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Farmaci antineoplastici: attualmente sono circa un centinaio, e si possono raggruppare in sette classi a loro volta suddivise per gruppi:

1. Antimetaboliti
2. Farmaci ad elevata reattività chimica(alchilanti)
3. Farmaci complessanti il DNA
4. Antimitotici
5. Ormoni
6. Enzimi
7. Farmaci vari

1. ANTIMETABOLITI: composti che, inibendo selettivamente la formazione di acidi nucleici o di loro precursori, sono in grado di arrestare la crescita incontrollata della massa tumorale. Aminopterina è un analogo dell’acido folico da cui differisce per la sostituzione di un gruppo ossidrilico con una funzione amminica. Viene impiegato come antagonista del’acido folico nel trattamento della leucemia acuta e in varie neoplasie in fase avanzata (carcinomi del polmone, mammella, coriocarcinoma). E’ stato il primo farmaco di cui sia stata dimostrata la teratogenicità nell’uomo. Il metotrexate come tutti gli antimetaboliti possono provocare anomalie fetali come il ritardo di accrescimento intrauterino, l’ipoplasia mandibolare, la palatoschisi, la disostosi cranica, i difetti a carico dell’orecchio e il piede torto.

2. FARMACI AD ELEVATA ATTIVITA’ CHIMICA (ALCHILANTI): Al gruppo degli agenti alchilanti appartengono composti chimicamente reattivi che si combinano mediante legami covalenti con i centri nucleofili (gruppi aminici, tiolici, ossidrilici, fosforici…) presenti nei materiali biologici (proteine, acidi nucleici…), che vengono in tal modo danneggiati.

La clormetina (mecloretamina negli USA e mustina in UK). sintetizzata nel 1935, è tuttora l’agente alchilante di elezione nella cura del morbo di Hodgkin, sia da sola che in associazione con altri chemioterapici antitumorali. Tutti gli alchilanti possono provocare anomalie fetali come il ritardo di accrescimento intrauterino, l’ipoplasia mandibolare, la palatoschisi, la disostosi cranica, i difetti a carico dell’orecchio e il piede torto.

3. FARMACI COMPLESSANTI IL DNA: Questo gruppo di farmaci comprende composti, tutti appartenenti alla classe degli antibiotici, capaci per la loro particolare struttura chimica di intercalarsi periodicamente tra due basi adiacenti del DNA, stabilendo con esse una unione, mediante legami idrogeno, per lo più nel giro minore della struttura bielicoidale del DNA. Come conseguenza di questa intercalazione di un corpo estraneo elettrostaticamente attivo nel contesto del DNA, viene ostacolato il lavoro della RNA-polimerasi DNA-dipendente con impedimento della trascrizione.

4. ANTIMITOTICI: inibitori della mitosi cellulare capaci di arrestare il processo mitotico allo stadio della metafase con alterazione del fuso acromatico. In gravidanza aumentano il rischio di syndrome di Down.

5. ORMONI: una alterazione dell’ambiente ormonale produce per lo più una remissione dei tumori nei casi di cancro della mammella, della prostata e dell’endometrio. Il calusterone, uno dei più attivi ormoni anticancro, usato per via orale e risultato provvisto di scarsa attività androgena indesiderata. Il calusterone è il più usato degli steroidi nella terapia ormonale primaria e secondaria del cancro della mammella. Alte dose di estrogeni in genere sono risultate più attive degli androgeni nella terapia ormonale del cancro della mammella nelle donne in periodo di post-menopausa. A questo scopo vengono utilizzati indifferentemente il dietilstilbestrolo e l’etinilestradiolo. Solo alte dosi di estrogeni inibiscono il tumore mammario, mentre piccole dosi addirittura favoriscono la crescita neoplastica. Un approccio alternativo si basa sull’impiego di antiestrogeni. Il tamossifene viene usato in più di 70 Paesi per il trattamento dei tumori in fase avanzata (metastatica). Esso provoca un blocco G1 nel ciclo cellulare delle cellule neoplastiche, che viene a sua volta ripristinato dall’estradiolo: perciò il tamossifene, che deve essere considerato più un farmaco tumoristatico che tumoricida, è raccomandato nel trattamento del cancro al seno delle donne in menopausa. Da notare che dei due possibili isomeri geometrici del tamossifene, solo la forma Z (cis) si comporta da antiestrogeno, mentre l’isomero E (trans) funziona da estrogeno e non viene impiegato nella cura del cancro mammario. I farmaci progestinici hanno fornito risultati notevoli nella terapia del carcinoma primario dell’utero (endometrio). Il 30-35% delle pazienti in genere risponde favorevolmente alla cura con il 17-a-idrossiprogesterone esanoato o con medrossiprogesterone acetato. Il ciproterone è anch’esso un derivato progestinico, ma la sua maggiore utilizzazione riguarda il cancro della prostata. Nella terapia del ca. mammario buoni risultati sono ottenuti con farmaci inibitori dell’enzima aromatasi, un enzima citocromo P₄₅₀-dipendente che catalizza la trasformazione del testosterone in estradiolo e dell’androstenedione in estrone. L’inibizione dell’aromatasi può essere ottenuta mediante analoghi steroidici del substrato naturale dell’enzima oppure con inibitori non steroidei che sono strutturalmente correlati con gli antifungini azolici. Fadrozolo, letrazolo ed exemestano sono tutti inibitori dell’aromatasi di terza generazione attivi per somministrazione orale. Aminoglutethimide (Cytadren): antagonista steroideo agisce bloccando la conversione del colesterolo in pregnenolone mediante il blocco dell’enzima P450scc e quindi blocca tutta la catena metabolica che conduce alla sintesi steroidea. Inoltre blocca l’enzima aromatasi e quindi la trasformazione di testosterone in estrogeno e androstenedione in estrone. E’ utilizzato nella terapia del ca. mammario, S. di Cushing e dai Body Builders. Nella paziente può provocare depressione respiratoria, ipoventilazione, ipotensione, shock ipovolemico a causa della disidratazione, sonnolenza, letargia, coma, atassia, vertigini, stanchezza, nausea e vomito. In gravidanza, come quasi tutte le terapie ormonali, può provocare ipoperfusione delle arterie uterine, placentari e ombelicali. Pseudoermafroditismo fetale. Octreotide (Longostatina): peptide analogo alla somatostatina, inibisce l’ormone della crescita (GH), l’insulina e il glucagone. utilizzato per le neoplasie gastroenteropancreatiche, acromegalia. Mancano studi adeguati per l’uso in gravidanza e allattamento; sono stati riportati casi di IUGR.

6. ENZIMI: La L-aparaginasi costituisce il primo esempio di farmaco antitumorale il cui meccanismo di azione non comporti l’inibizione dell’accrescimento e della moltiplicazione cellulare. Questo enzima catalizza la scissione della L-asparagina in acido aspartico ed ammoniaca e priva quindi le cellule asparagino-dipendenti di un aminoacido indispensabile alla loro vita.

Come è noto, per le cellule sane questo non è un aminoacido essenziale; al contrario, la maggior parte delle cellule leucemiche ed un numero molto limitato di tumori solidi avrebbero perduto la facoltà di sintetizzare l’asparagina, la cui carenza provocherebbe perciò l’estinzione di diversi e importanti processi metabolici con conseguente distruzione delle cellule tumorali stesse.

La L-asparaginasi, prodotta su larga scala in Germania e negli USA usando come fonte l’Escherichia coli, presenta per ovvie ragioni uno spettro di azione limitato e trova applicazione quasi esclusiva nel trattamento delle leucemie acute linfoblastica e mieloblastica.

7. FARMACI VARI: Uno dei più interessanti tra quelli usati negli ultimi anni è senza dubbio il cis-platino o cis-diclorodiaminoplatino. Agiscono a livello del DNA alterandone la struttura ed inibendo i sistemi di riparazione del DNA presenti nell’organismo. Da soli possono produrre la regressione totale o parziale di vari tipi di cancro: testicolare, polmonare, dello stomaco, delle ovaie, dell’utero e della cervice. Agiscono anche su carcinomi epidermoidi e melanomi. Vengono usati soprattutto in associazione con altri oncostatici (ciclofosfamide, adriamicina, bleomicina, vincristina), scelti opportunamente a seconda del tipo di cancro da curare.

Poiché i tessuti embrionali sono caratterizzati da una crescita rapida e da un elevato turnover del DNA, essi somigliano ai tessuti neoplastici e sono, quindi, molto vulnerabili ai farmaci antineoplastici che possono causare gravissimi danni fetali con aborto spontaneo e morte fetale. Gli antineoplastici sono quindi assolutamente controindicati in gravidanza e allattamento e riservati esclusivamente ai casi di assoluta indifferibile necessità.

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