Menopausa

Menopausa – terapia ormonale (HRT)

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La Ormonoterapia (Hormone Replacement Therapy, HRT): introdotta negli anni ’60, prevede la somministrazione di ormoni (soprattutto estrogeni, progestinici e androgeni) al fine di colmare il deficit degli stessi derivante dalla naturale sospensione dell’attività endocrina ovarica che coincide con l’entrata in menopausa. Attualmente l’HRT è riservata solo alle pazienti con spiccata sindrome vasomotoria e neurovegetativa  e non a rischio neoplastico. 

Estrogeni: I disturbi vasomotori e le sindromi distrofiche cedono molto bene al trattamento con estrogeni in somministrazione continua o per cicli di 21 giorni con 7 gg di pausa. Si è osservata una netta correlazione fra l’estrogenoterapia e la riduzione di osteoporosi (7). Il periodo ottimale di trattamento dovrebbe essere 5-10 anni. La sospensione della terapia comporta l’immediata sospensione dei benefici della terapia stessa.

La monoterapia con estrogeni comporta un aumentato rischio di ca. mammario, iperplasia, e ca. dell’endometrio, ovviamente nelle donne con utero, giá dopo pochi mesi di terapia, e persistenza di tale rischio fino a 5 anni dopo la fine del trattamento. 

Nelle donne non isterectomizzate, si consiglia di associare al trattamento con estrogeni un progestinico, per almeno 12 giorni per cicli di 21 giorni, al fine di contrastare l’iperplasia endometriale estrogeno-indotta e la deviazione neoplastica. Il trattamento sequenziale con progestinici deve seguire lo schema seguente: se il farmaco viene somministrato in trattamento ciclico, il progestinico deve essere aggiunto almeno negli ultimi 12 giorni di ogni ciclo di trattamento. In tal modo durante l’intervallo non vi sarà somministrazione ormonale. Se il farmaco viene somministrato in trattamento continuo, si raccomanda di assumere il progestinico per almeno 12 giorni al mese. In entrambi i casi, dopo la sospensione del trattamento con il progestinico, si manifesta in genere unemorragia da sospensione. A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne isterectomizzate.

ESTRADIOLO:

  • Progynova® cpr 2 mg (estradiolo valerato)
  • Climara® 50 cerotti bisettimanali (ogni cerotto rilascia 50 µg di estradiolo emidrato nelle 24 ore)
  • Femseven® 50 cerotti (ogni cerotto rilascia 50 µg di estradiolo emidrato nelle 24 ore)

ETINILESTRADIOLO: Etinilestradiolo AMSA  cpr  10 mcg,   50 mcg,  1.000 mcg  (= 1 mg)

ESTROGENI CONIUGATI: gli estrogeni coniugati sono costituiti da: sodio estrone solfato, sodio equilin solfato, 17-α-diidroequilina, 17-α-estradiolo, equilenina, 17-α-diidroequilenina, 17-ß-diidroequilina, 17-ß-diidroequilenina, 17-ß-estradiolo e D8,9-deidroestrone.

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 Progestinici: Indicati soprattutto in pre-menopausa per la carente o assente luteinizzazione del follicolo (Luteal Phase Defect, LDP). Nelle meno-metrorragie non organiche si utilizza il progesterone naturale micronizzato per os o per via vaginale (Progeffik®, Prometrium® gel vaginale, cps molli 100 mg, 200 mg) o i progestinici di sintesi  come il medrossiprogesterone acetato, MAP (Provera G® cpr 5 mg, 10 mg; Farlutal® cpr 10 mg, 20 mg) o il norprogesterone (Lutenyl® cpr 5 mg ) che hanno un minore impatto sul metabolismo lipidico. Se invece prevalgono i fenomeni di iper-polimenorrea si preferisce il noretisterone acetato (Primolut-nor® cpr 10 mg). Il progestinico è somministrato dal 15-18° al 21-23° giorno di cicli di 28 giorni.  
Esistono anche delle formulazioni contenenti una molecola, il bazedoxifene (Conbriza® cps 20 mg), che può sostituire i progestinici, limitando gli effetti avversi caratteristici del progesterone (ritenzione idricatensione mammariacefalea).

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Estro-progestinici: lo schema piú utilizzato finora é quello sequenziale, che tende a riprodurre quanto avviene durante il ciclo ovulatorio somministrando prima gli estrogeni da soli e poi associati con il progestinico. Possiamo utilizzare lo schema sequenziale ciclico e lo schema sequenziale continuo.  La somministrazione ciclica ha l’inconveniente, in alcune donne, di lasciar ricomparire, nella settimana senza terapia, il corteo dei sintomi vasomotori, sia pure in forma più attenuata. Entrambi gli schemi sequenziali prevedono la comparsa di perdite ematiche simil-mestruali nel 90% dei casi. Utilizzando invece uno schema terapeutico estro-progestinico continuo e non sequenziale non dovrebbero comparire perdite ematiche simil-mestruali. L’aggiunta del progestinico non fa diminuire l’efficacia degli estrogeni.

Sequenziale ciclico: Naemis® 24 cpr, Klaira® 28 cpr; 

Non sequenziale ciclico: Effiprev® 21 cpr, Loette® 21 cpr

Sequenziale continuo: Premelle S®  28 cpr; Premelle  C® 28 cpr 2.5 o 5 mg (estrogeni coniugati 0.625 mg + MAP 2.5 mg 0 5 mg); Femoston®  28 cpr 1/5, 1/10, 2/10 (estradiolo + didrogesterone mg): è il classico schema utilizzato per le pazienti in menopausa da almeno 2 anni.

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Estrogeni + androgeni: In caso di persistenza degli hot flushes è opportuno passare al trattamento con Estrogeni coniugati + androgeni (Premarin® + metil-testosterone: 0.625-1,25 mg  + 1.25-2.5 mg).  L’associazione EE + AA è inoltre indicata nei disturbi della libido. 

PROGESTINICI

  • Danazolo (Danatrol cpr 50 mg, 100 mg, 200 mg): attualmente poco utilizzato a causa dei numerosi effetti collaterali 
  • Noretisterone acetato (Primolut-Nor® cpr 10 mg), medrossiprogesterone acetato (Provera G® cpr 10 mg), nomegestrolo (Lutenyl® cpr 5 mg)
  • Dienogest (Visanne® cpr 2 mg): progestinico di IVgenerazione, si utilizza in terapia continua nelle gravi ipermenorree e metrorragie disfunzionali oltre che nelle lesioni endometriosiche profonde non operabili.Il dienogest, agisce con meccanismo recettoriale progestinico come agonista del progesterone. Inoltre, pur essendo strutturalmente simile al  testosterone,  ha un’intensa e peculiare attività anti-androgenica (8-10). 

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References:

  1.  Lundberg, G., P. Wu and N. Wenger (2020). “Menopausal Hormone Therapy: a Comprehensive Review.” Curr Atheroscler Rep 22(8): 33.

  2. Pinkerton, J. V. (2020). “Hormone Therapy for Postmenopausal Women.” N Engl J Med 382(5): 446-455.

  3. Doherty JA, Cushing-Haugen KL, Saltzman BS, Voigt LF, Hill DA, Beresford SA, Chen C, Weiss NS: ”Long-term use of postmenopausal estrogen and progestin hormone therapies and the risk of endometrial cancer”. Am J Obstet Gynecol. 2007 Aug;197(2):139.e1-7.
  4. M. Diete: Hormone replacement therapy (HRT), breast cancer and tumor pathology. Maturitas 2010;65,3:183-189
  5. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. J Am Med Assoc2002;288:321–333.
  6. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet2003;362:419–427
  7. Vickers, M.R., Martin, J., Meade, T.W. WISDOM study team. The Women’s international study of long-duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial. BMC Women’s Health2007;7:2.
  8. Turgeon, J.L., McDonnell, D.P., Martin, K.A., Wise, P.M. Hormone therapy: physiological complexity belies therapeutic simplicity. Science2004;304:1269–1273.
  9. American Institute for Cancer Research/World Cancer Research Fund. Food, nutrition and the prevention of cancer: a global perspective. BreastAmerican Institute of Cancer ResearchWashington, DC, USA2002 (p. 252–287, 20009, ISBN: 1 899533 05 2).
  10. Skouby, S.O., Jespersen, J. Progestins in HRT: sufferance or desire?. Maturitas2009;62:371–375
  11. Brekelmans, C.T. Risk factors and risk reduction of breast and ovarian cancer. Curr Opin Obstet Gynecol2003;15:63–68.
  12. Colditz, G.A., Hankinson, S.E., Hunter, D.J. et al, The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med1995;332:1589–1593


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