Endocrinologia

Sindrome di Kallmann e ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico

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La S. di  Kallmann definita anche Sindrome di De Morsier, displasia olfatto-genitale, ipogonadismo ipogonadotropo con anosmia si presenta con una frequenza di 1/10.000 nei maschi e 1/50.000 nelle femmine.

Definizione: La sindrome di Kallmann è una malattia genetica caratterizzata dall’associazione tra una ridotta o assente capacità di percepire gli odori (anosmia) e l’ipogonadismo (genitali poco sviluppati, assenza di pubertà spontanea). Tali difetti dipendono da una alterazione organica e funzionale dei centri nervosi deputati alla percezione degli odori (neuroni olfattori) e di quelli ipotalamici (neuroni secerenenti GnRH) che determinano l’inizio dello sviluppo puberale e mantengono lo stimolo dell’asse ipofiso-gonadico (1-2).

Etiologia: La sindrome di Kallmann è dovuta mutazioni nei geni KAL1, Kal 2 o FGFR1, PROKR2, PROK2, CHD7 e FGF8.  Questi polimorfismi provocano  un difetto dello sviluppo, durante la vita embrionale,  del sistema olfattivo e dei neuroni che producono Gn-RH. Gli studi degli ultimi anni hanno permesso di individuare alcuni tipi di alterazioni genetiche responsabili della comparsa della malattia. Le delezioni o mutazioni del gene KAL1 (Kallmann syndrome 1)  sono responsabili della forma legata al cromosoma X (forma recessiva X-linked)  (1-4). Infatti, tale gene è presente su questo cromosoma e la sindrome si manifesta solo se la mutazione è presente in entrambe le copie del cromosoma X. Perciò la S. di Kallmann si manifesta più frequentemente nei maschi che nelle femmine (4:1). Ed una caratteristica della Kallmann X-linked  è che non può essere trasmessa dai padri ai figli (maschio o femmina); la malattia è trasmessa ai figli esclusivamente dalla madre. Il gene KAL-1 localizzato in Xq22.3, codifica per una proteina di adesione neuronale denominata Anosmina. L’anosmina permette ai neuroni GnRH secernenti di aderire, a livello della loro comune sede embrionaria, ai neuroni olfattivi e, lungo di essi, migrar e dal placode olfattivo all’ipotalamo. L’anosmina cioè fornisce una guida, un binario,  uno scaffold per la migrazione delle cellule Gn-RH secernenti.  La presenza di mutazioni del gene KAL-1 comporta l’assente produzione di Anosmina o una sua profonda alterazione, causando un arresto della migrazione dei neuroni olfattivi e Gn-RH secernenti e il conseguente duplice difetto di ipogonadismo centrale e ipo/anosmia.

La variante di s. di Kallman denominata Kal2, autosomica dominante, è provocata dal   gene che codifica per il recettore di tipo 1 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF). 

Mutazioni nei geni PROKR2, PROK2,  CHD7, FGF8 sono associate ripettivamente alla Sindrome di Kallmann di tipo 3, 4, 5 e 6. 

Ben presto, però, si è visto che solo il 25-30% delle pazienti sono portatrici di questi difetti genetici. Pertanto la causa genetica di ipogonadismo centrale isolato rimane spesso ignota, tanto che è stata adottata la denominazione di ipogonadismo centrale isolato idiopatico.

L’osservazione di casi familiari mostrava un’ereditarietà estremamente variabile, che può essere X-linked ma anche autosomica (legata cioè a geni che mappano su uno dei cromosomi non sessuali) dominante e recessiva, e una componente genetica estremamente variabile con o senza segni clinici della malattia (2-7).

Quadro Clinico

Il quadro clinico deriva alla mancanza di ormoni sessuali con effetti differenti a seconda dell’epoca d’insorgenza e dell’entità del difetto di produzione (totale o parziale). I maschi presentano spesso un’androgenizzazione e una crescita difettiva in epoca peripuberale con proporzioni corporee di tipo eunucoide, benché già alla nascita possono essere presenti tratti quali un micropene (asta di dimensioni patologicamente ridotte) o criptorchidismo.  Le femmine in genere presentano amenorrea primaria (mancata comparsa del primo ciclo mestruale spontaneo) e ritardo di crescita. Nelle forme ad insorgenza in epoca post-puberale e in età adulta prevarranno i deficit della sfera sessuale (frigidità, vaginismo, dispareunia), infertilità, osteoporosi da deficit estrogenico, astenia, depressione, facile affaticabilità, anemia. Possono essere inoltre presenti difetti neurologici quali i difetti dell’olfatto (tipici della sindrome di Kallmann), dell’udito (sordità neurosensoriale) o della visita (daltonismo), ma anche altri difetti non-neurologici (es difetti della linea mediana, quali labio- e/o palatoschisi o agenesia dentaria, o mancato/alterato sviluppo renale) che possono essere associati a specifici meccanismi di ereditarietà della patologia.

Diagnosi: La diagnosi della Sindrome di Kallmann si basa sul reperto della associazione fra anosmia e ipogonadismo ipogonadotropo.

La raccolta anamnestica e l’esame obiettivo sono la prima tappa fondamentale per identificare uno stato di ipogonadismo centrale isolato che andrà poi definito sulla base degli accertamenti ormonali e strumentali. La diagnosi precoce è estremamente importante in quanto permette di intraprendere un trattamento tempestivo che nelle forme congenite e pre-puberali può ridurre notevolmente i danni conseguenti all’ipogonadismo, tra cui la compromissione della fertilità.
Anamnesi:  
La raccolta della storia del paziente può evidenziare la presenza di anomalie dei genitali alla nascita, alterazioni dell’accrescimento o dello sviluppo puberale, riduzione della libido o della potenza sessuale, infertilità, alterazioni dell’umore o della forza, cefalea e/o alterazioni sensoriali (deficit olfattivi, visivi o uditivi). E’ sempre necessario indagare rispetto a pregressi traumi, malattie sistemiche acute o croniche, assunzione di farmaci o droghe, trattamenti chemio- o radioterapici.

Esame clinico:

  • L’esame obiettivo deve essere completo con particolare attenzione alla valutazione dei caratteri sessuali secondari e dei genitali. Il rilievo di altezza, peso e rapporti tra segmento corporeo superiore e inferiore (SS/SI) e tra altezza e apertura delle braccia (Alt/span) sono dati importanti per valutare eventuali proporzioni eunucoidi (in caso di SS/SI<1 o Span >5cm rispetto all’Alt).
  • Andrà esaminato il trofismo e la potenza muscolare, la distribuzione dell’adipe, la tonalità della voce.
  • attenta valutazione dello sviluppo dei genitali esterni, della ghiandola mammaria, dei testicoli (mediante confronto con orchidometro di Prader), dei peli corporei e pubici  permetterà di dare un punteggio dello sviluppo puberale secondo le tabelle di Tanner e Marshall.
  • sincinesia (il soggetto esegue movimenti cosidetti ‘speculari’ degli arti superiori, segno apparentemente specifico della forma legata al cromosoma X)

Esami ormonali basali:

L’ipogonadismo si manifesta generalmente con  bassi livelli di gonadotropine (LH e FSH) e degli ormoni sessuali (testosterone <100 ng/dl nel maschio, estradiolo <50 pg/ml nella femmina). Sarebbe utile eseguire il prelievo il mattino (tra le ore 7:00 e le ore 11:00) ed eventualmente in due prelievi separati per la variabilità ultradiana e circadiana. I valori vanno sempre rapportati ai valori di normalità per età e sesso e per fase del ciclo nel caso dei soggetti femminili. Bassi livelli di ormoni sessuali con livelli di gonadotropine inappropriatamente normali o bassi identificano la presenza di un ipogonadismo centrale. La presenza di ridotti livelli di una sola delle due gonadotropine (LH o FSH) con valori normali o elevati dell’altra possono suggerire un quadro di difetto di produzione e secrezione di una sola gonadotropina e andrà ulteriormente indagata da un punto vista dinamico. Uno dei problemi clinici maggiori è la diagnosi differenziale tra ipogonadismo ad insorgenza pre-puberale e la pubertà ritardata. Questa condizione è dovuta ad un ritardo nei tempi di attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi su base costituzionale e spesso familiare. Poichè l’asse ipotalamo-ipofisi è quiescente il livello basale di ormoni sessuali e delle gonadotopine nella pubertà ritardata è di tipo prepuberale e non diverso da quello dell’ipogonadismo centrale.

Il dosaggio della PRL è utile per evidenziare ipogonadismo centrale da iperprolattinemia, mentre il dosaggio degli altri ormoni adeno-ipofisari è importante per escludere eventuali deficit ormonali multipli o ipersecrezione da adenomi ormono-secernenti.
Esami ormonali dinamici:
Si evidenziano bassi livelli sierici di FSH, LH ed estradiolo. In tal caso un test di stimolo con GnRH esogeno alla dose di 100 microgrammi endovena permette di valutare la riserva ipofisaria delle gonadotropine. In generale i livelli di LH presentano un incremento di circa 2-5 volte mentre quelli di FSH di circa 2 volte. Questo test non è però utile nella diagnosi differenziale tra pubertà ritardata e ipogonadismo centrale in quanto ancora una volta i dati ormonali possono essere sovrapposti. Il suo impiego può essere giustificato per la valutazione di quadri di deficit singolo delle gonadotropine, per evidenziare il mancato aumento della gonadotropina deficitaria in presenza di un normale aumento dell’altra gonadotropina. D’altro canto può essere utile nel discriminare tra un ipogonadismo centrale di origine ipofisaria o ipotalamica benché, anche in casi di deficit ipotalamico di lunga durata, la risposta ipofisaria può essere ridotta per scarsa capacità delle cellule gonadotrope di rispondere allo stimolo in acuto. In questi casi è più utile la stimolazione con GnRH dopo boli ripetuti con pompa ad infusione.

Diagnosi differenziale: La sindrome di Kallmann entra in diagnosi differenziale con altre forme di ipogonadsmo ipogonadotropo di origine ipotalamica, tra cui quelle secondarie a disturbi psichiatrici (ad es. anoressia nervosa), a stress psico-fisico (ad es. atleti, calo ponderale, etc), o difetti isolati (non associati ad anosmia) della secrezione o azione del GnRH.

Esami complementari:

  • RMN dell’encefalo con particolare attenzione alla regione ipotalamo-ipofisaria è di fondamentale importanza nello studio di queste forme centrali di ipogonadismo e permette di rilevare ipoplasia del bulbo olfattivo o anomalie alla base di alcune forme acquisite. D’altro canto, nell’ambito delle forme congenite, la RMN delle strutture olfattorie (bulbi, tratti e solchi) permette di confermare il sospetto diagnostico di sindrome di Kallmann.
  • test olfattometrici tra cui il University of Philadelphia Inventory Sensory Test (UPSIT, in cui viene testata la sensibilità a 40 sostanze diverse e che risulta positivo per il riconoscimento di un numero <35/40.
  • USG nefro-ginecologica: per valutare il volume gonadico nei soggetti prepuberi e per la valutazione delle logge renali nei casi di sindrome di Kallmann. Infine, è utile indirizzare i pazienti presso centri specializzati per l’esecuzione di specifiche analisi genetiche, al fine di identificare eventuali difetti a carico dei geni riportati in letteratura e fornire un adeguato counselling genetico.

Terapia:
La terapia dell’Ipogonadismo Centrale isolato è volta al ripristino di valori di ormoni sessuali il più possibile prossimi ai livelli fisiologici nell’induzione ormonale della pubertà e della fertilità. Non è disponibile una terapia per l’anosmia.

. Se l’ipogonadismo non viene adeguatamente trattato, l’individuo sviluppa un habitus eunucoide. Nelle forme in cui l’pogonadismo centrale è secondario ad altra condizione patologica e/o causale sarà necessario, qualora possibile, rimuovere tale causa.

  1. A differenza delle forme di ipogonadismo primitivo nel caso di ipogonadismo centrale è possibile eseguire terapie con gonadotropine (HMG 150 UI ogni 3 giorni) al fine di indurre la spermatogenesi nel maschio e la follicologenesi nella femmina.
  2. Gn-RH somministrato in maniera pulsatile, per via sottocutanea per mezzo di un microinfusore computerizzato portatile per infusione pulsatile ev/sc (Gonadorelina, Lutrelef® flac 10.8 mg/10 ml = 8.0 mg di farmaco/flac). Le dosi variano da 1 a 30 µg per bolo con una frequenza di somministrazione fra i 60 ed i 180 minuti.
  3. Estro-progestinici: nelle pazienti che non desiderano fertilità, ed in cui non si sono manifestate segni di ripresa della funzionalità ipotalamo-ipofisaria dopo terapia con Gn-Rh o gonadotropine, la terapia dell’ipogonadismo è quella sostitutiva con estroprogestinici per le donne e testosterone i.m per i maschi.

Va tuttavia tenuto presente che nelle forme di ipogonadismo centrale isolato congenito da deficit isolato di gonadotropine sono stati descritti casi di ripresa spontanea del funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi con risoluzione del quadro clinico di ipogonadismo (17). Questo suggerisce pertanto la necessità di rivalutare nel tempo questi pazienti, mediante sospensione della terapia per un tempo adeguato e nuovo testing ormonale basale.

Bibliografia:

  1. A. Maestre de San Juan. Teratolagia: falta total de los nervios olfactorios con anosmia en un individuo en quien existia una atrofia congenita de los testiculos y miembro viril, El Siglo Medico, 1856, 211.
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