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Antibiotici: classificazione e usi terapeutici

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Gli antibiotici sono una categoria di farmaci elaborati da microrganismi o sintetizzati in laboratorio o semisintetici cioè costituiti da molecole naturali successivamente modificate chimicamente. Sono utilizzati per combattere le infezioni batteriche e altri agenti patogeni.

        “muffa blu”

Il potere battericida di alcune muffe fu descritto alla fine del XIX° secolo  da un ufficiale medico della marina italiana: il dr  Vincenzo Tiberio.  Ma probabilmente tale “segreto” era già noto agli shamani dei Sioux e ai monaci tibetani già da molti secoli prima. Le moderne ricerche sugli antibiotici iniziarono nel 1928, anno in cui Alexander Fleming, un medico, biologo e farmacologo britannico, scoprì la penicillina, sostanza sintetizzata da un fungo (il Penicillium notatum) e in grado di inibire lo sviluppo di numerose specie di batteri; dal 1940,  essa trovò impiego in campo terapeutico.  

CLASSIFICAZIONE – Le modalità di classificazione degli antibiotici sono molteplici. Una modalità di una certa rilevanza è quella che suddivide tali farmaci in famiglie, quelle maggiormente utilizzate in ambito medico sono i beta-lattamici (fanno parte di questa famiglia le penicilline e le cefalosporine), le tetracicline, i macrolidi, i chinoloni e gli aminoglicosidi.

Classificazione Funzionale

In base agli effetti sui microrganismi si distinguono antibiotici batteriostatici battericidi. I primi agiscono bloccando la crescita dei batteri e agevolando conseguentemente la loro rimozione da parte dell’organismo, i secondi agiscono invece causando la morte dei batteri. In molti casi il tipo di azione (battericida o batteriostatica) è legato al dosaggio di antibiotico assunto. 

Un antibiotico può essere classificato anche facendo riferimento al suo spettro d’azione che può essere ampiomedio oppure ristretto. Quelli ad ampio spettro sono attivi sia verso i batteri Gram+ sia verso i batteri Gram-; quelli a medio spettro sono invece molecole attive contro i batteri Gram+ e contro alcuni batteri Gram-; quelli a spettro ristretto sono invece attivi o soltanto verso i batteri Gram+ o soltanto verso i batteri Gram-.

Un altro importante parametro utilizzato per classificare gli antibiotici è costituito dal meccanismo d’azione.  In base a questo criterio si distinguono antibiotici che: 

  • inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica
  • alterano la membrana citoplasmatica del batterio
  • inibiscono il meccanismo di replicazione e di trascrizione degli acidi nucleici
  • che interferiscono con la sintesi proteica

ANTIBIOTICO-RESISTENZA: purtroppo, l’uso  eccessivo e inappropriato negli uomini e negli animali sta contribuendo ad accelerare drammaticamente il fenomeno dell’antibiotico-resistenza e multi-resistenze (resistenza di un batterio a 4 o più farmaci appartenenti a classi diverse di antibiotici).

Il fenomeno dell’antibiotico-resistenza colpisce ogni fascia di età ma particolarmente i bambini di età inferiore ai 3 anni e gli anziani over 75. I casi in cui si sviluppa più facilmente resistenza sono quelli nei quali un individuo non assume l’antibiotico secondo le prescrizioni mediche oppure durante un trattamento prolungato. Proprio per questo motivo è consigliabile seguire alcune regole pratiche, onde evitare di assumere un antibiotico senza che questo abbia realmente effetto. Prima di tutto non bisogna mai utilizzare un antibiotico se non è necessario (e questo lo deve comunque decidere un medico); inoltre si deve evitare di ricorrere a dosi di antibiotici inferiori a quelle previste e di effettuare trattamenti discontinui o incompleti; meglio evitare infine gli antibiotici più potenti se basta una semplice penicillina per risolvere il problema. Esistono comunque antibiotici efficaci per trattare gravi infezioni antibiotico-resistenti.

Ogni anno 700 mila persone nel mondo muoiono per infezioni resistenti agli antibiotici, numero destinato a crescere fino a 10 milioni l’anno nel 2050 se non verranno presi provvedimenti.

Il problema delle resistenze agli antibiotici si fa sempre più stringente anche in ragione del fatto che negli ultimi anni il processo di isolamento di nuove molecole naturali ad azione antibiotica è rallentato enormemente e di fatto si cerca di sopperire all’assenza di nuovi farmaci con l’uso di combinazioni di antibiotici già in uso da tempo. 

Associazione di antibiotici – In certi casi, per accrescere l’efficacia del trattamento e ridurre il rischio di resistenza agli antibiotici, possono essere prescritti contemporaneamente diversi principi attivi. L’associazione può avere un effetto sinergico, cioè superiore alla somma dell’effetto dei 2 separatamente, ma anche additivo, indifferente o antagonista. CONCETTO DI SINERGISMO: due antibiotici agiscono su due bersagli differenti. Il primo, ad esempio, inibisce la sintesi proteica, mentre il secondo quella degli acidi nucleici. L’associazione di più antibiotici porta ad un allargamento dello spettro d’azione soprattutto nei casi in cui non si è ancora ottenuto un preciso antibiogramma e nel sospetto di infezioni polimicrobiche e infezione da germi multiresistenti. In certi casi può verificarsi uno stato di antagonismo tra antibiotici diversi, per cui si consiglia prevalentemente di impiegare il più idoneo (antibiogramma) per combattere uno specifico batterio (1-4).  

Nell’ambito della terapia mirata, basata cioè su un referto microbiologico di specie e di sensibilità agli antibiotici, si ricorre a un’associazione per aumentare l’attività battericida della terapia, in caso si persegua la sterilizzazione del sito d’infezione, ad esempio nell’endocardite, dove alcune associazioni sono ben codificate e permettono una terapia più breve, come nel caso dell’associazione di beta-lattamico e gentamicina per il trattamento dell’endocardite da streptococchi ed enterococchi (5-12).

Data la diffusione sempre maggiore dell’antibiotico-resistenza, l’Italia si è dotata del Piano Nazionale di Contrasto dell’Antimicrobico-Resistenza (PNCAR) 2017-2020 che, in coerenza con le indicazioni dell’OMS, prevede tra gli ambiti di intervento la sorveglianza dei consumi degli antibiotici sia nel settore umano che veterinario.

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EFFETTI COLLATERALI DELL’ANTIBIOTICO-TERAPIA – Oltre ai classici effetti collaterali tipici di ogni specifico gruppo, la maggior parte degli antibiotici provoca saltuariamente nausea, diarrea ed eruzioni cutanee. Gli antibiotici possono inoltre uccidere i batteri naturalmente presenti nell’organismo, successivamente sostituiti da funghi che causano, per esempio, candidosi orale, intestinale o vaginale. Talvolta si verifica una grave reazione allergica che induce gonfiore e prurito o difficoltà di respirazione.

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PRICIPALI FAMIGLIE DI ANTIBIOTICI

1  –  PENICILLINE

2 –  CEFALOSPORINE

Penicilline e cefalosporine agiscono inibendo la sintesi della parete cellulare batterica, in particolare del peptidoglicano

3 –  TETRACICLINE

Doxicilina (Bassado cps 100 mg)

Minociclina (Minocin cps 100 mg)

4 –  MACROLIDI

Batteriostatici attivi contro cocchi e bacilli G+

Azitromicina (Zitromax cpr 259 mg, 500 mg

Claritromicina (Veclam cpr)

Eritromicina (Eritrocina® cpr 250 mg, cpr masticabili 200 mg, cpr 600 mg, cpr 1 gr, sospesione orale)

5 – AMINOGLICOSIDI: 

Rapida azione battericida; usati frequentemente in associazione a beta lattamici per il trattamento delle infezioni gravi

Utilizzo limitato da nefrotossicità e Ototossicità

Gli amminoglicosidi esplicano la loro azione antibatterica interferendo con la sintesi proteica ribosomiale dei batteri.
La sintesi delle proteine all’interno delle cellule batteriche avviene grazie a particolari organuli chiamati ribosomi. Questi organuli sono costituiti da RNA ribosomiale e da proteine, associati fra loro a formare due subunità: la subunità 30S e la subunità 50S.
Il compito del ribosoma è quello di tradurre l’RNA messaggero proveniente dal nucleo e di sintetizzare le proteine per cui esso codifica.
Gli amminoglicosidi sono capaci di legarsi alla subunità ribosomiale 30S, così facendo sono in grado di:

  • Impedire che l’RNA messaggero si leghi al ribosoma;
  • Indurre una “lettura errata” dello stesso RNA messaggero, in questo modo, il ribosoma sintetizza proteine “sbagliate” chiamate proteine non-senso.

Alcune di queste proteine non-senso s’inseriscono nella membrana cellulare batterica alterandone la permeabilità. L’alterazione della permeabilità della membrana cellulare batterica consente l’ingresso di ulteriore antibiotico all’interno della stessa cellula, causando un blocco totale della sintesi proteica.
Tutti questi effetti provocano conseguenze devastanti alla cellula batterica che, infine, muore.

Resistenza agli amminoglicosidi

I batteri possono sviluppare resistenza nei confronti degli amminoglicosidi apportando modifiche alla propria struttura o attivando particolari meccanismi, fra cui:

  • Modificazioni alla struttura del ribosoma batterico;
  • Alterazioni della permeabilità della membrana cellulare batterica che porta ad una riduzione dell’assorbimento di antibiotico;
  • Produzione di specifici enzimi batterici che attaccano l’amminoglicoside e lo inattivano.

Prodotti commerciali

  • Gentamicina
  • Amikacina (Amicacina Teva fl 1 gr, Mikan) (1-3)
  • Neomicina: Bimixin cpr (associazione di neomicina + bacitracina); cicatrene spray (neomicina + bacitracina) (4)
  • Streptomicina
  • Tobramicina (Nebicina® fl  100 mg, 150 mg)

6 –  CLORAMFENICOLO

Batteriostatico ad ampio spettro d’azione

Tossicità GI Nausea vomito diarrea
Sindrome del bambino grigio

Molto utilizzato in preparati topici in dermatologia e oftalmologia

Chemicetina ovuli, Cortison-chemicetina crema

7 – CLINDAMICINA

Attivita antimicrobica simile ai macrolidi 

Elevata incidenza di diarrea e colite pseudomembranosa
Infezioni tessuti molli (IA scelta ascesso)

Dalacin C cpr 150 mg, 300 mg

ISONIAZIDE – è il principale antibiotico antitubercolare; agisce inibendo la sintesi degli acidi micolici, componenti essenziali della parete cellulare del batterio Mycobacterium tuberculosis. L’introduzione in clinica dell’isoniazide permise, per la prima volta, di considerare la tubercolosi una patologia curabile.

Non viene mai usata da sola nel trattamento della tubercolosi per evitare l’insorgenza, altrimenti rapida, di forme di resistenza. 

 

8 –  CHINOLONICI (inibitori sintesi del folato)

infezioni vie urinarie; Eliminazione prevalentemente renale.

La Ciprofloxacina (Ciproxin cpr) è il farmaco di prima scelta per la profilassi e terapia dell’antrace; alternativa doxiciclina.

  • prima generazione: Acido nalidissico (Nalidixin cpr); attività moderata contro i gram-
  • seconda generazione: ciprofloxacina (Ciproxin® cpr);, norfloxacina (Norflox®  cpr, ofloxacina (Oflocin® cpr); attività più intensa contro i gram- e modesta contro chlamidya e micoplasmi. 
  • terza generazione: levofloxacina; attività più intensa rispetto ai chinolonici di seconda generazione. 
  • quarta generazione: trovafloxacina; attività più intensa rispetto ai chinolonici di terza generazione. 
  • L’ofloxacina (Oflocin® cpr 200 mg x 2/die) e la prulifloxacina (Chinoplus cpr 600 mg: 1-2 cpr/die) sono derivati chinolonici di seconda e terza generazione da utilizzare in caso di resistenza agli antibiotici precedentemente menzionati. Possiedono un ampio spettro di attività antibatterica nei confronti dei batteri Gram positivi e Gram negativi  inibendo la replicazione del DNA batterico mediante il blocco della DNA topo-isomerasi, in particolare la DNA girasi. La DNA-girasi è un enzima coinvolto nella duplicazione, trascrizione e riparazione del DNA nei batteri. L’esposizione al sole o a raggi ultravioletti può causare la comparsa di fototossicità in pazienti in trattamento con prulifloxacina, così come con altri chinoloni. Durante il trattamento con tetracicline o chinolonici l’eccessiva esposizione al sole o a raggi ultravioletti deve essere evitata; in caso di comparsa di fototossicità,   il trattamento deve essere interrotto.

SULFAMIDICI: agiscono inibendo la sintesi dei folati, substrati indispensabili per la formazione di nucleotidi ed amminoacidi. L’uomo assume i folati attraverso la dieta, mentre i batteri li sintetizzano a partire da precursori (in quanto la parete batterica è impermeabile a queste sostanze). Grazie a tale presupposto i sulfamidici risultano tossici per il batterio, ma non per l’uomo. L’unico microbo che sfugge all’azione di questi antibiotici è l’enterococco intestinale, che riesce ad assorbire l’acido folico dal chilo enterico.
I sulfamidici hanno una struttura analoga all’acido para-ammino benzoico (un substrato necessario per la sintesi batterica di folati) e competono con esso per il relativo enzima (al quale si legano sequestrandolo).

TRIMETHOPRIM: chemioterapico estremamente diffuso. Inibisce la produzione batterica di folati, ma, nella serie di passaggi biochimici che portano alla loro sintesi, agisce ad un livello differente rispetto ai sulfamidici.

COTRIMOXAZOLO (Trimetoprim + sulfametoxazolo): Bactrim® cpr

farmaco di prima scelta per la polmonite da pneumocystis Jeroveci nei pazienti AIDS con conta di CD4+  <200 cellule/ml. attivo contro Haemophilus influenza e Listeria monocytogenes

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AZOLI (antimicotici) – sono divisi in:

  • imidazoli: come il Ketoconazolo (Nizoral® cpr 200 mg 2 cpr); Nizoral ovuli 400 mg);

  • triazoli: a loro volta divisi in:

    1. prima generazione: Itraconazolo;

    2. seconda generazione: Voriconazolo, Ravuconazolo e Posiconazolo.

In generale gli azoli di 1^ generazione sono più efficaci verso la Candida, mentre quelli di 2^ generazione verso l’Aspergillus. 

Quelli di 2^ generazione sono più tossici.

MECCANISMO D’AZIONE DEGLI AZOLI

Anche questi agiscono a livello della membrana; in particolare interferiscono con la sintesi dell’ergosterolo, sintetizzato come la maggior parte degli steroli a partire dallo squalene. Ha una funzione molto simile a quella del colesterolo, ovvero di garantire la fluidità di membrana; una sua ridotta o mancata sintesi comporta un irrigidimento della membrana, con aumento delle probabilità di rottura.

  • Econazolo (Ganazolo® ovuli 150 mg, crema vaginale 1% e flac P per lavanda vaginale 1 mg/ml; Pevaryl® ovuli 50 e 150 mg, crema vaginale 1%): L’econazolo è un noto inibitore dei citocromi CYP 450 2C9, 2C19 e 3A4 coinvolti nei processi di ossidazione e idrossilazione a livello dei microsomi delle cellule micotiche (67,68).  Negli studi su animali l’econazolo nitrato non ha mostrato effetti teratogeni, ma si è dimostrato fetotossico ad alte dosi. Può essere usato durante il secondo e il terzo trimestre se i potenziali benefici superano i possibili rischi per il feto.
  • Clotrimazolo (Gynocanesten® crema vaginale al 2% e compresse vaginali 100 mg; Meclon® flac P, ovuli (100 mg clotrimazolo + 500 mg metronidazolo), crema vaginale (20% + 4%).):  espleta la sua attività antimicrobica, come il fluconazolo, attraverso l’€™inibizione della sintesi di ergosterolo, elemento chiave nella strutturazione delle membrane plasmatiche dei vari funghi come la Candida  ma non nelle membrane cellulari della donna (64,65). Clotrimazolo durante 40 anni di largo impegno clinico ha mostrato un’elevata tollerabilità. E’ opportuno applicare la crema anche a livello vulvare e perineale 3 volte al dì. Non esistono studi clinici controllati su donne in gravidanza. Da studi epidemiologici è stata evidenziata  l’assenza di effetti dannosi di  clotrimazolo sulla madre e sul feto. Nel primo trimestre di gravidanza è tuttavia buona norma somministrare il farmaco solo in caso di effettiva necessità.

POLIENI (Nistatina e Amfotericina B): hanno affinità per le membrane contenenti steroli: si inseriscono nelle membrane, alterandone la funzionalità, con conseguente morte della cellula a seguito di perdita di componenti cellulari. I polieni mostrano maggiore affinità per le membrane che contengono ergosterolo (funghi) rispetto a quelle che contengono colesterolo (mammiferi) e questa differenza di affinità spiega la loro tossicità selettiva per i funghiPrincipali vie di sintesi dell’Ergosterolo:

  1. dallo squalene, grazie all’enzima epossidasi (inibito dai polieni);

  2. dimetilzimosterolo → zimosterolo, per azione dell’enzima 14-α-lanosterolo demetilasi (inibita dagli azoli).

CLOREXIDINA – (Clorexidina soluzione cutanea, Neoxene ovuli) – agente antibatterico di sintesi, utilizzato per disinfettare cute e mucose. Molto efficace contro i batteri gram positivi, la clorexidina si rivela piuttosto attiva anche verso i gram negativi; inoltre, pare  moderatamente attiva contro funghi e virus incapsulati. Potente battericida, agisce alterando la struttura proteica della membrana cellulare batterica: aumentandone esageratamente la permeabilità, 

References:

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