Ginecologia

Cistite emorragica

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CISTITE EMORRAGICA:  forma rara, ma grave, di cistite, causata da infezioni batteriche e virali ma anche idiopatiche; le forme più gravi sono secondarie a trattamenti chemioterapici o di radioterapia. Quasi sempre presentano un decorso benigno con risoluzione spontanea della patologia. Ma in alcuni casi l’emorragia è notevole e può comportare  resistenza alla terapia antibiotica e, in gravidanza, induzione al parto pretermine (1-3).

EZIOLOGIA – 

Batteri – Le eziologie batteriche sono le più frequenti per la cistite emorragica ma  raramente causano gravi emorragie tranne che per i pazienti immunocompromessi, HIV, trapiantati in terapia antirigetto. I batteri più comuni sono Escherichia coli, Staphylococcus saprophyticus, Proteus mirabilis e Klebsiella (2).

Miceti – Gli organismi fungini associati alla cistite emorragica includono Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus e Torulopsis glabrata. 

Virus – I pazienti pediatrici e immunocompromessi sono suscettibili di sviluppare cistite emorragica virale. Sono stati implicati il ​​virus del polioma BK, i tipi di adenovirus 7, 11, 34 e 35, il citomegalovirus, il virus JC e il virus dell’herpes (5,6).

Radioterapia per le neoplasie pelviche con una frequenza del 10% dei trattamenti. La cistite da radiazione è una complicazione tardiva della radioterapia per neoplasie pelviche come la prostata e la cervice  uterina e si verifica almeno 90 giorni dopo l’inizio del trattamento, ma può verificarsi anche oltre i 10 anni (4). 

Chemioterapia antitumorale (ciclofosfamide, busulfan): la produzione di acroleina innesca una serie di reazioni, con la partecipazione di citochine tossiche, tumor necrosis factor, prostaglandine, che producono irritazione delle terminazioni sensoriali nervose e danni alla mucosa vescicale ma soprattutto ai vasi sottomucosi.

Penicilline – Le penicilline e i suoi derivati ​​sintetici come meticillina, carbencillina, ticarcillina, piperillina (7), in rare occasioni, possono causare cistite emorragica attraverso un meccanismo immunologico.

Tossine ambientali – rare le flogosi mucosali da tossine ambientali. l’anilina (costituente di coloranti, pennarelli e lucido da scarpe) e toluidina (presenti in pesticidi e lucido da scarpe) è nota per causare cistite emorragica oltre a predisporre allo sviluppo del cancro uroteliale. L’ingestione, l’inalazione o il contatto diretto con la pelle della clorodimaform di pesticidi, comunemente usati su piante di cotone e alberi da frutto, possono causare cistite emorragica dovuta al suo metabolita 2-metilanilina, un derivato dell’anilina. 

Anatomia istologica –Le caratteristiche istologiche comprendono l’endarterite obliterativa progressiva microscopica che porta all’ischemia della mucosa ⇒ ulcerazione ⇒ sanguinamento. La neovascolarizzazione si verifica nelle aree danneggiate ed è visibile all’osservazione cistoscopica caratteristicamente come aree di arrossamento fragili e facilmente sanguinanti a lievi toccamenti o qualsiasi irritazione della mucosa.  Gli episodi acuti di solito diminuiscono entro 12-18 mesi nella maggior parte di questi pazienti (8).

Contrariamente agli episodi acuti, le lesioni da radiazioni tardive sono irreversibili e progressive. L’intervallo di tempo tra il trattamento e lo sviluppo di sintomi ritardati è inversamente proporzionale alla dose ricevuta (9). La fisiopatologia del danno da radiazioni tardive include deplezione cellulare, fibrosi ed endarterite obliterativa (10). La fibrosi diminuisce la capacità della vescica e i pazienti presentano sintomi di accumulo del tratto urinario inferiore quali urge incontinence, pollachiuria e disuria.

DIAGNOSI – La diagnosi viene fatta, come sempre, in base all’anamnesi, sintomatologia, esame obiettivo ed esami di laboratorio e strumentali. Il paziente riferisce un caleidoscopio di sintomi variabili da soggetto a soggetto e non sempre specifici: dolore sovrapubico, ematuria, disuria, pollachiuria, piuria, febbre ed astenia conseguente allo stato anemico.

Nei pazienti immunocompromessi, il pus è presente nelle urine ma spesso nessun organismo può essere coltivato. Nei bambini, il sequenziamento della reazione a catena della polimerasi delle urine può rilevare frammenti dell’agente infettivo. L’urina umana normale è sterile. La presenza di batteri o pus nelle urine di solito indica un’infezione, sebbene la batteriuria asintomatica sia un riscontro comune negli adulti più anziani. La presenza di ematuria può indicare infezioni acute del tratto urinario, malattie renali, calcoli renali, prostatite, endometriosi o cancro del tratto urinario. In alcuni casi, il sangue nelle urine deriva dall’allenamento intensivo, in particolare nei corridori professionisti.

Cistoscopia, ecografia, esame urine, urinocultura, parametri coagulatori

TERAPIA – 

§ La cistite emorragica viene gestita anzitutto interrompendo il farmaco o riducendo il dosaggio del farmaco. In alcuni di questi pazienti potrebbe essere necessario sostituire un farmaco alternativo. 

§ L’idratazione e l’irrigazione vescicale continua (CBI)  sono utili in questi pazienti in quanto diluiscono la quantità di farmaco e riducono la durata dell’esposizione dell’urotelio al farmaco riducendo così la tossicitàL’irrigazione continua della vescica è effettuata utilizzando un Foley a 3 vie. Si utilizza  una soluzione fisiologica che quasi sempre blocca l’ematuria e il travaglio di parto prematuro. Eventualmente si possono aggiungere 10 cc di lidocaina all’1% e 100 mg di idrocortisone per ridurre edema mucosale e dolore. Ma alcune volte è necessaria una gestione aggressiva quando si associano  una significativa perdita di sangue (in paz. immunocompromesse, AIDS, trombofilia) e il travaglio di parto è inarrestabile (11,12).

 Il farmaco 2-mercaptoethane sulfonato di sodio (mesna) è stato anche usato per prevenire la cistite emorragica causata dall’ifosfamide e meno comunemente dalla ciclofosfamide. La mesna è un composto sulfidrilico che viene somministrato per via endovenosa e rapidamente escreto dal tratto urinario in cui il gruppo solfidrilico di complessi mesna con il gruppo metilico terminale di acroleina che forma un tioetere non tossico (13,14). 

 Ossigeno iperbarico (HBO) –  L’HBO comporta l’inalazione di ossigeno al 100% pressurizzato a 1,4 – 3,0 atm in sessioni di 60-120 min. In queste condizioni, i livelli di ossigeno alveolare, arterioso e tissutale sono portati a livelli soprafisiologici, stimolando così l’angiogenesi, la proliferazione dei fibroblasti e la formazione di collagene (15). La combinazione di ossigeno iperbarico con mesna ha mostrato una protezione uroteliale del 93% rispetto al 33% nel gruppo non trattato (16). Il più grande svantaggio al momento è probabilmente il costo del trattamento che ammonta a $ 10.000- 15.000 per paziente negli Stati Uniti (17).

L’acido ialuronico ad una dose di 40 mg / ml per 30 minuti come instillazione intravesicale settimanale riduce l’incidenza delle complicanze della vescica del 33% se usato come misura preventiva per la cistite da radiazioni (18).

La formulazione endovenosa di un nuovo agente di guarigione delle ferite, il tetraclorodecaossigeno, ha dimostrato alcuni benefici in pazienti con disturbi della guarigione delle ferite, compresa la cistite da radiazioni (19). È un modificatore immunitario e promuove la guarigione delle ferite attraverso l’inibizione del processo infiammatorio cronico. Tra i pazienti con carcinoma cervicale con cistite da radiazioni di grado 2 o 3, il WF-10 ha mostrato un tasso di risposta completo del 74-88%.

Altri composti come amifostina, glutatione, N-acetilcisteina e L-2- ossotiazolidina-4-carbossilato (Procysteine) hanno anche mostrato risultati promettenti nel controllo dell’ematuria (20).

Altre combinazioni di mesna con desametasone o lectine vegetali leganti glucosio-mannosio hanno dimostrato comprovati benefici nel controllo della cistite emorragica (21,22).

La cistite emorragica indotta da radiazioni è molto difficile da trattare a causa della natura ischemica della malattia. Dal momento che non esistono studi ben controllati disponibili a confronto con le opzioni di trattamento esistenti, non è possibile formulare linee guida precise (23). I tentativi di ridurre la cistite emorragica indotta da radiazioni usando vari agenti orali come steroidi, vitamina E, tripsina e orgoteina non hanno avuto successo. Attualmente, si cerca di limitare con precisione il campo di irradiazione e si limita la dose di radiazioni alla vescica per ridurre l’incidenza dell’ematuria.

Estrogeni coniugati – sono stati impiegati per il trattamento della cistite emorragica virale e da radiazioni. Si ritiene che gli estrogeni agiscano tramite la stabilizzazione della microvascolarizzazione generale e quindi anche vescicale . La somministrazione orale e endovenosa di estrogeni coniugati raggiunge percentuali di successo che vanno dal 60% all’86% (24).

Polisolfati pentosanici di sodio –  sono stati proposti per le loro  qualità uroprotettive che aiutano a ridurre la risposta infiammatoria dell’urotelio (25). il composto sostituisce i glicosaminoglicani di superficie che sono stati danneggiati e quindi ricostituisce una barriera protettiva che impedisce l’adesività degli agenti nocivi alle cellule della mucosa vescicale.

Embolizzazione super selettiva – è stata descritta come un’opzione di trattamento per la cistite emorragica refrattaria ai trattamenti convenzionali. McIvor et al ., Hanno riportato un controllo efficace dell’ematuria grave in 22 pazienti su 25% (92%). Il dolore gluteale, secondario all’occlusione dell’arteria glutea superiore, è la complicanza più comune dovuta all’embolizzazione pelvica. Questa complicazione è diminuita con l’avvento dell’embolizzazione superselettiva mediante microcatetere e nuove particelle di embolizzazione (26).

References:
  1. R. ManikandanSantosh Kumar, and Lalgudi N. Dorairajan   Hemorrhagic cystitis: A challenge to the urologist.  Indian J Urol. 2010 Apr-Jun; 26(2): 159–166. 
  2. Krane DM, Levine LA. Hemorrhagic cystitis. AUA Update Series. 1992;XI:Lesson 31
  3. De Vries CR, Freiha FS. Hemorrhagic cystitis: A review. J Urol. 1990;143:1–9.  
  4. Cox JD, Stetz J, Pajak TF. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995;31:1341–6. 
  5. Erard V, Storer B, Corey L, Nolkamper J, Huang ML, Limaye A, Boeckh M. BK virus infection in haematopoietic stem cell transplant receipents: Frequency, risk factors and association with post engraftment haemorrhagic cystitis. Clin Infect Dis. 2004;39:1861–5. 
  6. Hofland CA, Eron LJ, Washecka RM. Haemorrhagic adenovirus cystitis after renal transplantation. Transplant Proc. 2004;36:3025–7.
  7. Marx CM, Alpert SE. Ticarcillin- induced cystitis. Cross reactivity with related pencillin. Am J Dis Child. 1984;138:670–2.
  8. Corman JM, McClure D, Pritchett R, Kozlowski P, Hampson NB. Treatment of radiation induced hemorrhagic cystitis with hyperbaric oxygen. J Urol. 2003;169:2200–2.
  9.  Oration JP. Complications following radiation therapy in carcinoma cervix and their treatment. Am J Obstet Gynecol. 1964;88:854–66.
  10. Pasquier D, Hoelscher T, Schmutz J, Dische S, Mathieu D, Baumann M, et al. Hyperbaric oxygen therapy in the treatment of radio-induced lesions in normal tissue: A literature review. Radiother Oncol. 2004;72:1–13
  11. Hadjibabaie M, Alimoghaddam K, Shamshiri AR, Iravani M, Bahar B, Mousavi A, et al. Continuous bladder irrigation prevents hemorrhagic cystitis after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Urol Oncol. 2008;26:43–6
  12. Bridges B, Donegan S, Badros A. Cidofovir bladder instillation for the treatment of BK haemorrhagic cystitis after allogeneic stem cell transplantation. Am J Hematol. 2006;81:535–7.
  13. Shepard JD, Pringle LE, Barnett MJ, Klingemann HG, Reece DE, Phillips GL. Mesna versus hyperhydration for the prevention of cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis in bone marrow transplantation. J Clin Oncol. 1991;9:2016–20. 
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  15. Marx RE, Ehler WJ, Tayapongsak P, Pierce LW. Relationship of oxygen dose to angiogenesis induction in irradiated tissue. Am J Surg. 1990;160:519–24. 
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  19. Veerasarn V, Khorprasert C, Lorvidhaya V, Sangruchi S, Tantivatana T, Narkwong L, et al. Reduced recurrence of late haemorrhagic cystitis by WF10 therapy in cervical cancer patients: A multicenter, randomized, two-arm, open-label trial. Radiother Oncol. 2004;73:179–85. 
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  21. Vieira MM, Brito GA, Belarmino-Filho JN, Macedo FY, Nery EA, Cunha FQ, et al. Use dexamethasone with mesna for the prevention of ifosfamide induced hemorrhagic cystitis. Int J Urol. 2003;10:595–602.
  22. Assreuy AM, Martins GJ, Moreira ME, Brito GAC, Cavada BS, Ribeiro RA, et al. Prevention of cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis by a glucose-mannose binding plant lectin. J Urol. 1999;10:1988–93.
  23. Denton AS, Clarke NW, Maher EJ. Non-surgical interventions for late radiation cystitis in patients who have received radical radiotherapy to the pelvis. Cochrane Database Syst Rev. 2002;3:CD001773.
  24. Heath JA, Mishra S, Mitchell S, Waters KD, Tiedemann K. Estrogen as treatment of haemorrhagic cystitis in children and adolescents undergoing bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2006;37:523–6
  25. 55. Hampson S, Woodhouse C. Sodium pentosanpolysulphate in the management of haemorrhagic cystitis: Experience with 14 patients. Eur Urol. 1994;25:40–2. 
  26. McIvor J, Williams G, Southcott RD. Control of severe haemorrhage by therapeutic embolisation. Clin Radiol. 1982;33:561–7
 


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