Endocrinologia, Oncologia

Sindrome di Turner

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La sindrome di Turner (ST) è stata descritta per la prima volta da Henry Turner nel 1938, ha un’incidenza di 1/2500 donne. Il background genetico è variabile, con una completa o parziale assenza dei cromosomi sessuali (X e/o Y).   Il classico cariotipo 45/X è presente nel 50% circa delle TS  mentre nel restante 50% è presente un mosaicismo di cariotipi (1-4). La TS interessa esclusivamente il sesso femminile.  I ricercatori non hanno ancora stabilito quali geni sul cromosoma X sono responsabili della maggior parte dei segni e sintomi della sindrome di Turner. Per la mancata crescita ossea è stata chiamata in causa un  deficit o mutazione o presenza di una sola copia  del gene SHOX (Short stature HOmeobo X-containing gene). E’ un gene localizzato nell’estremità del braccio corto dei cromosomi sessuali X ed Y, all’interno della porzione telomerica, nella regione pseudoautosomale 1 (PAR1), Xp22.3 SHOX (X) e Yp11.3 SHOX (Y) (18-21).

L’aspetto fenotipico  turneriano è quello femminile. In genere si tratta di soggetti di bassa statura (<142 cm) con età ossea normale. Le ragazze che hanno la sindrome di Turner sono più basse rispetto alla media; spesso hanno un’altezza normale per i primi tre anni di vita, ma poi hanno un tasso di crescita lenta e non hanno il solito scatto di crescita alla pubertà. Tipicamente presentano un pterigium colli  (webbed neck) che è una formazione muscolo-cutanea che unisce l’apofisi mastoidea alla spalla, bassa inserzione dei padiglioni auricolari, torace a scudo, scarso sviluppo mammario con capezzoli molto distanti fra loro, valgismo bilaterale del gomito, C’è una tendenza all’ipertensione arteriosa da riferire probabilmente alla coartazione aortica e a anomalie renali (14).  Linfedema delle estremità degli arti superiori ed inferiori (puffiness), unghie piccole e iperconvesse, nevi cutanei,  metacarpi corti, dolore  cronico per compressione del plesso brachiale; ipotiroidismo e scoliosi vertebrale nel 10% dei casi. Nella prima infanzia, le ragazze che hanno la sindrome di Turner possono avere frequenti infezioni dell’orecchio medio. Le infezioni ricorrenti possono portare alla perdita dell’udito in alcuni casi. Le ragazze con Sindrome di Turner sono in genere di intelligenza normale, con buone capacità verbali e capacità di lettura. Alcune ragazze, però, hanno problemi con la matematica, diminuita capacità di memoria e dei movimenti di precisione delle dita.  Spiccata ipoplasia dei caratteri sessuali secondari  peraltro di aspetto femminile. 

Le ovaie sono rappresentate da formazioni fibrose nastriformi (“streak gonads”) prive di follicoli in conseguenza della mancanza del secondo cromosoma X (5).  Vagina e utero sono normali. Da un punto di vista ormonale presentano bassi valori di steroidi sessuali ed alti valori di gonadotropine (amenorrea ipergonadotropa). In alternativa si può osservare una prematura insufficienza ovarica (POF).

Diagnostica:

  • Anamnesi
  • Esame clinico
  • Cariotipo
  • Dosaggi ormonali: FSH, LH, E2, Progesterone
  • RMN (15-17)
  • USG 
  • Amniocentesi o villocentesi

 

 

La Terapia è essenzialmente sostitutiva con somministrazione di estro-progestinici sequenziali.  La terapia inizia con la somministrazione di estrogeni a 10-11 anni per favorire la crescita mammaria. Quindi si passa alla combinazione E-P sequenziale intorno ai 12 anni  e va proseguita per un congruo numero di anni, se la paziente la sopporta, al fine di stimolare l’accrescimento dei tessuti ed evitare l’invecchiamento precoce, l’atrofia completa genitale  e limitare l’osteoporosi.

Buoni risultati si ottengono con l’ormone della crescita o somatotropina (GH), anche se i tassi di GH sono normali. La terapia è stata estesa oltre che alle pazienti turneriane, anche ai neonati piccoli per l’età gestazionale (SGA) con peso inferiore a -2 SD e a quelli affetti da S. di  Prader-Willi. Nelle pazienti turneriane è utilizzato nella prima infanzia e per lunghi periodi di tempo e non oltre i 12 anni e in pazienti non sottoposte a terapia estrogenica sostitutiva. Humatrope® cart. 24 mg + siringa, Genotropin KABIP®  1TBF 5,3 mg sono i prodotti commerciali contenenti somatotropina. La somatotropina  deve essere,  somministrato di sera, mediante iniezione sottocutanea, variando il luogo delle iniezioni per evitare lipoatrofia cutanea. Dosi e tempi di somministrazione devono essere personalizzati. Per pazienti pediatrici con deficit di crescita il dosaggio raccomandato è di 0,025-0,035 mg/kg di peso corporeo al giorno. Nelle bambine con sindrome di Turner il dosaggio raccomandato è di 0,045-0,050 mg/kg di peso corporeo al giorno. Nelle bambinie obese  può essere necessario un dosaggio iniziale più basso. Le dosi devono essere gradualmente variate a seconda del fabbisogno individuale del paziente basandosi sulla risposta clinica e sulle concentrazioni sieriche di IGF-I che non devono superare il range di normalità.   Il dosaggio totale giornaliero di GH generalmente non deve superare 1 mg. del range normale specifico per l’età. Si consiglia di somministrare la dose minima efficace; il fabbisogno può diminuire con l’aumentare dell’età. Il dosaggio di somatotropina deve essere diminuito nei casi di edema persistente o di grave parestesia, al fine di evitare lo sviluppo della sindrome del tunnel carpale e/o la compressione del plesso brachiale.

Dal 1985 la produzione di GH è ottenuta con la metodica del DNA ricombinante (rh-GH). Nonostante i costi particolarmente elevati la popolarità del GH è cresciuta molto in questi ultimi anni; il suo utilizzo è stato infatti esteso, oltre che ai neonati con S. di Prader-Willi, SGA e turneriani anche  alle terapie anti-age (soprattutto negli Stati Uniti) ed ha riscontrato un notevole successo anche in ambito sportivo dove viene utilizzato come farmaco dopante.

Tra gli effetti collaterali del trattamento con GH si può osservare in qualche caso una ridotta tolleranza agli zuccheri, che si manifesta quando il paziente assume in modo esagerato zuccheri liberi, cioè bibite, merendine, ecc. La frequenza di un vero e proprio diabete di tipo 2 è di 1 su 1.000-10.000 casi. Il rischio aumenta in modo particolare nelle pazienti con sindrome di Turner e negli obesi. Si raccomanda di escludere dall’alimentazione cibi ricchi di zuccheri semplici e di grassi per evitare l’insorgenza di un diabete mellito.  L’European Medicines Agency (EMEA) consiglia ai medici prescrittori di evitare alte dosi di GH e di sottoporre i pazienti in trattamento ad opportuni controlli.

Le pz. turneriane non possono avere gravidanze spontanee ma ricorrendo alla ovodonazione si ottengono buone percentuali di gravidanza con «bimbi in braccio».

  • Sindromi turneriane: situazioni di tipo mosaiciforme di diverse gradualità con interessamento prevalente, ma non assoluto, del cromosoma X in cui le diverse patologie suindicate sono presenti solo in parte. Alcune forme incomplete si presentano addirittura con amenorrea primitiva-secondaria nel senso che permettono una pubertà più o meno completa seguita da uno o più flussi mestruali. Ciò è dovuto alla sopravvivenza di qualche ovocita che addirittura può dar luogo ad una gravidanza, complicata però da frequenti complicanze come aborti, anomalie cromosomiche fetali, polimalformazioni fetali.  Anche per queste pazienti la terapia è sostitutiva. La sindrome di Turner (TS) è stata descritta in associazione con diverse aberrazioni cromosomiche sessuali. Sebbene la maggior parte delle pazienti TS non mostrano alcuna evidenza di sequenze del cromosoma Y, secondo diversi autori alcune pazienti TS possono avere  materiale cromosomico presente in alcune cellule che non vengono rilevati dalle analisi citogenetiche standard. L’importanza di identificazione di questo basso livello Y mosaicismo è di rilevanza clinica a causa di un aumento del rischio di sviluppare gonadoblastoma.  La rimozione chirurgica delle gonadi si rende indispensabile in presenza di cromosoma Y nel cariotipo perché implica la presenza di materiale testicolare che comporta il rischio di una degenerazione neoplastica maligna (disgerminoma)  (5) e l’esistenza di una ambiguità sessuale (6-11).

Nelle gravidanze con feti turneriani si osservano:

  • Aborto spontaneo nel 15-20% dei casi; nel 5% di questi aborti l’etiologia è da riferire alle anomalie cromosomiche (9). La  maggioranza (90%) di queste anomalie sono di tipo numerico, particolarmente trisomie autosomiche  come trisomia 13, 16, 18,  21, 22, poliploidie e monosomia X (9). Le trisomie autosomiche risultano dalla mancata disgiunzione meiotica della gametogenesi e tale rischio aumenta con l’età materna. La poliploidia (triploidia (3n = 69) o tetraploidia (4n = 92)), risulta dal contributo extra di uno o più cromosomi aploidi  al momento della fertilizzazione.
  • si evidenzia la brevità delle 4 dita della mano  e pterigium colli associati, nelle forme letali,  ad altre malformazioni come oloprosencefalia, igroma cistico nucale (13). L’igroma cistico è dovuto all’assenza dei dotti linfatici fra il distretto linfatico giugulare e la vena giugulare interna.

S. di Turner: 4 dita corte e igroma cistico

 

References:

  1. Ranke MB, Saenger P. Turner’s syndrome. Lancet. 2001;358:309–314. [PubMed]
  2. Gilbert-Barness Eed. Philadelphia, PA: Mosby-Elsevier; 2007. Potter’s Pathology of the Fetus, Infant and Child. 2nd.
  3. Hjerrild BE, Mortensen KH, Gravholt CH. Turner syndrome and clinical treatment. Br Med Bull.2008;86:77–93.
  4. Papp C, Beke A, Mezei G, et al. Prenatal diagnosis of Turner syndrome: report on 69 cases. J Ultrasound Med. 2006;25:711–717
  5. Zhang HJTulandi T: “Unilateral streak ovary in Turner syndrome”..J Obstet Gynaecol Can. 2015 Feb;37(2):103-4.
  6. Seifer DBMeyers-Seifer CHLavy GGenel MDeCherney AHYang-Feng TL.Laparoscopic adnexectomy in a prepubertal Turner mosaic female with isodicentric Y. Hum Reprod. 1991 Apr;6(4):566-7.
  7. Jenderny J1, Schmidt WHeld KR.Presence of the AZF region in a female with an idic(Y)(q11). Clin Genet. 1998 Oct;54(4):341-4.
  8. Bergendi E1, Plöchl EVlasak IRittinger OMuss W.: “A Turner-like phenotype in a girl with an isodicentric fluorescent Y chromosome mosaicism”. Klin Padiatr. 1997 May-Jun;209(3):133-6.
  9. Ferrão L1, Lopes MLLimbert CMarques BBoieiro FSilva MMarques RLavinha JMota AGonçalves J.: “Screening for Y chromosome sequences in patients with Turner syndrome”. Acta Med Port. 2002 Mar-Apr;15(2):89-100.
  10. Slezak R1, Sasiadek MDobosz TGogulska LJagielski J[Y-specific sequences in Turner syndrome]. Ginekol Pol. 1999 Sep;70(9):610-6.
  11. Lobaccaro JMLumbroso SBelon CMedlej RBerta PSultan C[Genes of the Y chromosome and Turner syndrome]. Ann Endocrinol (Paris). 1994;54(5):323-9.
  12. Pierga JYGiacchetti SVilain EExtra JMBrice PEspie MMaragi JAFellous MMarty MDysgerminoma in a pure 45,X Turner syndrome: report of a case and review of the literature. Gynecol Oncol. 1994 Dec;55(3 Pt 1):459-64.
  13. G. WittersJ. Van RobaysC. WillekesA. CoumansH. PeetersW. Gyselaers, and J.P. Fryns: “Trisomy 13, 18, 21, Triploidy and Turner syndrome: the 5T’s. Look at the hands”. Facts Views Vis Obgyn. 2011; 3(1): 15–21.
  14. Plata Bello JFebles P: “Parsonage-Turner syndrome and inflammatory bowel disease: A possible physiopathological relationship”.  Turk J Gastroenterol. 2014 Dec;25 Suppl 1:S264-5. doi: 10.5152/tjg.2014.4410.
  15. Ryan MTwair ANelson EBrennan DEustace SWhole body magnetic resonance imaging in the diagnosis of Parsonage Turner syndrome. Acta Radiol. 2004 Aug;45(5):534-9.
  16. Scalf RE, Wenger DE, Frick MA, Mandrekar JN, Adkins MC. MRI findings of 26 patients with Parsonage-Turner syndrome. AJR Am J Roentgenol. 2007 Jul;189(1):W39-44.
  17. Gaskin CM, Helms CA. Parsonage-Turner syndrome: MR imaging findings and clinical information of 27 patients. Radiology. 2006 Aug;240(2):501-7.
  18. Barone C, Costa A, Guarnaccia F, Trimarchi G, Mattina T: “Gene SHOX: review e casistica  clinica”. Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica – Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology Anno IV numero 3 – luglio 2012
  19. Binder G.: Short stature due to SHOX deficiency: genotype, phenotype, and therapy. Horm Res Paediatr. 2011 Feb;75 (2):81-9. Epub 2011 Feb 4. 
  20. L. Iughetti, S. Bernasconi, E. Caruso-Nicoletti, F. Chiarelli, A. Cicognani. IL DEFICIT DEL GENE SHOX COME CAUSA DI BASSA STATURA. Medico e Bambino 2011;30:367-373 http://www.medicoebambino.com/?id=1106_367.pdf
  21. De Sanctis V1, Tosetto IIughetti LAntoniazzi FClementi MToffolutti TFacchin PMonti EPisanello LTonini GGreggio NAThe SHOX gene and the short stature. Roundtable on diagnosis and treatment of short stature due to SHOX haploinsufficiency: how genetics, radiology and anthropometry can help the pediatrician in the diagnostic process Padova (April 20th, 2011). Pediatr Endocrinol Rev. 2012 Aug;9(4):727-33.


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