Endocrinologia, PMA

Anovulazione cronica

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La disfunzione ovulatoria rappresenta il 35% delle cause diagnosticate di sterilità femminile.

Classificazione eziologica dell’anovulazione cronica: 

  1. Ipotalamica
  2. Ipofisaria
  3. Feed-back improprio
  4. Deficit dei recettori gonadotropinici
  5. Ovarica

1. ANOVULAZIONE CRONICA IPOTALAMICA: disfunzione della secrezione pulsatile di GnRH

1a) Cause congenite:

1b) Cause acquisite:

  • tumori ipotalamici
  • traumi cranici
  • irradiazione del cranio

1c) Cause funzionali:

  • psicogene,
  • nutrizionali (anoressia)
  • da iperattività fisica (danza, sport agonistico)

2. ANOVULAZIONE CRONICA DA CAUSE IPOFISARIE: Difetti o disfunzioni della sintesi delle gonadotropine

3. ANOVULAZIONE CRONICA DA FEED-BACK IMPROPRIO

4. ANOVULAZIONE DA DEFICIT DEI RECETTORI DELLE GONADOTROPINE

5. ANOVULAZIONE CRONICA DA ETIOLOGIA OVARICA:

INDUZIONE DELL’OVULAZIONE – L’induzione dell’ovulazione trova, principalmente, indicazione in donne infertili con oligomenorrea o amenorrea e senza insufficienza ovarica. Durante un ciclo ovulatorio le probabilità di un concepimento dopo un rapporto sessuale a metà ciclo sono di circa il 22%. Le donne oligomenorroiche, che desiderino una gravidanza, dovrebbero essere trattate, poichè i farmaci aumentano la frequenza delle ovulazioni e cosa più importante provocano l’ovulazione in un periodo prevedibile, facilitando perciò i rapporti mirati o l’inseminazione. Un ciclo viene definito ovulatorio, quando un’ecografia pelvica dimostra la maturazione del follicolo primario in secondario e terziario e quindi la sua trasformazione, dopo ovulazione, in corpo luteo a cui segue un rialzo della temperatura basale con plateau della durata di circa 10 giorni.

La valutazione iniziale nelle donne anovulatorie comprende anamnesi familiare e personale accurata, esame pelvico, esame mammario, i dosaggi ormonali di TSH, FSH, LH, PRL, SHGB, eseguiti al 3° giorno del ciclo,

I farmaci impiegati nel trattamento dell’anovulazione sono: CLOMIFENE CITRATO BROMOCRIPTINA, CABERGOLINA, HMG (rapporto FSH:LH=1), FSH UMANO MENOPAUSALE (FSH: LH=20), FSH UMANO ALTAMENTE PURIFICATO (1:60), FSH ricombinante (FSH: LH=1000), GnRH.

Anche le procedure chirurgiche sono attualmente riutilizzate in determinati casi.

Le controindicazioni alla terapia farmacologica per l’induzione dell’ovulazione comprendono: la gravidanza, le allergie ai farmaci, la presenza di cisti ovariche.

CLOMIFENE CITRATO Il citrato di clomifene è un estrogeno non steroideo di sintesi, che si lega ai recettori specifici per gli estrogeni nei diversi tessuti, in particolare a livello dell’ipotalamo, che non percepisce più la reale concentrazione degli estrogeni circolanti. Il blocco del feed-back negativo determina una stimolazione della secrezione di GnRH e delle gonadotropine. La sua emivita è compresa fra 5 e 7 giorni. Ha un effetto antiestrogenico che si manifesta prevalentemente a livello del muco cervicale e dell’endometrio.

INDICAZIONI: DEFICIT DELLA FASE LUTEALE, OLIGOMENORREA, AMENORREA SECONDARIA CON NORMALI LIVELLI DI ESTRADIOLO PER LA FASE FOLLICOLOLARE DEL CICLO E CON SANGUINAMENTO DA SOSPENSIONE INDOTTO DAL PROGESTERONE.

REGIME TERAPEUTICO: Si somministra una dose di 50 mg per 5 giorni, iniziando fra il 2° ed il 5° giorno del ciclo. In caso di insuccesso si può aumentare la dose fino a 250 mg die. L’ovulazione si verifica di solito dopo una settimana dall’ultima dose di clomifene anche se in certi casi può variare fra i 3 giorni e i 12 giorni.

MONITORAGGIO: Il monitoraggio dell’ovulazione può essere effettuato in vari modi: con il dosaggio del livello plasmatico dell’LH (debbono passare 3 giorni dall’ultima dose di clomifene), con l’ecografia trans-vaginale (il follicolo più grande equivale o eccede i 20 mm di diametro) con il cervical score (deve essere di 8 o superiore), con il dosaggio dell’estradiolo (200-300 pg/ml per 1 solo follicolo >20 mm a cui si aggiungono 100 pg/ml circa per ogni follicolo >16 mm). Il valore maggiore spetta agli ultrasuoni. Identificato il giorno ideale si somministra l’hCG.

EFFETTI COLLATERALI Sono rappresentati da: vampate di calore, cefalea, mastodinia, tensione addominale, disturbi visivi, disturbi dell’umore.

BROMOCRIPTINA-CABERGOLINA La bromocriptina è un derivato dell’ergotina agonista dei recettori D2 ed antagonista dei recettori D1. Ha una emivita di poche ore. La cabergolina è un derivato ergolinico con alta affinità e selettività per i recettori D2. L’effetto farmacologico persiste per oltre 7 giorni. INDICAZIONI. ANOVULAZIONE CRONICA NELLE SINDROMI IPERPROLATTINEMICHE SIA FUNZIONALI CHE TUMORALI. REGIME TERAPEUTICO La bromocriptina è somministrata in due o tre dosi giornaliere con dosaggio totale di 2,5-15 mg. La cabergolina è meglio tollerata e la dose terapeutica è di 0,25-2 mg alla settimana. MONITORAGGIO Controllo periodico della prolattina, per stabilire il dosaggio minimo efficace di questi farmaci, mentre per il monitoraggio dell’ovulazione si utilizzano gli stessi metodi del clomifene citrato, che può d’altronde essere associato nelle iperprolattinemie normoestrogeniche. Gli effetti collaterali di questi farmaci dopaminergici sono rappresentati da: nausea, vomito, ipotensione, cefalea, crampi muscolari, stipsi, secchezza alle fauci, sonnolenza.

Gn-RH PULSATILE Il GnRH è un decapeptide ipotalamico secreto con modalità pulsatile e con frequenza ed ampiezza variabili secondo la fase del ciclo mestruale dai nuclei sovraottico e paraventricolare ipotalamici. Scoperto nel 1971 è stata poi sintetizzato in laboratorio ed utilizzato nell’induzione dell’ovulazione.

INDICAZIONI ANOVULAZIONE CRONICA IPOTALAMICA

REGIME TERAPEUTICO  La somministrazione avviene mediante un microiniettore computerizzato portatile, per via endovenosa o sottocutanea, con modalità pulsatile a dose e freqeuenza prestabilite. Le dosi variano da 1 a 30 microgrammi per bolo con una frequenza di somministrazione fra i 60 ed i 180 minuti. La somministrazione va continuata fino alla comparsa della mestruazione o alla positivizzazione della b-HCG. In alternativa la terapia può essere sospesa dopo l’ovulazione, ma si deve supportare la fase luteale con progesterone o con hCG (2000 U.I) ogni 3 giorni. Deve essere tenuto presente il rischio infettivo legato al posizionamento del catetere. MONITORAGGIO Controlli ecografici seriati e grafico della temperatura basale. RISULTATI GONADOTROPINE Le gonadotropine sono glicoproteine costituite principalmente da carboidrati ed acido sialico. I preparati farmacologici, attualmente in uso, presenatano diverse concentrazioni di FSH e di LH, come precedentemente descritto. INDICAZIONI ANOVULAZIONE CRONICA IPOFISARIA, FALLIMENTO DEI FARMACI DI PRIMA PREFERENZA. REGIME TERAPEUTICO Il razionale dell’uso delle gonadotropine è di ricreare i meccanismi, che portano alla crescita follicolare singola. L’induzione della monoovulazione con gonadotopine può essere raggiunta attraverso i protocolli definiti a basse dosi. Lo scopo è di mantenere lo sviluppo follicolare senza oltrepassare la necessità di soglia dell’ovaio. REGIME STEP-UP: il 2°-3° giorno di un ciclo spontaneo o indotto, si somministrano 75UI di FSH o di hMG. Tale dosaggio è mantenuto per almeno 14 giorni, poi la dose viene incrementata di 37,5 UI alla settimana per un massimo di 225UI. REGIME STEP DOWN: il 2°-3° giorno si somministrano 150UI di FSH o di hMG, fino alla comparsa di un follicolo di 10 mm.Poi la dose è ridotta a113 UI e poi a 75UI fino alla somministrazione dell’hCG. MONITORAGGIO Dosaggio ormonale rapido del 17bestradiolo e valutazione ecografica del numero e diametro follicolare, iniziando il 5°-6° giorno di terapia, quindi si eseguono 31 controlli ogni due giorni finchè il follicolo non raggiunge i 14 mm, poi controlli giornalieri finchè il follicolo non raggiunge i 18 mm. L’ovulazione viene allora indotta con 5000-10000 UI di hCG. Si consigliano rapporti mirati nei tre giorni seguenti oppure si può, in presenza di alterazioni del liquido seminale programmare una inseminazione intrauterina. RISULTATI L’efficacia della terapia di induzione dell’ovulazione è elevata con indici di gravidanza del 58% a sei mesi e del 77% a dodici mesi.

TERAPIA CHIRURGICA INDICAZIONI POLICISTOSI OVARICA

TECNICA RESEZIONE A CUNEO, ELETTROCOGULAZIONE, VAPORIZZAZIONE LASER, ASPIRAZIONE TRANSVAGINALE

References:

  1. Tony DeFalco and Blanche Capel:   GONAD MORPHOGENESIS IN VERTEBRATES: DIVERGENT MEANS TO A CONVERGENT END   Annu Rev Cell Dev BiolAnnu Rev Cell Dev Biol. 2009; 25: 457–482.
  2. Di Napoli L, Capel B.    Germ cell depletion does not alter the morphogenesis of the fetal testis or ovary in the red-eared slider turtle   J Exp Zool B Mol Dev Evol. 2007 May 15; 308(3):236-41.
  3. Wertz K, Herrmann BG. Large-scale screen for genes involved in gonad development. Mech Dev. 2000 Nov;98(1-2):51-70.
  4. Morrish BC, Sinclair AH. Vertebrate sex determination: many means to an end. Reproduction. 2002 Oct; 124(4):447-57.


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