della soluzione e la presenza o l’assenza dell’adrenalina. Quest’anestetico è controindicato nei casi di gravidanza accertata o presuta in quanto sono stati dimostrati effetti nocivi sul prodotto del concepimento che comportano bradicardia e acidosi fetale, anche quando le concentrazioni fetali sono uguali o inferiori a quelle materne.

Prilocaina: il suo uso è particolarmente sconsigliato in gravidanza in quanto può danneggiare il prodotto del concepimento nei due seguenti modi: causando metaemoglobinemia nel feto per un deficit di metaemoglobine reduttasi eritrocitaria oppure causando metaemoglobinemia nella madre e quindi diminuendo la disponibilità di ossigeno disponibile per i tessuti fetali. La donna gravida, per la sua particolare condizione che la espone a diverse complicazioni, deve essere considerata nell’ambito dell’odontoiatria un paziente a rischio, i trattamenti a cui deve essere sottoposta e che richiedono l’uso degli anestetici locali possono essere eseguiti tenendo presente alcuni semplici accorgimenti:

  • consultare il ginecologo per conoscere lo stato psico-fisico della paziente; 
  • considerare il periodo gestazionale in cui si effettua il trattamento evitando di agire nel I° trimestre e scegliendo di preferenza il II° trimestre; 
  • adottare sedute terapeutiche brevi;
  • Collocare la paziente in una posizione comoda, seduta e dando la possibilità di cambiare la posizione a richiesta della paziente, anche a brevi intervalli;
  • usare anestetici locali senza vasocostrittore e nella minima dose efficace avendo cura di effettuare sempre l’aspirazione durante l’iniezione dell’anestetico.I vasocostrittori possono indurre direttamente contrazioni uterine e ipossia fetale mediante vasocostrizione dei vasi placentari con efficacia dose-dipendente.
Protossido d’azoto: La sedoanalgesia con protossido d’azoto non è consigliata nel primo trimestre di gravidanza a causa di un possibile effetto teratogeno e fetotossico dimostrato peraltro solo negli animali a seguito di somministrazione prolungata. Nella specie umana, indagini condotte per esposizioni prolungate e ripetute (superiore alle nove ore alla settimana) hanno evidenziato un aumento di aborti spontanei tra le mogli di dentisti e un aumento di anomalie congenite e aborti nelle assistenti alla poltrona; non esiste, comunque, dimostrazione che singole esposizioni inferiori a 30 minuti si associno a rischio significativo. E’ consigliato di mantenere una percentuale di O2 >50%, e somministrare O2 al termine della seduta.
Antibiotici: l’aumentata volemia, i fenomeni di iperemesi, la diminuzione di globuline carrier e delle percentuali di albumina e l’aumentata escrezione renale comportano una diminuzione dell’efficacia degli antibiotici alle dosi normali per una donna non gravida. D’altra parte occorre valutare il rischio teratogeno di alcuni farmaci come le tetracicline specialmente nel 1° trimestre in cui avviene l’organogenesi fetale. Gli unici antibiotici ritenuti sicuri sono le penicilline (ampicillina, amoxicillina, bacampicillina) ed, in caso di allergia alle penicilline, i macrolidi (eritromicina, Azitrocin®, Ribotrex®, Trozocina®, Zitromax®. Veclam®, Klacid®).

In conclusione: le infezioni stomatologiche e dentarie vanno trattate, possibilmente nel II°-III° ma anche nel I° trimestre nei casi più gravi. Occorre ricordare che ciascun presidio diagnostico e terapeutico, se usato con criterio e cautela, sarà sicuramente meno pericoloso per la salute della donna e del feto di uno stato infettivo o di dolore acuto (7). L’infezione non trattata si associa infatti a sofferenza fetale, ritardato accrescimento fetale (IUGR), parto prematuro e possibile mortalità fetale. La cautela e la “dolcezza” delle manovre ricordando che gli stessi interventi odontoiatrici possono essere causa di aborto nel I° trimestre e parto prematuro nel II°-III° trimestre mediante l’ipersecrezione di prostaglandine, PGF2α in particolare, e di ossitocina (4). Molto utile la presenza del ginecologo di fiducia, obbligatoria in caso di gravidanze a rischio.

Radiazioni in gravidanza: In qualunque momento, e non solo durante la gravidanza, qualunque indagine radiografica deve in primo luogo essere giustificata;  bisogna evitare radiografie durante il primo trimestre di gravidanza e ricorrervi solo in casi di assoluta necessità, a causa dei possibili effetti teratogeni dei raggi X. Due sono inoltre gli elementi da considerare: la dose di radiazioni trasmessa e assorbita (misurata in milliGray (mGy) e la regione esaminata. Nelle radiografie dentarie, la dose trasmessa da ogni singola radiografia è molto bassa, e la regione esaminata non è in prossimità della pelvica, né incrocia il suo asse durante la radiografia. Grazie a un centraggio adeguato e all’uso di particolari coperture protettive poste sul torace e sul ventre della paziente, la radiografia dentaria non è suscettibile di recare pregiudizio al nascituro.

Parti prematuri e patologia odontostomatologica: Dal punto di vista medico, la nascita di un bambino pretermine e sottopeso è un evento infausto giacchè si associa ad un elevato rischio di morte neonatale. Tra i fattori di rischio conosciuti, vi sono anche le infezioni materne generalizzate o localizzate dal momento che i batteri e i loro prodotti metabolici possono raggiungere attraverso il circolo ematico le membrane placentari e il liquido amniotico, con effetti dannosi sulla madre e sul feto. Alla luce di tale riscontri, è ragionevole ritenere la malattia parodontale come un fattore di rischio per alterazioni di sviluppo del feto e per il parto prematuro. Un recente studio ha messo in evidenza che il rischio di dare alla luce un bambino pretemine sottopeso in madri con scadenti condizioni di igiene orale è più alto di almeno tre volte rispetto a madri con gengive sane (6-8)

Igiene dentaria: Le modificazioni stomatologiche prima evidenziate richiedono una maggiore attenzione per l’igiene orale in gravidanza con lo spazzolamento dentario tre volte al dì, filo interdentale e collutorio ogni giorno.  La gravida inoltre dovrebbe sottoporsi ad almeno 2 visite odontoiatriche di controllo nel corso della gravidanza per prevenire o arrestare  alterazioni gengivali specifiche, patologia cariosa o tartaro (5).  La gravidanza però non è responsabile dello sviluppo di carie dentarie nè della formazione del tartaro che è bene rimuovere in gravidanza preferendo sedute brevi e ripetute soprattutto nel caso in cui vi sono notevoli quantità di tartaro da rimuovere. Nel caso di gengiviti o parodontiti le sedute dovrebbero essere bimestrali o mensili e dovrebbero continuare anche nel periodo dell’allattamento.  E’ importante che l’igienista insegni alla paziente le corrette manovre di igiene orale, risponda ad eventuali dubbi della paziente la quale ,riscontrando spesso sanguinamento gengivale nel corso delle procedure di pulizia, le sospende aggravando le condizioni orali. Nel caso di pazienti che stanno affrontando gli ultimi mesi di gestazione, è opportuno che l’igienista  si adoperi per trovare  la posizione più confortevole alla poltrona, per rendere meno fastidiosi eventuali dolori alla schiena o meno difficoltosa la respirazione.  L’igienista dovrà consigliare alla paziente gravida soluzioni o gel al fluoro da utilizzare dopo le sedute di igiene orale,soprattutto se sono state riscontrate diverse carie o sono presenti numerosi restauri (3).

Non esistono prove che la somministrazione sistemica di fluoro durante la gravidanza comporti benefici particolari nella futura dentizione del bambino mentre, è certo il beneficio di una sana alimentazione ricca di fibre, latte e verdure. Importante è invece la somministrazione  di preparati contenenti fluoro fin dalla nascita al bambino. A seconda della quantità di fluoro nelle acque potabili, la fluoroprofilassi fino al tredicesimo anno d’età determina una prevenzione della carie dell’80% (5).

 

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Gravidanza

Cesarean Scar Pregnancy (CSP)

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Cesarean Scar Pregnancy (CSP):  la CSP è una gravidanza a sede di impianto sulla superficie interna di cicatrice di un pregresso cesareo. Si presenta in 1/2.000 gravidanze con T.C. pregresso, la frequenza è correlata al numero di T.C. pregressi ed è in costante aumento (1).  

Eziologia: difetti della cicatrice del taglio cesareo (CSD). La gravidanza va ad annidarsi in un difetto della cicatrice isterotomica non ben consolidata. I difetti di cicatrizzazione possono essere sospettati in donne con Taglio Cesareo pregresso che presentano spotting, dismenorrea, dolore pelvico, infertilità. I CSD possono essere visualizzati mediante isterosalpingografia, ecografia transvaginale, sonoisterografia (HSG), isteroscopia e RMN. La terapia ormonale per i CSD è consigliata come un trattamento sintomatico nelle donne che non desiderano più concepire e non hanno controindicazioni ai contraccettivi orali

COMPLICAZIONI – Se non trattata, la CSP può provocare la rottura d’utero improvvisa che può essere silente o, più spesso, complicata da addome acuto, gravissima emorragia torrenziale, shock ipovolemico e morte materna.

DIAGNOSTICA CSP –  La diagnosi e terapia precoce possono evitare le gravi complicazioni suddescritte. La diagnostica si avvale della valutazione dei livelli sierici di ß-HCG (lievemente inferiori al periodo di amenorrea), ecografia transvaginale e RMN (che evidenziano la presenza di camera gestazionale); spesso sono presenti spotting, e dolenzia addomino-pelvica.

L’ecografia transvaginale è lo  strumento gold standard per la diagnosi di CSP.  I criteri diagnostici sono i seguenti: cavità uterina vuota e, a livello della pregressa cicatrice isterotomica, sacco gestazionale circondato da un alone vascolare ben visibile al color doppler.  

TERAPIA – Prevede essenzialmente l’interruzione della gravidanza che spesso si osserva spontaneamente nel corso di un programma di attesa vigile. In caso di progressione oltre l’8a settimana, il trattamento deve essere effettuato il più precocemente possibile (2) per evitare rottura d’utero, emorragia e isterectomia. Il trattamento prevede diverse metodiche spesso utilizzate in associazione:

  1. Metotrexate –  im/ev e/o locale. MTX è un antagonista dell’acido folico che inibisce l’enzima diidrofolato reduttasi, interferendo così con la sintesi del DNA in cellule in rapida divisione come i trofoblasti. Il MTX è stato utilizzato nella gestione conservativa o nel trattamento preliminare della CSP prima del curetage. In genere si associa la somministrazione  ecoguidata intramniotica di 25 mg MTX mediante ago 16 G a doppia via che potrà anche essere utilizzato anche per embrioaspirazione, a quella sistemica di MTX (50 mg/m2 per 2 volte al dì per 5 gg). si osserverà subito l’arresto del BCF ma occorrono 4-5 giorni di trattamento per osservare l’arresto di crescita del sacco gestazionale e spesso occorre comunque ricorrere all’isterosuzione per considerare concluso l’atto terapeutico. Dopo l’inizione intramniotica potrà verificarsi una modesta perdita ematica vaginale. Una singola dose di 1 500 mg di cefuroxime e 500 mg di metronidazole come profilassi antibiotica è proposta da molti AA. E’ opportuna inoltre la supplementazione con acido folico im.
  2. Revisione cavitaria  o isterosuzione ecoguidata con cannule di Karman con o senza pre-trattamento con MTX. Diversi studi hanno contribuito a concludere che la revisione cavitaria non dovrebbe essere considerata come terapia di prima scelta, ma riservata ai casi di fallimento della terapia con MTX. I tempi di ricovero della semplice isterosuzione sono significativamente più brevi rispetto agli altri trattamenti.
  3. Isteroscopia operativa: sotto controllo laparoscopico si asporta il tessuto ectopico con pinze o mediante resettoscopio.
  4. Ultrasuoni focalizzati ad alta intensità
  5. embolizzazione delle aa. uterine

MONITORAGGIO – Isteroscopia, laparoscopia, ecografia vaginale, RMN e dosaggio sierico della ß-HCG si effettuano nei 3 giorni seguenti l’intervento prima della dimissione e a intervalli di 15 giorni per 3 mesi.

PROGNOSI

Rarissimi i casi di CSP  che superano il 1° trimestre; in tal caso  ci sarebbe un aumentato rischio di rottura uterina con emorragia massiccia, con un alto rischio di isterectomia, grave morbilità materna e infertilità.

Bibliografia

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Gravidanza

Coronavirus e gravidanza

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I Coronavirus sono una vasta famiglia di virus noti per causare malattie che vanno dal comune raffreddore a malattie più gravi come la Sindrome Respiratoria Mediorientale (MERS) e la Sindrome Respiratoria Acuta grave (SARS).

Sono virus RNA a filamento positivo, con aspetto simile a una corona al microscopio elettronico. 

I Coronavirus sono stati identificati a metà degli anni ’60 e sono noti per infettare l’uomo ed alcuni animali (inclusi uccelli e mammiferi). Le cellule bersaglio primarie sono quelle epiteliali del tratto respiratorio e gastrointestinale.

La malattia provocata dal nuovo Coronavirus ha un nome: “COVID-19” (dove “CO” sta per corona, “VI” per virus, “D” per disease e “19” indica l’anno in cui si è manifestata). La COVID‐19 è un’emergenza globale per la salute pubblica in tutto il mondo. Dal momento che il primo caso di COVID‐19 è stato segnalato a Wuhan, nella provincia di Hubei, in Cina, nel dicembre 2019, l’infezione si è diffusa rapidamente nel resto della Cina e oltre. Il virus interessato è stato identificato come un nuovo coronavirus denominato con la sigla SARS-CoV-2.  La comparsa di nuovi virus patogeni per l’uomo, precedentemente circolanti solo nel mondo animale, è un fenomeno ampiamente conosciuto (chiamato spill over o salto di specie) e si pensa che possa essere alla base anche dell’origine del nuovo coronavirus (SARS-CoV-2). 

Il periodo di incubazione rappresenta il periodo di tempo che intercorre fra il contagio e lo sviluppo dei sintomi clinici. Si stima attualmente che vari fra 2 e 11 giorni, fino ad un massimo di 14 giorni.

Trasmissione del contagio – Il nuovo Coronavirus è un virus respiratorio che si diffonde principalmente attraverso il contatto stretto con una persona malata. La via primaria sono le  goccioline del respiro delle persone infette ad esempio tramite:

  • la saliva, tossendo e starnutendo
  • contatti diretti personali
  • le mani, ad esempio toccando con le mani contaminate (non ancora lavate) bocca, naso o occhi

In casi rari il contagio può avvenire attraverso contaminazione fecale.

Guarigione – Il paziente guarito è colui il quale risolve i sintomi dell’infezione da Covid-19 (febbre, rinite, tosse, mal di gola, difficoltà respiratoria, polmonite) e che risulta negativo in due tamponi consecutivi, effettuati a distanza di 24 ore uno dall’altro, per la ricerca di SARS-CoV-2. 

A partire dal 1 ° marzo 2020, sono stati segnalati  finora (13 marzo 2020)  dall’OMS (Health Emergency Dashboard), nel mondo un totale di 142.320 casi di contagio con 5.288 morti. In Italia sono stati confermati dall’ISS 14.955 casi di contagio con 1266 morti e 1439 guariti. Di questi però solo due i casi di morte  i casi in cui il paziente non presentava altre malattie all’infuori del Covid-19- Lo ha reso noto l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) in data 13 marzo 2020. In tutti gli altri casi la diagnosi era associata ad altre gravi patologie

Diagnosi La diagnosi di polmonite interstiziale da COVID-19 si basa sull’anamnesi positiva di esposizione epidemiologica, TAC, sulla manifestazione clinica, sui risultati di laboratorio, sul risultato positivo del test COVID-19.

Nel 20% dei casi la malattia può essere asintomatica. I sintomi più comuni di infezione da SARS-Co-V-2  sono febbre, stanchezza e tosse secca. Possono essere presenti anche indolenzimento e dolori muscolari, congestione nasale, rinorrea, mal di gola o diarrea. Questi sintomi sono generalmente lievi e iniziano gradualmente. Nel 20% dei casi l’infezione può causare polmonite, sindrome respiratoria acuta grave, insufficienza renale e persino la morte.

La maggiore e più importante complicanza dell’infezione da COVID-19 è rappresentato dalla polmonite interstiziale acuta che è una forma idiopatica della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). I sintomi di polmonite interstiziale acuta consistono nella comparsa improvvisa di febbre, tosse e dispnea, che nella maggior parte dei pazienti peggiora nella sua gravità dai 7 ai 14 giorni, giungendo a insufficienza respiratoria.

TAC ad alta risoluzione –  La scansione radiografica mostra alterazioni della trama polmonare  bilateralmente: tenue opacizzazione “a vetro smerigliato”, a chiazze e a volte aree di consolidamento bilaterale degli spazi aerei, con distribuzione prevalentemente subpleurica. Può essere presente un modesto quadro a nido d’ape, che interessa di solito <10% del polmone. 

Biopsia – la diagnosi definitiva di solito richiede la biopsia. Istologicamente la polmonite interstiziale è caratterizzata da un danno alveolare diffuso di tipo produttivo che produce un edema diffuso dei setti alveolari, con infiltrazione di cellule infiammatorie, proliferazione dei fibroblasti, occasionalmente membrane ialine e ispessimento delle pareti alveolari. I setti sono delimitati da pneumociti di tipo II, atipici e iperplastici e gli spazi aerei sono collassati; le arteriole frequentemente si presentano trombizzate. 

 

COVID-19 in gravidanza – Le donne in gravidanza non sono soggette ad aumentato rischio di infezione ma sono considerate una popolazione maggiormente a  rischio di complicanze da infezioni respiratorie virali, come l’influenza e l’infezione da COVID-19 

a causa dello stato di immunodepressione che si instaura in gravidanza.  

Inoltre la gravida presenta numerose variazioni metaboliche e   della fisiologia cardiorespiratoria che favoriscono la gravità delle infezioni respiratorie. 

Nel 2009, le donne in gravidanza rappresentavano l’1% dei pazienti infetti dal virus H1N1 del sottotipo A, ma rappresentavano il 5% di tutti i decessi correlati all’H1N1. Inoltre, la sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus (SARS ‐ CoV) e la sindrome respiratoria mediorientale coronavirus (MERS ‐ CoV), due importanti ceppi della famiglia coronavirus, sono entrambi noti per essere responsabili di gravi complicazioni durante la gravidanza, inclusa la necessità di intubazione  endotracheale, ricovero in un’unità di terapia intensiva, insufficienza renale e morte (4,5).  Non sono riportati dati scientifici sugli effetti di COVID-19 durante la gravidanza. In caso di infezione in corso di gravidanza da altri coronavirus correlati [SARS-CoV e MERS-CoV] sono stati osservati casi di aborto spontaneo mentre la presenza di febbre elevata durante il primo trimestre di gravidanza può aumentare il rischio di difetti congeniti.

Uno studio pubblicato su Lancet ha seguito nove donne in gravidanza che erano risultate positive al nuovo coronavirus a Wuhan, in Cina, dove ha avuto origine l’epidemia. Il team ha scoperto che al momento della nascita, che era attraverso il taglio cesareo, tutti i bambini erano sani e non c’erano prove del virus nel latte materno, nel sangue cordonale o nel liquido amniotico delle madri (6).

In assenza di un vaccino contro il SARS-CoV-2, virus responsabile della COVID-19, alle donne in gravidanza e ai loro contatti sono raccomandate le comuni azioni di prevenzione primaria che prevedono l’igiene frequente e accurata delle mani e l’attenzione a evitare il contatto con soggetti malati o sospetti. Al momento non si hanno informazioni circa la suscettibilità delle donne in gravidanza alla patologia da nuovo coronavirus SARS-CoV-2.

Sintomatologia – I sintomi sono quelli classici dell’influenza o anche più lievi:  secchezza di naso e gola, piccole difficoltà respiratorie, tosse, dispnea e polipnea.

 Fattori di rischio –  per questo virus le persone anziane e con fragilità sono più esposte come le gravide con varie patologie come diabete gestazionale, obesità, eccessivo incremento ponderale o gestosi ipertensiva.

Il coronavirus sembra non attraversi la placenta, non essendo stato ritrovato nè nel liquido amniotico nè nel sangue fetale. Si consiglia il parto per via vaginale piuttosto che il parto cesareo che risulta a maggior rischio di trasmissione. Occorre predisporre camere e sale parto separate, sistemi di protezione studiati ad hoc per il personale che assiste, per le mamme e per l’accompagnatore, in modo che non ci sia una commistione con i flussi normali delle altre partorienti.  

Amniocentesi e villocentesi – come per l’influenza,  anche per l’infezione da COVID-19, vengono posticipate fino alla guarigione.

Principali precauzioni da adottare in gravidanza: sono le stesse valide  per la popolazione generale: indossare la mascherina, lavarsi frequentemente le mani con il gel o con acqua calda e sapone per almeno 60 secondi, evitare luoghi affollati, non stringere le mani. Il coronavirus sopravvive molto di più sulle superfici rispetto al virus dell’influenza; fino a 72 ore. 

Coronavirus e allattamento – Il virus responsabile della COVID-19 non è stato rilevato nel latte materno delle donne affette. Date le informazioni scientifiche attualmente disponibili e il potenziale protettivo del latte materno, si ritiene che, nel caso di donna con sospetta infezione da SARS-CoV-2 o affetta da COVID-19, in condizioni cliniche che lo consentano e nel rispetto del suo desiderio, l’allattamento debba essere avviato e/o mantenuto direttamente al seno o con latte materno aspirato mediante tiralatte. Utilizzare la mascherina durante le poppate.

Terapia – nessuna terapia eziologica allo stato attuale. Sono utilizzati sperimentalmente farmaci attivi contro i virus ebola e HIV e il Tocilizumab (RoActmera® fl 10 ml) utilizzato finora con efficacia contro artrite reumatoide. La ventilazione meccanica spesso è utilizzata come nella sindrome da distress respiratorio acuto.

Evoluzione – I pazienti che sopravvivono all’episodio acuto iniziale possono recuperare completamente la funzionalità polmonare, sebbene la malattia possa recidivare.

Prevenzione – alcune semplici precauzioni sono state raccomandate dall’ISS:

  • lavarsi accuratamente e frequentemente le mani 
  • Non frequentare luoghi affollati
  • Se possibile, restare in casa
  • Evitare di stringere le mani o abbracciare altre persone
  • Se necessario uscire di casa, indossare mascherina professionale e guanti monouso

 Denunciate oltre 4 mila persone
Sale il numero delle persone denunciate nel corso dei controlli delle forze di polizia sul rispetto delle norme di contenimento del contagio da coronavirus. Nella giornata di ieri (12 marzo). – secondo il report pubblicato online dal Viminale – le persone complessivamente controllate in tutta Italia sono state 130.584: i denunciati ex articolo 650 del codice penale («inosservanza dei provvedimenti delle autorità») sono stati 4.275, i denunciati ex articolo 495 e 496 («falsa attestazione a pubblico ufficiale» o «false dichiarazioni sulla identità») sono stati 68. Sempre ieri, gli esercizi commerciali controllati sono stati 62.218, i titolari degli esercizi commerciali denunciati ex articolo 650 sono stati 369.


References:

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  2. Zhu H, Wang L, Fang C, Peng S, Zhang L, Chang G, et al. Clinical analysis of 10 neonates born to mothers with 2019-nCoV pneumonia. 2020
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  4. Impact of a systematic evaluation of connective tissue disease on diagnosis approach in patients with interstitial lung diseases. Hernandez-Gonzalez F, Prieto-González S, Brito-Zeron P, Cuerpo S, Sanchez M, Ramirez J, Agustí C, Lucena CM, Paradela M, Grafia I, Espinosa G, Sellares J. Medicine (Baltimore). 2020 Jan;99(4):e18589. 

  5. Favre G, Pomar L, Musso D, Baud D. 2019-nCoV epidemic: what about pregnancies? Lancet 2020; DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30311-1. Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673620303111. Retrieved February 21, 2020.
  6. Zhu H, Wang L, Fang C, Peng S, Zhang L, Chang G, et al. Clinical analysis of 10 neonates born to mothers with 2019-nCoV pneumonia. 2020;
  7. HuijunChen et al:  “Characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records”. Lancet 2020;10226,7:809-815

Gravidanza, Novità

Restless Legs Syndrome, RLS (Sindrome delle gambe senza riposo) o sindrome di Ekbom e gravidanza

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La sindrome delle gambe senza riposo (Restless Legs Syndrome, RLS)  o sindrome di Ekbom è un tipico disturbo neurologico sensomotorio che viene diagnosticato secondo i criteri rivisti dell’International RLS Study Group (IRLSSG). 

La paziente affetta percepisce, specialmente durante il sonno e a riposo,  la necessità di muovere gli arti inferiori senza apparente motivo oppure per trovare sollievo a dolore, fastidio e fitte alle gambe o, più raramente,  alle braccia. Questi sintomi possono portare a disturbi del sonno e di conseguenza riducono la qualità della vita (1-4). 

Eziologia – Esiste una forma primaria o ereditaria trasmessa mediante un meccanismo autosomico dominante. La forma primaria può essere dovuta a disfunzione del sistema dopaminergico nigro-striatale,  carenza sideremica o anomalie genetiche. 

La variante secondaria della RLS, invece, può essere idiopatica (senza eziologia identificabile) oppure causata da varie patologie: amiloidosi, artrite reumatoide, celiachia, diabete, carenza di folati e/o di ferro, malattia di Lyme, malattie renali, Parkinson, uremia, neuropatia periferica, vene varicose, obesità e le patologie polmonari (5-7). In gravidanza occorre tenere in considerazione l’eventuale anamnesi positiva personale e familiare, la multiparità e la presenza di  disturbi tipici della gravidanza che richiedono una D.D.

..

Epidemiologia – La sindrome delle gambe senza riposo colpisce il 3-9% della popolazione globale. Nella maggior parte dei casi, la prevalenza della malattia aumenta con l’età: difatti, i sintomi caratteristici delle gambe senza riposo iniziano dopo i 40 anni, e diventano via via più marcati con l’inesorabile trascorrere del tempo. La RLS colpisce il sesso femminile con una frequenza doppia rispetto al sesso maschile. La gravidanza è il fattore incriminato che spiegherebbe la differenza epidemiologica di genere.

RLS e gravidanza: 

La RLS colpisce il 25-40% delle gestanti ed aumenta nelle gravide con anamnesi familiare positiva per la patologia. Si tratta di un disturbo temporaneo, collegata a diversi momenti eziopatologici:

Meccanismi ormonali: c’è di sicuro una correlazione RLS/ormoni in gravidanza ma i meccanismi sono tutti da verificare.

Estrogeni, progesterone, prolattina e ormone tiroideo aumentano durante la gravidanza e, ancora, nelle gravide RLS i livelli sierici di questi ormoni sono più elevati  rispetto al gruppo controllo.

Tuttavia, i livelli ormonali durante la gravidanza non possono essere la spiegazione completa perché RLS durante la gravidanza si verifica in meno di un terzo dei pazienti. 

Come gli estrogeni porterebbero a RLS non è noto. 

Ci sono interazioni tra progesterone e dopamina nello striato. 

Durante la gravidanza, la ghiandola tiroidea è sovrastimolata dalla gonadotropina corionica umana (HCG) prodotta dalla placenta; ma l’effetto della sovrastimolazione dell’HCG si verifica solo nelle prime 10 settimane di gestazione (9-11).

“imballance” del  sistema dopaminergico ad opera dell’aumentata concentrazione di E2, Progesterone e ormoni tiroidei. La carenza di dopamina sembra essere una causa prossima di RLS,

$ emodiluizione si verifica fisiologicamente in gravidanza,

carenza di ferro e folati  si verificano frequentemente in gravidanza. Il ferro e la tetraidrobiopterina sono cofattori della tirosina idrossilasi per sintetizzare la dopamina mentre il folato svolge un ruolo nel rigenerare la tetraidrobiopterina. Pertanto, se i livelli di ferro o folati sono esauriti, la sintesi di dopamina può essere ridotta. Inoltre, questo processo potrebbe essere estremamente stressante per la madre se le riserve di ferro materno sono basse all’inizio della gravidanza.  È stato segnalato che la bassa ferritina sierica prima o durante la gravidanza è un fattore predittivo di RLS che si verificano durante la gravidanza. Tuttavia, i sintomi di RLS diminuiscono rapidamente dopo il parto, e questo indipendentemente dai livelli di ferro e folati che richiedono molto più tempo per ritornare a livelli normali. 

La patologia tende a regredire dopo poche settimane dal parto. Ma le donne colpite in gravidanza dalla RLS sono 4 volte più a rischio di sviluppare nuovamente il disturbo durante la senescenza, rispetto alle madri non colpite dalla sindrome durante la gestazione (12-24).    

 UTERO GRAVIDO – Neuropatia e radicolopatia potrebbero causare sintomi di RLS. La dimensione crescente del feto provoca un effetto di deformazione meccanica sulle radici dei nervi lombosacrali producendo sintomi di RLS che si risolvono al momento del parto.

STRESS – Durante la gravidanza, ci sono molte condizioni psicologiche che esacerbano i sintomi della RLS tra cui ansia, stress, tensione, insonnia e facile affaticamento

Sintomatologia
I pazienti colpiti dalla sindrome delle gambe senza riposo faticano a definire i sintomi con precisione: contrazioni notturne delle gambe, irrequietezza motoria, movimenti incontrollati delle gambe, necessità di muovere gli arti inferiori, prurito/solletico, formicolii alle gambe (25-27). I sintomi si manifestano a riposo, sono alleviati dai movimenti e di solito peggiorano la sera.

Diagnosi
Non esiste un test diagnostico del tutto affidabile per accertare la sindrome delle gambe senza riposo. In linea generale, il medico si limita ad analizzare i sintomi secondo alcuni criteri standard, stilati dal National Institutes of Health (28-31).

Terapia: in gravidanza è opportuno cercare di evitare il più possibile l’assunzione di farmaci e ricercare metodi alternativi sicuri almeno nelle forme più lievi:

  • attività di allerta mentale come cruciverba, astinenza da caffeina, 
  • Attività fisica aerobica e regolare   come il nuoto, il ciclismo, la camminata veloce, la corsa, l’esercizio in palestra, lo yoga (32,33).
  • nella carenza di ferro e/o Vit. B9-B12 è utile la terapia marziale,  supplementazione di folati e/o vitamina B12
  • Bere molta acqua. È necessario restare ben idratato e soddisfare il fabbisogno giornaliero di liquidi; inoltre, una buona idratazione è di aiuto anche per ridurre questo fastidioso disturbo. La quantità di fluidi da assumere per mantenersi adeguatamente idratati dipende dalle esigenze personali e dalla salute in generale.

Indicativamente, occorre bere ogni volta che si ha sete e cercare di sostituire il più possibile le bevande, come il caffè, cioccolata, tè, bibite zuccherate e gli alcolici, con l’acqua.

  • Indossare calzature che sostengano bene il piede. Calzando scarpe sbagliate o camminando a piedi nudi, con il tempo l’arco plantare tende a cedere; questa anomalia plantare possa essere corresponsabile della RLS. Utilizzando plantari che sostengono l’arco plantare si alleviano i sintomi della patologia. In casa utilizzare pantofole morbide e mai camminare a piedi nudi su superfici dure.   
  • modulazione della posologia dei medicinali responsabili/ o sostituzione con altri farmaci in caso RLS teratogena
  • Farmaci dopaminergici, ansiolitici, benzodiazepine, antiepilettici, antiparkinson, oppioidi se la RLS compromette seriamente la qualità del sonno.
  • la somministrazione di agenti dopaminergici potrebbe essere la terapia di prima scelta  come raccomandato da AASM ed EFNS / ENS / ESRS. Esistono derivati ​​dell’ergot (bromocriptina (Parlodel® cpr) e carbergolina ⌈Dostinex® cpr⌉ e derivati ​​dell’ergot (pramipexolo, rotigotina  ⌈Neupro© cerotti transdermici 2 mg, 4 mg, 8 mg/24 ore⌉) e ropinirolo. La maggior parte degli studi con agenti dopaminergici sono stati condotti su patologie endocrine e morbo di Parkinson. Tuttavia, la sicurezza di questi agenti nel trattamento della RLS durante la gravidanza non è ancora chiaramente stabilita e la FDA l’ha classificata nella  Categoria C cioè da utilizzare con molta cautela in caso di effettiva assoluta necessità e in mancanza di misure alternative.
  • benzodiazepine   – Allo stato attuale, le benzodiazepine sono utilizzate per trattare i sintomi di RLS in pazienti in gravidanza o non in gravidanza. Il diazepam (Valium gocce 5 mg/ml, cps 2 mg, 5 mg) è tradizionalmente usato per ridurre i disturbi da RLS, ma ciò può semplicemente riflettere un effetto sedativo. Studi di efficacia  sono stati condotti in casi non in gravidanza e i loro dati hanno mostrato risultati contraddittori. 

    La somministrazione di benzodiazepine nel 1° trimestre va riservato ai casi di assoluta necessità essendo il farmaco classificato  nella categoria C dalla FDA. Poiché le benzodiazepine sono escrete nel latte materno, esse non dovrebbero essere somministrate alle madri che allattano al seno. . Se le benzodiazepine vengono somministrato durante l’ultimo periodo di gravidanza o durante il travaglio, possono verificarsi effetti sul neonato quali ipotermia, ipotonia e moderata depressione respiratoria, Inoltre, neonati da madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio per sviluppare i sintomi di astinenza nel periodo postnatale.

  • Se si viaggia in aereo, cerca di scegliere un posto di corridoio, così puoi allungare meglio le gambe e alzarti quando ne senti il bisogno.
  • “igiene del sonno” –  Con questo termine si fa riferimento all’insieme delle buone e costanti abitudini che promuovono il sonno:
    • Alzarsi sempre alla stessa ora al mattino;
    • Andare    a letto a un’ora adeguata, in modo da alzarsi quando suona la sveglia senza la necessità di dormire oltre;
    • Se si ha bisogno di dormire di più, il metodo migliore consiste nell’andare a letto presto invece che alzarsi tardi, perché svegliarsi sempre alla stessa ora è l’aspetto più importante dell’igiene del sonno;
    • Mantenere lo stesso orario di sveglia anche durante il week end (per rispettare un orario costante);
    • Non accendere gli apparecchi elettronici (televisore, computer e/o cellulare) poco prima di andare a dormire, in quanto “svegliano” il cervello con le radiazioni emesse e diventa più difficile riuscire a prendere sonno.

 

Riferimenti:

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Gravidanza

Galleria Fumo in gravidanza e allattamento

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Nonostante la consapevolezza degli effetti nocivi del fumo in gravidanza e non, il 25%  delle gravide non riesce a smettere di fumare in gravidanza.

Il fumo di sigaretta (e generalmente di tabacco), è una miscela di gas (87%), vapori (5%) e particelle solide sospese (8%). 

La maggior parte delle sostanze potenzialmente cancerogene è contenuta nel “catrame”, ovvero nel residuo del fumo ottenuto per allontanamento dell’acqua e della nicotina. Il fumo derivante dalla combustione di una sigaretta contiene oltre 4.000 composti, alcuni dei quali possono danneggiare direttamente l’apparato respiratorio, ma anche indirettamente gli altri organi interni. Queste sostanze  sono essenzialmente:

  • nicotina, contenuta nelle foglie della pianta del tabacco
  • monossido di carbonio, prodotto dalla combustione, che interferisce con il trasporto di O2 a livello dell’emoglobina e determina, nonostante la sua minima quantità, leggera ipossiemia.
  • idrocarburi policiclici aromatici (IPA), provenienti dalla combustione sia della carta sia del tabacco.
  • sostanze irritanti (acroleina, acetaldeide), che bloccano l’epitelio ciliato a tutti i livelli dell’apparato respiratorio.
  • sostanze ossidanti.
La cancerogenicità del tabacco, più che dai componenti del tabacco stesso, deriva dal processo di combustione: ogni materiale bruciato contiene infatti idrocarburi policiclici aromatici, nello specifico benzopirene. La reazione che li rende cancerogeni deriva dall’ossidazione che produce un eposside che lega col DNA covalentemente e lo distorce permanentemente (1-4). 
La nicotina pura è un liquido incolore, che all’aria imbrunisce, acquisendo l’odore del tabacco.
Conferisce aroma e sapore; viene per la maggior parte eliminata nell’aria, mentre una piccola quantità arriva ai polmoni, dai quali viene parzialmente assorbita, generalmente in una percentuale del 15-20% della quantità di nicotina presente nel fumo inspirato, per un totale di 1-2 mg per ogni sigaretta fumata. È un veleno fra i più potenti esistenti in natura, con particolare tropismo per i tessuti nervosi; iniettando in un uomo per via endovenosa la quantità di nicotina contenuta in 2-3 sigarette, se ne provoca la morte.  L’effetto della nicotina, mediato dalla liberazione di catecolamine, endorfine, cortisolo e acidi grassi non esterificati, consiste in una percezione soggettiva di benessere e vivacità intellettuale.  Aumenta il livello di dopamina nei circuiti cerebrali del piacere m
ediante inibizione della monoammino-ossidasi (MAO), responsabile della degradazione della dopamina. Aumenta inoltre la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa e riduce l’appetito. La nicotina induce  un incremento del 15% della secrezione di HCl (acido cloridrico) da parte della mucosa gastrica. Questa potrebbe essere la ragione per cui il desiderio di sigaretta aumenta dopo i pasti, specie se abbondanti. In dosi elevate provoca nausea e vomito. 
I sintomi dell’astinenza comprendono irritabilità, mal di testa e ansia, possono durare mesi o anni, benché il loro picco venga raggiunto in genere tra le 48 e le 72 ore (5-9).
EFFETTI DELLA NICOTINA SUL FETO – La nicotina ha effetti negativi sulla fisiopatologia cardio-circolatoria e respiratoria materna e fetale che nel feto si traduce soprattutto, ma non solo, in ritardato accrescimento (IUGR). La nicotina ha una emivita di 1- 2 ore ed è principalmente metabolizzata dal sistema enzimatico epatico ed escreta dai reni; nel feto la nicotina ha un’emivita più lunga a causa dello scarso sviluppo del sistema enzimatico fetale. Ciò è confermato dalle concentrazioni più elevate di nicotina nel tessuto fetale rispetto al sangue materno. La maggior parte della nicotina che entra nel feto ritorna alla circolazione materna per l’eliminazione, anche se alcune tracce entrano nel liquido amniotico tramite l’urina fetale. Di conseguenza, la nicotina e il suo metabolita, la cotinina, si accumulano nel liquido amniotico della fumatrice in gravidanza, poiché la nicotina eliminata dal feto con le urine viene aggiunta alla nicotina proveniente dai vasi sanguigni della membrana amniocoriale. È quindi probabile che il feto sia esposto alla nicotina anche dopo che le concentrazioni nel sangue materno sono diminuite. L’eccessivo consumo di sigarette è una delle principali cause di minaccia di aborto,  aborto e improvvisa morte fetale (7-10).
La nicotina è secreta anche dal latte materno, dove può raggiungere concentrazioni che sono circa 2-3 volte superiori a quelle del plasma materno.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che, nel ratto, l’esposizione alla nicotina da sola, durante la gravidanza e l’allattamento, si traduce, nel bambino, in una tendenza all’aumento della glicemia e un aumento del diabete tipo 2, ipertensione arteriosa e asma (11-16).
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Eco, Gravidanza

Gravidanza eterotopica

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La gravidanza eterotopica (HP) è una rara condizione clinica in cui coesistono sia una gravidanza intrauterina una gravidanza extra-uterina.  Essa può anche essere definita gravidanza multipla-situata o gravidanza coincidente.  Il sito di impianto più comune si trova nella tuba di Falloppio e in particolare nel suo segmento ampollare con incidenza dell’80% ma potrebbe essere ovarica, cervicale, cornuale o addominale (1-4).

Eziologia – Nella popolazione generale, i principali fattori di rischio per la gravidanza eterotopica sono gli stessi di quelli per la gravidanza ectopica: salpingiti croniche, malattia infiammatoria pelvica (PID), pregressi interventi chirurgici, sterilizzazione tubarica mediante semplice legatura, FIV. Per le donne in un programma di riproduzione assistita, ci sono fattori aggiuntivi: una più alta incidenza di ovulazione multipla, una maggiore incidenza di malformazioni delle tube e / o danno tubarico, e fattori tecnici nel trasferimento di embrioni che possono aumentare il rischio di gravidanza ectopica e eterotopica (5-7).

Frequenza – è in costante aumento. Nelle gravidanze spontanee, la HP ha un’incidenza di 1:16.000 gravidanze e 3.3% di tutte le GEU che a loro volta hanno una incidenza del 10/1000.  

C’è un significativo aumento nella frequenza di gravidanza eterotopica nelle donne sottoposte ad induzione dell’ovulazione multipla (COH). Una ancora maggiore incidenza di gravidanza eterotopica è riportata nelle gravidanze dopo fecondazione assistita con un’incidenza stimata di 1-3% di gravidanze. Se v’è trasferimento di embrioni di oltre 4 embrioni, il rischio è stato citato come 1 a 45. 

Sintomatologia – HP presenta una varietà di sintomi soggettivi ed oggettivi spesso non specifici che possono portare a un ritardo nello stabilire la diagnosi corretta. I sintomi più frequenti sono dolenzia acuta in sede annessiale, lombalgia, tensione addominale, segno di Blumberg positivo, raccolta liquida nel Douglas (8-11).

DIAGNOSTICA – La scansione ultrasonografica transvaginale con color doppler è la tecnica golden standard  per la diagnosi di HP. Non richiede l’uso di radiazioni ionizzanti potenzialmente dannose, è prontamente disponibile e consente l’imaging in tempo reale. 

La risonanza magnetica (MRI) è utile se gli US non riescono a fornire una risposta adeguata soprattutto in caso di diagnosi differenziale. Le prestazioni della MRI possono essere superiori a quelle degli US in quanto offrono un elevato contrasto dei tessuti molli su più piani con un campo visivo più ampio. Dato che l’organogenesi si verifica nel primo trimestre, l’uso della risonanza magnetica nel primo trimestre va limitato ai casi effettivamente necessari e sempre senza m.d. c.  

La tomografia assiale computerizzata (TAC) generalmente non va presa in considerazione sia per la sua limitata risoluzione dei piani dei tessuti sia per l’uso delle radiazioni.

Diagnosi differenziale –  si pone con rottura di cisti ovarica o di corpo luteo o appendicite. Tutte queste patologie possono essere isolate o concomitanti alla GE e la presenza di versamento liquido nel cavo del Douglas non è un elemento dirimente essendo comune a tutte queste patologie compresa la gravidanza eterotopica.

Complicazioni: frequentemente la gravidanza extra si interrompe e le complicanze sono più lievi. Con la progressione della gravidanza extra aumentano i rischi di rottura della salpinge o dell’ovaio o del tessuto dove HP è indovata. Ciò comporta quasi sempre emorragia intraperitoneale anche di grave entità, instabilità emodinamica, anemia acuta, collasso cardiocircolatorio, gravidanza intrauterina interrotta, morte della gravida.  

Terapia –  In assenza di emorragie e per epoche precoci di gravidanza, il trattamento di attesa vigile può condurre alla remissione della patologia (12-15). Altrimenti la HP può essere trattata  con la rimozione  della camera gestazionale mediante salpingocentesi laparotomica con tecnica microchirurgica o in laparoscopia.

In caso di emorragia occorre procedere di urgenza con salpingectomia. La trasfusione ematica e l’idratazione con soluzioni di cristalloidi e colloidi sono obbligatorie per ripristinare la massa ematica. La consulenza interdisciplinare costante e il corretto follow-up della paziente sono componenti essenziali (16-19).. 

Se tempestivamente trattata, quasi  sempre la gravidanza intrauterina prosegue fino al termine senza complicanze.

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Novità

Monociti/Macrofagi

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I monociti sono cellule ematiche prodotte nel midollo osseo dal monoblasto, a sua volta derivato  dalla cellula staminale detta emocitoblasto. La presenza di monociti nel sangue è assolutamente transitoria, nell’ordine di circa 8 ore, intervallo che riflette il tempo intercorso tra la loro sintesi nel midollo osseo, la comparsa in circolo e la definitiva migrazione nei tessuti (processo chiamato diapedesi). 

I monociti in circolo sono circa 500-1000/mm3 e rappresentano 1/6 di tutti i leucociti,  hanno un diametro di 10-20 micron, un nucleo reniforme e un citoplasma finemente granulare contenente lisosomi, vacuoli fagocitici e filamenti di citoscheletro.

Dal sangue migrano nei tessuti e  a livello tissutale, i monociti si ingrandiscono, aumentano i propri lisosomi e si differenziano in macrofagi.  Alcuni macrofagi rimangono fissi in una determinata sede (macrofagi residenti), mentre altri hanno la capacità di spostarsi tramite movimenti ameboidi (macrofagi reclutati). 

Nella sede di migrazione, caratterizzata dalla posizione strategica dalla quale captare gli agenti microbici, i macrofagi assumono caratteristiche citomorfologiche diverse a seconda del tessuto nel quale si sono localizzati:

  • Nel fegato rivestono i sinusoidi vascolari e prendono il nome di cellule di Kupffer.
  • Nel sistema nervoso centrale sono stati denominati cellule della microglia.
  • Nel polmone prendono il nome di macrofagi alveolari.
  • Nell’osso si chiamano osteoclasti.
  • A volte sviluppano un abbondante citoplasma e per la somiglianza con le cellule epiteliali cutanee sono state chiamate cellule epitelioidi.
  • Altre volte più macrofagi possono fondersi insieme per formare le cellule giganti multinucleate (cellula di Langhans).

FAGOCITOSI –  azione specifica dei macrofagi (“grandi mangiatori”); essi avvolgono e inglobano gli agenti patogeni, confinandoli in vescicole definite fagosomi. All’interno del citoplasma i fagosomi si fondono con i lisosomi e formano i fagolisosomi, vescicole ricche di lisosomi e enzimi lisosomiali, idrolasi acida, H2O2, IL-1α, IL1-ß che uccidono e demoliscono quanto inglobato. Le sostanze che i monociti-macrofagi sono in grado di fagocitare vanno dai batteri ai residui di cellule morte, alle sostanze chimiche e minerali tossiche introdotte nell’organismo. 

Sono riconosciute come estranee e fagocitate solo le cellule che presentano cariche elettriche e metabolismi molto dissimili dalle cellule dell’organismo a cui i monociti-macrofagi appartengono. Questo criterio di riconoscimento adottato dai monociti-macrofagi è piuttosto grossolano: infatti alcuni batteri sono capaci di mimetizzarsi, avendo acquisito casualmente strutture di superficie che sono in grado di contrastare la fagocitosi.

La fagocitosi immune
Il sistema immunitario ha sviluppato nei monociti-macrofagi un meccanismo di riconoscimento più raffinato, conosciuto come fagocitosi immune. Se una struttura estranea ha la superficie ricoperta da uno dei fattori attivati dalla cascata del complemento (C3b) oppure da anticorpi, se cioè è stata opsonizzata, il monocito-macrofago può riconoscere con i recettori della propria membrana, con estrema precisione, la struttura da fagocitare aumentando da 10 a 100 volte l’efficienza della fagocitosi.

Oltre ai grossi lisosomi, i macrofagi si contraddistinguono per le dimensioni nettamente superiori rispetto agli altri leucociti, per il notevole sviluppo dell’apparato del Golgi e del nucleo e per la ricchezza di filamenti acto-miosinici, che conferiscono al macrofago una certa motilità (migrazione ameboide nelle sedi di infezione).

Novità

Linfociti

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LINFOCITI –  I linfociti sono un tipo di leucociti presenti nel sangue che svolgono un ruolo molto importante nel sistema dell’immunità acquisita cellulo-mediata

Rappresentano il 5-20% dei leucociti ed in circolo sono presenti in concentrazioni di  1.5–3.5 x 109/l.

Ma la concentrazione ematica rappresenta solo il 5% dei linfociti totali che sono quasi tutti concentrati nei tessuti linfatici (midollo osseo, milza, timo, tonsille e soprattutto linfonodi).

In questi organi i linfociti hanno la possibilità di maturare (i linfociti B nel midollo osseo e i linfociti T nel timo)  ed attivarsi prontamente in caso di presenza di antigeni penetrati nell’organismo. In presenza di una severa infezione, i linfociti si moltiplicano velocemente per mitosi nenerando molti cloni e determinando un aumento di volume dei linfonodi che appaiono duri e dolenti e poco mobili alla palpazione (1-5).

Esistono tre tipi di linfociti: i linfociti B, i linfociti T e le cellule Natural Killer (NK).

I linfociti B incontrando i propri antigeni danno origine per mitosi a diversi cloni; una parte della popolazione clonale si attiva in plasmacellule, che sintetizzano in gran quantità gli anticorpi specifici presenti sulla membrana del loro precursore; la rimanente quota funge da serbatoio di memoria contro future infezioni, che verranno contrastate in maniera più rapida ed efficace. La produzione dei cloni linfocitari avviene sotto lo stimolo dei linfociti T helper. Gli anticorpi prodotti dalle plasmacellule, noti anche come immunoglobuline, si legano agli antigeni segnalandoli alle cellule preposte alla loro distruzione.

Poiché l’immunità mediata dai linfociti B si giova degli anticorpi presenti nel sangue e negli altri umori dell’organismo viene chiamata immunità umorale.

Linfociti T – Per quanto detto, gli anticorpi sono efficaci soltanto contro agenti patogeni extracellulari mentre non sono efficaci contro quelli racchiusi all’interno delle cellule. Invece i lnfociti T riconoscono le cellule anomale grazie al segnale dato da specifici marcatori detti MHC (o complesso maggiore di istocompatibilità), che contengono frammenti di antigene riconosciuti come estranei dai recettori del linfocita T che in tal modo attaccano solo le cellule infette mentre risparmiano le cellule sane.

La differenza con i recettori della linea B (detti anticorpi o immunoglobuline) è che mentre questi ultimi sono in grado di legarsi direttamente agli antigeni, le cellule T si legano soltanto ad altre cellule umane che presentano frammenti di antigene, vuoi perché infettate (MHC di classe I), vuoi perché deputate alla digestione del corpo estraneo (MHC di classe II). Nel primo caso, l’intervento dei linfociti T citotossici porta alla distruzione della cellula infettata, nel secondo l’intervento dei linfociti T helper aumenta la risposta immunitaria.

La popolazione linfocitaria T è suddivisa in: 

  1. linfociti Tc (citotossici o T killer o NK): lisano le cellule bersaglio (in particolare quelle tumorali infettate da virus portandole a morte e favoriscono l’azione dei fagocitaria dei macrofagi.  Allo stesso tempo i linfociti Tc secernono varie citochine antivirali, che inducono le cellule non ancora infettate ad attuare meccanismi di difesa.  
  2. linfociti Th (T helper, T4 o CD4): stimolano e sostengono l’azione di riconosci-mento e quella di risposta dei linfociti T e B (favorendone la differenziazione in plasmacellule e la produzione di anticorpi); costituiscono il bersaglio elettivo del virus dell’AIDS (HIV).
  3. linfociti Ts (T suppressor): bloccano l’attività dei linfociti T helper e citotossici;
  4. linfociti T DHT (T Delayed Type Hypersensitivity): sono mediatori dei fenomeni infiammatori ed in particolare della ipersensibilità ritardata.

Al contrario dei linfociti B, la cui vita media è di pochi giorni (fatta eccezione per le “cellule della memoria”), i linfociti T sopravvivono per diversi mesi o anni.

Le cellule Natural Killer o cellule NK diversi dai Linfociti T NK sono una classe di cellule citotossiche del sistema immunitario capaci  di provocare lisi e apoptosi delle cellule bersaglio che sono rappresentate da cellule  tumorali e infette da virus (6-11).

Il meccanismo d’azione delle cellule NK viene definito “naturale” poiché, a differenza dei Linfociti Tc, non richiedono una precedente esposizione all’antigene per mediare i loro effetti antitumorali ma riconoscono il target aspecificamente e senza l’ausilio di molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). 

Le cellule NK sono citotossiche; i piccoli granuli presenti nel loro citoplasma contengono proteine ​​speciali come la perforina e le proteasi note come granzimi. 

Al rilascio in prossimità di una cellula prevista per l’uccisione, la perforina crea dei pori nella membrana cellulare della cellula bersaglio e attraverso di essi i granzimi e le molecole associate possono entrare nella cellula bersaglio inducendola all’apoptosi.

La distinzione tra apoptosi e lisi cellulare è importante in immunologia: lisare una cellula infetta da virus rilascerebbe solo i virioni, mentre l’apoptosi porta alla distruzione del virus all’interno.

Inoltre, le cellule NK secernono citochine come IFN-γ e TNF-α, che agiscono sui macrofagi e cellule dendritiche per migliorare la risposta immunitaria (12-15).

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Novità

Immunità cellulare (o cellulo-mediata)

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L’immunità cellulare, meglio nota come immunità cellulo-mediata, è una risposta agli antigeni da parte del sistema immunitario che prevede:

  1. l’attivazione di linfociti T citotossici, macrofagi, cellule natural killer (NK), 
  2. citotossicità diretta
  3. secrezione di citochine.

Si distingue dall’altro tipo di immunità, umorale, che si avvale della produzione di anticorpi (immunoglobuline) prodotti dai linfociti B. La risposta immunitaria umorale è importante soprattutto nella difesa contro le infezioni batteriche mentre l’immunità cellulo-mediata è efficace in particolare contro parassiti, virus, funghi, cellule tumorali e cellule trapiantate non self (non compatibili). Tuttavia, non esiste una separazione così netta, in quanto in genere si ha la cooperazione di entrambi i tipi di linfociti.

L’immunità cellulo-mediata è più attiva verso gli agenti posti all’interno delle cellule,  dove la risposta umorale stenta ad arrivare ed agire. 

Meccanismo d’azione: 

  1. attivazione  di linfociti T citotossici e mitosi degli stessi in risposta ad antigeni specifici presenti sui batteri o cellule infette o sostanze non self (estranee all’organismo) o comunque ritenute potenzialmente dannose per l’organismo. La distruzione degli agenti patogeni e cellule infette è effettuata dai linfociti citotossici attraverso due meccanismi: liberazione di una proteina denominata perforina in grado di determinare la lisi osmotica delle cellule bersaglio e generazione di segnali che attivano enzimi litici in grado di degradare il DNA della cellula bersaglio. 
  2. Attivazione di monociti in macrofagi  che attivati acquistano la capacità di distruggere agenti patogeni intracellulari.
  3. Cellule NK (linfociti NK) –  I linfociti natural killer, o cellule NK, sono un componente del sistema immunitario innato, che non attacca direttamente gli agenti patogeni invasori. La loro specializzazione, infatti, è distruggere le cellule dell’organismo compromesse, come le cellule tumorali o le cellule infettate da virus, riconoscendole grazie ad una condizione nota come “missing self“. Questo termine descrive cellule con bassi livelli di un marker presente sulla superficie cellulare chiamato MHC I (complesso maggiore di istocompatibilità), una situazione che può verificarsi nelle infezioni virali. Esse sono state nominate “natural killer” a causa della nozione iniziale, che non richiedono l’attivazione, al fine di uccidere le cellule le cellule tumorali e le cellule infette. È ormai noto che il marker MHC sulla superficie di queste cellule risulta alterato e le cellule NK si attivano attraverso il riconoscimento del “missing self“. Le cellule del corpo normali non sono riconosciute e attaccate dalle cellule NK, poiché esse esprimono auto antigeni MHC intatti.
  4. Secrezione di citochine da parte dei linfociti T helper: le citochine amplificano la risposta immunitaria sia cellulare che umorale che altrimenti sarebbe troppo blanda e inefficace.

L’immunità mediante le cellule è rivolta soprattutto alla distruzione di cellule infettate e degli agenti patogeni che sopravvivono alla fagocitosi.  È la più efficace nel rimuovere cellule infettate da virus, ma partecipa anche nell’eliminazione di funghi, protozoi, cellule tumorali e batteri intracellulari. Gioca un ruolo importante anche nel rigetto degli organi trapiantati.

Endometriosi

Endometriosi – eziologia

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L’eziologia dell’endometriosi non è ancora completamente chiarita. Sono state formulate diverse ipotesi e fra queste si sono affermate quelle della mestruazione retrograda soprattutto, anomalie immunitarie e la familiarità. Altri momenti eziologici concorrono alla formazione del quadro eziologico e comunque nessuna ipotesi eziologica è sufficiente da sola a spiegare la complessa patologia endometriosica. 

  1. Mestruazione retrograda: una piccola parte del flusso mestruale si muove in senso inverso, verso le tube. Ipotesi formulata nel 1921 da Sampson  che potè osservare sangue mestruale sulle fimbrie tubariche (1). E’ l’ipotesi attualmente più accreditata. A conforto di questa ipotesi la capacità delle cellule endometriali contenute nel sangue mestruale di svilupparsi se coltivate in vitro e di indurre endometriosi se inoculate nella cavità peritoneale di scimmie (2-7).
  2. Deficit dell’immunità cellulo-mediata e attivazione dei macrofagi: nel fluido peritoneale delle pazienti endometriosiche si ritrovano numerosi macrofagi attivati. Questi sono produttori di fattori flogogeni  come il TnF-α, le interleuchine IL-12 e soprattutto IL-8    e fattori neoangiogenetici come il fattore VEGF. La presenza di macrofagi attivati spiega perchè la mestruazione retrograda è presente nell’80% delle donne in età fertile ma solo nel 10% di esse si sviluppano lesioni endometriosiche (8-26).
  3. Familiarità: le pazienti endometriosiche presentano nel 2-5% dei casi anamnesi familiare positiva per la patologia. L’ereditarietà si verificherebbe in modalità poligenica/multifattoriale ancora in corso di definizione mediante mappatura genica (27-33).

Un’altra teoria che desta molto interesse è quella che imputa l’endometriosi alla metaplasia celomatica delle cellule peritoneali. Le cellule celomatiche sono l’antenato comune sia della cellule endometriali sia peritoneali e possono quindi essere sottoposte a una trasformazione (metaplasia) da un tipo all’altro a seguito di un innesco, come l’infiammazione. Una delle prove a sostegno di questa teoria è il verificarsi di endometriosi alla prostata negli uomini sottoposti a terapia estrogenica. 

Le teorie metaplastiche, metastatiche, la resistenza al progesterone, l’iperespressione di aromatasi e metalloproteinasi, la diffusione per via ematica e linfatica continuano ad essere considerate soprattutto come fattori eziologici concomitanti (33-41). 

Endometriosi – localizzazioni più comuni

La Teoria Metaplasica ipotizza che le cellule mesoteliali nel peritoneo possono essere trasformate in cellule endometriali (30-32). 

Diffusione per via ematica e linfatica: tale teoria spiega la presenza di endometriosi al di fuori della cavità pelvica come la pleura e il polmone. Nella endometriosi profonda cellule endometriali sono state rinvenute nei linfonodi in circa il 50% dei casi. Il significato di ciò non è chiaro.

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Oncologia

Lesioni vaginali pre-neoplastiche (VaIN)

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condilomi acuminati

 

La vagina è una nicchia ecologica normalmente colonizzata da una flora polimicrobica. Oltre 70% delle donne asintomatiche presenta in vagina batteri aerobi ed anaerobi potenzialmente patogeni. Negli ultimi decenni Le infezioni da papillomavirus (HPV) hanno assunto una notevole attenzione scientifica sempre crescente a causa della sua correlazione con le lesioni neoplastiche del basso tratto vaginale.  I meccanismi naturali di difesa sono principalmente il muco cervico-vaginale, il trofismo delle mucose esterogeno-dipendente, lattobacillo di Doederlein, acidità vaginale estrogeno-dipendente (pH 4 – 4,5).  Al momento sono stati identificati oltre 100 tipi di HPV: più del 90% delle lesioni condilomatose (verruche) genitali sono associate ai tipi di HPV 6 e 11. I sottotipi di HPV ad elevato rischio oncogenico sono il 13, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68. I ceppi maggiormente a rischio sono il 16 e il  18 (HPV 18 e 18), responsabili da soli del 70% delle neoplasie della  cervice uterina; gli stessi papillomavirus sono altresì responsabili di neoplasie del pene, dell’ano, della vagina, della vulva e dell’orofoaringe e oculari. 

Oltre all’HPV, altri fattori di rischio di VaIN sono la presenza di CIN e VIN, il fumo, l’immunodepressione e la  terapia radiante che può essere causa di stenosi e ulcerazioni vaginali. 

Le lesioni pre-cancerose vaginali (VaIN) sono lesioni rare (0.5% delle lesioni neoplastiche del tratto genitale inferiore, più rare dei carcinomi invasivi della vagina (1). Sono rilevate dalla citologia vaginale  e confermate da colposcopia e soprattutto dall’esame istologico, si distinguono in L-SIL e H-SIL. 
L-SIL: lesioni di basso grado – o CIN -I (displasia lieve che interessa solo lo strato basale dell’epitelio), regrediscono spesso spontaneamente entro due anni e raramente portano al cancro.
H-SIL: lesioni di alto grado – CIN II e CIN III (displasia media e grave); comportano invece un rischio più elevato di evolvere in carcinoma a cellule squamose.
Evoluzione neoplastica maligna avviene quando la lesione supera la membrana basale.

 

ETA’ MEDIA DI INSORGENZA – L’età media di riscontro della VaIN varia a seconda del grado della stessa: la VaIN III è più frequente nelle donne sessantenni, mentre il tpo VaIN I e II è più frequente nelle donne in epoca pre-menopausale (3). Ma sono state segnalate VaIN di alto grado anche in donne al di sotto dei 25 anni (4-6).

                             VaIN (H-SIL)

La VaIN è stata riscontrata isolatamente, sincrona o metacrona a neoplasie intraepiteliali cervicali e vulvari HPV correlate; l’associazione con la CIN è stata riscontrata nel 65% dei casi (4), quella con la VIN nel 10% dei casi (4,10). Tali associazione costituiscono, insieme alla multifocalità, un alto fattore di rischio per le recidive post-trattamento. 

EZIOLOGIA – Nell’eziologia della VaIN il papillomavirus gioca un ruolo primario similmente a quanto avviene nelle CIN e nelle VIN (14,15); le VaIN di alto grado sono quasi tutte correlate ad HPV ad alto rischio, nella metà dei casi HPV 16 (16), mentre gli HPV 16 e 18 complessivamente sono stati riscontrati nel 64% dei casi, con altri HR-HPV implicati negli altri casi (17). 

Altri fattori di rischio sono la radioterapia pelvica, l’immunodepressione e l’esposizione al DES nella vita endouterina. Nelle donne immunodepresse, sia per motivi iatrogeni (21) che in seguito all’infezione da HIV, è stata riscontrata una frequenza di VaIN fino al 5% della popolazione osservata (22-24), forse per un minor controllo immunologico generale e locale sulle infezioni da HPV oncogeni. 

CLASSIFICAZIONE VaIN

Le VaIN vengono classificate come per le altre lesioni intraepiteliali con potenzialità evolutiva in lesioni di basso grado (displasia lieve, o neoplasia intraepiteliale vaginale di grado 1, VaIN1) e in lesioni ad alto grado (displasia media e grave, neoplasia intraepiteliale vaginale di grado 2 e 3 e carcinoma in situ, VaIN 2 e 3). I criteri diagnostici per le varie categorie sono ben codificati; la riproducibilità per la diagnosi di alto grado è buona, mentre quella per la diagnosi di VaIN 1 non è alta; infatti viene riferita una sovrastima istologica (18).  Tra le lesioni interpretate come VaIN 1 quelle realmente di significato displastico sarebbero positive in immunoistochimica al MIB-1 (18).

Topografia
In oltre l’80% dei casi la localizzazione della VaIN è sulla cupola o alla porzione media della vagina o al 1/3 superiore della vagina  (colletto vaginale) . Questo è tanto più vero nelle donne isterectomizzate per CIN3-CIS (2). Per spiegare questa localizzazione preferenziale è stata invocata la comune origine embriologica della parte superiore della vagina e della cervice 
(2,3,5,7,11,12).

Diagnostica citologica
Il pap-test non sembra indicato come screening preventivo di massa per la diagnosi di VaIN (11-13, 35-37) mentre in caso di donne isterectomizzate per carcinoma il pap test dovrebbe essere sempre eseguito durante il follow-up per 10 anni. La citologia sarebbe sensibile per il riscontro delle VaIN 2-3 e dei casi con iniziale invasione; in caso di donne isterectomizzate per patologia benigna uterina sembra sia sufficiente un pap test ogni 2 anni (77-84).

Thin-prep – VaIN II

Diagnostica colposcopica
In presenza di un sospetto citologico è essenziale uno studio accurato della vagina mediante la colposcopia, cosa che va fatta anche in tutti i casi di lesione cervicale.
Dopo applicazione di acido acetico in presenza di VaIN possono essere riscontrate aree acetochiare (11), anche rilevate o papillari, con aspetto che può ricordare il puntato, o associate a mosaico (11). Tali lesioni sono più facilmente evidenziabili dopo applicazione di Lugol, quando appariranno iodochiare o iodoirregolari.

TERAPIA 
Nel trattamento della VaIN sono utilizzate  numerose tecniche; quelle escissionali hanno il vantaggio di poterci dare un pezzo istologico su cui indagare l’eventuale presenza di un carcinoma già invasivo altrimenti occulto (29,40) che si ritrova con frequenza variabile dall’1% (26), al 12 (30) e fino al 28% (31) dei casi.
In ogni caso la profondità minima di trattamento deve essere di almeno 1.5 mm nello spessore della mucosa vaginale: infatti lo spessore dell’epitelio interessato dalla VaIN varia da 0.10 a 1.4 mm (41) e questo è particolarmente importante quando vengano utilizzate tecniche distruttive, quali la vaporizzazione laser o la folgorazione. Si deve sempre considerare che la parete vaginale è in stretto rapporto con l’uretra, la vescica, il retto, il cavo del Douglas, e che lo spessore di parete che separa la superficie vaginale da questi organi può essere di 5-7 mm. Questa particolare condizione può esporre al rischio di complicanze anche importanti, soprattutto con le tecniche escissionali di chirurgia tradizionale, e spiega il rischio di morbilità della radioterapia.
I risultati dei trattamenti riportati in letteratura sono molto variabili con qualsiasi tecnica; nelle migliori casistiche la remissione avverrebbe nel 70% dei casi dopo un singolo trattamento, mentre il trattamento combinato chirurgico o chemio-chirurgico delle recidive permetterebbe la remissione in un altro 24% di pazienti (8).  

Recidive – I fattori di rischio per le recidive della VaIN, dopo la terapia, sono la multifocalità e la co-presenza di VIn e CIN (75).

Chirurgia a lama fredda
In caso di VaIN di alto grado con lesioni localizzate si può ricorrere alla colpectomia parziale prossimale o alle escissioni chirurgiche ampie; in caso di lesioni multifocali interessanti tutti i settori della vagina è stata proposta in passato anche la colpectomia totale, eventualmente associata all’isterectomia in presenza dell’utero. 

Si tratta di interventi che possono essere mutilanti e che, anche nei casi più conservativi, generalmente comportano un accorciamento più o meno consistente della vagina con conseguente difficoltà o impossibilità alle relazioni sessuali.

Anche in caso di colpectomia totale.  e susseguente creazione di neovagina è stata riportata la possibilità di recidiva di VaIN sulla neovagina! (8,42). La colpectomia parziale prossimale (upper colpectomy o upper vaginectomy), che prevede l’escissione del 1/3 speriore della vagina detto anche “colletto vaginale”, dopo isterectomia pregressa o contemporanea, potrebbe essere utile nel caso di lesioni di alto grado (H-SIL e Ca. in situ) che si indovano nella cicatrice della cupola o nei recessi laterali della stessa, o in casi selezionati di lesioni comunque colposcopicamente delimitabili al terzo superiore della vagina (68).

Si è dimostrata efficace (30,31,43), con percentuali di efficacia tra il 69 e l’88% (30) anche se sono state riportate recidive di VaIN di alto grado nella vagina residua e se è stata riportata l’evoluzione verso il carcinoma invasivo anche dopo questo intervento (30), pure ripetuto (8), forse da aree occulte di displasia. L’upper vaginctomy si è dimostrata utile, come terapia adiuvante e preventiva, dopo isterectomia, anche nei casi di cancro endometriale,  ca. in situ, e ca. vaginale invasivo superficiale.  Inoltre l’upper vaginectomy fornisce non un campione limtato di tessuto vaginale ma l’intera area di tessuto inficiato che può essere esaminato istologicamente in toto e che ha dato la possibilità di scoprire nel 27% dei casi un carcinoma occulto (40-43).

La tecnica della colpectomia parziale prossimale è ben descritta da Cardosi (9). Può essere effettuato per via laparotomica, vaginale o laparoscopica  tradizionale o robot-assistita (69-72).

Surgical procedures in laparoscopic upper vaginectomy. (A) The planned cutting margin was identified after iodine application via a speculum examination. (B) Excision of the stump peritoneum. (C) The vaginal stump at the site of dissection of the vesicovaginal and rectovaginal spaces through the scar tissue and the isolation of the bladder pillar. (D) The resection of the upper vagina. (E) The vaginal cutting edge is restored. (F) The dissected upper vaginal specimen.

Si tratta di un intervento che può comportare complicanze in percentuale variabile attorno al 10%: lesioni coinvolgenti anche gli organi vicini (lesioni del retto, degli ureteri, lesioni vescicali, fistole vescico-vaginali; queste ultime, fortunatamente,  quasi sempre guariscono spontaneamente con applicazione di Foley lasciato in situ per 3 mesi oltre che complicanze emorragiche (intra e post operatorie) e settiche (30). Fino al 22% dei casi non è poi stata riscontrata patologia all’esame istologico (30), forse perché la lesione principale era stata asportata anche incompletamente dalla biopsia con regressione degli eventuali residui.

Le escissioni chirurgiche ampie non sono state in grado di impedire comunque la recidiva in oltre il 30% dei casi e la comparsa al follow-up di carcinomi squamosi (40).
Per migliorare i risultati della chirurgia è stato proposto di associare l’escissione o la colpectomia parziale alla laservaporizzazione e al 5-fluorouracile topico.

Elettrochirurgia
La LEEP è stata utilizzata per eseguire la colpectomia parziale prossimale in caso di VaIN, in anestesia locale (29). I risultati sono stati buoni e in tutte le pazienti trattate con conferma di VaIN 2-3 è stato eseguito anche il trattamento complementare con il 5-Fu (29): in 15/15 pazienti considerate non c’è stata recidiva di malattia, la compliance al trattamento è stata ottima, non sono state osservate complicanze maggiori, le perdite ematiche sono state molto contenute. Peraltro sono state riportate con questa tecnica complicanze importanti anche se rare quali la perforazione del sigma (44). L’indicazione è per lesioni singole (28).
Non sono riportati in letteratura studi sull’uso dell’ago a radiofrequenza, che permette la resezione step-bystep come per il laser, ma che forse è tecnicamente più difficile da eseguire.

Laser CO2
Il trattamento con laser CO2 sarebbe curativo nel 42-90% dei casi (2,5,7,10,33,45), la facile ripetitività e gli scarsi effetti collaterali, unito alla precisione del trattamento, che può combinare escissione e ne, viene considerato da molti Autori il trattamento di scelta, associato o meno in caso di numerosità delle lesioni al 5-Fu topico (5,8,10,28,46,47).
L’uso del laser non è gravato dalle complicanze riportate con altri metodi (44), ma si tratta di una tecnica che richiede importanti investimenti economici e una lunga curva di apprendimento, soprattutto per quanto riguarda le tecniche escissionali sulla vagina; è una tecnica molto versatile che in mani esperte è in grado di trattare aree vaginali altrimenti difficilmente raggiungibili, quali i recessi angolari alla cupola dopo isterectomia (7).

Trattamento locale con acido tricloroacetico (TCA)
È stato riferito che il trattamento intravaginale con TCA al 50%, con applicazione settimanale per 1-4 settimane sarebbe in grado di determinare la regressione della VaIN nel 71.4% dei casi (48), considerando anche le VaIN1 (che probabilmente non sono da definire come VaIN e che possono probabilmente regredire anche da sole o in seguito alla biopsia); la regressione delle VaIN 2-3 sarebbe attorno al 53% (48). Alla fine gli Autori raccomandano il trattamento con TCA nelle VaIN 1, dove il successo sarebbe attorno al 100% con minimi effetti collaterali (48). In questo caso il vero punto è che probabilmente la VaIN 1 non va normalmente trattata.

Chemioterapia con 5-fluorouracile
Il trattamento con 5-Fluorouracile topico ha rilevato in passato, quando utilizzato come unico presidio terapeutico, fino all’85% di risultati positivi (49). Anche in lavori recenti la sua somministrazione intravaginale settimanale per almeno 10 settimane si è dimostrata efficace fino al 90% dei casi (32). I risultati sono comunque molto variabili nelle varie casistiche, e soprattutto considerando un follow-up prolungato i successi possono diminuire fino a giungere attorno al 30% dei casi (8).
Il trattamento teoricamente ha il vantaggio di trattare tutta la superficie vaginale, presenta comunque degli effetti collaterali (bruciori, perdite vaginali, dolori) che possono impedire una ottimale compliance della paziente, che è indotta ad abbandonare il trattamento. Questo aspetto può ovviamente influire sull’entità dei mancati successi. L’autoapplicazione necessita di apprendimento e non è sempre possibile.
Un’altra causa di possibile fallimento del trattamento è costituita dall’epitelio displastico sequestrato all’interno della cicatrice della cupola dopo isterectomia, dove il farmaco non può giungere (8,9).
È stata segnalata la comparsa di adenosi in casi trattati con 5-Fu (50).
Il trattamento chemiochirurgico: microchirurgia e 5-Fu In relazione agli scarsi risultati a distanza del trattamento con 5-Fu, questo è stato integrato in vario modo con a microchirurgia, soprattutto laser (8,47). Anche questa modalità di trattamento non si è dimostrata sempre efficace, e non è stata in grado di prevenire l’evoluzione verso il carcinoma invasivo (8). Gli Autori raccomandano questo tipo di trattamento solo quando la lesione di alto grado sia interamente visibile e accessibile alla microchirurgia (8).

Radioterapia
Negli anni ’90 del secolo scorso la radioterapia endocavitaria fu utilizzata ad alte dosi, fino a 65-70 Gy per lesioni multicentriche, al fine di evitare una eventuale chirurgia radicale (53).

Più recentemente la brachiterapia endocavitaria è stato proposta in caso di fallimento della laserterapia nelle donne già isterectomizzate (54). Ancora, il trattamento endocavitario va riservato a casi di plurirecidive in donne anziane con scarsa compliance ai trattamenti conservativi e nelle quali le scadenti condizioni generali non consentono una chirurgia radicale (55).

Ancora recentemente la radioterapia endocavitaria è stata proposta nelle donne isterectomizzate per CIN3 con residuo sulle pareti vaginali, sempre al fine di evitare la chirurgia demolitiva (51), con un ottimo successo terapeutico.
Negli ultimi anni sono stati utilizzati schemi a dosaggio intermedio, con l’erogazione di 48 Gy, con risultati sostanzialmente simili agli studi precedenti ma con minori effetti collaterali (56). 
Dosaggio medio Selectron era il metodo di scelta, tipicamente 48 Gy prescritto per il punto Z (situato 0,5 cm lateralmente alla superficie ovoidale) su due inserzioni a distanza di 1 settimana. Le pazienti devono essere informate sulla potenziale tossicità. Il follow-up a lungo termine è consigliato a causa del rischio di recidiva tardiva e di seconda malignità (85-88).

 

Terapie innovative
Imiquimod
L’imiquimod è un immunomodulante che induce la secrezione di alfa interferone, interleukina 12 e di TNF-alfa (Tumor Necrosis Factor alfa); stimola localmente l’attività natural killer, favorisce la maturazione e l’attività delle cellule di Langerhans, aumenta l’efficacia della risposta T-mediata (57). Il trattamento, già utilizzato nelle displasie vulvari, è ora allo studio con un apposito veicolo nelle displasie vaginali, e sono stati pubblicati i primi dati (58,59). Alcuni Autori (58) hanno utilizzato l’imiquimod soprattutto in donne con VaIN di basso grado, dove la riproducibilità diagnostica della lesione è scarsa e dove la frequenza di regressione spontanea può essere molto alta, anche come effetto della stessa biopsia e della  clearence dell’infezione da HPV. Uno degli svantaggi è costituito dalla complessità del trattamento, che deve essere fatto almeno tre volte alla settimana per 8 settimane sotto guida colposcopica, con una scarsa compliance da parte delle pazienti e un notevole impegno da parte degli operatori sanitari. Recentemente è stato riportato che in donne con VaIN di alto grado HPV correlata, escludendo le donne isterectomizzate per CIN con VaIN alla cupola, l’uso
dell’imiquimod al 5% intravaginale, applicato secondo lo schema precedentemente descritto, può determinare la regressione verso le lesioni di basso grado o la semplice presenza dell’infezione da HPV, che peraltro persistono fin oltre l’80% dei casi (60); nel 46% dei casi ci sarebbe la negativizzazione della precedente positività dei nuclei per la p53 (60).

La recidiva di lesioni di alto grado sarebbe comunque superiore al 30% L’uso dell’imiquimod rappresenterebbe quindi solo una terapia transitoria in donne giovani affette da VaIN di alto grado HPV correlata (60). Anche una recente review dimostra come i dati realmente in nostro possesso siano pochi (61), e per ora resta un trattamento sperimentale da condurre solo all’interno di studi clinici controllati. In ogni caso deve essere esclusa la presenza di un carcinoma già anche inizialmente invasivo mediante adeguate biopsie.

CUVA
Tra i trattamenti in sperimentazione va annoverato il bisturi ad ultrasuoni (CUVA cavitational ultrasonic surgical aspiration) in grado di frammentare e aspirare il tessuto  neoplastica.

I dati iniziali su una casistica in cui erano presenti anche lesioni di basso grado riportano assenza di recidive nel 66% dei casi  e il CUVA sarebbe più efficace anche nelle recidive (52% di successi contro 9% con altre metodiche, al follow-up) (62).
Il dolore postoperatorio sarebbe inferiore e la guarigione migliore rispetto al laser (63,73-76).

Terapia fotodinamica
La terapia fotodinamica utilizza un raggio laser con lunghezza d’onda di 635 nm ad una potenza di 80-125 J/cm2 dopo l’applicazione di un fotosensibilizzante (acido 5 amino levulinico – ALA – in gel al 10%) che viene attivamente e selettivamente incorporato nelle cellule displastiche. Viene utilizzata in via sperimentale per le VIN ed ora sono comparsi studi anche sulla VaIN con risultati non conclusivi; rispetto al laser CO2 sarebbero minori i tempi di guarigione (64). 

Il vaccino anti HPV: possibile impatto sulle VaIN
Il vaccino anti HPV potrebbe far diminuire di 2/3 le lesioni intraepiteliali vaginali di alto grado, in quanto solo il 64% delle VaIN 2-3 sono causate da HPV 16 e 18 (17) e solo il 50% sarebbe causato da HPV 16 (16).
Probabilmente il vaccino farà diminuire di poco le VaIN di basso grado, dove è sì presente una elevata frequenza di HR-HPV ma dove ci sono segnalazioni che l’HPV 16 possa essere particolarmente poco frequente (16).
I primi dati riportano efficacia del 100% nella protezione di VaIN 2-3 per i tipi 16/18 nella popolazione naive e una diminuzione delle VaIN 2-3 complessive del 43% (65).

Recidive post-trattamenti
Dopo trattamento adeguato, in media, la possibilità di recidive SI AGGIRA attorno al 33% (4,8). Il rischio di recidiva è legato alla multifocalità (3) e all’estensione delle lesioni (8), per le difficoltà terapeutiche che comportano, e alla tecnica terapeutica utilizzata, anche se non sembra influenzato dallo stato dei margini negli interventi escissionali (7). Il recurrent rate tra trattamenti laser e quelli escissionali chirurgici (vaginectomia parziale) sarebbe simile secondo alcuni Autori (3) e molto diverso secondo altri, con una miglior performance della vaginectomia
parziale (0% vs 38% di recidive) (4). Fino all’89% dei casi di VaIN 2-3 trattate anche in più sedute sono risultate libere al follow-up di almeno 18 mesi (46).
Le recidive dopo trattamento sarebbero più frequenti anche in caso di lesioni di alto grado, in presenza di altre neoplasie intraepiteliali o invasive, HPV correlate, del basso tratto genitale, in presenza di persistenza di HPV oncogeni e nelle pazienti immunodepresse (8,66), anche se quest’ultima condizione non è stata sempre riscontrata essere un fattore di rischio indipendente statisticamente significativo (8). Nelle donne affette da lesioni displastiche HPV correlate in più settori del basso tratto genitale le recidive sarebbero correlate alla presenza di lesioni in più sedi, mentre il tabagismo, i disordini immunologici, le lesioni di alto grado e l’aver eseguito trattamenti non chirurgici non rappresenterebbero fattori di rischio significativi per la ricorrenza (67).
Anche la localizzazione della VaIN ai corni vaginali nelle donne isterectomizzate è stata messa in relazione con un alto tasso di recidive, probabilmente per la difficoltà di visualizzazione e di trattamento (2).
Le recidive possono avvenire anche a distanza di tempo in caso di vaginectomia totale e ricostruzione di una neovescica, anche se i casi riportati in letteratura sono pochi (42). 

Management VaIN
In caso di VaIN di basso grado, dopo conferma istologica, la paziente può essere tranquillamente inviata a follow-up, che sarà citocolposcopico a 6 – 12 mesi; il follow-up andrà proseguito per almeno due anni dalla negativizzazione, quindi seguirà il timing previsto per
quella paziente indipendentemente dalla VaIN.
In caso di VaIN di alto grado la paziente andrà inviata al trattamento che dovrà essere possibilmente escissionale (per riconoscere i casi di microinvasione già presenti) ma che dovrà essere personalizzato in relazione all’estensione e alla numerosità delle lesioni, alle condizioni della paziente e all’età della stessa, favorendo la sua compliance al trattamento e al follow-up. Nella scelta del trattamento dobbiamo ricordare che spesso è necessario agire più volte sulle recidive, e che anche i trattamenti escissionali in caso di VaIN 2 e 3 hanno dimostrato un overall cure rate (considerando anche i retrattamenti) del 69% (7).
Va ricordato inoltre che l’efficacia dei trattamenti dipenderà anche dall’abilità dell’operatore e dalla famigliarità che possiede con la tecnica utilizzata (3,68).
Non esiste in letteratura un accordo unanime su quali siano le migliori tecniche di trattamento della VaIN e ogni trattamento ha i suoi vantaggi e svantaggi che debbono essere considerati valutando la situazione di ogni paziente.
Tra i trattamenti distruttivi sempre per le VaIN di alto grado le migliori performance sono quelle della laser vaporizzazione, con un cure rate fino al 69% (7), mentre per la diatermocoagulazione questa sarebbe solo
del 25%. Il 5 Fluoro uracile topico è risultato curativo in percentuali variabili dal 46 al 90% dei casi (32) e vengono riferite fino al 59% di recidive al follow-up (4).
Nella scelta del trattamento dobbiamo considerare l’età della paziente, la sua integrità psicofisica, le necessità di relazioni sessuali, la presenza di multifocalità delle lesioni vaginali, la loro numerosità, estensione e localizzazione.
In donne giovani con lesioni ben visibili, anche se estese, il trattamento di scelta consigliabile è, a nostro parere, il laser CO2 con modalità tecnica distruttiva/escissionale, eventualmente seguito dal 5-Fu topico; in presenza di lesioni diffuse o numerose il 5-Fu nei nostri protocolli precede il trattamento laser (5,32).
Lesioni isolate e ben visibili possono essere trattate anche con l’escissione con ago a radiofrequenza, o possono essere folgorate, facendo attenzione alla profondità di azione.
Il trattamento laser potrà essere più volte ripetuto, ma in pazienti che recidivano più volte con lesione alla cupola o nei corni vaginali dopo isterectomia potrebbe essere indicata la colpectomia parziale superiore (68). 

Questo trattamento può essere considerato anche in donne anziane che non presentino compliance ai trattamenti conservativi, preferibilmente dopo recidiva; la colpectomia totale deve essere riservata a casi eccezionali, in cui la diffusione delle lesioni recidivanti non consente altrimenti un controllo della malattia. La radioterapia endocavitaria va riservata ai casi in cui potrebbe essere indicata la colpectomia totale o la vaginectomia superiore ma che non sono operabili per patologie intercorrenti o che rifiutano l’intervento, ritenuto lesivo della propria immagine corporea.
Dopo trattamento di una VaIN 2-3 il follow-up sarà citocolposcopico almeno semestrale per almeno due anni e, quindi, sarà annuale per almeno 5 o 10 anni. È stato suggerito di aggiungere l’HPV test per la ricerca dei ceppi oncogeni nel follow-up, in quanto sarebbe maggiore
la capacità di predire la persistenza della VaIN dopo trattamento (69). 

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