Eco, PMA

Flussimetria endometriale e outcome gravidico in cicli FIV (original article)

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La scansione ecografica si è dimostrata una metodica indispensabile nella valutazione del benessere fetale, dello studio delle patologie ginecologiche e, più recentemente nel monitoraggio follicolare e nella valutazione endometriale per migliorare l’outcome gravidico (PR) nei cicli di procreazione medica assistita (PMA), soprattutto in quei cicli che prevedono il trasferimento selettivo di un solo embrione.  La valutazione funzionale endometriale  può essere effettuata mediante lo studio ecografico del pattern  e del thickness endometriale. Un pattern endometriale a tre linee (a “chicco di caffè”)  e un thickness >7 mm al giorno del picco LH o iniezione di hCG sono stati proposti come marcatori di buona recettività endometriale, ma hanno dato un’alta percentuale di risultati falsi positivi [1].   Invece un buon indice di pulsatilità  (PI) delle arterie uterine e arterie spirali si è rivelato essere un affidabile segno di elevato outcome gravidico. Infatti un’efficiente irrorazione distrettuale comporta una buona maturazione e recettività endometriale [1-6].  L’uso sperimentale di sildenafil (Viagra®) somministrato per via vaginale si è dimostrato utile per migliorare il flusso ematico uterino ed endometriale, il thickness e la recettività endometriale con aumentata percentuale di attecchimento endometriale e pregnancy rate (PI)  [23,4]. 

Materiali e metodi: studio osservazionale non randomizzato. In un totale di 160 pazienti, in cicli FIV/ICSI è stato valutato l’indice di pulsatilità (PI) delle arterie uterine e spirali al 3° giorno, 8° giorno e al giorno della somministrazione di hCG in cicli FIV/ICSI usando una sonda vaginale da 6.5 MHz (AU 4 Idea, Esaote; Milano, Italy) e color doppler  (graf. 1, 2).  Il PI (Pulsatility Index) delle arterie suindicate mira a valutare l’impedenza del letto vascolare ad esse distale mentre il PI delle arterie spirali è espressione diretta dell’irrorazione  endometriale. Le pz. erano messe a letto in posizione supine a riposare per 15′ prima di essere sottoposte all’esame ecografico e la vescica era completamente riempita per minimizzare ogni effetto esterno che potesse modificare estemporaneamente il flusso ematico locale (24-26).  Un filtro da 50 Hz era utilizzato per eliminare i segnali di bassa frequenza originati dai movimenti dei vasi sanguigni. L’energia ultrasonografica massima utilizzata era <80 mW/cm2.  Il segmento dell’a. uterina esaminato era la porzione della branca uterina ascendente in prossimità della cervice e l’esame era effettuato in scansione longitudinale.   Si considerava il valore medio di 3 PI consecutivi per ciascuna delle due arterie uterine. Non si sono osservate differenze significative fra le due arterie uterine (graf. 1).  Le pz. erano quindi suddivise, in base al PI, in due gruppi: gruppo A costituito da 102 donne in cui il PI era normale (<2) e  gruppo B (38 pz.) in cui il PI era più elevato >2. 

Al 3° giorno del ciclo precedente, erano stati valutati  i livelli sierici di FSH e LH, il numero di piccoli follicoli ovarici antrali (diametro ≤10 mm) (tab. 1). In questa tabella è inserito un 3° gruppo (gruppo C) composto da pazienti con caratteristiche di “poor responders”. Queste pazienti erano escluse dallo studio condotto nel successivo ciclo FIV/ICSI.

L’iperstimolazione ovarica controllata (COH) è stata ottenuta mediante l’iniezione di gonadotropine somministrate secondo protocolli personalizzati in pazienti nelle quali le  ovaie al 2° giorno del ciclo si presentavano senza follicoli di diametro >5 mm e con thickness endometriale <5 mm.  I cicli COH sono stati cancellati se all’8° giorno di stimolazione non erano presenti almeno 3 follicoli di diametro >10 mm (“poor responders”) oppure in presenza di >15 follicoli secondari (>10 mm) oppure con livelli sierici di estradiolo  ≥9,000 pmol/L, a rischio di iperstimolazione ovarica severa (OHSS). Anche i dati relativi a queste pazienti non venivano considerati nel presente studio.

Quando almeno due follicoli >17 mm di diametro erano presenti,  10.000 UI di gonadotropina corionica umana (hCG; Profasi; Serono) erano somministrati i.m. e il pick-up ovocitario transvaginale eseguito 35-36 ore dopo l’iniezione di hCG. Gli ovociti recuperati erano classificati come maturi, immaturi e atresici sulla base della morfologia e l’aspetto del complesso cumulo-corona secondo i criteri di Acosta et al. [20]. Iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo è stata eseguita come descritto da Van Steirthegheim et al. [21]. Per studiare l’impatto della qualità dell’embrione al momento dell’impianto, gli embrioni sono stati classificati morfologicamente prima del trasferimento. Gli embrioni sono stati classificati:

  • grado A: blastomeri uguali dimensioni, nessuna frammentazione; 
  • grado B, blastomeri uguali o disuguali per dimensioni, <20% di frammentazione; 
  • grado C, blastomeri di dimensione uguali o disuguali, 20-50% di frammentazione; 
  • grado D, blastomeri uguali o disuguali, >50% di frammentazione.

1-3 embrioni venivano trasferiti, mediante catetere di Wallace, 48-96 ore dopo il pick-up. Gli embrioni rimanenti con <20% frammentazione sono stati criocongelati. Progesterone vaginale (Esolut, Progeffik) è stato prescritto come supporto della fase luteale per 14-20 giorni. Le gravidanze cliniche sono state confermate dall’evidenza ecografica di attività cardiaca embrionale.

Durante il regime di stimolazione ovarica le pazienti sono stati sottoposte a valutazioni ormonali, ecografiche e Doppler. E’ stata anche effettuata una valutazione del NO follicolare e plasmatica . 

Analisi statistica: Independent two-tailed t-test e Chi-square test.

Risultati:

Non vi erano differenze statisticamente significative nei parametri indicati nella tab. 1 come indice di massa corporea, thickness endometriale, livelli sierici di FSH e LH, il numero di ovociti maturi, parametri seminali ed il numero di embrioni di buona qualità nei due gruppi (P> 0.03). L’età media del gruppo A è 31.09 anni e 32.93 anni nel gruppo B, differenza statisticamente significativa (p = 0,04). Il tasso di gravidanza complessiva (PR) è stato 22.91%. Il PR era significativamente più alto in presenza di normale flusso subendometriale-endometriale rispetto al gruppo con ridotta perfusione endometriale espressa da valori elevati di indice di pulsatilità (31.19% vs. 14.63%, p = 0.02). Inoltre, il tasso di gravidanza clinica con “bambino in braccio” e tasso di impianto erano significativamente più alti nel gruppo A rispetto al gruppo B (22.33% e il 13.94% contro il 13,15% e il 6,52%, p = 0.02 e 0.03, rispettivamente) (tab. 3).

Tab. 3 – PI/outcome gravidico
Gruppo A Gruppo B
PR 31.19% 14.63%
“Bambini in braccio” 22.33% 13.15%
% impianto/ET 13.94% 6.52%

CONCLUSIONE: la presenza di normale indice di pulsatilità (PI) endometriale migliora in modo significativo il PR dei cicli FIV/ICSI. L’ossido nitrico (NO) sembra essere direttamente interessato nella modulazione dell’irrorazione ovarica  ed endometriale e conseguente maturazione follicolare ed endometriale. Un suo eccesso come una sua scarsità induce effetti deleteri sulla maturazione ovocitaria e sulla percentuale di impianto embrionale (6-31). Questi dati suggeriscono che la perfusione endometriale costituisce un fattore importante nell’etiopatogenesi dell’infertilità e specialmente nell’infertilità inspiegata (32-33). 

References:

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