Oncologia

Tamoxifene

Il tamoxifene (C26H29NO) è un farmaco che appartiene alla classe degli antiestrogeni non steroidei; è un derivato del trifeniletilene, precursore anche del più utilizzato clomifene citrato

Introdotto in commercio negli anni ’90, rappresenta ancora oggi il cardine della terapia endocrinologica del carcinoma della mammella femminile e maschile sia dopo l’intervento chirurgico di prima istanza, sia dopo l’eventuale recidive; è inoltre utilizzato per la prevenzione del cancro mammario controlaterale (riduzione del 50% del rischio). La terapia con TMX determina un miglioramento assoluto del 9% in termini di sopravvivenza a 10 anni nelle pazienti con cancro mammario. E’ inoltre utilizzato, come alternativa al CC, per indurre ovulazione nelle pazienti PCOS anovulatorie resistenti al clomifene. 

Il tamoxifene, agisce per competizione recettoriale con gli estrogeni: occupando il sito recettoriale estrogenico impedisce l’azione degli estrogeni che trovano il recettore già occupato.  

I tumori con recettori per gli estrogeni sulla superficie delle cellule si definiscono “positivi ai recettori per gli estrogeni”, tumori ER-positivi. Questi tumori rispondono bene al trattamento con tamoxifene anche se numerosi studi hanno dimostrato che il farmaco può essere altrettanto efficace nei tumori ER-negativi.

Il TMX è commercializzato in Italia con il nome di Nolvadex® che si presenta in forma di compresse da 10 e 20 mg. La posologia è di 20 mg/die, da assumersi preferibilmente sempre alla stessa ora; viene assorbito a livello intestinale e viaggia in circolo legato all’albumina plasmatica per raggiungere gli organi target.

Giacché il tamoxifene può causare senso di nausea e  lasciare un sapore metallico in bocca, alcune pazienti preferiscono prenderlo durante i pasti. Normalmente il trattamento con il tamoxifene è prescritto per cinque anni, anche se alcuni oncologi lo prescrivono per due anni e altri a tempo indeterminato. Attualmente si ritiene che cinque anni siano la durata ideale per le pazienti in pre-menopausa, mentre per le pazienti in post-menopausa la durata è variabile.

Effetti collaterali comuni

SINDROME PRE-MENOPAUSALE. Vampate di calore, sudorazioni notturne, perdite vaginali, secchezza e prurito vaginale, riduzione del desiderio sessuale e dispareunia sono comuni durante il trattamento. I sintomi tendono ad essere più accentuati nelle pazienti in premenopausa e nelle donne in post-menopausa precedentemente trattate con terapia ormonale sostitutiva. I disturbi vasomotori divengono meno pronunciati dopo alcuni mesi di terapia con tamoxifene. Quest’effetto tende a scomparire gradualmente col tempo, ma alcune pazienti continuano ad accusarlo per l’intera durata del trattamento con il tamoxifene. Può giovare ridurre il consumo di tè, caffè, tabacco e alcool anche se alcuni studi confermano l’effetto adiuvante del caffè nel potenziamento dell’efficacia del TMX. Anche la somministrazione di progesterone e alcuni farmaci antidepressivi può essere efficace. 

Nausea e indigestione. Sono abbastanza frequenti all’inizio del trattamento, ma tendono a scomparire dopo le prime settimane. La nausea scompare spesso spontaneamente, ma se persiste può essere trattata con efficacia con i farmaci detti antiemetici. Può giovare assumere le compresse a stomaco pieno o con il latte.

Aumento dell’appetito. È l’effetto collaterale più comune. Un regime dietetico adeguato può servire per limitarne le conseguenze.

Modificazioni del ciclo mestruale. Le donne che non sono ancora in età menopausale potrebbero notare che il ciclo mestruale si modifica: le mestruazioni diventano irregolari, scarse o talvolta addirittura scompaiono. 

Depressione, stanchezza e vertigini. Alcune pazienti si sentono depresse durante il trattamento con tamoxifene, ma ciò può dipendere da altre cause.

Cefalea. Alcune pazienti sofferenti di emicrania hanno descritto un cambiamento nel comportamento dei mal di testa. Può giovare bere molto, 

Trombosi venose superficiali e profonde e trombosi polmonari. Compaiono dolore, sensazione di calore, gonfiore o sensibilità localizzati a un arto, oppure dolore toracico.

Trombocitopenia (generalmente limitata a valori compresi tra 80.000 e 90.000/mmc, senza conseguenze emorragiche) e leucopenia. Raramente però tali fenomeni sono di gravità tale da provocare la sospensione della terapia. Si consiglia comunque un controllo dell’emocromo e delle piastrine dopo 15-20 giorni dall’inizio del trattamento e, successivamente, ogni 6 mesi.

Disturbi della vista. Opacità subcapsulari posteriori del cristallino sono le patologie più comuni. Riportati casi di retinopatia utilizzando dosi elevate di TMX, non confermati però da studi condotti utilizzando dosi standard del farmaco. 

Modificazioni della voce. Sono state riferite da alcune pazienti, e chi è cantante di professione potrebbe richiedere una consulenza specifica.

iPERPLASIA E CARCINOMA DELL’ENDOMETRIO. Il TMX benchè agisca come antagonista estrogenico sulla mammella, su altri organi estrogeni positivi, come l’endometrio, agisce come agonista. Alcuni studi hanno dimostrato che le pazienti che assumono tamoxifene in dosi elevate per un lungo periodo hanno un rischio leggermente accresciuto di sviluppare ispessimento dell’endometrio >5 mm,  iperplasia endometriale con atipie (RR 2,1), polipi endometriali (RR 2,1), endometriosi (RR 2,0) e leiomiomi (RR 1,3). Siccome anche le cellule stromali contengono recettori per gli estrogeni, possono insorgere anche sarcomi e tumori mesodermici misti maligni dell’utero. Le pazienti in terapia con TMX inoltre più facilmente vanno incontro a curettage (RR 2,0), isterectomia (RR 1,7) o annessiectomia bilaterale (RR 1,6). Solamente tra le donne in premenopausa si è avuto un rischio significativamente aumentato di cisti ovariche (RR 1,5), mentre solamente tra quelle in postmenopausa si sono verificate con frequenza significativa più isteroscopie (RR 3,5) e laparoscopia (RR 2,2). Tuttavia, questi rischi devono essere valutati rispetto ai benefici derivanti dal trattamento, che per la maggior parte delle pazienti sono di gran lunga superiori ai rischi.  

SCREENING DI CONTROLLO: si effettua ogni 6 mesi e/o in caso di sanguinamento uterino anomalo (AUB) e si avvale dell’ecografia transvaginale e dell’isteroscopia; in alcuni casi può essere utile l’isterosonografia e una biopsia endometriale.  

Ecografia transvaginale:

è l’esame di prima scelta per il follow-up della terapia con TMX. La vicinanza del trasduttore all’utero e l’assenza dell’interposizione della vescica, permette una valutazione ottimale dell’endometrio. Lo spessore dell’endometrio normale non supera i 5 mm. Numerosi studi hanno confermato che le patologie endometriali, surriferite, sono presenti nel 60% delle pazienti in cui lo spessore dell’endometrio supera il cut-off di 8 mm mentre nel gruppo con endometrio di spessore <6 mm le patologie endometriali sono presenti solo nel 6.2%.

Isteroscopia:  

L’ISC è l’esame diagnostico di IIa   scelta a cui si accede se l’ETV evidenzia una patologia endocavitaria (ispessimento endometrio, polipi, miomi). L’ISC oltre a confermare la diagnosi ecografica, permette anche di effettuare una biopsia e/o l’eliminazione della lesione.   Il timore di diffusione di cellule neoplastiche in cavità peritoneale non deve essere un fattore di impedimento per l’esame isteroscopico.

Nella maggior parte delle pazienti in terapia con tamoxifene la patologia endometriale di più frequente riscontro all’esame isteroscopico è l’atrofia cistica, come conseguenza della ritenzione delle secrezioni ghiandolari determinata dall‟azione del farmaco. Il rapporto fra tamoxifene  e  l’insorgenza di neoplasie endometriali  non sono  ancora chiaramente delineate. Data  l‟ampia  diffusione  del tamoxifene  e  del presunto effetto cancerogeno a  livello dell’endometrio, ci si dovrebbe aspetterebbe che nelle pazienti che assumono tale farmaco l’incidenza di carcinoma dell’endometrio sia notevolmente maggiore rispetto alla popolazione generale. Nessuno degli  studi  pubblicati soddisfa totalmente i criteri obiettivi di valutazione perché  in nessuno di essi  era del tipo caso-controllo essendo il  gruppo di controllo costituito, per ovvi motivi, da  donne  non  sottoposte  alla valutazione basale con isteroscopia. 

La  valutazione isteroscopica  della  cavità  uterina  prima  dell’inizio della  somministrazione di tamoxifene, può aiutare  ad identificare le pazienti ad alto rischio di lesioni, dunque più sensibili agli effetti cancerogeni del tamoxifene. D’altra parte, il tasso molto basso di lesioni atipiche emergenti  associate all’assunzione di tamoxifene  suggerirebbe  l’ipotesi che  il  tamoxifene  agisca da promotore, e non come causa diretta, di lesioni già esistenti. 

Isterosonografia: introdotta da pochi decenni nella diagnostica delle patologie endocavitarie, mostra una sensibilità dell’87% ed una specificità del 100% nel valutare l’iperplasia endometriale

 Teratogenicità del TMX. Le pazienti devono evitare gravidanze prima di 6 mesi dalla sospensione della terapia con TMX.

Tamoxifene in gel: è in fase sperimentale. 

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