Gravidanza

Colestasi intra-epatica gravidica (Epatogestosi o ittero gravidico)

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Colestasi intra-epatica gravidica (Epatogestosi o ittero gravidico)

La colestasi viene definita come una alterata secrezione di bile, nel senso che la escrezione di bile incontra un ostacolo al deflusso fisiologico

Rx – Calcolosi biliare

intestinale per cui la malattia si caratterizza per l’accumulo nel plasma di sostanze che sono, in condizioni fisiologiche, escrete nella bile come gli acidi biliari, il colesterolo e la bilirubina. La produzione delle bile è una funzione secretoria del fegato. Inizia nei canalicoli biliari che sono formati dai solchi (“docce”) sullesuperfici giustapposte di due cellule epatiche prospicienti. Come rami terminali di un albero, i canalicoli si uniscono tra di loro per formare strutture sempre più grandi, a volte definiti Canali di Hering, che a loro volta si fondono per formare piccoli dotti biliari che hanno una superficie epiteliale. Questi si fondono per formare i dotti biliari più grandi, che progressivamente formano il dotto epaticodestro (che riceve la bile dal lobo destro) ed il dotto epatico sinistro (che la riceve, invece, dal lobo sinistro). I due dotti si uniscono per formare il dotto epatico comune, che riceverà poi il dotto cistico della cistifellea per formare il coledoco.Questo dotto entra nel duodeno attraverso l’ampolla del Vater.

 La colestasi intra-epatica gravidica (Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, ICP) o ittero gravidico,  clinicamente si caratterizza per un fastidioso prurito che si manifesta di solito nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (l’80% dei casi dopo la 30ª w), ma può presentarsi anche nelle fasi iniziali di gravidanza (1-3). L’incidenza varia a seconda dell’etnia e nella popolazione europea è stimata in circa 0.5-1.5% (4).
Meno frequente è la colestasi extra-epatica che riconosce un’etiologia prevalentemente meccanica, compressiva come la calcolosi biliare. 
ETIOLOGIA ICP – Non ancora completamente chiarita. Si ritiene che la colestasi intraepatica abbia una eziologia multifattoriale e che si manifesti in donne geneticamente predisposte in seguito all’interazione con diversi fattori ambientali, tra cui le modificazioni ormonali che avvengono fisiologicamente in gravidanza, e fattori dietetici. Gli estrogeni rappresentano un importante fattore colestatico in quanto inibiscono l’uptake degli acidi biliari da parte degli epatociti (7).  Il ruolo degli ormoni è suggerito dal fatto che la colestasi intraepatica si manifesta generalmente a termine di gravidanza e più frequentemente in gravidanze gemellari e multiple, quando le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e progesterone sono maggiori (4), e dal fatto che i sintomi si risolvono nel post-partum quando i livelli ormonali si normalizzano (5-11). L’assunzione di contraccettivi orali è anch’esso un fattore di rischio per colestasi intraepatica.
Diverse alterazioni di fattori genetici, come la mutazione del  fattore  ABCB4 interessato alla sintesi della fosfatidilcolina, sono state riscontrate nel 15% delle gravide affetta da ICP (4,9,13).
Bassi livelli ematici di selenio sembrano interessati nell’eziologia della ICP anche se si ignora l’esatto meccanismo (11).

Altra causa di colestasi è la sindrome di Aagenaes, una patologia caratterizzata da ipoplasia congenita dei vasi linfatici, che causa linfedema alle gambe e colestasi ricorrente nell’infanzia, progredendo lentamente a cirrosi epatica ed epatite a cellule giganti con fibrosi delle triadi portali (39,40). La malattia ha una trasmissione autosomica recessiva, il gene responsabile è localizzato sul cromosoma 15q  ma la causa genetica è sconosciuta (41).

ICP iatrogena: farmaci capaci di indurre una colestasi intraepatico sono l’eritromicina, nitrofurantoina, estrogeni e steroidi anabolizzanti.

 

SINTOMATOLOGIA e DIAGNOSTICA – Il sintomo principale è costituito da un fastidioso prurito, di solito localizzato al palmo delle mani ed alla pianta dei piedi prima che si estenda su tutto il corpo, che si associa a lesioni da grattamento. Raramente sono presenti

  • lieve ittero e steatorrea. 
  • Urine scure
  • Aumento del tempo di coagulazione (in caso di carenza di vitamina K il cui assorbimento intestinale è disturbato dall’eccesso di acidi biliari)
  • Facile affaticamento
  • Nausea
  • Diminuzione dell’appetito
  • Ittero
  • Xantomi cutanei
  • Dolore al quadrante superiore destro

I test di funzionalità epatica risultano spesso alterati, ma la più frequente alterazione di laboratorio è l’aumento della concentrazione sierica degli acidi biliari (>10 micromol/L). Non è chiaro se esista un valore critico della concentrazione degli acidi biliari oltre il quale vi sia un effettivo aumentato rischio di complicanze materno-fetali. 40 micromol/L è considerato valore sogliaPossono essere aumentate anche le concentrazioni di aminotransferasi, bilirubina, fosfatasi alcalina e gamma- glutamil-transferasi (gamma-GT) (12-18).


L’esame ultrasonografico
 in caso di colestasi extra-epatica evidenzia con facilità dilatazioni multiple dei canalicoli biliari che si presentano come aree ipo-anecogene, intraparenchimali, irregolarmente tondeggianti, a pareti sfumate, senza coni d’ombra laterali nè rinforzo della parete posteriore (24).

In caso di ICP invece i dotti biliari si evidenzieranno come linee sottili.

Possono ritrovarsi pure litiasi biliare o anomalie dell’albero biliare e lesioni neoplastiche.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE:

  • dermatite eczematosa: per definizione una reazione dermica infiammatoria pruriginosa e non contagiosa, 
  • infestazioni parassitarie come la scabbia che produce un prurito di tipo allergico-infiammatorio e cunicoli sottocutanei di tipo lineare  (28-38).

Outcome in gravidanza: La colestasi intraepatica gravidica non trattata, associata a elevati livelli ematici di acidi biliari o ad ittero, si associa, nel 20-40% dei casi,  ad un aumento di complicanze fetali e neonatali, tra cui distress fetale, morte fetale (nella maggior parte dei casi dopo la 34ª settimana), parto pre-termine con sindrome da distress respiratorio neonatale, ingestione di liquido amniotico tinto di meconio, insufficienza placentare (19-24). 

MANAGEMENT e TERAPIA:  

La terapia deve essere iniziata non appena posta diagnosi di colestasi intraepatica gravidica. I livelli di acidi biliari devono essere controllati ogni 2 settimane per guidare la terapia e il timing del parto. Inutili risultano gli antistaminici. La terapia farmacologica con Acido Ursodesossicolico (Deursil cpr 50 mg, 150 mg, 300 mg, 450 m; Deursil RR 225 mg) riduce i livelli di acidi biliari e scioglie i calcoli colesterolici. Conseguentemente il prurito diminuisce e sembra ridursi anche la morbidità e la mortalità perinatale. Effetto collaterale più comune dell’UDCA è la diarrea.  La colestiramina (Questran bustine) è il farmaco di elezione per alleviare prontamente il prurito. A livello intestinale si combina con gli acidi biliari  aumentando la loro eliminazione con le feci.  Ma l’induzione del parto alla 36ª-37ª settimana sembra essere l’approccio migliore per ridurre il rischio di morte fetale.  È indicata la somministrazione di vitamina K per ridurre il rischio di emorragie post-partum e perinatali conseguente ad un deficit da malassorbimento della stessa vitamina (20-24). Misure di carattere generale, come una dieta ipolipidica, docce fredde, abbigliamento comodo e in fibra di cotone, una maggiore assunzione di acqua.

COMPLICANZE DELLA COLESTASI INTRAEPATICA: le principali complicanze materne sono il diabete mellito di 2° tipo, patologie cardiovascolari e tiroidee, cancro epato-biliare, gestosi pre-eclamptica (25).

PREVENZIONE – Nell’immediato post-partum delle pazienti occorre controllare i livelli di acidi biliari e i test epatici  e ricontrollarli ogni 3-6 mesi: se rimangono elevati sono indicati approfondimenti diagnostici. La ricorrenza di colestasi intraepatica è stata stimata pari a circa 45-70%. Alle pazienti ICP non deve essere prescritta terapia contraccettiva ormonale.

Test prenatali inclusi doppler dell’arteria ombelicale e non stress test devono essere eseguiti settimanalmente. Questi test non sono tuttavia risultati né predittivi né protettivi per la compromissione e la morte fetale.

Le pazienti a rischio di colestasi intraepatica gravidica (anamnesi positiva familiare o personale, gravidanza gemellare o multipla) devono essere strettamente monitorate durante la gravidanza circa i sintomi e segni di tale condizione specialmente nel terzo trimestre quando i livelli estrogenici sono più alti. L’esame USG  seriale dovrà escludere un’eventuale dilatazione delle vie biliari.

References:

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