Endometriosi

Endometriosi etiologia

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Etiopatogenesi: E’ uno degli aspetti più dibattuti della malattia; in realtà non conosciamo esattamente l’etiologia dell’endometriosi (1): attualmente sembrano prevalere fattori endometriali (mestruazione retrograda), associati a deficit del sistema immunitario cellulo-mediato. Sicuramente il fattore familiare è importante nell’etiopagenesi dell’endometriosi (1-3).
 
TRASPORTO o MESTRUAZIONE RETROGRADA: delle numerose ipotesi etiologiche, la teoria dell’impianto (o trasporto), proposta da Sampson nel 1927 dopo aver osservato tracce di sangue a livello delle fimbrie ovariche durante interventi effettuati in donne con flusso mestruale in atto, è l’unica sopravvissuta indenne a quasi un secolo di dibattiti ed è attualmente la più accreditata.  Il sangue mestruale refluisce per via retrograda dall’utero nelle tube e quindi nella cavità peritoneale. In alternativa in alcune donne il trasporto dei detriti mestruali può avvenire per via ematica o  linfatica. La teoria del trasporto è supportata da una serie di evidenze indirette:
1.Nel sangue endometriale sono presenti cellule endometriali vitali capaci di proliferare in coltura.
2.L’endometrio è capace di proliferare se impiantato in sede ectopica sia nel modello umano che animale.
3.La distribuzione topografica delle lesioni endometriosiche distribuite prevalentemente sulla superficie ovarica e  nella porzione declive della pelvi.
4.La maggiore frequenza di lesioni endometriosiche nelle donne con iperpolimenorrea.
Il reflusso tubarico retrogrado del sangue mestruale avviene nel 90% delle donne con normale pervietà tubarica ma l’endometriosi si verifica solo nel 10% delle donne.  I frustoli endometriali giunti in addome vengono abitualmente eliminati dai macrofagi e linfociti presenti nel liquido peritoneale. Perché invece solo nel 10% delle donne si verifica l’impianto e lo sviluppo delle isole endometriosiche?  Per un deficit dell’immunità cellulo-mediata (2). I  fattori immunologici possono essere sia primari, congeniti  che secondari a fenomeni traumatici-infettivi  che producono un eccesso di fattori favorenti e daltra parte conducono ad un eccessivo consumo dei fattori immunitari inibenti lo sviluppo dell’endometriosi (v. tab. 2).
L’attivazionedei macrofagi sembra il punto centrale dell’insorgenza dell’endometriosi. L’85% dei leucociti contenuti nel fluido peritoneale è costituito da macrofagi[1]. I macrofagi attivati sono i principali produttori di citochine, fattori di crescita, fattori angiogenici (3-6) ed enzimi litici. I linfociti, le cellule endometriale ectopiche, ma anche quelle eutopiche,  le cellule mesoteliali e peritoneali soprattutto quelle infiammate o danneggiate partecipano, seppure in proporzione ridotta alla espressione di citokine e fattori angiogenici e litici (28-29). Le citochine  più importanti sembrano essere IL-8,   TNF-a, IL-1 (17), IL-4 (21), IL-5 (7), IL-6 (8-11), IL-10 (10), IL-12 (12), IL-13 (13), interferon-g  (11) e VEGF; fattori enzimatici come le MMPs. L’interleuchina-8 (IL-8) è un fattore angiogenico, mitogeno (induce anche la proliferazione di cellule endometriale normali) ed esplica un’azione chemioattraente per i macrofagi e altri leucociti dal circolo al liquido peritoneale (14-17). E’ prodotta inoltre dagli stessi macrofagi, dai neutrofili, dai monociti e dalle cellule endoteliali (18,19). E’ la citochina più importante nell’insorgenza e mantenimento della endometriosi insieme a VEGF (18). La produzione di IL-8 è inibita dalla aminopeptidasi (APN o CD13). A sua volta la produzione dell’APN, nelle cellule stromali dell’endometrio normale ed ectopico, è inibita dall’E2 (20). L’interleuchina-6 sembra avere un’azione inibente sulla proliferazione delle cellule endometriosiche. La IL-6 è inibita dall’estradiolo. In conclusione l’aumento della IL-6 nel fluido peritoneale delle donne endometriosiche rappresenta un dato contraddittorio. La IL-1 ha anch’essa un’azione inibente sulla crescita cellulare. L’interleuchina 12, IL-12, potenzia l’attività citolitica delle NK e l’azione delle Th1. Quindi le IL-12 inibiscono l’impianto e sviluppo delle cellule endometriosiche.
[1] I macrofagi originano nel midollo osseo (bone marrow) ed in circolo si chiamano monociti. La loro funzione principale è fagocitare i detriti cellulari o cellule antigeniche.
I linfociti B, si differenziano in plasmacellule[1] negli organi linfoidi e nei siti bersaglio sono responsabili dell’immunità umorale cioè della produzione di anticorpi (antiendometrio, antiovaio, antisperma, antizona, antiembrione delle classi IgA, IgG, IgM).
I tiopat T si dividono in T helper (Th), T citotossici  (CTL) e Natural Killer (NK). I linfociti T helper[2] (o CD4 dal nome della proteina espressa in superficie) sono interessati all’attivazione dei linfociti B e quindi all’immunità umorale e allo stesso tempo partecipano all’immunità cellulo-mediata attivando o deprimendo i macrofagi mediante la secrezione di citochine. I Linfociti Th  sono classificati in due sottotipi: Th1 e Th2. I linfociti Th1 producono principalmente IL-2, IL-12 e interferone-g che sono potenti induttori dell’immunità cellulo-mediata. Le Th2 invece producono soprattutto IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 che deprimono l’immunità cellulo-mediata e quindi favoriscono lo sviluppo ed impianto delle cellule endometriosiche. Lo shift in favore dei Th2 a livello del fluido peritoneale e del sangue è stato trovato nelle donne endometriosiche  e ciò spiega la depressione delle difese immunitarie delle pazienti endometriosiche (21). Per quanto riguarda i linfociti T citotossici (CTL) si osserva una loro netta depressione nelle pazienti endometriosiche. C’è inoltre un fenomeno di ridotta capacità citolilitica dei linfociti Natural Killer. Le cellule Natural Killer o CD16 sono grandi linfociti T granulati (i granuli contengono gli enzimi capaci di lisare le cellule attaccate) che uccidono cellule marcate da molecole non ben definite e opsonizzano cellule ricoperte da anticorpi. La terapia con analoghi fa aumentare il numero delle NK cells in circolo e nel fluido peritoneale e tale effetto è mediato dalla riduzione del tasso sierico di E2 (45). Nelle pazienti endometriosiche c’è una depressione dell’attività delle cellule NK (36,37) e parallelamente si ha un incremento dell’attività dei macrofagi.

[1] Linfociti B da Borsa dove si pensava che fossero prodotti, nella borsa degli uccelli
[2] T da Timo dove maturano dopo essere stati prodotti dal midolloCooperano con altre cellule T per la immunità cellulo-mediata e con le cellule B nella immunità umorale (produzione di anticorpi).
 
  • Lesioni traumatiche e/o fattori flogistici e/o infettivi che richiamano nella cavità peritoneale grandi quantità di linfociti e macrofagi (21) ed inoltre esse stesse hanno la capacità di produrre citokine (22,23).
  • Fattori di crescita e angiogenici:

a- Il VEGF oltre alla crescita degli impianti endometriosici è interessato al processo riparativo dell’endometrio normale post-mestruale (24,25). Glicoproteina secreta sicuramente anche dalle cellule della granulosa specialmente nelle pazienti OHSS. Ha un’azione mitogena  sulle cellule endoteliali vascolari e fa aumentare la permeabilità vascolare; perciò ha un ruolo importante nella tiopatogenesi dell’endometriosi, del ca. ovarico e delle cisti ovariche perché ogni neoformazione >2 mm3 richiede una neovascolarizzazione (26). Inoltre è prodotta dalle CG e dalle cellule stromali ed intimamente interessata ai processi dell’ovulazione; infatti presenta un picco secretivo pre-ovulatorio. La increzione della VEGF e del suo mRNA è potenziata da HCG e da LH.

b-Il TNF-a è un potente inibitore della crescita delle cellule endoteliali in vitro mentre è un  fattore angiogenico in vivo (14,27,8). La sua concentrazione nel liquido peritoneale presenta una correlazione molto più stretta con la gravità delle lesioni endometriosiche rispetto alla concentrazione di IL-8 (14).  Il TNF-a  è prodotto da macrofagi, linfociti attivati, NK-cells e molte cellule non ematiche mentre il TNF-b è prodotto dai linfociti. Le TNFs si trovano all’inizio del processo a cascata che interessa  tutto il meccanismo di insorgenza dell’endometriosi (14,17). Test h-TNF-a.

 

  • Fattori proteolitici:

a-Le Matrix Metalloproteinasi (MMPs) appartengono alla famiglia delle collagenasi. Distruggono le matrici intercellulari creando così i varchi per l’annidamento delle cellule endometriosiche (13).

b-Il Tissue inibitore delle metalloproteinasi (TIMPs) inibisce l’azione delle MMP. Nelle paz endometriosiche si trova un alto livello sierico e peritoneale di MMP-9. Le MMPs sono cruciali anche per l’annidamento del trofoblasto e per lo sviluppo dei tumori (28).

c-Le xantino-ossidasi interessate al metabolismo dell’acido urico.

d-Le ICAM (Intercellular Adesion Mediated) sono molecole interessate ai processi di adesione. Vengono prodotte dalla superficie delle cellule stromali endometriali e dai macrofagi.

e-RANTES (Regulated on activation normal T cell Expressed and Secreted).

f-MCP-1 (MonocyteChemiotactic protein-1).

g-MCSF (Macrophage Colony Stimulating Factor).

 

  • Fattori ereditari: predisposizione congenita allo sviluppo dell’endometriosi
  • Fattori ormonali: le lesioni endometriosiche sono steroido-dipendenti; gli estrogeni hanno un’azione attivante mentre i progestinici risultano inibenti l’annidamento e lo sviluppo delle lesioni endometriosiche (29). L’endometrio ectopico inoltre possiede i trascrittori di P-450 aromatasi, enzima che catalizza la conversione dei 19-steroidi in estrogeni. L’endometrio eutopico non possiede tali trascrittori (30).  Questo potrebbe spiegare la capacità delle cellule endometriali ectopiche di automantenersi. Inoltre l’E2 in definitiva attiva la produzione di IL-8 deprimendo l’APN.

 

references:
1) Moen M,. Bratie A., Moen T.: “Distribution of HLA antigens among patients with endometriosis” Acta Obstet Gynecol Scandin (suppl) 1984;123:25-27.
2) Schenken RS: “Endometriosis”. In: Scott JR, Di Sain PJ, Hammond CB, Spellacy WN, eds. Danforth’s obstetrics and gynecology. 8th ed. Baltimore, MD: Lippincott, Williams and Wilkins, 1999; 669-675.
2) Ghezzi F, Beretta P, Franchi M, Parissis Mbolis P: “Recurrence of ovarian endometriosis and anatomical location of the primary lesion”. Fertil Steril 2001;75,1:136-140.
3) Fasciani A et al.: “Vascular endothelial growyh factor and interleukin-8 in ovarian cystic pathology”. Fertil Steril 2001; 75,6:1218-1221.
4) Fasciani A et al.: “Vascular Endothelial Growth Factor and Interleukin-8 in ovarian Cystic pathology”. Fertil Steril 2001;75,6:1218-1221.
5) Hsu CC, Yang BC, Wu MH, Huang KE: “Enhanced interleukin-4 expression in patients with endometriosis“. Fertil Steril 1997;67:1059-1064.
6) Koyama N, Matsuura K, Okamura H: “Cytokines in the peritoneal fluid of patients with endometriosis”. Int J Gynecol Obstet 1993;43:45-50.
7) Punnonen J et al.: “Incresed levels of interleukin-6 and interleukin-10 in the peritonela fluid of patients with endometriosis”. Am J Obst Gynecol 1996;174:1522-1526.
8) Rana N. et al.: “Basal and stimulated secretion of cytokines by peritoneal macrophages in women with endometriosis”. Fertil Steril 1996;65:925-930.
9) Zeyneloglu HB et al.: ”The peritoneal fluid levels of interleukin-12 in women with endometriosis”. Am J Reprod Immunol 1998;39:152-156.
10) McLaren J et al.: ”Decreased levels of the potent regulator of monocyte/macrophage activation, interleukin-13, in the peritoneal fluid of patients with endometriosis”. Human Reprod 1997;12:1307-10.
11) Betjes MGH et al.: ”Interleukin-8 production by human peritoneal mesothelial cells in response to tumor necrosis factor-a,  interleukin-1, and medium conditioned by macrophages co-cultured with Staphylococcus epidermidis”. J Infect Dis 1993;168:1202-1210.
12)  Keenan Jaet al: “Interferon-gamma and interleukin-6 in peritoneal fluid and macrophafe-conditioned media of women with endometriosis”. Am J Reprod Immunol 1994;32:180-183.
13)  Proc Nat Acad SCI USA 1987; 84:5277-5281.
14) Taketani Y, Kuo TM, Mizuno M: “Comparison of cytokine levels and embryo toxicity in peritoneal fluid in infertile women with untreated or treated endometriosis”. Am J Obstet Gynecol 1992;167:265-270.
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17) Oosterlynck DJ et al. : “Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting  in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium”. Fertil Steril 1991;56:45-51.
18)  Hye-Won Chung et al: “Matrix Metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-3 mRNA expression
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19)  Harada T et al.: “Increased interleukin-6 levels in peritoneal fluid of infertile patients with active endometriosis” Am J Obstet Gynecol 1997;176:593-597.
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22) Arici A, Seli E, Senturk LM, Oral M, Olive DL: “Interleukin-8 induces proliferation of endometrial stromal cells: ”a potential autocrine growyh factor”. J Clin Endocrin Metab 1998;83:1201-5.
23) Iwabe T, Harada T, Tsudo T, Nagano Y, Tanikawa M, Terakawa N: ”Tumor Necrosis Factor-a promotes proliferation of the endometriotic stromal cells by inducing interleukin-8 gene and protein expression“.  J Clin Endocrin Metab 2000;85:824-29.
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25) Brosens I, Gordts S, Campo R: “Transvaginal hydrolaparoscopy but not standard laparoscopy reveals subtle endometriotic adhesions of the ovary”. Fertil Steril 2001;75,5:1009-1012.
26)  Hye-Won Chung et al: “Matrix Metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-3 mRNA expression in ectopic and eutopic endometrium in women with endometriosis: a rationale for endometriotic invasiness”.  Fertil Steril
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27)  Halme J: “Release of tumor necrosis factor-a by human peritoneal macrophages in vivo and in vitro”. Am J Obst Gynec 1989;161:1718-25.
28)  Science  1992;258:1798-1801.
29)  Harada T, Iwabe T, Terakawa N : ”Role of cytokines in endometriosis”. Fertil Steril 2001;76,1:1-10.
30)  J Clin Endocrinol Metabol 1996;81:174-179.

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