Endocrinologia

Gonadotropin’s bioactivity

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Ultimo aggiornamento 2022-02-07  13:10:22
Le gonadotropine (FSH,LH e HCG) sono ormoni glicoproteici che regolano la normale crescita, lo sviluppo sessuale e la funzione riproduttiva. Si tratta di proteine ​​di grandi dimensioni, fino a 40 kDa, sintetizzate e secrete dalle cellule gonadotropiche dell’adenoipofisi (LH e FSH) e dai sinciziotrofoblasti nella placenta (hCG). L’ormone che stimola la secrezione e il rilascio delle gonadotropine (GnRH) è un decapeptide secreto dai nuclei sovraottici e dal n. arcuato dell’ipotalamo nei vasi sanguigni del sistema portale ipofisario che lo trasportano all’ipofisi anteriore.
Le gonadotropine ipofisarie LH e FSH, come altre glicoproteine, non sono proteine ​​uniche ma sono costituite da isoforme correlate che possono essere separate sulla base di dimensioni, carica, rapporti di potenza da biologico a immunologico e clearance plasmatica.
Inoltre sia alterazioni delle membrane recettoriali, sia modificazioni della molecola della gonadotropina possono interferire con la capacità di legame e con l’attività fisiologica dell’ormone. 
BIOATTIVITA’ DELLE GONADOTROPINE
Le gonadotropine, come le altre tropine dell’ipofisi, posseggono la proprietà di agire su recettori situati sulla membrana plasmatica delle cellule-bersaglio. 
Dopo essersi legato al recettore dell’FSH (FSHR), un recettore accoppiato alla proteina G (GPCR), l’FSH regola lo sviluppo, la crescita, la maturazione puberale e i processi riproduttivi, come la maturazione delle cellule germinali sia nelle donne che negli uomini. LH e hCG si legano a un GPCR condiviso (recettore LH/CG, LHCGR) e regolano i meccanismi coinvolti nell’ovulazione, nelle prime fasi della gravidanza e nella funzione placentare. 
Dopo essersi legate al loro recettore, le gonadotropine attivano la via di segnalazione accoppiata a Gs con conseguente stimolazione di una famiglia di enzimi cellulari, le adenil-ciclasi. Questi enzimi catalizzano la produzione della seconda molecola messaggero, l’adenosin-monofosfato ciclico (cAMP) dal pool cellulare di ATP. Il cAMP a sua volta agisce attraverso le sue numerose proteine ​​effettrici per provocare la risposta cellulare della ghiandola target.
Azione dell’FSH sul follicolo ovarico: l’FSH agisce sui recettori specifici situati sulle cellule della granulosa inducendo (sinergicamente con l’estradiolo e l’LH) la proliferazione delle cellule della granulosa,  la moltiplicazione degli stessi recettori per FSH, la stimolazione dell’aromatasi che  trasforma il testosterone in estradiolo e l’espressione dei recettori per LH
Azione dell’FSH sul corpo luteo: L’azione dell’FSH in fase luteale si esplica prevalentemente a livello delle grandi cellule luteiniche stimolando l’aromatizzazione dei precursori androgeni in estrogeni; nè in vitro nè in vivo si è mai osservato alcun effetto apprezzabile dell’FSH sulla produzione di progesterone. 
Azione dell’LH sul follicolo ovarico:  l’LH agisce sui recettori specifici posti sulla superficie delle cellule tecali interne favorendone la secrezione di testosterone e androstenedione. Inoltre l’LH controlla l’ovulazione di cui è “trigger”, permette la formazione del corpo luteo e la secrezione di progesterone ed estradiolo da parte delle cellule della granulosa luteinizzate. I recettori per l’LH sono presenti anche sulle cellule della granulosa in fase tarda follicolare; dal numero dei recettori per LH sulle cellule della granulosa dipende l’attività del corpo luteo. Se l’LH, in fase follicolare precoce, raggiunge livelli sierici elevati, per somministrazione esogena o per surge endogeno, si producono danni sulla maturazione follicolare: “LH Ceiling“. Probabilmente ciò è dovuto ad un’iperproduzione androgenica e conseguente androgenizzazione ovarica conseguente agli aumentati livelli sierici di LH. E’ la stessa situazione che spesso si ritrova nelle pazienti PCOS. Si assiste a riduzione dell’attività dell’aromatasi, con ulteriore aumento di androgeni non più convertiti in estrogeni, deficit della biosintesi estrogenica, arresto della maturazione follicolare ed un’alterazione dei meccanismi di selezione del follicolo dominante.

L’LH endogeno è in grado, in presenza di FSH, di elicitare una biosintesi androgenica massimale, anche se legato soltanto ad una quantità inferiore all’ 1% dei propri recettori espressi dalle cellule della teca (spare receptor hypothesis) (Chappel e Howles, 1991). Le concentrazioni endogene di LH in corso di ciclo spontaneo e finanche i livelli circolanti di ormoni residui alla soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio con analoghi del Gn-RH sembrerebbero essere sufficienti, nella maggior parte dei casi, ad occupare tale quota recettoriale e, quindi, a sostenere l’attività dell’FSH esogeno. Ciononostante, in una quota di pazienti oscillanti tra il 10 e il 30% , la COH (Iperstimolazione ovarica controllata) non esita in una risposta ovarica soddisfacente. È possibile ipotizzare che in queste pazienti  ci sia un grado eccessivo di soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisario a causa dell’uso di analoghi o antagonisti del Gn-RH e, quindi, ad una insufficiente attività LH residua (2). Tali pazienti potrebbero beneficiare dell’uso di preparazioni (Luveris fl 75 UI) contenenti LH (2-4), la cui somministrazione, LH-added,  dovrebbe essere calibrata al fine di non produrre concentrazioni circolanti eccessivamente alte e potenzialmente dannose (5). E’ stato recentemente suggerito che la necessità di somministrare LH esogeno coincida con il riscontro di concentrazioni sieriche circolanti dell’ormone <1.2 UI/l. Ma anche questo dato è soggetto a numerose revisioni critiche sulla reale efficacia ed opportunità dell’LH-added anche nelle pazienti con bassi livelli di LH circolante (4,6).

Azione dell’LH sul corpo luteo: La secrezione steroidea luteale gode di un certo grado di autonomia; infatti, Rossmanith e coll. nel 1990 hanno riscontrato nella donna che un certo numero di picchi secretori di estradiolo e progesterone non erano preceduti da picchi di LH. Inoltre, la ghiandola luteale se espiantata e studiata in vitro continua a secernere progesterone in modo pulsatile. Tuttavia, l’importanza dell’azione di stimolo esercitata dall’LH a livello luteale sulla secrezione di progesterone è ampiamente provata. Infatti l’immunoneutralizzazione dell’LH nella scimmia induce un calo repentino dei livelli plasmatici di progesterone provocando rapida luteolisi. Allo stesso modo la somministrazione di antagonisti del GnRH nella fase luteale determina calo della produzione di progesterone, mentre la contemporanea somministrazione di HCG o HMG, consente il mantenimento della funzione luteale pure in assenza di gonadotropine endogene. Inoltre nel 1988 Veldhuis e coll. hanno dimostrato nella donna l’esistenza di una stretta correlazione tra picchi di LH e progesterone: un picco di LH precede di 10 minuti quello di progesterone.

E’ sufficiente che l’ormone si leghi all’1% dei recettori presenti per innescare il processo di attivazione dell’AMPc (Adenosin Monofosfato ciclico).
Il susseguirsi delle varie reazioni provoca diversi tipi di effetti a livello delle gonadi, a breve ed a lungo termine. Gli effetti a breve termine consistono essenzialmente nella maturazione follicolare, induzione della steroidogenesi,  e la produzione di aromatasi da parte delle cellule della granulosa mentre quelli a lungo termine comprendono la sintesi di DNA e la divisione cellulare, la stimolazione dell’RNA-polimerasi a livello nucleare (trascrizione) e quindi la sintesi di nuove proteine e l’accrescimento cellulare. 
La risposta delle cellule-bersaglio alle gonadotropine é facilitata dalle prostaglandine intracellulari PGF2-alfa PGE2, PGI2 e PGD2, dal fattore insulino-simile IGF-I, EGF e dal calcio
L’attività biologica del calcio é possibile solo in presenza di una proteina regolatrice, la calciomodulina, la quale partecipa, con il calcio e l’AMPc, alla regolazione dell’attività metabolica intracellulare.
La prolattina a basse concentrazioni risulta essere luteotrofica, mentre a dosi elevate  è luteolitica. Stress, ipertono surrenalico, Oppioidi, GABA e feed-back negativo inibiscono la secrezione di Gn-RH.
References:
  1. I Z BeitinsV Padmanabhan: Bioactivity of gonadotropins. Endocrinol Metab Clin North Am 1991 Mar;20(1):85-120.
  2. Differential regulation of two forms of gonadotropin-releasing hormone messenger ribonucleic acid by gonadotropins in human immortalized ovarian surface epithelium and ovarian cancer cells.
    Choi JH, Choi KC, Auersperg N, Leung PC.Endocr Relat Cancer. 2006 Jun;13(2):641-51.
  3. Hillier, S. Gonadotropic control of ovarian follicular growth and development. Mol. Cell. Endocrinol. 179, 39–46 (2001).
  4. Edwards, H. V., Christian, F. & Baillie, G. S. cAMP: Novel concepts in compartmentalised signalling. Semin. Cell Dev. Biol. 23, 181–190 (2012).
  5. Ezcurra, D. et al. A review of luteinising hormone and human chorionic gonadotropin when used in assisted reproductive technology. Reprod. Biol. Endocrinol. 12, 95 (2014).
  6. Smitz, J., Wolfenson, C., Chappel, S. & Ruman, J. Follicle-Stimulating Hormone: A Review of Form and Function in the Treatment of Infertility. Reprod. Sci. 23, 706–716 (2016).
  7. Mazina, O., Luik, T., Kopanchuk, S., Salumets, A. & Rinken, A. Characterization of the Biological Activities of Human Luteinizing Hormone and Chorionic Gonadotropin by a Förster Resonance Energy Transfer-Based Biosensor Assay. Anal. Lett. 48, 2799–2809 (2015).
  8. Havelock, J. C., Rainey, W. E. & Carr, B. R. Ovarian granulosa cell lines. Mol. Cell. Endocrinol. 228, 67–78 (2004).
  9. Jiang, X. et al. Structural predictions for the ligand-binding region of glycoprotein hormone receptors and the nature of hormone–receptor interactions. Structure 3, 1341–1353 (1995).
  10. Montaner A.D. Mongiat L. Lux-Lantos V.A.R. Park M.K. Fischer W.H. Craig A.G. Rivier J.E. Lescheid D. Lovejoy D. Libertun C. Sherwood N.M. Somoza G.M.: Structure and Biological Activity of Gonadotropin-Releasing Hormone Isoforms Isolated from Rat and Hamster Brains. Neuroendocrinology 2001;74:202–212
  11. Fink G: Gonadotropin secretion and its control; in Knobil E, Neill J (eds): The Physiology of Reproduction. New York, Raven Press, 1998, pp 1349–1377.
  12. Lux-Lantos V, Rey E, Libertun C: Activation of GABA B receptors in the anterior pituitary inhibits prolactin and luteinizing hormone secretion. Neuroendocrinology 1992;56:687–693.
  13. Yahalom D, Chen A, Ben-Aroya N, Rahimipour S, Kaganovsky E, Okon E, Fridkin M, Yitzhak K: The gonadotropin-releasing hormone family of neuropeptides in the brain of human, bovine and rat: Identification of a third isoform. FEBS Lett 1999;463:289–294.
  14. Muske LE: Ontogeny, phylogeny and neuroanatomical organization of multiple molecular forms of GnRH; in Parhar IS, Sakuma Y (eds): GnRH Neurons. Gene to Behavior. Tokyo, Brain Shupan, 1997, pp 145–180.


18 Comments

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    Das ist noch nicht alles, zufolge jüngster Studien, fördert man durch kühle Bäder eine Umwandlung von hellem in braunes Fettzellengewebe!
    Dieses Gewebe hat Mitochondrien, das wieder impliziert, dass von selbst schon Kcal.
    verbrannt werden. Stichwort Thermogenese. Ein schöner Folgeeffekt, nicht wahr?

    🙂
    Beste Grüße
    Erik

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