DHEA (deidroepiandrosterone)

Gli ormoni androgeni presenti in circolo nella donna sono principalmente: testosterone (T), diidrotestosterone (DHT), androstenedione (A) e deidroepiandrosterone (DHEA).

Androstenedione e DHEA (definiti anche pre-androgeni) sono gli androgeni principali nella donna da un punto di vista quantitativo. Dotati di un’attività androgenica intrinseca minima, sono convertiti, negli organi periferici,  nei più potenti androgeni testosterone e diidrotestosterone.

Il DHEA o deidroepiandrosterone, è un ormone naturale sintetizzato, quasi esclusivamente, dalla zona reticolare delle ghiandole surrenali (90%), ma anche dall’ovaio (10%) ed in minima quantità anche dal cervello e nel sistema nervoso centrale dove è anche chiamato neurosteroide (20).

E’ ben correlato con la produzione di 17-ketosteroidi urinari. Nella donna in età fertile Il suo valore medio  sierico o salivare (prelievi da effettuare a digiuno) è 3-8 ng/ml. La secrezione massima si osserva intorno ai 21 anni di età, diminuisce bruscamente con l’inizio della menopausa.  La valutazione del DHEA-s offre risultati più attendibili dello stesso dosaggio del DHEA perché la concentrazione sierica del DHEA-s riflette fedelmente quella del precursore,  è  1000 volte superiore e non presenta variazioni circadiane. Un dosaggio sierico di DHEA-s <200 mg/dl nell’uomo e <150 mg/dl nella donna è un sintomo di carenza di DHEA.

Il DHEA è sintetizzato a partire dal colesterolo con la mediazione del citocromo P450-α-17 attraverso la trasformazione del colesterolo in pregnenolone e 17-OH-pregnenolone e viene metabolizzato in androstenedione e androstenediolo (16-20).

La secrezione del DHEA aumenta a partire dal quinto anno di vita per poi raggiungere l’apice intorno ai venticinque anni. Da questo momento in poi tende a diminuire progressivamente e superati i quarant’anni la diminuzione si fa più rapida. In epoca pre-puberale il DHEA aumenta prima delle gonadotropine mentre l’aumento del testosterone è successivo alla secrezione dell’FSH e dell’LH. E’ probabile, quindi, che il DHEA giochi un ruolo importante sulla maturazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. 

Attività del DHEA:

• Nella donna il ruolo fisiologico del DHEA sembra principalmente legato allo sviluppo dell’apparato pilifero in epoca puberale precoce (Pubarca). Un eccesso di androgeni provoca irsutismo e virilizzazione nei casi in cui l’iperproduzione è più spiccata. 
• Una iper-reattività del surrene allo stress nell’adolescenza può determinare danni all’orologio biologico con anovularietà ed amenorrea.
• Il DHEA è un potente agonista del recettore sigma-1 [5],  proteina chaperonica nel reticolo endoplasmatico interessata nel meccanismo di rilascio del calcio (Ca⁺⁺) attraverso il recettore dell’inositolo trifosfato (IP3), della contrattilità cardiaca, della tensione muscolare e della frequenza respiratoria, biosintesi e rilascio di neurotrasmettitori, neuroprotezione e modulazione dell’analgesia oppioide, processi d’apprendimento e memoria. Inoltre il DHEA è essenziale per la produzione di mielina, la guaina che avvolge e protegge le fibre nervose. Perciò il DHEA è considerato anche come un neurosteroide [4].
• Sistema immunitario: è reso più efficace
• Forza ed energia: aumentano
• Umore e desiderio sessuale: migliora
• Cuore e neuroni: effetto protettivo, abbassa i livelli di colesterolo LDL  e, quindi, riduce i rischi di malattia a carico dell’apparato cardiocircolatorio.
• Memoria, concentrazione, funzioni neurologiche e qualità del sonno: migliorano notevolmente
• Adipe corporea: il DHEA provoca un’attivazione del metabolismo basale, diminuzione  del numero di cellule adipose tramite l’attivazione dell’enzima G6PD (Glucose 6 Phosphate Dehydrogenase) attivo nel metabolismo glicidico e antistress (6-10).
• Densità ossea: aumentata
• Tumori: in laboratorio, non solo sull’uomo, è stato possibile inibire lo sviluppo di molte forme di tumore.
• Induzione Ovulazione: nelle poor responders, nella senescenza ovarica precoce e nella sindrome di Savage la somministrazione di DHEA (25 mg x 3/die) con gonadotropine e/o serofene:

1.   aumenta le percentuali di ovulazione 
2. aumenta le percentuali di gravidanza con “bimbo in braccio”
3. aumenta le percentuali di fecondazione spontanea
4. aumenta la qualità e quantità di ovociti ed embrioni
5. Fa diminuire il rischio di aborto (11-14).

Il DHEA in commercio è prodotto a partire da uno steroide vegetale, la diosgenina

Etiologia della ipersecrezione di DHEA: 

• Iperplasia surrenalica  congenita
• Ca. surrenalico
• Carcinoma surrenalico
• Sindrome di Cushing
• Ipogonadismo ipogonadotropo
• PCOS
• Gravidanza
• difetto dell’enzima 3-β-idrossisteroido-deidrogenasi

Carenza di DHEA: si manifesta in vecchiaia, menopausa, cancro, AIDS. Clinicamente la carenza di DHEA si manifesta con:

• Aspetto “vecchieggiante”: viso gonfio, palpebre appesantite, capelli secchi e fragili, cellulite sui fianchi, ventre gonfio, perdita di peli sul pube e monte di Venere appiattito.
• Ansia, tristezza,
• Diminuzione della libido e del desiderio sessuale, frigidità,
• stanchezza continua ed inspiegabile

 Una carenza di DHEA comporta aumentato rischio di mortalità e patologia coronarica.

References list:

1. The NIH National Library of Medicine —  Dehydroepiandrosterone http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/natural/patient-dhea.html
2. ^ The Merck Index, 13th Edition, 7798
3. ^ Altern Med Rev. 2001 Jun;6(3):314-8.
4. ^ ^a b Mo Q, Lu SF, Simon NG (aprile 2006). Dehydroepiandrosterone and its metabolites: differential effects on androgen receptor trafficking and transcriptional activity. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 99 (1): 50–8. DOI:10.1016/j.jsbmb.2005.11.011. PMID 16524719.
5. ^ Romieu, P.; Martin-Fardon, R.; Bowen, W. D.; and Maurice, T. (2003). Sigma 1 Receptor-Related Neuroactive Steroids Modulate Cocaine-Induced Reward. 23(9): 3572.
6. WHO WORKING GROUP. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Bulletin of World Health Organization 1989; 67(1): 601-611
7.  Fiorelli G, Manoussakis C, Sampietro M, Pittalis S, Guglielmino CR, Cappellini MD. Different polymorphic variants of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) in Italy. Ann Hum Genet 1989; 53:229–36
8. De Vita G, Alcalay M, Sampietro M, Cappellini MD, Fiorelli G, Toniolo D. Two point mutations are responsible for G6PD polymorphism in Sardinia. Am J Hum Genet 1989; 44: 233–40
9.  Carcassi U. The interaction between beta-thalassemia, G6PD deficiency and favism, Ann. N. Y. Acad. Sci 1974; 232: 297-305
10. Testa U, Meloni T, Lania A, Battistuzzi G, Cutillo C, Luzzatto L. Genetic heterogeneity of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in Sardinia. Hum Gent. 1980; 56: 99-105

11. Starting and resulting testosterone levels after androgen supplementation determine at all ages in vitro fertilization (IVF) pregnancy rates in women with diminished ovarian reserve (DOR). Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 2013

12. Live birth chances in women with extremely low serum anti-Mullerian hormone levels. Human Reproduction, 2011

13. Gleicher N, Kushnir VA, Barad DH.: “Therapeutic interventions into early stages of follicle maturation: a new treatment paradigm after over 50 years of modern infertility therapy”. Endocrinology 2013;154 (10): 3498
14. Casson PR, Lindsay MA, Pisarska MD, Carson SA, Buster JE:.” Dehydroepinadrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum Reprod.200;15:2129–2132.
15. Mo Q, Lu SF, Simon NG (April 2006). “Dehydroepiandrosterone and its metabolites: differential effects on androgen receptor trafficking and transcriptional activity”. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 99 (1): 50–8. doi:10.1016/j.jsbmb.2005.11.011. PMID 16524719
16. William F Ganong MD, ‘Review of Medical Physiology’, 22nd Ed, McGraw Hill, 2005, page 362. The Merck Index, 13th Edition, 779
17. Schulman, Robert A., M.D.; Dean, Carolyn, M.D. (2007). Solve It With Supplements. New York City: Rodale, Inc. p. 100. ISBN 978-1-57954-942-8. “DHEA (Dehydroepiandrosterone) is a common hormone produced in the adrenal glands, the gonads, and the brain.
18. Thomas Scott (1996). Concise Encyclopedia Biology. Walter de Gruyter. p. 49. ISBN 978-3-11-010661-9. Retrieved 25 May 2012.
19. Webb SJ, Geoghegan TE, Prough RA, Michael Miller KK (2006). “The biological actions of dehydroepiandrosterone involves multiple receptors”. Drug Metabolism Reviews 38 (1–2): 89–116. doi:10.1080/03602530600569877. PMC 2423429. PMID 16684650
20. Friess E, Schiffelholz T, Steckler T, Steiger A (December 2000). “Dehydroepiandrosterone–a neurosteroid”. European Journal of Clinical Investigation. 30 Suppl 3: 46–50.doi:10.1046/j.1365-2362.2000.0300s3046.x. PMID 11281367.

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Grazie. Enzo Volpicelli