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Endocrinologia, Gravidanza, PMA

Gonadotropine: FSH, LH, HCG

Nelle donne il controllo della funzione gonadica e riproduttiva viene esercitato principalmente da due ormoni secreti dall’ipofisi anteriore: le gonadotropine.  Queste sono di natura glicoproteica e vengono denominati ormone follicolo stimolante (FSH = Follicle Stimulating Hormone) ed ormone luteinizzante (LH, Luteinizing Hormone). Una terza gonadotropina, l’HCG Human Chorionic Gonadotropin, invece è secreto in gravidanza dal chorion prima e dalla placenta dopo. LH e HCG hanno le stesse sequenze di aminoacidi e stimolano gli stessi recettori. il  β-HCG contiene 24 aminoacidi addizionali.
Struttura chimica:
FSH e LH hanno una struttura chimica molto simile: sono entrambe delle glicoproteine contenenti 20% di carboidrati e risultano formate da due catene di aminoacidi dette subunità α (92 aminoacidi) e β (111 aminoacidi), unite con un legame non covalente ad elevata affinità formato da due ponti disulfidrici.. La subunità α é uguale per entrambe le gonadotropine, mentre varia la subunità β, in cui la sequenza degli aminoacidi é diversa per LH ed FSH. Il gene per la codificazione della catena alfa è posto sul cromosoma 6q12.21 mentre il gene per la catena beta è posto sul cromosoma 19q13.32 (32).
Pur essendo la subunità β la sola dotata di specificità di azione, é necessario che essa si combini con la subunità α perché l’azione si manifesti. Probabilmente due sono le ragioni:
a) la presenza nella catena α di alcuni o di tutti i siti deputati al riconoscimento dei recettori,
oppure
b) l’acquisizione, da parte della subunità β di una conformazione attiva solo dopo combinazione con la subunità α.
POLIMORFISMO DELLE GONADOTROPINE: Le variazioni nella sequenza del DNA che sono presenti almeno nell’1% della popolazione sono definite polimorfismi. Essi  sono dovuti al grado di glicosilazione (2).Tali polimorfismi genici danno luogo a enzimi con diversi livelli di attività metabolica o a recettori con diversa affinità per il farmaco, modificando la risposta farmacologica di un individuo. Le variazioni genetiche riguardano più spesso un singolo nucleotide e sono pertanto definite polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) che non influenzano il normale pool ovocitario (16,17), ma possono interessare anche più nucleotidi o anche ampi tratti di DNA: sostituzioni, inserzioni, delezioni, amplificazioni e traslocazioni.
Le gonadotropine ipofisarie sono solitamente caratterizzate da una elevata eterogeneità; esse infatti, più che come singole glicoproteine, devono essere considerate come una famiglia di forme eterogenee, dotate di varia attività immunologia e biologica. Queste diverse isoforme originano in vario modo: differente azione del DNA, alterazione dei meccanismi di legame dell’RNA, mutazioni puntiformi, modificazioni carboidratiche post-trascrizionali, differenti contenuti di acido sialico. Il risultato delle variazioni è quello di alterare la struttura e la clearance metabolica delle glicoproteine, modificandone la capacità di legame e l’attività in vivo. Le numerose isoforme hanno diverso peso molecolare, diversa emivita circolante e diversa attività biologica. Durante un normale ciclo mestruale, almeno 10-30 isoforme delle gonadotropine sono presenti nel sangue circolante. L’attività complessiva delle gonadotropine è pertanto dovuta agli effetti di questa mistura di isoforme che raggiungono e si legano ai recettori nei tessuti bersaglio.

Variante genica PV-β dell’LH: 

Nel 15% circa di giovani donne normogonadotrope, la risposta ovarica all’associazione di GnRH-a long protocol e rFSH risulta subottimale, nonostante la presenza di normali concentrazioni sieriche di LH e l’assenza di variabili prognostiche avverse. In assenza di alterazioni recettoriali queste paziento sono state definite   “steady responders”. Si è ipotizzato che queste  pazienti possano presentare un LH endogeno anomalo, contrassegnato da una ridotta attività biologica (steady response) per cui l’ormone sarebbe in grado di sostenere la crescita follicolare spontanea mentre in condizioni stressanti, di stimolo sovrafisiologico (COH) risulterebbe inadeguato, nonostante la presenza di concentrazioni circolanti apparentemente normali. Le isoforme della subunità dell’LH (V-LH)  descritte per la prima volta dal gruppo finlandese di Petterson, sembra avere nella popolazione italiana un incidenza del 13% (13-15). Queste pazienti possono giovarsi di LH esogeno che evita di aumentare drasticamente le dosi di r-FSH per raggiungere un’ottimale crescita follicolare multipla (13-15). La variante genica V-β dell’LH è causata da due mutazioni puntiformi del gene della subunità, che comporta due alterazioni amminoacidiche missense nei codoni 8 e 15: Trp8Arg e Ile15Thr (Petterson, 1994; Huhtaniemi, 2000). A ciò si aggiunge una seconda mutazione che introduce una glicosilazione aggiuntiva in posizione 13 sull’asparagina sull’oligosaccaride di legame al recettore (Huhtaniemi, 1999). La frequenza dell’allele della variante  oscilla tra lo 0 a più del 50% nella diverse popolazioni (in Finlandia la percentuale si assesta al 28%) (Huhtainiemi, 1999). La variante V-β LH è più frequente nelle donne PCOS specialmente se con BMI >30 Kg/m2 (15-18).

 

 

 

 

POLIMORFISMO DEI RECETTORI FSH:

Esistono due polimorfismi a singolo nucleotide localizzati a livello dell’esone 10 del gene FSH-R che modificano la sensibilità della risposta ovarica ad una stimolazione con l’ormone FSH:
  • il polimorfismo Thr307Ala, determinato da una variazione nucleotidica A→G in posizione c.919, che produce una variazione aminoacidica da Thr ad Ala in posizione 307;
  • il polimorfismo Asn680Ser, determinato da una variazione nucleotidica A→G in posizione c.2039, che produce una variazione aminoacidica da Asn a Ser in posizione 680.

Queste due varianti alleliche, in linkage disequilibrium tra loro, si presentano con frequenza maggiore nelle combinazioni Thr307-Asn680 (TN) e Ala307-Ser680 (AS). Diversi studi hanno associato la variante Ser680 ad una ridotta sensibilità all’FSH sia endogeno che esogeno, dovuta ad una parziale resistenza del recettore all’ormone. L’analisi del genotipo del recettore dell’FSH permette quindi di modulare in maniera individuale la somministrazione di FSH e di aumentare l’efficacia e la sicurezza della terapia: le pazienti che presentano la variante Ser680 richiedono un dosaggio maggiore di FSH ricombinante per produrre una crescita follicolare ottimale ed un’adeguata concentrazione sierica di Estradiolo (18-31).

 

 

 

 

 

POLIMORFISMI DEI RECETTORI PER L’ESTRADIOLO:

Recettore Estrogenico 1 (ESR1) e 2 (ESR2): polimorfismi ESR1 PvuII (IVS1-397 T/C) e ESR2 AluI (3’UTR 1730 A→G)  

Le due isoforme del recettore estrogenico (ER-beta e ER-alpha) sono codificate da due geni diversi (ESR2 e ESR1) con distribuzione tessuto specifica e hanno capacità diverse nel legare il ligando (estrogeni ed antiestrogeni) e nell’attivazione della trascrizione dei geni bersaglio.

Nel gene ESR1 (6q25) sono stati descritti diversi polimorfismi, ma tutti gli studi di associazione si focalizzano su uno di essi, localizzato a livello dell’introne 1 (riconosciuto da PvuII e chiamato P-p, in base alla presenza o assenza del sito di restrizione).

Il polimorfismo PvuII è  localizzato nell’introne 1 del gene ESR1 e consiste in una variazione nucleotidica T/C in posizione -397. Il nucleotide T viene anche definito allele p, mentre il nucleotide C viene definito allele P. La combinazioni di questi alleli può produrre i genotipi pp (TT), Pp (CT) e PP (CC). Il genotipo PP è associato ad una disfunzione recettoriale con ridotta risposta agli estrogeni endogeni.

Nel gene ESR2, il polimorfismo studiato è localizzato nella regione 3’UTR del gene, a livello del nucleotide 1730 (1730 A→G), ed è riconosciuto dall’enzima di restrizione AluI. Tale polimorfismo è anche conosciuto come *39 A→G.

AROMATASI (CYP19): polimorfismo 3’UTR 1672 C→T  

L’aromatasi è l’enzima che sintetizza gli estrogeni dagli androgeni. Il gene relativo (CYP19) è localizzato sul cromosoma 15q21.1. Sono noti vari polimorfismi di CYP19 coinvolti nella regolazione dell’attività dell’aromatasi attraverso la stabilizzazione dell’mRNA, l’aumento della trascrizione o la regolazione post-traduzionale dell’espressione. Tra questi vi è un polimorfismo C>T, localizzato a livello della regione 3’ non tradotta (1672 C→T). Alcuni studi hanno dimostrato che l’allele C è associato con una scarsa soppressione pituitaria durante la stimolazione ovarica. I pazienti con genotipo CC necessitano un numero di giorni maggiore per ottenere una soppressione pituitaria, rispetto ai pazienti con genotipo TT.

Test genetici:  I test si basano sull’analisi di 5 polimorfismi genetici, localizzati su 4 geni.

 

Sintesi ed accumulo delle gonadotropine

La produzione di gonadotropine da parte dell’ipofisi é controllata dall’ipotalamo mediante il GnRH (Gonadotrophin Releasing Hormone) prodotto in maniera pulsatile (pulse di 90′ circa) nel nucleo arcuato e nel n. medio-basale  dell’ipotalamo e trasportato mediante il sistema venoso ipotalamo-ipofisario fino all’ipofisi anteriore dove viene rilasciato a livello dell’eminenza mediana. Il Gn-RH  stimola la sintesi e la secrezione di FSH ed LH legandosi ai recettori specifici situati sulla superficie esterna della membrana delle cellule gonadotrope che costituiscono il 10% di tutte le cellule dell’adenoipofisi.
Le moderne metodiche immunoistochimiche e immunologiche hanno permesso di stabilire che nell’adenoipofisi sono presenti 5 tipi di cellule fra cui le cellule gonadotrope, che sono di tipo basofile, beta e gamma, e sono   presenti nella pars distalis dell’ipofisi anteriore. Queste cellule contengono due tipi di granulazione, una del diametro di circa 200 nm (contenente LH), l’altra del diametro di 400-500 nm (contenente FSH). In alcune cellule sono riscontrabili entrambi i tipi di granuli mentre in altre si può riscontrare solo una delle due gonadotropine. La presenza di LH ed FSH nella stessa popolazione cellulare e contemporaneamente in diverse popolazioni cellulari spiega la sincronicità di secrezione pulsatile per FSH ed LH in fase follicolare e la diversità di secrezione in fase luteale. La secrezione di FSH dipende quasi esclusivamente dal Gn-RH ipotalamico ma anche da due citochine gonadiche come l’attivina che ha un’azione stimolante e  β-inibina che ha un’azione inibente sulla sintesi di FSH. La secrezione di LH anch’essa è regolata dal Gn-RH ma risente molto di più dell’influenza di inibina e  attivina.
Meccanismo d’azione delle gonadotropine:
Le gonadotropine, come le altre tropine dell’ipofisi, posseggono la proprietà di agire su recettori situati sulla membrana plasmatica delle cellule bersaglio. E’ sufficiente che le gonadotropine si leghino all’1% dei recettori presenti sulle cellule bersaglio per innescare il processo di attivazione dell’AMPc (Adenosin Monofosfato ciclico). Il susseguirsi delle varie reazioni provoca diversi tipi di effetti a livello delle gonadi, a breve ed a lungo termine. L’emivita dell’HCG è di 24 ore, dell’FSH 3-4 ore mentre l’emivita di LH è di solo 20 minuti. Gli effetti a breve termine consistono essenzialmente nella maturazione follicolare, nell’induzione della steroidogenesi  e produzione di aromatasi mentre quelli a lungo termine comprendono la sintesi di DNA e la divisione mitotica, la stimolazione dell’RNA-polimerasi a livello nucleare (trascrizione) e quindi la sintesi di nuove proteine e l’accrescimento cellulare (1).  La risposta delle cellule-bersaglio alle gonadotropine é facilitata dalle prostaglandine intracellulari PGF2-alfa PGE2, PGI2 e PGD2, dal fattore insulino-simile IGF-I, EGF e dal calcio. La prolattina a basse concentrazioni risulta essere luteotrofica, mentre a dosi elevate  è luteolitica.
Azione dell’FSH sul follicolo ovarico: l’FSH agisce sui recettori specifici situati sulle cellule della granulosa inducendo fondamentalmente la proliferazione cellulare,  la moltiplicazione degli stessi recettori per FSH, la stimolazione dell’aromatasi che  trasforma il testosterone in estradiolo e l’espressione dei recettori per LH.
 Azione dell’LH sul follicolo ovarico:  l’LH agisce sui recettori specifici posti sulla superficie delle cellule tecali interne favorendone la secrezione di testosterone e androstenedione. Inoltre l’LH controlla l’ovulazione di cui è “trigger”, permette la formazione del corpo luteo e la secrezione di progesterone ed estradiolo da parte delle cellule della granulosa luteinizzate. I recettori per l’LH sono presenti anche sulle cellule della granulosa in fase tarda follicolare; dal numero dei recettori per LH sulle cellule della granulosa dipende l’attività del corpo luteo. Se l’LH, in fase follicolare precoce, raggiunge livelli sierici elevati, per somministrazione esogena o per surge endogeno, si producono danni sulla maturazione follicolare: “LH Ceiling“. Probabilmente ciò è dovuto ad un’iperproduzione androgenica e conseguente androgenizzazione ovarica conseguente agli aumentati livelli sierici di LH. E’ la stessa situazione che spesso si ritrova nelle pazienti PCOS. Si assiste a riduzione dell’attività dell’aromatasi, con ulteriore aumento di androgeni non più convertiti in estrogeni, deficit della biosintesi estrogenica, arresto della maturazione follicolare ed un’alterazione dei meccanismi di selezione del follicolo dominante.
L’LH endogeno è in grado, in presenza di FSH, di elicitare una biosintesi androgenica massimale, anche se legato soltanto ad una quantità inferiore all’ 1% dei propri recettori espressi dalle cellule della teca (spare receptor hypothesis) (Chappel e Howles, 1991). Le concentrazioni endogene di LH in corso di ciclo spontaneo e finanche i livelli circolanti di ormoni residui alla soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio con analoghi del Gn-RH sembrerebbero essere sufficienti, nella maggior parte dei casi, ad occupare tale quota recettoriale e, quindi, a sostenere l’attività dell’FSH esogeno. Ciononostante, in una quota di pazienti oscillanti tra il 10 e il 30% , la COH (Iperstimolazione ovarica controllata) non esita in una risposta ovarica soddisfacente. È possibile ipotizzare che in queste pazienti  ci sia un grado eccessivo di soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisario a causa dell’uso di analoghi o antagonisti del Gn-RH e, quindi, ad una insufficiente attività LH residua (2). Tali pazienti potrebbero beneficiare dell’uso di preparazioni (Luveris fl 75 UI) contenenti LH (2-4), la cui somministrazione, LH-added,  dovrebbe essere calibrata al fine di non produrre concentrazioni circolanti eccessivamente alte e potenzialmente dannose (5). E’ stato recentemente suggerito che la necessità di somministrare LH esogeno coincida con il riscontro di concentrazioni sieriche circolanti dell’ormone <1.2 UI/l. Ma anche questo dato è soggetto a numerose revisioni critiche sulla reale efficacia ed opportunità dell’LH-added anche nelle pazienti con bassi livelli di LH circolante (4,6).
  • Azione dell’FSH sul corpo luteo: L’azione dell’FSH in fase luteale si esplica prevalentemente a livello delle grandi cellule luteiniche stimolando l’aromatizzazione dei precursori androgeni in estrogeni; nè in vitro nè in vivo si è mai osservato alcun effetto apprezzabile dell’FSH sulla produzione di progesterone. Pertanto, l’azione dell’FSH sembra estrinsecarsi pressoché esclusivamente sulla produzione estrogenica.
  • Azione dell’LH sul corpo luteo: La secrezione steroidea luteale gode di un certo grado di autonomia; infatti, Rossmanith e coll. nel 1990 hanno riscontrato nella donna che un certo numero di picchi secretori di estradiolo e progesterone non erano preceduti da picchi di LH. Inoltre, la ghiandola luteale se espiantata e studiata in vitro continua a secernere progesterone in modo pulsatile. Tuttavia, l’importanza dell’azione di stimolo esercitata dall’LH a livello luteale sulla secrezione di progesterone è ampiamente provata. Infatti l’immunoneutralizzazione dell’LH nella scimmia induce un calo repentino dei livelli plasmatici di progesterone provocando rapida luteolisi. Allo stesso modo la somministrazione di antagonisti del GnRH nella fase luteale determina calo della produzione di progesterone, mentre la contemporanea somministrazione di HCG o HMG, consente il mantenimento della funzione luteale pure in assenza di gonadotropine endogene. Inoltre nel 1988 Veldhuis e coll. hanno dimostrato nella donna l’esistenza di una stretta correlazione tra picchi di LH e progesterone: un picco di LH precede di 10 minuti quello di progesterone.
C) Rilascio delle gonadotropine:
La secrezione nell’ipofisi anteriore delle gonadotropine LH ed FSH come si é detto é stimolata da un peptide ipotalamico denominato GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone) oppure LH-RH (Releasing Hormone) oppure Gonadoliberina. Fino ad ora non é stato possibile identificare un releasing hormone separato per l’FSH, e la secrezione dell’FSH sembra essere, almeno in parte, regolata dal Gn-RH.
La risposta delle cellule gonadotrope ipofisarie al Gn-RH varia in maniera evidente durante le varie fasi del ciclo mestruale, con modificazioni sia sulla sensibilità sia sulla riserva gonadotropinica. Queste modificazioni sono attribuibili in parte all’effetto nodulante sulla sensibilità e sulla riserva ipofisaria esercitato dagli steroidi ovarici, in parte dell’effetto sensibilizzante (self priming) dello stesso Gn-RH nel processo di liberazione delle gonadotropine da parte dell’ipofisi.  La modalità di rilascio delle gonadotropine da parte dell’ipofisi e pulsatile ed é la diretta conseguenza della secrezione pulsatile del Gn-RH ipotalamico nel circolo portale; le pulsazioni o polsi (pulse) di LH ed FSH aumentano della sensibilità e della riserva ipofisaria, come si avvicina il periodo ovulatorio.
Modificazioni nella frequenza e nell’ampiezza della stimolazione ipofisaria da parte del Gn-RH alterano profondamente sia le concentrazioni plasmatiche di LH ed FSH sia il rapporto LH/FSH, provocando quindi irregolarità nella maturazione follicolare e nell’ovulazione. Durante il ciclo mestruale le modificazioni nella pulsatilità dell’LH sono dipendenti da corrispondenti variazioni nella frequenza e nell’ampiezza della pulsatilità del Gn-RH e dalla azione modulante, a livello ipotalamico ed ipofisario, dei meccanismi di feed-back steroidei. Infatti l’estradiolo causa un aumento nella frequenza delle pulsazioni di Gn-RH con conseguente aumento della sua concentrazione media nel sistema portale, e provoca un corrispondente aumento nelle pulsazioni di LH plasmatico. Al contrario il progesterone sembra indurre le pulsazioni di LH, probabilmente attraverso una riduzione della frequenza di quelle del Gn-RH.
In definitiva i dati fin qui raccolti dimostrano che durante il ciclo riproduttivo l’estradiolo e il progesterone agiscono in senso opposto nel modulatore la frequenza delle pulsazioni del Gn-RH, ed in maniera sinergica sulla responsività dell’ipofisi alla stimolazione del Gn-RH.
Le gonadotropine presenti nel plasma possono essere misurate sia con metodiche radioimmunologiche, che sono quelle oggi più usate, sia con metodiche biologiche.
Le tecniche biologiche, ed in particolare quella radiorecettoriale, sono più specifiche ma meno sensibili rispetto a quelle radioimmunologiche.
D) Concentrazioni plasmatiche delle gonadotropine nelle varie epoche della vita della donna:
I livelli plasmatici delle gonadotropine non sono costanti, ma variano in relazione alle ore della giornata, al periodo del ciclo mestruale ed all’età.
La modalità pulsatile di secrezione delle gonadotropine é un fenomeno comune sia all’uomo sia alla donna, che compare alla fine della pubertà. Tuttavia nell’uomo la secrezione gonadotropinica come la steroidogenesi ha carattere piuttosto continuo (tonico), mentre nella donna esistono variazioni più appariscenti che danno ciclicità alla funzione riproduttiva. Le pulsazioni sono caratterizzate da un incremento rapido delle gonadotropine della durata di 10-15 minuti, seguito da una caduta più lenta. I pulses dell’FSH sono quantitativamente più piccoli di quelli dell’LH, con i quali sovente, ma non obbligatoriamente, coincidono. La frequenza dei polses varia in relazione all’epoca del ciclo mestruale: i polses intervengono ogni 1-2 ore in fase follicolare e ogni 4 ore circa in fase luteinica. A metà ciclo si verifica un aumento della frequenza e dell’ampiezza dei polses, coincidente con la maggiore sensibilità dell’ipofisi al Gn-RH in questa fase.
Durante il ciclo mestruale la secrezione delle gonadotropine viene regolata dagli steroidi ovarici attraverso i vari meccanismi di feed-back. I livelli plasmatici di LH aumentano in modo lento e graduale durante tutta la fase follicolare e si innalzano poi bruscamente, talora in modo bifasico, raggiungendo valori di picco in fase preovulatoria, quindi declinano nel corso di tutta la fase luteinica. Le concentrazioni plasmatiche dell’FSH presentano un incremento nell’ultima parte del periodo luteinico ed all’inizio della fase follicolare del ciclo successivo, quindi una diminuzione costante, interrotta a metà ciclo da un piccolo picco, coincidente con quello molto più accentuato dell’LH.
Accanto alle fluttuazioni mensili, che caratterizzano il ciclo mestruale, modificazioni a breve termine a variazioni episodiche nella secrezione delle gonadotropine si verificano nelle varie epoche dello sviluppo.
Alla nascita e nell’infanzia le concentrazioni plasmatiche di LH ed FSH sono basse.
All’inizio della pubertà i livelli plasmatici dell’FSH aumenta più rapidamente rispetto a quelli dell’LH. Inoltre, in coincidenza con l’inizio della pubertà, si manifesta la modalità pulsatile di secrezione delle gonadotropine, in un primo momento evidente solo durante il sonno. Man mano che la pubertà avanza, la risposta dell’LH a Gn-RH aumenta notevolmente e supera quella dell’FSH; inoltre il pattern pulsatile di secrezione si manifesta non solo durante il sonno ma anche durante le ore di veglia In climaterio, infine, si assiste ad un graduale cambiamento della secrezione gonadotropinica, caratterizzata soprattutto dalla perdita della ciclicità, e da un tipo di secrezione tonica con valori plasmatici di gonadotropine nettamente più elevati di quelli riscontrabili in età fertile.
L’emivita in circolo delle gonadotropine dipende essenzialmente dal loro contenuto in acido sialico: così l’emivita dell’FSH (5% di acido sialico) é di soli 30/60 minuti. Il catabolismo delle gonadotropine si realizza soprattutto a livello epatico, dove le glicoproteine precedentemente privata dell’acido sialico vengono dismesse dalla circolazione mediante legame con i recettori epatici per le glicoproteine desializzate.
L’escrezione delle gonadotropine avviene prevalentemente per via renale, ed é proporzionale alle concentrazioni ematiche delle stesse gonadotropine.
E) Effetti biologici delle gonadotropine:
L’FSH e l’LH stimolano, come si é detto, la maturazione e la funzione delle gonadi e regolano i processi di gametogenesi e di steroidogenesi.
1) L’azione biologica dell’FSH si esplica sulla maturazione e sulla produzione delle cellule deputate ad influenzare la gametogenesi: le cellule della granulosa dell’ovaio e le cellule si Sertoli del testicolo. Per il tramite di questi recettori l’FSH, agendo sinergicamente con l’estradiolo e l’LH, stimola l’accrescimento follicolare e la maturazione del follicolo oltre lo stadio della formazione dell’antro. L’estradiolo aumenta la responsività delle cellule della granulosa all’FSH; inoltre provoca un aumento dei recettori per l’FSH nel follicolo in via di sviluppo.
L’FSH stimola un marcato aumento del contenuto in recettori per l’LH, e dell’attività 3-á-idrossisteroidodeidrogenasica nelle cellule della granulosa, senza comunque provocarne la luteinizzazione.
La comparsa dei recettori per l’LH nelle cellule della granulosa del follicolo preovulatorio si accompagna alla perdita dei recettori per l’FSH. Pertanto le cellule della granulosa inizialmente contengono recettori per l’FSH e proliferano fino a determinare un netto aumento dei recettori per l’FSH nel follicolo. Successivamente, continuando la proliferazione delle cellule della granulosa fino a raggiungere lo stadio di follicolo antrale, si verifica la formazione, sotto l’influenza dell’FSH, dei recettori per l’LH. La maturazione del follicolo si associa quindi con la comparsa dei recettori per l’LH nelle cellule della granulosa e, probabilmente, é con il legame dell’LH sul recettore che iniziano i processi che portano alla luteinizzazione.
Un’altra importante azione dell’FSH a livello ovarico consiste nello stimolare, nelle cellule della granulosa, l’aromatizzazione degli androgeni in 17-β-estradiolo. Questo effetto é analogo a quello dell’FSH sulle cellule di Sertoli del testicolo ed ha importanti implicazioni per il controllo della steroidogenesi nel follicolo ovarico.
2) L’LH agisce sulle cellule della teca e su quelle della granulosa.
L’azione sulle cellule tecali si esercita per tutto il tempo della maturazione follicolare. L’effetto meglio conosciuto di questa stimolazione é la produzione di androgeni.  Allorché il follicolo ha raggiunto la maturazione l’improvvisa elevazione preovulatoria dell’LH provoca, dopo un periodo di stimolazione, un effetto inibitore sulla steroidogenesi, che si manifesta allorché i tassi plasmatici di LH non hanno ancora raggiunto i valori massimi, e si traduce a livello del follicolo in una brusca caduta preovulatoria della secrezione di androgeni ed estrogeni.
L’azione dell’LH sulle cellule della granulosa si manifesta alla fine della fase follicolare, dopo la comparsa di recettori specifici per questa gonadotropina. L’LH provoca un arresto della proliferazione delle cellule della granulosa, una diminuzione del numero dei recettori per l’FSH e l’inizio della secrezione intrafollicolare di progesterone, cui segue l’inizio della luteinizzazione, anche se questa non può che essere estremamente parziale prima dell’ovulazione per l’azione inibitoria di sostanze presenti nel liquido follicolare, in particolare l’estradiolo e l’inibitore della luteinizzazione.
Il picco preovulatorio dell’LH é essenziale per l’ovulazione; inoltre il picco preovulatorio dell’LH provoca anche la maturazione dell’ovocita, con conseguente ripristino della divisione meiotica arrestatasi durante la via fetale.
L’LH controlla la secrezione endocrina del corpo luteo, per la cui normale funzione é necessaria la costante presenza di questa gonadotropina. Infine l’LH controlla l’attività del tessuto stromale ovarico la cui capacità steroidogenetica (produzione di androgeni) risulta notevolmente potenziata dalla presenza di tassi elevati di LH.
Questi risultati indicano che l’LH no è  necessario per la produzione ovarica di E2; le cellule della granulosa, in assenza di  LH, possono utilizzare gli androgeni prodotti dal surrene o dalle cellule tecali stimolate dall’FSH per produrre l’E2  intrafollicolare (1).
β-HCG (Human Chorionic Gonadotropin): è una terza gonadotropina, analoga dell’LH, prodotta però non dall’adenoipofisi ma in gravidanza dal corion (sinciziotrofoblasto)  dall’8° giorno al 3° mese circa di gravidanza e dalla placenta dal 3° mese circa (1).  I valori sierici della β-HCG nella gravidanza fisiologica raddoppiano ogni 2-3 giorni fino alla 12settimana circa; poi diminuiscono gradualmente fino al 6° mese e quindi presentano valori minori e pressochè costanti fino a termine di gravidanza. Basse concentrazioni plasmatiche di β-HCG sono tipici della gravidanza extra-uterina. Una brusca caduta dei livelli sierci di  β-HCG indica aborto spontaneo. Elevati livelli sierici di β-HCG si riscontrano in caso di mola vescicolare in donne gravide mentre in donne non gravide  si riscontrano  in caso di alcune neoplasie ormono-secernenti come corioncarcinoma, tumori delle cellule germinali, teratomi con elementi di coriocarcinoma e tumori delle cellule insulari. Insieme all’alfa-fetoproteina,  la β-HCG è un ottimo marcatore biochimico per il monitoraggio dei tumori delle cellule germinali.
La differenza strutturale tra LH e β-HCG è la presenza, nella proteina di origine placentare, di una porzione C terminale aggiuntiva di 29 aminoacidi che contiene 4 siti addizionali di glicosilazione che conferisce all’hCG un’emivita nettamente più lunga (24 ore) rispetto all’LH (20 minuti).
L’HCG ha la funzione di prolungare, durante la gravidanza, l’effetto dell’LH sul corpo luteo (2).
L’HCG è utilizzata nei programmi FIV come trigger per la maturazione finale dei follicoli che si completa in 38-40 ore e perciò il pick-up viene effettuato 34-36 ore dopo l’iniezione dell’HCG. L’HCG viene anche utilizzato nei cicli FIV  come supplementazione luteale, in alternativa al progesterone o ad esso associato, specialmente nei cicli di stimolazione ovarica con agonisti e/o antagonisti del Gn-RH.
Durante i primi mesi di gravidanza si è notata una scarsissima incidenza di infezioni da HIV e si è perciò ipotizzato che la gonadotropina HCG sia attiva contro l’HIV-1 (3).
Alcuni studi sull’efficacia dell’HCG (125 UI/die) associato a dieta ipocaloriche nel trattamento dell’obesità senza perdita di massa muscolare  hanno portato a risultati positivi ma da riconfermare con ulteriori studi (4,5).
GONADOTROPINE ESOGENE

Nella fase follicolare avanzata, l’azione dell’LH si verifica in particolare nel compartimento della granulosa con l’attivazione dei meccanismi che conducono allo scoppio del follicolo e, quindi, all’evento ovulatorio (Schoot et al., 1992). Tuttavia è plausibile che, da un certo momento della crescita follicolare, l’LH possa, da solo, sostenere l’intero processo e sia anzi fondamentale per la selezione del follicolo dominante. Sulla base di tale teoria, la somministrazione contemporanea di FSH ed LH, ormoni  presenti in quantità sovrapponibili nei preparati estrattivi a base di human menopausal gonadotropin (hMG), contrassegnati da un rapporto FSH/LH di 1:1, sembrava inizialmente indispensabile nei procedimenti di induzione alla superovulazione ai fini del reclutamento e del mantenimento della crescita follicolare multipla fino alle fasi pre-ovulatorie. Nel tempo si è osservato, invece, come la presenza di livelli di LH sovrafisiologici (di origine endogena e/o consequenziale alla somministrazione esogena dell’ormone) durante la fase proliferativa precoce-intermedia comportasse una serie di effetti deleteri sulla maturazione follicolare (concetto dell’ “LH ceiling”), tali da riflettersi in un decremento significativo della qualità ovocitaria (Polan, 1986) ed una maturazione ovocitaria accelerata con la conseguenza di recuperare ovociti post-maturi

Queste evidenze hanno spinto verso l’impiego di FSH estrattivo contrassegnato da un grado sempre più elevato di purificazione e quindi di una quota di LH sempre più esigua; l’impiego nella pratica clinica di FSH purificato si è rilevato in grado di garantire un’adeguata maturazione follicolare multipla con l’ottenimento di un soddisfacente numero di ovociti di buona qualità. L’apice di tale evoluzione farmacologia è rappresentato dai preparati ottenuti grazie all’ingegneria genetica a base di FSH ricombinante (r-FSH) totalmente privi di attività LH.

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Endocrinologia

DHEA (deidroepiandrosterone)

Gli ormoni androgeni presenti in circolo nella donna sono principalmente: testosterone (T), diidrotestosterone (DHT), androstenedione (A) e deidroepiandrosterone (DHEA). Androstenedione e DHEA (definiti anche pre-androgeni) sono gli androgeni principali nella donna da un punto di vista quantitativo. Dotati di un’attività androgenica intrinseca minima, sono convertiti, negli organi periferici,  nei più potenti androgeni testosterone e diidrotestosterone.  

Il DHEA, o deidroepiandrosterone, è un ormone naturale sintetizzato, quasi esclusivamente, dalla zona reticolare delle ghiandole surrenali (90%), ma anche dall’ovaio (10%) ed in minima quantità anche dal cervello e nel sistema nervoso centrale dove è anche chiamato neurosteroide (20). E’ ben correlato con la produzione di 17-ketosteroidi urinari. Nella donna in età fertile Il suo valore medio  sierico o salivare (prelievi da effettuare a digiuno) è 3-8 ng/ml. La secrezione massima si osserva intorno ai 21 anni di età, diminuisce bruscamente con l’inizio della menopausa.  La valutazione del DHEA-s offre risultati più attendibili dello stesso dosaggio del DHEA perché la concentrazione sierica del DHEA-s riflette fedelmente quella del precursore,  è  1000 volte superiore e non presenta variazioni circadiane. Un dosaggio sierico di DHEA-s <200 mg/dl nell’uomo e <150 mg/dl nella donna è un sintomo di carenza di DHEA.

Il DHEA è sintetizzato a partire dal colesterolo con la mediazione del citocromo P450-α-17 attraverso la trasformazione del colesterolo in pregnenolone e 17-OH-pregnenolone e viene metabolizzato in androstenedione e androstenediolo (16-20).

La secrezione del DHEA aumenta a partire dal quinto anno di vita per poi raggiungere l’apice intorno ai venticinque anni. Da questo momento in poi tende a diminuire progressivamente e superati i quarant’anni la diminuzione si fa più rapida. In epoca pre-puberale il DHEA aumenta prima delle gonadotropine mentre l’aumento del testosterone è successivo alla secrezione dell’FSH e dell’LH. E’ probabile, quindi, che il DHEA giochi un ruolo importante sulla maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. 

Attività del DHEA:

  • Nella donna il ruolo fisiologico del DHEA sembra principalmente legato allo sviluppo dell’apparato pilifero in epoca puberale precoce (Pubarca). Un eccesso di androgeni provoca irsutismo e virilizzazione nei casi in cui l’iperproduzione è più spiccata. 
  • Una iper-reattività del surrene allo stress nell’adolescenza può determinare danni all’orologio biologico con anovularietà ed amenorrea.
  • Il DHEA è un potente agonista del recettore sigma-1 [5],  proteina chaperonica nel reticolo endoplasmatico interessata nel meccanismo di rilascio del calcio (Ca++attraverso il recettore dell’inositolo trifosfato (IP3), della contrattilità cardiaca, della tensione muscolare e della frequenza respiratoria, biosintesi e rilascio di neurotrasmettitori, neuroprotezione e modulazione dell’analgesia oppioide, processi d’apprendimento e memoria. Inoltre il DHEA è essenziale per la produzione di mielina, la guaina che avvolge e protegge le fibre nervose. Perciò il DHEA è considerato anche come un neurosteroide [4].
  • Sistema immunitario: è reso più efficace
  • Forza ed energia: aumentano
  • Umore e desiderio sessuale: migliora
  • Cuore e neuroni: effetto protettivo, abbassa i livelli di colesterolo LDL  e, quindi, riduce i rischi di malattia a carico dell’apparato cardiocircolatorio.
  • Memoria, concentrazione, funzioni neurologiche e qualità del sonno: migliorano notevolmente
  • Adipe corporea: il DHEA provoca un’attivazione del metabolismo basale, diminuzione  del numero di cellule adipose tramite l’attivazione dell’enzima G6PD (Glucose 6 Phosphate Dehydrogenase) attivo nel metabolismo glicidico e antistress (6-10).
  • Densità ossea: aumentata
  • Tumori: in laboratorio, non solo sull’uomo, è stato possibile inibire lo sviluppo di molte forme di tumore.
  • Induzione Ovulazione: nelle poor responders, nella senescenza ovarica precoce e nella sindrome di Savage la somministrazione di DHEA (25 mg x 3/die) con gonadotropine e/o serofene:
  1.   aumenta le percentuali di ovulazione 
  2. aumenta le percentuali di gravidanza con “bimbo in braccio”
  3. aumenta le percentuali di fecondazione spontanea
  4. aumenta la qualità e quantità di ovociti ed embrioni
  5. Fa diminuire il rischio di aborto (11-14).


Il DHEA in commercio è prodotto a partire da uno steriode vegetale, la diosgenina

Etiologia della ipersecrezione di DHEA: 

  • Iperplasia surrenalica  congenita
  • Ca. surrenalico
  • Carcinoma surrenalico
  • Sindrome di Cushing
  • Ipogonadismo ipogonadotropo
  • PCOS
  • Gravidanza
  • difetto dell’enzima 3-β-idrossisteroido-deidrogenasi

Carenza di DHEA: si manifesta in vecchiaia, menopausa, cancro, AIDS. Clinicamente la carenza di DHEA si manifesta con:

  • Aspetto “vecchieggiante”: viso gonfio, palpebre appesantite, capelli secchi e fragili, cellulite sui fianchi, ventre gonfio, perdita di peli sul pube e monte di Venere appiattito.
  • Ansia, tristezza,
  • Diminuzione della libido e del desiderio sessuale, frigidità,
  • stanchezza continua ed inspiegabile

 Una carenza di DHEA comporta aumentato rischio di mortalità e patologia coronarica.

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Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli

Endocrinologia

Senescenza ovarica precoce (POF, Premature Ovarian Failure)

  Definizione: il termine menopausa deriva dal greco “μήν μηνός” (mese) e “παὒσις” (cessazione) e indica appunto la fine del ciclo mestruale e dell’età fertile della donna. Dall’epoca dei Greci e dei Romani le donne vanno in menopausa all’età di 51 anni circa.  La menopausa precoce è la cessazione delle mestruazioni, con il suo corredo sintomatologico ed endocrino-metabolico,  prima dei 40 anni di età (1).  Fuller Albright et al. nel 1942 per primi riportarono il caso di una giovane donna affetta da tale sindrome. Escluse le cause chirurgiche, la menopausa precoce è dovuta a un esaurimento ovarico precoce (POF, Premature Ovarian Failure) con cui si identifica. Alla pubertà le ovaie possiedono circa 400.000 follicoli sufficienti per 400 ovulazioni cioè per 40 anni circa di vita fertile.  Indipendentemente dall’etiologia, la POF si evidenzia con amenorrea secondaria, sintomatologia vasomotoria da deprivazione estrogenica, elevati livelli di FSH ed LH e depressione dei livelli sierici di estradiolo, β-Inibina e AMH in correlazione con la diminuzione e arresto della funzionalità follicolare. Nelle fasi iniziali è presente una residua funzionalità ovarica con episodiche ovulazioni e mestruazioni anche in presenza delle citate anormalità endocrine (2,3).

Frequenza:

Interessa circa l’1-4% della popolazione mondiale (3-4).

Etiologia:
1. Idiopatica: le cause non sono identificabili nonostante ricerche mirate; comprende la quasi totalità dei casi (42).
2. Difetti genetici del cromosoma X: (S. Turner 45,X e turneriane, S. X fragile) con conseguente perdita dell’enzima 17-α-idrossilasi, enzima che converte il testosterone in estradiolo e l’androstenedione in estrone (43).

3. patologia ovarica autoimmune che causa distruzione del patrimonio follicolare ovarico (46-48) e può essere distinta in:
• Auto-anticorpi anti-ovaio (53)
• Auto-anticorpi verso i recettori ovarici delle gonadotropine
Sindrome polighiandolare autoimmune

4. Patologia ovarica iatrogena:
• chemioterapia: gli ovociti sono molto sensibili all’azione dei chemioterapici. Ogni mese di chemioterapia comporta una riduzione di 18 mesi di vita fertile.
• terapia radiante pelvica o “total body”
• terapia chirurgica: resezione cuneiforme eccessiva, cistectomia con eccessiva asportazione del parenchima ovarico, ovariectomia.
• virus della parotite epidemica: l’infiammazione delle gonadi se cronicizza provoca ne provoca la perdita della funzionalità.

5. Difetti enzimatici:
Galattosemia: l’incapacità di metabolizzare il galattosio è responsabile dell’insorgenza della POF presente nell’81% delle pazienti affette da galattosemia (49, 50).

. Deficit di aromatasi (52)
 6.Talassemia major ed emocromatosi conseguente a scarso utilizzo del ferro da deficit di sintesi dell’eme o da eccessivo accumulo di ferro dopo trasfusioni. L’emocromatosi è molto più frequente negli uomini che nelle donne, ma in menopausa la differenza fra i due sessi si annulla per la cessazione delle mestruazioni, gravidanze e allattamenti. L’accumulo di ferro a livello gonadico induce disfunzionalità ovarica (come anche per tiroide, pancreas, fegato, cuore e cervello) e quindi ipogonadismo.
 7. Post-abortiva: Flamigni riporta tre casi di ovaio resistente, insorti dopo aborto spontaneo e regrediti spontaneamente e che hanno avuto gravidanze spontanee e mette in guardia dal fare prognosi negative senza prima avere effettuato una biopsia ovarica.
 8. Stress psico-fisici
 9. Varianti del gene della α-inibina (4)
 10. TBC dell’apparato genitale: l’infiammazione delle gonadi se cronicizzata è responsabile della perdita di funzionalità delle gonadi.
11) Prolungata terapia con Gn-RH
12. COH ripetute per metodica PMA
13. Anomalie strutturali delle gonadotropine (44-45)

14. FSH-r (recettori del FSH): Il genotipo del recettore dell’FSH svolge un ruolo importante nel determinare la risposta ovarica ad una stimolazione con l’ormone FSH. Sono stati finora evidenziati 2 anomalie strutturali dei recettori del FSH: i polimorfismi Asn680Ser e Thr307Ala. si tratta di polimorfismi a singolo nucleotide localizzati a livello dell’esone 10 del gene FSHR (45).  

- il polimorfismo Asn680Ser, determinato da una variazione nucleotidica A→G in posizione 2039, che produce una variazione aminoacidica da Asn a Ser in posizione 680;

- Polimorfismo Thr307Ala, determinato da una variazione nucleotidica A→G in posizione 919, che produce una variazione aminoacidica da Thr ad Ala in posizione 307.

I suddetti polimorfismi sono tra loro in cosiddetto linkage disequilibrium, cioè a Ser680 è associata anche 307Ala, rendendo molto frequenti due combinazioni alleliche delle quattro possibili: Thr307”“Asn680 e Ala307”“Ser680.

Diversi studi hanno associato la variante Ser680 ad una ridotta risposta alla stimolazione ovarica a seguito di somministrazione di FSH, dovuta ad una parziale resistenza del recettore all’ormone (39). Quindi le pazienti che presentano la variante Ser680 richiedono un dosaggio maggiore di FSH ricombinante per produrre una crescita follicolare ottimale ed un’adeguata concentrazione sierica di Estradiolo. Infatti, il numero medio di fiale di FSH somministrate per ottenere una stimolazione efficace è risultato più alto nelle pazienti di genotipo Ser/Ser che nelle pazienti Asn/Ser o Asn/Asn. La variante Ser680, influenzerebbe anche i livelli sierici di Estradiolo, ridotti nelle pazienti Ser/Ser, per cui le pazienti con genotipo Asn/Asn, ottenendo dei valori di estradiolo più elevati, potrebbero presentare un rischio maggiore di OHSS, sebbene questa ipotesi è tuttora controversa. Alcuni autori hanno inoltre riscontrato una maggiore frequenza dell’allele Asn680 in forme gravi di OHSS, suggerendo che il polimorfismo Asn680Ser possa rappresentare un marker predittivo sulla gravità dei sintomi in casi di OHSS, in quanto i soggetti Asn680 sarebbero più suscettibili a forme gravi di OHSS.

Inoltre, nelle pazienti con ciclo mestruale normale e genotipo Ser/Ser, sono stati riscontrati valori basali di FSH significativamente più alti che nei genotipi Asn/Ser e Asn/Asn. Ciò viene spiegato con il fatto che la variante Ser/Ser del recettore dell’FSH è meno sensibile all’azione dell’FSH, e che i maggiori livelli basali di FSH costituiscono una naturale compensazione dell’organismo per determinare una normale crescita follicolare.

L’analisi del genotipo del recettore dell’FSH permette di modulare in maniera individuale la somministrazione di FSH e quindi di aumentare l’efficacia e la sicurezza della terapia. Infatti, le pazienti con un genotipo “low-responder” devono essere stimolate utilizzando un dosaggio di FSH 1.5 volte maggiore rispetto al gruppo con genotipo “high-responder”. Probabilmente questo dosaggio potrebbe essere eccessivo per il gruppo “high-responder”, e viceversa, il dosaggio ideale per questo gruppo potrebbe non risultare efficace per il gruppo “low-responder”.

 15. Fumo: le donne fumatrici sono a rischio di menopusa precoce. Sono alcune sostanze chimiche, i cosiddetti idrocarburi aromatici policiclici (PAHs) principalmente contenuti nel fumo di sigarette, che, dopo essersi legate a un particolare recettore (Ahr), attivano un gene (Bax) in grado di arrecare disturbi alla gametogenesi (39).
16. Inquinamento ambientale: emissioni di fossil fuel, alcuni tipi di scarichi industriali e solventi contenenti 2-bromopropane possono provocare menopausa precoce non per mancanza di follicoli ma per alterazione della loro funzionalità o per alterazione dei siti recettoriali ovarici per le gonadotropine.

17. Alcoolismo, Disordini alimentari, BMI <20 e BMI >35: il consumo di alcool danneggia il fegato e conseguentemente diminuisce la secrezione di SHBG  con aumento dei livelli sierici di androgeni liberi. 

18. Bassa statura

Sintomatologia:

Amenorrea secondaria
Metrorragie e menometrorragie
Sindrome pre-mestruale
Disturbi vasomotori
Osteoporosi e artrosi (5)
Tachiaritmie
Insonnia
Depressione
Secchezza cutanea e delle mucose
Secchezza vaginale
Diminuzione della libido e alopecia (6-8)

Astenia, perdita di tono muscolare, perdita di concentrazione e di memoria a causa della diminuzione dei livelli sierici di DHEA
Aumentato rischio di patologia cardiaca, tiroidite di Hashimoto, m. di Addison e malattie autoimmuni: tiroiditi autoimmuni, Sindrome polighiandolare di I e II tipo, ipoparatiroidismo, artrite reumatoide, diabete IDDM, anemia perniciosa, porpora trombocitopenica idiopatica, vitiligine, lupus sistemico eritematoso, M.  di Addison).
Disfunzioni vescicali
Diabete mellito tipo II
Ipoparatiroidismo
Artrite reumatoide
Anemia perniciosa
Vitiligine
Lupus sistemico eritematoso (SLE)

Diagnostica:

  • AMH (Anti Mϋllerian Hormone) glicoproteina secreta dai follicoli primari e dai piccoli follicoli pre-antrali (<2 mm). Mostra una correlazione inversa a quella dell’FSH. I suoi valori sierici nelle donne in età fertile hanno valori costanti fra un ciclo e l’altro e  indipendenti dal giorno del ciclo. L’AMH presenta un decremento lineare con l’avanzare dell’età. Il suo decremento è più precoce ed affidabile come POF-marker rispetto a tutti i markers appresso descritti  (9). Valori sierici di AMH <1 ng/ml sono da riferire a ridotta riserva ovarica (29-32) e valori <0.5 ng/ml indicano una riduzione del 90% circa della riserva ovarica (33).
  • β-inibina:  glicoproteina prodotta dai follicoli pre-antrali, diminuisce in menopausa.. Valori normali oscillano fra 50 e 150 pg/ml. Il suo ruolo è quello di esercitare un feed-back negativo sulla produzione di FSH. Mostra, come l’AMH, una correlazione inversa a quella dell’FSH (9). Concentrazioni basali (3° giorno) sieriche <45 pg/ml corrispondono ad un   Pregnancy Rate del 28%; mentre concentrazioni  >45 pg/ml fanno prevedere un PR del 95%. Attualmente la sua significatività come test di screening per la diagnosi di POF è messa in dubbio dall’evidente variabilità dimostrata da un ciclo all’altro e quindi alla beta inibina è preferito l’AMH (10,11).
  • FSH: in 3a giornata, v.n. 2-6 mUI/ml. Aumenta in caso di POF. La secrezione di FSH è inibita dalla beta inibina e dall’estradiolo. Valori sierici in terza giornata >10 mUI/ml (v.n. 2-6 mUI/ml) indicano una senescenza ovarica precoce (25).  Come per la beta inibina, una delle principali limitazioni nell’impiego routinario del dosaggio di FSH basale ai fini della valutazione della riserva ovarica è però  costituita dalla sua estrema variabilità  spesso tra un ciclo e l’altro in quanto la secrezione di tale ormone da parte dell’ipofisi può essere  influenzata da vari fattori (26-28)
  • E2:  diminuisce in caso di POF. Valori sierici <30 pg/ml indicano una scarsa riserva ovarica; valori sierici di E2 <20 pg/ml indicano un totale esaurimento dell’attività follicolare ed una produzione di estradiolo in modo residuale; valori di E2 >50 pg/ml indicano la presenza di attività follicolare.
  • SHBG (Sex Hormone Binding Globuline): diminuisce in caso di POF. E’ sintetizzata a livello epatico, nella donna fertile i valori sierici normali sono 40-120 nmol/l. La sua sintesi è inibita da diete ipercaloriche ed iperlipidiche, ipotiroidismo, alti livelli di insulina, IGF-1 e androgeni ed invece stimolata da tiroxina, ipertiroidismo, Growth Hormone, estrogeni ed epatopatie. In pazienti In menopausa e POF diminuiscono nettamente al di sotto di 20 nmol/l. Una diminuzione significativa dell’SHBG comporta un aumento significativo dell’attività androgenica periferica (acne, virilismo, PCOS) ed una diminuzione dell’attività ovarica.
  • DHEA:  ormone prodotto dal surrene. Presenta valori sierici di   3-8 ng/ml  e  diminuisce in caso di POF. Valori sierici <3 ng/ml indicano uno stato di insufficienza ovarica
  • Testosterone totale, free T (12)
  • Clomifene Challenge test: dosaggio dei valori sierici  di FSH al 3° giorno del ciclo; somministrazione di 100 mg di clomifene dal 5° al 9° giorno del ciclo; dosaggio FSH al 10° giorno. Il clomifene stimola la produzione di FSH chee la crescita multifollicolare, la secrezione di estradiolo e l’aumento della beta inibina; nelle donne fertili l’innalzamento della beta inibina provoca riabbassamento dei livelli sierici di FSH mentre nelle donne con ridotta riserva ovarica si ha un innalzamento della secrezione di FSH a cui però non segue una buona stimolazione ovarica, una buona secrezione di beta inibina e quindi i livelli di FSH restano alti (34-36).  
  • Conta dei follicoli antrali: conta dei piccoli follicoli (2-10 mm) dotati di liquido follicolare effettuata con sonda endovaginale al 3-5° giorno del ciclo. La presenza di un ridotto numero di follicoli antrali (tra 3 e 10 in totale nelle due ovaie) sarebbe, secondo alcuni studi, associata ad una scarsa risposta ovarica alla stimolazione ed ad una bassa probabilità di gravidanza (37). Al riguardo uno studio di Holte e coll. (38) ha evidenziato una correlazione lineare tra il numero di follicoli antrali e le percentuali di gravidanza ottenute in pazienti  sottoposte a fecondazione in vitro con percentuali comprese tra 0 e 15% nelle pazienti con una conta dei follicoli antrali compresa tra 0 e 5, pari al 16-25% nelle pazienti con conta tra 6 e 11, pari al 26-35% nelle  pazienti con conta tra 12 e 23 e maggiore del 35% nelle pazienti con conta totale dei follicoli antrali >23.
  • Volume ovarico: l’eccessiva variabilità dei risultati in rapporto ai diversi operatori, nonché la scarsa specificità rilevata nel complesso, sembrerebbero indicare uno scarso peso di tale marker nella valutazione della riserva ovarica. L’ovaio appare “shriveled”, “avvizzito”, “accartocciato”.

 

POF e FERTILITA’: la possibilità di gravidanza spontanea in tale stato è <10%. E’ possibile una ripresa sporadica spontanea dei cicli ovulatori senza alcuna terapia. Con maggiori probabilità si può avere una  ripresa transitoria di ovulazione e cicli ovulatori dopo sospensione della terapia sostitutiva estrogenica o estro-progestinica. E’ possibile indurre ovulazione (19%) mediante l’impiego di una sequenza estrogeni/HMG. Il numero di recettori ovarici per le  gonadotropine  condiziona ovviamente la risposta ovarica.  Il numero  dei  recettori per l’FSH è incrementato dagli estrogeni  mentre  il numero dei recettori per l’LH è incrementato dall’FSH. Terapia sostitutiva estrogenica transdermica iniziando con 50 mcg fino a livelli di LH prossimo allo 0; Stimolazione con HMG 150 UI al dì aumentando dopo 5 gg se necessario, ma continuando l’estrogeno-terapia fino a ovulazione perché i livelli delle gonadotropine tendono a risalire immediatamente dopo la sospensione  dell’estrogeno-terapia. Check e al.  (Fert.  Steril. maggio 1990) hanno ottenuto 8 gravidanze/100 pazienti sempre dopo innalzamento del livello sierico di E2, anche se i livelli delle gonadotropine erano alti, 68 ovulazioni/361 (16%) cicli di terapia (40).  In caso di  insuccesso somministrare progestinico 10 mg per 10 gg in modo da provocare il flusso mestruale.  Rinunciare in caso di anovulazione dopo 6 cicli di terapia. Se la soppressione veniva effettuata con analoghi  analoghi non si avevano gravidanze. Non si sono notate differenze relativamente al fattore età. La  supplementazione va effettuata con progesterone micronizzato os/vaginale o intramuscolare. Alto è il tasso di abortività probabilmente dovuto all’azione sull’endometrio degli alti livelli di estrogeni somministrati nella la fase di soppressione  oppure per LDP nonostante  la supplementazione con Progesterone. I migliori risultati si ottengono quando c’é un rialzo spontaneo dell’E2 endogeno perché significa che l’ovaio inizia a maturare autonomamente e l’HMG contribuisce alla maturazione (13,14).

Terapia:
 

  1. Pillola contraccettiva: Nelle forme iniziali si possono somministrare estro-progestinici combinati presenti nella pillola contraccettiva. Proteggono da gravidanze indesiderate, attenuano la sintomatologia da deprivazione estrogenica e inducono flussi mestruali ritmici.
  2. HRT combinata sequenziale non continua in dosi superiori a quelle per le donne in climaterio ordinario: se non ci sono controindicazione come l’ipertensione arteriosa, il diabete mellito, trombofilia ereditaria, flebiti, varicosità degli arti inferiori , epatopatie e nelle fumatrici con età >35 anni. La via transdermica è da preferire perché bypassa il circolo epatico.  Progesterone dal 15-18° al 24° giorno del ciclo: per modulare i casi di meno metrorragia.
  3. DHEA (DHEA cpr 25 mg Puritans Pride, Prastera cpr, Prasterone cpr, Fidelin cpr, Fluasterone cpr) a bassi dosaggi (25 mg x 3 volte al dì fino a 100 mg nelle donne obese per almeno 2 mesi e fino a β-HCG positivo): può indurre ovulazioni spontanee, gravidanze e combatte l’astenia, l’ipotonia muscolare, la diminuzione della libido e migliora il tono dell’umore (13-19). Il meccanismo d’azione sembra estrinsecarsi attraverso un aumento del free insulin-like growth factor I e un decremento delle HDL (20). La supplementazione con DHA riduce il tasso di aborti probabilmente mediante riduzione delle aneuploidie soprattutto nelle pazienti con età >35 anni (21). Il DHA sembra efficace per migliorare l’outcome ovulatorio e gravidico in tutte le pazienti sottoposte a tecniche PMA per infertilità (15).
  4. Cortisonici: Nelle forme autoimmuni la terapia immunosoppressiva corticosteroidea é di scarso ausilio ai fini del ripristino della fertilità (41, 51).
  5. FIV/ICSI + ET con ovodonazione: in caso di fallimento della COH
  6. Crioconservazione del tessuto ovarico: può essere utilizzato nelle giovani donne a rischio di POF.
  7. Testosterone: a piccole dosi per le stesse indicazioni della somministrazione di DHA e solo in caso che non si desiderano gravidanze.
  8. SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors): farmaci antidepressivi utilizzati per la terapia dell’ansia, depressione ed alcuni casi di insonnia. Agiscono inibendo il reuptake della serotonina (detta anche 5-idrossi-triptamina, 5-HT) nelle cellule pre-sinaptiche e quindi aumentando la quantità di serotonina disponibile per i recettori post-sinaptici.Inibiscono anche il reuptake della dopamina e della nor-epinefrina. Tra i più noti farmaci in commercio ricordiamo la fluoxetina (Prozac©), la paroxetina (Daparox©).
  9. Attività fisica aerobica: 30 minuti/die di alta attività aerobica e esercizi di allungamento muscolare  aumenta i livelli sierici di HDL colesterolo, aumenta il livello di beta endorfine e previene e riduce l’obesità.
  10. Controllo del peso (BMI 20-24), attività fisica aerobica, moderazione nel consumo di alcool e caffè, dieta bilanciata da 1.500-1700 KCal circa ricca di fibre e frutta fresca, privilegiando il consumo di pesce azzurro per la quota proteica.
  11. Gn-RH-a: in caso di chemioterapia per preservare la funzionalità ovarica (54). Si somministra i.m. l’analogo del Gn-RH 3.75 mg in forma depot ogni 28 giorni iniziando una settimana prima della chemioterapia e durante tutta la chemioterapia.   L’incidenza della menopausa precoce nel gruppo triptorelina era del 8.9% vs. 25.9% del gruppo non trattato con analoghi.
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Andrologia, Endocrinologia

Androgeni

Gli androgeni sono un gruppo di ormoni di natura steroidea che stimolano lo sviluppo in senso maschile degli organi sessuali e dei caratteri sessuali secondari. Nella donna il ruolo fisiologico degli androgeni sembra principalmente legato allo sviluppo dell’apparato pilifero in epoca puberale. Un eccesso di androgeni provoca irsutismo e virilizzazione nei casi in cui l’iperproduzione è più spiccata e interessa gli ormoni biologicamente più attivi.

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PCOS

Policistosi ovarica: etiopatogenesi

La patogenesi della policistosi ovarica (PCOS) non è stata ancora esattamente definita. Non si riesce ancora ad individuare la causa iniziale e diverse ipotesi vengono valutate:
  1. patologia centrale,
  2. etiologia di origine ovarica,
  3. etiologia di origine surrenalica
  4. alterazioni geniche
  5. fattori esterni pre-natali e post-natali (insulino-resistenza e iperinsulinemia) 
alla fine si ritrova sempre una multifattorialità etiologica che forma un circolo vizioso e sempre un’alterazione della follicologenesi (13) in cui grande grande importanza  assumono fattori locali come inibine, attivine, fattori di crescita (IGF-I, IGF-II, EGF, PDGF, FGF, TGF-β, NGF, relaxina), mediatori di trascrizione geniche a livello del nucleo come le le proteine SMAD e FOX, etc (1,2,3).
 

A. PATOLOGIA CENTRALE:

  1. Alterazione funzionale ipotalamica con iperproduzione di Gn-RH : pulses aumentati di ampiezza e frequenza. L’alta frequenza dei picchi di Gn-RH induce una ipersecrezione di LH e non uguale ipersecrezione di FSH (20). Conseguentemente si ha iperproduzione ovarica di androgeni da iperstimolazione della teca ovarica, arresto della crescita follicolare oltre il 2-3° stadio e iperandrogenemia. L’androstenedione e testosterone ovarici vengono trasformati in estrone (E1). L’eccesso di estrone ha un effetto feed-back negativo su ipotalamo-ipofisi che fa diminuire la produzione di FSH ma non di LH e quindi si instaura un alterazione del  rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo. La soppressione di FSH deprime la secrezione dell’aromatasi da parte delle cellule della granulosa e questo impedisce la trasformazione degli androgeni in estradiolo e ne favorisce la metabolizzazione in estrone. Si crea così un circolo vizioso che in ultima analisi conduce a iperandrogenismo intraovarico, mancato sviluppo follicolare con formazione delle cisti ed anovulazione (21).  I recettori tecali per LH sono molto sensibili all’azione dell’LH. Infatti bastano dosaggi sierici minimi di LH (1.5 UI/L) per indurre la secrezione tecale degli androgeni. Inoltre nelle p/ti PCOS è annullato il feed-back negativo normalmente esercitato sulla secrezione di Gn-RH dal surge di progesterone in fase luteale; ciò sembra attribuirsi all’eccesso di androgeni in circolo (20).
  2. aumentata sensibilità ipofisaria al Gn-RH.
  3. Aumentata secrezione delle β-endorfine a livello ipotalamico che influiscono direttamente sulla ipersecrezione di Gn-RH. Nelle PCOS una aumentata secrezione di β-endorfine sarebbe stata provata anche a livello pancreatico con conseguente iperinsulinemia e aumentata secrezione di androgeni.

 

 

B. ETIOLOGIA OVARICA

L’alterazione funzionale è di origine primitivamente ovarica. Possono essere presenti uno o più dei seguenti fattori:

1. deficit ovarico di 3-β-HSD (olodeidrogenasi), enzima preposto alla trasformazione del DHEA in Androstenedione (A) nella teca ovarica.
2. deficit di ovarico di 17-α-HSD (17-α-idrossi-deidrogenasi) detta anche chetoreduttasi, che converte l’A in T nella teca e  l’E1 in E2 nella granulosa.
3. deficit ovarico di aromatasi che converte il T in E2: la drammatica riduzione dell’estradiolo compromette i meccanismi di feed-back; inoltre gli AA antagonizzano l’azione delle Gn sulla maturazione follicolare; i follicoli vanno in atresia e i follicoli atresici producono ancora maggiori quantità di AA. (4).
4. amplificazione della 5-α-reduttasi nella granulosa che converte l’Androstenedione (A) in 5-α-A. Il 5-α-A inibisce a livello recettoriale l’azione dell’aromatasi per cui viene inibita la conversione del testosterone in E2 nelle cellule della granulosa.
5. Aumento dell’attività enzimatica del citocromo P450c17α: L’iperfosforilazione della serina nella molecola dell’enzima stimola significativamente l’attività steroidogenetica sia a livello ovarico sia a livello surrenalico causando un aumento della produzione di androgeni (ed in particolare del 17-OH-P), senza peraltro modificare le quote di ACTH (Zhang e coll., 1995). L’iperattività del citocromo P450c17α sembra essere correlato con l’aumentato numero di follicoli antrali nella PCOS. Infatti nei follicoli antrali il rapporto teca/granulosa è a favore della prima.
6. deficit di inibina a cui segue iperproduzione gonadotropinica ed in particolare dei picchi di secrezione dell’LH con alterato rapporto LH/FSH.
7. anomalie del meccanismo di feed-back (ANFB) degli estrogeni
8. alterazione del fattore EGF (Epidermal Growth Factor) presente nelle cellule della teca ovarica. L’EGF avrebbe un’azione regolatrice in senso prevalentemente inibitorio sull’azione dell’FSH a livello ovarico di sintesi dell’aromatasi.
9. Alterazioni IGF I- II e IGF-BP: l’IGF I e II hanno una struttura molecolare molto simile all’insulina. La loro produzione è ubiquitaria ma in modo preponderante è concentrata nel fegato. Hanno un’emivita di 8-10 ore  e non sono  soggetti a variazioni circadiane né all’effetto di stress di qualsiasi tipo ma risentono molto dello stato nutrizionale. L’IGF-I ha una molteplicità di azioni legata alla crescita e sviluppo di vari organi specialmente cerebrali e nervosi. Nel sangue le IGF sono legate alle globuline specifiche (IGF-BP, IGF Binding Protein), che ne limitano l’azione ma ne prolungano l’emivita. La IGF-BP3 lega più del 95% delle IGF circolanti. Un alto dosaggio di IGF-I nel sangue di un bambino è sinonimo di elevato QI, Quoziente Intellettivo (5).  Anche le cellule della granulosa ovarica presiedono alla sintesi del IGF-I. Le cellule tecali invece condividono con quelle della granulosa la presenza di recettori specifici. L’IGF-I promuove la replicazione delle stesse cellule della granulosa ed anche la trasformazione di esse in altri tipi di cellule ovariche. L’IGF-I e II ha un’azione FSH-sinergica. (6).  L’IGF-II nel liquido follicolare e il suo mRNA nelle cellule della granulosa sono più bassi rispetto alle paz. non-PCOS (7).  Un’alta concentrazione di IGF-BP3 può inibire il normale meccanismo steroidogenetico per blocco delle IGF.
10. Idrossilasi e liasi iperattivi con conseguente iperproduzione di androstendione e Testosterone. Questa iperattività enzimatica è stimolata da LH e Insulina.
11. Aumentata sintesi della MIS (Müllerian-inhibiting substance)  e della β-inibina Entrambe queste citochine inibiscono l’aromatasi nelle cellule della granulosa dove la MIS è prodotta (12,14).
12. Matrix Metallo Proteinase 9 (MMP9) è prodotta dalle cellule della granulosa sotto l’azione dell’LH. LH fa diminuire la produzione dell’inibitore delle MMP) e cioè il Tissue inhibitor  MMP  (TIMP). Le MMP 9 provocano la regressione del corpo luteo e quindi diminuzione della produzione di Progesterone e polimenorrea (8).
 
C. ETIOLOGIA SURRENALICA: questa ipotesi, oggi poco accreditata come primum movens della PCOS, si basa sul fatto che la produzione surrenalica di androgeni è precedente all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico. Una iperproduzione androgenica surrenalica produce androgeni (DHEA-s, 11-α-androstenedione e 17-OH-P). che in periferia vengono convertiti in estrone. L’estrone  produce una maturazione precoce degli organi riproduttivi e soprattutto un’alterazione secretiva ipofisaria LH-favorente mediante meccanismo di biofeed-back  e quindi costituzione del circolo vizioso tipico della PCOS precedentemente descritto. I fattori responsabili dell’iperandrogenismo surrenalico sono:
1. Iperattività P450c17: alla iperattività del citocromo P450c17 della zona reticolare consegue una iperproduzione di androgeni surrenalici.
2. CAH e NCAH (LOCAH): l’iperplasia surrenalica congenita (Congenital Adrenal  Hyperplasia) classica e quella  non classica (NCAH) o tardiva Late-Onset Adrenal Hyperplasia (LOCAH) sono caratterizzate da deficit di 11- e 21-idrossilasi e conseguente diminuita o assente produzione di aldosterone e cortisolo e iperproduzione di androgeni. Le forme severe di iperplasia surrenalica congenita presentano deidratazione elettrolitica, vomito e aritmia cardiaca e nelle forme molto severe sopravviene la morte entro 1-6 settimane dalla la nascita. Le forme meno severe presentano un quadro clinico di ipertricosi, voce dai toni bassi, disordini mestruali con prevalenza di oligo-amenorrea, statura inferiore alla norma nonostante una rapida crescita in età infantile, ipertensione arteriosa, iponatriemia, ipoglicemia, bassi livelli sierici di aldosterone, cortisolo, alti livelli sierici di DHEA-s, 17-OH-progesterone e 17-Ketosteroidi. In conseguenza del deficit della idrossilasi il 17-OH-P (v.n. <200 ng/ml) non si trasforma in desossicortisolo e a causa del deficit della desmolasi il 17-OH-P non si trasforma in Androstenedione (9).
3. Iperinsulinemia e insulino-resistenza sembrano avere un ruolo cofattoriale nella etiopatogenesi surrenalica dell’iperandrogenismo per la sinergia dell’insulina con l’ACTH.
D. ETIOLOGIA GENETICA: Alcuni AA. hanno proposto una teoria “Phenotype to genotype” per cui alla base di tutte le alterazioni PCOS ci sarebbero poche alterazioni geniche (19,33,34).
D1 - Mutazioni dei geni che codificano i recettori FSH: sono state riscontrate in pazienti affette da MFO come da PCOS; molto frequenti in pazienti finniche, molto di rado nelle Giapponesi (15,19).
D2 - Mutazioni a carico del gene CYP 11: il CYP 11 é localizzato nel cromosoma 15. Il suo più comune polimorfismo (indicato come 216-)  determina un aumento funzionale dell’enzima mitocodriale P450scc (side chain cleavage) che permette il distacco della catena laterale del colesterolo e quindi la sua conversione in pregnenolone prima tappa della sintesi degli AA sia nell’ovaio che nel surrene (Gharani 1997).
D3 – predisposizione genetica a iperinsulinismo: dovuta probabilmente ad una variazione della regione VNTR5’’ del  gene responsabile della secrezione dell’insulina sul cromosoma 19 (Waterworth e coll., 1997). L’insulina agisce direttamente sulle cellule della teca ovarica attivando il citocromo P450c17α e deprimendo la sintesi epatica di SHBG. L’insulina sembrebbe agire anche a livello ipotalamico modificando la secrezione pulsatile di LH e favorendo così l’ipersecrezione ovarica di androgeni (9,10,19). Nelle pazienti PCOS l‘iperinsulinismo e la resistenza all’insulina sono associati a carenza di adiponectina, ormone interessato al metabolismo lipidico e glucidico e secreto dagli adipociti.  
D4 – Ereditarietà familiare: la PCOS è molto diffusa nella parentela della pz PCOS (33).
E. FATTORI ESTERNI:
1. Fattori prenatali:
· Madri obese
· gravidanza protratta (Cresswell e Coll. 1997)
· macrosomia fetale
· Neonato SGA: i neonati con basso peso alla nascita (Small for Gestazional Age) cui segue un rapido aumento di peso durante l’infanzia [LBW (Low Birth Weight)-early-life sequence] possono facilmente sviluppare una sindrome policistosica (17,18).
· esposizione fetale in utero ad eccessi di androgeni sierici materni
2. Fattori post natali:
  • Anovulazione: Un ruolo etiologico dell’anovulazione cronica, non PCOS dipendente, discende per causa ratio dalla stessa eziopatogenesi centrale testè descritta.
  • Obesità: l’obesità è un fattore di rischio indipendente per l’anovulazione cronica. La distribuzione del grasso di tipo androginico, “centrale” sembra essere più importante che lo stesso sovrappeso. Nelle donne obese i due principali meccanismi che sostengono l’anovulazione sono gli stessi attivati dalla sindrome dell’ovaio policistico e cioè l’eccessiva secrezione di LH e conseguentemente di androgeni. Nelle pazienti sovrappeso la restrizione calorica riduce i livelli di insulina circolante e aumenta le concentrazioni di SHBG.
  • · insulina resistenza con iperisulinemia compensatoria – è l’ipotesi etiologica mggiormente accreditata allo stato attuale.   L’insulina, normalmente, fa sì che le specifiche proteine di trasporto del glucosio (GLUT) aumentino la loro attività, consentendo così al glucosio circolante di entrare nelle cellule. L’insulina permette cioè alle cellule di diventare permeabili al glucosio, di poterlo utilizzare. Sia l’insulina che l’esercizio fisico stimolano l’ingresso del glucosio nei muscoli. Questo avviene purché l’esercizio fisico non sia protratto troppo a lungo e si assicurino al corpo le normali fasi di recupero (ginnastica aerobica).  Attualmente l’instaurarsi dell’insulino-resistenza viene posta in relazione con carenze di elementi essenziali tra cui il rame, il magnesio, lo zinco, il manganese, il cromo e calcio. Ma anche con carenze di vitamina D oppure con l’infiammazione. La resistenza all’insulina può anche essere una reazione adulta alla malnutrizione in epoca fetale o anche neonatale per un eccesso di Superossido Dismutasi nei mitocondri delle cellule, che agisce come meccanismo di difesa antiossidante. Anche lo stress ha un effetto iperglicemizzante; l’adrenalina infatti provoca neo-glucogenesi, glicogenolisi e lipolisi. In ogni caso l’insulino-resistenza e la conseguente iperinsulinemia sono fondamentali fattori di sviluppo ed aggravamento della PCOS e soprattutto del fattore iperandrogenico. Ciò vale per le donne PCOS sia obese che magre  (1). Infatti l’iperinsulinemia incrementa la sintesi ovarica degli AA  (2)  e deprime la sintesi epatica della SHBG (sex hormone–binding globulin) per cui aumenta il livello sierico degli androgeni free prontamente disponibili e quindi dotati di maggiore attività biologica rispetto agli androgeni legati alle globuline plasmatiche (3). L’insulino-resistenza è un fenomeno extraplancnico per cui la glicemia può risultare nei limiti della norma. Il meccanismo più probabile sarebbe una alterata fosforilazione del recettore insulinico, con conseguente difetto nella trasduzione del segnale (2,3). Inoltre la I.R. induce iperattività funzionale dei recettori  per i µ-oppioidi nel sistema limbico ed in particolare nell’ippocampo che è anche  il settore cerebrale più ricco di recettori glicocorticoidi nel cui metabolismo è direttamente interessato. la iperattività dei recettori per i µ-oppioidi del sistema limbico è direttamente correlata con la gravità della I.R. e si normalizza durante la terapia con farmaci insulino-sensibilizzanti come la metformina (16).  La resistenza all’insulina nelle pazienti PCOS è stata associata all’adiponectina, un ormone secreto dagli adipociti che regola il metabolismo lipidico e i livelli di glucosio. Le donne magre o obese con PCOS hanno livelli di adiponectina inferiori rispetto alle donne senza PCOS (54-61).
 
  • · Distiroidismo: l’ipotiroidismo e meno frequentemente ipertiroidismo sono associate nel 35% dei casi  a PCOS. Anche se cause e sviluppo di ipotiroidismo e PCOS sono del tutto differenti, i due disturbi presentano in realtà delle caratteristiche in comune, tra cui alcune e specifiche anomalie fisiopatologiche. La tiroide è un organo bersaglio di estradiolo e progesterone, il cui aumento induce maggiore produzione di tireoglobulina – che lega le forme attive degli ormoni tiroidei (FT3 e FT4) – e conseguente attivazione del rilascio di TSH, l’ormone tiroide-stimolante. Dal lato opposto, una patologia tiroidea (specialmente l’ipotiroidismo) può di per sé alterare la funzionalità ovarica e innescare un’alterazione endocrino-riproduttiva con caratteristiche simili alla PCOS, in grado di inibire l’ovulazione. Dati comparativi hanno mostrato infatti come l’ipotiroidismo sia associato a una morfologia dell’ovaio solitamente tipica della PCOS, e come tale quadro migliori con la somministrazione di levotiroxina. L’ipotiroidismo, inoltre, può associarsi a insulino-resistenza, elevato body mass index (BMI), adiposità viscerale, alterazioni surrenaliche e diminuita produzione di SHBG. Tutti segni tipici della PCOS.  Nonostante i numerosi studi presenti in letteratura, non esistono al momento dati conclusivi riguardo al legame tra PCOS e alterazioni tiroidee. E’ bene, tuttavia, ricordare che per una corretta e certa diagnosi di PCOS, è sempre necessario escludere prima eventuali patologie tiroidee (26-53).
  • Iperprolattinemia: la PCOS, dopo le patologie neoplastiche ipofisarie, è la principale causa dell’aumentata secrezione della prolattina in circolo e ciò si osserva nel 15% circa della pazienti PCOS (22-25). D’altra parte la iperprolattinemia causata da etiologia diverse come lesioni ipofisarie, stress, assunzione di farmaci, tireopatie, alterato turnover della dopamina può scatenare l’iter policistosico (25). La prolattina è l’unico ormone ipofisario che è sotto continua soppressione. Una mancata soppressione da parte della dopamina, che è secreta dall’ipotalamo e raggiunge l’adenoipofisi attraverso il circolo portale, genera immediatamente iperprolattinemia. La HPRL  sopprime l’azione del GN-RH con alterazioni della secrezione delle gonadotropine e conseguenti disturbi dell’ovulazione e del ciclo (oligo-amenorrea). In conclusione si deve ipotizzare che la iperprolattinemia, pur essendo spesso presente nelle donne PCOS, si deve considerare come una patologia causata dalla PCOS e non una patologia scatenante la PCOS (22-25).
Prognosi: il 10-20% delle pazienti PCOS svilupperanno nell’età media un diabete mellito di tipo II.
CONCLUSIONI: L’ipotesi prevalente è che questa complessa sindrome possa essere causata da alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisario con iperproduzione di LH. Determinanti risultano sia i fattori ambientali che i fattori genetici con trasmissione sia di tipo autosomico dominante che legata al cromosoma X femminile.
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[1] Fattore di crescita trasformante beta

[2] nerve growth factor