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Gravidanza

Gestosi EPH: terapia e prevenzione

L’unico possibile trattamento etiologico attuale dell’ipertensione gestazionale è l‘interruzione della gravidanza o l’espletamento del parto, che spesso però comporta una prematurità neonatale.  Il T.C. ha un’indicazione elettiva in tutte le forme gravi  (ipertensione grave, eclampsia, insufficienza renale acuta, sofferenza fetale acuta) oltre la 35ª w. IUGR, CTG poco reattivo, flussi alterati/centralizzazione del circolo  fetale costituiscono indicazioni relative al taglio cesareo, e la scelta terapeutica dovrà considerare i rischi neonatali, primi fra tutti la prematurità polmonare, le possibilità di assistenza intensiva neonatale e la risposta alla terapia medica. In questi ultimi casi oltre alla terapia medica è opportuno ospedalizzare e tenere a letto la paziente. il riposo a letto riduce edemi e ipertensione; l’ospedalizzazione consente una rapida personalizzazione della terapia (1-3).

Non tutti gli AA. sono concordi sull’utilità della terapia medica in caso di ipertensione arteriosa lieve o moderata (2). Infatti non esiste un’immediata necessità di abbassare la pressione arteriosa e la terapia non modifica il decorso della patologia.  Il trattamento farmacologico antipertensivo sembra ridurre il rischio di parto pre-termine e  distacco di placenta, migliora la crescita fetale e consente di guadagnare tempo utile per completare la maturazione polmonare fetale.

Occorre evitare improvvise riduzioni dei valori pressori che possono determinare ipossia fetale e distacco di placenta. D’altra parte un effetto rapido ed efficace é ricercato nelle forme di crisi ipertensive acute per prevenire danni fetali e complicanze renali a distanza (4). Differenti trattamenti sono stati proposti negli anni per il controllo dell’ipertensione in gravidanza:

1 – AGONISTI α-ADRENERGICI CENTRALI - inibiscono la stimolazione ortosimpatica mediante meccanismo competitivo recettoriale: essi cioè si legano ai recettori pre-sinaptici della noradrenalina (NA) e ne  mimano le funzioni. In tal modo impediscono alla NA di legarsi ai recettori e di svolgere le sue funzioni ed inoltre deprimono la secrezione di NA mediante meccanismo di feed-back negativo sui centri modulatori vaso-cardiaci bulbari.  Questi farmaci inoltre, stimolano la proteina Gi accoppiata agli  α-2-recettori pre-sinaptici; questa proteina inibisce l’azione dell’adenilciclasi  riducendo pertanto la formazione di c-AMP indispensabile per la contrazione della muscolatura liscia vascolare. Ancora, gli agonisti α-2-recettoriali pre-sinaptici  inibiscono i canali L (lenti) del calcio impedendo l’ingresso intracellulare degli ioni calcio (Ca++) e deprimono la sensibilità dei chemiocettori carotidei e barocettori  dell’arco aortico. Con questi meccanismi gli agonisti α-2-recettori ali pre-sinaptici inducono diminuzione delle resistenze vascolari periferiche, aumentano il flusso renale e il filtrato glomerulare mentre  non modificano la frequenza e la gittata cardiaca (121).

1A) α-metil-dopa (Aldomet® cpr 250 e 500 mg); posologia: 500 mg – 2 gr/die. Somministrato preferibilmente per via orale, è ben assorbito nel tratto gastroenterico, ma subisce un effetto di primo passaggio a livello epatico, per cui la sua biodisponibilità è solo del 25% (range 6-68%). Una dose orale di α-metil-dopa produce un effetto massimo antipertensivo in 4-6 ore, che persiste per 24 ore. Possiede una emivita di circa 2 ore, ed è escreto per via renale.

Nonostante gli effetti cardiovascolari vantaggiosi, questa sostanza possiede una efficacia terapeutica modesta. Perciò se da un lato l’α-metil-dopa viene utilizzata nella terapia dell’ipertensione lieve e moderatamente grave, dall’altro non può essere impiegata durante le crisi ipertensive, situazioni nelle quali assume una maggiore indicazione la somministrazione endovenosa di clonidina (4-24).

USO IN GRAVIDANZA:   Quantunque abbia determinato alcuni casi di ipotensione fetale (5), l’α-metil-dopa è considerato sicuro per la madre e per il feto. Introdotto in terapia nel 1964,  non ha finora mostrato effetti collaterali negativi sul feto (4-21). Come tale, è  il farmaco da poter utilizzare come farmaco di prima scelta nella terapia della  ipertensione cronica di lieve e media gravità in gravidanza.

EFFETTI COLLATERALI: un trattamento prolungato può comportare effetti collaterali materni anche a bassi dosaggi: sedazione, depressione, ipotensione posturale, secchezza delle fauci, iperprolattinemia,  positività del test di Coombs diretto nel 10-20% delle pazienti; anemia emolitica (5%),  febbre, alterazione della funzionalità epatica, granulocitopenia e trombocitopenia (24).

1B)        Clonidina cloridrato (Catapresan® cpr 150 e 300 μg  - imidazolina che agisce selettivamente  sui  recettori alfa2 presinaptici bloccando la liberazione della noradrenalina dal nucleo del fascicolo solitario del tratto ponto-midollare.  Possiede inoltre un’azione di stimolo sui recettori imidazolici (25) e sui recettori alfa-2-adrenergici vascolari con riduzione delle resistenze vascolari periferiche, bradicadia, e riduzione del volume/minuto.

Ben tollerata dopo somministrazione orale, presenta stessa efficacia clinica, stessi dosaggi terapeutici ed effetti collaterali dell’α-metil-dopa, ma a differenza di questa, viene impiegata per via endovenosa nel trattamento delle crisi ipertensive (25-27). Dosaggio: 150-1200 microgrammi/die per os, o endovena in 3-4 somministrazioni; le infusioni endovenose vanno effettuate lentamente e diluite con 10 cc di soluzione) .

Effetti collaterali: bradicardia, pericoloso effetto rebound alla sospensione della terapia

Antagonista della clonidina é la tolazolina (Priscol®).

1C) Guanabenz (Guanoxabenz cpr) e Guafacina:  aminoguanidine che stimolano i sottotipi α2A dei recettori α2 adrenergici del tronco encefalico (nucleo solitario del pavimento del IV° ventricolo) determinando riduzione dell’efferenza simpatica dal SNC. Effetto ipotensivo direttamente proporzionale alle concentrazioni plasmatiche di noradrenalina L’attivazione dei recettori α2B-adrenergici delle cellule muscolari lisce vasali con vasocostrizione a dosi elevate (122-128).

Effetti collaterali: Determinano ipotensione ortostatica meno frequentemente rispetto ai simpaticolitici periferici; il flusso renale e funzionalità renale restano inalterati.  Sindrome da sospensione. In corso di terapia con guanabenz si possono verificare diversi disturbi gastrointestinali: dispepsia, secchezza delle fauci, nausea e vomito, stipsi o diarrea, dolore addominale. Molti pazienti possono sperimentare cefalea, vertigini, sedazione, sonnolenza, disturbi del sonno. Con minore frequenza si possono osservare dolore toracico, aritmie, cardiopalmo, blocco atrioventricolare. Sono state segnalate anche turbe delle funzioni sessuali ed in particolare diminuzione della libido ed impotenza (129-136).

1D) Nitroprussiato di Na: è un sale complesso di Fe+++, cianuro e sodio. .Potente farmaco antipertensivo ad azione rapida e breve; somministrato per via endovenosa, consente un eccellente controllo pressorio momento per momento. Agisce come vasodilatatore sulle arteriole e, in misura minore, sulle venule tramite il monossido di azoto (NO) che permette la trasformazione di GPT in GMP-c che stmola il passaggio del Ca++ dal citoplasma al reticolo sarcoplasmatico e relativo rilasciamento miocellulare.  Ne derivano una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche, quindi del post-carico, ed un minor ritorno venoso, quindi una riduzione del pre-carico. La somma di questi effetti comporta una marcata riduzione della pressione arteriosa. Dosaggio: 0,5 – 10 γ/ Kg /min, diluita in solu8zione glucosata al 5% e somministrata per infusione ev continua aumentando di 0,5 gamma/Kg/min ogni 5 minuti fino al raggiungimento dell’effetto desiderato sulla pressione arteriosa.

Effetti collaterali del nitroprussiato di sodio:

–  vertigini, cefalea, agitazione, nausea, vomito, acidosi metabolica
–  oppressione retrosternale
–  tachicardia
–  tossicità da cianuro

 2- β-bloccanti - Fin dal 1964 i beta-bloccanti sono stati utilizzati in gravidanza per il trattamento di patologie cardiovascolari e tiroidee (26). Agendo sui recettori β-presinaptici, questi farmaci riducono il rilascio dei neurotrasmettitori (27): ciò determina una diminuzione dell’attività simpatica cardiaca con inotropismo e cronotropismo negativi e riduzione della gittata cardiaca e della pressione arteriosa. Nell’ambito dei beta-bloccanti, si ritrovano meccanismi d’azione differenti: Atenololo e Metoprololo, sono considerati “bloccanti specifici beta1 o cardioselettivi”, poiché capaci di bloccare i recettori beta1 a basse dosi, mentre agiscono sui recettori beta2 solo a dosaggi elevati. Per contro il Pindololo, Oxprenololo e Acetabulolo, esplicano una attività simpaticomimetica, e quindi a differenza di altri, non riducono significativamente ne la frequenza, ne la gittata cardiaca. Dati i loro scarsi effetti collaterali, i beta-bloccanti sono considerati sicuri per la madre e per il feto (28), e quindi impiegati nel trattamento dell’ipertensione in gravidanza. Oltre ad essere terapeuticamente efficaci, determinano una graduale riduzione della pressione arteriosa, pur non inducendo ipotensione posturale, ed attenuano anche gli aumenti pressori che si verificano durante l’esercizio fisico. Inoltre esplicano un effetto preventivo nei confronti della nefropatia, oltreché antiaggregante piastrinico nella preeclampsia. I beta-bloccanti sono poco indicati in presenza di malattie polmonari ostruttive croniche, ed in caso di diabete mellito; per i loro effetti cardiodepressivi non devono essere somministrati in pazienti con insufficienza cardiaca e renale (29,30).

Labetalolo (Trandate® cpr 100 mg, 200 mg) - Nell’ambito dei beta-bloccanti, merita una attenzione particolare il Labetalolo, in grado di bloccare sia i recettori β1, che quelli α; possiede altresì una modica azione  β2-agonista, per la quale riduce il tono della muscolatura uterina. L’effetto antipertensivo di questo farmaco si esplica attraverso il blocco dei recettori β1, con vasodilatazione arteriolare e riduzione delle resistenze periferiche vascolari, senza variazioni della frequenza e della gittata cardiaca (31). Come gli altri beta bloccanti, il Labetalolo è terapeuticamente efficace, non determina ipotensione posturale, neanche in caso di ipovolemia, e possiede un effetto antiaggregante piastrinico; tuttavia rispetto all’alfa-metil-Dopa non presenta grossi vantaggi. Poiché implica scarsi effetti collaterali, viene ritenuto sicuro per la madre e per il feto e quindi utilizzato nel trattamento dell’ipertensione in gravidanza. Il Labetalolo è somministrato preferibilmente per os, ma può essere utilizzato anche per via endovenosa, soprattutto in caso di crisi ipertensive (32), grazie alla sua rapida, ma breve azione. Ben assorbito attraverso il tratto gastroenterico, subisce un metabolismo di primo passaggio a livello epatico, tale da accreditargli una biodisponibilità di appena il 25%; ha una emivita di 6 ore. Dosaggio: 600-2400 mg/die per os in 2-3 somministrazioni (32). Per via endovenosa richiede dosi crescenti di 20, 40, 60, 80 mg ogni 10 minuti, fino ad un massimo di 300 mg (33). Alternativamente può essere somministrato per infusione costante alla dose di 0. 5 mg/Kg all’ora, che viene aumentata ogni 30 minuti fino ad un massimo di 3 mg/Kg all’ora (34).

Atenololo, Metaprololo - Sono beta-bloccanti cardioselettivi, che non esplicano effetti simpaticomimetici. Somministrati preferibilmente per via orale, in gravidanza non hanno mostrato complicazioni materno-fetali (35,36), soprattuto del sistema nervoso centrale, data la loro scarsa liposolubilità. Devono essere usati con cautela in pazienti affetti da asma, diabete, e fenomeno di Raynaud.  Dosaggio Atenololo: 100-200mg/die per os, in due somministrazioni. Metoprololo: 50-200mg/die per os in due somministrazioni.

Propanololo - Utilizzato negli Stati Uniti fin dal 1976, il Propanololo è un β-bloccante che agisce a livello dei recettori β1 e β2, ma a differenza di altre sostanze appartenenti allo stesso gruppo, non possiede attività simpaticomimetica.  Poiché altamente liposolubile, è in grado di attraversare la barriera emato-liquorale; questo implica molto spesso manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale, quali sonnolenza, stato confusionale, depressione psichica, insonnia.  Nonostante l’utilizzo del Propanololo in gravidanza abbia provocato in passato alcuni casi di morte fetale (37), l’associazione con altri farmaci, quali Idralazina, non rileva una maggiore incidenza di complicanze materno-fetali, ed evidenzia una buona capacità di controllo della pressione in gravidanza, che si mantiene al di sotto di 140/90 mmHg (38). Dosaggio: 40-480 mg/die per os, in 2-3 somministrazioni.

 3° VASODILATATORI PERIFERICI

A) Idralazina- Negli anni passati l’idralazina (Apresolin retard®  cpr 50 mg), soprattutto in associazione con  β-bloccanti, α-metil-dopa e diuretici veniva usata regolarmente nella terapia della gestosi. La comparsa di sintomatologia lupoide, registrata nel trattamento dell’ipertensione cronica, anche se piuttosto rara in gravidanza, ne ha limitato notevolmente l’uso ai casi resistenti alla terapia di 1a scelta. Inoltre possono comparire cefalea e dolore epigastrico che possono essere confusi con ingravescenza della eclampsia.

Meccanismo d’azione:

  • vasodilatazione periferica per azione diretta sulla muscolatura liscia delle arteriole;
  • tachicardia (può essere evitata associando la clonidina);
  • cefalea, hot flashes
  • ipotensione (sono possibili effetti avversi pericolosi   per la rapida caduta della pressione arteriosa);
  • diminuzione  del post-carico, cioè delle resistenze a valle, che è un fatto positivo; ma producono anche una diminuzione del ritorno venoso al cuore e quindi del pre-carico con conseguente possibilità di shock ipovolemico, diminuzione della perfusione ematica periferica, oliguria, diminuzione del flusso ematico utero-placentare.  Questi effetti negativi possono essere mitigati da un aumento del volume circolatorio mediante plasma-expander monitorando però la pressione intravenosa per evitare un eccessivo aumento di essa con rischio di edema cerebrale e polmonare. Dosaggio: 100-400 mg/die per os, in tre-quattro somministrazioni.  Per via endovenosa: dose di carico di 20 milligrammi, seguita da una infusione continua di 2-20 mg/h, secondo la risposta della pressione diastolica (39).

B) Diidralazina  (Nepresol® cpr 25 mg)  stesso meccanismo d’azione dell’idralazina; però a differenza di quest’ultima aumenta il flusso plasmatico renale e migliora la circolazione utero-placentare. Controindicato nei pazienti coronariopatici e nefropatici. Dosaggio: per via orale 25 mg 2 volte al giorno, (dose massima 50 mg) (40).

C) Diazossido (Proglicem® cpr 25, 100 mg) - Ha le stesse caratteristiche farmacologiche dell’Idralazina: potente vasodilatatore periferico, riduce le resistenze vascolari e la pressione arteriosa con meccanismo diretto, mentre per via simpatica riflessa induce tachicardia e aumento della gittata cardiaca. Somministrato preferibilmente per via endovenosa, il Diazossido è un farmaco dotato di una azione efficace e duratura, tale da renderlo idoneo al trattamento delle crisi ipertensive in gravidanza. Tuttavia molto spesso le brusche variazioni della pressione arteriosa che determina, sono responsabili, da un lato di ipossia fetale, per improvvisa e drastica riduzione del flusso placentare (41), dall’altro di ictus cerebrale ed infarto miocardico materno, caratteristiche queste che tendono a limitarne l’utilizzo.  Nonostante provochi ritenzione idrica e salina, questi effetti non si rendono manifesti, in quanto tale vasodilatatore viene utilizzato solo per breve periodi di tempo (41). Dosaggio: miniboli ev. di 50-100 mg ad intervalli di 10-15 min.

4-  Calcio-antagonisti:  nifedipina (Adalat A-R® cpr 20 mg, Adalat Crono® cpr 60 mg: 20-60 mg/die), Verapramil Teva® cpr  120 mg, 240 mg). La nifedipina è il farmaco di 1a  scelta nella pre-eclampsia e nelle crisi ipertensive. Non associare a  β-bloccantiBlocca l’afflusso di calcio all’interno delle cellule muscolari. Bloccando il flusso di calcio extracellulare attraverso i canali lenti di membrana ed interferendo con il rilascio dello ione dai depositi, questi farmaci sono in grado di impedire l’interazione actina-miosina e conseguentemente l’accoppiamento eccitazione-contrazione. Il meccanismo con cui i Calcio antagonisti esplicano la loro azione di blocco del calcio va ricondotto ad una serie di possibilità: blocco del gate d’ingresso, competizione con gli ioni calcio al gate sul lato esterno della membrana plasmatica, modificazioni del canale o interferenza con il passaggio degli ioni calcio, interferenza con il rilascio di calcio attivato, sul cancello del lato interno della membrana cellulare (42). Dosaggio nifedipina: 40-120 mg/die per os.

L’utilizzazione clinica dei calcio-antagonisti in pazienti con ipertensione gestazionale  ha consentito di raggiungere un livello stabile di pressione arteriosa in maniera rapida, senza effetti lesivi a livello del comparto utero-placentare, con una riduzione delle complicanze renali e circolatorie materni. I calcio-antagonisti possiedono anche una modesta azione tocolitica.  La sua rapidità di azione  anche come vasodilatatore si evidenzia maggiormente nelle situazioni in cui i valori di pressione arteriosa di partenza sono più elevati. La via di somministrazione sublinguale consente di avere un’azione che inizia dopo appena 2-5 minuti contrariamente alla somministrazione per via orale in cui l’azione dei farmaci viene avvertita dopo 10-15 minuti. (43,44).

5 – Diuretici: I Diuretici sono farmaci antipertensivi, che riducono gittata cardiaca e pressione sanguigna inibendo il riassorbimento di NaCl e di acqua a livello dei tubuli renali. 

In teoria dovrebbero essere controindicati perché producono una diminuzione della perfusione periferica già compromessa dalla gestosi. Infatti l’ipertensione indotta dalla gravidanza ha basi fisiologiche diverse da quelle dell’ipertensione essenziale: nella gestosi si tratta di una patologia da ridotta espansione del volume plasmatico con aumento delle resistenze periferiche e i diuretici inducono emoconcentrazione, con ulteriore aumento delle resistenze periferiche..

I diuretici sono utili in caso di edemi notevoli in gravide portatrici di insufficienza cardiaca e in caso di pazienti affette da ipertensione cronica sodio-sensibile già in terapia con diuretici. Sono comunque rigorosamente controindicati nella pre-eclampsia e in caso di IUGR .(45).

Posologia: Dosi minori di 25 mg (12,5 mg di idroclorotiazide/die) hanno dimostrato pari efficacia soprattutto in associazione a beta-bloccanti.  Dosi più elevate di diuretici hanno efficacia antipertensiva appena superiore, a prezzo di effetti collaterali più rilevanti: deplezione eccessiva di Na+, soprattutto se somministrate a pazienti che seguono diete iposodiche e conseguente rischio di attivazione adrenergica. Anche i diuretici dell’ansa a breve durata di azione (furosemide), in genere riservati a soggetti con edema o insufficienza renale, hanno effetto antipertensivo in altri soggetti, ma necessitano di somministrazioni multiple giornaliere. Il metolazone é altrettanto potente e può essere somministrato una sola volta al giorno (45).

I diuretici, la cui azione si esplica principalmente attraverso una perdita di sodio, causano aumento delle renina plasmatica che a sua volta provoca vasocostrizione mediata da angiotensina.

I diuretici si associano  bene ai  β-bloccanti che inibiscono il rilascio di renina, ad ACE inibitori che inibiscono la formazione di angiotensina II ed a calcio antagonisti che si oppongono direttamente alla vasocostrizione da essi indotta.

Nonostante queste riserve  i diuretici rimangono tra i farmaci di prima scelta in donne anziane obese o soggetti neri (46,47).

 

 

6 – ACE inibitori: Sono farmaci che abbassano la pressione arteriosa principalmente per diminuzione delle resistenze periferiche vascolari. La gittata e la frequenza cardiaca, così come il flusso plasmatico renale e la filtrazione glomerulare non risultano significativamente modificati. L’inibizione dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’inattivazione della chininasi II (48), e l’aumento delle prostaglandine sono i tre meccanismi, ACE-inibitori-mediati, che concorrono all’effetto vasodilatatore.

Nell’ipertensione nefrovascolare in cui l’alta reninemia é alla base del meccanismo ipertensivo, gli ACE inibitori sono da considerarsi logicamente terapia di prima scelta. Gli Ace-inibitori agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. La renina trasforma l’angiotensinogeno prodotto dal fegato in angiotensina I che a sua volta, per azione dell’enzima convertente, viene trasformato in angiotensina  II. Quest’ultima è un potente vasocostrittore, in grado di stimolare il rilascio di aldosterone causando un aumento del riassorbimento del sodio a livello del tubulo distale, riduce il flusso renale determinando vasocostrizione delle arteriole efferenti dei glomeruli con effetto netto di riduzione del filtrato glomerulare, ha un effetto permissivo sul rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche. L’angiotensina induce inoltre la secrezione di vasopressina, con aumento della volemia. L’effetto netto principale è la ritenzione idrico-salino. Altra funzione dell’ACE è lìinibizione della degradazione delle bradichinine, peptidi vasodilatatori. Come effetto dell’Ace-inibizione si ha quindi diminuzione della sintesi di angiotensina II, riduzione della secrezione di aldosterone con aumento della natriuresi, riduzione della degradazione delle bradichinine con effetto vasodilatatore. Queste ultime possiedono azione mista di vasodilatazione arteriolare e venosa. Recentemente sono stati identificati sistemi renina-angiotensina in molti tessuti: vasi sanguigni, cuore, surrene, rene e cervello. La vasocostrizione può essere quindi indotta sia da angiotensina circolante sia da angiotensina sintetizzata in loco.

Il Captopril (Capoten® cpr 25, 50 mg) è il farmaco capostipite degli ACE inibitori ed il più studiato del gruppo; somministrato sperimentalmente nell’animale, si è dimostrato capace di attraversare in quantità considerevoli la barriera emato-encefalica, e di ridurre il flusso di sangue utero-placentare, con depressione neonatale, oltreché maggiore incidenza di IUGR, aborti e morte fetale (49-52).

 

7 – Renina inibitori: Aliskiren (Rasilez® cpr 150, 300 mg):   è il primo inibitore diretto della renina, approvato dalla Commissione europea il 22 agosto 2007, legandosi all’enzima, ne blocca l’attività, impedendo la conversione dell’angiotensinogeno in angiotensina I, produce significativa riduzione, dose correlata, della pressione arteriosa sistolica e diastolica nei pazienti ipertesi; la risposta pressoria si amplifica con il pretrattamento con idroclorotiazide. Posologia: 150-300 mg/die in unica somministrazione, grazie all’emivita prolungata di aliskiren (>24 ore),  sempre alla stessa ora.  Lo stato di equilibrio, “steady state” viene raggiunti in 6-7 giorni. Deve essere evitata la somministrazione contemporanea con succo di frutta e/o con bevande contenenti estratti vegetali (inclusi gli infusi di erbe) che riducono del 30-50% l’efficacia di Rasilez (137-140). Sconsigliato nei pazienti con insufficienza renale.

8 – Aspirina a basse dosi  (100 mg/die) ha fornito finora risultati incoraggianti nonostante il parere discorde di molti AA (54-56). I bassi dosaggi  sono capaci di ridurre la produzione di trombossano senza diminuire la produzione di prostaciclina (87-91).  Ha efficacia sul vasospasmo e sulle turbe coagulative. Riduce la percentuale dell’insorgenza di pre-eclampsia del 24% nelle donne a rischio, riduce il rischio di parto pretermine del 14%, previene l’insufficienza placentare  e IUGR consentendo al feto di raggiungere il suo potenziale genetico di crescita (92-96). Tali risultati sono stati raccolti in studi multicentric coordinati dall’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG),  World Health Organization (WHO), National Institute for Health and Clinical Excellence, American Heart Association, American Stroke Association e American Academy of Family Practice (57).

Effetti collaterali indesiderati dell’aspirina:

  • alterazioni dell’aggregazione piastrinica per cui  possono provocare emorragie prolungate post-partum se il farmaco viene assunto negli ultimi 5 giorni prima del parto; Se invece viene sospeso negli ultimi 5 giorni prima del parto, non  si hanno fenomeni clinici evidenti.
  • Emorragie neonatali intracraniche e/o del tratto gastroenterico per alterazioni dell’aggregazione piastrinica e deficit del fattore XII.  L’aggregazione piastrinica nel neonato è già molto inferiore rispetto all’adulto.
  • Prolunga la durata della gravidanza con effetti variabili (effetti positivi se si desidera prolungare la durata della gestazione in caso di minaccia di parto prematuro o di basso peso del neonato.  Lo stesso effetto in una gravidanza post-matura è pericoloso.  Tale effetto è dovuto all’azione antiprostaglandinica dell’ac. acetil-salicilico; Le prostaglandine infatti al termine della gravidanza aumentano il tono della muscolatura liscia e stimolano al contrattilità uterina in modo ritmico; in tal modo influenzano l’inizio e la durata del travaglio.
  •  L’associazione con  caffeina induce un rallentamento della crescita fetale.
  • chiusura precoce del dotto di Botallo con ipertensione polmonare e distress grave respiratorio. E’ una rara complicazione nel regime terapeutico con dosi così basse di aspirina. Il dotto di Botallo permette  alla circolazione fetale di bypassare i campi polmonari e favorisce il passaggio diretto del sangue ossigenato dall’arteria polmonare all’aorta. L’apertura del dotto di Botallo è mantenuta dalle prostaglandine mentre inibitori delle ciclossigenasi favoriscono la sua chiusura (66-70).

Cardioaspirina o aspirinetta?  Il principio attivo è presente sia nell’aspirinetta che nella cardioaspirina nello stesso dosaggio, 100 mg, però nella cardioaspirna il medicinale appare associato ad un rivestimento gastro-protettivo, in modo da proteggere le pareti dello stomaco da eventuali irritazioni, ulcere e sanguinamenti. La presenza del rivestimento nella cardioaspirina sì e non nella aspirinetta, nonostante la stessa quantità di principio attivo, differenzia in maniera sostanziale il metabolismo dei due medicinali, rendendo la prima un antinfiammatorio di pronto intervento, mentre la seconda è ad assorbimento più lento che la rende un farmaco perfetto da utilizzare come anti-trombotico (71-75).

9 – Fattori dietetici e nutrizionali

Dagli studi effettuati è emerso che né i supplementi proteico-calorici, né la riduzione delle proteine nella dieta hanno effetti sull’incidenza della preeclampsia (58) Altri studi riguardanti la supplementazione dietetica con antiossidanti, come le vitamine C ed E, non hanno dimostrato effetti protettivi sull’incidenza di preeclampsia (59). Secondo i ricercatori Padayatty and Levine del National Institute of Health statunitense, tuttavia, nello studio precedentemente citato era stato sottovalutato l’effetto di sostanze come l’acido ascorbico, le cui concentrazioni plasmatiche non erano state riportate dagli autori e potevano quindi essere simili tra il gruppo di trattamento e quello di controllo. Inoltre le dosi somministrate, pari a un grammo al giorno, sempre secondo i due ricercatori sarebbero state insufficienti ad aumentare adeguatamente i livelli plasmatici e intracellulari di ascorbato (60) e gli studi avrebbero dovuto prevedere dosaggi più alti di vitamina C per mostrarne gli effetti benefici. Anche bassi livelli di vitamina D potrebbero costituire un fattore di rischio per la preeclampsia (61,108,109) La supplementazione di calcio in donne con basse concentrazioni di questo elemento nella dieta non riduce l’incidenza di preeclampsia, ma diminuisce la frequenza di complicanze gravi (62,108).  Studi epidemiologici hanno riportato una correlazione inversa tra incidenza di preeclampsia, ipertensione in gravidanza e calcio nella dieta: bassa incidenza nelle popolazioni etiopi e guatemalteca (alto calcio nella dieta), elevata incidenza nella popolazione giapponese (basso livello di calcio nell’alimentazione). Il basso apporto di calcio può causare ipertensione stimolando la liberazione di paratormone o di renina, provocando quindi un aumento del calcio nella muscolatura liscia vascolare e conseguentemente un aumento della contrattilità.    Bassi livelli di selenio nel sangue sono associati con una maggiore incidenza di preeclampsia rispetto ai controlli (63,64,109)

Anche per gli acidi grassi essenziali (EFA, Essential Fatty Acids) o acidi grassi polinsaturi (omega 3: ALA + DHA + EPA) è stato dimostrato un ruolo nell’incidenza delle malattia. Il razionale dell’uso degli omega 3 risiede nella loro possibilità di interferire col metabolismo degli eicosanoidi riducendo la produzione di tromboxano (vasocostrittore ed aggregante piastrinico) senza interferire con la produzione endoteliale di prostaciclina come confermato .dalle osservazioni epidemiologiche sulla bassa incidenza di patologia cardiovascolare, preeclampsia ed eclampsia nelle popolazioni eschimesi nelle quali è elevato l’apporto dietetico di tali sostanze (65)Recentemente altri AA. contestano la fondatezza di tali conclusioni. Essi affermano che,   dal punto di vista della ‘evidence-based medicine, il fish oil (Omega 3 fish oil capsule molli 1 gr) può ridurre l’incidenza di parti pretermine nel sottogruppo di pazienti con precedenti parti pretermine, ma non vi é alcun effetto positivo sul rischio di preeclampsia e ipertensione indotta dalla gravidanza e/o di ritardo di crescita intrauterina (110-115).

       

 

SCHEMI RIASSUNTIVI DI TRATTAMENTO DELL’IPERTENSIONE  IN GRAVIDANZA

ll trattamento farmacologico adottato nell’ipertensione in gravidanza, per essere razionale, deve tenere conto di numerose variabili:  effetti emodinamici, meccanismi patogenetici alla base dell’azione antipertensiva, caratteristiche dei singoli farmaci.

Qui di seguito esamineremo i procedimenti terapeutici più idonei da adottare in relazione al grado di ipertensione.

1)  Ipertensione gestazionale moderata (PAD <110 mm Hg)

E’ caratterizzata dall’aumento delle resistenze sistemiche e dalla riduzione del volume plasmatico; richiede l’impiego dei calcio antagonisti (nifedipina 40mg/die), eventualmente associato all’infusione di albumina (25-50mg/die) per ripristinare la volemia o correggere l’iponchia (albuminemia al di sotto di 3,0g/dl), se presente, secondo la formula: mg di albumina da somministare= 2 x (incremento desiderato in g/dl x peso corporeo in Kg x 0.4).

 2) Ipertensione gestazionale severa (PAD>/110 mm Hg) e preeclampsia

Una pressione diastolica superiore o uguale a 110 mmHg o una proteinuria significativa, o l’emergenza di danno degli organi bersaglio, sono segni prognostici e clinici peggiorativi. In queste condizione, è verosimile che a livello cellulare si presenti un deficit funzionale delle membrane plasmatiche.

La terapia va quindi improntata sui calcio antagonisti: nifedipina 40-60 mg/die da sola, o 60-120 mg/die in eventuale associazione a 25-50 mg/die di albumina, e completata con beta-bloccanti, quali labetalolo 200-400 mg/die o atenololo 100 mg/die.

 3) Ipertensione cronica e gestosi sovrapposta

Presenta due possibilità evolutive:nella prima il letto vascolare uterino possiede le stesse caratteristiche della gravidanza normotesa. Col procedere della gravidanza, ne conseguirà un adattamento vascolare che richiederà una riduzione od una sospensione dei farmaci.  Se la paziente era sottoposta prima della gravidanza a terapia, questa dovrà essere riconsiderata in base alle esigenze attuali, preferendo un trattamento con beta-bloccanti. Vanno comunque evitati tanto i farmaci diuretici quanto quelli ACE-inibitori.

La seconda possibilità evolutiva si esplica sul versante opposto: in questo caso, l’adattamento vascolare proprio della gravidanza non si svolge, per cui la trofoblastizzazione procede come nell’ipertensione gestazionale. Tutto ciò determina un aumento dei livelli pressori diastolici dopo la ventesima settimana o una proteinuria significativa. In tal caso si parla di ipertensione cronica con “gestosi” sovrapposta: la paziente sarà sottoposta alla stessa terapia dell’ipertesa gestazionale grave.

Qualora la donna abbia iniziato un trattamento farmacologico già prima della gravidanza, questo va sospeso, sostituendolo con un’associazione di calcio antagonisti: nifedipina 40-120 mg/die, se necessario albumina: 25-50 mg/die, beta-bloccanti: atenololo 100 mg/die, oppure con vasodilatatori: idralazina 75 mg/die.

TERAPIA DELLA PROTEINURIAla proteinuria ortostatica e la proteinuria transitoria sono condizioni benigne che evolvono positivamente senza necessità di terapia medica. Nelle gravide con proteinuria persistente, la terapia è etiologica associando misure precauzionali che restano le uniche possibili in caso di proteinuria sintomatica:

  • Alimentazione iperproteica
  • Albumina umana endovena (obbligatoria se l’albuminemia è < 3 gr%)
  • Pentossifillina (Trental® cpr 600 mg) dotata di proprietà proprietà anti-infiammatorie e antitrombotiche si è rivelata utile nelle gravide con nefropatia diabetica di tipo 2 per la riduzione della proteinuria e rallentare l’evoluzione della sindrome nefrosica verso l’insufficienza renale  (53,76,77)
  • ACE inibitori (Capoten® cpr 25, 50 mg; Enapren® cpr 5 mg, 20 mg) (77)
  • Limitazione di caffè, tè e cacao - La caffeina o 1, 3, 7-trimetilxantina è una tra le sostanze farmacologicamente attive più consumate nel mondo essendo contenuta in numerose bevande e aggiunta a diversi farmaci soprattutto analgesici. I principali meccanismi d’azione comprendono l’inibizione dell’enzima fosfodiesterasico e dei recettori adenosinici ed i suoi effetti si realizzano praticamente su tutto l’organismo. Solo recentemente la letteratura si è orientata a definire il rapporto esistente tra questa molecola ed il rene e non c’è ancora un accordo sulla sua eventuale tossicità. Se alcune ricerche sperimentali hanno infatti dimostrato che la caffeina può aggravare condizioni patologiche quali la policistosi e la proteinuria, altre ne hanno invece evidenziato le potenzialità protettive in diversi contesti.

TERAPIA DEGLI EDEMI:

  • riposo a letto: è la misura terapeutica più efficace;  Questa sola prescrizione fa diminuire di molto gli edemi fino talvolta a farli scomparire del tutto. Preferire il decubito laterale sinistro per evitare fenomeni compressivi sulla cava.
  • Dieta iperproteica (1.5-2 gr/Kg/die)
  • Somministrazione di albumina umana endovena in caso di ipoalbuminemia.

TERAPIA DELLA FASE ECLAMPTICA CONVULSIVANTE:

  • Isolare la paziente in ambiente tranquillo
  • Assicurare alla paziente una buona ventilazione polmonare
  • inserire cannula venosa
  • catetere vescicale per controllare diuresi
  • bloccare le convulsioni
  • abbassare la PA
  • riequilibrare il metabolismo

Anticonvulsivanti:

  1. Solfato di Magnesio (MgSO4)  fl e.v.  (Magnorbin®):  è il farmaco di 1a scelta  nella terapia delle convulsioni eclamptiche. E’ utilizzato secondo lo schema Magpie Trial (84):  2-4 gr (2 fl da 2 gr) quindi 1-2 gr/60’ diluiti in 500 cc di soluzione fisiologica o Riger per infusione endovenosa continua.  L’impiego orale del Mg non previene la pre-eclampsia; la somministrazione intramuscolare è dolorosa mentre Il bolo e.v. ha un’emivita troppo breve. Il Mg e il Ca hanno un’influenza complessa interdipendente sulla eccitabilità dei componenti della giunzione neuromuscolare (78,79).  Il Mg iniettato ha un’azione curariforme sulla giunzione neuromuscolare bloccando il rilascio dell’acetilcolina con riduzione  della contrattilità della muscolatura liscia e l’irritabilità del SNC. In condizioni di normalità non sono necessarie rilevazioni della concentrazione ematica del magnesio: non è noto nemmeno quale sia il livello terapeutico ottimale della magnesemia. Il trattamento va continuato  per 24 ore o fino alla scomparsa delle contrazioni. E’ possibile ripetere il trattamento se compaiono nuove indicazioni. Se il trattamento precedente è terminato da sole 6-8 ore, non si deve ripetere il carico iniziale, ma si ricomincia la somministrazione di MgSO4 secondo lo schema di mantenimento. L’utilizzazione del solfato di magnesio per la terapia della pre-eclampsia e per la prevenzione delle varietà più gravi di eclampsia non è giustificata considerando i rischi e gli eventuali benefici (85,86).

Effetti collaterali: 

  • riduzione dei riflessi tendinei; poichè la riduzione dei riflessi tendinei avviene a concentrazioni sieriche molto basse, la presenza anche parziale del riflesso rotuleo una situazione di assoluta sicurezza del dosaggio di MgSO4 adottato (80-82). 
  • riduzione della contrattilità uterina,
  • diminuzione della diuresi fino all’anuria per blocco  del muscolo detrursore, controllare la diuresi per rilevare tempestivamente una condizione di oliguria (meno di 100 ml in 4 ore). La diuresi può essere raccolta col dispositivo che calcola la diuresi oraria;
  • paralisi respiratoria e  blocco cardiaco in diastole (per dosaggi molto alti). La riduzione degli atti respiratori (<12-16 atti al minuto) dovrebbe essere associata all’assenza dei riflessi. Interrompere l’infusione, inoculare lentamente e.v. in circa 3 minuti 10 cc di calcio gluconato al 10%, mettere O2 in maschera (6 lt/min al 40%), allertare il servizio di anestesia per una eventuale assistenza respiratoria urgente. Sospendere tali procedure alla ricomparsa di una normale frequenza respiratoria e riprendere l’infusione di magnesio alla ricomparsa dei riflessi.
  • Ematuria: dimezzare la dose di magnesio ed incrementare l’infusione di liquidi associata (circa 75-80 cc/ora di liquidi di supporto) fino alla ricomparsa di urine chiare.
Molto rari, ma gravi, gli effetti collaterali del MgSO4 sul feto: morte fetale, paralisi cerebrale neonatale, ritardo mentale, quoziente intellettivo <2DS, acutezza della visione binoculare <6/60, sordità  (100-107).
2. Calcio gluconato: é usato per il trattamento dell’overdose da magnesio e per prevenire le crisi eclamptiche (62,108).
 3. Fentoina: provoca ipotensione materna, depressione neonatale e possibile emorragia fetale (97).
4. cocktail di litio (combinazione di clorpromazina, prometazina e petidina)  (98)
4. Sedativi e tranquillanti (Diazepam)
5. Tiopentone sodico (Pentotal®, Farmotal®) per bloccare le fasi acute; può essere usato come terapia di mantenimento per infusione a goccia molto lenta.
6. Fenobarbital: Gardenale® 50 o 100 mg cpr,  100 mg fiale, Luminale®  100 mg cpr, 0.3% elisir, 20%  fiale, Luminalette® 15 mg .  Non sono stati dimostrati effetti positivi di questi farmaci sull’ipertensione in gravidanza (50).  Anzi, l’impiego di questi farmaci che hanno effetto sul metabolismo epatico possono teoricamente ridurre l’efficacia di una terapia antipertensiva a seguito dell’induzione enzimatica provocata.  L’utilizzo dei barbiturici deve perciò essere limitato alle fasi finali della gravidanza, nel caso in cui le condizioni dell’ipertesa sono tali da poter presupporre l’insorgenza di crisi convulsive eclamptiche (50)

 

PREVENZIONE DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA IN GRAVIDANZA (66-75, 111-113):

A)        Attività fisica leggera per 45’ tre volte alla settimana

B)        Dieta iposodica e ipoglicidica personalizzata

C)        Esercizi di relax muscolare ogni giorno per 30’

D)       Supplementazione di calcio (62,108)

E)      Cardioaspirina

F)      Flussimetria aa. uterine e a. ombelicale: l’utilizzo della velocimetria doppler delle arterie uterine ha consentito di ‘ricodificare’ il rischio della gravidanza. L’assenza notch bilateralmente  ha dimostrato un ottimo valore predittivo negativo nella popolazione ad alto rischio anamnestico. La sensibilità del test per la preeclampsia a insorgenza prima di 32 w e associata a ritardo di crescita intrauterina è risultata del 93%, mentre la sua sensibilità per la preeclampsia a qualsiasi epoca di gravidanza e non associata a ritardo di crescita è risultata solo del 24%, sottolineando quindi come nella valutazione della predittività di questo test e quindi del suo possibile utilizzo clinico, sia fondamentale non solo una corretta definizione diagnostica (preeclampsia versus ipertensione gestazionale isolata), ma anche una definizione della gravità della sindrome e della presenza di associata ‘insufficienza placentare (116-120).

PREVENZIONE DELLA CID

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Farmaci in Gravidanza e Allattamento

 FARMACI IN GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Il ricorso a farmaci in gravidanza e allattamento è sempre più frequente raggiungendo una percentuale del 90% circa nelle donne gravide. Purtroppo a una così ampia diffusione dell’uso di farmaci in gravidanza non corrisponde un’adeguata informazione sugli effetti tossici dei farmaci sul feto e sulla stessa gravida principalmente perché la categoria delle donne gravide è esclusa dagli studi sperimentali pre-marketing. Le conoscenze vengono così accumulate “a posteriori”, nel corso del tempo, grazie agli studi retrospettivi epidemiologici e alle segnalazioni di singoli casi. A nostro conforto il dato statistico sull’incidenza delle malformazioni fetali da farmaci che non supera il 2% del totale delle malformazioni fetali che a loro volta presentano una frequenza del 2-3% delle gravidanze totali (1).

 

INDICE

argomento

tabella

pagina

Introduzione

- – - -

3

Periodi di massima suscettibilità ai farmaci teratogeni

1

3

Antiacidi

2

4

Antimeteorici

3

4

Antiemetici

4

5

Lassativi

5

6

Antidiarroici

5 bis

7

Epatobiliari

6

8

Antibiotici

7

9

Antisettici urinari

8

10

Antimicotici

9

11

Antivirali

10

12

Vaccini

10 bis

13

Antiparassitari

11

14

Anti TBC

12

15

Antistaminici

13

16

Antinfiammatori

14

17

Miorilassanti

15

18

Antimiastenici

15 bis

19

Antigotta, antiiperuremici

16

20

Farmaci del metabolismo osseo

16 bis

21

Antineoplastici

17

22

Farmaci della coagulazione

18

23

Emopoietici

19

24

Ormoni della riproduzione

20

25

Farmaci tiroidei

20 bis

26

Altri ormoni

20 ter

27

Antipertensivi

21

28

Diuretici

22

29

Antidiuretici

22 bis

30

Antidiabetici

23

31

Vitamine

24

32

Integratori Alimentari

24

24

Farmaci per la gravidanza

25

33

Parto

26

34

Ipolipemizzanti

27

35

FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO
CENTRALE

Psicolettici

28

36

Antemicranici

29

37

Narcotici

30

38

Anestetici locali

30 bis

39

Antiparkinson

31

40

Anti-Alzheimer

31 bis

41

Antiepilettici

32

42

Stimolanti SNC

33

43

Farmaci cardiaci

34

44

Farmaci vascolari

35

45

Antiasmatici

36

46

Antitosse e decongestionanti nasale

37

47

Antiallergici

37 bis

48

Farmaci vari

38

49

Farmaci per uso vaginale e cutaneo

39

50

Mezzi di contrasto

40

51

Bibliografia

- – - – -

52

Gravidanza

Farmaci in gravidanza e allattamento

Il ricorso a farmaci in gravidanza e allattamento è sempre più frequente raggiungendo una percentuale del 90% circa nelle donne gravide. Purtroppo a una così ampia diffusione dell’uso di farmaci in gravidanza non corrisponde un’adeguata informazione sugli effetti tossici dei farmaci sul feto e sulla stessa gravida  principalmente perché la categoria delle donne gravide è esclusa dagli studi sperimentali pre-marketing. Le conoscenze vengono così accumulate “a posteriori”, nel corso del tempo, grazie agli studi retrospettivi epidemiologici e alle segnalazioni di singoli casi.  A nostro conforto il dato statistico sull’incidenza delle malformazioni fetali da farmaci che non supera il 2% del totale delle malformazioni fetali che a loro volta si presentano con una frequenza del 2-3% delle gravidanze totali.

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Novità

Dizionario Ostetrico-Ginecologico Dizionario Ostetrico-Ginecologico

Questa dizionario non vuole essere uno “zibaldone medico” ma un aiuto offerto ai lettori (ed agli stessi autori) per meglio comprendere alcuni lemmi poco usati ed anche molti di uso comune di cui non sempre si conoscono appieno definizione e caratteristiche o, semplicemente, “non vengono a mente” nel momento opportuno.

Grazie per la vostra attenzione e collaborazione.

Enzo Volpicelli

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Ginecologia

Dismenorrea, sindrome premestruale, Mittelschmerz

Con il termine dismenorrea si intende un eccessivo dolore durante la mestruazione. Il dolore, di tipo crampiforme si localizza prevalentemente in sede pelvica, sovrapubica  con irradiazione lombosacrale e a volte perineale; di solito non supera le 48-72 ore. Se i dolori da dismenorrea iniziano a   compaiono una settimana prima della mestruazione è più corretto definirli come ”sindrome premestruale“. 
La dismenorrea si differenzia dal dolore pelvico cronico e dai dolori che compaiono a metà ciclo (Mittelschmerz  = dolore di mezzo) in sede iliaca (zona annessiale), netti,  crampiformi e caratteristici, quasi sempre monolateralmente, legati allo scoppio del follicolo ovulatorio (9,10) e perciò detto anche dolore ovulatorio, ovulation pain, midcycle pain, painful ovulation. Di solito durano 2-3 ore (esattamente poco prima, durante o subito dopo l’ovulazione). Spesso è presente un modesto spotting ematico. Eccezionalmente il dolore pelvico da mittelschmerz può durare anche 2-3 giorni ed accompagnarsi a tensione addominale, dispnea, febbre, disuria, vomito, lipotimia e arrossamento localizzato a causa di irritazione peritoneale da parte del sangue e del liquido follicolare espulsi dal follicolo ovulatorio e di contrazioni salpingee riflesse e mediate dalla PGF2-α  (9).  L’same pelvico è assolutamente negativo in assenza di irritazione peritoneale. Le donne sottoposte a terapia per problemi di sterilità possono trovare nel mittelschmerz un utile strumento aggiuntivo per monitorare il periodo dell’ovulazione specialmente se sono previsti rapporti sessuali mirati (timed intercourse) o per confermare la fase post-ovulatoria su cui fare affidamento ai fini contraccettivi (11).

 

Classicamente, vengono distinte due forme: la dismenorrea primaria, dove non sono evidenti patologie organiche a carico dell’apparato genitale femminile e la d. è da attribuire  a fenomeni di disovulazione/anovulazione tipici delle PCOS e la dismenorrea secondaria associata a patologie organiche ginecologiche. La forma primaria si manifesta durante la pubertà,  appena i cicli mestruali diventano ovulatori e quindi tra i 6 e i 24 mesi dopo il menarca. La dismenorrea secondaria compare in genere dopo i trent’anni,  è “secondaria” a patologie organiche quali endometriosiadenomiosifibromatosi uterina, IUD, retroversione dell’utero, stenosi cervicale, annessiti,  infiammazioni pelviche, cisti ovariche, varicocele pelvico.
Frequenza: L’incidenza della dismenorrea varia dal 14% al 60% della popolazione femminile ed è    influenzata da diversi fattori come l’età, la parità, le  abitudini voluttuarie, l’etnia, l’attività professionale. L’età più colpita sembra essere quella compresa tra i 20 e 40 anni; l’etnia europea presenta un’incidenza superiore  rispetto alle australiane ((55% vs. 44%) e alle bretoni (32%). Percentuali più elevate di dismenorrea sono state riscontrate in donne provenienti dagli strati sociali più abbienti, mentre il livello di istruzione sembra essere poco importante. La d. colpisce di più le donne che svolgono attività lavorativa extradomestica  (47%) rispetto alle casalinghe.  Un fattore importante è la parità: si osserva una diminuzione della sintomatologia dolorosa del 10% dopo il primo figlio e di un ulteriore 20% dopo la nascita del secondo.  Il dolore mestruale è più comune tra le fumatrici che tra le non fumatrici. Tale osservazione potrebbe comunque essere correlata alla frequente associazione di temperamenti nevrotici con l’abitudine al fumo. E’ documentato, infine, che la sindrome algica è più frequente in donne con un particolare habitus psichico caratterizzato da stati depressivo-ansiosi, irritabilità, instabilità psicoemotiva e con problematiche sessuali.
Sintomatologia: Il dolore della dismenorrea è localizzato prevalentemente  a livello pelvico e si irradia verso le regioni lombare o inguinale o verso il perineo, il retto, gli arti inferiori e il resto dell’addome. I dolori compaiono con la mestruazione o nelle ore che la precedono, e durano in media 24-36 ore. Raramente il dolore é isolato, spesso è associato ad astenia, malessere generale, cefalea, diarrea, nausea e vomito.

Fisiopatologia:
Il meccanismo esatto della dismenorrea è sconosciuto. Esistono diverse ipotesi che prevedono anomalie della contrattilità uterina, difetti della vascolarizzazione uterina,  eccessiva produzione di prostaglandine, disturbi ormonali o psicologici, familiarità.

Anomalie delle contrazioni uterine: La mestruazione è caratterizzata da contrazioni uterine con ampiezza di circa 80-120 mm Hg, frequenza di 2-4 ogni 10 minuti e un tono basale di 5-15 mm Hg. Nelle donne dismenorroiche, le contrazioni uterine presentano un’ampiezza >200 mm Hg, una frequenza di 5-15 ogni 10 minuti e un tono basale di 40-60 mm Hg.

 L’ipercontrattilità uterina sembra legata a:
  • eccessiva secrezione di prostaglandine PGF2a e PGE2 (2,3). L’eccesso di prostaglandine potrebbe spiegare anche alcuni segni che accompagnano spesso la dismenorrea, in particolare la nausea, il vomito e la cefalea. Il  flusso ematico uterino si riduce significativamente in corrispondenza dell’ipertono uterino, creando quindi ischemia e dolore (8).
  • Vasopressina: oltre ai più conosciuti effetti sulla diuresi e sul sistema cardiovascolare, la VP a livello miometriale aumenta la contrattilità e riduce il flusso ematico.  La determinazione dei livelli sierici di VP nelle donne dismenorroiche, in fase mestruale, ha dimostrato valori significativamente più elevati rispetto a donne normali.
  • Leucotrieni: l’osservazione che la terapia con farmaci inibitori della sintesi delle PG risolve la sintomatologia solo nel 60-70% dei casi ha fatto ipotizzare che altri metaboliti dell’acido arachidonico possano essere coinvolti nella dismenorrea. L’Ac. Arachidonico viene trasformato infatti da due importanti sistemi enzimatici: la ciclossigenasi, con produzione di PGF2a , PGE2, PGD2, TXA2, PGI2, e la lipossigenasi, che catalizza l’ossidazione dell’Ac. Arachidonico nell’idroperossido dell’AA e nel 5-monoidrossiacido dal quale derivano i leucotrieni. La loro produzione è solitamente accompagnata dalla liberazione  dell’istamina, implicata nei processi flogistici e dotata di azione vasocostrittrice (1-3).
  • Prostacicline, esercitano vasodilatazione;
  • Deficit di magnesio: Il magnesio gioca un ruolo chiave nei meccanismi di stabilizzazione di membrana: da un lato interferisce con la pompa sodio-potassio e dall’altro, a livello sinaptico, è in grado di modulare i meccanismi calcio-dipendenti. Un deficit di magnesio facilita quindi la trasmissione sinaptica e contribuisce al determinismo dell’ipereccitabilità neuromuscolare. Il ciclo mestruale è quindi fisiologicamente caratterizzato da bassi livelli intracellulari di magnesio in fase periovulatoria e da elevate concentrazioni di magnesio in fase premestruale. Nella dismenorrea è possibile che una riduzione dello ione magnesio (secondaria a ridotti livelli di progesterone come si verifica nei cicli non ovulatori, nell’insufficienza luteinica) amplifichi l’ipercontrattilità miometriale e la vasocostrizione arteriolare indotte dalle prostaglandine.
  • Deficit di Progesterone:una situazione di parziale deficit luteale e quindi un tono progestinico basso potrebbe essere causa di un blocco parziale della fosfolipasi A2, con conseguente aumento delle PG durante la fase secretiva del ciclo. Il quadro endocrinologico fornito dagli esami di laboratorio, tuttavia, nelle p/ti dismenorroiche, appare il più delle volte nella norma.
Sintomatologia: La dismenorrea è caratterizzata da dolori più o meno intensi a livello dei quadranti a ddominali inferiori e in sede lombare.  Nella dismenorrea primitiva il dolore è di tipo crampiforme, avvertito principalmente ai quadranti addominali inferiori, con irradiazioni lombari e sacrali.  

Nel 50% dei casi si associano al dolore: lombalgia (60%), nausea e vomito (80%), diarrea (50%), cefalea (60%), astenia (45%), irritabilità (30%) e più raramente, vertigini e collasso.
  I  sintomi algici iniziano generalmente alcune ore prima della mestruazione e la durata varia da poche ore ad alcuni giorni (in genere non superano i due o tre giorni).  

La sindrome  premestruale (PMS) è una patologia dolorosa pelvica che inizia 7-10 giorni prima delle mestruazioni ed include sensazioni di malumore, tensione od irritabilità,  ritenzione idrica.

Diagnosi:
  • esplorazione rettale al fine di valutare l’esistenza di piccole nodosità, tipiche della forma di dismenorrea secondaria per endometriosi, presenti spesso nel setto rettovaginale e a livello dei legamenti utero-sacrali.
  • L’isteroscopia, la laparoscopia e l’esame ecografico.

TERAPIA MEDICA:

La terapia si basa principalmente sull’uso di farmaci inibitori delle prostaglandine con azione analgesica ed antinfiammatoria, contraccettivi a basso dosaggio, progestinico, magnesio, manganese, relax. training autogeno.
1. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): I farmaci di prima scelta nella terapia della dismenorrea primitiva sono gli antinfiammatori non steroidei (FANS) o inibitori della sintesi delle PG. Tali composti possono essere suddivisi in due grandi gruppi: gli inibitori di tipo I e quelli di tipo II. Gli inibitori di tipo I agiscono inibendo l’attività della ciclo-ossigenasi, enzima chiave nella conversione dell’acido arachidonico in endoperossidi ciclici, mentre quelli di tipo II antagonizzano l’azione degli enzimi isomerasi e reduttasi che mediano la conversione degli endoperossidi ciclici in PGF2a, PGE2, PGD2.
I FANS sono farmaci ad azione antiflogistica, antipiretica e analgesica, vengono rapidamente assorbiti per via orale ed escreti attraverso l’emuntorio epatico e renale. L’emivitiva degli antiprostaglandinici è breve (da 1-4 ore) con l’eccezione per il fenilbutazone e gli oxicam; l’emivitiva di 36-72 ore per questi ultimi permette una sola somministrazione giornaliera. Il meccanismo d’azione di questi composti è schematizzato nella tabella 3.
E’ stata ampiamente dimostrata una significativa riduzione delle concentrazioni di PG nel flusso mestruale, nel miometrio e nell’endometrio dopo terapia con FANS. La riduzione delle PG nel sangue mestruale sembra direttamente correlata alla sospensione della biosintesi delle PG a livello endometriale.  Secondo la Food and Drug Administration (FAD),  solo l’ibuprofen,  il naproxen e l’acido meclofenamico sono riconosciuti efficaci nella terapia della dismenorrea con risoluzioni sintomatologiche del 75-95% dei casi trattati. Le modalità e la posologia dei trattamenti devono essere personalizzate a seconda delle caratteristiche della paziente e del tipo di dolore.  In alcuni casi può essere sufficiente assumere il farmaco non appena compare il flusso mestruale, in altri casi si ottengono risultati migliori iniziando il trattamento 1-2 giorni prima della data della presunta mestruazione. La terapia va comunque protratta per i primi 2 o 3 giorni del ciclo mestruale. L’utilizzo dei più comuni analgesici, quali aspirina e paracetamolo può risultare utile nei casi di dolore mestruale di lieve entità e di breve durata. L’aspirina risulta spesso inefficace e i pirazolonici o i derivati dell’acido indolacetico determinano con maggiore frequenza l’insorgenza di effetti collaterali. In caso di dismenorrea conclamata, la scelta del farmaco deve essere orientata preferibilmente verso derivati dell’ac. propionico (Faspic,  Brufen, Nurofen -Ibuprofene-, Antalgyl, Enantyum, Flexen, Ibuprofene, Ketodol, Fastum, Orudis –Ketoprofene-  Momendol, Moment, Naprossene, Naprosyl, Xenar, Oki, Surgamil, Synalgo, Synflex)  e dell’acido meclofenamico (Movens, Lysalgo cps 250 mg).

Effetti collaterali dei FANS: Sintomi gastrointestinali (gastralgia, nausea e vomito, dolori addominali, stipsi o diarrea, melena); in tal caso è utile associare farmaci inibitori della pompa protionica come Zantac o ricorre a prodotti che li contengono in associazione tipo Misofenac cpr (diclofenac + misoprostolo). Sintomi neurologici (sonnolenza, cefalea, vertigine, disturbi visivi o dell’udito) reazioni allergiche, broncospasmo e anomalie ematologiche. In linea generale, i FANS sono controindicati in quei pazienti con patologie gastrointestinali in atto o pregresse. Non associare con alcool.

 2. Contraccettivi orali a basso dosaggio: I contraccettivi orali  sono i farmaci usati più frequentemente dopo gli antiprostaglandinici nella terapia della dismenorrea primitiva e rappresentano il presidio terapeutico di prima scelta nelle donne che desiderano utilizzare un mezzo di controllo delle nascite. Percentuali di successo variabili dal 58-82%.  Il principale meccanismo d’azione dei CO  è legato alla riduzione della produzione di prostaglandine.Tale riduzione è probabilmente secondaria alla riduzione del volume del flusso mestruale legata a una ridotta proliferazione endometriale e alla soppressione dell’ovulazione (lo stato endocrino delle donne trattate con estroprogestinici è sovrapponibile a una fase follicolare iniziale, momento in cui fisiologicamente la produzione di prostaglandine è ai livelli più bassi).  Alcuni contraccettivi a basso dosaggio attualmente in commercio:
  • Drospil             (28 cpr, Etinilestradiolo 20 μg + Drospirenone 3 mg)
  • Drosurelle       (21 cpr,  Etinilestradiolo 20 μg + Drospirenone 3 mg)
  • Yasminelle      (21 cpr Etinilestradiolo 20 μg + Drospirenone 3 mg)
  • Alcmena          (28 cpr, Etinilestradiolo 15 μg + Gestodene 60 μg)
  • Gestodiol 20   (21 cpr, Etinilestradiolo 20 μg + Gestodene 20 μg)
  • Lestronette     (21 cpr,   Etinilestradiolo 20 μg + Levonorgestrel 10 μg)
  • Loette              (21 cpr, Etinilestradiolo 20 µg + Levonogestrel  10 µg)

Alcuni prodotti commerciali  estro-progestinici distribuiti a carico del SSN italiano:

a) Ginoden cpr     (21 cpr, Etinil-estradiolo 75  μg + gestodene 3 mg)

b) Kipling cpr       (21 cpr, Etinil-estradiolo 75  μg + gestodene 3 mg)

c) Milvane cpr      (21 cpr, Etinil-estradiolo 50  μg + gestodene 3 mg)

3. progestinici: con la somministrazione di progestinici, dal 16° al 26° giorno del ciclo, si può ottenere la riduzione o, in qualche caso, la scomparsa del dolore. Buoni risultati si hanno in circa la metà dei casi di dismenorrea dopo 3-6 cicli di terapia.  I progestinici abbassano  il tono della muscolatura uterina, facilitando la desquamazione dell’endometrio e  soprattutto riducendo la crescita endometriale. Essi inoltre riescono ad abbassare i livelli di prostaglandine nel sangue mestruale, senza interferire negativamente, alle dosi e nel periodo in cui vengono somministrati, sulla funzione dell’asse ipotalamo-ipofisario. Di solito, la terapia ciclica ormonale viene sospesa dopo 4-6 mesi, per essere ripristinata non appena ricompare la sintomatologia dolorosa.
3. Magnesio e manganese: Il Manganese è associato con una riduzione del malumore e della dismenorrea (4). Prodotti attualmente in commercio: 
  • Donnamag premestruale cpr effercescenti
  •  Dismen cps
  • Antal-pre cps
 4. Integratori alimentari: Mensilene plus® perle (DHA + cimifuga + vit B6 + Zn)
5. Stimolazione elettrica transcutanea: Alcune osservazioni segnalano l’efficacia terapeutica della TENS in pazienti con dismenorrea primitiva: la stimolazione elettrica transcutanea a bassa frequenza 2 Hz e ad alta frequenza 100 Hz sembra possedere un effetto antalgico completo in un terzo delle donne trattate. I possibili vantaggi di questa metodica sono soprattutto legati all’impiego ambulatoriale dell’apparecchiatura, alla buona compliance riferita dalle pazienti trattate e allo scarso numero di effetti collaterali.
6. Psicoterapia: La psicoterapia può essere di valido aiuto nelle pazienti dismenorroiche con forte componente ansiosa sia primitiva sia reattiva alla sindrome algica. Le tecniche più utilizzate sono rappresentate dal training autogeno, dall’ipnosi e dal bio-feedback. Il training autogeno  ha come obiettivo quello di portare la praticante alla consapevolezza del dolore e quindi alla modulazione volontaria della percezione del dolore stesso.  In tal senso, la paziente dovrebbe aumentare, attraverso l’esercizio costante e giornaliero, la capacità di reazione positiva al dolore, eliminando soprattutto la componente emotiva che gioca un ruolo determinante nell’aspettativa e nel vissuto del dolore. L’ipnosi si avvale da un lato di interventi di rimozione e dall’altro del cosiddetto comando post-ipnotico. Il bio-feedback  infine estrinsecando con modalità visive e/o auditive il tipo di funzione d’organo e il suo stato, rende  consapevole la paziente del proprio corpo permettendole pertanto un intervento attivo di modulazione sulla percezione del dolore.
7. Agopuntura e reflessologia: Prevede inserimento di sottile ago in alcuni punti di determinate zone del corpo (meridiani o aree reflessogene) in grado di modificarne l’energia e/o di interagire con i circuiti riflessi neuromuscolari e risolvere così il dolore. L’agopuntura potrebbe agire attraverso meccanismi molteplici: da un lato è dimostrata un’azione diretta  sia su alcuni recettori specifici a livello cutaneo sia sulla trasmissione sinaptica dell’impulso elettrico; dall’altro l’ago potrebbe direttamente o attraverso la stimolazione elettrica a basso voltaggio, modulare la conduzione nervosa per modificazioni dello stato dei campi elettrici neuronali.
8. Attività fisica. Donne che svolgono regolare attività fisica hanno meno dolore mestruale. Possono essere utili esercizi di aerobica, camminare, correre, andare in bicicletta o nuotare.
9. Applicazione di calore. Un bagno caldo, un panno caldo oppure una borsa di acqua calda sull’addome danno sollievo, sebbene non bisogna esagerare, in quanto la vasodilatazione dovuta al calore potrebbe aumentare il sanguinamento.
10. Riposo. Assumere una posizione distesa durante la fase dolorosa del ciclo può essere di aiuto.
11. Relax. Esercizi di rilassamento possono aumentare la soglia e quindi la tolleranza al dolore
12. Dieta ipolipidica e ricca di vegetali: il deficit di grassi fa diminuire la sintesi delle PG mentre i vegetali forniscono le fibre vegetali  e la crusca che assorbono gli estrogeni secreti dalle vie biliari (5,6).
13. Diminuire l’assunzione di caffeina: molte bevande(caffè, tè, coca-cola, pepsi-cola, cioccolata)  contengono caffeina che aggrava la sintomatologia dismenorroica (7),

 

Terapia mittleschmerz: quasi sempre non è necessario alcun trattamento. Talvolta può rendersi utile il ricorso ad analgesici o antispastici in caso di dolore prolungato o intenso e riposo ed assunzione di 2 lt di acqua/dì. Antibiotici orali chinolonici per 2-3 giorni sono utili in caso di febbre e/o disuria. L’assunzione di contraccettivi ormonali può prevenire l’ovulazione  -e quindi il dolore ovulatorio- se il fenomeno si presenta in modo assiduo e fastidioso  e la paziente non desidera gravidanze.


[1] Faspic 400 mg bustine
[1] Yasminelle cpr, Estinette cpr multipac

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Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con Link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli.

References:
  1. Lipkowitz, Myron A. and Navarra, Tova (2001) The Encyclopedia of Allergies (2nd ed.) Facts on File, New York, p. 167, ISBN 0-8160-4404-X
  2. Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) Advances in prostaglandin and leukotriene research: basic science and new clinical applications: 11th International Conference on Advances in Prostaglandin and Leukotriene Research: Basic Science and New Clinical Applications, Florence, Italy, June 4-8, 2000
  3. Bailey, J. Martyn (1985) Prostaglandins, leukotrienes, and lipoxins: biochemistry, mechanism of action, and clinical applications Plenum Press, New York, ISBN 0-306-41980-7
  4. Penland JG, Johnson PE: “Dietary calcium and manganese effects on menstrual cycle symptoms”, Am J Obstet Gynecol 1993 May;168(5):1417-23.
  5. Abraham GE, Rumley RE: “Role of nutrition in managing the premenstrual tension syndromes”.  J Reprod Med 1987 Jun;32(6):405-22.
  6. Prentice R, Thompson D, Clifford C, Gorbach S, Goldin B, Byar D Dietary fat reduction and plasma estradiol concentration in healthy postmenopausal women. The Women’s Health Trial Study Group, J Natl Cancer Inst 1990 Jan 17;82(2):129-34.
  7. Chou T:  “Wake up and smell the coffee. Caffeine, coffee, and the medical consequences”, West J Med 1992 Nov;157(5):544-53.
  8. Karck U., Reister F. et al. “PGE2 and PGF2-alpha release by human peritoneal macrophages in endometriosis”. Prostaglandins 1996;51(1):49-60
  9. John Kippley; Sheila Kippley, The Art of Natural Family Planning, 4th Edition, Cincinnati, OH, The Couple to Couple League, 1996, pp. 83-84. ISBN 0-926412-13-2
  10. ^ Michael H. Ross, Wojciech Pawlina, Histology: A Text and Atlas, 5th ed., Hagerstwon, MD, Lippincott Williams & Wilkins, 2006, p.788. ISBN 978-0-7817-7221-1
  11. Won HR, Abbott J. Optimal management of chronic cyclical pelvic pain: an evidence-based and pragmatic approach. Int J Womens Health. 2010; 2: 263–277.

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Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con Link al sito www.fertilitycenter.it.

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Grazie. Enzo Volpicelli.

Gravidanza

ARS, Aborto Ricorrente Spontaneo

ARS (Aborto Ricorrente  Spontaneo)
Si definisce aborto l’interruzione della gravidanza prima dei 180 giorni di amenorrea (28 settimane). Dopo 180 giorni di epoca gestazionale si parla di morte fetale endouterina. L’aborto spontaneo  si definisce ricorrente (ARS) quando si ripete per un numero di volte >3.

Frequenza: circa il 20% di tutte le gravidanze. l’1% delle donne in età fertile ha avuto almeno 2 aborti spontanei (1).
L’età media: il 79% ha un’età >30 anni vs. il 45% e il 49% delle pazienti alla prima o seconda esperienza abortiva (2).
ETIOLOGIA: 
  1. etiologia sconosciuta: si verifica per il 60% del totale degli aborti spontanei (3).
  2. L’incontinenza cervico-istmica rappresenta il fattore di maggior rilievo nell’ARS da cause note (4).
  3. Patologia uterina: l’incidenza del fattore uterino nelle pazienti con aborto ricorrente è stata pari al 23,5%.  Malformazioni uterine e miomi sottomucosi sono responsabili di ARS in conseguenza della riduzione del volume uterino utile per l’accrescimento della gravidanza. Spesso si associano a incontinenza cervicale (5-7).
  4. alterata vascolarizzazione trofoblastica da iperproduzione di trombossano (effetto trombotico) e contemporanea diminuzione di prostaciclina (effetto fibrinolitico) con formazione di trombi e diminuzione dell’irrorazione trofoblastica. E’ conseguente a deficit del fattore XII (7), a trombofilia ereditaria o acquisita oppure a polimorfismo del gene VGEF (8).  Il deficit del fattore XII induce aumento dell’attività fibrinolitica (7). Trombofilia secondaria: spesso si manifesta per la prima volta clinicamente in gravidanza. La gravidanza di per sé rappresenta una condizione di ipercoagulabilità. Si assiste ad un aumento del livello di fibrinogeno, che a fine gravidanza raggiunge valori doppi rispetto a quelli extra-gravidici e aumento dei fattori II, VII, VIII, X e XII. La Proteina S diminuisce; AT III e proteina C rimangono invariati. Le malattie tromboemboliche inoltre possono innescare episodi di eclampsia, HELLP Sindrome, gestosi, IUGR.
  5. Alterazioni della recettività endometriale,correlata alla presenza di uno specifico pattern di proteine coinvolte nella adesione cellulare (Integrine) e nella regolazione del riconoscimento immunologico tra madre ed embrione (interleuchina 1, LIF) (9). 
  6. Fattori genetici: L’entità della perdita spontanea di zigoti durante lo sviluppo intrauterino è valutata da recenti studi tra il 50% e il 75%. In caso di embriopatia genetica, si verifica un aborto spontaneo precoce nel 90% dei casi.
  7. Fattori immunologici
  8. Infezioni
  9. Disordini ormonali
  10. età materna >40 anni
  11. Tossico-dipendenza, alcoolismo, tabagismo
  12. Malattie sistemiche materne:

 

DIAGNOSTICA:
a) Indagine anamnestica personale(modalità dell’evento e valutazioni degli esami eseguiti dopo aborto sporadico) e familiare

b) Visita ginecologica
c) USG pelvica per valutare morfologia uterina ed isterometria. L’esame USG transvaginale è indispensabile per valutare al meglio la lunghezza del canale cervicale (cervicometria) e il fenomeno “funneling” in gravidanza.
d) Isteroscopia: per la diagnosi di eventuali miomi sottomucosi, polipi e sinechie endocavitarie (S. di Ascherman). nel corso della ISC è opportuno procede a biopsia dell’endometrio per valutarne il grado di maturazione e l’eventuale discrepanza di maturazione fra cellule epiteliali e stromali come nel caso di difetto della fase luteale (LDP).
f) studio genetico a carico dei sistemi PGM, ADA, AK, ABO, MNSs, Rh (D, C, E), HLA (A e B) (4).
g) Ab anticoagulante lupus-like (LAC), Ab anticardiolipina (IgG, IgA, IgM), 
h) Mappa cromosomica della coppia e consulenza genetica
i) Esame istologico su prodotto abortivo
l) Monitoraggio ormonale di base al 3° giorno del ciclo a cui si aggiunge il dosaggio della β-inibina sierica (un valore <33 pg/ml predice, oltre che una senescenza ovarica precoce, anche un’alta percentuale di aborto) (5) e dosaggio dell’ormone anti-mulleriano (AMH).
m) Ricerca di virus TORCH e non TORCH, parvovirus, HIV, sierodiagnosi di lue, chlamydia e micoplasmi)
n) Esame microbiologico vaginale e cervicale. Eventuale coltura endometriale

o)Test di funzionalità tiroidea (T3, T4, FT3, FT4, TSH), Ab antimicrosomi (Ab TMS), Ab antitireoperossidasi (Ab TPO),  anticorpi antitireoglobulina (Ab Tg); linfociti CD5+/20+: studi recenti hanno associato l’aborto ricorrente ad un aumento del numero dei Studi recenti hanno associato l’aborto ricorrente ad un aumento del numero dei linfociti CD5+/20+ e degli anticorpi antitiroide (antitireoglobulina ed antitireoperossidasi) che rifletterebbe uno stato di attivazione generalizzata del sistema immunitario ed in particolare delle cellule T .

p) Immunoglobuline sieriche, C3, C4, CH50, immunocomplessi circolanti

r) Curva da carico orale per il glucosio

r) Test coagulativi (PT, PTT, antitrombina III, proteina C, proteina S, APC resistance). Ricerca dei genotipi trombofilici.

s) Spermiogramma (profilo citometrico di flusso del DNA spermatico, tests funzionali)

1) Riposo: non necessariamente “a letto”; evitare di sollevare o portare pesi, evitare tutti movimenti che comportino contrazione della muscolatura addomino-pelvica. per tale motivo è opportuno evitare i rapporti sessuali anche in considerazione  che le PG contenute nel liquido seminali sono dotate di proprietà contratturanti (2).
2)Tocolitici:
- Atosiban (Tractocile) ev 1 f. soluz.iniett. 0.9 ml (7.5 mg/ml); ev 1 fl. concentrato infusione 5 ml (7.5 mg/ml); controindicazioni: preeclampsia, eclampsia, patol. placenta; alteraz FHR, MEF, PROM, diabete. Posologia: 6.75 mg/min per infus. Ev, poi per 18mg/h per 3 h, poi 6 mg/h per massimo 45 h.
3) Progesterone micronizzato
4) Ac. Folico: 5 mg a giorni alterni durante tutta la gravidanza (8)
5) Aspirina: 100 mg/die
6) Metformina 
References:
  1. Lockwood GM et al.: Identification of the source of inhibins at the time of conception provides a diagnostic role for them in very early pregnancy. Am J Reprod Immunol 1998 Nov; 40(5):303-8.
  2. Abate A. et al.: «17-alpha-idrossiprogesterone caproato and natural progesterone in assisted reproduction : a comparative study». Clin Exp Obstet Gynecol 1997 ; 24(4) : 190-192.
  3. Raziel A. et al.: “The outcome of in vitro fertilization in unexplained habitual aborters concurrent with secondary infertility”. Fert Ster 1997 Jan; 67 (1), 88-92.
  4. Franklin RD, Kutteh WH.: “Antiphospholipid antibodies (APA) and recurrent pregnancy loss: treating a unique APA positive population”. Hum Reprod 2002 Nov;17(11):2981-5
  5. Coulam C et al: “Recurrent pregnancy loss and diminished ovarian reserve measured as day 3 serum inhibin concentrations”. Fertil Steril 2003;80,suppl3,S11.
  6. Pauer HU, Burfeind P, Kostering H, Emons G and Hinney B: “Factor XII deficiency is strongly associated with primary recurrent abortions”. FErtil Steril 2003;80,3:590-594.
  7. Papazoglou D et al: “Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and idiopatic recurrent pregnancy loss”. Fertil Steril 2005;83,4:959-963.
  8. Clemens B. Tempfer, Christine Kurz, Eva-Katrin Bentz, Gertrud Unfried, Katharina Walch, Ullrike Czizek, Johannes C. Huber, “A combination treatment of prednisone, aspirin, folate, and progesterone in women with idiopathic
    recurrent miscarriage: a matched-pair study”. Fertlity and Sterility Volume 86, Issue 1, Pages 145-148 (July 2006)
  9. Okon MA, Laird SM, Tuckerman EM, Lì TC. Serum androgen levels in who have recurrent miscarriages and their coirrelation with markers of endometrial function. Fertil Steril 1998;69:682-90