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Endocrinologia

Iperplasia surrenalica congenita (CAH) o sindrome adreno-genitale

I surreni sono ghiandole posizionate al polo superiore di ciascun rene. Le ghiandole surrenali, utilizzando il colesterolo, sintetizzano glicocorticoidi (21 atomi di carbonio) tipo cortisolo, mineralcorticoidi (21 atomi di carbonio) tipo aldosterone e androgeni (19 atomi di carbonio) tipo DHEA, androstenedione, testosterone e diidrotestosterone. 

Con il termine di iperplasia surrenalica congenita (CAH, Congenital Adrenal Hyperplasia) o sindrome adreno-genitale o s. da deficit di 21-idrossilasi si intende un gruppo di malattie autosomiche recessive (la malattia si manifesta soltanto se entrambe le copie del gene che esprime l’enzima sono alterate) che interessa 1/10.000 neonati. E’ caratterizzata da disordini nella biosintesi degli ormoni steroidei, a causa di una mutazione in uno dei 5 enzimi (21-idrossilasi, 17-idrossilasi, 11-idrossilasi, 3-deidrogenasi, 20-22-desmolasi) coinvolti nel processo di sintesi. Questi enzimi sono prodotti dalla corteccia surrenalica, e nel 90% dei casi, la malattia dipende dal deficit dell’enzima 21-idrossilasi a sua volta causato da una mutazione nel gene CYP21A (detto anche CYP21P e P450c21A) che esprime la 21-idrossilasi. L’enzima 21-idrossilasi, appartiene alla famiglia dei citocromi P450, e converte il 17-OH-Progesterone in 11-Deossicortisolo, precursore del cortisolo. In caso di deficit della 21-idrossilasi si ha dunque un accumulo di 17-OH-progesterone e deficit secretivo di cortisolo. L’ipocortisolemia induce, con meccanismo di feed-back positivo,  un’ipersecrezione di ACTH da parte dell’ipofisi e quindi si instaura un circolo vizioso con iperplasia surrenalica, deficit di cortisolo e   ulteriore accumulo di 17-OH-P, dal quale deriva iperproduzione di  androgeni e conseguente sindrome adreno-genitale.


Sintomatologia: I sintomi variano, a seconda del tipo di CAH  e l’epoca di insorgenza. 

I bambini con forme più lievi possono non avere segni o sintomi  e la diagnosi in genere viene posta all’epoca di insorgenza della pubertà.  

Nei neonati di sesso femminile con la forma più grave di CAH, l’esposizione in utero ad elevati livelli di androgeni possono causare anomalie genito-urinarie:  le grandi labbra possono presentarsi saldate più o meno completamente sì da dar luogo a una formazione simile allo scroto; il clitoride si presenta nettamente ipertrofico sino ad assumere nei casi più gravi l’aspetto di un pene, mentre le vie urinarie e la vagina possono riunirsi in una sola cavità (seno urogenitale) con un unico sbocco all’esterno, spesso alla base del clitoride oppure fistoli uretero-vaginali. Altri sintomi frequentemente presenti sono:

Le ragazze con la forma più lieve di CAH di solito hanno normali organi femminili riproduttivi (ovaie, utero e tube di Falloppio) e possono anche avere le seguenti modifiche:

  • alterazioni mestruali o amenorrea 
  • comparsa precoce del pubarca 
  • irsutismo 
  • acne
  • clitoridemegalia

Ragazzi con la forma più lieve appaiono spesso normali alla nascita. Tuttavia, essi spesso presentano: pubertà precoce e  i sintomi possono includere:

  • abbassamento della voce
  • comparsa precoce dei peli pubici o ascellari
  • pene ingrossato con testicoli normali
  • muscoli ben sviluppati

In entrambi i sessi la statura si presenta normale ma con sviluppo precoce rispetto ai coetanei.

La diagnosi di CAH può anche essere posta in rapporto ai valori sierici o urinari di cortisolo, aldosterone, androgeni e precursori e metaboliti di tutti questi ormoni, come segue:

  • deficit di 21-idrossilasi: alta concentrazione sierica di 17-OH-progesterone (di solito> 1000 ng/dL), bassa concentrazione di mineralcorticoidi, alta concentrazione di androgeni, di pregnanetriolo urinario (metabolita del 17-OH-progesterone) e 17-chetosteroidi urinari.
  • deficit 11-beta-idrossilasi: concentrazioni sieriche elevate di 11-desossicortisolo e desossicorticosterone e bassi livelli di cortisolo e corticosterone, d elevati livelli di 17-chetosteroidi urinari/24 ore. 
  • deficit 3-beta-deidrogenasi: elevate concentrazioni di 17-OH-prognenolone ae DHEA che non vengono metabolizzati in 17-OH-progesterone androstenedione rispettivamente. 

 

In base all’attività enzimatica di CYP-21, e alle caratteristiche fenotipiche delle persone affette, classifichiamo le forme di questa iperplasia in una forma classica e in una non classica

La cosiddetta forma classica si manifesta in epoca neonatale o nelle prime fasi dell’infanzia (in italia, 1:16000 nati). Può essere di 2 tipi:

  • Con perdita di sale: In questo caso si ha deficit enzimatico totale, e non vengono prodotti ne cortisolo ne aldosterone (insufficienza surrenalica). Nei pazienti con deficit di cortisolo si ha un peggioramento della funzione cardiaca, con scarsa risposta vascolare alle catecolamine e una ridotta velocità di filtrazione glomerulare. L’assenza di entrambi gli ormoni si manifesta in maschi e femmine con vomito, diarrea, perdita di peso, disidratazione, shock.
  • Virilizzazione semplice: In questi pazienti non si producono sufficienti quantità di cortisolo, ma si hanno adeguate quantità di aldosterone che consentono di avere un corretto bilancio elettrolitico. I disturbi sono dovuti principalmente all’eccesso di ormoni androgeni (iperandrogenismo). Nelle femmine, le manifestazioni cliniche sono quelle di un pseudoermafroditismo: come nella forma classica con perdita di sali, vi è sempre alla nascita un certo grado di virilizzazione dei genitali esterni. Successivamente si può rilevare la comparsa prematura di peluria pubica ed ascellare, di acne ed uno sviluppo delle masse muscolari e della tonalità della voce in senso maschile con una crescita accelerata.

La cosiddetta forma non classica può essere asintomatica o associata a pochi segni di iperandrogenismo, e in genere si manifesta tardivamente. Frequenze: (ebrei ashkenazi, 1:27; ispanici, 1:53; slavi 1:63; italiani, 1:333; caucasici, 1:1000). Questo suggerisce che più dell’1% della popolazione è eterozigote, e quindi portatrice dell’allele NC. La forma non classica può essere di 2 tipi:

  • a insorgenza tardiva: In questi pazienti si verificano manifestazioni dovute a iperandrogenismo, come comparsa precoce di peluria pubica ed ascellare, modeste accelerazioni della crescita e della maturazione scheletrica, acne, irsutismo, PCOS. Nei maschi si può avere azospermia, oligospermia, infertilità.
  • Criptica: Questa forma è completamente asintomatica, e prevalgono i segni clinici legati ad una condizione di iperandrogenismo moderato-lieve.

L’iperandrogenismo sia nella forma classica che in quella non classica porta allo sviluppo della policistosi ovarica, con conseguente oligomenorrea, amenorrea, soprattutto in adolescenza. Inoltre, sebbene la fertilità possa essere ridotta, anche se la produzione di androgeni non viene soppressa, una donna può concepire e portare a termine una gravidanza con successo. L’infertilità si ha solo nel 13% delle donne con deficit non classico di 21-idrossilasi,

Deficit congenito di 11-b-idrossilasi: questo deficit è responsabile del 3-5% di tutti i casi di SAG. Il profilo steroideo è caratterizzato dal l’incremento dell’11-deossicortisolo (e dei 17-idrossicorticosteroidi urinari) e del deossicorticosterone. A causa dell’attività mineralcorticoide del deossicorticosterone, i pazienti presentano ritenzione salina e ipertensione arteriosa con alkalosi ipokaliemica. L’attività reninica plasmatica è bassa. Si realizza anche virilizzazione. Il trattamento consiste nella terapia sostitutiva con cortisolo; può anche essere necessaria quella con mineralcorticoidi.

Deficit congenito di 3-b-OH-steroido-deidrogenasi: questo disturbo molto raro comporta l’accumulo di DHEA, che viene convertito in testosterone perifericamente nel tessuto extrasurrenalico. Il trattamento consiste anche qui di glucocorticoidi con mineralcorticoidi quando necessario.

Deficit congenito di colesterolo-desmolasi e di 17-a-idrossilasi: questi disturbi provocano la virilizzazione dei lattanti femmine affetti e l’ipovirilizzazione di quelli maschi.

Deficit congenito di corticosterone 18-metilossidasi di tipo II: la manifestazione è quella tipica della carenza di aldosterone: iperkaliemia cronica e bassa aldosteronemia. Non sono presenti alterazioni della differenziazione sessuale.

Diagnostica di laboratorio:

  • cariotipo, in caso di ambiguità sessuale 
  • aldosteronemia
  • reninemia
  • 17-idrossi-progesterone basale: valori normali sono < 10 ng/ml; sono elevati nelle forme classiche di CAH 
  • Cortisolemia
  • ACTH elevato
  • iponatriemia
  • iperkaliemia
  • Rx mano sinistra e  polso: in caso di CAH si evidenzia un’età ossea più avanzata rispetto all’età anagrafica.
  • USG, TAC, RMN del surrene
  • Esame del gene della 21-idrossilasi mediante analisi sequenziale del DNA anche in epoca prenatale su cellule fetali prelevate mediante amniocentesi o villocentesi. La ricerca di anomalie geniche può aiutare a confermare la diagnosi in casi dubbi, ma raramente  è indispensabile.

Possibili Complicazioni:

  • Ipertensione arteriosa ipercalemica
  • Ipoglicemia 
  • Iposodiemia 
  • Iperpotassiemia

Terapia: L’obiettivo del trattamento è quello di restituire i livelli ormonali alla normalità, per quanto possibile. 

  • Chirurgia plastica dei genitali,  in caso di malformazioni e dopo aver effettuato il cariotipo. I lattanti femmine affetti possono richiedere una ricostruzione chirurgica con clitoroplastica riduttiva e vaginoplastica. Spesso, un ulteriore intervento chirurgico è necessario da adulti, ma con una cura e un’attenzione particolare per le problematiche psico-sessuali, è possibile ottenere una vita sessuale normale e il ripristino della fertilità.
  • Terapia ormonale sostitutiva per tutta la vita , con farmaci a base di cortisonici e mineralcorticoidi (idrocortisone, cortisone acetato o prednisone).  La somministrazione orale di idrocortisone (da 15 a 25 mg/m2 /die in 3 dosi) o prednisone (3-4 mg/m2 /die in 2 dosi) viene adeguata per mantenere il livello sierico dei precursori androgeni nel range appropriato per l’età. della paziente.  Il cortisone acetato IM 18-36 mg/m2 ogni 3 giorni può anche essere utilizzato nei lattanti quando la terapia orale non è affidabile. La terapia è finalizzata alla normalizzazione sia dell’androstendione, del 17-OH-progesterone e dell’attività reninica, dei metaboliti urinari (17-ketosteroidi e pregnantriolo). Il fluidrocortisone per via orale (0,1 mg/die) va somministrato se c’è perdita di sale. I lattanti spesso richiedono un supplemento di sale per os. È difficile il monitoraggio stretto durante la terapia. L’ipertrattamento con glucocorticoidi determina la malattia di Cushing iatrogena, che si manifesta nell’infanzia con obesità, crescita ridotta e ritardo dell’età ossea. L’ipo-trattamento con glucocorticoidi non riesce a sopprimere la secrezione di ACTH con conseguente iperandrogenismo, che si manifesta nell’infanzia con virilizzazione e velocità di crescita superiore alla norma e infine interruzione precoce dell’accrescimento con bassa statura finale. Bisogna assicurare la compliance al trattamento, l’accrescimento deve essere rigorosamente monitorizzato e l’età ossea valutata ogni anno. 
  • Terapia idratante, se necessaria.

 Prevenzione: un’anamnesi familiare positiva  per iperplasia surrenalica congenita (di qualsiasi tipo), dovrebbe obbligare a prendere in considerazione la consulenza genetica prenatale con villocentesi o amniocentesi nel I° trimestre e dosaggio del 17-OH-progesterone nel liquido amniotico nel II° trimestre.   Un test di screening neonatale (analisi del gene CYP21, il gene della 21-idrossilasi)  è disponibile per la forma più comune di iperplasia surrenalica congenita; si effettua su sangue fetale ottenuto mediante cordocentesi o su sangue del neonato a 2-3 giorni dopo il parto. 

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Endocrinologia, Ginecologia

Alterazioni mestruali nelle adolescenti

Indice:

Ciclo mestruale e alterazioni adolescenziali fisiologiche: Si definisce ciclo mestruale il periodo che intercorre tra l’inizio di una mestruazione e l’inizio della successiva (1). Il ciclo mestruale è determinato dall’interazione ritmica di tre importanti strutture dell’organismo: l’ipotalamo, che secerne il “fattore di rilascio delle gonadotropine” (GnRH); l’ipofisi, che secerne le gonadotropine (FSH, LH) e l’ovaio, che ha due funzioni principali: la produzione di ormoni, in particolare l’estradiolo e il progesterone e la maturazione degli ovociti. Per tutta la durata del ciclo mestruale anche l’utero è sottoposto a cambiamenti in risposta alle variazioni delle concentrazioni ematiche degli estrogeni e del progesterone. In particolare gli estrogeni e il progesterone determinano a livello dell’endometrio la fase proliferativa, la fase secretiva ed infine la disgregazione, il cui risultato è il flusso mestruale (1). Il menarca avviene tipicamente entro 2-3 anni dal telarca, allo stadio IV di Tanner della maturazione mammaria, mentre è raro prima dello stadio III. L’età media del menarca è fra 12.5 anni ed entro i 15 anni il 98% delle ragazze ha già avuto il primo flusso mestruale. Contribuiscono a determinare l’età del menarca fattori genetici, socio-economici e nutrizionali, ma anche lo stato di salute generale. L’età media è diversa da Paese a Paese: in particolare il menarca sembra essere più precoce nei paesi più sviluppati e nelle aree urbane rispetto alle aree rurali.

Un ciclo mestruale ha normalmente un ritmo di 28-35 gg ed una durata di 2-7 giorni. Il flusso mestruale normale varia tra 25-69 ml (2). I cicli mestruali, nei primi 2 anni di mestruazione, sono irregolari nel 50%-60% delle adolescenti, con progressiva regolarizzazione a partire dal 2°-3°anno ginecologico. Inoltre, nei primi due anni dopo il menarca, il 55%-80% dei cicli mestruali sono anovulatori (2). L’ assenza di un completo sviluppo maturativo follicolare e dell’ovulazione nei primi anni ginecologici è probabilmente la conseguenza dell’immaturità dell’asse asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (3). Ad oggi non c’è ancora accordo tra gli autori su quale sia il momento in cui i cicli mestruali diventano ovulatori, secondo alcuni l’età ginecologica gioca un ruolo determinante sulla frequenza percentuale dei cicli ovulatori. In effetti, come dimostrato da Apter et al (4), ad un’età ginecologica di 2 anni la maggior parte dei cicli erano anovulatori, ma dopo 5 anni più dell’80% diventava ovulatorio.

Accanto a queste condizioni, definibili come alterazioni del ciclo mestruale fisiologiche, l’adolescente può presentare altri disturbi del ciclo mestruale, che si presenta irregolare ed anovulatorio in percentuali del 20-40% (1). Le anomalie del ciclo  possono essere distinte in:

I) anomalie del ritmo, quali l’oligomenorrea (intervallo tra due cicli mestruali superiore ai 35 giorni), la polimenorrea (intervallo tra due cicli mestruali inferiore ai 25 giorni) e l’amenorrea (assenza di mestruazioni per almeno tre mesi). L’oligomenorrea rappresenta l’irregolarità mestruale più frequente nel I° anno (25%) e II° anno (20%) di età ginecologica. Nella maggior parte dei casi, l’oligomenorrea è da ricondurre allo stato di anovularietà fisiologica che si osserva nei primi anni dopo il menarca, secondaria alla fisiologica immaturità dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadico. Le adolescenti con oligomenorrea possono rientrare in 3 gruppi: 

  • oligomenorrea isolata, 
  • oligomenorrea associata a segni di iperandrogenismo (seborrea, acne, irsutismo: in tal caso l’oligomenorrea può essere suggestiva di patologia endocrina, la più frequente delle quali è la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). 
  • oligomenorrea associata a brusche variazioni ponderali, stress, attività fisica intensa: potrebbe essere sufficiente rimuovere il momento causale per ottenere una normalizzazione del ciclo. 

 Dinanzi a un’adolescente con oligo-amenorrea nei primi due anni dopo il menarca, con anamnesi ed esame obiettivo negativi, è possibile avere un atteggiamento di vigile attesa, che preveda controlli ogni 6 mesi con diario dettagliato dei cicli mestruali. In questi casi, è consigliabile eseguire le seguenti indagini:ecografia pelvica;  al 3°-5° giorno del ciclo mestruale dosaggio sierico di FSH, LH, prolattina, estradiolo, 17-OH-progesterone (se sospetto di sindrome adreno-genitale), testosterone totale (se segni di iperandrogenismo); TSH, FT4; emocromo, transaminasi, screening per la malattia celiaca (in caso di sottopeso);  insulinemia e glicemia basale o curva da carico orale di glucosio nelle pazienti obese e con familiarità per diabete.

II) anomalie di quantità e durata, quali l’ipomenorrea (perdita ematica inferiore a 20 ml), l’ipermenorrea (perdita ematica superiore agli 80 ml) e la menorragia (durata della mestruazione più lunga rispetto ad un ciclo normale)

III) anomalie di presentazione, quali la metrorragia (sanguinamento uterino che si verifica in qualsiasi momento del periodo intermestruale) e la menometrorragia (sanguinamento uterino eccessivo e prolungato che si verifica ad intervalli frequenti ed irregolari).

IV) Amenorrea Si definisce amenorrea l’assenza del flusso mestruale (7). L’amenorrea può essere distinta in una forma primaria, caratterizzata dalla mancata comparsa dei flussi mestruali dopo l’età di 14 anni in assenza dei caratteri sessuali secondari o dalla mancata comparsa dei flussi mestruali dopo l’età di 16 anni in presenza dei caratteri sessuali secondari ed in una forma secondaria, caratterizzata dalla mancanza del flusso mestruale dopo 3 cicli mestruali o dopo 6 mesi in una ragazza già mestruata (7, 8, 9). In alcuni periodi della vita di una donna la mancanza del flusso mestruale può essere definita fisiologica, in particolare prima della pubertà, dopo la menopausa, durante la gravidanza e, per un periodo più o meno lungo, durante l’allattamento. Le cause di amenorrea primaria e secondaria sono numerose, alcune volte le condizioni patologiche che sottendono l’una o l’altra forma possono essere del tutto sovrapponibili. L’amenorrea primaria è causata nel 60% dei casi da malformazioni congenite degli organi genitali, nel 40% dei casi è invece dovuta ad endocrinopatie (pubertà ritardata ad eziologia ormonale o genetica) (1).

1. Cause di amenorrea primaria

1a) Patologie uterine Agenesia dei dotti di Muller (S. di Rokitansky-Kuster-Hauser), Ipoplasia e atresia uterina;

1b) Patologie ovariche: ipoplasia ovarica, Streak gonad, Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) POF (Premature ovarian failure), Sindrome di Turner;

1c) Patologie vaginali: ipoplasia e atresia vaginale,  imene imperforato.

1d) Patologie ipotalamiche-ipofisarie: ipogonadismo-ipogonadotropo idiopatico, S. Kallmann, Malnutrizione o disturbi del comportamento alimentare, Intenso esercizio fisico, danza (10)

1e) Idiopatica: ritardo costituzionale

1f) Iperprolattinemia

1g) Tumori (craniofaringioma, glioma, germinoma, etc,)

2. Patologie sistemiche Endocrinopatie (tireopatie, sindrome di Cushing, S. Adreno-genitale) Irradiazione cranica

L’amenorrea secondaria: è più comune (1-3% nella popolazione femminile in età fertile rispetto alla forma primaria (0.1-2.5%) (8). Anche l’amenorrea secondaria, così come la forma primaria, può essere riconducibile a molteplici cause (1):

  • Patologie uterine: S. di Ascherman, stenosi cervicali, stenosi vaginali, endometriti, Endometriosi
  • Patologie ovariche: POF (Premature ovarian failure); Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS)
  • Patologie ipotalamiche-ipofisarie secondarie: Ipogonadismo Ipogonadotropo secondario da
  1.   S. di Sheehan
  2. Malnutrizione, anoressia, bulimia, eccessivo dimagrimento, ipoleptinemia (35-39);
  3. Intenso esercizio fisico, danza
  4. iperprolattinemia: l’associazione di iperprolattinamia con amenorrea prolungata può provocare gravi disturbi nella maturazione ossea dell’adolescente (40).
  5. somministrazione di Gn-RH-a, cocaina, oppioidi, tranquillanti, antidepressivi etc.;
  6. Stress emotivo, disturbi dell’umore e disturbi psichiatrici in genere sono molto frequenti nelle adolescenti e possono provocare alterazioni della pulsatilità del GnRH; 
  7. epilessia, emicrania, disturbi bipolari (S. depressiva-maniacale) sono spesso associati ad alterazioni del ciclo nelle adolescenti soprattutto in assenza di terapia (40). Ma la stessa terapia neurologica (valproato, gabapentin, carbamazepine, topiramato) può indurre l’insorgenza di PCOS nel 10% circa delle pazienti (41,42) mentre molti farmaci ansiolitici e antipsicotici inducono iperprolattinemia (40-43). Alcuni AA. hanno rilevato un’aumentata incidenza di PCOS nelle donne con epilessia; la spiegazione potrebbe essere la vicinanza del focus epilettico ai neuroni secretori del Gn-RH (40-48).  Mentre nelle adolescenti con problemi psichiatrici si osserva un’aumentata frequenza di ipogonadismo ipogonadotropo (40)
  8. Irradiazione cranica (10);
  9. Tumori (craniofaringioma); 
  10. Patologie sistemiche: diabete, lupus, tireopatie, Cushing
  11. Idiopatica

DIAGNOSTICA -

Nell’approccio diagnostico alle adolescenti con amenorrea le indagini fondamentali sono quelle tradizionali: un’accurata anamnesi ed un attento esame obiettivo (11). Una particolare attenzione dovrà essere rivolta a: tempi e modalità di comparsa dell’amenorrea, eventuali variazioni ponderali, tipo di alimentazione, svolgimento di attività fisica ed entità dello svolgimento, aumento della peluria, comparsa di “flushing”, presenza di algie pelviche (possibile espressione di raccolta di sangue nell’utero, ematometra, per impervietà delle vie genitali nelle amenorree primarie senza ritardo puberale), presenza di galattorrea, assunzione di farmaci, presenza di motivi di stress. L’anamnesi dovrebbe inoltre includere domande riguardanti l’attività sessuale dell’adolescente; è necessario infatti sempre considerare la possibilità di una gravidanza. Durante la valutazione clinica della paziente è importante effettuare dapprima una valutazione auxologia completa, con valutazione della curva di accrescimento staturale (sospetto di ritardo costituzionale di crescita), ponderale (aumento del BMI) e dello stadio puberale. Un aumento del BMI unitamente al reperto obiettivo di irsutismo ed acne potrebbe indurre il sospetto di PCOS. La presenza di bassa statura invece associata a caratteristiche dismorfiche potrebbe indurre il sospetto di sindrome di Turner. Importante inoltre l’esame senologico, per escludere la presenza di galattorrea. La visita ginecologica può fornire indicazioni utili in caso di malformazioni dell’apparato genitale (imene imperforato, setto vaginale trasverso), per valutare la presenza di segni di ipoestrogenismo (vagina distrofica con collo uterino privo di muco). Le indagini da eseguire in prima istanza dovranno includere indagini laboratoristiche con dosaggi ormonali: fattore di crescita insulino-simile (IGF-I) che normalmente aumenta sino ai 18-20 anni, poi tende a ridursi, più nettamente a partire dai 25 e ancor più dai 30 anni. L’IGF-I stimola non solo la crescita e il rafforzamento dei tessuti ma anche la funzione ovarica. FSH, LH, PRL, estradiolo, funzionalità tiroidea; testosterone, androstendione, DHEAS, 17OH progesterone e cortisoluria delle 24h (in caso di note di iperandrogenismo) e MAP test (test da stimolo con medrossiprogesterone acetato per valutazione dell’assetto estrogenico) ed indagini strumentali (ecografia pelvica addominale) (11). Il risultato di tali indagini confermerà o meno il sospetto diagnostico e guiderà nella scelta di ulteriori approfondimenti laboratoristici-strumentali, dove necessari. La terapia dell’adolescente con amenorrea prevede la cura dei fattori eziologici, che talvolta può basarsi semplicemente su modificazioni dello stile di vita (riduzione del peso, rimozione di situazioni stressanti, etc…) associate all’impiego di terapie ormonali (estrogeni, progestinici), altre volte può richiedere intervento chirurgico (neoplasia ovarica o surrenalica, craniofaringiomi, anomalie del tratto genitale, etc..) (8, 11).

PCOS Quando l’amenorrea è associata ad iperandrogenismo la causa sottostante più comune in età adolescenziale è rappresentata dalla Sindrome dell’Ovaio Policistico (PCOS) (12). La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è il disordine endocrino più comune nelle donne in età riproduttiva ed è una delle cause principali di infertilità femminile(12). Nel 1990 il NIH/NICHD (National Institutes of Health/National Institute of Child Health and Human Disease) (13, 14) ha proposto i seguenti criteri diagnostici di PCOS: presenza di iperandrogenismo (clinico o biochimico), oligovulazione ed esclusione di altri disordini che possono causare “ovaio policistico”. Una più dettagliata definizione è stata proposta in seguito nel 2003 da un gruppo di ricerca dell’ESHRE/ASRM (European Society for Human Reproduction and Embryology/American Society for Reproductive Medicine) (15, 16). Secondo tale definizione la diagnosi di PCOS può essere fatta in presenza di almeno 2 delle seguenti caratteristiche: anovulazione cronica, segni clinici o biochimici di iperandrogenismo e riscontro ecografico di “ovaio policistico.” Sebbene i criteri proposti dal gruppo di Rotterdam rappresentino le caratteristiche chiave della PCOS, diversi studi hanno dimostrato come alcune donne affette da PCOS possano anche non presentare uno o più di tali manifestazioni cliniche. In effetti nonostante il 75% delle donne con diagnosi clinica di PCOS presenta “ovaio policistico” all’ecografia pelvica, non tutte le donne affette da PCOS hanno tale riscontro ecografico (13, 17, 18, 19). Inoltre, sebbene nel 66% delle adolescenti la PCOS si manifesta con alterazioni del ciclo mestruale, quali l’ oligomenorrea nel 47% dei casi e l’amenorrea nel 19% (13), il 20% delle pazienti con PCOS può presentare eumenorrea (13, 20, 21). Dati analoghi sono stati riscontrati anche nei livelli ematici di androgeni e nelle manifestazioni cliniche di iperandrogenismo. Il 60-80% delle pazienti con PCOS presenta segni clinici di iperandrogensimo (21), tra cui irsutismo nel 60% dei casi, acne nel 15-20% dei casi ed alopecia androgenica nel 5% dei casi (13). Tuttavia, il 20-40% dei casi delle donne con PCOS possono presentare valori di androgeni nella norma (20). Sulla base di tali osservazioni la definizione di Rotterdam è stata recentemente revisionata dalla AES (Androgen Excess Society) (13), che ha proposto i seguenti criteri diagnostici di PCOS: presenza di iperandrogenismo (irsutismo e/o iperandrogenemia); presenza di sintomi o segni di disfunzione ovarica (oligoanovulazione e/o aspetto dell’ovaio policistico) e assenza di patologie che possono causare iperandrogenismo. Il preciso meccanismo patogenetico della PCOS è tutt’oggi oggetto di studio. Oltre alla presenza di un meccanismo di “disregolazione” dell’asse ipotalamo-ipofisiovaie (12), lo sviluppo di tale sindrome sarebbe il risultato dell’interazione di una serie di fattori di rischio. Tra questi i più importanti sono la familiarità (22), l’etnia (12), i fattori genetici (geni che regolano l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e l’azione e la secrezione dell’insulina)(12), il basso peso alla nascita, l’adrenarca precoce, l’obesità e l’insulino-resistenza(22).

Le principali strategie terapeutiche (12) nella paziente con PCOS devono mirare ad una riduzione del peso, a modificare lo stile di vita (aumento dell’attività fisica), a ridurre i livelli di androgeni (bloccando l’effetto periferico degli androgeni), ad incrementare la sensibilità all’insulina e all’utilizzo di un’adeguata terapia ormonale (23).   Le irregolarità mestruali sono di solito il problema principale per l’adolescente con PCOS, ma il medico deve tener conto anche delle implicazioni a lungo termine, dell’obesità spesso associata, della ridotta fertilità, del rischio di iperplasia e carcinoma endometriale e degli associati rischi cardiovascolari. L’obesità peggiora il quadro clinico e quindi tutte le obese vanno incoraggiate a perdere peso e vanno indagate in merito alla tolleranza glucidica con OGTT per glicemia ed insulina: fino a un terzo delle adolescenti con PCOS mostra uno stato di IGT. L’uso della metformina si è fatto via via più diffuso per correggere l’iperinsulinemia spesso presente nelle donne con PCOS, con un associato miglioramento del pattern mestruale. Per quanto riguarda l’irsutismo, il trattamento ottimale combina metodi cosmetici e farmacologici, quest’ultimi capaci di impedire un peggioramento dell’irsutismo e di ridurre la velocità di ricrescita del pelo dopo la rimozione fisica, ma non efficaci sul pelo già presente. L’iperandrogenismo può essere trattato con una combinazione di estrogeni e un anti-androgeno quale il ciproterone acetato. Esso agisce da inibitore competitivo del recettore degli androgeni. Seppur raramente, può causare danno epatico e quindi la funzionalità epatica andrebbe valutata dopo 6 mesi e poi annualmente. In alternativa possono essere utilizzati, anche se off label, altri anti-androgeni quali flutamide e spironolattone.

Sanguinamento Uterino Anomalo (Abnormal Uterine Bleeding AUB): con il termine “Sanguinamento Uterino Anomalo” viene indicata una perdita ematica uterina anormale per quantità, durata e frequenza (2). In particolare, nella definizione di Sanguinamento Uterino Anomalo sono incluse la menorragia (durata della mestruazione più lunga rispetto ad un ciclo normale), la metrorragia (sanguinamenti non mestruali o intermestruali) e la menometrorragia (sanguinamento uterino eccessivo e prolungato che si verifica ad intervalli frequenti ed irregolari) (2). Nelle adolescenti la forma di AUB che si riscontra fino al 95% dei casi è quello disfunzionale, condizione caratterizzata da una perdita ematica uterina anomala per quantità e durata in assenza di causa organica. Tale disordine è da ricondurre alla fisiologica immaturità dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Tuttavia, poiché la diagnosi di AUB disfunzionale è una diagnosi di esclusione è necessario che vengano escluse tutte le altre possibili cause di Sanguinamento Uterino Anomalo (2), la più frequente delle quali è rappresentata dai disordini della coagulazione (24, 25).

 Principali cause di Sanguinamento Uterino Anomalo

L’età è un fattore importante nell’approccio diagnostico alla paziente con Sanguinamento Uterino Anomalo; le cause organiche infatti, incluse le neoplasie ginecologiche, diventano più frequenti mano a mano che aumenta l’età.

L’approccio diagnostico all’adolescente con Sanguinamento Uterino Anomalo (menorragia, metrorragia, etc..) deve sempre comprendere un’accurata anamnesi familiare (presenza di alterazioni della coagulazione; tendenza all’ipermenorrea di madre o sorelle); l’anamnesi patologica remota e prossima (interventi chirurgici, traumi, epistassi, sanguinamenti gengivali, patologie pregresse o in atto, uso di farmaci) e l’anamnesi ginecologica, che dovrà focalizzarsi sull’età del menarca, la frequenza e la regolarità dei cicli mestruali, la presenza di dismenorrea e di dolori addomino-pelvici, la valutazione del numero degli assorbenti utilizzati, la valutazione del tipo di assorbente e dell’entità di imbibizione dell’assorbente, l’eventuale attività sessuale (per considerare una gravidanza e la conseguente patologia) e l’ uso di contraccettivi orali (2). Durante l’esame obiettivo è importante eseguire un’accurata ispezione sia del corpo della paziente (petecchie, ecchimosi) sia dei genitali esterni (valutazione stadio puberale, traumi), associata alla palpazione addominale (2). A confermare o meno il sospetto diagnostico saranno le indagini laboratoristiche e strumentali, che riguarderanno indagini di primo livello, tra cui esami ematici (emocromo, screening emocoagulativo, ferritina, indici di funzionalità epatica) ed ecografia pelvica (valutazione morfologica uterina ed ovarica), a cui seguiranno in caso di necessità una valutazione laboratoristica endocrinologica, comprendente il dosaggio del progesterone plasmatico (3-5 giorni prima del flusso mestruale per valutare l’avvenuta o meno ovulazione), della BHCG (gravidanza, patologie tumorali secernenti), di FSH e di LH, della prolattina (stress e tumori ipofisari), del cortisolo e la valutazione della funzionalità tiroidea (02). La terapia del Sanguinamento Uterino Anomalo dipenderà dall’entità di quest’ultimo e dalla causa ad esso sottostante, richiedendo tuttavia il ricovero immediato negli stati ipovolemici.

Sindrome Premestruale La sindrome premestruale è un’entità clinica non ben definita, caratterizzata da sintomi fisici, psichici e comportamentali, non secondaria a malattie organiche, che si manifesta durante la fase luteale del ciclo mestruale (27). Sebbene nella maggior parte della adolescenti la sintomatologia viene riferita di lieve entità, diversi studi suggeriscono che più del 20% delle donne in età riproduttiva presenterebbe dei disturbi premestruali clinicamente rilevanti (28) e circa il 40%-70% delle ragazze di età compresa tra 12 e 17 anni è affetta da dismenorrea (5,6). La durata della sintomatologia può variare da pochi giorni a due settimane (5) ed è caratterizzata dalla presenza di: • depressione, irritabilità, alterazione del tono dell’umore, crisi dì pianto, scarsa concentrazione, insonnia (sintomi psichici); • sensazione di gonfiore addominale, edemi periferici, tensione mammaria, mastodinia, palpitazioni, cefalea e vertigini (sintomi fisici). I meccanismi fisiopatologici responsabili della sindrome premestruale non sono stati ancora identificati in modo definitivo, tuttavia sono state proposte diverse ipotesi eziopatogenetiche: alterato rapporto estrogeni/ progesterone (deficit di progesterone); variazioni cicliche dei peptidi oppioidi endogeni e dei mediatori della trasmissione degli impulsi nervosi; alterazione della sintesi delle prostaglandine; alterazione del ricambio idrosalino da difetto o eccesso degli ormoni regolatori (ormone antidiuretico, aldosterone, cortisolo, etc..); eccesso di prolattina (5). Non esistono test diagnostici specifici per la sindrome premestruale. La diagnosi si basa su alcuni criteri clinici definiti dalla Associazione Americana di Psichiatria (29), che devono essere temporaneamente correlati al ciclo mestruale, insorgendo durante la fase luteinica e scomparendo dopo la comparsa delle mestruazioni. Per poter porre diagnosi di sindrome premestruale (5) devono essere presenti almeno cinque fra le seguenti manifestazioni cliniche (di cui una deve essere sempre tra le prime quattro):

1. depressione o disforia

2. marcata ansietà o tensione

3.labilità affettiva (insorgenza di tristezza, pianto)

4. irritabilità

5. diminuito interesse per le attività usuali

6. difficoltà di concentrazione

7. marcata perdita di energia

8. variazione dell’appetito (esagerata assunzione o eccessivo desiderio di cibo)

9. insonnia o sonnolenza

10. facilità alla stanchezza

11. sintomi fisici (tensione mammaria, edema).

La terapia della sindrome premestruale nell’adolescente deve essere mirata alla risoluzione della sintomatologia presentata dalla paziente (supporto psicoterapeutico per sintomi psichici; riduzione del consumo di tè, ceffè in caso di ansia, etc,,,) (26). In caso di dolore pelvico o cefalea è consigliabile l’utilizzo di analgesici, antiprostaglandinici e contraccettivi orali (5).

Dismenorrea Viene definita dismenorrea una mestruazione dolorosa, caratterizzata dalla presenza di disturbi generali o locali e da dolori che interessano in genere la regione pelvica e l’addome. La dismenorrea è stata segnalata nel 40%-70% delle ragazze di età compresa tra 12 e 17 anni e nel 15%-20% dei casi è di tale entità da indurre assenteismo scolastico o lavorativo (6). Tuttavia stabilire la reale prevalenza di tale alterazione mestruale è difficile, in quanto nella maggior parte dei casi le adolescenti non consultano il medico per questo problema (30). I dati disponibili in letteratura documentano che più del 98% delle adolescenti usa metodi non farmacologici (riposo, calore, distrazione) (31). In alcuni studi condotti su differenti popolazioni il 30-70% delle adolescenti assume occasionalmente analgesici (32,33) e il 57% ne assume una dose non terapeutica (33). La dismenorrea si distingue in una forma primaria, non sostenuta da patologia pelvica ed in una forma secondaria, conseguente a patologia pelvica. Nella dismenorrea primaria il dolore insorge generalmente con l’inizio del flusso mestruale o entro poche ore prima o dopo la comparsa del ciclo, raggiunge la massima intensità entro 24 h e può durare per 1-2 giorni (6). Il dolore, in genere crampiforme, intermittente, è localizzato a livello dell’area pelvica e può irradiarsi in regione inguinale, lombare e agli arti inferiori. A tale sintomatologia possono inoltre associarsi astenia (85%), nausea e vomito (89%), cefalea, perdita dell’appetito, “flushing”, modificazioni dell’umore (nervosismo, irritabilità, depressione) (6). La severità dei sintomi della dismenorrea è positivamente correlata con un menarca precoce e con un flusso mestruale di lunga durata ed intensità (34). Il meccanismo patogenetico alla base della dismenorrea primaria non è stato ancora completamente chiarito. La sintomatologia potrebbe essere spiegata dall’azione delle prostaglandine (PGE2 e PGF2 alfa) prodotte a partire da acidi grassi liberati dalle membrane cellulari danneggiate dell’endometrio (1), le quali agirebbero sul miometrio causando aumento del tono uterino a riposo, ischemia tissutale da ipercontrattilità uterina ed ipersensibilità delle terminazioni nervose (6). La dismenorrea di tipo secondario è meno frequente di quella primaria, interessa circa il 10% delle adolescenti. (6). Le cause più comuni di dismenorrea secondaria sono le seguenti: endometriosi (45%- 70%), patologie della vagina (imene imperforato, setti vaginali trasversi), della cervice (stenosi della cervice), patologie uterine (malformazioni congenite, adenomiosi, fibromi uterini), ovariche (cisti ovariche, neoplasie) e delle salpingi (flogosi pelviche, acute e croniche) (6). Nella dismenorrea secondaria il dolore è di tipo pelvico persistente e può associarsi a dispareunia e metrorragia. Dinanzi ad una paziente che riferisce dismenorrea è importante indagare l’ età del menarca, il pattern mestruale, il tempo di insorgenza e le caratteristiche (intensità e durata) del dolore mestruale, l’assunzione di farmaci analgesici e il loro effetto, l’attività sessuale dell’adolescente, l’utilizzo di metodiche di contraccezione (uso del condom), la familiarità. Nel sospetto di dismenorrea secondaria dovranno essere richieste indagini cliniche (visita ginecologica), laboratoristiche (VES, esame emocromocitometrico) e strumentali (ecografia uterina ed in casi selezionati laparoscopia) (6). Il trattamento di scelta si avvale dei FANS (naprossene, ibuprofene, ketoprofene) e deve essere iniziato idealmente 48h prima della comparsa del flusso mestruale, ma può essere iniziato anche alla comparsa del flusso. In caso di dismenorrea primaria non rispondente ai FANS può essere iniziata terapia ormonale con pillola a base di estrogeni e, in caso di sintomatologia severa, pillola a base di progestinico (Norgestrel o Levonorgestel) (6). Dinanzi ad una dismenorrea primaria non responsiva alla terapia con FANS e ormonale dopo un periodo di almeno tre mesi, bisogna sospettare che si tratti di una forma di dismenorrea secondaria, la cui terapia è mirata alla risoluzione della patologia sottostante (6).

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Endocrinologia

Pubertà femminile ritardata

La pubertà è il periodo durante il quale si raggiunge la maturità sessuale e la capacità riproduttiva. In entrambi i sessi questo cambiamento si manifesta fra gli 8 e i 13 anni  con la comparsa dei “caratteri sessuali secondari”: crescita del seno, sviluppo dei peli pubici e comparsa del menarca nelle ragazze, aumento di volume dei testicoli e del pene, sviluppo dei peli pubici, variazione del timbro della voce e la prima eiaculazione nei ragazzi (1). Il processo è inoltre caratterizzato dalla accelerazione della crescita staturale e da modificazioni comportamentali. L’accelerazione della crescita staturale è un elemento costante della pubertà: la statura aumenta improvvisamente per poi rallentare e arrestarsi intorno ai 18 anni di età ed anche prima. Questa fase della vita è sotto l’influenza dell’ormone della crescita (Growth Hormone, GH o ormone somatotropo, STH). Nelle ragazze questa accelerazione si verifica con anticipo rispetto ai ragazzi e rappresenta quel periodo di transizione che trasforma i soggetti da bambini ad adulti (2).

Pubertà ritardata nelle ragazze viene in genere indicata come assenza del menarca ad età >16 anni. Occorre effettuare una serie di distinzioni e procedere con diversi passaggi per avere una definizione precisa del tipo di ritardo puberale e per un corretto inquadramento etiologico (3).

I ritardi puberali si distinguono in veri e falsi e si diagnosticano in base all’età ossea: se questa è <13 anni, si tratta di un falso ritardo puberale, legato a maturazione insufficiente per malattie croniche, nefropatie, malattie metaboliche, deficit dietetici, ecc.; se l’età ossea ≥13 anni, occorre valutare se esiste solo amenorrea o mancano completamente i caratteri sessuali secondari. Nelle forme con caratteri sessuali secondari assenti, è importante effettuare dosaggi delle gonadotropine prima e dopo stimolo con Gn-RH, ecografia pelvica,  eventualmente celioscopia, Rx e TAC del cranio e cariotipo (4).

Tra i ritardi puberali con ipogonadismo ipogonadotropo è dovuto a:

  • tumori (adenomi ipofisari, craniofaringiomi, tumori ipotalamici, del chiasma ottico, del III° ventricolo)
  • traumi  o esiti flogistici o emorragie massive ipofisari (S. di Sheehan) 
  • anomalie congenite ipotalamo-ipofisarie (Willi-Prader, Kallmann, Lawrence-Moon-Biedl)
  • patologie generali, quali stati di malnutrizione, diabete insulino-dipendente mal controllato, malattie respiratorie o cardiovascolari, nefropatie, ipotiroidismo, tiroiditi.

I ritardi della pubertà con ipogonadismo ipergonadotropo (FSH >30 mUI/ml),  rappresentano la conseguenza di patologie è a livello gonadico, si distinguono: 

  • forme disgenetiche con cariotipo anomalo ( 45XO, sindrome di Turner e varianti),
  • le disgenesie pure,
  • la sindrome dell’ovaio resistente,
  • l’ermafroditismo vero XX o XY,
  • la sindrome di Morris e quella di Swyer con cariotipo 46,XY, in cui sono presenti parte delle caratteristiche sessuali secondarie ed il difetto è un’insensibilità  recettoriali agli androgeni circolanti.

Nei casi in cui, invece, sia ritardata solo la comparsa del menarca, in genere si tratta di malformazioni utero-vaginali  dall’imperforazione  dell’imene, ai setti ed alle agenesie vaginali fino all’assenza di sviluppo sia dell’utero che della vagina  (sindrome di Rokitanski).

 

1.   IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO (FSH>30 mUI/ml):

Si riscontra nel 50% delle pazienti con pubertà ritardata. Richiedere sempre il cariotipo in questi casi. L’etiologia per questo gruppo si rivolge a:

o   S. di Turner (46,X0) e mosaicismi

o   Disgenesia gonadica

o   Processo autoimmune

o   Radioterapia

o   chemioterapia

2.   IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO:

Si riscontra nel 10-15% delle pazienti con PR. Comprende:

o   Disfunzioni ipotalamiche  (deficit  isolato di Gn-RH detto S. di Kallman, S. di Sheehan)

o   Ipotiroidismo, tiroiditi

o   Iperprolattinemia

o  Dimagrimento eccessivo da dieta eccessiva, anoressia e agonismo esasperato:  La leptina è l’ormone della sazietà, essa  si correla con la quantità di tessuto adiposo; aumenta nella femmina con la progressione degli stadi puberali. Una riduzione del grasso e quindi della leptina possono modificare la secrezione gonadotropinica. La leptina  infatti, come l’insulina,  inibisce il neuropeptide Y (NPY), che è il più potente agente stimolatore del centro della fame situato nel nucleo arcuato dell’ipotalamo. Il NPY svolge anche una potente azione inibitrice sulla secrezione del GnRH e, di conseguenza,  delle gonadotropine. Per questo in passato si è detto che la leptina era il “permissive factor” che dà luogo all’inizio della pubertà permettendo la stimolazione della secrezione di Gn-RH tramite la depressione del NPY (5-8).
o β-endorfine agiscono negativamente sulla secrezione di GnRH.
o Cortisolo: ha un effetto inibente la liberazione di FSH ed LH (8).
o  Citokine (IL1; IL6; TNF-α) agiscono anch’esse negativamente sul sistema ipotalamo-ipofisario (9-11).

3.   NORMOGONADOTROPE:

  • Aplasia mulleriana: s. di Rokitansky-Kuster-Hauser
  • Ritardo costituzionale: queste pz. hanno una normale progressione della sequenza di sviluppo puberale, ma ciò avviene in maniera ritardata rispetto alla media.  Si tratta solitamente di ragazze con storia clinica di statura inferiore a quella delle coetanee, ma con velocità di crescita normale rispetto all’età ossea che può essere anche di 2 DS inferiore alla media. In questi soggetti, il fisiologico rallentamento della velocità di crescita che precede la comparsa dei caratteri sessuali può essere anche più accentuato rispetto a quello fisiologico pre-pubertà. In anamnesi è spesso presente una storia familiare simile. La diagnosi può essere difficile. Una risposta di tipo puberale al GnRH test solitamente indica un possibile inizio dello sviluppo puberale entro i 6 mesi successivi. Tuttavia, ciò non avviene sempre e talvolta bisogna dover aspettare mesi o anni prima di una certezza definitiva. Solitamente i segni di sviluppo puberale compaiono sempre quando l’età ossea è di circa 11 anni per le femmine e 12 anni per i maschi

TERAPIA

In caso di semplice ritardo di sviluppo puberale, è sufficiente l’osservazione clinica. Nel caso di mancato sviluppo o di problematiche psicologiche importanti può esservi indicazione all’induzione della pubertà mediante terapia ormonale sostitutiva a breve termine a basso dosaggio, ma mai prima dei 13 anni (nella femmina) e dei 14 anni (nei maschi). In tutti gli altri casi la terapia sarà mirata alla cura della patologia di base.

Bibliografia:

  1. Charles Sultan e Francesco Orio Volume “La pubertà femminile ed i suoi disordini “ Editore Giuseppe De Nicola Napoli – Aprile 2002
  2. Franco Orio Francesco Orio Volume “Aggiornamenti in Endocrinologia 2004” Edizioni Momento Medico Salerno – Ottobre 2004
  3. Fabrizio Monaco: Volume “Endocrinologia Clinica” Edizioni Società Editrice Universo Roma -Giugno 1996.
  4. Clayton Leptin and puberty Arch Dis Child 2000 ;83 :1-9
  5. Carlsson Serum leptin concentrations in relation to puberal development Arch Dis Child 1997 ;77:396-400
  6. Moschos S, Chan JL, Mantzoros S: “Leptin and reproduction: a review”. Fertil Steril 2002;77,3:433-444.
  7. S. Ferrari, F. Aprili, L. Grigolini: “Attività surrenalica in bambine prepubere”. 1º Congresso Ital. Medic. d. Riproduzione San Marino ottobre 1986 CIC edizioni pag. 9-11.
  8. MacGraw-Hill Clinical Medicine Series Volume “Endocrinology and Metabolism” Editor-in-Chief : Aldo Pinchera MacGraw-Hill International (UK) – 2001
  9. Henriette Factor affecting onset of puberty Horm Res 2002 ;57 (suppl 2) 15-18
  10. Karlberg Secular trends in puberal development Horm Res 2002;57 (suppl 2);19-30
  11. Grumbach The neuroendocrinology of Human Puberty Revisited Horm Res 2002 ;57 (suppl 2) :2-14
Endocrinologia

Sindrome di Kallmann e ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico

La S. di  Kallmann definita anche Sindrome di De Morsier, displasia olfatto-genitale, ipogonadismo ipogonadotropo con anosmia si presenta con una frequenza di 1/10.000 nei maschi e 1/50.000 nelle femmine.

Definizione: La sindrome di Kallmann è una malattia genetica caratterizzata dall’associazione tra una ridotta o assente capacità di percepire gli odori (anosmia) e l’ipogonadismo (genitali poco sviluppati, assenza di pubertà spontanea). Tali difetti dipendono da una alterazione organica e funzionale dei centri nervosi deputati alla percezione degli odori (neuroni olfattori) e di quelli ipotalamici (neuroni secerenenti GnRH) che determinano l’inizio dello sviluppo puberale e mantengono lo stimolo dell’asse ipofiso-gonadico (1-2).

Etiologia: La sindrome di Kallmann è dovuta mutazioni nei geni KAL1, Kal 2 o FGFR1, PROKR2, PROK2, CHD7 e FGF8.  Questi polimorfismi provocano  un difetto dello sviluppo, durante la vita embrionale,  del sistema olfattivo e dei neuroni che producono Gn-RH. Gli studi degli ultimi anni hanno permesso di individuare alcuni tipi di alterazioni genetiche responsabili della comparsa della malattia. Le delezioni o mutazioni del gene KAL1 (Kallmann syndrome 1)  sono responsabili della forma legata al cromosoma X (forma recessiva X-linked)  (1-4). Infatti, tale gene è presente su questo cromosoma e la sindrome si manifesta solo se la mutazione è presente in entrambe le copie del cromosoma X. Perciò la S. di Kallmann si manifesta più frequentemente nei maschi che nelle femmine (4:1). Ed una caratteristica della Kallmann X-linked  è che non può essere trasmessa dai padri ai figli (maschio o femmina); la malattia è trasmessa ai figli esclusivamente dalla madre. Il gene KAL-1 localizzato in Xq22.3, codifica per una proteina di adesione neuronale denominata Anosmina. L’anosmina permette ai neuroni GnRH secernenti di aderire, a livello della loro comune sede embrionaria, ai neuroni olfattivi e, lungo di essi, migrar e dal placode olfattivo all’ipotalamo. L’anosmina cioè fornisce una guida, un binario,  uno scaffold per la migrazione delle cellule Gn-RH secernenti.  La presenza di mutazioni del gene KAL-1 comporta l’assente produzione di Anosmina o una sua profonda alterazione, causando un arresto della migrazione dei neuroni olfattivi e Gn-RH secernenti e il conseguente duplice difetto di ipogonadismo centrale e ipo/anosmia.

La variante di s. di Kallman denominata Kal2, autosomica dominante, è provocata dal   gene che codifica per il recettore di tipo 1 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF). 

Mutazioni nei geni PROKR2, PROK2,  CHD7, FGF8 sono associate ripettivamente alla Sindrome di Kallmann di tipo 3, 4, 5 e 6. 

Ben presto, però, si è visto che solo il 25-30% delle pazienti sono portatrici di questi difetti genetici. Pertanto la causa genetica di ipogonadismo centrale isolato rimane spesso ignota, tanto che è stata adottata la denominazione di ipogonadismo centrale isolato idiopatico.

L’osservazione di casi familiari mostrava un’ereditarietà estremamente variabile, che può essere X-linked ma anche autosomica (legata cioè a geni che mappano su uno dei cromosomi non sessuali) dominante e recessiva, e una componente genetica estremamente variabile con o senza segni clinici della malattia (2-7).

Quadro Clinico

Il quadro clinico deriva alla mancanza di ormoni sessuali con effetti differenti a seconda dell’epoca d’insorgenza e dell’entità del difetto di produzione (totale o parziale). I maschi presentano spesso un’androgenizzazione e una crescita difettiva in epoca peripuberale con proporzioni corporee di tipo eunucoide, benché già alla nascita possono essere presenti tratti quali un micropene (asta di dimensioni patologicamente ridotte) o criptorchidismo.  Le femmine in genere presentano amenorrea primaria (mancata comparsa del primo ciclo mestruale spontaneo) e ritardo di crescita. Nelle forme ad insorgenza in epoca post-puberale e in età adulta prevarranno i deficit della sfera sessuale (frigidità, vaginismo, dispareunia), infertilità, osteoporosi da deficit estrogenico, astenia, depressione, facile affaticabilità, anemia. Possono essere inoltre presenti difetti neurologici quali i difetti dell’olfatto (tipici della sindrome di Kallmann), dell’udito (sordità neurosensoriale) o della visita (daltonismo), ma anche altri difetti non-neurologici (es difetti della linea mediana, quali labio- e/o palatoschisi o agenesia dentaria, o mancato/alterato sviluppo renale) che possono essere associati a specifici meccanismi di ereditarietà della patologia.

Diagnosi: La diagnosi della Sindrome di Kallmann si basa sul reperto della associazione fra anosmia e ipogonadismo ipogonadotropo.

La raccolta anamnestica e l’esame obiettivo sono la prima tappa fondamentale per identificare uno stato di ipogonadismo centrale isolato che andrà poi definito sulla base degli accertamenti ormonali e strumentali. La diagnosi precoce è estremamente importante in quanto permette di intraprendere un trattamento tempestivo che nelle forme congenite e pre-puberali può ridurre notevolmente i danni conseguenti all’ipogonadismo, tra cui la compromissione della fertilità.
Anamnesi:  
La raccolta della storia del paziente può evidenziare la presenza di anomalie dei genitali alla nascita, alterazioni dell’accrescimento o dello sviluppo puberale, riduzione della libido o della potenza sessuale, infertilità, alterazioni dell’umore o della forza, cefalea e/o alterazioni sensoriali (deficit olfattivi, visivi o uditivi). E’ sempre necessario indagare rispetto a pregressi traumi, malattie sistemiche acute o croniche, assunzione di farmaci o droghe, trattamenti chemio- o radioterapici.

Esame clinico:

  • L’esame obiettivo deve essere completo con particolare attenzione alla valutazione dei caratteri sessuali secondari e dei genitali. Il rilievo di altezza, peso e rapporti tra segmento corporeo superiore e inferiore (SS/SI) e tra altezza e apertura delle braccia (Alt/span) sono dati importanti per valutare eventuali proporzioni eunucoidi (in caso di SS/SI<1 o Span >5cm rispetto all’Alt).
  • Andrà esaminato il trofismo e la potenza muscolare, la distribuzione dell’adipe, la tonalità della voce.
  • attenta valutazione dello sviluppo dei genitali esterni, della ghiandola mammaria, dei testicoli (mediante confronto con orchidometro di Prader), dei peli corporei e pubici  permetterà di dare un punteggio dello sviluppo puberale secondo le tabelle di Tanner e Marshall.
  • sincinesia (il soggetto esegue movimenti cosidetti ‘speculari’ degli arti superiori, segno apparentemente specifico della forma legata al cromosoma X)

Esami ormonali basali:

L’ipogonadismo si manifesta generalmente con  bassi livelli di gonadotropine (LH e FSH) e degli ormoni sessuali (testosterone <100 ng/dl nel maschio, estradiolo <50 pg/ml nella femmina). Sarebbe utile eseguire il prelievo il mattino (tra le ore 7:00 e le ore 11:00) ed eventualmente in due prelievi separati per la variabilità ultradiana e circadiana. I valori vanno sempre rapportati ai valori di normalità per età e sesso e per fase del ciclo nel caso dei soggetti femminili. Bassi livelli di ormoni sessuali con livelli di gonadotropine inappropriatamente normali o bassi identificano la presenza di un ipogonadismo centrale. La presenza di ridotti livelli di una sola delle due gonadotropine (LH o FSH) con valori normali o elevati dell’altra possono suggerire un quadro di difetto di produzione e secrezione di una sola gonadotropina e andrà ulteriormente indagata da un punto vista dinamico. Uno dei problemi clinici maggiori è la diagnosi differenziale tra ipogonadismo ad insorgenza pre-puberale e la pubertà ritardata. Questa condizione è dovuta ad un ritardo nei tempi di attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi su base costituzionale e spesso familiare. Poichè l’asse ipotalamo-ipofisi è quiescente il livello basale di ormoni sessuali e delle gonadotopine nella pubertà ritardata è di tipo prepuberale e non diverso da quello dell’ipogonadismo centrale.

Il dosaggio della PRL è utile per evidenziare ipogonadismo centrale da iperprolattinemia, mentre il dosaggio degli altri ormoni adeno-ipofisari è importante per escludere eventuali deficit ormonali multipli o ipersecrezione da adenomi ormono-secernenti.
Esami ormonali dinamici:
Si evidenziano bassi livelli sierici di FSH, LH ed estradiolo. In tal caso un test di stimolo con GnRH esogeno alla dose di 100 microgrammi endovena permette di valutare la riserva ipofisaria delle gonadotropine. In generale i livelli di LH presentano un incremento di circa 2-5 volte mentre quelli di FSH di circa 2 volte. Questo test non è però utile nella diagnosi differenziale tra pubertà ritardata e ipogonadismo centrale in quanto ancora una volta i dati ormonali possono essere sovrapposti. Il suo impiego può essere giustificato per la valutazione di quadri di deficit singolo delle gonadotropine, per evidenziare il mancato aumento della gonadotropina deficitaria in presenza di un normale aumento dell’altra gonadotropina. D’altro canto può essere utile nel discriminare tra un ipogonadismo centrale di origine ipofisaria o ipotalamica benché, anche in casi di deficit ipotalamico di lunga durata, la risposta ipofisaria può essere ridotta per scarsa capacità delle cellule gonadotrope di rispondere allo stimolo in acuto. In questi casi è più utile la stimolazione con GnRH dopo boli ripetuti con pompa ad infusione.

Diagnosi differenziale: La sindrome di Kallmann entra in diagnosi differenziale con altre forme di ipogonadsmo ipogonadotropo di origine ipotalamica, tra cui quelle secondarie a disturbi psichiatrici (ad es. anoressia nervosa), a stress psico-fisico (ad es. atleti, calo ponderale, etc), o difetti isolati (non associati ad anosmia) della secrezione o azione del GnRH.

Esami complementari:

  • RMN dell’encefalo con particolare attenzione alla regione ipotalamo-ipofisaria è di fondamentale importanza nello studio di queste forme centrali di ipogonadismo e permette di rilevare ipoplasia del bulbo olfattivo o anomalie alla base di alcune forme acquisite. D’altro canto, nell’ambito delle forme congenite, la RMN delle strutture olfattorie (bulbi, tratti e solchi) permette di confermare il sospetto diagnostico di sindrome di Kallmann.
  • test olfattometrici tra cui il University of Philadelphia Inventory Sensory Test (UPSIT, in cui viene testata la sensibilità a 40 sostanze diverse e che risulta positivo per il riconoscimento di un numero <35/40.
  • USG nefro-ginecologica: per valutare il volume gonadico nei soggetti prepuberi e per la valutazione delle logge renali nei casi di sindrome di Kallmann. Infine, è utile indirizzare i pazienti presso centri specializzati per l’esecuzione di specifiche analisi genetiche, al fine di identificare eventuali difetti a carico dei geni riportati in letteratura e fornire un adeguato counselling genetico.

Terapia:
La terapia dell’Ipogonadismo Centrale isolato è volta al ripristino di valori di ormoni sessuali il più possibile prossimi ai livelli fisiologici nell’induzione ormonale della pubertà e della fertilità. Non è disponibile una terapia per l’anosmia.

. Se l’ipogonadismo non viene adeguatamente trattato, l’individuo sviluppa un habitus eunucoide. Nelle forme in cui l’pogonadismo centrale è secondario ad altra condizione patologica e/o causale sarà necessario, qualora possibile, rimuovere tale causa.

  1. A differenza delle forme di ipogonadismo primitivo nel caso di ipogonadismo centrale è possibile eseguire terapie con gonadotropine (HMG 150 UI ogni 3 giorni) al fine di indurre la spermatogenesi nel maschio e la follicologenesi nella femmina.
  2. Gn-RH somministrato in maniera pulsatile, per via sottocutanea per mezzo di un microinfusore computerizzato portatile per infusione pulsatile ev/sc (Gonadorelina, Lutrelef® flac 10.8 mg/10 ml = 8.0 mg di farmaco/flac). Le dosi variano da 1 a 30 µg per bolo con una frequenza di somministrazione fra i 60 ed i 180 minuti.
  3. Estro-progestinici: nelle pazienti che non desiderano fertilità, ed in cui non si sono manifestate segni di ripresa della funzionalità ipotalamo-ipofisaria dopo terapia con Gn-Rh o gonadotropine, la terapia dell’ipogonadismo è quella sostitutiva con estroprogestinici per le donne e testosterone i.m per i maschi.

Va tuttavia tenuto presente che nelle forme di ipogonadismo centrale isolato congenito da deficit isolato di gonadotropine sono stati descritti casi di ripresa spontanea del funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi con risoluzione del quadro clinico di ipogonadismo (17). Questo suggerisce pertanto la necessità di rivalutare nel tempo questi pazienti, mediante sospensione della terapia per un tempo adeguato e nuovo testing ormonale basale.

Bibliografia:

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Endocrinologia

DHEA (deidroepiandrosterone)

Gli ormoni androgeni presenti in circolo nella donna sono principalmente: testosterone (T), diidrotestosterone (DHT), androstenedione (A) e deidroepiandrosterone (DHEA). Androstenedione e DHEA (definiti anche pre-androgeni) sono gli androgeni principali nella donna da un punto di vista quantitativo. Dotati di un’attività androgenica intrinseca minima, sono convertiti, negli organi periferici,  nei più potenti androgeni testosterone e diidrotestosterone.  

Il DHEA, o deidroepiandrosterone, è un ormone naturale sintetizzato, quasi esclusivamente, dalla zona reticolare delle ghiandole surrenali (90%), ma anche dall’ovaio (10%) ed in minima quantità anche dal cervello e nel sistema nervoso centrale dove è anche chiamato neurosteroide (20). E’ ben correlato con la produzione di 17-ketosteroidi urinari. Nella donna in età fertile Il suo valore medio  sierico o salivare (prelievi da effettuare a digiuno) è 3-8 ng/ml. La secrezione massima si osserva intorno ai 21 anni di età, diminuisce bruscamente con l’inizio della menopausa.  La valutazione del DHEA-s offre risultati più attendibili dello stesso dosaggio del DHEA perché la concentrazione sierica del DHEA-s riflette fedelmente quella del precursore,  è  1000 volte superiore e non presenta variazioni circadiane. Un dosaggio sierico di DHEA-s <200 mg/dl nell’uomo e <150 mg/dl nella donna è un sintomo di carenza di DHEA.

Il DHEA è sintetizzato a partire dal colesterolo con la mediazione del citocromo P450-α-17 attraverso la trasformazione del colesterolo in pregnenolone e 17-OH-pregnenolone e viene metabolizzato in androstenedione e androstenediolo (16-20).

La secrezione del DHEA aumenta a partire dal quinto anno di vita per poi raggiungere l’apice intorno ai venticinque anni. Da questo momento in poi tende a diminuire progressivamente e superati i quarant’anni la diminuzione si fa più rapida. In epoca pre-puberale il DHEA aumenta prima delle gonadotropine mentre l’aumento del testosterone è successivo alla secrezione dell’FSH e dell’LH. E’ probabile, quindi, che il DHEA giochi un ruolo importante sulla maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. 

Attività del DHEA:

  • Nella donna il ruolo fisiologico del DHEA sembra principalmente legato allo sviluppo dell’apparato pilifero in epoca puberale precoce (Pubarca). Un eccesso di androgeni provoca irsutismo e virilizzazione nei casi in cui l’iperproduzione è più spiccata. 
  • Una iper-reattività del surrene allo stress nell’adolescenza può determinare danni all’orologio biologico con anovularietà ed amenorrea.
  • Il DHEA è un potente agonista del recettore sigma-1 [5],  proteina chaperonica nel reticolo endoplasmatico interessata nel meccanismo di rilascio del calcio (Ca++attraverso il recettore dell’inositolo trifosfato (IP3), della contrattilità cardiaca, della tensione muscolare e della frequenza respiratoria, biosintesi e rilascio di neurotrasmettitori, neuroprotezione e modulazione dell’analgesia oppioide, processi d’apprendimento e memoria. Inoltre il DHEA è essenziale per la produzione di mielina, la guaina che avvolge e protegge le fibre nervose. Perciò il DHEA è considerato anche come un neurosteroide [4].
  • Sistema immunitario: è reso più efficace
  • Forza ed energia: aumentano
  • Umore e desiderio sessuale: migliora
  • Cuore e neuroni: effetto protettivo, abbassa i livelli di colesterolo LDL  e, quindi, riduce i rischi di malattia a carico dell’apparato cardiocircolatorio.
  • Memoria, concentrazione, funzioni neurologiche e qualità del sonno: migliorano notevolmente
  • Adipe corporea: il DHEA provoca un’attivazione del metabolismo basale, diminuzione  del numero di cellule adipose tramite l’attivazione dell’enzima G6PD (Glucose 6 Phosphate Dehydrogenase) attivo nel metabolismo glicidico e antistress (6-10).
  • Densità ossea: aumentata
  • Tumori: in laboratorio, non solo sull’uomo, è stato possibile inibire lo sviluppo di molte forme di tumore.
  • Induzione Ovulazione: nelle poor responders, nella senescenza ovarica precoce e nella sindrome di Savage la somministrazione di DHEA (25 mg x 3/die) con gonadotropine e/o serofene:
  1.   aumenta le percentuali di ovulazione 
  2. aumenta le percentuali di gravidanza con “bimbo in braccio”
  3. aumenta le percentuali di fecondazione spontanea
  4. aumenta la qualità e quantità di ovociti ed embrioni
  5. Fa diminuire il rischio di aborto (11-14).


Il DHEA in commercio è prodotto a partire da uno steriode vegetale, la diosgenina

Etiologia della ipersecrezione di DHEA: 

  • Iperplasia surrenalica  congenita
  • Ca. surrenalico
  • Carcinoma surrenalico
  • Sindrome di Cushing
  • Ipogonadismo ipogonadotropo
  • PCOS
  • Gravidanza
  • difetto dell’enzima 3-β-idrossisteroido-deidrogenasi

Carenza di DHEA: si manifesta in vecchiaia, menopausa, cancro, AIDS. Clinicamente la carenza di DHEA si manifesta con:

  • Aspetto “vecchieggiante”: viso gonfio, palpebre appesantite, capelli secchi e fragili, cellulite sui fianchi, ventre gonfio, perdita di peli sul pube e monte di Venere appiattito.
  • Ansia, tristezza,
  • Diminuzione della libido e del desiderio sessuale, frigidità,
  • stanchezza continua ed inspiegabile

 Una carenza di DHEA comporta aumentato rischio di mortalità e patologia coronarica.

References list:

  1. The NIH National Library of Medicine —  Dehydroepiandrosterone http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/natural/patient-dhea.html
  2. ^ The Merck Index, 13th Edition, 7798
  3. ^ Altern Med Rev. 2001 Jun;6(3):314-8.
  4. ^ a b Mo Q, Lu SF, Simon NG (aprile 2006). Dehydroepiandrosterone and its metabolites: differential effects on androgen receptor trafficking and transcriptional activity. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 99 (1): 50–8. DOI:10.1016/j.jsbmb.2005.11.011PMID 16524719.
  5. ^ Romieu, P.; Martin-Fardon, R.; Bowen, W. D.; and Maurice, T. (2003). Sigma 1 Receptor-Related Neuroactive Steroids Modulate Cocaine-Induced Reward. 23(9): 3572.
  6. WHO WORKING GROUP. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Bulletin of World Health Organization 1989; 67(1): 601-611
  7.  Fiorelli G, Manoussakis C, Sampietro M, Pittalis S, Guglielmino CR, Cappellini MD. Different polymorphic variants of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) in Italy. Ann Hum Genet 1989; 53:229–36
  8. De Vita G, Alcalay M, Sampietro M, Cappellini MD, Fiorelli G, Toniolo D. Two point mutations are responsible for G6PD polymorphism in Sardinia. Am J Hum Genet 1989; 44: 233–40
  9.  Carcassi U. The interaction between beta-thalassemia, G6PD deficiency and favism, Ann. N. Y. Acad. Sci 1974; 232: 297-305
  10. Testa U, Meloni T, Lania A, Battistuzzi G, Cutillo C, Luzzatto L. Genetic heterogeneity of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in Sardinia. Hum Gent. 1980; 56: 99-105
  11. Starting and resulting testosterone levels after androgen supplementation determine at all ages in vitro fertilization (IVF) pregnancy rates in women with diminished ovarian reserve (DOR). Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 2013

  12. Live birth chances in women with extremely low serum anti-Mullerian hormone levels. Human Reproduction, 2011

  13. Gleicher N, Kushnir VA, Barad DH.: “Therapeutic interventions into early stages of follicle maturation: a new treatment paradigm after over 50 years of modern infertility therapy”. Endocrinology 2013;154 (10): 3498
  14. Casson PR, Lindsay MA, Pisarska MD, Carson SA, Buster JE:.” Dehydroepinadrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum Reprod.200;15:2129–2132.
  15. Mo Q, Lu SF, Simon NG (April 2006). “Dehydroepiandrosterone and its metabolites: differential effects on androgen receptor trafficking and transcriptional activity”J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 99 (1): 50–8. doi:10.1016/j.jsbmb.2005.11.011PMID 16524719
  16. William F Ganong MD, ‘Review of Medical Physiology’, 22nd Ed, McGraw Hill, 2005, page 362. The Merck Index, 13th Edition, 779
  17. Schulman, Robert A., M.D.; Dean, Carolyn, M.D. (2007). Solve It With Supplements. New York City: Rodale, Inc. p. 100. ISBN 978-1-57954-942-8. “DHEA (Dehydroepiandrosterone) is a common hormone produced in the adrenal glands, the gonads, and the brain.
  18. Thomas Scott (1996). Concise Encyclopedia Biology. Walter de Gruyter. p. 49. ISBN 978-3-11-010661-9. Retrieved 25 May 2012.
  19. Webb SJ, Geoghegan TE, Prough RA, Michael Miller KK (2006). “The biological actions of dehydroepiandrosterone involves multiple receptors”Drug Metabolism Reviews 38 (1–2): 89–116. doi:10.1080/03602530600569877PMC 2423429PMID 16684650
  20. Friess E, Schiffelholz T, Steckler T, Steiger A (December 2000). “Dehydroepiandrosterone–a neurosteroid”European Journal of Clinical Investigation. 30 Suppl 3: 46–50.doi:10.1046/j.1365-2362.2000.0300s3046.xPMID 11281367.

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Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli

Endocrinologia

Sindrome dell’ovaio resistente (S. di Savage)

La sindrome dell’ovaio resistente (SOR) o sindrome di Savage (dal nome della prima paziente alla quale fu diagnosticata tale patologia) è una sindrome caratterizzata fondamentalmente da una disovulazione. nella maggior parte dei casi è   da attribuire ad una disgenesia gonadica (“streak gonads“) presente già alla nascita, ed il cui primo sintomo è l’assenza del menarca e anomalie dello sviluppo puberale (1,10).
Chirurgia, Ginecologia, Isteroscopia

Sindrome di Ascherman

Sinechie endouterine ed obliterazione dell’ostio tubarico sx

SINDROME DI ASCHERMAN

La S. di Ascherman è una patologia caratterizzata dalla presenza di sinechie intrauterine e amenorrea. Le aderenze intracavitarie possono comportare o meno l’obliterazione della cavità ma sempre compromettono la funzionalità endometriale e producono ipo-amenorrea. Le sinechie endouterine possono essere considerate, dal punto di vista anatomo-patologico, come una «endometrite fibrotica», cioè esito di endometrite acuta. Si osservano per la maggior parte in pazienti sottoposte a numerose interruzioni volontarie di gravidanza (IVG) eseguite con revisione cavitaria (1).
1) Frequenza: negli ultimi anni è aumentata per la maggiore precisione diagnostica, per l’aumento delle IVG, per l’aumentato uso dello IUD e per il rinnovato diffondersi delle malattie veneree e TBC.
2) Etiologia: Le revisioni cavitarie costituiscono il 90%  delle cause etiologiche  Asherman (2). Le R.C. per aborto rtenuto sono gravate da una percentuale di A.S. del  30,9% mentre le R.C. per aborto incompleto hanno un 6,4% di A.S. (3); il 25% è la percentuale che grava su una R.C. post-partum per ritenzione placentare se effettuata a distanza >15 giorni dal parto (3). Le donne con anamnesi positiva per IVG eseguita con D&C costituiscono il gruppo più numeroso  di pazienti Ascherman (2). Le sinechie sono esito di flogosi post-abortive per incompleto svuotamento o mancata asepsi operatoria oppure sono esito di un curetage troppo energico che supera la membrana basale dell’endometrio e nrende perciò impossibile la rigenerazione della mucosa endometriale con conseguente collabimento delle pareti uterine (3,4). Nella nostra esperienza nelle IVG effettuate esclusivamente con cannula di Karman collegata ad un vacuum extractor abbiamo notato, in contrasto con altri AA (5), un netto decremento  della AS (1). Altre noxae patologiche della AS possono essere il taglio cesareomiomectomie, polipectomie, diatermocoagulazione cervicale, menopausa, schistosomia (6). La tubercolosi genitale sta assumendo in Italia nuova importanza per l’arrivo di popolazione dalle zone sub-sahariane. le sinechie intrauterine costituiscono l’esito di una tubercolosi cronica ulcero-caseosa e cicatriziale che può erodere così profondamente l’endometrio da mettere a nudo le pareti miometriali (7-9).
3) Diagnosi:
A) Sintomatologia (estremamente variabile):
· dismenorrea, ipomenorrea, amenorrea “ovulatoria” in caso di sinechie corporali.
  • sterilità sia per ostacolo meccanico che per sclerosi dell’endometrio che può ostacolare l’annidamento e la sopravvivenza della blastocisti.
  • aborti spontanei e ripetuti, parti prematuri
  • placenta accreta
  • emorragie post-partum
B)   Isterosalpingografia (ISG): presenta numerosi falsi negativi in particolare per piccole sinechie  e falsi positivi in caso di miomi sottomucosi o polipi endometriali o addirittura in casi di cavità uterina normale.  Anche nei casi di diagnosi affermativa non ci si può fidare del reperto radiologico per definire limiti ed gravità della sinechia. L’ISG deve comunque precedere la isteroscopia diagnostica  (ISC) per un orientamento preliminare di massima. Radiologicamente le sinechie si presentano come lacune polimorfe nettamente delimitate dal mezzo radiopaco, alcune volte centrali formanti come un isolotto, altre volte periferiche e si traducono in segni di minus del fondo o di una parete.  Molto spesso non si osserva il decorso delle tube per obliterazione dell’ostio utero-tubarico. Non è raro che l’ISG scolli parzialmente o totalmente le sinechie soprattutto quelle lasse e più recenti. In caso di utilizzazione dei cateteri intracavitari  occorre introdurre i cateteri di insufflazione con molta cautela per l’elevato rischio di perforazione delle pareti uterine. Le sinechie post-menopausali si localizzano preferibilmente sul fondo o su un lato della cavità uterina. Le sinechie tubercolari: l’endometrite tubercolare prima ulcera la mucosa e poi  provoca sinechie e/o atrofia dell’endometrio.  Radiologicamente si presentano quasi sempre centrali e caratteristicamente “a  trifoglio”. Si associano alle caratteristiche lesioni tubercolari delle tube.
C)   ISTEROSCOPIA: Possibilità di esame minuzioso del canale cervicale con l’ISC mentre con l’ISG non è possibile che una valutazione molto sommaria.  Le aderenze del canale cervicale ne riducono il diametro e ne deformano il contorno. Le sinechie centrali sono colonne verticali o oblique con estremità èvasèes. Le sinechie marginali si presentano come cornetti o benderelle che spesso nascondono gli osti tubarici.
D) USG

4) CLASSIFICAZIONE: La struttura delle sinechie permette una distinzione delle stesse in: sinechie mucose: hanno lo stesso aspetto dell’endometrio, sono molto fragili, sanguinano facilmente e si rompono facilmente con la punta dell’ottica; sinechie muscolari: hanno un asse centrale muscolo-tendineo e sono ricoperte da un endometrio pallido e atrofico; sinechie fibrose: hanno un asse centrale tendineo, translucenti perché non ricoperte da endometrio. In base alla consistenza (mucosa/fibrosa), allo spessore e all’ampiezza le sinechie possono essere minime, moderate,  severe, totali o parziali. In base (Valle e Sciarra, 1988).
STADIAZIONE DELLE SINECHIE INTRAUTERINE: sec. la Società Europea di Isteroscopia (1989):
I – Aderenze sottili o filmiche che possono essere facilmente  rotte dal solo isteroscopio, aree cornuali normali;
II – Singole aderenze rigide che collegano parti separate della cavità uterina, che non possono essere rotte dal solo isteroscopio, indenni entrambi gli osti tubarici;
IIa – Aderenze che occludono la sola zona interna al canale cervicale. Cavità uterina superiore normale;
III – aderenze rigide che collegano parti separate della cavità uterina, obliterazione unilaterale degli osti tubarici;
IIIa – Aderenze estese delle pareti della cavità uterina con ipo-amenorrea;
IIIb – Combinazione di III e IIIa;
IV – Estese aderenze rigide con accollamento delle pareti uterine. Entrambi gli osti tubarici occlusi.
5) TERAPIA
Il momento migliore per l’intervento è all’inizio della fase proliferativa fra l’8° e il 13° giorno del ciclo: infatti in questa fase l’introduzione dell’isteroscopio è facilitata dallo spinning pre-ovulatorio e  da una ipotonia relativa dell’area cervico-istmica. E’ preferibile utilizzare isteroscopi a flusso continuo utilizzando soluzione salina come mezzo di distensione della cavità uterina con pressione controllata da apposita pompa elettrica (10,11).
A) Lisi delle sinechie intrauterine sotto guida isteroscopica, rispettando l’endometrio e le zone integre, mediante semplice pressione dell’ottica isteroscopica in caso di aderenze lasse oppure taglio delle aderenze nel terzo mediale mediante forbici isteroscopiche a punta sottile (Karl Storz GmbH & Co.) o laser-vaporizzazione o elettroresezione possibilmente con elettrodo  bipolare (tipo Versapoint Gynecare; Ethicon Inc., NJ, USA). Quest’ultima tecnica costituisce il gold standard per la lisi delle aderenze intrauterine di medie e grandi dimensioni. Infatti essa permette una sezione graduale e completa delle aderenze e contemporaneamente un controllo emostatico. Inoltre l’energia bipolare offre un’ulteriore margine di sicurezza per quanto riguarda il rischio di diffusione;  ha infatti una capacità di penetrazione di 2-3 mm rispetto ai 1-2 cm della energia monopolare che può raggiungere aree “non target” o provocare danni a distanza per eccessivo riscaldamento (6). L’intervento termina quando la cavità riacquista il suo aspetto normale e il suo volume e sono visibili gli osti tubarici.  Se le aderenze sono molto estese è bene effettuare l’intervento sotto guida laparoscopica e/o limitarsi ad effettuare solo una lisi parziale delle aderenze rinviando a 1-2 mesi il completamento dell’intervento.
B) Aderenze cervico-istmiche: valutare la direzione dell’angolo cervico-uterino, afferrare la portio con una pinza di Pozzi, Brown, Shroeder o Martin.  Dilatare con Hegar n. 2; una piccola quantità di sangue nero può uscire dalla cavità; cauto sondaggio della cavità uterina con isterometro. Dilatare con Hegar fino al n. 8.  Un blocco paracervicale e il pretrattamento con candelette di prostaglandine (Cervidil), inserite nel fornice posteriore 2-3 ore prima dell’intervento, può favorire la dilatazione come pure la scelta di un periodo pre-ovulatorio in paziente giovane o un eventuale pretrattamento estrogenico in donne anziane. Dopo l’intervento inserire tubo di Petit-Lefour.
C) Prevenzione di nuove aderenze post-intervento: inserimento di IUD a forma di zampa di anitra (dispositivo di Massouras) o tubo di Petit-Lefour mantenuto in loco per 10-12 giorni (12).
D) ricostituzione della mucosa endometriale: somministrazione estroprogestinica sequenziale (estrogeni coniugati (Premarin) mg 1.25/die  associando negli ultimi 10 giorni medrossiprogesterone acetato (Provera G) 10 mg/die per 2-3 cicli di 28 giorni).
E) controllo a distanza di 2 mesi:mediante ISG e ISC
Risultati: 80% ripristino del ciclo; 55% Pregnancy Rate
Pre-trattamento: con estroprogestinici non sequenziali analoghi del Gn-RH per 2-3 mesi. Ma non in caso di aderenze intracervicali.
Controindicazioni all’intervento sono le infiammazioni-infezioni in atto, neoplasie cervicali e dell’utero, presenza di flusso mestruale in atto.
Complicanze:
  • la complicanza più frequentemente (1.85%)  riportata in letteratura è la perforazione della parete uterina. Quasi sempre si verifica durante le manovre di dilatazione del canale cervicale ma se si verifica durante l’intervento diatermico, per eccessivo voltaggio o durata del singolo pic,  produce danni maggiori per il possibile interessamento degli organi viscerali viciniorii  (13). Le perforazioni si possono prevenire utilizzando Hegar di gomma, in misura strettamente scalare, cercando sempre il decorso del canale senza forzare, utilizzando prostaglandine PGE2 (Cervidil) per la “maturazione” del collo (14).
  • Le lacerazioni cervicali sono meno frequenti soprattutto perchè più prevedibili. Si possono prevenire dosando adeguatamente la forza di trazione sul collo, rispettando i tempi di dilatazione del collo ed infine, nei casi più difficili come nelle nullipare e nelle paziente molto anziane utilizzando il dilatatore di Forgione eventualmente associando un pre-trattamento con Cervidil.
  • Peritonite da “tubal spillage” del liquido usato per la distensione della cavità uterina (15).
  • - Recidive: sono molto frequenti. A scopo profilattico si possono utilizzare IUD o un catetere di Foley, il palloncino gonfiabile di Neuwirth ed il “duck foot” di Massouras. E’ stata anche suggerita la somministrazione di estrogeni ad elevate dosi nei giorni successivi all’intervento per accelerare la riparazione ed una copertura antibiotica per 6-7 gg.

Enjoy this exciting new issue and stay tuned for more!  

We value your opinion and are receptive to comments and suggestions.

Yours faithfully,  

dr. Enzo Volpicelli

 

References:

1) Schenker JG, Margalioth EJ. Intra-uterine adhesions: an updated appraisal. Fertility Sterility 1982; 37:593-610.

2) V. Volpicelli, N. Lauda, L. Scotto Di Tella, V. Maisto, P. Laurino, A.A. Ferrari: “IVG: complicanze precoci”. Atti Congresso Nazionale “Applicazione, applicabilità e prospettive della legge 194”, Genova 22-24 Maggio 1981; Cofese Edizioni, Palermo.

3) V. Volpicelli, N. Lauda, L. Scotto Di Tella, V. Maisto, P. Laurino, A.A. Ferrari: “Variazioni tecniche originali al metodo Karman per I.V.G.”.  Atti Congresso Nazionale “Applicazione, applicabilità e prospettive della legge 194”, Genova, 22-24 Maggio 1981; Cofese Edizioni, Palermo.

4) Parent B, Barbot J, Dubuisson JB. Uterine synechiae (in French). Encyl Med Chir Gynecol 1988; 140A (Suppl): 10-12.

5) Dalton VK, Saunders NA, Harris LH, Williams JA, Lebovic DI.Intrauterine adhesions after manual vacuum aspiration for early pregnancy failure. Fertil Steril. 2006; 85(6):1823.e1-3.

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7) De Brux J.: “Histopatologie gynecologique”. Masson et Cie éd. Paris, 1981.

8) Dubois J., Szabert C.: “Endometrites tuberculeuses. Signes, evolution et mode de guèrision”. Rev. Fr.  Gynecol. Gnècol. Obstètr.. 1970, 65, 345-349.

9) Hoang Ngocminh, Smadja A.: “Infection tuberculeuse de l’utèrus et infertilitè fèminine. Aspects anatomo-pathologiques”. Gynecologie, 1981, 32, 133-135.

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11) Loffer FD. Preliminary experience with the VersaPoint bipolar resectoscope using a vaporizing electrode in a saline distendine medium. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2000
12)    Vilos GA. Intrauterine surgery using a new coaxial bipolar electrode in normal saline solution (Versapoint): a pilot study. Fertil Steril 1999; 72(4): 740-743.
13)    Jansen FW, Vredevoogd CB, van Ulzen K, Hermans J, Trimbos JB, Trimbos-Kemper TC. Complications of hysteroscopy: a prospective, multicenter study. Obstet Gynecol. 2000 Aug;96(2):266-70.
14) Sowter MC, Lethaby A, Singla AA. Pre-operative endometrial thinning agents before endometrial destruction for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001124.
15)    Phillips AJ. Peritonitis from sorbitol distending medium after hysteroscopy. Obstet Gynecol. 2003 Nov;102(5 Pt 2):1148-9.
PCOS

PCOS diagnostica clinica

La diagnostica clinica della PCOS è estremamente eterogenea e variabile tale da complicare notevolmente l’iter diagnostico  reso non meno difficoltoso da un altrettanto complicato corredo di dati di laboratorio. La sintomatologia è caratterizzata principalmente da disordini mestruali, iperandrogenismo ed alterazioni metaboliche. Le alterazioni  ovariche funzionali e morfologiche, USG evidenziabili, saranno descritte in altri articoli.

Disordini mestruali: generalmente la presenza isolata di iperandrogenemia permette un’insorgenza normale del menarca seguito da cicli erratici (oligo-amenorrea), indolori e da anovulazione. Una modesta percentuale di  pazienti con iperandrogenismo presenta cicli mestruali regolari o intermittenti e fertilità spontanea. L’associazione con l’obesità complica il quadro clinico, caratterizzandolo di cicli mestruali abbondanti, metrorragie  disfunzionali,  iperplasia endometriale a causa dell’aromatizzazione periferica dell’androstenedione in estrone. Occasionalmente si riscontra anche carcinoma occulto dell’endometrio. Inoltre nelle pazienti obese con iperandrogenismo c’e una maggiore resistenza all’induzione dell’ovulazione. Nelle pazienti PCOS magre si evidenzia una maggiore frequenza di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) nei cicli PMA tale da richiedere un protocollo specifico per la iperstimolazione ovarica (COH).
Galattorrea: conseguenza di una iperprolattinemia quasi sempre modesta <100 ng/ml). La galattorrea è  presente fino al 10 % delle pazienti con PCOS è probabilmente dovuta alla iperplasia delle cellule lattotrope ipofisarie ad opera dell’estrone a sua volta derivato dalla metabolizzazione periferica degli androgeni di origine ovarica e surrenalica.  Spesso si associano abbassamento del tono dopaminergico e iperattivazione degli oppioidi endogeni.
Iperandrogenismo (HA): distinguiamo un un HA biologico: T>50 ng/ml e LH/FSH >2  ed un HA clinico che presenta virilizzazione, irsutismo, acne e obesità addominale.
La virilizzazione interessa circa il 10% delle pazienti con PCOS ed é caratterizzata da approfondimento del tono della voce, aumentata massa muscolare, atrofia delle ghiandole mammarie, alopecia androgena, aumento della libido, e clitoridomegalia.  È espressione clinica dell’iperandrogenismo anche in assenza di alterazione dei dati di laboratorio.
L’obesità di tipo androgino: obesità con una distribuzione del grasso localizzato soprattutto a livello addominale e scapolare,  identificabile da un rapporto circonferenza vita/circonferenza fianchi (WHR) >0.85. L’obesità influisce direttamente sul metabolismo glicidico innescando il circolo vizioso di insulino-resistenza/iperinsulinemia/diabete tipo II.   E’ presente nel 50% delle donne con PCOS. Spesso si associa ad un aumento dei livelli sierici di trigliceridi, colesterolo LDL oltre che a iperinsulinemia come detto sopra.
Irsutismo: presenza di peli terminali, grossi, duri, lunghi, pigmentati in zone abitualmente glabre nelle donne o dotate di fine lanuggine viso, mento, torace, braccia, cosce.  E’ correlato con alcuni parametri tipici della PCOS che costituisce l’80% circa delle cause di irsutismo nelle donne, La gravità dell’irsutismo è correlato con  il grado di obesità, il tasso di testosterone sierico  (T), il volume ovarico,  l’ipoconcentrazione di FSH, l’alterato rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo. Il 60-65 % del testosterone circolante è legato alla TeGB (testosterone-binding globulin) denominata anche sex hormone-binding globulin (SHBG); il 35-40% è legato all’albumina con un legame a bassa affinità, e solo 1-2% del testosterone è libero. Nelle pazienti PCOS spesso si assiste ad una diminuita sintesi della SHBG epatica, a causa dell’obesità e della iperinsulinemia, per cui aumenta la percentuale di T sierico non legato (T free) e quindi prontamente disponibile per la sua attività androgenica. Non sempre però il grado di irsutismo è correlato con la concentrazione degli androgeni plasmatici che spesso risulta normale; c’è  quindi una maggiore sensibilità agli androgeni da parte dell’unità pilo-sebacea ed in particolare una iperattività della 5-α-reduttasi, enzima  che trasforma il T in DHT (diidrotestosterone) principale responsabile dell’irsutismo. L’aumentato metabolismo del T a livello dell’unità pilo-sebacea produce una diminuzione dei livelli plasmatici dell’ormone circolante e, per un fenomeno di feed-back positivo, un aumento della quantità totale prodotta creando così un circolo vizioso iperandrogenismo-irsutismo-iperandrogenismo. Da ricordare che l’attività della 5-α-reduttasi è amplificata anche da iperprolattinemia e iperestrogenemia quasi sempre presenti nelle PCOS.
Alopecia androgenetica: la perdita dei capelli tipicamente si riscontra a livello della sommità del capo e non sulla nuca. Facendo scorrere la mano sopra il cuoio capelluto, come ad accarezzare i capelli, “manovra della carezza”, é facile rendersi conto a vista di quanti sono i capelli corti e sottili (miniaturizzati). Un eccesso di capelli miniaturizzati indica un defluvio in anagen tipico dell’alopecia androgenetica.
Acne: gli androgeni stimolano l’attività mitotica delle ghiandole pilo-sebacee e la sintesi intracellulare dei lipidi (tab. 3). Alla iperproduzione di sebo, in mancanza di adeguata pulizia, consegue abnorme cheratinizzazione, colonizzazione batterica e flogosi locale. Anche il progesterone ha un’azione favorente l’acne; infatti l’acne aumenta nella fase luteinica e all’inizio della gravidanza. Gli estrogeni invece esplicano un’attività anti-acne (63-65).
Un profilo particolare presenta la Pre-PCOS che oltretutto offre un’altra teoria etiologica: LBW-early-life sequence[62].

 

ARTICOLI CORRELATI 

Diagnostica laparoscopica
References:
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Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli

Contraccezione

Contraccezione, metodi naturali (Ogino-Knaus, temperatura basale, Billings)

  INDICE
  Introduzione

Metodi naturali

Ogino-Knaus
Termico (temperatura basale)
Billings (muco cervicale, ovulazione)

Metodi meccanici

Condom
IUD
Diaframma

Metodi chimici

Creme, candelette, spray spermicidi

Contraccettivi ormonali

Cerotti
Pillola combinata
Pillola sequenziale
Minipillola
Pillola pre-coitale
Pillola post-coitale
Preparati iniettabili long-acting
Anelli vaginali medicati   (Nuvaring)
Impianti sottocutanei

 

Appartiene alla civiltà egizia il più antico documento medico che accenna con chiarezza a metodi contraccettivi: è il papiro di Ebers  (1500 a. C.) in cui si consiglia l’impiego di un tampone vaginale di foglie di acacia, pasta di datteri e miele.

Esporsi ai venti del sud era considerato un rimedio contraccettivo dai Greci perché le donne del sud della Grecia erano meno fertili delle altre donne greche.

Il metodo più originale è certamente quello adottato dalle matrone romane (sec. Giovenale e Marziale): fare sesso con schiavi eunuchi.

Nel 1930  i vescovi anglicani approvano l’uso limitato del controllo delle nascite suscitando l’anatema di Papa Pio XI.

Nel 1952  John Roch in collaborazione con Pincus inizia la prima sperimentazione di un preparato ormonale contraccettivo su 50 donne nel Massachusetts.

Nel1961: Bayer Schering Pharma immette in commercio  Anovlar®, la prima pillola anticoncezionale in Europa.

METODI NATURALI

A)    Ogino-Knaus

B)     Termico (temperatura basale)

C)     Billings (muco cervicale)

 Si basano sui seguenti presupposti biologici:

  • Cicli regolari con ovulazione 14 giorni prima della mestruazione successiva.
  • Fecondabilità degli spermatozoi depositi in vagina per 47-72 ore.
  • Fecondabilità dell’uovo solo nelle 24 ore seguenti all’ovulazione.

 A)        Ogino-Knaus: si registra un numero sufficientemente ampio di cicli mestruali (6-12), si sottrae 18 dal numero di giorni del ciclo più corto, e 11 dal numero dei giorni di quello più lungo per il periodo osservato. Si ottengono due numeri che indicano rispettivamente il primo e l’ultimo giorno del periodo di rischio in cui si debbono sospendere i rapporti. Il metodo é più sicuro in presenza di cicli regolari; L’Indice Pearl varia a seconda che si abbiano rapporti prima o dopo il periodo rischioso. Infatti il periodo che precede i giorni fertili é considerato possibilmente fertile mentre il periodo che segue si considera virtualmente fertile: l’Indice di Pearl é di circa il 30% anni-donna.

 B)        Metodo termico: si registra al mattino, prima di alzarsi, con apposito termometro, la temperatura basale (TB) del corpo, rettale, orale o vaginale. La  TB presenta un andamento bifasico durante il ciclo mestruale. Sui 36,5 °C  nella prima metà del ciclo sotto l’effetto degli estrogeni, si innalza intorno ai 37 °C nella seconda metà per effetto del progesterone. Il periodo sicuro è quello che segue di 2-3 giorni l’innalzamento della temperatura. L’Indice di Pearl è variabile dal 4% al 20% anni donna.

 

C) Metodo Billings: Il metodo deve il suo nome a John Billings (1918-2007), il medico australiano che lo mise a punto insieme alla moglie Evelyn. Questo metodo, in associazione con l’Ogino-Knaus prende il nome di Metodo Sintotermico.

Nel periodo periovulatorio il muco cervicale assume un aspetto fluido, filante, trasparente, simile all’albume d’uovo.  E’ proprio questo tipo di muco che permette agli spermatozoi di sopravvivere fino a 3-5 giorni in attesa che avvenga l’ovulazione. E’ stato anche dimostrato come questo muco riesca a catturare gli spermatozoi e a parcheggiarli nelle cripte ghiandolari della cervice, per essere poi rilasciati a gruppi in direzione delle tube. 

E’ possibile estendere il filamento di muco, fra indice e pollice o fra due vetrini,  senza che esso si rompa (Spinbarkeit). Si calcola che questo aspetto sia presente nel 70% delle donne. Il periodo fecondo inizia quando compare il muco con le caratteristiche sopra indicate, e termina 4 giorni dopo la sua scomparsa.

Dopo l’ovulazione il muco cervicale si ispessisce sotto l’azione del progesterone secreto dal corpo luteo. Il muco cervicale fa da tappo al canale cervicale e non permette il passaggio di altri spermatozoi. La donna avverte un’immediata sensazione di “asciutto”. Questo significa che il giorno precedente ha rappresentato il picco della fertilità che corrisponde al giorno dell’ovulazione. Dopo 14 giorni inizierà il flusso mestruale.

L’Indice di Pearl varia tra 1,4 e 25% anni donna. 

Fattori che possono interferire con analisi e valutazione del muco  cervicale:

  • Infezioni vaginali
  • Lavande vaginali interne
  • Somministrazione di alcuni farmaci
  • Presenza dello sperma
  • Utilizzo di  ovuli vaginali
  • Utilizzo di spermicidi
  • Utilizzo di lubrificanti
  • Anovulazione
  • Disovulazione
  • Oligomenorrea
  • Amenorrea
  • Stress

Indicazioni dei metodi naturali: sono praticabili anche dalle coppie cattoliche osservanti e sono consigliabili in tutti i casi in cui non é possibile l’assunzione di farmaci contraccettivi o l’impiego di dispositivi intrauterini.

Vantaggi dei metodi naturali:

  • non si richiede controllo medico
  • hanno un  minimo costo di utenza.
  • Non si impiegano dispositivi o sostanze farmacologiche. 

 Svantaggi dei metodi naturali:

  • difficile applicazione corretta.
  • Non possono essere usati in caso di irregolarità del ciclo e di episodi febbrili.
  • Non si individua in anticipo il periodo ovulatorio.
  • Determinano lunghi periodi di astinenza. 

 Controindicazioni: nessuna.

L’indice di Pearl è un indice utilizzato nella statistica clinica per valutare l’efficacia di un certo metodo contraccettivo. Si basa sul numero di gravidanze insorte in 100 donne che hanno usato un certo metodo contraccettivo nell’arco di un anno. Più è basso l’indice di Pearl, più il metodo è sicuro.

 

 

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Ringrazio i lettori per la cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

 Enzo Volpicelli.

 

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