Ginecologia, Gravidanza

Vaginiti da candida

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Definizione: La Vulvo-vaginite da candida (VVC) è una condizione infiammatoria causata da miceti del genere Candida.

Candida Albicans (spore)

Frequenza:  la prevalenza dell’infezione varia tra il 20 e il 40%. Il 75% delle donne è soggetta ad almeno un episodio di VVC nella vita. In Italia, attualmente, rappresenta la seconda causa di infezione vaginale (20-25%), dopo la vaginosi batterica (40-45%), ma più frequente della vaginite da Trichomonas (circa 15%) e con un trend in crescita. Nel 15% delle donne si sviluppa una forma di VVC recidivante, definita come successione di almeno 4 episodi di infezione in un anno (69-71) confermati dalla diagnostica in vitro (1-3,).

L’incidenza della VVC ha mostrato negli anni una tendenza ad un continuo aumento, almeno nei paesi occidentali. E’ da rilevare come il rapporto fra infezioni da Candida albicans rispetto alle forme non-albicans era di 1:10-1:20 negli anni ‘70, mentre attualmente si sta portando su livelli pressoché paritari (1-3). Ciò sembra da attribuire alle migliorate tecniche diagnostiche e all’eccessivi uso continuato di fluconazolo e altri agenti azolici.

Un dato epidemiologico riscontrato negli ultimi anni ha messo in evidenza come miceti un tempo rari, quali C.  glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, C. lusitaniae, Criptococcus neoformans  abbiano mostrato un aumento significativo della loro prevalenza, passando dal 2-10% al 15-45%.

Tali micosi non-albicans, a causa della loro maggior resistenza alle classiche terapie antimicotiche con imidazolici, rappresentano una nuova variabile nell’approccio terapeutico, soprattutto per le forme recidivanti.

Classificazione:

a) Candida albicans/candida non-albicans;  la candida albicans rappresenta la specie micotica più frequente ed é presente in vagina quale saprofita.  Recentemente altre specie di miceti si sono sviluppati: aspergilli, blastomiceti, coccidiomiceti, paracoccidiomiceti, criptococchi, istoplasmi, mucormiceti, pseudoallescherii, sporotriceti.
b) Sintomatica/asintomatica
c) Acuta/cronica 
d) Ricorrente

 Fattori di rischio: è possibile identificare fattori predisponenti allo sviluppo della malattia solo in una ridotta percentuale di pazienti; la maggior parte dei casi viene quindi definito idiopatico. La Candida albicans colonizza circa il 10-50% delle donne senza dare alcun segno di sé perché vive allo stato di saprofita finché non viene “virulentata”. Sono stati individuati dai vari autori diversi fattori predisponenti per CVV:

  1.  il diabete mellito e la gravidanza: la candida si sviluppa bene in ambiente acido che è quello fisiologico di vagina sana (3,5-4,5) ed ancora meglio in presenza di glicogeno come i lattobacilli  e contrariamente al trichomonas che si sviluppa in ambiente alcalino. Perciò la candida si trova sempre associata ai lattobacilli. L’abbondanza di glicogeno e il pH acido presenti fisiologicamente in gravidanza spiegano perchè le micosi si sviluppino frequentemente in gravidanza e nei soggetti diabetici. Le micosi sono invece molto rare in menopausa in cui il pH vaginale è basico e la disponibilità di glicogeno scarsa a causa dell’ipoestrogenismo fisiologico.  Il pH vaginale aumenta con l’età, BMI, rapporti sessuali senza contraccezione di barriera, atrofia vaginale, e diminuisce con l’attività fisica, l’attività professionale e la terapia ormonale sostitutiva (4-8).
  2. il periodo mestruale e pre-mestruale: il pH vaginale diventa decisamente basico (il sangue ha un pH compreso tra 7.34 e 7.45)  mentre nel periodo pre-ovulatorio il pH è acido per ritornare decisamente basico nel periodo ovulatorio per l’abbondante muco cervicale il cui pH è 8.
  3. Stati di debilitazione e immunodepressione, terapia corticosteroidea
  4. AIDS:  è stato ipotizzato che l’infezione da HIV potrebbe essere associato ad un aumento delle vaginiti da candida ed in particolare per le forme non-albicans.  Ma questa teoria sono state smentite da studio di base e follow-up su donne condotto da HERS ( HIV Epidemiological Research Study), sia di base e studi di follow-up che non è riuscito a identificare un aumento del tasso di colonizzazione e vaginite causata da specie Candia albicans e non-albicans su pazienti HIV con CD4 basso (34).
  5. Rapporti sessuali frequenti, con diversi partners, orogenitali
  6. Frequenti eplorazioni vaginali e Indagini strumentali invasive: possono alterare le condizioni locali e generali della paziente favorendo lo sviluppo degli stipiti fungini.
  7. Infezioni nosocomiali: Poco si sa circa la possibilità di infezioni nosocomiali ma non è affatto rara e includono una complessa interazione di serbatoi ambientali e umani (14-19). Il ruolo dell’ambiente ospedaliero come un potenziale serbatoio di Candida è ulteriormente suggerita dai risultati di un recente studio in cui i ceppi identici di C. glabrata sono stati isolati dall’ambiente, prima ancora di infettare i pazienti ricoverati in Unità di Trapianto di Midollo Osseo (20). Sebbene ceppi infettanti possono essere coltivati da superfici ambientali, si ritiene che l’ambiente viene passivamente contaminato da organismi da pazienti (20,21). Due studi hanno coinvolto il trasporto sulle mani del personale ospedaliero come una possibile fonte di un focolaio (22,23)
  8.  Iperestrogenismo: gli estrogeni facilitano la proliferazione della Candida perché aumentano il glicogeno vaginale, favoriscono l’adesione del micete alle cellule epiteliali della vagina, hanno un ruolo permittente sul passaggio da spora a ifa, come dimostrato dall’esplosione di infezioni da Candida dopo la pubertà; dai peggioramenti in fase premestruale; e dalle recidive di Candida, in post-menopausa, quando si inizi la terapia ormonale sostitutiva, anche locale, in soggetti predisposti e/o che avevano avuto una candida recidivante in età fertile; tale ruolo è aumentato dal 17-beta-estradiolo e dall’etinil-estradiolo, non dall’estriolo o dal 17 alfa-estradiolo. 
  9. Pillola contraccettiva: L’effetto dei contraccettivi orali nella RVVC è ancora discusso (26). Dispositivi contraccettivi intravaginali a rilascio graduale di ormoni vengono colonizzati in modo rilevante dalla Candida Albicans che aderisce tenacemente alla superficie del dispositivo (27). Il ruolo degli ‘‘ estrogeni ‘‘ La RVVC è una dermatite allergicoirritativa conseguente ad una iper-reattività a piccole quote di Candida Albicans in soggetti geneticamente predisposti, per polimorfismo genico che coinvolge il sistema delle interleuchine ‘‘ ‘‘ litano l’iperattività del mastocita e il conseguente svilupparsi della parallela vestibolodinia (vestibulite vulvare ), associata o conseguente alla Candida (1,28). L’ipertono dell’elevatore è uno dei fattori predisponenti più trascurati nella diagnosi ambulatoriale: non curato, diventa fattore di mantenimento della candidiasi ciclico-recidivante, aumentando nel contempo la probabilità di comorbilità con le cistiti post-coitali e la stipsi ostruttiva.
  10. Dismicrobismi intestinali: in caso di patologia intestinale come il m. di Crhon o colon irritabile oppure dopo l’assunzione di antibiotici a largo spettro, parte della flora saprofitica intestinale è distrutta  e la produzione di biotina diminuisce, La biotina è un potente inibitore della trasformazione virulenta della candida. Quando essa manca, quest’ultima facilmente si trasforma da spora in ifa. 

Fisiopatologia:
Si conosce ancora molto poco sul meccanismo che determina il passaggio dell’infezione della candida da fattore simbiotico a noxa patogena. Per infettare il tessuto ospite, il solito lievito unicellulare, rotondeggiante,  come forma saprofitica di C. albicans, reagisce a stimoli ambientali e si trasforma da spora rotondeggiante in ifa, un organismo multicellulare di aspetto filamentoso, capace di penetrare nel rivestimento epiteliale grazie all’azione di tossine, enzimi proteolitici come
proteasi (27,28), fosfolipasi (29-32) ed altri enzimi secreti dalla candida virulentata. Questa trasformazione si definisce commutazione fenotipica (33);   Anche se spesso è definita come dimorfica, in realtà la candida albicans è di fatto polifenica, capace cioè di trasformarsi in diversi fenotipi. La commutazione è reversibile e il tipo di colonia può essere ereditato da una generazione all’altra. 

La modesta virulenza della C. glabrata  è dovuta soprattuttob all’assenza di commutazione fenotipica e alla minore capacità di secernere enzimi proteolitici e tossine (24,-26) .  

Fattori di difesa: Il primo meccanismo di difesa dalle infezioni è costituito dall‘immunità innata che a sua volta  si compone di una prima fase meccanica, di barriera costituita dall’integrità di cute e mucose, dalla presenza di cheratina e dalla secrezione di sebo, lacrime e muco che intrappolano i batteri impedendo loro di aderire alle cellule e dalla presenza di cilia che con il loro movimento spazzano via i batteri. La transferrina nel sangue compete con i batteri per il ferro.

La seconda fase dell’immunità innata e costituita dalla reazione infiammatoria, che è una reazione di difesa,  prevede un’alterazione del microcircolo caratterizzata da vasodilatazione e aumento della permeabilità sinusoidale ai fluidi e, per diapedesi, dei leucociti (neutrofili, macrofagi, linfociti NK  e dendriti) dal circolo ai tessuti extravascolari con lo scopo di bloccare e riparare i danni fisici (ferite, bruciature, traumi) o eliminare agenti patogeni (virus, batteri, funghi, cellule tumorali). L’infiammazione serve, dunque  a diluire e confinare l’agente lesivo, ma allo stesso tempo mette in moto una serie di meccanismi che favoriscono la riparazione o la sostituzione del tessuto danneggiato. L’immunità innata è la prima risposta di difesa dell’organismo ed è pronta in poche ore a differenza dell’immunità adattativa (o acquisita o specifica) che necessita di giorni per attivarsi. Spesso l’immunità innata è sufficiente per prevenire e debellare le infezioni o traumi; comunque è indispensabile per l’attivazione dell’immunità specifica.

Le cellule dendritiche come i macrofagi sono cellule presentanti l’antigene (Antigen Presenting Cells, APC) ; cellule cioè che elaborano il materiale antigenico e lo presentano sulla loro superficie cellulare in una forma riconoscibile dai linfociti  T.   Essi quindi fungono da messaggeri tra il sistema immunitario innato e quello adattativo. Le cellule dendritiche sono presenti nei tessuti che sono in contatto con l’ambiente esterno, come la pelle (dove c’è un tipo specializzato di dendrite chiamato cellula di Langerhans) e il rivestimento interno del naso, polmoni, stomaco, intestino e vagina. Possono anche essere trovati in uno stato immaturo nel sangue. Una volta attivati, migrano ai linfonodi dove interagiscono con le cellule T e le cellule B per iniziare e modellare la risposta immunitaria adattativa. In alcune fasi di sviluppo crescono proiezioni ramificati, i dendriti che danno la cellula il suo nome (δένδρον, “albero”). Simili nell’aspetto, questi dendriti sono strutture assolutamente distinte dai dendriti dei neuroni.

Dendriti

peptidi antimicrobici sono un gruppo numeroso e diversificato di piccole molecole,  contenenti dai 10 ai 50 amminoacidi, capaci di risposta immunitaria che costituisce la seconda fase dell’immunità innata. Sono definite anche AMP (antimicrobial peptides) e sono prodotti in molti tessuti e tipi di cellule. Il sistema di difesa degli AMP è stato oggetto di studio a partire dagli anni ’60, quando furono descritte per la prima volta le defensine, una famiglia di proteine antimicrobiche ubiquitarie (47). Da allora, molti altri peptidi antimicrobici, con effetti simili, sono stati scoperti, caratterizzati e isolati da un elevato numero di organismi viventi. Ad oggi più di mille peptidi sono state isolati da una serie di organismi filogeneticamente lontani tra loro (48).

La composizione amminoacidica e le  caratteristiche chimico-fisiche  delle defensine consentono loro di interagire con il doppio strato lipidico della membrana batterica causando perdita del potenziale elettrico della membrana e conseguente creazione di canali ionici e degradazione della cellula patogena (49-56).

La seconda linea di difesa dell’organismo è costituita dalla secrezione di proteine antimicrobiche e dalla fagocitosi. Il terzo e più importante meccanismo di difesa dell’organismo si é dimostrato l’attivazione T-linfocitaria con produzione di anticorpi specifici.

Le donne più vulnerabili alla candidiasi vaginale recidivante (CVVR) presentano alcune peculiarità genetiche alla base di alterazioni dei meccanismi difensivii:

  • Polimorfismi della lectina legante il mannosio (Mannose Binding Lectin, MBL). Questa proteina lega specificamente residui di mannosio, di fucosio e di altri zuccheri, che sono presenti sulle superfici cellulari di molti patogeni. L’MBL è capace di attivare il complesso di attacco del complemento e provocare la lisi della membrana di diversi microrganismi, ed in particolare della candida,  senza necessità dell’attivazione degli anticorpi. Sulla superficie cellulare dei vertebrati sono presenti altri tipi di zuccheri, ad esempio l’acido sialico. In questo modo l’MBL è in grado di discriminare il tipo di membrana di attacco e di innescare l’attivazione del complemento esclusivamente sulla superficie del patogeno.  I polimorfismi del gene dell’MBL comporta un malfunzionamento della proteina che rende la donna meno capace di arginare la colonizzazione/infezione da Candida (35-46).

  • Deficit del ruolo difensivo antimicrobico dell’epitelio vaginale; quest’ultimo svolge sia un meccanismo di barriera sia un’azione di riconoscimento antigenico e di secrezione di numerosi immuno-mediatori che regolano la risposta immunitaria vaginale. La specifica attività anti-Candida delle cellule vaginali è diminuita nei soggetti con CVVR.
  • Deficit costitutivo degli inflammasomi di tipo NALP3,  gli inflammasoniNALP3 sono  complessi enzimatici formati da NALP3 + proteine adattatrici come l’ASC e altre; funzionano da recettori dello stress cellulare. Essi  regolano la produzione ed il rilascio dell’interleuchina 10 (IL10); un polimorfismo del gene CIAS1  codifica un inflammasoma NALP3 alterato e induce la produzione di una IL 10 “sregolata”, con riduzione della competenza immunitaria locale.
  • Elevata concentrazione locale di IgE:   le Ig E sono gli anticorpi peculiari delle reazioni atopiche, nelle donne con CVVR. Questi anticorpi amplificano il processo infiammatorio, ed esasperano in particolare la sintomatologia pruriginosa
  • Aumento dei linfociti Th-2, che avrebbero un’azione facilitante l’aggressione micotica
  • Aumentata aggressività/virulenza del micete. Fattori di virulenza sono espressi alla superficie del fungo ed hanno un ruolo attivo nell’infezione. In particolare, enzimi della famiglia delle aspartico-proteinasi secrete (Sap, secreted aspartic proteinase) e un numero di adesine di natura proteica e/o glicoproteica hanno un ruolo chiave nell’adesione alle cellule della mucosa vaginale, prerequisito per la citotossicità successiva. La virulenza è espressa anche dalla capacità della Candida di formare ife che non solo costituiscono la forma attiva ma hanno anche la potenziale capacità di sottrarsi alle difese immunitarie (“immunoescape properties”).

Vie di trasmissione:

  1. Autoinfezione, specie dalla riserva intestinale: per contaminazione della cute vulvare da residui fecali o per traslocazione della Candida all’interno e attraverso le cellule della mucosa intestinale, specie in caso di infiammazioni del colon. L’intestino è una delle principali fonti di colonizzazione della Candida in vagina. In effetti, la Candida isolata da colture rettali in pazienti con CVVR si è rivelata identica a quella ritrovata in sede vaginale, suggerendo che esista una persistente riserva intestinale del micetein dagli anni 70 (63).
  2. Trasmissione sessuale:  la colonizzazione asintomatica da Candida dei genitali maschili è quattro volte più comune nei partners sessuali di donne infette rispetto a quelle che non lo sono
  3. Trasmissione materno- fetale, durante il parto per via vaginale.

Sintomatologia della vaginite da candida albicans: Possono aversi frequentemente infezioni da lieviti senza alcuna sintomatologia accanto a forme violentemente sintomatiche che a loro volta possono essere acute, croniche e recidivanti.  La classica presentazione clinica di CVV acuta é costituita da prurito intenso, edema, eritema, bruciore specialmente durante la minzione, dispareunia, spesso disuria.

L’esame obiettivo ricercherà anzitutto i classici segni dell’infezione micotica

  • leucorrea di aspetto biancastro, a grumi come il latte cagliato o ricotta, non maleodorante, che all’esame speculare appare sotto forma di chiazze biancastre, aderenti alla sottostante mucosa eritematosa vaginale e cervicale
  • microerosioni della mucosa che facilitano l’iperattività del mastocita e il conseguente svilupparsi della parallela vestibolodinia (vestibulite vulvare o Vulvar Burning Syndrome), associata o conseguente alla Candida. 
  • Il pH vaginale non presenta significative alterazioni rispetto alla normalità (3.5-4.5). 
  • iperattività (o ipertono) dei  muscoli elevatori dell’ano in risposta al dolore provocato dalle microlesioni epiteliali prodotte dalla candidiasi. La stessa iperattività del m. elevatore induce a sua volta l’iperattività dei mastociti. I mastociti (o mastcellule), sono cellule del sistema immunitario, prodotte nel midollo osseo dai precursori CD34+  e allocate nel tessuto connettivo lasso attorno ai piccoli vasi e alle terminazioni nervose. I mastociti  sono direttamente interessati alla fisiopatologia del dolore. L’infiltrazione mastocitaria, è il denominatore comune in tutte le patologie pelviche caratterizzate dal dolore (sindrome della vescica dolorosa, vestibulite vulvare/vulvodinia, endometriosi, colon irritabile), che concorrono al dolore pelvico cronico I mastociti sono attivati dal fattore flogistico ed esprimono la loro azione espellendo ll’esterno i corpuscoli lipidici ammassati nell’apparato di Golgi (degranulazione mastocitaria). Questi corpuscoli (o granuli) lipidici contengono eparina, istamina, NO,  Nerve Growth Factor (NGF), Citochine IL-3, IL-4 e IL-5, il Granulocyte/macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF), il Tumor necrosis factor (TNF),  e ac. arachidonico. L’NGF è responsabile della proliferazione della terminazioni nervose del dolore e probabilmente dell’abbassamento della soglia del dolore. Dall’ac. arachidonico derivano prostaglandine, trombossani e leucotrieni. I leucotrieni e l’ossido nitrico possiedono un’azione vasodilatatrice.   I leucotrieni e le PG esercitano un’azione contratturante sulla muscolatura liscia. L’istamina produce aumento della permeabilità vascolare con lo scopo di favorire l’afflusso di altre cellule immunitarie (eosinofili, neutrofili, monociti, linfociti T) per attaccare l’agente patogeno e l’eparina evita che il plasma trasudato dai capillari possa coagulare permettendo così alle proteine in esso contenute di svolgere la propria azione. Però, se  la degranulazione di istamina è massiccia o continua, si induce una reazione esagerata con iperattivazione della commutazione fenotipica della candida superiore all’attivazione delle cellule immunitarie.


Il sospetto clinico di Candidiasi vulvo-vaginale deve essere confermato, per una diagnosi di certezza, dall’esame microscopico e/o colturale di un campione ottenuto mediante tampone vaginale.

Balanopostite é presente nel 10-30% dei partner maschili di donne positive per moniliasi vaginale.

Vaginite da candida glabrata: la candida glabrata, precedentemente denominata  candida glabrata Torulopsis, e largamente ignorata fino agli anni ’90, è al 2° posto come frequenza fra le infezioni  dopo la candida albicans. E’ presente soprattutto nelle pazienti diabetiche, immunodepresse e cachettiche (14-19). Diversamente dalla vaginite da C. albicans, provoca soprattutto prurito vulvo-vaginale, bruciore e scarse perdite. Come la c. albicans, predilige le zone umide del corpo (vagina, bocca, esofago, intestino) e si duplica per gemmazione.  Il tampone vaginale costituisce il “gold standard” diagnostico per la identificazione della C. glabrata. Ha una sensibilità al fluconazolo nettamente ridotta rispetto alla c. albicans ma ha una buona sensibilità al terconazolo, fucitosina per via topica, anfotericina B e nistatina in combinazione con acido borico (9-13).

Terapia della candidiasi vulvo-vaginale acuta: è basata essenzialmente sulla somministrazione per 3-5 giorni di farmaci antimicotici locali 

A) Polieni (Nistatina e Amfotericina): hanno affinità per le membrane contenenti steroli: si inseriscono nelle membrane, alterandone la funzionalità, con conseguente morte della cellula a seguito di perdita di componenti cellulari. I polieni mostrano maggiore affinità per le membrane che contengono ergosterolo (funghi) rispetto a quelle che contengono colesterolo (mammiferi) e questa differenza di affinità spiega la loro tossicità selettiva per i funghi.

  • Nistatina (Mycostatin®  sospensione orale(miscela di nistatina A1 e nistatina A2 prodotta da Streptomyces noursei) è stato il primo antibiotico polienico ad entrare in terapia. E’ un farmaco efficace per uso topico per le infezioni da C. albicans. E’ troppo tossica per essere usata sistemicamente, ma poiché è poco assorbita dopo somministrazione orale, può essere utilizzata per uso topico per le patologie micotiche del cavo oro-faringeo e sotto forma di compresse da sciogliere in bocca per combattere infezioni del cavo orale e del tratto gastrointestinale.
  • Nistatina e nifuratel in associazione (McMiror Complex® ovuli, crema vaginale): terapia polivalente delle affezioni vulvovaginali da Candida, Trichomonas e batteri. ll nifuratel è un chemioterapico di sintesi, realizzato nei Laboratori di Ricerca POLI, che svolge azione tricomonicida, antibatterica e micostatica. Non esistono controindicazioni per la terapia in gravidanza e allattamento.
  • Amfotericina B: (Fungizone®  fl 50 mg in soluzione elettrolitica per infusione endovena lentissima; Talsutin®  crema vaginale = tetraciclina +  amfotericina B). Ottenuta per via fermentativa da ceppi di Streptomyces nodosus, è un antifungino ad ampio spettro usato per il trattamento di infezioni sistemiche resistenti e recidivanti dovute ad Aspergillus, Candida o Cryptococcus. Nella soministrazione per os l’amfotericina B è scarsamente assorbita per cui viene utilizzata la somministrazione per infusione endovenosa o intratecale, in caso di interessamento del SNC: La terapia infusiva e intratecale trova indicazione nelle candidiasi resistenti alla terapia e nelle CVVR ed è praticata esclusivamente in ambiente ospedaliero.   L’infusione di Amfotericina B provoca frequentemente febbre e brividi e talora cefalea, nausea, vomito, ipotensione e tachipnea che incominciano abitualmente 1-3 ore dopo la infusione e durano circa 1 ora. La temperatura, il polso la respirazione, e la pressione saranno controllate ogni 30 minuti per 2-4 ore.  L’intensità della reazione acuta è più grave dopo le primissime dosi.

    Meccanismo d’azione dell’amfotericina B: data l’alta affinità dell’amfotericina B per l’ergosterolo l’amfotericina, come la nistatina,  si dispone nel doppio strato lipidico  delle membrane, legandosi con la propria sezione idrofoba ad una molecola di ergosterolo mentre con la parte idrofila interagisce con la sezione, sempre idrofila, di una seconda molecola di amfotericina, legata ad un’altra molecola di ergosterolo. Si forma perciò tra le due molecole di amfotericina B una sorta di poro, un canale idrofilo che consente la fuoriuscita di ioni K+ (potassio) e di altri soluti cellulari dal micete, causandone così la morte.  La selettività d’azione dell’amfotericina non è assoluta, ma relativa, e ciò è alla base dei pesanti effetti collaterali della terapia con Amfotericina B. La nefrotossicità dell’amfotericina B rappresenta il principale effetto tossico dose-limitante; un carico di sodio può prevenirla o diminuirla. La dose iniziale è di 0.25 mg/Kg/die con aumento graduale di 5-10 mg/die fino a raggiungere la dose ottimale di 50-60 mg/die (1 mg/Kg/die) e la fleboclisi deve durare almeno 2 ore (4 ml/minuto). In nessun caso si deve superare un dosaggio giornaliero totale di 1,5 mg/kg di peso corporeo. Un sovradosaggio da amfotericina B può produrre iperpotassiemia, aritmia e  arresto cardiaco.  La tollerabilità può essere migliorata con l’impiego di ac. acetilsalicilico, di antipiretici, di antistaminici o antiemetici. La somministrazione endovenosa di piccole quantità di corticosteroidi, prima o durante l’infusione di amfotericina B, può aiutare a controllare le reazioni febbrili. Il dosaggio e la durata d’impiego di questi corticosteroidi deve essere mantenuta al minimo. Non sono noti gli effetti nocivi dell’Amfotericina B sul feto dato l’insufficiente numero di studi sull’argomento e perciò, considerata l’alta tossicità intrinseca del farmaco, il farmaco in donne gravide va somministrato esclusivamente in caso di assoluta necessità e in mancanza di alternative terapeutiche.

B) I farmaci imidazolici (Isoconazolo, Bifonazolo, Miconazolo, Econazolo, Clotrimazolo) nelle diverse forme farmaceutiche (capsule, ovuli vaginali, creme, schiume, lavande), nelle differenti posologie e durata della terapia (da 3 settimane alla monosomministrazione, “one-shot therapy”), si sono dimostrati altamente efficaci (57). Micostop detergente: clorexidina, clotrimazolo, ac. lattico, c. citrico, …) 

  • Isoconazolo: (Travogen® crema vaginale, Travogen® ovuli): una applicazione al dì per 7 giorni. Meccanismo d’Azione: inibizione dell’enzima 14-α-metil lanosterolo demetilasi coinvolto nella sintesi di un importante elemento di membrana noto come Ergosterolo. Agisce anche sui batteri gram + e gram – (66).
  • Bifonazolo (Azolmen® gel dermatologico, crema dermatologica): stesso meccanismo d’azione dell’isoconazolo (87). Controindicato in gravidanza e allattamento.
  • Miconazolo (Miconal® crema ginecologica 2%, ovuli 30 mg, capsule vaginali 1200 mg,  Lavanda vaginale 0.2%): solito meccanismo d’azione degli imidazolici. Controindicato in gravidanza e allattamento
  • Econazolo (Ganazolo® ovuli 150 mg, crema vaginale 1% e flac P per lavanda vaginale 1 mg/ml; Pevaryl® ovuli 50 e 150 mg, crema vaginale 1%): L’econazolo è un noto inibitore dei citocromi CYP 450 2C9, 2C19 e 3A4 coinvolti nei processi di ossidazione e idrossilazione a livello dei microsomi delle cellule micotiche (67,68).  Negli studi su animali l’econazolo nitrato non ha mostrato effetti teratogeni, ma si è dimostrato fetotossico ad alte dosi. Può essere usato durante il secondo e il terzo trimestre se i potenziali benefici superano i possibili rischi per il feto.
  • Clotrimazolo (Gynocanesten® crema vaginale al 2% e compresse vaginali 100 mg; Meclon® flac P, ovuli (100 mg clotrimazolo + 500 mg metronidazolo), crema vaginale (20% + 4%).):  espleta la sua attività antimicrobica, come il fluconazolo, attraverso l’€™inibizione della sintesi di ergosterolo, elemento chiave nella strutturazione delle membrane plasmatiche dei vari funghi come la Candida  ma non nelle membrane cellulari della donna (64,65). Clotrimazolo durante 40 anni di largo impegno clinico ha mostrato un’elevata tollerabilità. E’ opportuno applicare la crema anche a livello vulvare e perineale 3 volte al dì. Non esistono studi clinici controllati su donne in gravidanza. Da studi epidemiologici è stata evidenziata  l’assenza di effetti dannosi di  clotrimazolo sulla madre e sul feto. Nel primo trimestre di gravidanza è tuttavia buona norma somministrare il farmaco solo in caso di effettiva necessità.

C) I farmaci triazolici (Fluconazolo, Fenticonazolo, Fosfuconazolo,  Ketoconazolo, Itraconazolo,  Voriconazolo, Butoconazolo) mostrano una maggior efficacia a concentrazioni minori (da10 a 100 volte più attivi degli imidazolici in vitro).

  • Fluconazolo (Elazor® cpr 50, 100, 150, 200 mg, Zoloder® cps 200 mg, Diflucan® cpr 50, 100 e 200 mg, Diflucan® fl 100 mg e 200 mg per infusione endovenosa lenta in soluzione elettrolitica (H), Diflucan® sosp. orale):  agisce inibendo la 14 α-demetilasi del citocromo P450 fungino. La selettività dell’azione è data dal fatto che la demetilasi dei mammiferi è molto meno sensibile al fluconazolo di quella fungina. Questa inibizione impedisce la conversione del lanosterolo in ergosterolo, un componente essenziale per la membrana citoplasmatica dei funghi (58-60) Il fluconazolo è principalmente un fungostatico; può essere fungicida nei confronti di alcuni organismi in modo dose-dipendente, in particolare verso i Cryptococchi (61).  Le reazioni  avverse più spesso associate a terapia con fluconazolo sono rash cutanei, cefalea, vertigini, nausea, vomito, diarrea  e/o aumento di AST e ALT. Il principale limite del fluconazolo risiede nella sua scarsa solubilità in acqua, per cui la sua formulazione endovenosa è costituita da una infusione diluita (2 mg/mL) in soluzione salina. Ai pazienti che hanno bisogno di alte dosi del farmaco (>400 mg) è quindi necessario somministrare notevoli volumi di liquidi. Il  fluconazolo  è assolutamente controindicato in gravidanza e allattamentoLa FDA ha segnalato che il trattamento prolungato e cronico con alte dosi (400-800 mg/die) di fluconazolo durante il primo trimestre di gravidanza può essere associato con malformazioni fetali (62).
  • Fosfluconazolo: imidazolico di seconda generazione, introdotto nel 2004, è un profarmaco (estere fosforico) che presenta una solubilità in acqua circa 40 volte superiore a quella del fluconazolo, consentendo così di avere una sostanziale riduzione del volume di infusione. In vivo viene rapidamente idrolizzato a fluconazolo dalle fosfatasi e mostra pertanto un’efficacia paragonabile a quella del farmaco madre.
  • Fenticonazolo: Lorenil® cps molli vaginali 600 mg in monosomministrazione (“one-shot therapy”), Falvin® crema vaginale con applicazioni serali per 7 giorni. Meccanismo d’azione identico a quello del fluconazolo. Oltre all’attività antifungina, il fenticonazolo risulta efficace anche contro i batteri gram +
  • Flutrimazolo:  simile al clotrimazolo ma dotato di minore azione irritante locale e minore tossicità.
  • Ketoconazolo (Nizoral®  cpr 200 mg: 2 compresse/die in unica somministrazione durante il pasto principale per 5 giorni; Nizoral® ovuli vaginali 400 mg): è tra gli antifungini imidazolici quello con lo spettro di azione più ampio: viene utilizzato per il trattamento di infezioni da lieviti e funghi dimorfi, come candidosi, coccidioidomicosi, istoplasmosi, cromomicosi e paracoccidioidomicosi. Per la sua buona biodisponibilità orale è stato il primo antifungino imidazolico a trovare impiego sistemico mediante somministrazione orale nella terapia di gravi infezioni invasive, come criptococcosi, sporotricosi e blastomicosi. Provoca nausea, vomito, anoressia e risulta epatotossico, con possibilità che si manifestino serie epatiti durante la terapia. Meccanismo d’azione: interferisce con la biosintesi del colesterolo attraverso l’inibizione di enzimi CYP450-dipendenti umani ed è stata riscontrata ginecomastia nel 4-8% dei pazienti prodotta da un effetto diretto del chetoconazolo sul tessuto mammario. Pur non essendo cancerogeno, è stato classificato come agente teratogeno di classe C dalla Food and Drug Administration (FDA). Tutti questi aspetti negativi lo hanno reso assai meno gradito a medici e pazienti rispetto al passato ed attualmente il suo impiego è fortemente ridimensionato. Il ketoconazolo può ridurre le concentrazioni plasmatiche di testosterone  e provocare ginecomastia, riduzione della libido  e perdita di potenza nell’uomo mentre nelle donna può produrre irregolarità del ciclo.  L’acidità gastrica aumenta l’assorbimento. Nomi commerciali   Nizoral® scalp fluid, Nizoral®  polvere e Nizoral® crema dermatologica.
  • Itraconazolo (Sporanox® caps 100 mg: :1×2/die dopo i pasti principali per 5 giorni): composto triazolico strutturalmente simile al chetoconazolo, rispetto al quale presenta un’attività comparabile, se non superiore, e gli indubbi vantaggi dell’assenza di effetti collaterali e dell’anello imidazolico, spesso messo sotto accusa come responsabile delle proprietà teratogene e cancerogene riscontrate in farmaci che lo contengono. Per le sue ottime caratteristiche trova utilizzazione clinica come antifungino a largo spettro di azione sia per uso topico che per via orale (compresse). possono verificarsi nausea, disturbi addominali, rash cutanei. Particolare cautela nelle pazienti affette da patologie cardiache, epatiche e renali nelle quali si può avere un aggravamento delle patologie suddette. I cibi e l’acidità gastrica potenziano l’assormimento dell’itraconazolo.
  •  Voriconazolo è triazolico di seconda generazione con attività antimicotica ampliata rispetto ai precedenti azoli. Il voriconazolo è un analogo del fluconazolo a spettro molto ampio, risultato attivo contro molte specie di Aspergillus e tutte le specie di Candida, compresa C. krusei, C. glabrata e ceppi di C. albicans resistenti al fluconazolo. E’ disponibile in formulazione sia orale che endovenosa.
  • Butoconazolo ovuli 100 mg e crema vaginale 2%: derivato imidazolico  ad attività amtimicotica,  contro batteri gram + e protozoi, in particolare contro il  trichomonas. Agisce come tutti gli imidazolici, inibendo la sintesi dell’ergosterolo della parete cellulare degli agenti patogeni summenzionati. In seguito a somministrazione vaginale di butoconazolo nitrato in crema, una percentuale variabile tra il 2% ed 5,5% della dose viene assorbita. I livelli plasmatici massimi (Cmax) del farmaco e dei suoi metaboliti si raggiungono dopo 24 ore. L’emivita plasmatica è di 24 ore circa. Non ci sono dati sperimentali e clinici sufficienti per stabilire l’assoluta innocuità del farmaco somministrato in gravidanza (79-86).
La Ciclopiroxolamina (Dafnegin® al 2% in flac pronto uso, crema vaginale e ovuli 100 mg)  e la Micoxolamina  (Micoxolamina® schiuma ginecologica 1%, crema vaginale 1%, ovuli 100 mg) rappresentano molecole  dotate non solo di una spiccata azione anti-fungina ma anche di proprietà antibatteriche di largo spettro ed antiinfiammatorie.  Inibiscono la captazione di aminoacidi essenziali (leucina, fenilalanina, lisina) e nucleotidi (adenina) attraverso la membrana cellulare. Ne consegue una inibizione dei processi della sintesi proteica e degli acidi nucleici.  In gravidanza somministrare solo in caso di effettiva necessità.
 
D) Altri antimicotici:
  • Acido borico: AB-300® capsule vaginali,  Flac P (Ac. borico + ac. policarbofilico), Flugenil 600 mg  ovuli vaginali confezionate impiegando ac.  borico in polvere raccolto in capsule di gelatina misura zero.  Posologia: 1 cps vaginale/die per 14 gg. Micostop® flac P   (ac. borico + clorexidina + clotrimazolo) al mattino; Boracid plus® schiuma vaginale (ac. Borico + ac. Benzoico). Tossicità: per via vaginale nessuna; é comunque sconsigliata in gravidanza soprattutto nei primi mesi. Percentuale di guarigione del 92% vs. il 64% della nistatina.  Validità d’azione soprattutto per i casi di resistenza ad altri antimicotici, nelle forme recidivanti e per la C. Glabrata. Meccanismo d’azione: sconosciuto.
  • La griseofulvina è un antibiotico che ha trovato impiego per via orale nel trattamento di micosi superficiali, soprattutto a livello delle unghie delle mani e dei piedi. Si pensa che il meccanismo d’azione della griseofulvina passi attraverso il legame con la proteina tubulina, interferendo con il corretto funzionamento del fuso mitotico e quindi interferendo con la divisione cellulare. E’ in via di graduale sostituzione con altri farmaci.
  • Violetto di genziana in soluzione acquosa all’1% : in caso di emergenza acuta, dopo aver asportato le placche, praticare un tampone di violetto di genziana sulle pareti vaginali, portio e vulva
Misure dietetiche precauzionali: Evitare: carboidrati, dolci, aceto, alcolici, funghi, gorgonzola, cioccolato, birra, burro e tè nero. Assumere: yogurt (1) (almeno 250 gr al dì per almeno 6 mesi), vitamina H e biotina (presenti in gran quantità nell’olio di oliva e  nella camomilla). Sembrano inibire la sintesi delle PGE2 locali. Evitate l’uso abnorme di lassativi. Limitare l’uso di indumenti aderenti e tessuti sintetici. Cambiate frequentemente la biancheria intima e fate uso personale di salviette. Utilizzate alte temperature e disinfettanti specifici per il lavaggio della biancheria e del corredo personale. Le soluzioni per lavande interne ed esterne devono essere a pH basico, salvo condizioni particolari e su indicazione del ginecologo. Le lavande esterne vanno praticate in direzione antero-posteriore e non viceversa. Asciugate attentamente la cute perineale dopo le lavande.  E’ consigliabile astenersi dai rapporti sessuali o utilizzate il preservativo.

Candidiasi Vulvo-Vaginale ricorrente (CVVR):

Interessa circa il 5-15% delle donne in età fertile e rappresenta, nell’ambito delle infezioni vulvo-vaginali, un problema emergente e  di difficile soluzione. I miceti interessati sono la C. albicans nell’80% dei casi,  la C. glabrata nel 15%, C.tropicalis  e krusei e parapsilosi  e lusitaniae nel restante 5% dei casi.   Interessa soprattutto le donne diabetiche ed immunodepresse. Necessita di una terapia lunga ed articolata basata  su antimicotici, antinfiammatori e probiotici.   La resistenza alla terapia si verifica a causa di:

  • mutazioni nel gene ERG11, che codifica per 14α-demetilasi. Queste mutazioni impediscono al farmaco azolico di legarsi, pur consentendo il legame con il substrato naturale dell’enzima, il lanosterolo. Lo sviluppo di questo tipo di resistenza a un farmaco azolico conferisce resistenza a tutti i farmaci della classe. 
  • aumentata velocità di efflusso del farmaco azolico dalla cellule micotiche, grazie alla attività della superfamiglia dei grandi trasportatori.
  • dismicrobismo intestinale: l’intestino rappresenta la cronica fonte di contagio (72) dove, a causa del deficit di biotina e/o della riduzione della flora saprofitica fisiologica in seguito a terapia antibiotica e/o per patologia intestinale si assiste al viraggio della candida dalla forma sporigena a fungo patogeno. I dati sperimentali ed epidemiologici però non sono univoci.
  • lo sviluppo di specie non-albicans (C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis ecc.) più resistenti alle terapie imidazoliche;
  • la trasmissione sessuale ripetuta da parte di partner maschili non trattati (effetto ping-pong). L’incidenza della trasmissione sessuale è però solo del 20%;
  • Stimoli flogogeni cronici in cui è coinvolta l’attivazione dei mastociti. L’infiltrazione mastocitariaè il denominatore comune in tutte le patologie pelviche caratterizzate dal dolore (sindrome della vescica dolorosa, vestibulite vulvare/vulvodinia, endometriosi, colon .irritabile), che concorrono al dolore pelvico cronico.  La prolungata attivazione mastocitaria produce un’attivazione continua, prolungata e recidivante delle infezioni vaginali resistenti a tutte le terapie antibiotiche seppure  mirate.

Meccanismo fisiopatologico: attualmente il meccanismo patogenetico della candidosi vaginale ricorrente viene riconosciuto in:

1) aumentata virulenza della specie candida;

2) depressione dell’attività immunitaria cellulo-mediata locale della mucosa vaginale e/o sistemica;

3) reazione di ipersensibilità locale provocata dalle PGE prodotte in eccesso dai macrofagi stimolati dagli antigeni della candida;

4) alterazione della flora batterica vaginale.

DIAGNOSI CVVR:

Viene posta con la sintomatologia, l’esame obiettivo   e con la ricerca della candida in cultura in vitro.

  1. la sintomatologia pruriginosa è presente, seppur meno intensa rispetto alla forma acuta. Il bruciore e la dispareunia rivestono maggior importanza rispetto alle candidosi vulvovaginali acute.
  2. Il quadro clinico può essere rappresentato da un eritema diffuso del vestibolo vaginale, piccole labbra e solco interlabiale, con erosioni confluenti nelle piccole labbra, microvescicolazioni delimitate da un “orletto” biancastro, parzialmente desquamante, lateralmente al confine con le grandi labbra. La leucorrea, quando presente, non è particolarmente  abbondante ed è acquosa o finemente densa ed omogenea.
  3. l’esame a fresco del vetrino sotto microscopio ottico e l’aggiunta sullo striscio di idrossido di potassio (KOH) al 10% o colorazione del vetrino con blu di metilene. Il KOH dissolve le altre cellule e rende più evidenti le la ricerca della candida mediante cultura in vitro.ife e le spore della candida. Con la colorazione di Papanicolau non si evidenzia molto la candida per cui è necessario ricorrere alla cultura in vitro di campioni di secreto vaginale ottenuti mediante tampone.

Terapia: la prevenzione e la cura della candidosi vulvovaginale ricorrente deve prevedere una strategia multimodale di lunga durata (6-12 mesi), finalizzata a correggere i fattori predisponenti, precipitanti e di mantenimento. Attualmente la CVVR è da collocare, oltre che tra le infezioni vulvo-vaginali, soprattutto tra le patologie immunoallergiche causate dalla Candida.

  • Fluconazolo cpr 200 mg a giorni alterni per 3 giorni; quindi una volta a settimana per 3 mesi. Associare probiotici tutti i giorni per 3 mesi (69).
  • Amfotericina B : (Fungizone®  fl 50 mg in soluzione elettrolitica per infusione endovena lentissima (H); Talsutin®  crema vaginale = tetraciclina +  amfotericina B)
  • Acido boricoAB-300® capsule vaginali (Ac. borico + ac. policarbofilico); 
  • Micostop® flac P   (ac. borico + clorexidina + clotrimazolo); Boracid plus® schiuma vaginale (ac. Borico + ac. Benzoico). 
  • Micostop crema vaginale (ac. borico + clorexidina + clotrimazolo) 
  • Deltavagin (Betametasone 2 mg +Tirotricina 10 mg + Acido Alfa aminovalerianico (Norvalina) 100 mg): 1 ovulo ogni sera prima di coricarsi, introdotto profondamente in vagina. Iniziare il trattamento subito dopo il mestruo, ripetendo, se necessario, un ciclo dopo il successivo periodo mestruale. Nei giorni seguenti si può passare al componente ritenuto necessario.Il Betametasone è un glucocorticoide sintetico che esercita un’azione antiflogistica locale, riducendo l’essudazione antinfiammatoria e l’iperemia locale. La Tirotricina assicura un ampio spettro d’azione antibatterica. Inoltre la Tirotricina agisce bene anche in presenza di essidati o di materiale necrotico. L’acido alfa aminovalerianico, riportando verso l’acidità il pH vaginale, favorisce il ristabilimento della normale flora vaginale. In gravidanza somministrare solo in caso di effettiva necessità.

  • Biotina (Diathynil® cpr 5 mg: 2 cpr/die per 6 settimane , fl im/ev 5 mg: 1-2 fl tre volte a settimana per 6 settimane): è una vitamina del gruppo B ed un potente inibitore della virulentazione della candida a livello intestinale. Durante la terapia si consiglia l’esclusione dalla dieta dell’albume d’uovo crudo, nel quale è contenuta una proteina chiamata avidina che si lega con la D(+) biotina inibendone l’assorbimento intestinale. La Biotina è denominata vitamina H nella letteratura  tedesca e vitamina B7 in quella anglo-sassone. La biotina è presente nel latte e latticini, nel tuorlo d’uovo e nei frutti di mare, ma per essere disponibile occore che gli alimenti che la contengono siano ben digeriti; per tale motivo c’è carenza di biotina nei soggetti enteropatici. Il meccanismo di assorbimento intestinale è ancora poco conosciuto ma è plausibile che la sua captazione avvenga per gradiente di concentrazione grazie al sodio; ciò costituisce il rationale della terapia con bicarbonato di sodio (1 cucchiano/die disciolto in acqua. .
    La biotina è prodotta in elevate quantità anche dai batteri intestinali. Il farmaco può essere impiegato durante la gravidanza e l’allattamento. La D(+) biotina costituisce il gruppo prostetico degli enzimi di carbossilazione essenziali per il metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e delle purine della flora intestinale saprofitica.

Prebiotici e probiotici per somministrazione orale e per applicazione locale: nonostante la tendenza delle case farmaceutiche ad esagerane le qualità terapeutiche, queste sostanze sembrano abbassare il pH locale, inibire la crescita dei batteri non saprofitici per competizione nell’adesione epiteliale e mediante la produzione di antibiotici naturali e favorire la crescita della flora saprofitica fisiologica   (72-78).

  • Vitagyn C®  ovuli e crema vaginale (vit C + lattobacilli)
  • Dicoflor 60® bustine (maltodestrine, fruttosio, probiotici liofilizzati, lattobacilli rhamnosus): 1 bustina x 2/die durante i pasti, disciolta in acqua o direttamente in bocca.
  • Dicoflor Elle®  capsule: 2-3 cps/die lontano dai  i pasti
 Lavande vaginali:
  • Diflumax flac P: a base di acqua termale salsobromoiodica, estratti di calwndula, salvia, malva e olio essenziale di timo
  • olii detergenti (olio di germe di grano, olio di iberico, olio di canapa, Melaleuca alternifolia) che rispettano il film lipidico cutaneo e forniscono sostanze ad azione antiossidante.
  • Biancheria intima non colorata e di puro cotone
  • Slip di tessuto DermaSilk®, fibroina di seta nobilitata con una protezione antimicrobica permanente (35)

Precauzioni dietetiche (per almeno 6 mesi):

  • La dieta deve essere ipoglicidica, ipolipidica e ricca di verdure, legumi, carne e yogurt e  distribuita in  3 pasti principali leggeri e 2 spuntini. Preferire lo yogurt greco ricco di fermenti lattici vivi.
  • Diminuire o abolire il consumo di zucchero raffinato che fermentado favorisce la crescita dei miceti: anche una modesta diminuzione del consumo di zucchero apporta notevole riduzione della frequenza della CVVR
  • evitare i prodotti raffinati
  • preferire i prodotti bio, a chilometro zero
  • evitare gli alcoolici: l’alcool fomisce elementi utili per la crescita della candida.
  • evitare i latticini
  • diminuire il consumo di lardo o alimenti grassi animali
  • evitare i prodotti contenenti glutine
  • Non bere molto durante i pasti
  • Includete nella dieta, quanto più vi è possibile, zenzero, cinnamomo, aglio ed altre erbe aromatiche (ad esempio l’origano) – sono tutte fungicide e aiutano la digestione.
  • Per favorire le funzioni intestinali, è utile assumere quotidianamente prodotti a base di fibre ((Benefibra® bustine). 
  • per le prime settimane, evitare anche la frutta troppo dolce come melone e uva.
  • Eliminare i formaggi stagionati, la frutta secca e ogni cibo che sia derivato o contenga del lievito
Fitoterapia: L’utilizzo dei fitofarmaci è un valido sostituto ai prodotti sintetici nella terapia a lungo termine antimicrobica e antinfiammatoria. L’aglio naturale o in compresse inodori viene utilizzato come inibitore della crescita di organismi infettivi con ottimi risultati come l’acido caprilico (estratto dal cocco). La Calendula, il  succo di aloe vera e la liquirizia mostrano attività eutrofica per la mucosa vaginale e una notevole attività antimicrobica, antibatterica, fungicida e antitrichomonas. 

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