Carcinoma cervicale

In Italia vengono stimati circa 3700 nuovi casi/anno con una incidenza di 12/100.000 donne/anno.

Le regole per una corretta stadiazione clinica, secondo la FIGO sono:
– lo stadio deve essere definito clinicamente prima di qualsiasi programma terapeutico
– la stadiazione clinica va effettuata immediatamente dopo la diagnosi di cervicocarcinoma
– definito lo stadio esso non deve essere modificato successivamente
– nei casi di dubbio clinico tra due stadi deve essere scelto lo stadio inferiore.
La stadiazione FIGO basata su dati clinici e strumentali presenta una discrepanza con i dati patologici nel 20-60% dei casi. Lo stadio FIGO non considera il coinvolgimento linfonodale in contrasto con la classificazione TNM. 
L’ultrasonografia, la TAC e la RMN proposte per superare i limiti della stadiazione clinica non hanno dimostrato un reale vantaggio.

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Classificazione istologica:

• carcinoma a cellule squamose (80-85%) 
• adenocarcinoma (circa il 15%) 
• carcinoma adenosquamoso
• carcinoma a piccole cellule
• tumore neuroendocrino
• carcinoma a cellule vetrose
• adenocarcinoma villoghiandolare

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Fattori prognostici
Utili per un corretto inquadramento nosologico ma non determinanti per la stadiazione. Essi sono:
Stadio: rappresenta uno dei più importanti fattori prognostici; ad esso sono direttamente correlati il rischio di metastasi linfonodali e la sopravvivenza. Sopravvivenza in base allo stadio: Stadio I 85%, Stadio II 66%, Stadio III 39%, Stadio IV 11%.
Profondità di invasione stromale: carattere differenziale tra stadio IA1 (< 3 mm) e stadio IA2 (> 3 < 5 mm). È correlata con il rischio di metastasi linfonodali e di recidiva locale (< 3 mm: N+0,2%; tra 3 e 5 mm: N+6,8%; tra 6 e 10 mm: N+14%; &Mac179; 20 mm: N+46%).
Estensione orizzontale: è correlata dal rischio di metastasi linfonodali e di recidiva locale.
Dimensione del tumore: il diametro cervicale è carattere differenziale tra lo stadio IB1 (&Mac178; 4 cm) e IB2 (&Mac179; 4 cm). È un importante fattore prognostico per l’insorgenza di recidive pelviche e per il rischio di metastasi linfonodali. Alle dimensioni del tumore è correlata la sopravvivenza.
Stato linfonodale: è il principale fattore prognostico a cui sono strettamente correlati sia gli indici di sopravvivenza che le recidive. A parità di stadio, infatti, in presenza di coinvolgimento linfonodale la sopravvivenza è peggiore. La sopravvivenza a 5 anni è dell’85-90% nei casi N- e del 50% in quelli N+.
Diffusione neoplastica negli spazi capillarosimili, ematici e linfatici: sono tutti fattori correlati con il rischio di metastasi linfonodali, con le recidive e con la sopravvivenza.
Tipo istologico, grado di differenziazione, recettori ormonali, virus e oncogeni, modalità di infiltrazione e reazione flogistica peritumorale: oggetto ancora oggi di studio. I risultati sono contraddittori. Non sembrano influire sulla prognosi.

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Terapia
I trattamenti impiegati per il cervicocarcinoma sono principalmente due: la chirurgia e la radioterapia. Queste due modalità di trattamento sono riconosciute come ugualmente efficaci sia per il controllo locale della malattia, sia per i risultati positivi sulla sopravvivenza.
Il trattamento chirurgico è utilizzato prevalentemente quando la malattia è in fase iniziale. Con il progredire dello stadio la terapia prevalentemente utilizzata è quella radiante esterna e brachiterapia.  Questa scelta è condizionata anche dall’età della paziente, trattandosi spesso di donne giovani, nelle quali il trattamento radioterapico può influire negativamente sulla funzione endocrina ovarica e sessuale. Il trattamento chirurgico evita le complicazioni legate alle alte dosi radioterapiche ed assume, inoltre, un importante ruolo nella valutazione dei vari fattori istopatologici che hanno un significato prognostico. Recentemente è dedicata particolare attenzione alle donne in età fertile e con K agli stadi iniziali. In questi casi si cerca di risparmiare la funzionalità riproduttiva (“fertility-sparing therapy”) pur rispettando rigorosamente i limiti imposti dalla malattia. 

Stadio IA: la FIGO lo suddivide in IA1, comprendente quelle lesioni con invasione stromale inferiore a 3 mm ed estensione orizzontale inferiore a 7 mm e IA2 in cui le lesioni con invasione stromale tra 3 e 5 mm ed estensione orizzontale inferiore a 7 mm. Lo stadio IA può essere trattato con isterectomia ed escissione del colletto vaginale (2 cm). per lo stadio IA2 si aggiunge anche la linfadenectomia pelvica. Per lo stadio IA1 si può anche effettuare la sola conizzazione cervicale (108) oppure una trachelectomia semplice o radicale che include anche l’asportazione di alcuni linfonodi pelvici (104-107).
La diagnosi di carcinoma allo stadio IA non può essere posta sulla base di una semplice biopsia ma è necessario effettuare una conizzazione allo scopo di evidenziare i caratteri essenziali per un corretto inquadramento nosologico. Solo in tal modo è possibile stabilire la profondità di invasione e valutare i fattori prognostici. Per lesioni con invasione <3 mm in assenza di fattori prognostici sfavorevoli una chirurgia conservativa è appropriata, dal momento che il rischio di metastasi linfonodali è estremamente basso (0,2%).
I fattori che possono influire sulla decisione di adottare un trattamento conservativo sono: l’età della paziente, il desiderio di prole, l’assenza di patologia genitale concomitante, la disponibilità ad un adeguato follow-up. Nei casi IA1 con fattori prognostici sfavorevoli il trattamento deve essere personalizzato potendosi effettuare in alternativa un intervento di isterectomia extrafasciale (Piver I).
Nello stadio IA2 il rischio di metastasi linfonodali è del 6,8% e rappresenta il nodo cruciale nella scelta della terapia che non può che essere personalizzata: il trattamento può essere conservativo (conizzazione) o radicale (isterectomia sec. Piver II con linfadenectomia pelvica) oppure con radioterapia pelvica o brachiterapia. In assenza di fattori prognostici sfavorevoli ed in casi selezionati, al fine di conservare la fertilità, può essere consentita l’esecuzione di un’ampia conizzazione purché i margini di resezione chirurgica siano indenni da neoplasia e la paziente offra garanzie di follow-up adeguato.
Il trattamento conservativo determina un rischio di recidiva del’11-12% (sovrapponibile a quello ottenuto con una isterectomia extrafasciale sec. Piver I) e di mortalità del 2-6%.
Il trattamento radicale determina un rischio di recidiva del 2% ed un azzeramento della mortalità. La conizzazione come trattamento definitivo degli stadi IA2 richiede, quindi, alcuni criteri quali:
1) desiderio di mantenimento della fertilità
2) collaborazione della paziente per un adeguato follow-up
3) margini del cono liberi da neoplasia
4) assenza di interessamento degli spazi linfovascolari
5) procedura istopatologica conforme agli standard.
La terapia chirurgica delle lesioni neoplastiche iniziali della portio deve essere personalizzata attuando demolizioni minime con massima garanzia di efficacia.

Stadio IB-IIA: l’isterectomia radicale con linfoadenectomia pelvica sistematica e la radioterapia transcutanea con brachiterapia conseguono gli stessi risultati in termini di sopravvivenza (80-90%).
L’opzione terapeutica è influenzata dall’età, dalla conservazione della funzione ovarica, dalle condizioni generali della paziente.
Le complicanze, anche se qualitativamente differenti, sono sovrapponibili nelle due diverse modalità terapeutiche.
Nelle pazienti irradiate in prima istanza per neoplasia allo stadio IB2 non sarebbe giustificata una isterectomia postradioterapia per l’aumento dei costi e della mortalità senza un evidente vantaggio in termini di controllo locale della malattia.
La chemioterapia neoadiuvante alla radioterapia consente di ottenere risposte obiettive nel 50% dei casi ma non modifica la prognosi né i termini di sopravvivenza né nel controllo locale della malattia. Al contrario incoraggianti sembrano essere i risultati della chemioradioterapia concomitanti.
L’integrazione di chirurgia e radioterapia non ha prodotto alcun incremento terapeutico ma a fronte di una drastica riduzione delle recidive pelviche si assiste ad un significativo incremento delle recidive a distanza senza alcun impatto sulla sopravvivenza.

Stadio IIB: il trattamento standard è la radioterapia esterna con brachiterapia. Tale metodo determina una sopravvivenza a 5 anni tra il 38 ed il 60%. Circa il 30% delle donne allo stadio IIB hanno metastasi ai linfonodi paraaortici.
Alcuni centri trattano tali pazienti con l’isterectomia radicale sec. Piver III con linfoadenectomia pelvica con sopravvivenza assimilabile a quella ottenuta mediante radioterapia.
La linfoadenectomia aortica sembra indicata nei tumori con diametro superiore a 4 cm e con linfonodi pelvici positivi.

Stadio III e IV: la radioterapia esterna e la brachiterapia rappresentano lo standard terapeutico in questi stadi. La sopravvivenza a 5 anni al III stadio è compresa tra il 20 ed il 40%, mentre al IV stadio oscilla tra il 5 ed il 20%.
Cervicocarcinoma invasivo dopo isterectomia semplice: in presenza di cervicocarcinoma invasivo inaspettato dopo isterectomia semplice, effettuata per patologia benigna, in caso di coinvolgimento neoplastico dei margini di resezione deve essere eseguita una radioterapia postoperatoria nel più breve lasso di tempo possibile. Infatti la sopravvivenza di tali pazienti è direttamente correlata alla tempestività del trattamento. Non si deve eseguire un intervento di isterectomia senza avere effettuato un esame colpocitologico.
Carcinoma del moncone: tale neoplasia deve essere trattata come quella insorta su un utero intatto. I risultati sia in termini di cura che di sopravvivenza sono sovrapponibili nei due gruppi di pazienti.
Terapia delle recidive: la terapia di una recidiva varia in base alla terapia precedentemente eseguita ed alla sede della recidiva.
È possibile effettuare una terapia curativa solo nelle pazienti con recidiva pelvica centrale senza segni di metastasi linfonodale o a distanza.
Nelle pazienti trattate con radioterapia in prima istanza è improponibile un secondo trattamento radioterapico per la costante associazione con complicanze inaccettabili. La pelvectomia anteriore, posteriore o totale rappresenta la procedura di scelta nella recidiva pelvica centrale dopo radioterapia primaria in assenza di diffusione extrapelvica del tumore e/o di metastasi linfonodali. Questo intervento, altamente mutilante, comporta una notevole percentuale di complicanze postoperatorie e seri problemi psicologici. Per tali ragioni non deve essere effettuato a scopo palliativo.
Il trattamento delle pazienti con recidiva pelvica centrale dopo intervento chirurgico primario è la radioterapia esterna con RT intracavitaria; in casi selezionati si può ricorrere alla evisceratio pelvica. In caso di recidiva laterale o periferica (invasione dei parametri, fissazione alla parete pelvica, metastasi linfonodali) è indicata la chemioterapia.

FOLLOW-UP

Il follow-up delle pazienti permette di individuare precocemente la comparsa delle recidive, e delle complicanze tardive.
La prognosi di tali pazienti è, infatti, anche legata alla precocità con la quale viene diagnosticata una recidiva. I controlli periferici comprendono l’esame clinico generale e la visita ginecologica vagino-rettale, il Pap-test, gli esami di laboratorio di routine.
Altri esami vanno eseguiti quando richiesti dalla situazione clinica.
È consigliabile una scadenza di quattro mesi per i primi due anni dall’intervento, e di sei mesi fino al quinto anno.

PREVENZIONE:

1. Vaccinazione: due i vaccini attualmente commercializzati in Italia: Gardasil e Cervarix. Il vaccino riduce del 90% il rischio di K cervicale.
2. Rapporti sessuali protetti
3. Dieta: l’assunzione di Vitamina A è associata con basso rischio di K cervicale come pure la vitamina  B12, vitamina C, vitamina E, beta-carotene (109-110).

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