Endocrinologia, Puerperio

Prolattina

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PROLATTINA
La prolattina (HPRL)  é un ormone proteico polipeptidico secreto principalmente, ma non solo,  dai ribosomi delle cellule acidofile dell’ipofisi anteriore. Numerosi sono i fattori stimolanti la sintesi dell’HPRL: Estrogeni, TRH, Gn-RH, Endorfine, Angiotensina II, Peptidi oppioidi, Serotonina, VIP e infine il testosterone. L’ipotalamo esercita esclusivamente un effetto inibitorio mediante la dopamina.  L’HPRL è interessata nella fisiopatologia dell’allattamento nella donna e della steroidogenesi e del ricambio idro-salino nel maschio e nella femmina.
L’HPRL è costituito da 198 aminoacidi, con un peso molecolare di 22 kDA.  La sua struttura La adotta una struttura tridimensionale composta da quattro eliche antiparallele; presenta notevoli analogie con quella dell’hPL (human Placental Lactogen) e, soprattutto dell’ormone somatotropo GH (Growth Hormone) perchè i geni che codificano questi tre ormoni risultano dalla duplicazione di un gene ancestrale comune. 
Esistono tre isoformi di prolattina: la forma monomerica (little prolactin) che rappresenta il 90% della HPRL, la forma dimerica o big-prolattina del peso di 45-50 kDa che rappresenta il 9% e la forma polimerica detta big-big-prolattina  del peso molecolare di 150 kDa che rappresenta l’1% della prolattina sierica; queste due ultime forme corrispondono ad aggregati di molecole di prolattina. La big-prolattina sembra aver un effetto stimolante sulle cellule secernenti l’ormone GH (17, 22-25). Il gene della prolattina é localizzato nel cromosoma 6 e presenta analogie con i geni per il GH e hPL che sono però localizzati sul cromosoma 17.
La sintesi e secrezione della prolattina  avviene principalmente nell’adenoipofisi nelle cellule “lattotrope” acidofile che costituiscono il 15-25% delle cellule ipofisarie. Le cellule basofile invece sono deputate alla sintesi di gonadotropine, TSH e ACTH.
L’HPRL, oltre che nell’adenoipofisi, viene  secreta nella placenta, decidua e nell’endometrio di tipo secretivo. Il significato della produzione endometriale ed il suo eventuale ruolo nel processo di annidamento dell’embrione non sono per ora conosciuti (1,2,16).
L’attivazione  secretoria dell’HPRL è esercitata da molte sostanze mentre l’effetto inibitorio è esercitato quasi esclusivamente dall’ipotalamo mediante la dopamina.   Inoltre la secrezione prolattinemica è assoggettata ad un controllo paracrino/autocrino delle stesse cellule lattotrope mediante la produzione locale ipofisaria di varie sostanze stimolanti ed inibenti la sintesi della HPRL (ultra short feed-back).  La stessa prolattina, inoltre, esercita un ulteriore feed-back-negativo attivando la produzione ipotalamica della dopamina (short feed-back). La prolattina é l’unico ormone dell’ipofisi anteriore che non viene inibito da un feed-back negativo esercitato da organi periferici.
In condizioni fisiologiche il tasso sierico di HPRL ha dei picchi ogni 90 minuti (sincrono con quello dell’LH) e segue un ritmo circadiano con valori massimi durante il sonno REM, corrispondente in genere alle ore 4 del mattino, e valori minimi al risveglio. La prolattina circola nel torrente ematico prevalentemente sotto forma libera e solo in minima parte legata ad una proteina HPRL-like prodotta dalle cellule mononucleate spleniche. E’ captata dalla ghiandola mammaria, utero, ovaie, fegato, reni, corteccia surrenalica e isolotti pancreatici. Il contenuto ipofisario di HPRL é molto basso (100-200 microgrammi), circa 1/100 di quello di GH.  Viene rapidamente degradata a livello epatico (75% circa) e renale (25% circa); è eliminata principalmente per via renale.

Effetti biologici della prolattina:

1. endocrinologia della riproduzione: le alterazioni riscontrate nel corso di stati ipo/iperprolattininemici dimostrano con certezza che la prolattina svolge un ruolo importante nella fisiopatologia della riproduzione. Durante il ciclo mestruale i livelli sierici di HPRL (range di normalità: 5-20 ng/ml) presentano variazioni, anche se non molto pronunciate;  tassi più elevati si riscontrano a metà ciclo e durante la fase luteale. Per quanto riguarda l’azione della prolattina nella steroidogenesi ovarica sembra che minime quantità di questo ormone siano indispensabili per assicurare la maturazione follicolare e, soprattutto, la formazione ed il mantenimento del corpo luteo.  La presenza di quantità fisiologiche di  prolattina nel corpo luteo é essenziale per la produzione del progesterone (perciò la prolattina è chiamata anche ormone luteotropo, LTH). Al contrario una iperprolattinemia induce innanzitutto una insufficienza del corpo luteo, LDP, oligo-amenorrea (12,13).  Il meccanismo con cui si realizza l’effettio luteolitico sembra ricondursi essenzialmente ad attivazione dopaminergica e conseguente riduzione e blocco del rilascio di Gn-RH e quindi riduzione e blocco della secrezione ipofisaria di gonadotropine (20). Infine va ricordato che le concentrazioni della HPRL nel muco cervicale in fase preovulatoria sono 10 volte superiori rispetto a quelle presenti nel sangue circolante.

2. funzione sessuale: La prolattina fornisce contribuisce al senso di soddisfazione dopo l’atto sessuale. Ma, sia nell’uomo che nella donna, l’iperprolattinemia si accompagna ad alterazioni della funzione sessuale, che consistono principalmente in una riduzione o nella perdita della libido, che nella donna si associa a frigidità. Sulle cellule del Leydig ha un’azione depressiva riducendo la sintesi del testosterone, della potenza erettiva e  della libido. La normalizzazione dei livelli di PRL é seguita per lo più da un notevole miglioramento del comportamento sessuale (15). La ginecomastia nel maschio fa sempre sospettare un’iperprolattinemia.
3. In ambito sportivo l’analisi della prolattina nel sangue viene  spesso incrociata con quella dei cosiddetti “ormoni dello stress” come    cortisolo ed ACTH. Si è infatti visto che la secrezione di  questo ormone aumenta considerevolmente dopo esercizio fisico estenuante. Si  ipotizza quindi che alte concentrazione di prolattina siano correlate a superallenamento in cui, a  causa degli eccessivi allenamenti ed impegni agonistici, l’organismo non risponde  adeguatamente agli stimoli allenanti e tende ad abbassare sempre più il proprio  livello prestativo. Nell’atleta di sesso femminile un eccesso di prolattina è, insieme  ad altri ormoni, responsabile di diminuzione di volume dell’utero, aumento di volume delle mammelle, galattorrea, mastodinia, cefalea, osteoporosi, inibizione del picco LH/amenorrea anovulatoria, obesità, resistenza all’insulina, PCOS, frigidità sessuale.

4. Durante la gravidanza, a partire dal primo trimestre, le concentrazioni della HPRL si elevano parallelamente a quelle degli estrogeni (7), fino a raggiungere, a termine di gravidanza, livelli 10 volte superiori a quelli presenti in una donna non gravida (tab. 1).  L’iperprolattinemia gravidica si associa ad un aumento di volume della adenoipofisi del 40-50%  con ipertrofia ed un’iperplasia delle cellule lattotrope e aumento di volume degli adenomi ipofisari pre-esistenti alla gravidanza.  Durante la gravidanza persiste il ritmo circadiano della HPRL, mentre sono ridotti i picchi iperprolattinemici da stress. Tassi di HPRL sono presenti nel liquido amniotico fin dal primo trimestre in concentrazioni 10-100 volte superiori alle concentrazioni ematiche; la prolattina amniotica deriva dall’endometrio ed il suo ruolo non é ancora ben chiaro, ma sembra che intervenga nella regolazione nell’equilibrio idrominerale dell’embrione e del feto. L’ipofisi fetale secerne prolattina molto precocemente ed il suo ruolo sembra funzionale alla crescita fetale.  Nelle fasi finali del travaglio la prolattina decresce drammaticamente in correlazione con l’aumento delle concentrazioni ematiche di ossitocina. Infatti tale decremento non si osserva nei casi di taglio cesareo di elezione. Poche ore dopo il parto la HPRL risale al livello precedente e si mantiene a questi livelli in caso di allattamento per 6 mesi. 
 5. Allattamento: La mammella è l’organo “target” della prolattina che inisieme agli estrogeni,  progesterone, GH, hPL, insulina, steroidi surrenalici e tiroxina, determina l’iperplasia e l’ipertrofia della ghiandola mammaria ed è responsabile dell’inizio della lattazione e del suo mantenimento. La proòattina si lega ai recettori specifici delle cellule alveolari mammarie ed attiva l’enzima protein-kinase e la biosintesi di numerosi tipi di RNA e consequentemente la sintesi delle proteine del latte, come la caseina e la lattoalbumina, la produzione di enzimi per la sintesi del lattosio come la galattosiltransferasi e e la N- acetilattosemia sintetasi. Gli acidi grassi e i fosfolipidi hanno anch’essi una produzione più elevata promossa dalla prolattina. L’HPRL , inoltre, potenzia la responsività dei suoi stessi recettori (11). I livelli sierici di HPRL si mantegono elevati nelle prime fasi del travaglio per poi abbassarsi progressivamente fino a raggiungere un minimo 2 ore prima del parto; quindi cominciano a risalire, per tornare ad abbassarsi successivamente, in modo progressivo entro 4-6 settimane post-partum. La suzione scatena un meccanismo riflesso  autonomo “milk let-down reflex” o “milk ejection reflex” determinato dal rilascio di ossitocina da parte della neuroipofisi, contrazione delle miocellule perialveolari mammaria ed eiezione del latte. La suzione dei capezzoli inoltre incrementa la secrezione dell’HPRL ipofisaria e la prosecuzione della lattazione (21).
ANTAGONISTI DELLA PROLATTINA:
1. Dopamina: La dopamina (DA) é il principale fattore inibitorio della secrezione di prolattina. La DA è un neurotrasmettitore secreto nella corteccia cerebrale, nell’amgdala, nell’eminenza mediana, nel telencefalo e nella midollare del surrene. Deriva dalla L-DOPA, a sua volta derivata dall’aminoacido L-Tirosina. La DA viene trasformata, in alcuni neuroni, in noradrenalina.  La DA è secreta nell’ipotalamo dai nuclei arcuato e paraventricolare. Le terminazioni di questi nuclei vanno a sfioccarsi direttamente sui capillari dei vasi portali ipofisari a livello dell’eminenza mediana  e quindi è direttamente trasportata all’ipofisi anteriore. 

fig. 2 – Dopamina, formula di struttura

Esercita il suo potere inibitorio con legandosi ai recettori  DA e gabaergici responsabili dell’attivazione del GABA (ac. amino-γ-butirrico), potente neurotrasmettitore inibitorio (8-10). La secrezione della DA è attivata dagli oppioidi endogeni e dalla prolattina stessa. La prolattina, secreta in elevata quantità,

raggiunge, mediante il flusso retrogrado della circolazione portale, i neuroni dopaminergici, stimolando la produzione di dopamina

(short feed-back prolattinemico).

2. Derivati della segale cornuta: Tra i farmaci che abbassano i livelli plasmatici di prolattina vanno ricordati soprattutto gli agenti dopaminergici diretti, ed in particolare i derivati della segale cornuta tra i quali sono compresi la bromocriptina, il lisuride e la metergolina e la più recente cabergolina (Dostinex©).
3. Acetilcolina: I rapporti tra sistema colinergico e prolattina non sono ancora del tutto chiari. Sembra tuttavia che l’aceticolina possa esercitare effetti negativi sulla secrezione di prolattina stimolando i recettori muscarinici ipofisari M4 e M5 con riduzione della conduttanza del K+ e depolarizzazione di membrana. L’antagonista recettoriale dell’Ach è l’atropina, alcaloide estratto dalla belladonna, che riveste quindi un ruolo HPRL-agonista con aumento della secrezione di HPRL e quindi della secrezione della ghiandole mammarie, sudoripare, lacrimali, salivari e bronchiali.
4. Glicocorticoidi: Livelli fisiologici di glicorticoidi sono in grado di inibire la liberazione di prolattina dall’ipofisi in risposta a vari stimoli (18).
5. GAP: è stato dimostrato che un peptide, prodotto dalle modificazioni post- traduzionali del precursore dell’ormone Gn-RH, il GAP (Gn-RH Associated Peptide, ossia, peptide associato al GnRH), realizza
un’inibizione della secrezione di prolattina. Ciò spiega il rapporto inverso esistente fra i livelli plasmatici di prolattina e di Gn-RH.
7. TGF-beta e attivina: il Transforming Growth Factor-beta insieme all’attivina sono potenti inibitori della secrezione basale di prolattina (19).
HPRL-AGONISTI:
Estrogeni: Gli estrogeni agiscono a vari livello: nell’ipotalamo deprimono l’attività dei neuroni dopaminergici; nell’ipofisi stimolano la sintesi di HPRL da parte delle cellule lattotrope, aumentano il numero dei recettori per il TRH, aumentano il numero, le dimensioni e l’attività delle cellule lattotrope. A livello periferico invece inibiscono l’azione della prolattina, riducendo l’affinità dei suoi recettori. Questa azione spiega sia l’assenza di galattorrea durante la gravidanza, pur in presenza di elevati livelli di prolattina, sia la possibilità di bloccare la lattazione mediante la somministrazione di elevate dosi di estrogeni.
TRH:  il TRH (Thyreotropin-Releasing Hormone) ipotalamico é sicuramente in grado di stimolare il rilascio di prolattina da parte delle cellule lattotrope ipofisarie. Infatti nei casi di ipotiroidismo si assiste a iperprolattinemia la cui gravità è direttamente correlata con la severità dell’ipotiroidismo. 
VIP (vasoactive intestinal peptide): Recentemente é stata messa in evidenza l’azione stimolante sulla secrezione di prolattina da parte del VIP, largamente presente nelle terminazioni neuronali ipotalamiche e nel circolo portale (14).
Gn-RH
Endorfine
Angiotensina II: la sua attività é maggiore di quella del TRH. Anche modificazioni periferiche nel sistema renina-angiotensina possono influenzare la secrezione di prolattina.
Serotonina: La serotonina stimola la secrezione di PRL. Essa agisce verosimilmente a livello ipofisario, probabilmente attraverso azioni modulanti di tipo inibitorio sulla dopamina o attraverso l’intervento di sostanze che hanno azione rilasciante della prolattina.
Peptidi oppioidi: I peptidi oppioidi partecipano al controllo della secrezione di prolattina sulla quale esplicano azione stimolante. Essi agiscono inibendo il turn-over della dopamina ed il suo rilascio da parte dei neuroni tubero-infundubulari (TIDA) e stimolando l’attività serotoninergica. A livello delle cellule lattotrope diminuiscono la risposta prolattinica all’inibizione dopaminica e possono comportarsi come antagonisti recettoriali per la dopamina.
Altri neurotrasmettitori: Meno importante e sicuramente a tutt’oggi non ancora ben chiara, é l’azione svolta da altri neurotrasmettitori come la noradrenalina, l’istamina, la neurotensina e la sostanza P, che in linea generale, sembrano stimolarne la secrezione.
Testosterone: Il testosterone provoca un aumento della secrezione di HPRL, anche se di minore entità rispetto a quello determinato dagli estrogeni, probabilmente attraverso la sua conversione in estrogeni. 
Progesterone: Il progesterone causa un rapido aumento della HPRL quando viene somministrato dopo gli estrogeni.
Numerosi stimoli fisiologici e agenti farmacologici nonché varie situazioni patologiche possono determinare aumento o diminuzione dei livelli sierici di prolattina. Benzodiazepine e antagonisti della dopamina: Tra i farmaci capaci di provocare iperprolattinemia particolarmente intensa é l’azione degli antagonisti della dopamina (fenotiazine, butirrofenoni, benzodiazepine ecc.). Anche i contaccettivi orali estroprogestinici possono indurre aumenti di prolattina.
Patologie che inducono iperprolattinemia: acromegalia, ipo-ipertiroidismo, obesità, PCOS.
Ovarian drilling e iperprolattinemia in PCOS: Approssimativamente il 45% delle pazienti PCOS dopo ovarian drilling rimangono anovulatorie nonostante il decremento dei livelli di LH e testosterone e ciò sembra da attribuire agli invariati livelli ematici di HPRL.  Il dosaggio della HPRL è perciò fortemente raccomandato nel monitoraggio post-operatorio delle pazienti PCOS probabilmente per lo stress operatorio ed anestesiologico (26-33).
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