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Cefalosporine

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Le cefalosporine sono un gruppo di antibiotici beta-lattamici, battericidi, di estrazione vegetale o semisintetiche, resistenti alle più comuni β-lattamasi, che agiscono con un meccanismo d’azione simile alle penicilline, bloccando cioè la sintesi della parete batterica, attivi soprattutto sui gram positivi ma anche gram negativi.

Origine delle cefalosporine – Le cefalosporine hanno origini naturali. La cefalosporina C è il capostipite di questa classe di antibiotici. Essa fu scoperta nel 1945 da Giuseppe Brotzu  quando egli riuscì ad isolare, dalle acque marine inquinate, una moniliacea del genere Cephalosporium, in seguito identificata come Cephalosporium acremonium. Da questa monilia ricavò la cefalosporina C, dotata di attività antibatterica in vitro ad ampio spettro. Ma non era sufficientemente attiva per poter essere immessa in terapia come tale. Perciò furono apportate delle modifiche alla sua struttura fino a che non si riuscì ad isolare il nucleo principale: l’acido 7-amminocefalosporanico (7-ACA). Nel corso degli  dotata anni, sono state apportate numerose modifiche al nucleo 7-ACA consentendo così lo sviluppo di cefalosporine più efficaci rispetto al loro precursore naturale e con uno spettro d’azione più ampio.

Struttura base delle cefalosporine – è simile a quella delle penicilline; è una struttura composta da due anelli: un anello β-lattamico e un anello diidrotiazinico.  Il gruppo beta-lattamico inibisce la crescita dei batteri, ostacolando la sintesi del peptidoglicano, un componente fondamentale della parete batterica. L’altro componente che caratterizza le cefalosporine è il nucleo diidrotiazinico, che le differenzia dalle penicilline. Sia all’anello beta-lattamico che a quello diidrotiazinico sono legate delle catene laterali, la modifica delle quali consente di ottenere un gran numero di derivati cefemici.

Efficacia delle cefalosporine – Le cefalosporine sono molto efficaci nel trattamento di:

  • Infezioni dell’apparato respiratorio superiore e inferiore;
  • Infezioni della cute e dei tessuti molli;
  • Infezioni ossee e articolari;
  • Setticemie;
  • Endocarditi di origine infettiva;
  • Infezioni addominali e delle vie biliari.

Le cefalosporine penetrano facilmente nella maggior parte dei liquidi corporei e nel liquido extracellulare della maggior parte dei tessuti, compresi quello pleurico, pericardico e sinoviali. La flogosi aumenta la diffusione. Tuttavia, le uniche cefalosporine che raggiungono livelli elevati nel liquido cerebrospinale utili per il trattamento di meningite sono quelle di IIIa e IVa generazione:

  • Cefotaxime (Zariviz® IIa generazione)
  • Ceftriaxone (Rocefim®  IIIa generazione)
  • Ceftazidima (Glazidim® IIIa generazione)
  • Cefepime (Maxipime® IVa generazione)

Tutte le cefalosporine hanno una scarsa penetrazione nel compartimento intracellulare e nell’umor vitreo.

Meccanismo d’azione

Le cefalosporine agiscono inibendo la sintesi della parete cellulare batterica, in particolare del peptidoglicano, un polimero costituito da catene parallele di carboidrati azotati, unite fra loro da legami trasversali.
Le cefalosporine si legano alla transammidasi, l’enzima implicato nella formazione dei suddetti legami trasversali. L’interazione cefalosporina-transammidasi impedisce la formazione di questi legami, generando così delle zone deboli all’interno della struttura peptidoglicanica che conducono a lisi cellulare e alla conseguente morte della cellula batterica.

Escrezione – La maggior parte delle cefalosporine viene escreta per via urinaria, pertanto le loro dosi devono essere personalizzate nei pazienti con insufficienza renale.  Cefoperazone  (Cefobid®) e ceftriaxone (Rocefin®), fanno eccezione perchè sono  eliminate prevalentemente per via biliare.   

Classificazione

Le cefalosporine possono essere suddivise in quattro generazioni, in funzione del loro spettro d’azione.

CEFALOSPORINE DI PRIMA GENERAZIONE

Questi farmaci hanno un’eccellente attività contro Cocchi Gram-positivi e sono comunemente utilizzate in alternativa alle penicilline per le infezioni non complicate della cute e dei tessuti molli, che sono generalmente dovute a stafilococchi e streptococchi. Fanno eccezione lo streptococco pneumoniae resistente alle penicilline e lo stafilococco resistente alla meticillina.

La cefazolina parenterale (Cefamezin® fl 250, 500 mg intramuscolo, 1 gr im/ev)  è utilizzata spesso per l’endocardite da S. aureus meticillino-sensibile e per la profilassi in chirurgia cardiotoracica, ortopedica, addominale e pelvica. Altre cefalosporine di prima generazione sono la cefalexina (Keforal ® caps 500 mg, 1 gr, Ceporex®  caps 1 gr),  cefradina (Planocid®  cpr 1 gr).

CEFALOSPORINE DI SECONDA GENERAZIONE 

Le cefalosporine di seconda generazione sono efficaci contro i batteri Gram-positivi come quelle di prima generazione, ma presentano un’efficacia maggiore nei confronti dei Gram-negativi.
Fanno parte di questa categoria il cefamandolo, il cefonicid, la cefuroxima, la cefoxitina, il cafotetan, il cafaclor, il loracarbef e il cefprozil.  La cefotaxima (Zariviz® fl) e la cefixima (Unixime®  Cefixoral® cps 400 mg)  sono i farmaci di prima scelta nella terapia dello streptococco.

CEFALOSPORINE DI TERZA GENERAZIONE

Le cefalosporine di terza generazione possiedono un’efficacia ridotta nei confronti degli stafilococchi (batteri Gram-positivi), ma possiedono una maggior attività contro i Gram-negativi rispetto alle cefalosporine di prima e seconda generazione.
Appartengono a questa categoria la cefotaxima, la ceftizoxima, il ceftriaxone, la ceftazidima, il cefoperazone, la cefixima (Cefixoral® cpr 400 mg), il ceftibuten, la cefpodoxima, il cefdinir e il cefditoren.  Il ceftriaxone (Rocefin®, Fidato®) è la cefalosporina di IIIa generazione dotata di più lunga emivita.  Ceftazidime (Glazidim® fl 250 mg, 500 mg fl im, 1 gr, 2 gr im/infusione) è il composto più attivo su Pseudomonas aeruginosa.

CEFALOSPORINE DI QUARTA GENERAZIONE

Le cefalosporine di quarta generazione possiedono uno spettro d’azione molto simile a quello delle cefalosporine di terza generazione, ma sono attive anche contro alcuni tipi di enterobatteri resistenti a queste ultime.
Cefepima (Maxipime® 500 mg, 1 gr), cefalosporina di IVa generazione, risulta particolarmente attivo contro lo Stafilococco aureo.

CEFALOSPORINE DI QUINTA GENERAZIONE

Ceftbriole, ancora in fase di studio, attività su MRSA ma non su Pseudomonas aeruginosa. Approvata dalla FDA americana ma non ancora in Europa dove sono state richieste ulteriori sperimentazioni cliniche.

Effetti Collaterali

Gli effetti collaterali che compaiono più di frequente durante il trattamento con cefalosporine sono nausea lieve e temporanea, vomito e diarrea. Tali effetti sono da attribuire all’interazione del farmaco con la normale flora batterica intestinale.
Più raramente, può insorgere diarrea severa dovuta a colite pseudomembranosa. Tale effetto è da imputarsi a un’infezione da Clostridium difficile, un patogeno anaerobio opportunistico. Questo patogeno si trova normalmente nel microbiota umano e la sua crescita è tenuta sotto controllo da altri batteri facenti parte della flora batterica stessa. Tuttavia, in seguito a una terapia antibiotica – soprattutto se di lunga durata – i batteri responsabili del controllo della crescita del C. difficile possono essere distrutti; ciò permette al patogeno di prendere il sopravvento e gli consente d’instaurare un’infezione.

Altri effetti collaterali:

  • reazioni locali: flebite, tromboflebite, dolore, indurimento e fragilità nella sede d’iniezione;
  • disturbi gastrointestinalinauseavomitodiarreadolori addominali;
  • disturbi dermatologiciesantemaorticariadermatiti;
  • disturbi neurologicicefaleavertigini;
  • anomalie ematologiche: eosinofilia, neutropenia, trombocitosi, fenomeni emorragici;
  • disturbi a carico del sistema nervoso centrale: nervosismo, disturbi del sonno, confusione, sensazione di stordimento;
  • anomalie nella funzionalità epatica;
  • anomalie nella funzionalità renale;

Reazioni allergiche

Le cefalosporine possono scatenare reazioni allergiche: orticaria, reazioni anafilattiche, ipotensione, broncospasmo, laringospasmo. Esse compaiono meno frequentemente rispetto alle penicilline e perciò le cefalosporine  possono essere somministrate anche a pazienti con una storia di reazioni allergiche lievi o ritardate alle penicilline.
Tuttavia, in pazienti cha hanno avuto episodi acuti e gravi d’intolleranza alle penicilline l’uso delle cefalosporine è controindicato.

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