Endocrinologia

Glucagone

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Ultimo aggiornamento 13/10/2019   21:01:14

Il Glucagone, isolato nel 1923 da Kimball e Murlin,  è un ormone di natura polipeptidica (29 aminoacidi disposti in singola catena) secreto dalle cellule α degli isolotti di Langerhans del pancreas. Le isole di Langerhans sono situate fra le cellule esocrine del pancreas; queste ultime riversano il loro secreto nel dotto pancreatico che sbocca nel duodeno.

Gli isolotti di Langerhans costituiscono il 2% del pancreas e sono formati da cellule disposte attorno ad un capillare in cui riversano il loro secreto.

 

Le cellule α costituiscono il 25% delle cellule delle isole di Langerhans e producono glucagone. Le cellule β invece secernono insulina e rappresentano la maggior parte delle cellule endocrine (60%). Il restante 15% è composto dalle cellule δ (5-10%) secernenti somatostatina (prodotta anche in altri tessuti), cellule PP (2%) secernenti polipeptide pancreatico, cellule DI (1-2%) secernenti peptide vasoattivo intestinale (VIP) e cellule EC (1%) secernenti serotonina

La secrezione di glucagone è stimolata da ipoglicemia, digiuno, attività fisica prolungata di intensità medio-alta, stress, neoplasie del pancreas. La produzione di glucagone, infine, è regolata anche dal sistema nervoso autonomo: le catecolamine ne stimolano la secrezione. 

La secrezione di glucagone è inibita da: iperglicemia, somatostatina, insulina, aumento di acidi grassi e chetoacidi liberi nel sangue, peptide-1 simile al glucagone (6-8).

Il glucagone viene anche prodotto dalle cellule L dell’intestino tenue (enteroglucagone) al momento dell’ingresso del bolo alimentare.  La funzione dell’enteroglucagone è quella di produrre un anticipato stato di iperglicemia e di stimolare la secrezione dell’insulina.

Meccanismo d’azione del glucagone: agisce essenzialmente su fegato e tessuto adiposo stimolando rispettivamente glicogenolisi e lipolisi, in antagonismo all’insulina.  Nel fegato si lega a recettori specifici posti sugli epatociti e stimola la glicogenolisi (degradazione del glicogeno ed estrazione del glucosio: gluconeogenesi); nel tessuto adiposo stimola la lipolisi con produzione di acidi grassi (NEFA) che vengono trasportati al fegato dove entrano nel ciclo di Krebs con produzione di energia (ATP), H2O e CO2 oppure trasformati in glicidi (gluconeogenesi) utili per il metabolismo di tutte le cellule ed in particolare per muscoli e cervello.

  1. Il glucagone ha azione iperglicemizzante e quindi antagonista dell’insulina (prodotta dalle cellule β). La somministrazione di glucagone determina glicogenolisi epatica quindi diminuzione del glicogeno  (che è un glucano, un polimero costituito da molecole di glucosio), e aumento della glicemia. Tali effetti sono possibili grazie all’attivazione dell’enzima glicogeno-fosforilasi e della inibizione dell’enzima glicogeno-sintetasi. Il glucagone non stimola la glicogenolisi muscolare, sensibile all’azione dell’adrenalina, ma soltanto quella epatica.
  2. Il glucagone interviene anche nel metabolismo lipidico, stimolando la mobilitazione degli acidi grassi dal tessuto adiposo; favorisce il metabolismo dei trigliceridi che si trasformano in glicerolo e acidi grassi.
  3. Il glucagone favorisce la sintesi surrenalica di catecolamine ed aumenta la forza di contrazione del cuore (azione inotropa positiva).

Il glucagone ed insulina sono antagonisti ma agiscono in concerto allo scopo di regolare l’omeostasi del glucosio ed energia nell’organismo ed assicurare un equilibrio dei fattori necessari per un corretto metabolismo in un sistema di feedback che mantiene stabili i livelli di glicemia ed energia disponibile nell’organismo.

Chetoacidosi: la chetoacidosi diabetica è una complicanza metabolica acuta del diabete, caratterizzata da iperglicemia, iperchetonemia, acidosi metabolica e disidratazione, da diuresi osmotica conseguente a iperglicemia, con significativa perdita di liquidi ed elettroliti. Provoca nausea, vomito e dolori addominali e può progredire fino all’edema cerebrale, al coma e al decesso.

La chetoacidosi metabolica si manifesta principalmente nel diabete mellito di tipo 1. Il glucagone in concentrazioni sieriche elevate è il principale responsabile della chetoacidosi iperglicemica stimolando la conversione mitocondriale degli acidi grassi liberi in chetoni. L’ insulina normalmente blocca la chetogenesi inibendo il trasporto dei derivati degli acidi grassi liberi nella matrice mitocondriale ma, in assenza di insulina, la chetogenesi procede. I principali chetoacidi prodotti, l’acido acetoacetico e l’acido beta-idrossibutirrico, sono acidi organici forti che provocano acidosi metabolica. L’acetone, derivato dal metabolismo dell’acido acetoacetico, si accumula nel siero e viene lentamente eliminato con la respirazione (9).

Diagnosi: pH arterioso, Chetoni sierici, Calcolo del gap anionico

Nei pazienti con sospetto di chetoacidosi diabetica, devono essere misurati elettroliti sierici, azotemia e creatinina, glucosio, chetoni, e osmolarità. Le urine devono essere testate per chetonuria. I pazienti più compromessi e quelli con chetonuria devono essere testati con emogasanalisi (EGA): PaO2 (80-100 mmHg), PaCO2 (35-45 mmHg), pH  (7,35-7,45), HCO3 (22-26 Mmol/L), BE (-2 +2 mmol/L), lattati (<4 mEq/L).

La diagnosi di chetoacidosi diabetica si ottiene con il riscontro di un pH arterioso <7,30 con un gap anionico >12 (disturbi dell’equilibrio acido-base) e presenza di chetoni nel siero in associazione all’iperglicemia. Una diagnosi presuntiva può essere posta quando sono presenti una glicosuria e una chetonuria importanti.

Altre anomalie di laboratorio comprendono l’iponatriemia, l’aumento della creatinina sierica e dell’osmolarità plasmatica. L’iperglicemia può causare iponatriemia da diluizione che si corregge aggiungendo 1,6 mEq/L di Na per ogni 100 mg/dL di aumento della glicemia superiore a 100 mg/dL. Per esempio, per un paziente con valori sierici di Na di 124 mEq/L e glucosio di 600 mg/dL, aggiungere dai 1,6 ([600  100]/100) = 8 mEq/L ai 124 per una corretta concentrazione del Na sierico a 132 mEq/L. Quando l’acidosi viene corretta, il K sierico scende. Un iniziale valore sierico di K <4,5 mEq/L indica una marcata deplezione di K e richiede un’immediata supplementazione di K.

Il trattamento della chetoacidosi diabetica consiste nell’espansione del volume ematico, nell’infusione di insulina e nella prevenzione dell’ipokaliemia.

La chetoacidosi diabetica è meno frequente ma può verificarsi anche nel diabete mellito di tipo 2 in occasione di grave stress fisiologici come polmoniti,  gravi infezioni urinarie, infarto del miocardico, ictus, pancreatite, gravi traumi.

TERAPIA CON ANTAGONISTI RECETTORIALI DEL GLUCAGONE

Secondo una ricerca dell’Università del Texas, il glucagone potrebbe aiutare nella cura del diabete, accanto all’insulina grazie alla possibilità di inibire l’effetto del glucagone sul glucosio mediante antagonisti recettoriali, senza impedire le altre funzioni dell’ormone. La ripresa della ricerca sul glucagone è stata stimolata in anni recenti dal successo clinico delle incretine (INtestine SeCREtion INsulin), nuovi farmaci per la cura del diabete di tipo 2 che stimolano la secrezione di insulina; secondo le nuove ricerche infatti, il successo delle incretine sarebbe da attribuire agli effetti inibitori sulla secrezione di glucagone, finora sconosciuti (10-14).

References:

  1. Saad MJ et al.: Effect of glucagon on insulin receptor substrate-1 (IRS-1) phosphorylation and association with phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase). FEBS Lett. 1995 Aug 14; 370(1-2):131-134.
  2. Perea A, Clemente F, Martinell J, Villanueva-Peñacarrillo ML, Valverde I. Physiological effect of glucagon in human isolated adipocytes. Horm Metab Res. 1995 Aug; 27(8):372-75.
  3. Abrahamsen N, Nishimura E. Regulation of glucagon and glucagon-like peptide-1 receptor messenger ribonucleic acid expression in cultured rat pancreatic islets by glucose, cyclic adenosine 3′,5′-monophosphate, and glucocorticoids. Endocrinology. 1995 Apr;136(4):1572-8.
  4. Young A. Inhibition of glucagon secretion. Adv Pharmacol. 2005; 52:151-71.
  5. Farhy LS, McCall AL. Pancreatic network control of glucagon secretion and counterregulation. Methods Enzymol. 2009; 467:547-81.
  6. Zhang, Xiao-Xi (2016). “Ormone neuroendocrino amilina nel diabete” . Mondiale J diabete . 7 (9): 189-197. 
  7.  Xu E, Kumar M, Zhang Y, Ju W, Obata T, Zhang N, Liu S, Wendt A, Deng S, Ebina Y, Wheeler MB, Braun M, Wang Q (gennaio 2006). “L’insulina insulare sopprime il rilascio di glucagone attraverso il sistema recettore GABA-GABAA”. Metabolismo cellulare . 3 (1): 47-58.
  8. Krätzner R, Fröhlich F, Lepler K, Schröder M, Röher K, Dickel C, Tzvetkov MV, Quentin T, Oetjen E, Knepel W (febbraio 2008). “Un recettore eterodimero del recettore gamma-retinoide X del recettore attivato dal proliferatore perossisoma interagisce fisicamente con l’attivatore della trascrizione PAX6 per inibire la trascrizione del gene del glucagone”. Farmacologia molecolare . 73 (2): 509-17.
  9.  Fasanmade OA, Odeniyi IA, Ogbera AO (giugno 2008). “Chetoacidosi diabetica: diagnosi e gestione”. African Journal of Medicine and Medical Sciences . 37 (2): 99-105. 
  10. Chambers et al., The Role of Pancreatic Preproglucagon in Glucose Homeostasis in Mice    2017, Cell Metabolism 25, 927–934
  11. Ali, S., Lamont, B.J., Charron, M.J., and Drucker, D.J. (2011). Dual elimination of the glucagon and GLP-1 receptors in mice reveals plasticity in the incretin axis. J. Clin. Invest. 121, 1917–1929.
  12. Edwards, C.M., Todd, J.F., Mahmoudi, M., Wang, Z., Wang, R.M., Ghatei, M.A., and Bloom, S.R. (1999). Glucagon-like peptide 1 has a physiological role in the control of postprandial glucose in humans: studies with the antagonist exendin 9-39. Diabetes 48, 86–93.
  13. Salehi, M., Aulinger, B., and D’Alessio, D.A. (2012). Effect of glycemia on plasma incretins and the incretin effect during oral glucose tolerance test. Diabetes 61, 2728–2733.
  14. R Rodriguez-Diaz et al: Paracrine interaction within the pancreatic islet determine the glycemic set point. Cell metabolism 2018;27:549-558.

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