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Sindrome da Iperstimolazione Ovarica Severa (OHSS): prevenzione e terapia

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PREVENZIONE: prevede una serie di misure terapeutiche e diagnostiche quasi tutte di facile esecuzione:

1) Riconoscimento dei fattori di rischio per OHSS prima dell’inizio del ciclo di stimolazione o dell’induzione dell’ovulazione

·2) COH con Gn + Gn-RH-a long-protocol: è da preferire soprattutto nelle pazienti hig-responders e nelle PCOS (1).

Lo studio della maturazione endometriale conforta per un ridotto di rischio OHSS. Infatti in corso di COH long-protocol,  in fase follicolare non abbiamo mai riscontrato endometrio di tipo 5 (“lacunare”) che è un caratteristico segno predittivo di OHSS (28).

La COH deve cominciare con minime dosi standard di gonadotropine; il dosaggio quindi va personalizzato monitorando quotidianamente crescita follicolare e livelli sierici di E2 che devono raggiungere un plateau di 100-150 pg/ml/ovociti in accrescimento. In caso di insorgenza anche di uno solo dei sintomi di OHSS, la stimolazione va completamente sospesa (early coasting) ed eventualmente il ciclo COH va completamente cancellato. Se dovessero comparire i sintomi di grado III-VI in fase di maturazione ovocitaria avanzata per la fase di maturazione follicolare si sceglie un analogo depot come trigger ovulatorio in sostituzione della HCG. Il supporto della fase luteale va praticata con il ricorso a progesterone os/vaginale/i.m.

3)    Stimolazione con antagonisti + Gn. Quando ≥2 follicoli presentano un diametro >16 mm non si somministra HCG ma si induce maturazione ovocitaria con analogo depot come trigger ovulatorio. Si sfrutta l’effetto flare-up degli analoghi e si assicura la copertura per la eventuale insorgenza di OHSS.

3)     “Coasting period”: Blocco della stimolazione ovarica mediante antagonisti, per il tempo necessario a bloccare la crescita follicolare e riportare il tasso sierico di E2 ≤ 3500 pg/ml; dopo tale periodo, si può somministrare l’HCG. Si assiste durante tale periodo a  un decremento del tasso sierico di E2 dal 6 al 52% (23); il coasting non dovrebbe essere superiore a 3 giorni per non compromettere la maturazione degli ovociti. Quindi, se necessario, si può riprendere la stimolazione con basse dosi di gonadotropine oppure iniettare l’HCG se l’E2 è <1700 pg/ml.    Ricordiamo che un diametro follicolare “ampio” anche precoce, non ha alcuna influenza sul rischio di OHSS (28).  Il trattamento preventivo con metilprednisone potrebbe sostituire il coasting (36). Gli antagonisti del Gn-RH bloccano i recettori del Gn-RH causando un immediato blocco della dismissione ipofisaria di gonadotropine senza l’effetto flare-up (19,29).

5) Pick-up  di tutti i follicoli: in tal modo si dovrebbe impedire un ulteriore incremento della concentrazione sierica di estrogeni; gli ovociti immaturi possono maturare in vitro, essere fecondati congelati e trasferiti in altro ciclo non stimolato (26).  Purtroppo non sempre ciò si ottiene (18). Inoltre anche al più esperto operatore può riuscire difficile aspirare  tutti i follicoli di piccole dimensioni (tab. 1).

6) Pick-up selettivo dei follicoli più grandi da avviare al congelamento, iniezione HCG 35 ore dopo; rapporti mirati (21).

7) L’uso profilattico di albumina umana endovenosa nel momento del prelievo degli ovociti nel caso in cui si sospetti il probabile evolversi di una OHSS, nel caso in cui un qualunque segno o sintomo di OHSS apparisse durante la stimolazione o se la paziente avesse una precedente storia di OHSS sembrerebbe utile

8) La crioconservazione degli embrioni se al momento del transfert fosse diagnosticata una OHSS conclamata, posponendo il transfert alla completa risoluzione della sintomatologia

9) Ovarian drilling preventivo nelle pazienti PCOS  clomifene resistenti (24,30Si ipotizza che la ovarian drilling distrugga lo stroma ovarico ipervascolarizzato che è responsabile della esagerata steroidogenesi a cui si attribuisce l’insorgenza della OHSS.

10) Maturazione in vitro di ovociti prelevati immaturi: non si stimola l’ovaio e si effettua il pick-up 36 ore dopo la iniezione di HCG 10.000 UI. La iniezione di HCG si pratica per follicoli di diametro medio ≤10 mm al 10° giorno circa.  Il pick-up è effettuato al 18° giorno del ciclo, 36 ore dopo l’iniezione di 10.000 UI di HCG.   Gli ovociti sono lasciati maturare in YS medium supplementato con 30% di liquido follicolare + 1 IU/ml FSH +10 IU/ml hCG e 10 ng/ml rhEGF  in incubatore con CO2 al 5% per 24-72  fino a che gli ovociti raggiungono lo stadio di metafase I-I quando vengono fertilizzati mediante tecnica ICSI.  L’endometrio è preparato con Estradiolo valeriato dal giorno e progesterone.  

11) Somministrazione di metformina 1.000 mg/die nelle pazienti PCOS per >90 giorni precedenti il ciclo COH (39,40)

12) Recombinant Human Luteinizing Hormone (42).

13) Recentemente, agonisti della dopamina sono stati proposti come trattamento profilattico per la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) in donne ad alto rischio in cicli di trattamento IVF / ICSI.

 Conclusione: Insieme all’alta incidenza di gravidanze multiple, la OHSS è la più grave delle complicanze delle tecniche IVF. Ogni miglioramento degli strumenti  di previsione e  prevenzione di tale sindrome costituisce perciò un traguardo ragguardevole. La combinazione del dosaggio sierico di E2  e MF sarebbe la soluzione ideale per predire l’insorgenza della OHSS (43). Il sempre più frequente utilizzo degli analoghi nei protocolli di stimolazione  ha reso inutile l’utilizzazione dei dosaggi ormonali e sempre più importante il ricorso al MF come  strumento di monitoraggio per valutare sia la crescita follicolare che il rischio di insorgenza di OHSS. Quest’ultimo è molto alto nelle pazienti PCOS, con oligomenorrea anovulatoria e modesto BMI ed è correlabile ad un aumento del 50% del diametro medio ovarico, presenza di falda liquida di volume superiore a 25 cme ad un alto numero di follicoli anche di piccole  dimensioni al momento della somministrazione di HCG. 

TERAPIA:

a) monitoraggio base: -emocromo completo, elettroliti sierici, profilo proteico, tests di funzionalità renale, esame dei fattori della coagulazione, radiografia del torace, saturazione arteriosa, -emogas analisi (EGA), monitoraggio continuo della diuresi. Nei casi più gravi è indispensabile un monitoraggio emodinamico invasivo (che non è di facile posizionamento viste le condizioni cliniche della paziente) in particolare della PVC per la correzione dell’emoconcentrazione.

b) terapia medica: nessun trattamento è previsto per la forma lieve di iperstimolazione ovarica, tranne un’attenta sorveglianza attraverso il controllo quotidiano del peso per diagnosticare repentinamente eventuali peggioramenti. Un incremento ponderale superiore ai 5 Kg.

La comparsa di distensione addominale, nausea e vomito sono segni indicativi di un grado III-IV di OHSS che richiede il ricovero in ospedale. In assenza di gravidanza è giustificato un atteggiamento di attesa in quanto tali forme spesso si risolvono spontaneamente. Le pazienti devono essere sottoposte a controlli ecografici, esami del sangue con la valutazione dell’emocromo, la funzionalità renale ed epatica, la coagulazione e la radiografia del torace.

Grado V-VI: l’ascite peggiora e compaiono dispnea e segni di insufficienza renale e di emoconcentrazione si rende necessario il trasferimento in un’unità di terapia intensiva.

I principi della terapia si basano sul mantenimento e sul ripristino del volume intravascolare, sul trattamento farmacologico delle eventuali complicanze e sulla terapia evacuativa dell’ascite o riduttiva del volume ovarico.

Il mantenimento del volume intravascolare si effettua attraverso la somministrazione di plasma-expanders e albumina che, aumentando la pressione osmotica endovasale, riducono la fuoriuscita di liquidi dai vasi. E’ utile somministrare anche soluzioni elettrolitiche, correggendo l’eventuale ipokaliemia. Per prevenire fenomeni tromboembolicisi somministra aspirina a bassi dosaggi o eparina, mentre la carbo-dopamina è più adatta nelle pazienti con oliguria e danneggiamento della funzione renale (43-48). I diuretici possono essere utilizzati solo dopo il ripristino del volume intravascolare per l’eventuale trattamento della congestione polmonare e dell’edema. Se l’oliguria persiste nonostante la correzione dell’emoconcentrazione può essere consigliato il ricorso alla paracentesi, effettuata sotto controllo ultrasonografico, ed eventualmente alla toracentesi. In alcuni casi si può tentare il ricorso all’indometacina, farmaco antiprostaglandinico o agli ACE-inibitori, che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il ricorso all’intervento chirurgico di asportazione o di aspirazione delle cisti per via laparoscopica o laparotomica avviene solo in caso di torsioni o rotture delle stesse.

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Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Enzo Volpicelli

References:

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4) M. R. FLUKER, J. E. COPELAND e A. A. YUPZE: An ounce of prevention: outpatient management of the ovarian hyperstimulation syndrome; Fertil. Steril. 2000 Apr.; 73 (4):821-4

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