Endocrinologia, Ginecologia, Novità

ANOVULAZIONE IN ADOLESCENTI NON OBESE NATE CON BASSO PESO PER L’ETA’ GESTAZIONALE: STUDIO CLINICO.

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Le adolescenti nate con basso peso in relazione all’età gestazionale sono ad alto rischio per iperinsulinismo, scarsa sensibilità all’azione dell’FSH, iperandrogenismo subclinico (di origine ovarica e/o surrenalica), ridotta percentuale di ovulazione, adiposità di tipo centrale a dislipidemia anche se non obese (1-8).

Il meccanismo che sta alla base di questa associazione non è esattamente conosciuto, ma l’insulino-resistenza iperinsulinemica è stata proposta come il fattore etipatogenetico chiave (5,9,10).

Noi abbiamo testato questa ipotesi sviluppando uno studio in cui gli effetti della sensibilizzazione all’insulina sono stati saggiati in donne eumenorroiche, adolescenti non obese nate con basso peso in relazione all’epoca gestazionale (Small For Gestazional Age, SGA) con anovulazione,  adiposità di tipo centrale, dislipidemia e iperandrogenismo subclinico.

Le adolescenti nate con basso peso in relazione all’età gestazionale sono ad alto rischio per iperinsulinismo, scarsa sensibilità all’azione dell’FSH, iperandrogenismo subclinico (di origine ovarica e/o surrenalica), ridotta percentuale di ovulazione, adiposità di tipo centrale a dislipidemia anche se non obese (1-8).

Il meccanismo che sta alla base di questa associazione non è esattamente conosciuto, ma l’insulina-resistenza iperinsulinemica è stata proposta come il fattore etipatogenetico chiave (5,9,10).

Noi abbiamo testato questa ipotesi sviluppando uno studio in cui gli effetti della sensibilizzazione all’insulina sono stati saggiati in donne eumenorroiche, adolescenti non obese nate con basso peso in relazione all’epoca gestazionale (Small For Gestazional Age, SGA) con anovulazione,  adiposità di tipo centrale, dislipidemia e iperandrogenismo subclinico.

Obiettivo dello studio: dopo aver documentato lo stato anovulatorio, tutte le ragazze ricevevano una compressa di metformina (Metforal, Ablogen Pharma,) da 850 mg da assumere una volta al dì al momento del pranzo per 90 giorni. Prelievi di sangue erano effettuati in fase follicolare precoce (5°-8° giorno del ciclo) prima dell’inizio della terapia per documentare lo stato di anovulazione, poi durante ed infine dopo i tre mesi di terapia. Erano valutate la glicemia, l’insulinemia, le lipoproteine a bassa densità (LDL), le lipoproteine ad alta densità (HDL), i trigliceridi, LH, FSH, 17-b-estradiolo, diedro-epi-androsterone-solfato (DHEA-S), androstenedione, testosterone, SHBG; il free androgen Index (FAI) e l’indice di testosterone free (FAI = testosterone (nml/L) x 100/SHBG (nmol/L) (14). L’emocromo e i tests per la funzionalità renale ed epatica erano anch’essi effettuati prima e dopo la terapia con metformina come valutazione addizionale.

I valori ricavati dalle persone sottoposte allo studio erano paragonate con quelli di un gruppo controllo costituito da giovani donne in apparente buona salute e che presentavano alla nascita un peso normale a termine di gestazione.

 

Metodi: la glicemia era misurata con il metodo della glucosio-ossidasi. L’insulinemia era misurata con IMX (Abbott Diagnostics, Santa Clara, California). La media intra- e fra- i coefficienti di variazione (CV) era di 4.7% e 7.2% rispettivamente. LH ed FSH misurati con il metodo di immunochemioluminescenza (Immulite 2000; Diagnostic Products, Los Angeles, CA) con CV di 3.5% e 5.0% per LH e 4.6% e 6.3% per FSH. L’ E2 , DHEAS, Androstenedione, testosterone e SHBG erano dosati ricorrendo al metodo radioimmunologico. I campioni di siero erano conservati a -20 °C fino all’esame.

 

Valutazione ovulatoria: prima di iniziare la terapia con metformina, ci si assicurava della persistenza dell’anovulazione per almeno tre mesi mediante monitoraggio follicolare ecografico al 7°, 12°, 16° e 22° giorno del ciclo e valutazione ematica del progesterone  ematico al 21° giorno del ciclo. L’anovulazione era diagnosticata mediante la visualizzazione della mancata maturazione e deiscenza follicolare e con valori sierici di progesterone <0.7 ng/ml (8).

 

Rapporto vita/fianchi e composizione del corpo: la circonferenza della vita era misurata a livello dell’ombelico alla fine dell’espirazione. La circonferenza dei fianchi era misurata a livello della massima sporgenza antero-posteriore. Le misure erano ripetute tre volte e la media delle misure media era utilizzata per il calcolo del rapporto e le successive valutazioni.

La composizione del corpo era valutata mediante assorbiometro a raggi X dual-energy usando un apparecchio Lunar Prodigy. Tutti gli studi erano effettuati usando i programmi software Lunar (versione 3.4 e 3.5 Lunar Corp., Madison, WI). Il grasso assoluto e la massa magra (in Kg) era valutati complessivamente e per le singole regioni del corpo.  La regione toracica era delimitata fra la linea orizzontale sotto il collo, la linea laterale alle costole e le linee oblique che attraversano il collo femorale. La regione addominale come l’area compresa fra la cupola del diaframma e la sommità del grande trocantere. Il totale delle dosi radioattive per ogni esame era di 0.1 mSv. Il CV per la precisione della scansione era calcolato da 30 consecutive scansioni  di una idrossiepatite esterna, luciata,  Hologic phantom (Hologic, Inc, Waltham, MA),   era 2.0% e 2.6% per il grasso e per la massa magra rispettivamente. Il CV intra-individuale per la massa grassa addominale era 0.7% come assicurato da tre consecutive scansioni su 14 persone.

Sessanta  studentesse in buona salute si offrirono volontarie per costituire un gruppo controllo per la composizione del corpo; queste ragazze erano di origine campana e vivevano tutte nella stessa area geografica ed avevano tutte la stessa età., la stessa epoca di insorgenza della pubertà e la stessa taglia.

 

Analisi statistica ed etica: i risultati sono espressi come media ± SEM. Un t test a doppia faccia era utilizzato per le comparazioni statistiche, se non menzionato diversamente; un livello significativo era posto a valore P <0,05.

Il protocollo di studio fu approvato dalla Commissione Etica dell’Università. Consenso informato era richiesto a tutte le persone  sottoposte allo studio e dai loro genitori.

RISULTATI     

 La tabella 1 riassume le caratteristiche cliniche e i risultati endocrino-metabolici.

Le adolescenti SGA anovulatorie presentavano elevati livelli di insulinemia, trigliceridi, androgeni e FSH; questa condizione rimane stabile fino all’inizio della terapia con metformina. Questo intervento con metformina era accompagnato da un calo insulina fast e dei livelli sierici androgenici e lieve abbassamento del profilo ematico lipidico (per tutti P ≤0.01).

Values are mean ± SEM. FAI, [testosterone (nmol/liter) x 100/SHBG (nmol/liter)].

1 Weight at term birth: normal group, 3.3 ± 0.1 kg; anovulatory SGA group, 2.3 ± 0.1 kg (P 0.0001 vs. normal).

2 Ref. 8 .

3 P 0.01;

4 P 0.001; and

5 P 0.0001 vs. normal.

6 P 0.01 and

7 P 0.0001 vs. pretreatment.

 

 

La tabella 2 mostra i risultati della composizione del corpo. Al momento di iniziare il trattamento con metformina le ragazze anovulatorie SGA presentavano un elevato WHR, un eccesso di grasso (in particolare addominale) e una ridotta percentuale di massa magra. Dopo tre mesi di trattamento con metformina ognuna di queste anomalie era attenuata ; i miglioramenti più vistosi si ottenevano dopo una marcata riduzione del grasso addominale e un incremento della massa magra (fig. 1) mentre il peso totale del corpo rimaneva inalterato. 

Values are mean ± SEM. BMD, Bone mineral density; BMC, bone mineral content.

1 Healthy volunteers, matched for age and body size.

2 P 0.05 and

3 P 0.01 vs. control.

4 P 0.01 and

5 P 0.0001 vs. pretreatment

DISCUSSIONE

Le ragazze adolescenti che partecipano a questo studio sono state selezionate basandoci essenzialmente su due consecutivi criteri: primo: un peso alla nascita basso per l’epoca gestazionale (SGA) basso e, secondo criterio, cicli anovulatori in assenza di obesità. Queste adolescenti inoltre presentavano iperinsulinemia, eccesso di adipe addominale, un elevato rapporto LDL/HDL, elevati livelli di trigliceridi, androgeni, FSH. LH, come precedentemente riportato in adolescenti SGA che sono state selezionate attraverso altri criteri come il basso peso alla nascita soltanto, pubarca precoce, pubertà precoce, e/o bassa statura. In aggiunta, questo gruppo di ragazze anovulatorie SGA aveva una ridotta percentuale di massa corporea magra. Il risultato più innovativo di questa ricerca si riferisce ai concomitanti effetti del trattamento con metformina sulla funzione gonadica e la composizione corporea: l’ovulazione era indotta mentre le percentuali ndi grasso e massa magra corporea evolveva verso la normalità e ciò al di là delle variazioni del BMI e senza particolari indicazioni riguardanti dieta, esercizi fisici e mutamenti di stile di vita.

L’incremento della frequenza dei cicli ovulatori dopo aver iniziato il trattamento con metformina era rapido e sincronizzato, il 50% dei cicli ovulatori occorreva dopo 6 settimane di trattamento con metformina. Questa risposta ovulatoria alla metformina nelle adolescenti SGA è sempre più omogenea e precoce rispetto alle donne più anziane, non obese adolescenti con iperandrogenismo dopo pubarca precoce (14). Queste osservazioni suggeriscono che l’anovulazione associata alla SGA è sostenuta dall’insulina resistenza iperinsulinemica piuttosto che dall’iperandrogenismo primario ovarico o surrenalica e che la iporesponsività all’FSH, se solitaria, può essere superata, precocemente a questa età come si è visto dalle percentuali di ripristino dell’ovulazione.

La composizione del corpo delle adolescenti anovulatorie SGA nonobese si presenta caratterizzata da una ridotta percentuale di massa magra del corpo ed eccesso relativo di grasso in particolare nella regione addominale. Queste osservazioni si adattano bene in una prospettiva longitudinale in cui primariamente le bimbe SGA con crescita superiore alla norma mantengono una ridotta percentuale di massa magra muscolare (21) e cominciano a presentare insulino-resistenza (22); successivamente le ragazze prepuberi SGA sono insulino-resistenti (1,23) e iniziano a presentare eccesso di grasso addominale (24) e alla fine  le donne magre con sindrome da policistosi ovarica si presentano magre ma con eccesso di percentuale di grasso (25).

Il trattamento con metformina si è dimostrato capace di aumentare la massa magra e contemporaneamente diminuire la percentuale di grasso corporeo ed in particolare il grasso addominale durante tre mesi di trattamento senza che cambi il BMIe senza cambiare abitudini e stile di vita. L’effetto normalizzante della metformina sulla slhouette e sulla composizione corporea delle adolescenti SGA anovulatorie indica che l’ambiente endocrino-metabolica governa la composizione corporea di queste ragazze piuttosto che viceversa e ciò suggerisce che l’insulina resistenza iperinsulinemica è la componente chiave di questo processo e probabilmente anche di altri fenomeni collegati come dislipidemia e iperandrogenismo.

L’osservazione che la massa magra corporea aumenta in contemporanea con la diminuzione della iperinsulinemia e l’iperandrogenemia fu una sorpresa inaspettata particolarmente perché per ogni riduzione di iperisulinemia nelle SGA ci si attende una riduzione della ipersecrezione di GH (26). Perciò un prossimo interrogativo sarà di chiedersi se il trattamento con metformina sia indicato per ridurre la secrezione di GH nelle adolescenti con iperandrogenismo iperinsulinemico. Se così fosse si potrebbe ipotizzare un nuovo concetto e cioè che  la chiave per ottenere un’invidiabile silhouette e mantenerla, come per la composizione corporea e l’ovulazione in giovani donne consiste nella sensibilità all’insulina al dilà di iperandrogenismo o ipersomatropismo.

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21 Comments

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