Menopausa

Climaterio: fisiopatologia

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Ultimo aggiornamento  2022-01-16  17:47:27

Il climaterio (dal greco “klimactèr” che significa passaggio/scalino)  rappresenta il periodo in cui si esaurisce l’attività dell’ovaio. E’ il periodo di transizione fra l’età feconda e la menopausa e comprende quindi il periodo che va dalla pre-menopausa alla post-menopausa fino alla senescenza esclusa .Questo fenomeno coinvolge anche un insieme di funzioni che con l’ovaio sono correlate attraverso link neuroendocrini.

L’importanza del climaterio si è molto dilatata con l’aumentare della durata della vita.

Si parla di climaterio precoce quando i fenomeni vasomotori e gli altri disturbi neurovegetativi si verificano prima dei 45 anni e di climaterio tardivo quando essi si manifestano dopo i 55 anni.

Si parla di «climaterio fisiologico», allorché questo insorge spontaneamente e di «climaterio artificiale» allorché esso è indotto da trattamenti medici, chirurgici o radianti.  Mentre il climaterio artificiale presuppone l’eliminazione dell’attività ovarica, la menopausa artificiale può essere indotta anche dalla sola asportazione dell’utero, con la quale cessano soltanto le mestruazioni.

Il declino dell’attività ovarica si accompagna ad un insieme di manifestazioni locali e generali, il cui complesso viene riunito sotto la denominazione di «sindrome climaterica».  Solo il 25% circa delle donne supera la fase climaterica senza ripercussioni (5-8). Nel 75% delle pazienti in climaterio la sintomatologia può manifestarsi già prima della cessazione dei flussi mestruali o coincidere con la cessazione delle mestruazioni (menopausa) o infine comparire dopo che la menopausa si è già instaurata (8).

L’età in cui compare il climaterio si aggira per lo più dai 45 ai 55 anni (in media 51 anni); in genere è più precoce nelle donne che hanno avuto un menarca tardivo. Altri fattori che influenzano l’epoca di insorgenza della menopausa sono l’ereditarietà, la razza e il clima (le nordiche hanno una menopausa più tardiva), la nutrizione, la occupazione, la sedentarietà, il fumo.

Frequenza della sindrome climaterica:  80% delle donne in menopausa. 

 

ETIOPATOGENESI DEL CLIMATERIO

1)    FATTORI ESTERNI: sono diversi ed agiscono con meccanismi diversi sull’epoca di insorgenza del climaterio ed intensità dei disturbi correlati (v. tabella seguente).

2)   Senescenza ovarica – La senescenza ovarica si riconduce principalmente a riduzione del numero e della sensibilità dei follicoli ovarici. La riduzione del numero dei follicoli è progressiva (un feto di 5 mesi possiede 7 milioni di follicoli; una donna di 40 anni ne possiede appena 10.000)  ed è dovuta a fattori ereditari (6) ed è influenzata dalla nulliparità ma non dal numero di gravidanze o dall’uso di contraccettivi. Il miglioramento delle condizioni di vita e soprattutto di nutrizione  hanno innalzato l’età di inizio della insensibilità dei follicoli. Nel periodo perimenopausale la dilapidazione dei follicoli è formidabile sotto la spinta di elevati livelli di FSH. Inoltre numerosi sono i follicoli irregolari con teca e granulosa scarsa o addirittura mancante. Questi follicoli difettosi e a diminuita responsività ma possono essere fecondati e dare origine ad embrioni con malformazioni cromosomiche. In caso di necessità di stimolazione ovarica per PMA, la quantità di gonadotropine necessarie per la crescita follicolare è maggiore dopo i 40 anni per l’accresciuta insensibilità dei follicoli allo stimolo gonadotropinico. In questi follicoli si instaura una iperplasia dello stroma ovarico sotto l’azione dell’FSH prodotto in aumentate quantità dall’ipofisi. Le cellule steroidogenetiche si organizzano attorno ai corpi albicans in micronoduli ai quali si dà il nome di cellule di Berger  o cellule LU, cellule stromali che producono androgeni; si pensa essere la controparte ovarico delle cellule interstiziali del testicolo.

Le modificazioni funzionali a livello ovarico hanno un ruolo fondamentale per l’insorgenza di tutti i fenomeni del climaterio.  Escludendo la menopausa precoce prodotta dalla S. dell’ovaio resistente (S. di Savage), l’atteggiamento ormonale della donna nel periodo del climaterio passa, molto spesso, attraverso le seguenti fasi:

  1. Fase Iperestrogenica, premenopausica, nella quale l’ovaio tende a produrre una quantità di estrogeni diversa da quella abituale e soprattutto compaiono cicli anovulatori, per cui la situazione è di solito caratterizzata da un deficit della secrezione di progesterone e da iperestrogenismo assoluto o relativo; la produzione di steroidi sessuali avviene attraverso l’intermediazione del ∆-4-Androstenedione.
  2. Fase Ipoestrogenica, menopausica, nella quale l’ovaio non realizza più la biosintesi steroidea (prima diminuisce la produzione di progesterone e poi quella degli estrogeni) e cessa il fenomeno della mestruazione; va anche scomparendo ogni inibizione sulla adenoipofisi, venendo a cessare il feed-back degli estrogeni e dell’inibina entrambi prodotti dalle cellule della granulosa;
  3. Fase Ipergonadotropa, post-Menopausica, caratterizzata da iperproduzione di FSH prima (10 volte la norma) e poi anche di LH (3 volte rispetto ai valori normali). Gli estrogeni all’inizio sono normali poi iniziano a diminuire insieme all’LH e in post-menopausa sono rappresentati dalla produzione di estrogeni di origine surrenalica. L’ipergonadotropinemia che si instaura dopo la menopausa rimane costante per molti anni fino alla senilità, poiché l’ipotalamo e quindi l’ipofisi sono ormai liberi da ogni controllo steroideo. L’ipergonadotropinemia conduce a massiva sollecitazione follicolare producendo la dilapidazione dei pochi follicoli sensibili rimasti.

3. Iperproduzione surrenalica: Le modificazioni a livello surrenalico possono avere un ruolo non indifferente nel sostenere la sintomatologia della sindrome climaterica.  Il surrene incrementa la sua produzione ormonale:      

  • iperproduzione  di steroidi sessuali e insorgenza di relativa sindrome da virilizzazione,
  • iperproduzione di cortisolo con relativa sindrome di osteoporosi, obesità, diabete, ipercolesterolemia, ipertensione arteriosa. Istologicamente si nota spesso in questa ghiandola, dopo i 50 anni, un ingrandimento della zona fascicolata ed un arricchimento in lipidi.

 

4)  Aumento dell’attività tiroidea: La tiroide presenta di solito quadri di iperattività, mentre sono rare le situazioni di ipotiroidismo.  Gli estrogeni stimolano la sintesi della TBG (Thyroid-binding-globulin); la diminuzione degli EE produce quindi una diminuzione della TBG ed un aumento della tiroxina libera con quadri di ipertiroidismo (vampate di calore, instabilità emotiva, tachicardia).

5)  Disordini della funzionalità ipotalamica: col sopraggiungere della menopausa la donna perde quell’atteggiamento ciclico, bifasico, che caratterizza l’ipotalamo femminile e si realizza, a quel livello, un orientamento funzionale di tipo maschile, cioè tonico, monofasico. C’è una ipersecrezione di Gn-RH conseguente a:

  • diminuzione/assenza del feed-bak negativo estrogenico,
  • aumento dell’attività noradrenergica a sua volta dovuta alla maggiore presenza di enzima Tyr-idrossilasi,
  • diminuzione del tono dopaminergico
  • diminuzione del tono serotoninergico
  • diminuzione del tono oppioide

 6)  Flogosi: Talune flogosi come l’ovarite post-parotitica sembrano essere responsabili di una menopausa precoce. 

7)  Etiologia iatrogena (ormonale, chirurgica, da irradiazione).

 8)  Fattori Immnunitari: frequentemente chiamati in causa nell’eziopatogenesi del climaterio precoce. E’ infatti frequente trovare come patologie concomitanti la tireopatia di Basedow e Hashimoto, vitiligine, Addison, Ipoparatiroidismo, Gastrite atrofica, Artrite reumatoide, M. di Crohn, Diabete tipo I etc. 

9) Eccessivo consumo di caffeina (23-27)

 

CONSEGUENZE SUI VARI ORGANI ED APPARATI      

Le modificazioni anatomiche più significative si sviluppano tardivamente e cioè nel periodo della postmenopausa.

1) Mezzi di sospensione degli organi pelvici: la diminuzione della quantità e della qualità del collagene (rapporto collagene tipo III/collagene tipo I) incide profondamente sulla relaxatio pelvica e quindi sul prolasso genitale. Il collagene è particolarmente rappresentato nella matrice del tessuto connettivo e quindi dei legamenti e dei sistemi di sospensione.

Occorrerebbe sempre effettuare una terapia HRT pre- e post-operatoria nella chirurgia della relaxatio pelvica.

2) Utero e endometrio: Il miometrio va incontro ad una regressione allorché la produzione di estrogeni diminuisce. L’endometrio si caratterizza dapprima (fase premenopausale) per la mancanza delle trasformazioni secretive, quadro questo non associato ad un’iperplasia ghiandolare cistica. La successiva involuzione post-menopausale, verso l’atrofia, è in genere lenta e passa attraverso stadi intermedi, qualificati dal restringimento dei lumi ghiandolari, da alterazioni dell’epitelio, che diventa più basso e dalla diminuzione del numero delle ghiandole. Nello stroma prevale la componente fibrosa.  Il canale cervicale e la portio uterina nella post-menopausa presentano anch’essi modificazioni regressive: l’orificio uterino si restringe, la portio si appiattisce.

3) Ovaio:   L’ovaio va incontro ad un lento processo involutivo.  Nel periodo premenopausico l’ovaio assume spesso un aspetto micropolicistico ed è tipica la presenza in esso di follicoli in vari stadi di maturazione, senza che nessuno di questi giunga alla deiscenza e riesca a dare origine ad un corpo luteo (cicli anovulatori). Follicoli primari sono rilevabili anche nelle ovaie della post-menopausa: essi però non sono più in grado di svilupparsi fino a costituire un vero e proprio follicolo di Graaf. A carico delle tube si assiste dopo la menopausa ad una progressiva scomparsa delle pliche mucose, mentre la muscolare, involvendosi, cede il posto a tessuto connettivale.

 4) Vagina e vulva: Nella post-menopausa, venendo meno l’azione degli steroidi sessuali ovarici oltre all’endometrio che assume un aspetto atrofico e alle ovaie che si riducono di volume, anche l’epitelio vaginale va incontro ad una serie di modificazioni (scarsità delle cellule superficiali contenenti glicogeno, riduzione della presenza di bacilli di Doderlein, aumento del pH vaginale) che giustificano una più alta incidenza di episodi infiammatori, caratterizzati da una sintomatologia di tipo irritativo: bruciore, prurito, leucorrea,  dispareunia ed occasionalmente perdite ematiche. La diminuzione dei fluidi vaginali, del flusso sanguigno e della produzione di glicogeno porta alla scomparsa delle rilevatezze che costituiscono le colonne vaginali anteriore e posteriore, l’epitelio vaginale senile si presenta liscio; alla riduzione della trasudazione con conseguente ostacolo alla normalità dei rapporti sessuali.  Questi ultimi sono resi ancora più difficili dalla perdita di elasticità dei tessuti con riduzione della profondità dei fornici e del diametro della vagina e dell’ostio vaginale. La vagina diventa un canale atrofico e perde le sue pliche, si fa liscia, più corta, più stretta e più secca per mancanza di secrezioni.

L’epitelio in età fertile risulta costituito da 4 strati cellulari sovrapposti che si rinnovano in continuazione. In climaterio l’epitelio vaginale risulta costituito da un minor numero di strati cellulari (basale e parabale) e pressoché privo di glicogeno e quindi di acido lattico (trasformazione del glicogeno ad opera del bacillo di Doderlein) con conseguente alcalinizzazione dell’ambiente vaginale. Diminuisce così anche il potere di difesa dell’ambiente vaginale e diventano più frequenti le infezioni.

La mucosa vaginale sanguigna al minimo traumatismo, diventa più sensibile ed i rapporti sessuali possono così farsi dolorosi.  Lo striscio vaginale della post-menopausa è caratterizzato da una diminuzione delle cellule eosinofile e dell’indice cariopicnotico e dalla comparsa di cellule degli strati più bassi dell’epitelio vaginale (cellule parabasali).

Anche la vulva, seppure tardivamente, subisce nella post-menopausa fenomeni involutivi con diminuzione del grasso, modificazioni cutanee ed alterazioni dei peli che diventano grigi, ispidi, rari.

L’orifizio vulvare può diventare stenotico.

 5) Vescica e Uretra: La mucosa vescicale presenta soprattutto nelle zone del trigono fatti di atrofia e queste alterazioni possono condizionare una sintomatologia che simula una cistite. Anche gli apparati di contenzione urinaria si atrofizzano e più facile è la perdita involontaria di urina. A causa della comune derivazione embriogenetica, l’epitelio vescico-uretrale va incontro a modificazioni atrofiche simili a quelle già descritte per l’epitelio vaginale, soprattutto a livello del trigonoe dell’uretraPertanto facilmente la donna lamenta in questo periodo episodi di tipo cistitico con urine sterili, caratterizzati da tenesmo, disuria e pollachiuria, ribelli alle comuni terapie antimicrobiche. E’ presente anche con una certa frequenza l’incontinenza urinaria. E’ importante a questo proposito tenere presente che taluni casi di incontinenza nella donna in menopausa sono dovuti ad una instabilità del detrusore o a diminuzione del collagene periuretrale causata dalla carenza estrogenica.  La stress incontinence può essere corretta chirurgicamente riposizionando l’uretra prossimale in posizione retropubica alta così che la pressione endoaddominale possa essere trasmessa sull’uretra e ricreando l’angolo cisto-uretrale con intervento di colposospensione, sling, etc. La urge incontinence instabilità detrursoriale invece è corretta da farmaci miorilassanti, anticolinergici[1], calcio antagonisti, bladder training e in casi estremi con la denervazione sacrale selettiva.


[1] Anticolinergici: inibiscono il sistema nervoso parasimpatico abolendo la risposta degli stimoli colinergici sul muscolo detrursore. Rilasciano la muscolatura liscia. Effetti collaterali (side effects) anticolinergici: sudorazione, cefalea, astenia, stipsi, tachicardia, tremori.

 

6) Mammelle

  • Ca. mammario: oltre gli 85 anni: Ca mammario 10%.
  • Le mammelle risentono piuttosto precocemente della carenza di estrogeni, diminuiscono di volume e il loro supporto legamentoso si allenta, per cui si fanno cadenti. Molte pazienti sono influenzate sul piano psicologico in modo molto negativo da questi mutamenti. La mammella non deve essere considerata solo simbolo di femminilità ma anche organo bersaglio. A parte la stimolazione generale esercitata su tutti i tessuti dall’ormone della crescita, della tiroxina, dal cortisolo e dall’insulina, l’epitelio della mammella é un organo bersaglio per gli steroidi sessuali ed é sottoposto ad una specifica stimolazione ormonale. Gli estrogeni e il progesterone sono gli ormoni sessuali primari che sono in grado di regolare strutture e funzioni della mammella: infatti lo sviluppo del sistema duttale dipende dagli estrogeni, mentre lo sviluppo degli alveoli è controllato principalmente dal progesterone. Anche la prolattina é un fattore importante in tutte le fasi della fisiologia della mammella. La produzione cellulare di fattori di crescita e probabilmente le prostaglandine possono esercitare un effetto considerevole sulla biologia del tessuto della mammella attraverso meccanismi paracrini o autocrini.  L’estradiolo é divenuto il punto centrale della ricerca sui meccanismi di induzione e di crescita del cancro mammario.  I punti significativi sono legati al declino graduale della ciclica funzione ovarica. Al momento della menopausa questo quadro endocrino cambia rapidamente: il ruolo del progesterone diventa minore e la fonte di estradiolo, che prima era rappresentata principalmente dalla secrezione ovarica diretta, si sposta in periferia dove la produzione indiretta degli estrogeni é rappresentata principalmente dalla secrezione di E1, proormone androgeno.

· Estrogeni nel tessuto mammario: Nelle donne dopo la menopausa il contenuto di estrogeni del tessuto mammario é molto più alto in confronto al tasso di ormoni circolanti. Il rapporto di concentrazione di estrone tessuto/plasma è 3 a 20. Mentre l’estrone ed il relativo solfato prevalgono sull’estradiolo nel sangue periferico, nel tessuto mammario, specialmente neoplastico, questo rapporto viene rovesciato.  Anche il contenuto di estrogeni nel tessuto adiposo é maggiore della concentrazione che questi raggiungono nel sangue, comunque in questo compartimento l’ormone principale é l’estrone.  Una delle principali osservazioni a sostegno della produzione locale di estrogeni é la capacità del tessuto tumorale di mantenere un’alta concentrazione di estradiolo anche nella postmenopausa.

  • attività enzimatica mammaria: Sia il tessuto mammario normale che quello canceroso hanno nel loro contesto gli enzimi necessari per la biosintesi degli estrogeni. Questi tessuti possiedono anche gli enzimi che intervengono nel catabolismo degli estrogeni. La formazione dell’estradiolo attivo dipende principalmente da due enzimi, l’aromatasi e la 17-deidrogenasi.  Questi dati suggerirebbero l’esistenza di un’associazione della biosintesi locale di estrogeni con la presenza di una lesione neoplastica che ne incrementa la captazione.

In conclusione: 

1º il tessuto canceroso possiede tutti gli enzimi necessari per la formazione locale di estradiolo ma il miglior bersaglio per il trattamento endocrino di queste neoplasie – quando si miri ad inibire la biosintesi di estrogeno nel tumore  – sembra essere l’aromatasi.  

2º Sembra incrementata la captazione dell’estradiolo dal siero nel tessuto neoplastico.

 7) apparato cutaneo: Importanti sono anche le modificazioni cutanee generali, in relazione all’assottigliarsi dello strato di cheratina e dello spessore dell’epidermide per la perdita d’acqua.  Si ha anche una diminuzione della secrezione sebacea.  Il sottocutaneo si assottiglia per la diminuzione del collagene con conseguente perdita dell’elasticità cutanea, appiattimento delle creste interpapillari, alterazione delle giunzioni dermo-epidermiche con scomparsa della rete pegs..

Sotto un profilo più generale, si può inoltre notare che molte donne durante il climaterio aumentano di peso.  Questo aumento, la cui frequenza è valutata dai vari AA. tra il 20 e il 40% di tutti i soggetti in climaterio, è dovuto ad un accumulo di grasso di tipo androide localizzato cioè soprattutto a livello dell’addome, delle braccia, delle spalle e delle mammelle ed è particolarmente resistente alle terapie. La localizzazione del grasso  a livello  dei fianchi, delle natiche e perifemorale é di tipo ginoide e non sembra essere aterogeno come quello androgeno perchè avrebbe una diversa composizione. Si ammette che la sostituzione del grasso di tipo ginoide con quello di tipo androide  sia da porre in relazione sia con variazioni metaboliche, legate alla diminuita quantità di estrogeni presenti sia con problemi di bilancio calorico, poiché generalmente esiste in questa età un apporto calorico eccessivo per quelle che sono le reali esigenze dell’organismo.  La aumentata resistenza periferica all’insulina avrebbe un ruolo di primo piano nel processo metabolico discusso. La terapia sostitutiva ormonale arresta le variazioni patologiche citate.

Altro grave problema legato alla diminuzione degli EE in climaterio è l’alopecia androgenetica, molto spesso sottovalutata dai medici e anche dalle stesse pazienti. Il tricogramma in condizioni di normalità prevede un rapporto di capelli in fase Anagen del 90%, in fase Telogen del 9% e in fase Catagen dell’1%. In climaterio la percentuale dei capelli in fase Anagen tende a diminuire.

La terapia con EE fa aumentare la SHBG e fa diminuire l’alopecia androgenetica (EE 0,02 mg/die dal 1° al 25° giorno + MAP 10 mg/die dal 16° al 25°).  

La diminuzione degli EE si collega  ad una marcata attività di alcune funzioni enzimatiche del bulbo pilifero per cui il T si trasforma in DHT ad opera della 5-a-reduttasi ed il DHEA si trasforma in Androstendione ad opera della 17-β-OH-deidrogenasi (11)

Si crea comunque uno stato di iperandrogenismo relativo dovuto alla diminuzione di Estradiolo e Progesterone che sono antiandrogeni fisiologici. Anche il tasso sierico della prolattina si abbassa a livello adolenscenziali (5-10 µg/l) per la scomparsa dell’azione trofica dell’estradiolo sull’adenoipofisi.

8) Metabolismo:  occorre anche notare che in climaterio si osserva una maggiore frequenza del diabete Tipo I (insulino-dipendente e Tipo II (non insulino-dipendente).  Tutto inizia con l’accumulo di adipe addominale e conseguente aumento di acidi grassi liberi (NEFA) i quali competono con il glicogeno per la captazione a livello epatico. Ne consegue un aumento del glucosio circolante, iperinsulinemia, resistenza all’insulina, potenziamento della sintesi androgenica ovarica sia per azione diretta dell’insulina sull’ovaio che tramite una iperproduzione della IGF-I che a sua volta svolge la stessa azione dell’insuliona sull’ovaio.

L’esercizio fisico fatto con regolarità (4 ore settimanalii) favorisce la perdita di peso e può migliorare la sensibilità all’insulina e la dislipidemia.

9) Apparato cardio-vascolare:

Si accentuano anche le manifestazioni arteriosclerotiche, che nell’uomo iniziano talora dopo il 30º anno di vita, mentre nella donna vanno incontro ad un incremento netto solo dopo la menopausa.

Un altro dato significativo è quello relativo all’ipertensione, che nella donna intorno all’età menopausale compare molto più frequentemente e più rapidamente che nell’uomo.

10) Apparato osseo: La diminuzione del collagene fa indebolire il traliccio connettivale che funge da sostegno alla calcificazione delle ossa. Un’altra patologia legata al fattore età ed anche alla situazione ormonale della menopausa è rappresentata dall’osteoporosi, dalla quale molte donne sono colpite dopo la scomparsa delle mestruazioni.

 11) Olfatto: in climaterio diminuisce la sensibilità dell’olfatto per ipotrofismo dell’epitelio delle narici. La S. di Kallman (ipogonadismo ipogonadotropo dovuta a lesioni dei neurono secernenti Gn-RH), caratterizzata da amenorrea primaria, sterilità, scarsa libido ed anosmia, può essere considerata un valido esempio della correlazione che intercorre fra olfatto ed attività riproduttiva. In seguito a terapia ormonale la citologia dei turbinati mostra segni di trofismo (12).

 12) Udito: gli estrogeni potrebbero esercitare un’azione diretta sulla coclea. Gli effetti degli ormoni sui centri cerebrali per l’udito vengono studiati mediante l’impiego dei potenziali evocati (ABR = Auditory Braistem Response) che permettono di valutare la trasmissione degli stimoli uditivi al SNC (13). Lo stimolo sonoro viaggia ad una velocità maggiore nelle donne.

13) Fonazione: Nel periodo premestruale è nota la disfonia dovuta ad edema delle corde vocali così come nel periodo perimenopausale si verifica una atrofia della mucosa delle corde vocali con variazione del timbro di voce.

 14) Umore: sembra che dopo il periodo della perimenopausa gli EE agiscano migliorando l’umore (14,15) avendo un effetto IMAO-like e quindi antidepressivo mentre il progesterone ha un effetto ansiolitico. Gli AA sull’umore hanno un effetto tonificante. La severità di alterazioni dell’umore può essere quantificata utilizzando l’indice di Kupperman (v. tabella seguente).

TERAPIA

SINTOMATOLOGIA  e DIAGNOSTICA

Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Enzo Volpicelli

References list:

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  2. Klein NA et al: “Decreased Inhibin B secretion is associated with the monotropic rise of FSH in older ovulatory women: a study of serum and follicular fluid levels of dimeric inhibin A and B in spontaneous menstrual cycles”. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2742-2745.
  3. Battisitini M et al: “Pilot study of racial differences and longitudinal changes in inhibin B in the late reproductive years”. Fertil Steril Jan 2002; 77,1:193-195.
  4. Gracia Cret al.: “Definiting the menopausal transition: a new definition to detect early hormonal changes in women”. Fertil Steril 2003;80,suppl 3,S15.
  5. Palinkas L.A., Barrett-Connor E. (Univ. San Diego Layolla); Obstet. Ginecol. 80:30-36,1992.
  6. Blok E.: Quantitative morphological investigations of follicular system in woomen, variations at different agest. Acta Anat., 1952,14,108-123.
  7. Montgomery J.C., Studd J.W.: Psycological and sexual aspect of menopause. Br. J. Hosp. Med. 1991; 45:300-302
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  11. Flamigni C., Venturoli S., Ravaioli B., Vianelo F., Bagnoli A.: Cyproterone acetate and other antiandrogens In: “The Ovary: Regulation, Dysfunction, and Ttreatment”. Marco Island, Florida. “5-27 January 1996.
  12. Caruso S. et al.: “Cytological aspects of the nasal respiratory epithelium in postmenopausal women treated with hormone therapy”. Fertil Steril 79: 543-549;2003
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  17. Klein NA et al: “Decreased Inhibin B secretion is associated with the monotropic rise of FSH in older ovulatory women: a study of serum and follicular fluid levels of dimeric inhibin A and B in spontaneous menstrual cycles”. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2742-2745.
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