α- e β-inibina

Ultimo aggiornament0 25/08/2023

Le inibine sono ormoni glicoproteici eterodimerici appartenenti alla superfamiglia dei Trasforming Growth Factor-β (TGF-β), come attivina e  AMH. Sono descritte due forme di inibina: α e β. L’inibina-α consiste di una subunità alfa e di una subunità β-α mentre l’Inibina-β consta di una subunità alfa e di una subunità β-β.

 Nella donna  l’inibina ß è secreta principalmente dall’ovaio a livello delle cellule della granulosa, mentre l’inibina α è secreta principalmente dal corpo luteo. Nell’uomo la  ß-inibina è secreta dalle cellule del Sertoli mentre l’α-inibina non si riscontra in circolo.

  β-inibina:  Nella donna i livelli sierici di ß-inibina  presentano un picco nel 1° anno di vita e valori minimi all’età di 5-7 anni quando cominciano ad elevarsi fino a 35-40 pg/ml in epoca peripuberale; netto decremento in menopausa

Valori sierici di riferimento della ß-inibina 

Uomini

• da 0 a 23 mesi: <433 pg/mL
• da 2 a 4 anni: <269 pg/mL
• da 5 a 7 anni: <185 pg/mL
• da 8 a 10 anni: <216 pg/mL
• da 11 a 13 anni: <275 pg/mL
• da 14 a 17 anni: <274 pg/mL
• adulti: <400 pg/mL.

Donne

• 0-23 mesi: 70-110 pg/mL
• 2-4 anni: 23-45 pg/mL
• 5-7 anni: 21-28 pg/mL
• 8-10 anni: 45-67 pg/mL
• 11-13 anni: 86-121 pg/mL
• 14-17 anni: 115-137 pg/mL
• in età fertile: fase follicolare precoce: 50-60 pg/ml; fase pre-ovulatoria: 133-150 pg/mL; fase luteale: ≅20 pg/mL
• menopausa: <10 pg/mL.

Nella donna, durante l’età fertile la concentrazione sierica della β-inibina  è di 50-60 pg/ml in media ma con variazioni strettamente correlate alle fasi del ciclo ovulatorio. Infatti la concentrazione sierica di β-inibina aumenta bruscamente, sotto l’effetto dell’FSH, durante la fase follicolare precoce del ciclo mestruale, con un picco di 82.5 ± 9.6 pg/ml  il giorno seguente il surge dell’FSH e con una progressiva diminuzione durante la rimanente fase follicolare. Un altro picco della β-inibina nel siero (133.6 +/- 31.2 pg/mL) si  osserva due giorni dopo il picco dell’LH a metà ciclo, seguito da un rapido decremento e da bassi e costanti livelli  (<20 pg/mL)  durante la rimanente fase luteale (14-17).

La β-inibina è il marker principale della crescita follicolare, infatti essa è in stretta correlazione con il diametro follicolare e la secrezione del 17-β-estradiolo (1). Il suo ruolo è quello di esercitare un feed-back negativo sulla secrezione di FSH che decresce nella tarda fase follicolare sotto l’azione della β-inibina e del 17-β-estradiolo mediante un meccanismo di feed-back negativo a livello ipotalamico e ipofisario. La β-inibina mostra, come l’AMH, una correlazione inversa a quella dell’FSH, la sua secrezione è stimolata dall’FSH mentre essa stessa tende a sopprimere la secrezione di FSH (2). Ancora, la secrezione di  β-inibina è depressa dal Gn-RH e stimolata dall’IGF-I (Insulin-like Factor-I).

APPLICAZIONI CLINICHE

L’utilizzo della β-inibina nei programmi di fecondazione assistita sembra proponibile come marker predittivo di risposta ovarica. Infatti concentrazioni basali (3° giorno) sieriche <45 pg/ml corrispondono ad alti livelli di FSH e comportano un Pregnancy Rate del 28%; mentre concentrazioni >45 pg/ml fanno prevedere un PR del 95% (2-5). 

La β-inibina diminuisce in menopausa sia fisiologica che prematura (POF, disgenesia ovarica, sindrome di Savage) tuttavia la significatività del dosaggio di questa glicoproteina come test di screening per la diagnosi di POF (Premature Ovarian Failure) è messa in dubbio dall’evidente variabilità dimostrata da un ciclo all’altro e quindi ad esso è preferito il dosaggio dell’AMH (5-7).

La β-inibina aumenta in caso di tumori delle cellule della granulosa secernenti inibina. Ciò provoca una grave depressione della secrezione di FSH e conseguente alterazione dei processi di follicologenesi e steroidogenesi, atresia follicolare, anovulazione, infertilità ed amenorrea secondaria, quadri tutti completamente reversibili dopo la rimozione delle suddette neoplasie (5).

 L’α-inibina è secreta principalmente dal corpo luteo  e inibisce la secrezione di FSH attraverso la depressione dell’attivina che invece stimola la secrezione di FSH. (8-13). Il valore sierico dell’α-inibina aumenta progressivamente in fase luteale (14.15).

Nell’uomo l’espressione e la secrezione dell’inibina B sono correlate positivamente con la funzione delle cellule del Sertoli, il numero di spermatozoi e lo stato spermatogenico e sono correlate negativamente con l’FSH.  L’inibina può anche svolgere un ruolo a livello autocrino o paracrino nel modulare le azioni dell’attivina.

Il dosaggio dell’α-inibina fa parte dello screening per le malformazioni fetali; infatti essa fa parte del cosiddetto quadruplo test insieme a alfafetoproteina, gonadotropina corionica umana e l’estriolo.  Il quadruplo test viene generalmente effettuato nel periodo compreso fra la 16^a e la 18^a settimana di gestazione allo scopo di valutare il rischio che il feto sia affetto da sindrome di Down (o trisomia 21). Il rischio Down  risulta elevato nel caso in cui si riscontrino bassi livelli di estriolo e α-fetoproteina associati ad alti livelli di α-inibina e gonadotropina corionica umana (hCG).  

L’inibina alfa funge anche da marcatore tumorale; un alto livello nel sangue di tale proteina, infatti, suggerisce di indagare l’eventuale presenza di un tumore delle cellule della membrana granulosa o di un tumore epiteliale dell’ovaio.

Le inibine diminuiscono gradualmente in pre-menopausa ed in menopausa in correlazione alla diminuita riserva ovarica di follicoli primari e secondari.

References:

1. Groome NP, Illingworth PJ, O’Brien M, et al. 1996 Measurement of dimeric inhibin B throughout the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 81:1401–1405
2. Muttukrishna S, McGarrigle H, Wakim R, Khadum I, Ranieri DM, Serhal P. Antral follicle count, anti-mullerian hormone and inhibin B: predictors of ovarian response in assisted  reproductive technology? Bjog 2005;112:1384-90nction“. Menopause, 2008 Jul-Aug; 15 (4 Pt 1): 603-12
3. Seifer DB, Lambert-Messerlian G, Hogan JW, et al. Day 3 serum inhibin-B is predictive of assisted reproductive technologies outcome. Fertility and Sterility 1997;67:110-4
4. Creus M, Penarrubia J, Fàbregues F, et al. Day 3 serum inhibin B and FSH and age as predictors of assisted reproduction treatment outcome. Hum Reprod 2000; 15: 2341-6
5. Eldar-Geva T, Robertson DM, Cahir N, et al. Relationship between serum inhibin A and B and ovarian follicle development after a daily fixed dose administration of recombinant follicle-stimulating hormone. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:607-13 
6. Hendriks DJ, Broekmans FJ, Bancsi LF, et al. Repeated clomiphene citrate challenge testing in the prediction of outcome in IVF: a comparison with basal markers for ovarian reserve. Hum Reprod 2005; 20:163-9
7.  Luisi S, Florio P, Reis FM, Petraglia F. Inhibins in female and male reproducitve physiology: role in gametogenesis, conception, implantation and early pregnancy. Human Repr Up Date 2005;11:123-35
8. Schneyer AL, Fujiwara T, Fox J, et al. Dynamic changes in the intrafollicular inhibin/activin/follistatin axis during human follicular development: relationship to circulating hormone concentrations. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3319-30
9. Reis FM, Faletti A, Luisi S, et al. High concentrations of inhibin A and inhibin B in ovarian serous cystadenoma: relationship with oestradiol and nitric oxide metabolites. Mol Hum Reprod 2000;6:1079-1083
10. Sehested A, Juul A, Andersson AM, et al. Serum Inibin A and Inibin B in healthy prepubertal, pubertal, and adolescent girls and adult women: relation to age, stage of puberty, mestrual cycle, Follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, and estradiol levels. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1634-42.
11.  van Zonneveld P, Scheffer G, Broekmans F, Blankenstein M, de Jong F, Looman C, Habbema J, te Velde E (2003). “Do cycle disturbances explain the age-related decline of female fertility? Cycle characteristics of women aged over 40 years compared with a reference population of young women”. Hum Reprod 18 (3): 495-501. 
12. Visser J, de Jong F, Laven J, Themmen A (2006). “Anti-Müllerian hormone: a new marker for ovarian function“. Reproduction 131 (1): 1–9.
13. Fanchin R, Schonauer LM, Righini C, Guibourdenche J, Frydman R, Taieb J.: ” Serum anti-Mullerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH on day 3″. Hum Reprod. 2003 Feb;18(2):323-7.
14. van Rooij IA, Broekmans FJ, te Velde ER, Fauser BC, Bancsi LF, de Jong FH, Themmen AP.: “Serum anti-Müllerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve”. Hum Reprod. 2002; 17(12):3065-71.
15. Renier MA, Vereecken A, Van Herck E, Straetmans D, Ramaekers P, Buytaert P (March 1998). “Second trimester maternal dimeric inhibin-A in the multiple-marker screening test for Down’s syndrome”. Hum. Reprod.13 (3): 744–8. 
16. Schneyer AL, Fujiwara T, Fox J, et al. Dynamic changes in the intrafollicular inhibin/activin/follistatin axis during human follicular development: relationship to circulating hormone concentrations. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3319-30
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