Endocrinologia

Progesterone

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Il principale rappresentante degli steroidi progestativi è il progesterone (P), isolato nel 1934, che dal punto di vista della struttura chimica costituisce un derivato del pregnano, idrocarburo saturo a 21 atomi di carbonio e perciò detto anche 4-pregnen-3,20-dione. La sua struttura molecolare è raffigurata a lato. La sua formula chimica è C21H30O2.

Il progesterone è secreto dall’ovaio e dalla corteccia surrenale per tutta la durata del ciclo mestruale.  Durante la fase follicolare fino all’ovulazione ciascuna delle due ghiandole partecipa in parti uguali alla produzione totale, che è di circa 0,5 mg/die, e determina concentrazioni plasmatiche pari a 0,2 ng/ml in media.  Una quota minima proviene invece dalla conversione periferica del pregnenolone (tab. 1). 

I livelli di progesterone si elevano subito prima del picco di LH e continuano ad innalzarsi rapidamente nel periodo luteinico, fino a raggiungere in fase middle-luteale i massimi livelli ematici compresi tra 12-50 ng/ml. La secrezione in fase luteale avviene in maniera pulsatile (ogni 60-90 minuti). C’è una correlazione generale fra il livello sierico di LH in fase luteale e la quantità di P secreto (1) ed inoltre i picchi pulsatili di LH precedono di circa 10’ i picchi pulsatili di progesterone.

Tuttavia la secrezione steroidea luteale gode di un certo grado di autonomia; infatti, Rossmanith e coll. nel 1990 hanno riscontrato nella donna che un certo numero di picchi secretori di estradiolo e progesterone non erano preceduti da picchi di LH. Inoltre, il corpo luteo se espiantato e coltivato in vitro continua a secernere progesterone in modo pulsatile. Nella tarda fase luteale si verifica una progressiva diminuzione dei tassi dell’ormone fino a 0,8-0,15 ng/ml per una diminuzione dei pulse (2). Il 20-30% del progesterone viene eliminato per via urinaria, sotto forma di pregnandiolo in quantità fino a 1 mg al giorno nella fase follicolare, per poi raggiungere un plateau di 3-6 mg al dì in fase medio-luteale e quindi ridiscendere lentamente fino al primo giorno del flusso mestruale (graf. 1).

Regolazione della secrezione di progesterone nel corpo luteo

Il corpo luteo umano è composto da due tipi di cellule steroido-secernenti: le grandi cellule luteiniche e le piccole cellule luteiniche.

Le grandi cellule luteiniche, derivanti dalle cellule della granulosa e che pertanto occupano il centro della ghiandola, sono stimolate dall’FSH a produrre estrogeni, aromatizzando i precursori androgeni provenienti sia da produzione propria che dalle adiacenti piccole cellule luteiniche.

Le piccole cellule luteiniche, di derivazione tecale, e che occupano la zona più esterna del corpo luteo, sotto il controllo dell’LH producono progesterone ed androgeni che in parte vengono secreti ed in parte rappresentano il substrato per la trasformazione in estrogeni ad opera dell’aromatasi delle grandi cellule luteiniche.

Grandi cellule luteiniche (dalla granulosa) e piccole cellule luteiniche (dalla teca interna)

L’attività endocrina del corpo luteo è modulata mediante un controllo di tipo centrale operato dall’adenoipofisi ed un controllo di tipo locale operato da sostanze paracrine.

Il 17-a-idrossiprogesterone è prodotto in gran parte dalle cellule della teca interna del follicolo in crescita e del corpo luteo e, in quantità minore, dalla corteccia surrenale. Data la sua scarsa attività biologica, almeno ai li­velli bassi normalmente presenti in circolo, il suo dosaggio non ha grande importanza diagnostica, tran­ne che nei casi di iperplasia surrenalica congenita con difetto di 21-idrossilasi o di 11-b-idrossilasi caratteriz­zati da un aumento cospicuo dell’ormone e del suo metabolita urinario. Attualmente il comportamento di questo steroide viene valutato sempre più frequentemente nelle pazienti con irsutismo e irre­golarità mestruali o con sindrome dell’ovaio policistico. In alcuni organi bersaglio, come l’ipotalamo e l’ipofisi, il progesterone è metabolizzato a 5-a-idros­siprogesterone che potrebbe essere considerato il mediatore degli effetti del proge­sterone nei tessuti neuroendocrini.

Controllo centrale della secrezione ciclica di progesterone

  • LH: l’importanza dell’azione di stimolo esercitata dall’LH a livello luteale sulla secrezione di progesterone è ampiamente provata. Infatti l’immunoneutralizzazione dell’LH nella scimmia induce un calo repentino dei livelli plasmatici di progesterone provocando rapida luteolisi. Allo stesso modo la somministrazione di antagonisti del GnRH nella fase luteale determina calo della produzione di progesterone, mentre la contemporanea somministrazione di HCG o HMG, consente il mantenimento della funzione luteale pure in assenza di gonadotropine endogene.
  • FSH: L’azione dell’FSH in fase luteale si esplica prevalentemente a livello delle grandi cellule luteiniche stimolando l’aromatizzazione dei precursori androgeni in estrogeni; nè in vitro nè in vivo si è mai osservato alcun effetto apprezzabile dell’FSH sulla produzione di progesterone. Pertanto, l’azione dell’FSH sembra estrinsecarsi pressoché esclusivamente sulla produzione estrogenica.
  • Prolattina: Il ruolo della prolattina nel controllo della funzione luteinica non è stata ancora chiaramente stabilito; infatti, a basse concentrazioni risulta essere luteotrofica, mentre a dosi elevati  è luteolitica. La bromocriptina aumenta la secrezione di progesterone in donne  con insufficienza luteinica.

Controllo intragonadico della secrezione ciclica di progesterone

  • Estrogeni: Alti livelli di estrogeni in fase luteinica hanno un’azione luteolitica; ciò spiega l’elevata percentuale di aborti nei cicli di COH e soprattutto nelle OHSS dove i tassi di E2 sono generalmente molto alti.
  • Androgeni: Per quanto riguarda gli androgeni un’azione diretta di questi sulla steroidogenesi luteale non è stata finora dimostrata.
  • Ossitocina: Questo mediatore chimico è stato trovato nelle grandi cellule luteiniche, in concentrazione maggiore rispetto alla circolazione generale. Inoltre, si è osservato che i livelli ematici dell’ormone calano rapidamente dopo la lutectomia ed è stata dimostrata l’espressione genica per l’ossitocina in corpi lutei umani. Tutto ciò porta a ritenere che questo mediatore sia prodotto e secreto dalle cellule luteali.   Le concentrazioni tissutali di ossitocina nel corpo luteo aumentano significativamente dalla fase luteale precoce alla fase medioluteale, per poi calare nella fase luteale tardiva, in stretto parallelo con i livelli plasmatici di progesterone.  Recenti studi in vivo sull’effetto diretto della somministrazione locale di ossitocina nel corpo luteo umano indicano un ruolo luteolitico dell’ormone, probabilmente  mediato dalla sintesi di PGF2a.
  • Eicosanoidi: come è stato dimostrato con studi in vitro ed in vivo. La somministrazione intraluteale in corso di laparascopia della PGF2a ha azione luteolitica diretta con accorciamento della fase luteale. La PGE2, la PGI2 e la PGD2 sembrano possedere azione luteotrofica.


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12 Comments

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