Eco, Endocrinologia, Gravidanza

Placenta e annessi

Hits: 2035

indice:

Definizione, Sviluppo, Funzione, Configurazione,

Cordone ombelicale

Anomalie morfologiche

Variazioni di volume della placenta

Anomalie di inserzione del cordone

Patologie di inserzione della placenta

Placenta nelle gravidanze multiple

Placenta nell’eritroblastosi fetale

Flogosi placentari

Disordini vascolari della placenta

Patologie del cordone ombelicale

Patologie delle membrane fetali

Senescenza placentare

Alterazioni funzionali

Endocrinologia placentare: HPL,

********************************************************************************************************************

Definizione: la placenta umana é un organo che permette lo scambio gassoso e nutrizionale fra il feto e la sua madre nel corso della  gravidanza. Insieme al cordone ombelicale e alle membrane amnio-coriali fa parte  degli annessi embrio-fetali (1-3).

Classificazione: La placenta umana è di tipo discoidale, deciduale, villosa ed emocoriale (i villi sono a diretto contatto con il sangue materno).

Sviluppo: l’uovo umano viene fertilizzato nel terzo distale  della tuba di Falloppio ed arriva nella cavità uterina allo stadio di blastocisti 5 giorni dopo la fecondazione. Durante la sua migrazione nella tuba l’uovo fecondato (zigote) moltiplica i suoi blastomeri e si trasforma in morula. Quest’ultima si differenzia in un cumulo cellulare interno che costituisce il disco embrionale (inner cell mass, massa cellulare interna) ed in uno strato cellulare periferico deputato alla nutrizione dell’embrione e perciò denominato trofoblasto. Successivamente si trasforma in blastocisti caratterizzata da una cavità centrale ripiena di liquido detta blastocele. La blastocisti rimane sospesa nel liquido della cavità uterina per 2-3 giorni mentre  si sviluppa ulteriormente: la porzione del foglietto trofoblastico prossimo alla decidua che si duplica in uno strato esterno detto sinciziotrofoblasto e in uno strato interno denominato citotrofoblasto (4).

Con la disgregazione della zona pellucida il sinciziotrofoblasto  prende contatto con l’endometrio per apposizione, circa al 21° giorno del ciclo, con l’aiuto delle Matrix Metallo-proteinasi (MMP) dette anche matricine che agiscono su integrine e matrice extra-cellulare (ECM). Le integrine  sono glicoproteine transmembrana che colllegano le proteine della matrice extracellulare ai microfilamenti intracitoplasmatici  costituendo un ponte che stabilizza il rapporto cellula-ECM e rende possibile la traduzione dei segnali da ECM al citoscheletro e quindi rendendo possibile un collegamento funzionale fra le cellule di un organo o tessuto. Nell’endometrio sono presenti 22 tipi di integine e   le principali sono, vitronectina, fattore di Von Willebrand e osteopondina mentre nell’embrione è presente la fibronectina.  La porzione extra-cellulare delle integrine è provvista di 6 siti di legame (ligandi) che si agganciano ai ligandi embrionali in un’azione sinergica ed in tal modo le integrine sono in grado di mediare, “guidare” l’adesione della blastocisti all’endometrio. (87-89). 

Per la stabilizzazione dell’annidamento occorre però ancora un altro processo: la scissione delle matrici extra-cellulari. A tale scopo i trofoblasti secernono 22 tipi di enzimi specializzati. le Matrix Metallo-Proteinase (MMP),  presenti sia sulle cellule endometriali che nell’embrione. Esse scindono le matrici extra-cellulari (ECM) della decidua permettendo la penetrazione del sinciziotrofoblasto e quindi l’impianto dell’embrione. Oltre ai substratidella matrice extracellulare (ECM), le metalloproteinasi degradano anche alcune molecole cellulari di superficie ed altre proteine pericellulari. La loro attività proteolitica è controllata dagli inibitori endogeni (α-macroglobulina) e dagli inibitori tissutali delle metalloproteinasi (Tissue Inhibitors Metalloproteinases – TIMPs) (91).  Le principali classi di MMP sono le Collagenasi, le gelatinasi e le Stromelisine (90-92). Le metalloproteinasi-2 e -9 (dette anche gelatinasi 2 e 9) dirigono la proteolisi peri-cellulare e inoltre stimolano l’angiogenesi: favorendo la migrazione delle cellule endoteliali e la formazione della struttura dei capillari grazie al rilascio di fattori di crescita angiogenici dalla matrice extracellulare. Inoltre sono provviste di azione opposta inibente la neoangiogenesi mediante fattori inibitori in un complesso gioco di equilibrio fondamentale nello sviluppo placentare come nello sviluppo dei processi neoplastici che includono molteplici pathways (92).

Il sinciziotrofoblasto prolifera e penetra nella parete uterina (per circa 1/3 della parete uterina), abitualmente a livello del fondo dell’utero (zona in cui il miometrio è meno tonico), più raramente sulla parete posteriore o anteriore, intorno all’8° giorno dalla fecondazione. Verso la fine della 3ª settimana, la placenta riveste il 20% dell’utero ed è una massa discoidale di tessuto spugnoso attraverso la quale avvengono tutti gli scambi tra madre ed embrione; alla fine del 5° mese ricopre il 50% dell’utero; a fase di massimo sviluppo è al 7° mese quando misura circa 15-20 cm di diametro e raggiunge i 500-600 g (1-3).

In questa fase l’endometrio, sotto lo stimolo del progesterone, è in trasformazione deciduale: diventa iperplastico e le ghiandole aumentano di numero e di volume e secernono un liquido ricco di glicogeno e lipidi che forniranno nutrimento all’eventuale impianto della blastocisti (21).  A processo compiuto (25° giorno del ciclo, poco dopo l’eventuale annidamento dell’embrione) l’endometrio si presenterà con uno strato superficiale (la decidua), situata immediatamente al di sotto dell’epitelio di rivestimento dell’endometrio, ed uno strato profondo di consistenza spongiosa dovuta alle numerose ghiandole ripiene di liquido secretivo (11-16).

La decidua a sua volta si differenzia in tre tipi:

  1. decidua basale: situata immediatamente sotto il bottone embrionale. Parteciperà alla formazione della pars materna della placenta.
  2. decidua capsulare: è la porzione di decidua che ricopre l’estremo embrionale rivolto verso la cavità uterina.
  3. decidua parietale: porzione della decidua che ricopre la restante parte della cavità uterina.

La decidualizzazione dell’endometrio è accelerata dall’impianto e rappresenta un meccanismo di difesa  materna per impedire ulteriori processi di impianto. La “finestra” per l’impianto (implantation window) è situata prima della decidualizzazione completa della mucosa e precisamente fra il 19° e il 24° giorno di un ciclo mestruale normale; dopo il 24° giorno è molto difficile che un uovo fecondato riesca ad impiantarsi in utero (11-16).

Dal 10° al 14° giorno diventano visibili i villi primari, piccoli, non vascolarizzati, formati dal sinciziotrofoblasto superficiale e dal citotrofoblasto sottostante. Questi  invadono il tessuto deciduale e le arteriole spirali,  che nel frattempo hanno perso la tunica muscolare; l’invasione trofoblastica determina lo stravaso del sangue materno negli spazi intervillosi creando così le lacune ematiche. Questo consente l’adeguamento circolatorio materno alla gravidanza, praticamente le arterie si aprono al flusso di sangue e riducono le proprie resistenze, come testimoniato dalla caduta degli indici di resistenza della flussimetria delle arterie uterine, progressiva nel corso della gestazione.

Successivamente  i villi primari aumentano di volume e tra di essi si insinua un abbozzo di setto mesodermico proveniente dallo strato spongioso della decidua: si formano i villi secondari che si trasfomano in villi terziari caratterizzati dalla presenza di setti deciduali ben definiti che dividono i villi in gruppi di cotiledoni. I villi terziari sono costituiti da uno strato di cellule sinciziotrofoblastiche superficiali e da un sottostante strato di cellule  citotrofoblastiche;  lo stroma dei villi  è molto scarso; i vasi sanguigni fetali (rami terminali delle arterie e vena ombelicali) sono presenti all’interno dei villi.

All’esterno i villi presentano un bordo a spazzola prominente (chorion frondosum),  che gioca un ruolo chiave nei fenomeni di assorbimento dei gas di scambio e dei principi nutritivi. Ricerche eseguite con il microscopio elettronico hanno dimostrato che il bordo libero dei villi coriali presenta una serie di microvilli capaci di inglobare con i loro movimenti macromolecole proteiche o lipoproteiche. Le sostanze di peso molecolare inferiore attraversano la barriera placentare con altre modalità, che richiedono in molti casi la partecipazione attiva del villo. Mentre per alcune sostanze (acqua, elettroliti, ossigeno, anidride carbonica, urea ecc.) gli scambi tramite la placenta avvengono in entrambe le direzioni in rapporto a fattori di ordine fisico-chimico (pressione idrostatica, pressione osmotica, pressione oncotica, diversa concentrazione esistente nei due versanti ecc.), per altre intervengono meccanismi biochimici di natura enzimatica, che regolano la direzione e la velocità degli scambi stessi, e talora impediscono il passaggio di determinate sostanze dall’organismo materno a quello fetale o viceversa: così, per es., alcuni composti (come l’adrenalina e la serotonina), sebbene capaci per la loro struttura chimica di attraversare rapidamente la placenta, in effetti non riescono a raggiungere l’organismo fetale (sul quale potrebbero esplicare azioni indesiderabili) perché vengono chimicamente inattivati o demoliti da enzimi (monoaminossidasi ecc.). La placenta costituisce anche una valida barriera, che nella maggior parte dei casi protegge il feto da eventuali microrganismi presenti nel sangue della madre o da altre sostanze tossiche o incongrue; tuttavia, non riesce a impedire il passaggio di alcuni virus e degli agenti piogeni delle infezioni massive (17-20).

Dalla fine della 3a w, elementi cellulari mesodermici penetrano nei villi e formano un vero sostegno interno di tessuto connettivo. Con l’accrescersi dei villi coriali si osserva un aumento del tessuto connettivo ed una crescita dei vasi sanguigni fetali.

I villi coriali possono anche essere classificati in base alla loro funzione:

  1. Floating villi: questi villi galleggiano liberamente nello spazio intervilloso.
  2. Villi di ancoraggio:questi villi agiscono per stabilizzare l’interfaccia placentare materno-fetale.

gravidanza a 8 w

Funzione: La placenta ha la funzione di organo fetale accessorio, che controlla molte funzioni: la respirazione metabolica, l’assorbimento di sostanze nutritive, l’escrezione dei cataboliti, la secrezione ormonale, la sintesi proteica ed enzimatica, la regolazione del circolo materno-fetale (21).

Configurazione:

  • La placenta normalmente è formata da una sola massa placentare rotonda o ovale divisa in cotiledoni multipli  che si possono facilmente distinguere esaminando la faccia materna della placenta.
  • presenta due superfici appiattite e un margine,
  • due appendici: le membrane fetali ed il cordone ombelicale.
  • Il suo peso è intorno ai 400-500 grammi, con una variabilità da 300 a 700 gr.; il 10% del peso è dovuto al contenuto di sangue materno.
  • Le misure medie sono 1,5-3 cm di spessore; 12-15 x 16-20 cm di diametro.

 

La placenta propriamente detta è formata dai   villi coriali e dal piatto amnio-coriale

  • I villi coriali: sono formati da una complessa arborizzazione di vasi sanguigni  fetali, coperti rispettivamente da stroma, cellule del citotroblasto e cellule del sincizio-trofoblasto. Sono presenti da 15 a 20 cotiledoni anatomici (da 4 a 6 unità funzionali), che sono nutriti da coppie di arterie e vene, ramificazioni dei vasi ombelicali.
  • Piatto amnio-coriale: le membrane fetali  originano dal margine della placenta, sono formate da una sottile e lucente membrana amniotica e da un chorion più spesso ed opaco; sono separate dall’utero da una sottile decidua capsulare. In caso di emissione di meconio da parte del feto, il piatto coriale assume un colorito verdastro dovuto all’impregnazione di acidi biliari presenti in elevata concentrazione nel meconio.

Una descrizione dettagliata dell’anatomia macroscopica della placenta, secondo le indicazioni dal Gruppo Italiano di Anatomia Patologica dell’Embrione, del Feto e dei loro Annessi (G.I. APEFA)  e della Società Italiana di Anatomia Patologica e Citodiagnostica-Sezione Italiana della International Academy of Pathology  (SIAPEC-IAP), può essere di grande aiuto per eventuali complicanze del post-partum come pure per altre patologie che possano insorgere in gravidanze successive.

Il cordone ombelicale: origina dal sacco vitellino e dall’allantoide. Nel neonato si estende dall’ombelico alla faccia fetale della placenta dove termina centralmente nel 10% (con un centro geografico di 1 cm di raggio) ed eccentricamente nel 90% delle placente. La larghezza media del cordone è di 15-20 mm mentre la lunghezza media è di 55 cm con una variabilità da 30 a 75 cm. Il funicolo presenta una quindicina di volute attorno al suo asse lungo. La superficie esterna liscia, lucente è costituita dall’amnios. Il funicolo  è  semirigido, flessibile e molto resistente. Al suo interno decorrono le due arterie ombelicali, derivate dalle aa. ipogastriche, disposte a spirale attorno alla vena ombelicale, di calibro maggiore (22,23). La v. ombelicale trasporta il sangue ossigenato al feto terminando nel ramo sinistro della vena porta all’altezza del dotto di Aranzio, sulla faccia inferiore del fegato. Il dotto di Aranzio sbocca nella vena epa­tica sinistra, tributaria della vena cava inferiore, rappre­sentando così la continuazione della vena ombelicale in direzione centrale e nello stesso tempo è un bypass utilizzato dal feto nei casi di ipossia.

Tutte e tre le formazioni vascolari del cordone sono avvolte nella gelatina di Warthon, costituita da mucopolisaccaridi e dotata di una  funzione esclusivamente  protettiva. La gelatina di Warthon è irregolarmente distribuita nel cordone, potendo raccogliersi in concrezioni dette falsi nodi. I vasi del funicolo si dividono e corrono in parallelo all’interno del piatto coriale. Come si avvicinano al margine della placenta penetrano e si dividono all’interno dei villi coriali per formare il letto capillare.  La vena ombelicale porta sangue ossigenato e ricco di nutrienti dalla placenta al feto, mentre le due arterie trasportano i cataboliti del feto alla placenta.  All’inizio le vene ombelicali sono due come le arterie ma poi si fondono in una sola vena.

Clampaggio del cordone: dopo la nascita del bambino il clampaggio  e la recisione del cordone ombelicale nella pratica corrente ospedaliera sono pressoché immediati mentre fisiologicamente il cordone smette di pulsare quando il neonato è pronto a respirare da solo e il suo adattamento fuori dall’utero materno è completato. Dopo la nascita il cordone ombelicale continua a pulsare (per un tempo variabile per ogni neonato) perché la placenta continua il suo lavoro di supporto fino a quando il neonato non è in grado di respirare e di ricevere l’ossigeno dai suoi polmoni e non più dalle arterie ombelicali. Il bambino a cui viene reciso subito il cordone è privato della sua fonte di ossigeno ed è costretto a compiere il primo respiro troppo in fretta facendo arrivare bruscamente nei polmoni aria che gli comporta un senso di bruciore intenso nelle vie respiratorie; il viso contratto del neonato seguito dal pianto (segno ritenuto normale) è in realtà un segnale di sofferenza intensa e questo lo si comprende bene quando, viceversa, aspettando che il cordone ombelicale abbia smesso di pulsare, o meglio ancora aspettando l’uscita della placenta prima di reciderlo, si osserva il primo respiro che passa quasi inosservato sul viso disteso e sereno del neonato rispettato nei suoi tempi. Il clampaggio precoce del cordone ombelicale priva il neonato di 50-150ml di sangue  e la riduzione dei globuli rossi, aumenta del 50% il rischio di potenziali problemi neonatali a breve e lungo termine; è stato collegato ad un aumentato rischio di anemia dell’infanzia (24-26).

  • dannosa la spremitura del cordone ombelicale attuata dagli operatori, con l’intento di far arrivare sangue al bambino, durante l’intervento di taglio cesareo
  • il sanguinamento del post partum è  maggiore nelle madri di bambini con cordone clampato precocemente e si ricorre più frequentemente al estrazione manuale della placenta

STIMA DEL VOLUME PLACENTARE (EPV)

il volume placentare   può essere ecograficamente misurato dalla 7a alla 36a settimana; a fine gravidanza la misurazione del volume placentare (EPV) è difficoltosa a causa dell’eccessiva larghezza di impianto della placenta.  L’EPV dipende in gran parte dalla sua irrorazione, HPL e PIGF. Un ridotto volume placentare equivale a scarsa irrorazione e è predittivo di IUGR specialmente nel II° trimestre mentre nel I° trimestre si è riscontrata una stretta correlazione fra volume placentare e concentrazione sierica materna di vitamina D, proteina PAPP-A , fattore di crescita placentare (PIGF)  e crescita fetale (65-82). La larghezza massima è misurata da punta a punta (giallo). L’altezza e la spessore (arancio) sono gli stessi e vengono misurati una volta per ottenere entrambi i valori. Il volume è uguale a base x spessore x altezza.

 

VARIAZIONI DI VOLUME DELLA PLACENTA:

Placenta voluminosa: di solito si può osservare nella sifilide congenita, nel diabete mellito e nell’eritroblastosi fetale, soprattutto quando si verifica un idrope fetale.  Si può osservare in genere nelle gravidanze multiple.

Placenta piccola: la prematurità è forse la più frequente causa di placente piccole. Può anche essere una atrofia placentare con degenerazione e infarti come si osserva nella morte fetale intrauterina per gestosi ipertensiva.

ANOMALIE MORFOLOGICHE:

Le anormalità morfologiche della  placenta sono da mettere in relazione al luogo definitivo di impianto dell’uovo fecondato in utero.  La configurazione e la dimensione globale della placenta dipendono dalla precisa distribuzione e dallo stato di sviluppo e di funzionamento dei villi coriali. E’ stato stimato che il 20% della superficie delle vescicole coriali verrà occupata da placenta a termine, il resto dalle membrane fetali (27-30).

Placenta  bi- tri- multi-partita (lobata): si tratta di una divisione incompleta della placenta in 2, 3 o più lobi (ognuno dei quali costituito da più cotiledoni). Non rappresenta alcuna patologia.

Placenta succenturiata: si tratta di una completa divisione della placenta in una massa centrale e in uno o più piccoli lobi. L’impianto basso del lobo accessorio può dar luogo a placenta previa (vasa previa). La rottura dei vasi velamentosi nel peduncolo vascolare può dar luogo ad emorragie come per i vasi previ. Infine il lobo minore spesso è abnormemente aderente e presenta difficoltà allo scollamento nel periodo del secondamento.

Placenta spuria: placenta succenturiata in cui il lobo accessorio non presenta una connessione vascolare con la massa placentare principale.

Placenta membranacea: si tratta di una condizione nella quale i villi coriali funzionanti includono il sacco amniotico nella sua interezza. Questo è il risultato di un impianto profondo con una mancata regressione del chorion laeve. Esso è evento raro ed è correlato ad un accrescimento fetale intrauterino ritardato e dal travaglio prematuro. La placenta si presenterà come una placenta previa.

Placenta fenestrata: si tratta di una placenta particolare, che si presenta con una apertura irregolare o ovale a pieno spessore dovuta ad una involuzione localizzata del corion frondosum.

 Placenta circumvallata: questa placenta presenta un piatto coriale ristretto dovuto alla reduplicazione delle membrane fetali lungo il margine periferico che può essere completamente circondato. A volte l’anello di reduplicazione può essere incompleto e non ben formato. Fra i due strati di reduplicazione si riscontra fibrina e decidua degenerata.

Placenta circummarginata: il margine della placenta si proietta al di là dell’inserzione della membrane fetali, così è possibile osservare un tessuto placentare  che rimane non ricoperto. Questo tipo di alterazione strutturale si riscontra frequentemente nelle placente di gemelli. Esso presenta uno scarso significato clinico.

ANOMALIE DI INSERZIONE DEL CORDONE

Inserzione velamentosa (vasa previa): il cordone ombelicale si inserisce sulle membrane fetali anziché‚ sulla placenta propriamente detta con una suddivisione dei vasi che successivamente passano per una lunghezza variabile nelle membrane fino alla placenta.

Placenta a racchetta: il cordone ombelicale è inserito sul margine laterale della placenta.

Sia l’inserzione velamentosa che la placenta a racchetta possono essere complicate da una compressione dei vasi sanguigni ombelicali nelle membrane fetali, che giacciono lungo il canale del parto o al momento della rottura delle membrane con lacerazione di un vaso sanguigno.

PATOLOGIE DI INSERZIONE DELLA PLACENTA:

Normalmente la placenta si distacca dalla parete uterina attraverso lo strato fibrinoide di Nitabuch situato nello strato spongioso delle decidua basale. Approssimativamente si perdono 250 cc. di sangue.

A) Distacco intempestivo di placenta: occasionalmente la placenta si distacca parzialmente o totalmente prima dell’espulsione del feto. La placenta si presenta approssimativamente normale ed occupa la sua posizione abituale. Il distacco intempestivo può essere parziale o totale. La causa è sconosciuta. Generalmente si verifica nelle multipare, nelle gestanti di maggiore età con tossiemia, ipertensione, sindrome di Mengert (compressione della vena cava interna), o carenza di acido folico. La sua frequenza è approssimativamente  di 1 ogni 150 parti.  L’utero può diventare eccitabile, fragile, e, in relazione ad emorragie interne o interstiziali, doloroso ed estremamente duro.  Le parti fetali possono essere palpate o non a seconda del grado di distacco. Il travaglio di solito è precipitoso. L’emorragia materna può essere molto abbondante, con  shock, anossia fetale intrauterina e morte fetale. Ulteriori  complicanze sono: disturbi emocoagulatori, ischemia renale materana, morte materna e, occasionalmente infarto dell’ipofisi anteriore (sindrome di Sheehan). Raramente si può sviluppare una necrosi bilaterale della corticale renale.  Nel 5% delle pazienti con distacco intempestivo si osserva una apoplessia utero-placentare, “utero di Couvelaire” originantesi dalle emorragie interstiziali e sottosierose, presenti nel contesto dei miometrio.

B) Placenta previa: la placenta è localizzata completamente, parzialmente o marginalmente in corrispondenza del segmento uterino inferiore in diretta connessione con l’orifizio uterino interno. L’impianto dell’uovo fecondato è avvenuto in corrispondenza del segmento uterino inferiore.  La sua percentuale è di 1/600 parti; più frequentemente questa situazione si osserva nelle multipare. La placenta può essere apprezzata dal dito esploratore nel canale cervicale. L’utero gravidico in genere è normale nella sua morfologia e le parti fetali si palpano facilmente. L’esame ultrasonico o radiografico può mostrare la placenta situata nella metà inferiore della cavità uterina.  Le possibili complicanze sono: eccessiva emorragia materna, con conseguente possibile anemia, shock ipovolemico, anossia, IUGR, sofferenza fetale,  morte intrauterina fetale, morte materna. Il parto deve espletarsi tramite taglio cesareo. Dopo la rimozione della placenta è spesso difficile dominare l’emorragia. Per dominare e prevenire l’emorragia post-partum si utilizzano numerosi presidi terapeutici (esposti in altro file); i più comuni sono ossitocina (Syntocinon®) per infusione endovenosa o  Sulprostone (Nalador® fiale da 100 µg), derivato sintetico della Prostaglandina E2,  iniettato  direttamente nella parete uterina e/o per infusione endovenosa in soluzione di glucosio 5% e/o iniettato in cavità uterina tramite catetere di Foley introdotto in cavità e bloccato nel canale cervicale mediante gonfiaggio del palloncino. Alcuni AA. hanno riportato risultati  incoraggianti con applicazione locale di fattore tissutale (r-FVII) senza variazione dei fattori della coagulazione sistemica (93).

C) Placenta marginale: quando la placenta ha una posizione bassa ma  non propriamente previa, si può verificare la lacerazione del seno venoso marginale nel momento in cui si verifica la rottura delle membrane fetali durante il travaglio. La lacerazione può estendersi al margine placentare dove si inseriscono le membrane fetali con il risultato di una rottura dei vasi del seno marginale.

D) Placenta accreta: è presente un difetto nella decidua basale, che permette ai villi coriali di ancoraggio di penetrare  nella muscolatura uterina superficialmente (placenta accreta), parzialmente nel miometrio (placenta increta) oppure invadere completamente lo strato miometriale fino alla sierosa (placenta percreta), cosicché‚ la placenta è incapace di staccarsi dopo l’espulsione del feto. Ciò si manifesta con una continua emorragia dopo il parto.  C’è una considerevole difficoltà nella rimozione manuale della placenta, particolarmente nelle placenta percreta ed increta.  L’iniezione di 10 UI di ossitocina nel cordone ombelicale mediante catetere accelera il secondamento e fa diminuire la necessità di ricorrere al secondamento manuale (3-5).

E) Gravidanza ectopica: annidamento e sviluppo dell’uovo fecondato fuori della cavità uterina.  La gravidanza tubarica è la più comune, viene riportata con una frequenza di 1/300 gravidanze. L’impianto dell’uovo può avvenire dovunque: può essere addominale (nelle cavità peritoneale in seguito a rottura o aborto di gravidanza tubarica), ovarico, interstiziale, in un corno uterino rudimentale, cervicale, o nel legamento largo. Tutte queste ultime localizzazioni sono meno comuni della gravidanza tubarica.

F) GRAVIDANZE MULTIPLE  (mono-poliovulare): I gemelli dizigoti hanno sempre placenta bicoriale, mentre i gemelli monozigoti possono avere

  • una placenta bicoriale
  • una  placenta monocoriale e biamniotica,
  • placenta monocoriale e monoamniotica (raramente).

Tutte queste varietà possono verificarsi nelle gravidanze gemellari monozigote e prendere forma prima che lo sviluppo placentare sia realmente cominciato, per segmentazione allo stadio di morula. Esse possono anche formarsi dopo lo sviluppo del corion ma prema della formazione della cavità amniotica oppure per divisione dell’embrione dopo che l’amnios si e formato. Le gravidanze gemellari hanno maggiori complicazioni perinatali specialmente nel caso di placente monocoriali monoamniotiche. Ci può essere tensione di uno o entrambi i cordoni ombelicali intorno alle varie parti del feto con ostruzione del flusso sanguigno. Occasionalmente si verifica l’amputazione di una estremità fetale. Nei gemelli con placente monocoriali si può riscontrare una fistola artero-venosa che mette in comunicazione e cotiledoni fetali, il sangue arterioso di un feto in tal caso rifornisce uno o più cotiledoni comuni, mentre questi sono drenati da vasi venosi verso l’altro gemello. Questo comporta che un gemello presenta policetemia e polidramnios mentre l’altro gemello presenta anemia e oligoidramnios. Nelle gravidanze gemellari è presente un’aumentata incidenza di inserzioni velamentose del cordone ombelicale, con i rischi precedentemente ricordati: si osserva che una maggiore frequenza di mancanza congenita di un’arteria ombelicale.

 G) Placenta in caso di eritroblastosi fetale:    L’eritroblastosi fetale può provocare un ingrandimento della placenta nei casi gravi di sensibilizzazione materna. L’idrope fetale invariabilmente presenta una placenta ingrandita che è di colorito variabile dal grigiastro al rossastro e relativamente compatta. L’esame microscopico rivela alcune divisioni irregolari nell’arborizzazione dei villi con aspetti a clava cui si associa la presenza di fibrosi e di cellule di Hofbauer (istiociti) e persistenza del citotroblasto di Langhans. I vasi sanguigni fetali possono mostrare eritrociti nucleati. Il neonato può presentare idrope, ascite, anemia grave, emopoiesi extramidollare in vari organi, splenoepatomegalia e Kernicterus (ittero nucleare) dei gangli della base e del tronco dell’encefalo. Il test di Coombs diretto eseguito nel sangue del cordone è positivo per anticorpi Rho (D) materni.

VARIAZIONI DI VOLUME DELLA PLACENTA:

Placenta voluminosa: di solito si può osservare nella sifilide congenita, nel diabete mellito e nell’eritroblastosi fetale, soprattutto quando si verifica un idrope fetale.  Si può osservare in genere nelle gravidanze multiple.

Placenta piccola: la prematurità è forse la più frequente causa di placente piccole. Può anche essere una atrofia placentare con degenerazione e infarti come si osserva nella morte intrauterina per tossiemia e ipertensione cronica.

FLOGOSI PLACENTARI:

Corionite o Corionamnionite: una flogosi significativa del chorion e dell’amnios si può riscontrare, insieme ad iperpiressia materna, nella rottura prolungata delle membrane fetali. L’amnios non contiene vasi sanguigni propri e di conseguenza l’infiammazione si diffonde per continuità, secondaria alla flogosi del corion.

Funicoliti: l’infiammazione perivascolare del cordone ombelicale è di solito associata con corionite o corionamnionite ed è da mettere  in relazione agli stessi agenti causali.

Sifilide congenita: la placenta è di solito ingrandita, pastoso, di colorito giallastro o grigiastro con cotiledoni friabili. L’esame microscopico mostra i villi coriali  a forma di clava con arborizzazione irregolare. E’ presente fibrosi dello stroma dei villi con endoarterite: le spirochete del Treponema Pallidum possono essere evidenziate con colorazioni particolari.

DISORDINI VASCOLARI DELLA PLACENTA:

Ematoma retroplacentare: si osserva nel distacco di placenta come una raccolta ematica tra la decidua basale e la placenta.  Ematoma intraplacentare: questa evenienza si verifica nella  rottura del seno marginale con emorragia intraplacentare nella forma di un ematoma intraparenchimale.

Ematoma della faccia placentare fetale: da distacco delle membrane amnio-coriali dal piatto coriale.

Infarti placentari: questi hanno forma conica, sono compatti, di colore rosso, grigio o biancastro con contorni netti relativamente definiti. Essi sono causati dall’ischemia dei villi corionali, per trombosi dai vasi sanguigni fetali che penetrano nei cotiledoni fetali. Microscopicamente è presente una necrosi coagulativa dei villi con depositi intervillosi di fibrina e marcate lesioni emorragiche. Intorno all’infarto si può osservare un margine che circonda la lesione infiltrato da cellule della flogosi acuta.

Cisti placentari: cisti isolate della placenta riscontrate durante il primo trimestre di gravidanza possono essere considerate benigne e generalmente scompaiono durante il 2° trimestre (6) ma possono anche dar luogo ad emorragie intracistiche e provocare scollamento della membrana amniotica dal piatto coriale.

 

PATOLOGIE DEL CORDONE OMBELICALE:

Un cordone ombelicale anormale corto (meno di 30 cm) o lungo (più di 75 cm) può essere associato con la morte intrauterina del feto. I cordoni ombelicali corti possono essere sottoposti a notevole tensione e rottura. Il cordone ombelicale più lungo ha la tendenza ad avvolgersi intorno al collo e alle parti fetali. La compressione dei vasi sanguigni fetali all’interno di un cordone prolassato può provocare durante il parto una ostruzione vascolare con conseguente anossia fetale. Si possono osservare degli ematomi all’interno del cordone propriamente detto, di solito vicino all’ombelico. I nodi falsi sono in realtà delle varici dei vasi sanguigni o concrezioni della gelatina di Warthon, che di solito hanno scarsa importanza. I nodi veri possono essere associati occasionalmente ad occlusioni dei vasi sanguigni, evidenziando una tipica ostruzione del flusso sanguigno. Le tumefazioni neoplastiche come i mixomi sono piuttosto rare. Una funicolite primaria può essere associata con prolungati periodi di rottura delle membrane fetali. Funicoliti secondarie possono essere associate alla macerazione del feto. Nel cordone si possono rinvenire anche dei residui congeniti, tipo allantoide. L’1%  di tutti i cordoni ombelicali presenta assenza congenita di un’arteria ombelicale; tale percentuale sale all’8% nei feti con anomalie cromosomiche, specialmente a carico del cromosoma 11 e 13 (31-33). Alla scansione un’arteria. USG trasversa del cordone ombelicale si evidenziano nettamente la vena e soltanto una arteria. L’utilizzo del color-doppler facilita l’esame.  Tuttavia, il modo migliore  per valutare il numero delle arterie, è esaminare la porzione intra-addominale dell’arteria ombelicale lungo il lato della vescica fetale con color Doppler. In caso  di a. ombelicale unica è alto il sospetto di malformazioni congenite fetali associate, e il neonato dovrà essere attentamente studiato e monitorato (34). Può verificarsi di osservare 4 vasi nel cordone ombelicale, in varie combinazioni:

  • 2 arterie e 2 vene: risultano dalla persistenza della vena ombelicale destra; sembra associata a diverse anomali strutturali come ectopia cordis, difetto del setto atriale, fegato bifido simmetrico, labbro leporino, fistole artero-venose placentari (35-39).
  • 1 vena e 3 arterie: la terza arteria è dovuta alla persistenza delle piccole arterie vitelline. Queste raramente raggiungono il diametro di 0.5 mm e solo in alcuni casi sono doppie per tutto il decorso e spesso invece si presentano doppie solo per brevi tratti.. Mostrano una torsione simile a quella dell’a. ombelicale principale. Questa anomalia non risulta associata ad anomalie genetiche o malformazioni fetali.
  • 1 vena 2 arterie e 1 dotto: il dotto sarebbe un residuo allantoideo o onfalomesenterico. La scansione USG con color-doppler permette di evidenziare il dotto.

     

 

PATOLOGIE DELLE MEMBRANE FETALI:

Le membrane possono essere colorate da meconio ed avere un aspetto verde scuro. Se la rottura delle membrane è avvenuto molto tempo prima del parto, possono presentare un’ampia degenerazione dell’epitelio ed una necrosi dei vasi fetali con trombosi intravascolari.

L’Amnion Nodosum è una lesione nodulare della superficie dell’amnios sul piatto coriale o attorno al cordone ombelicale. I noduli sono costituiti da multiple aggregazioni di cellule squamose epiteliali derivate dalla vernice caseosa e detriti cellulari. I noduli, di colorito giallastro, presentano un diametro di  circa 2 mm di grandezza. Si riscontra frequentemente nell’oligoidramnios, nelle anomalie genito-urinarie del neonato, nella sindrome  twin-twin transfusion, morte fetale,  e nella rottura prolungata delle membrane (40-43).

La vestigia del sacco vitellino si presentano come dei piccoli corpi giallastri e rotondi e vengono trovati sull’amnios nella zona di inserzione del cordone. Si può anche osservare una metaplasia squamosa in forma di placche biancastre. Queste sono piccole placche di colorito grigiastro-chiaro sulla superficie dell’amnios vicino al cordone ombelicale, l’esame microscopico rivela cellule epidermoidi cheratinizzate.

SENESCENZA PLACENTARE:

Nella gravidanza oltre il termine si realizza il quadro della cosiddetta senescenza placentare, che sta ad  indicare il perduto optimum di funzionalità raggiunto con la maturazione (43). Ecograficamente possiamo stabilire un grading 0-3 corrispondente alle capacità funzionali placentare. Non c’è correlazione fra grading placentare e maturità polmonare (43-48) mentre  c’è stretta correlazione fra senescenza placentare precoce e outcome fetale e neonatale.

Grado 0: pattern omogeneo delimitato dalla linea regolare del piatto coriale; usualmente osservabile fino alla 30settimana di gravidanza

Grado 1: il pattern placentare è lievemente disomogeneo per la presenza di alcune piccole zone iperecogene; la linea del piatto coriale si presenta ondulato

Placenta grado 3

Grado 2:  presenza di aree iperecogeniche a forma di virgola (“comma-shaped”) diffuse nel parenchima placentare

Grado 3: presenza di echi francamente iperriflettenti ed irregolari da attribuire ad aree di calcificazione dei setti interlobari. Il 50% delle placente mostrano calcificazioni dalla 33 w. Lo spessore della placenta supera i 5 cm per edema e presenza di calcificazioni. E’ associato con IUGR, Ipertensione arteriosa e fumo. All’esplorazione con color-Doppler l’a. ombelicale presenta un IR  superiore ai valori normali (threshold security value: 0.64) a ulteriore dimostrazione che le alterazioni del circolo placentare siano il crinale per il viraggio fra placenta fisiologicamente invecchiata a 39-41 settimane e la senescenza patologica (51-55). 

Un grado 3 prima della 34w è definito come senescenza placentare precoce ed è associata con IUGR e gestosi ipertensiva nel 50% dei casi (43,46).

 

Accanto alle alterazioni funzionali, sono riconoscibili quelle morfologiche,

A)  ALTERAZIONI MORFOLOGICHE:

1)  Degenerazione fibrinoide dei villi:

Aumento progressivo dello spessore della membrana endoteliale che mostra fenomeni di degenerazione fibrinoide. Questo fenomeno è più accentuato  nelle regioni sottostanti la placca coriale, nelle quali per effetto della rarefazione dei villi, la superficie di scambio placentare è già significativamente inferiore alla superficie media di scambio di tutta la placenta. Questa alterazione, osservabile in misura ridotta nella normale placenta a termine, è particolarmente frequente ed accentuato nella placenta di gravidanza serotina; conseguentemente diminuisce notevolmente lo scambio materno-fetale.

2)  Ispessimento progressivo della membrana basale, che separa il trofoblasto dall’endotelio dei capillari del villo.

3)  Addensamento progressivo e calcificazione  della stroma del villo, per aumento del numero e dello spessore delle fibre collagene.

4)  Comparsa di gruppi di villi terminali ipovascolarizzati o del tutto avascolari.

5 ) Abnorme sviluppo dei bottoni sinciziali, cioè di focolai di addensamento di nuclei del sincizio che si osservano alla superficie del villo terminale.  Questo fenomeno che è presente anche nella placenta matura, mentre è raro in quella immatura, è invece tipico della senescenza, e sembra dovuto al ridotto flusso ematico del villo; infatti è significativa l’associazione del reperto con trombosi di rami arteriosi dell’albero feto-placentare o con la sofferenza ischemica di vicinanza, nelle zone adiacenti agli infarti o alle placche di estesa deposizione di fibrina (44).

6)  Proliferazione accentuata delle cellule di Langhans, anch’essa reattiva nei riguardi di una riduzione del flusso ematico materno diretto alla placenta.

B) ALTERAZIONI FUNZIONALI:

sono espressione di modificazioni funzionali della placenta che iniziano già alla fine del IX° mese, ma che si rendono certamente più evidenti nelle gravidanze ipermature.

1) Diminuzione della saturazione di ossigeno del feto:

E così per quanto riguarda la funzione respiratoria della placenta, è ormai sufficientemente dimostrato che nella gravidanza protratta la saturazione in ossigeno del feto diminuisce; il metabolismo respiratorio del feto risponde a questa mancanza di ossigeno con una riduzione dei suoi bisogni; da dati sperimentali risulta che il contenuto di ossigeno è di appena 8 volumi, corrispondente al 30%, alla 43a settimana (45,46).

2) Modificazione negativa del quadro ossimetrico tissutale materno:

Altre osservazioni dimostrano la necessità di una indagine emossimetrica completa, realizzata in modo da ottenere una esatta valutazione degli scambi di ossigeno tra sangue e tessuti materni. Con questa metodica è stata infatti rilevata una modificazione negativa del quadro ossimetrico tessutale nei casi di sindrome di postmaturanza.

La determinazione del coefficiente di utilizzazione tessutale e la percentuale di ossigeno materno possono rappresentare quindi un mezzo di un certo valore per la valutazione del danno fetale da gravidanza protratta (47).

 3) diminuzione della steroidogenesi (P, E3 e HPL):  il progesterone ematico materno e il pregnandiolo urinario materno dimostrerà una sensibile diminuzione, come pure il dosaggio  dell’estriolo, fornirà dei valori di molto inferiori alla norma in correlazione con la senescenza placentare dato che la  conversione del DHEA  (prodotto nel surrene fetale) in  estriolo, avviene nella placenta. Ed infine anche il dosaggio dell’HPL  presenterà un notevole decremento; tale ormone infatti è sintetizzato nella placenta e il suo tasso ematico è in stretta correlazione con la funzione placentare (48-50).

ENDOCRINOLOGIA DELL’UNITA’ FETO-PLACENTARE:

fino a pochi decenni fa la placenta era considerata un organo steroidogenetico completo, cioè capace di sintetizzare gli estrogeni e il progesterone a partire da precursori semplici. Oggi si è dovuto modificare tale concetto  per quanto riguarda la steroidogenesi: la placenta è soprattutto un organo di ricambio e non di produzione. Essa accumula  e soprattutto modifica steroidi preesistenti in circolo, prodotti dagli organi  materni  e fetali, grazie alla presenza di  taluni enzimi (deidrogenasi, idrossilasi, solfatasi) molto attivi in essa presenti. Esistendo poi una certa diversa distribuzione di tali enzimi tra feto e placenta, le attività steroidogenetiche risultano per così dire integrate. Nella placenta mancano quasi completamente la 17-idrossilasi e le 17-20 desmolasi mentre nel feto manca la 3-β-idrossisteroido deidrogenasi (56,57).

La placenta produce numerosi ormoni e sostanze che abitualmente riconoscono altre sedi di origine in condizione di non gravidanza. In tal modo la placenta assume funzioni molto simili all’ipotalamo, ipofisi, fegato, surrene, ovaio e corpo luteo. Queste sostanze regolano il meccanismo immunitario dell’impianto, il metabolismo e la crescita fetale, lo scambio gassoso feto-materno e la contrattilità uterina. Alcuni peptidi placentari esprimono  la funzionalità placentare e soprattutto permettono di diagnosticare  precocemente alterazioni funzionali prima che la patologia gravidica si manifesti.

Gn-RH:  neuropeptide placentare simile a quello ipotalamico. La sua secrezione e concentrazione plasmatica aumenta  parallelamente a quella dell’HCG. La secrezione di HCG è stimolata da estrogeni e  attivina mentre è inibita da inibine e progesterone. L’HCG stimola la secrezione di HCG dal sinciziotrofoblasto  (58,59)

Thyrotropin Releasing Hormone (TRH): prodotto dal sinciziotrofoblasto prima  e dalla placenta poi durante tutta la gravidanza ed è riversato nel sangue materno ma soprattutto nel sangue fetale  ed è capace di stimolare una minima quantità di TSH dall’ipofisi fetale (60,61).

Corticotropin Releasing Factor (CRF): neuropeptide simili a quello ipotalmico coinvolto nelle risposte dell’organismo allo stress, in grado di stimolare la secezione dell’adrenocorticotropin-releasing hormone (ACTH) ipofisario il quale a sua volta stimola la secrezione di cortisolo dal surrene. La placenta, la decidua e il miometrio sono in grado di sintetizzare  il CRF con meccanismo sovrapponibile a quello ipotalamico.  Il CRF placentare stimola le contrazioni uterine direttamente tramite i suoi recettori miometriali sia indirettamente tramite le prostaglandine, e l’ossitocina. Inoltre il CRF è in grado di indurre vasodilatazione del circolo utero-placentare tramite il pathwaydel monossido di azoto.In circolo è legato alla CRF-BP; in caso di eclampsia si riscontra una ridotta concemntrazione della CRF-BP (62,63) .

HCG: ormone simile all’LH con un’emivita più lunga rispetto al suo omologo ipofisario (36 vs. 24 ore). Dopo 20 giorni circa dalla fecondazione il sinciziotrofoblasto inizia a produrre l’HCG in concentrazioni crescenti con un picco massimo alla 10-11a  w di gravidanza (100.000-150.000 mUI/ml) per poi decrescere fino alla 18a  w per rimanere quindi su concentrazioni costanti (3.000-6.000 mUI/ml) fino al termine. L’HCG è metabolizzato principalmente a livello renale la cui clearance non varia durante tutta la gravidanza per cui la concentrazione sierica dell’ormone riflette l’entità della sintesi ed escrezione placentare (64).
La funzione principale dell’HCG è quella di stimolare la trasformazione del corpo luteo mestruale in corpo luteo gravidico e la steroidogenesi del corpo luteo  dai precursori, la secrezione di HPL, PGH e vitamina D dallo stesso sinciziotrofoblaso. L’HCG, a causa delle sue caratteristiche strutturali simili al TSH, stimola la funzione tiroidea materna proponendosi come principale responsabile dell’ipertiroidismo materno nel I° trimestre (64-66).
ESTROGENI (Estradiolo (E2), Estrone (E1), Estriolo (E3): la placenta è sprovvista di 17-idrossilasi e 17-20 desmolasi; quindi non è capace di sintetizzare i precursori degli androgeni. Utilizza perciò il DHEA-s prodotto dal surrene materno e fetale, e lo trasforma in DHEA rimuovendo  il solfato mediante una sulfatasi placentare. Dal DHEA orginano l’Androstenedione e il testosterone che vengono aromatizzati dalla placenta rispettivamente in estrone ed estradiolo. Ma soprattutto il DHEA è trasformato dalla placenta e dal fegato fetale in estriolo, il più importante degli estrogeni in gravidanza.  L’estriolo di conseguenza è un ottimo marker della funzionalità placentare e del benessere fetale. L’E3 è eliminato nelle urine in forma coniugata  e costituisce il 90% degli estrogeni presenti nelle urine della gravida. Base concentrazioni di Estriolo si osservano nei feti anencefalici a causa della scarsa o assente stimolazione surrenalica fetale e conseguente calo della disponibilità di DHEA-s fetale (67-69).
Gli estrogeni   svolgono le seguenti azioni:
  • azione trofica e iperplastica sul miometrio
  • azione trofica sui dotti mammari
  • azione trofica sui genitali esterni
  • sui legamenti pelvici e della sinfisi pubica trasformando il tessuto connettivo da compatto in lasso
  • stimolano la formazione dei recettori per l’ossitocina
  • stimolano la secrezione placentare di progesterone
  • Inducono ipercortisolemia aumentando la produzione delle Binding Proteins del cortisolo (CBG).

 PROGESTERONE: principale ormone steroideo della gravidanza, secreto dal corpo luteo prima e dalla placenta dalla 10settimana di gestazione quando la placenta ne diventa la maggiore fonte di produzione (69). La concentrazione plasmatica del progesterone in gravidanza presenta una curva di crescita qualitativamente simile a quella presente nel ciclo mestruale con un picco alla 10settimana seguito da una modesta deflessione ed un secondo picco alla 34settimana. La P450c17 non è espressa nella placenta umana e dunque il progesterone non può essere convertito a androgeni nella placenta (70-72).

Anche a livello placentare, come nell’ovaio e corpo luteo, il progesterone è sintetizzato a partire dal colesterolo che viene metabolizzato in OH-colesterolo che ad opera della desmolasi è convertito in pregnenolone nei mitocondri. Il pregnenolone è convertito in progesterone grazie all’azione degli enzimi  3-beta-idrossisteroidodeidrogenasi (3-β-HSD) e isomerasi nelle piccole cellule luteiniche e nelle cellule placentari. Tutto il procedimento è modulato dall’azione di LH e HCG.

Le funzioni principali del progesterone  sono: 

  • stimolare la secrezione ghiandolare uterina e tubarica
  • cambiare il pattern delle proteine secrete
  • indurre la differenziazione stromale dell’endometrio
  • Facilitare l’impianto stimolando la sintesi di enzimi responsabili della lisi della zona pellucida e la secrezione endometriale di CRF e Attivina  A
  • Indurre la proliferazione e differenziazione cellulare del prodotto gravidico nelle prime fasi di gravidanza attraverso la regolazione della sintesi dei fattori di crescita locali, l’espressione  dei loro recettori specifici, la sensibilità cellulare agli effetti dei fattori di crescita
  • evitare le contrazioni uterine inibendo la sintesi della prostaglandina PGF2alfa e aumentando la sintesi della prostaglandin-15-deidrogenasi in opposizione all’estradiolo;  interferendo sulla capacità dell’estradiolo di indurre l’espressione di membrana di recettoriα-adrenergici; aumentando il potenziale di riposo delle cellule miometriali, prevenendo il coupling elettrico fra le cellule miometriali, inibendo  l’uptake del calcio extra-cellulare e downregolando l’espressione di geni che codificano per le subunità dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. Inoltre il progesterone inibisce l’azione dell’ossitocina.
  • stimolare lo sviluppo degli alveoli mammari
  • stimolare lo sviluppo delle sacche alveolari
  • inibire la risposta immunitaria attraverso l’attivazione del Corticotropin-Releasing Factor (CRF)
  • il progesterone è il principale substrato per la sintesi di cortisolo e aldosterone da parte del surrene fetale
  • Inibisce la sintesi dei recettori per gli estrogeni .
DHEA: derivato dal DHEA.s prodotto dal surrene materno e fetale, costituisce il precursore androgeno per la produzione degli estrogeni placentari ed in particolare dell’estriolo, come già detto sopra (67-70).
Cortisolo e ACTH:  il cortisolo è un ormone steroideo prodotto dal surrene in risposta agli stimoli prodotti dallo stress. La sua secrezione è stimolata dall’ACTH (Adreno Cortico Tropic Hormon) ipofisario a sua volta stimolato dal CRF (Corticotropin Releasing Factor). Il cortisolo in gravidanza aumenta di circa tre volte a causa del diminuito catabolismo epatico  dovuto all’aumento delle Binding Proteins del cortisolo (CBG)  a sua volta provocato dall’azione degli estrogeni. In condizioni di ipossia fetale, IUGR, aumentato IR delle aa. uterine la cortisolemia aumenta nel tentativo di indurre una precoce maturazione dei polmoni fetali ed aumentare l’apporto di glicidi al distretto fetale (73,74).
HPL (Human Placental Lactogen) o HCS (Somatomammotropina corionica): ormone polipeptidico immunologicamente simile al GH e HPRL. E’ sintetizzato nel trofoblasto dal 5-10° giorno dall’impianto, senza alcuna partecipazione da parte del feto, da aminoacidi di origine materna e secreto principalmente nel circolo materno piuttosto che in quello fetale. È codificato da geni situati sul cromosoma 17q22-24. L’HPL ed è rilevabile dalla 6a settimana. La sua concentrazione plasmatica e urinaria aumenta gradualmente durante tutta la gravidanza in stretta correlazione  con il peso della placenta, come l’estriolo. Infatti raggiunge un plateau intorno alla 34-36a w quando la placenta raggiunge il suo massimo peso; a termine di gravidanza presenta valori di 4-10  µg/ml.  La secrezione è stimolata da EGF e insulina.
E’ utilizzato come un indice della funzionalità placentare e quindi del benessere fetale: diminuisce in caso di minaccia di aborto, sofferenza fetaleIUGR e gestosi ipertensiva (7). L‘aumento in caso di gravidanza gemellare o multipla è fisiologico. Al di fuori di queste due situazioni, livelli plasmatici di HPL al di sopra nella norma evocano il sospetto di diabete mellito o eritroblastosi fetale. Aumenta inoltre la secrezione in caso di digiuno al fine di assicurare un costante apporto glicidico al feto.
Essendo l’emivita dell’HPL di soli 15 minuti, le sue variazioni esprimono immediatamente situazioni placentari di emergenza, anche in assenza di evidenza clinica,  e perciò attualmente si dà scarsa importanza ad un unico valore in assoluto dell’HPL mentre il suo monitoraggio seriale può ancora essere di aiuto in casi sospetti e non ben definiti da altre indagini (9,10) . L’HPL non presenza variazioni nicturali nè in rapporto a sonno/veglia, nè in rapporto con le contrazioni uterine (70).
L’HPL possiede un’azione iperglicemizzante nella madre aumentandone il livello di insulino-resistenza della gravida. In tal modo è aumentata la disponibilità dei glicidi per le esigenze del feto. L’ipoglicemia materna induce un’ipersecrezione di HPL allo scopo di assicurare il necessario apporto glicidico al feto come già detto.
L’HPL possiede un’azione lipolitica anch’essa finalizzata a privilegiare la disponibilità dei glicidi per il feto. Infatti dalla lipolisi si ricavano acidi grassi liberi che vengono utilizzati soprattutto dall’organismo materno come fonte di energia risparmiando il consumo dei glicidi che restano a disposizione del feto.
L’HPL è dotato anche di azione anabolizzante favorendo la sintesi proteica come il GH ma in misura 100 volte inferiore.
Neuropeptide Y (NPY): neuropeptide prodotto dal SNC, cardiorespiratorio e genito-urinario nei quali viene liberato dalle terminazioni adrenergiche. Nella placenta è prodotto e secreto in quantità crescenti con l’età gestazionale fino al parto (42,43). La massima concentrazione plasmatica si riscontra nella fase di massima dilatazione del collo durante il parto (44,45).
PGH (Fattore di crescita placentare): della stessa famiglia di HPL e GH, è rilasciato tonicamente a partire dal II° trimestre  e soprattutto nel III° trimestre. Possiede un’azione lipolitica: infatti c’è una relazione inversa con BMI materno e leptina. Non è essenziale per la gravidanza.
FATTORI DI CRESCITA  (Inibine, follistatine, attivine, Insulin-Like Growth Factors (IGFs, leptina, EGF, NGF): 
  • L’inibina è un eterodimero glicoproteico  costituito da una subunità  α e una sbunità β ci cui esistono due sottotipi (A e B) per cui esiste l’inibina α (α-βA) e l’inibina β  (α-βB).  Le inibine sono prodotte quasi esclusivamente dall’ovaio e, in gravidanza, da decidua, corpo luteo e placenta. Inibiscono la secrezione ipotalamica di di Gn-RH,  la secrezione ipofisaria di FSH e LH e la secrezione del progesterone. La inibina beta deprime la secrezione di HCG da parte del sinciziotrofoblasto (16,17).
  • Attivina: è secreta da organi extra-gonadali ed, in gravidanza, da decidua e dalla placenta da dove viene riversata in circolo e nel liquido amniotico.  L’attivina modula positivamente la secrezione di Gh-RH, la differenziazione eritrocitaria, la secrezione di HPL e la steroidogenesi placentare (75,76).
La concentrazione di inibine e attivine  aumentano fino a termine di gravidanza  mentre le concentrazioni fetali restano stabili d.urante tutta la gravidanza. Un eccessivo aumento di queste due citochine si osserva nelle gravidanze complicate da diabete materno e nella gestosi ipertensiva. Per quel che riguarda la pre-eclampsia l’innalzamento delle concentrazioni di inibine e attivine avviene parecchie settimane prima dell’esordio clinico della malattia (47-49). Le concentrazioni di attivina A e inibina A sono elevate nella mola idatiforme; Il dosaggio di queste 2 citochine sembra addirittura speriore a quella dell’HCG nella diagnosi di mola vescicolare (50).  La rapida diminuzione plasmatica di tali proteine dopo la rimozione della mole è la dimostrazione che la placenta è la principale sede di produzione di tali fattori.

 

  • Insulin-Like Growth Factors (IGFs) o Somatomedine: peptidi con peso molecolare, struttura ed effetti metabolici simili all’insulina, inizialmente conosciuti esclusivamente come mediatori dell’azione dell’ormone della crescita (GH o Somatotropina) che ne stimola la sintesi a livello epatico, ovarico e placentare. In circolo gli IGFs viaggiano legati alle IGF-BP (IGF-binding proteins)  che ne aumentano l’emivita plasmatica (da 10 minuti a 3-4 ore).
    Al contrario del GH, l’IGF-I diminuisce l’insulino-resistenza e quindi contrasta l’insorgenza del diabete tipo II e facilita l’assorbimento dei glicidi sia nel compartimento materno che soprattutto in quello fetale. Sono dotati inoltre di azione anabolizzante (stimolando la proteosintesi tissutale) e perciò coinvolti nella crescita del feto e del bambino (40,,53-55) e continuano ad esercitare la loro azione metabolica nell’adulto. L’IGF-I stimola le connessioni neuronali, inibisce la morte dei neuroni e in generale produce grandi benefici ai malati di malattie neurodegenerative compresa la SLA  oltre  che nella terapia dell’osteoporosi ., distrofia muscolare e nanismo. 

I due sottotipi più noti sono l’IGF-I (o Somatomedina C) e IGF-II (o Somatomedina C) secreti dalla placenta insieme alle IGF-BP  fin dalla nona settimana di gestazione. Alla secrezione di IGF-BP contribuisce anche la decidua e l’IGF-BP aumenta fino alla 12w per rimanere poi elevata fino a termine di gravidanza probabilmente per difendere l’endometrio da un’eccessiva invasione trofoblastica. Però l’eccessiva produzione di IGF-BP è stata identificata come principale fattore etiologico del mancato impianto embrionale e della sindrome gestosica ipertensiva.   La produzione locale di IGFs è molto importante perché molti effetti di questo ormone ricadono direttamente sulle cellule vicine (meccanismo paracrino). Infatti gli IGFs svolgono da subito la loro azione facilitando l’impianto e l’invasione trofoblastica, la crescita dei villi coriali e la vasodilatazione distrettuale. IGFs, HG e HPL sono i principali fattori responsabili della crescita fetale.  

  • Leptinapeptide prodotto dal tessuto adiposo bianco, esprime una modulazione negativa sul centro della fame in opposizione al NPY . E’ prodotto anche dalla placenta in concentrazioni correlate all’età gestazionale e al peso fetale e che risultano eccessivamente  elevate in caso di pre-eclampsia (63,64).  In gravidanza, come nella donna non gravida,  esercita un’azione favorente la neoangiogenesi, la secrezione di FSH, TSH e GH.  Gli estrogeni e il sovrappeso  favoriscono la ipersecrezione della leptina . La placenta e la decidua sono provvisti di recettori specifici per la leptina (77,78)
  • EGF (Epidermal Growth Factor), FGF (Fibroblast Growth Factor), NGF (Nerve Growth Factor) e il TGF (Transforming Growth Factor) sono altri fattori di crescita poco studiati ma inevitabilmente implicati nei fenomeni di crescita e proliferazione che caratterizzano la gravidanza (75,76).
Vitamina D: L’attività biologica della vitamina D, ormone steroideo implicato nell’omeostasi calcio-fosforica e nel metabolismo osseo, si espleta secondo due modalità: la risposta genomica lenta e la risposta non genomica rapida. È proprio attraverso quest’ultimo meccanismo che la vitamina D modula la risposta immunitaria innata e quella adattativa. Questi effetti immunoregolatori incidono anche sul sistema riproduttivo, soprattutto durante l’impianto della blastocisti. In particolare, nelle fasi iniziali della gravidanza, la vitamina D viene prodotta dalle cellule del trofoblasto, agisce su di esse e condiziona il successo della gravidanza stessa, influenzando una risposta antinfiammatoria placentare e inducendo la decidualizzazione (12). Il deficit di Vitamina D è uno dei più importanti fattori della poliabortività spontanea.
SECREZIONE DECIDUALE:
IGF-BP-1: la decidua produce e secerne una varietà di fattori che include la relaxina, prolattina, IGF-binding protein (IGF-BP-1) e una varietà di altre proteine come la glicodelina  (22). IGF-BP-1 è una delle molte proteine che che legano IGF-I e IGF-II e con ciò regolano la capacità di questi fattori di crescita di interagire con i propri recettori e svolgere la loro azione in favore del processo di apposizione, sviluppo del sinciziotrofoblasto e formazione dei villi coriali.  I livelli di IGF-BP-1 aumentano rapidamente nelle prime fasi di gravidanza in parallelo con il processo di decidualizzazione, quindi diminuiscono prima di aumentare di nuovo nel terzo trimestre (75-76).

 Glicodelina o proteina placentare 14 (PP14) o progesterone-associated endometrial protein (PEP) o β uterin protein: è una proteina, omologa della β-lattoglobulina, è  sintetizzata e secreta dalle ghiandole endometriali nella fase luteale tardiva sotto l’azione di stimolo del progesterone (63). La concentrazione di PP14 misurata sul liquido di secrezione endometriale al giorno LH + 10 o LH + 12  o nel sangue mestruale di un ciclo spontaneo erano significativamente più basse (P < 0.05) nelle pazienti con aborto ricorrente (media: 1000, range: 9-2900 ng/ml) che nelle donne che portano a termine la gravidanza (media: 1440, range: 4-12 100 ng/ml) durante una successiva gravidanza (64-66), ma non nel plasma (79). La concentrazione di glicodelina è inferiore alla norma nel plasma seminale di pazienti infertili (80,81)

Ossitocina (OT): sintetizzata dalla neuroipofisi, è ulteriormente sintetizzata da decidua, miometrio e placenta in gravidanza (68-70). Le concentrazioni plasmatiche si mantengono costanti in gravidanza e aumentano solo in travaglio avanzato di parto (82-84)

Relaxina: proteina prodotta dal corpo luteo gravidico, placenta e decidua con incremento fino alla 12settimana di gravidanza e costante diminuzione da tale epoca. Agisce sul collagene della cervice uterina e dei ligamenti pubici  facilitandone la dilatazione (85,86)

Bibliografia:

  1. Frank H. Netter, Atlante di anatomia umana, terza edizione, Elsevier Masson, 2007. ISBN 978-88-214-2976-7
  2. Anastasi G. e altri, “Trattato di anatomia umana” Edi Ermes 2006
  3. Testut L. et Latarjet A.: “Traitè d’anatomie humaine”. G. Doin & CIE Editeurs;1949.
  4. Neil M. GudeClaire T. RobertsBill KalionisRoger G. King: “Growth and function of the normal human placenta” Thrombosis ResearchVolume 114, Issues 5–6, 2004, Pages 397–407
  5. Xiong J, Stehle T, Diefenbach B, Zhang R, Dunker R, Scott D et al. (2001). “Crystal structure of the extracellular segment of integrin alpha Vbeta3”Science 294 (5541): 339–45
  6. Sauer F, Fütterer K, Pinkner J, Dodson K, Hultgren S, Waksman G. “Structural basis of chaperone function and pilus biogenesis”. Science 285 (5430): 1058–61
  7. Hynes R (2002). “Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines”. Cell 110 (6): 673–87.
  8. Humphries M (2000). “Integrin structure”. Biochem. Soc. Trans. 28 (4): 311–339.
  9. Nermut M, Green N, Eason P, Yamada S, Yamada K (December 1988). “Electron microscopy and structural model of human fibronectin receptor”EMBO J. 7 (13): 4093–9.
  10. Hynes R (2002). “Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines”. Cell 110 (6): 673–87.
  11. Gellersen B1, Brosens IABrosens JJ.:  Decidualization of the human endometrium: mechanisms, functions, and clinical perspectives. Semin Reprod Med. 2007 Nov;25(6):445-53.
  12. Dunn CL1, Kelly RWCritchley HO.Decidualization of the human endometrial stromal cell: an enigmatic transformation. Reprod Biomed Online. 2003 Sep;7(2):151-61.
  13. Brar AK, Frank GR, Kessler CA, Cedars MI, Handwerger: “SProgesterone-dependent decidualization of the human endometrium is mediated by cAMP”. .
  14. Tang B, Guller S, Gurpide EEndocrine. 1997 Jun; 6(3):301-7.Mechanisms involved in the decidualization of human endometrial stromal cells. .Acta Eur Fertil. 1993 Sep-Oct; 24(5):221-3.
  15. Florio P, Rossi M, Sigurdardottir M, Ciarmela P, Luisi S, Viganò P, Grasso D, Fiore G, Cobellis L, Di Blasio AM, et al. Paracrine regulation of endometrial function: interaction between progesterone and corticotropin-releasing factor (CRF) and activin A. Steroids. 2003 Nov; 68(10-13):801-7.
  16. Matsumoto H, Sakai K, Iwashita M.: “Insulin-like growth factor binding protein-1 induces decidualization of human endometrial stromal cells via alpha5beta1 integrin”. Mol Hum Reprod. 2008 Aug; 14(8):485-9. Epub 2008 Jun 26.
  17. Larsen, William J. : Human embryology. Sherman, Lawrence S.; Potter, S. Steven; Scott, William J. 3. ed.
  18. Baniţă IM1, Bogdan F.: “Study of chorial villi formation and evolution”.  Rom J Morphol Embryol. 1998 Jan-Dec;44(1-4):11-6.
  19. Castellucci M, Kosanke G, Verdenelli F, Huppertz B, Kaufmann P.: “Villous sprouting: fundamental mechanisms of human placental development”. Hum Reprod Update. 2000 Sep-Oct; 6(5):485-94.
  20. Castellucci M, Scheper M, Scheffen I, Celona A, Kaufmann P.: The development of the human placental villous tree. Anat Embryol (Berl). 1990; 181(2):117-28.
  21. Gude NM1, Roberts CTGrowth and function of the normal human placenta. Kalionis BKing RG.  Thromb Res. 2004;114(5-6):397-407.
  22. Meyer WW, Rumpelt HJ, Yao AC, Lind J (July 1978). “Structure and closure mechanism of the human umbilical artery”. Eur. J. Pediatr. 128 (4): 247–59.
  23. Kiserud, T.; Acharya, G. (2004). “The fetal circulation”. Prenatal Diagnosis 24 (13): 1049–1059
  24. McDonald, SJ; Middleton, P; Dowswell, T; Morris, PS (Jul 11, 2013). “Effect of timing of umbilical cord clamping of term infants on maternal and neonatal outcomes.”. The Cochrane database of systematic reviews 7
  25. McDonald, S. J.; Middleton, P.; Dowswell, T.; Morris, P. S. (2013). McDonald, Susan J, ed. “Effect of timing of umbilical cord clamping of term infants on maternal and neonatal outcomes”. The Cochrane Library 7
  26. Hutton EK, Hassan ES (March 2007). “Late vs early clamping of the umbilical cord in full-term neonates: systematic review and meta-analysis of controlled trials”.JAMA 297 (11): 1241–52.
  27. Lal Baksh Khaskhelli, Samreen Memon, Pushpa Goswami, Shamshad Bano Change in Normal Morphology of Placenta and Its Possible Effects on Fetal Outcome in Diabetic Mothers as Compared to Non-Diabetic Mothers  JLUMHS JANUARY-APRIL 2013; Vol 12: No. 01
  28. Desoye, G. and E. Shafrir, The human placenta in diabetic pregnancy. Diabetes Rev,1996.4:p.70-89. 2.
  29. Calderon, I.M., et al., Morphometric study of placental villi and vessels in women with mild hyperglycemia or gestational or overt diabetes. Diabetes Res Clin Pract, 2007. 78: p. 65-71.
  30. Samantha Benton et al: “Low maternal placental growth factor is associated with abnormal placental morphology in fetuses with suspected intrauterine growth restriction”. September 2014Volume 35, Issue 9, Page A44
  31. Lilja M. Infants with single umbilical artery studied in a national registry: general epidemiological characteristics. Paediatr Perinat Epidemiol 1991; 5: 27-36.
  32. Saller DN Jr, Keen CL, Sun CC, Schwartz S. The association of single umbilical artery with cytogenetically abnormal pregnancies.
  33. Clausen I. Umbilical cord anomalies and antenatal fetal demise. Obstet Gynecol Surv.1989; 44: 841-5.
  34. Chow JS, Benson CB, Doubilet PM. Frequency and nature of structural anomalies in fetuses with single umbilical arteries. J Ultrasound Med 1998 Dec;17(12):765-8.
  35. Painter D, Russell P. Four-vessel umbilical cord associated with multiple congenital anomalies. Obstet Gynecol 1977 Oct;50(4):505-7
  36. 20 Chiappa E, Viora E, Botta G, Abbruzzese PA, Ciriotti G, Campogrande M: ” Arteriovenous fistulas of the placenta in a singleton fetus with large atrial septal defect and anomalous connection of the umbilical veins”. Ultrasound Obstet Gynecol 1998 Aug;12(2):132-5
  37. Schimmel MS, Eidelman AI Supernumerary umbilical vein resulting in a four-vessel umbilical cord. Am J Perinatol 1998 May;15(5):299-301
  38. Rodriguez MA Four-vessel umbilical cord without congenital abnormalities. South Med J 1984 Apr;77(4):539
  39. Meyer WW, Lind J, Moinian M An accessory fourth vessel of the umbilical cord. A preliminary study. Am J Obstet Gynecol. 1969 Dec 1;105(7):1063-8
  40. Adeniran AJ, Stanek J, (2007). “Amnion nodosum revisited: clinicopathologic and placental correlations”. Arch Pathol Lab Med 131 (12): 1829–33
  41. Adeniran, A. and J. Stanek . Amnion nodosum revisited: clinicopathologic and placental features. Presented at: 50th Annual Meeting of the Paediatric Pathology Society; April 22–24, 2004; Cape Town, South Africa.
  42. Stanek, J. and A. Adeniran . Chorion nodosum: a placental feature of the severe early amnion rupture sequence. Pediatr Dev Pathol 2006. 9:353–360.
  43. Faye-Petersen, O. M. , D. S. Heller , and V. V. Joshi . Handbook of Placental Pathology. 2nd ed. London, England: Taylor and Francis; 2006.
  44. Harold Fox: “Aging of placenta” Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997;77:F171-F175 doi:10.1136/fn.77.3.F171
  45. Vorherr H  (1975) Placental insufficiency in relation to to postterm pregnancy and fetal postmaturity: evaluation of fetoplacental function: management of the postterm gravida. Am J Obstet Gynecol 123:67–103.
  46. Romero-Gutiérrez GGonzález-Ramos RValadez-Ortega MABribiesca-López JA: “Perinatal morbimortality associated with placental senescence”. Ginecologia y Obstetricia de Mexico [1997, 65:8-12]
  47. Kaufmann P, Sen DK, Schweikhart G  (1979) Classification of human placental villi. I. Histology and scanning electron microscopy. Cell Tissue Res 200:409–423.7
  48. Fox H  (1997) Pathology of the placenta. (WB Saunders, London), 2nd edn..
  49. Mayhew TM, Jackson MR, Boyd PA  (1993) Changes in oxygen diffusive conductances of human placentae during gestation (10-41 weeks) are commensurate with the gain in fetal weight. Placenta 14:51–61
  50. Carmen Mihaela: “Placental, Morphological, and Ultrasonographical Particularities in Post-Term Pregnancies”. Leonardo Electronic Journal of Practices and Technologies2004; Issue 4:51-56.
  51. Zimmermann P., Alback T., Kovkimen J., Vaalamo P., Tuimala R., Ranta T., Doppler flow velocimetry of the umbilical artery, uteroplacental arteries and fetal middle cerebral artery in prolonged pregnancy, Ultrasound Obstet. Gynecol., 1995, 5, p. 189- 197. 
  52. Devine P.A., Bracero L.A., Lysikiewicz A., Evans R., Middle cerebral to umbilical artery Doppler ratio in post date pregnancies, Obstet. Gynecol., 1994, 84, p. 856-860. 
  53. Mihu D., Mihu C., Ombilical Doppler Ultrasound Examination in Prolonged Pregnancies, Romania Journal of Ultrasonography, 1999, 1, p. 49-54.
  54. HILL LYNDON M., BRECKLE ROBERT RT,  RAGOZZINO MARK W.  WOLFGRAM, KIM  O’BRIEN, PETER C.: “Grade 3 Placentation: Incidence and Neonatal Outcome”. Obst & Gynecol 1983;61,6:673-784.
  55. CARRASSET Gilles, FRITEL XavierBENIFLA Jean-Louis: “Surveillance du placenta. Diagnostic de la sénescence placentaire = Placental monitoring. PLacental ageing diagnostic”. Congrès Signaux placentaires et naissance : Quel rôle pour le placenta dans le déterminisme de l’accouchement ? Réunion, Paris , FRANCE (01/03/2002) 2003, vol. 16, no 1-2 (69 p.)  [Document : 4 p.] (17 ref.), pp. 67-70 [4 page(s) (article)]
  56. Sanderson JT Placental and fetal steroidogenesis. Methods Mol Biol. 2009;550:127-36.
  57. Pepe GJ, Albrecht ED. Actions of placental and fetal adrenal steroid hormones in primate pregnancy. Endocr Rev. 1995 Oct; 16(5):608-48.
  58. Mathialagan, N. ; Rao, A. J. (1986) Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) stimulates both secretion and synthesis of human chorionic gonadotropin (hCG) by first trimester human placental minces in vitro Biochemistry International, 13 (5). pp. 757-765. ISSN 0158-5231
  59. T. M. SILER-KHODR and G. S. KHODR: Dose Response Analysis of GnRH Stimulation of hCG Release from Human Term Placenta Biol of Reprod  1981 vol. 25; 2: 353-358
  60. Thyrotropin-Releasing Hormone Activity in the Human Placenta J Clin Endocrinol Metab 48:483, 1979
  61. John E. Morley: “Extrahypothalamic Thyrotropin Releasing Hormone (TRH) — Its distribution and its functions”. Life Sciences Volume 25, Issue 18, 29 October 1979, Pages 1539–1550
  62. F. PETRAGLIA, P. E. SAWCHENKO, J. RIVIER & W. VALE: “Evidence for local stimulation of ACTH secretion by corticotropin-releasing factor in human placenta”. Nature 328, 717 – 719 (20 August 1987)
  63. Outi SaijonmaaT. LaatikainenT. Wahlström: “Corticotrophin-releasing factor in human placenta: Localization, concentration and release in vitro”. Placenta Volume 9, Issue 4, July–August 1988, Pages 373–385
  64. G Kovalevskaya et al: “Trophoblast origin of hCG isoforms: cytotrophoblasts are the primary source of choriocarcinoma-like hCG”. Molecular and Cellular Endocrinology Volume 194, Issues 1–2, 30 August 2002, Pages 147–155
  65. THIEDE, HENRY A. M.D., F.A.C.O.G.; CHOATE, JOHN W. M.D.Chorionic Gonadotropin Localization in the Human Placenta by Immunofluorescent Staining II. Demonstration of HCG in the Trophoblast and Amnion Epithelium of Immature and Mature Placentas. Obstetrics & Gynecology:October 1963 – Volume 22 – Issue 4 – ppg 433-443
  66. D W MorrishH MarusykO Siy: “Demonstration of specific secretory granules for human chorionic gonadotropin in placenta. J Histochem Cytochem January 1987vol. 35 no. 1 93-101
  67. J F Strauss, F Martinez and M Kiriakidou ,Placental steroid hormone synthesis: unique features and unanswered questions. Biology of ReproductionFebruary 1, 1996 vol. 54no. 2 303-311
  68. Charles E. Wood: “Estrogen/Hypothalamus-Pituitary-Adrenal Axis Interactions in the Fetus: the Interplay Between Placenta and Fetal Brain”. Reproductive Sciences February 2005vol. 12 no. 2 67-76
  69. DA Klausner, KJ Rya: “Estriol Secretion by the Human Term Placenta”.  The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,  Volume 24, Issue 1
  70. PAUL A. KELLY, HAMISH A. ROBERTSON & HENRY G. FRIESEN Temporal pattern of placental lactogen and progesterone secretion in sheep Nature 248, 435 – 437 (29 March 1974); 
  71. Verstegen JPOnclin KSilva LDWouters-Ballman PDelahaut PEctors F Regulation of progesterone during pregnancy in the cat: studies on the roles of corpora lutea, placenta and prolactin secretion. Journal of Reproduction and Fertility. Supplement [1993, 47:165-173]
  72. David Barreraet al:  Estradiol and progesterone synthesis in human placenta is stimulated by calcitriol The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 2007;103;3-5:529-532
  73. Petraglia F.  Sawchenkp  PF,  Rivier  J & Vale W: Evidence for local stimulation of ACTH secretion by corticotropin-releasing factor in human placenta. ature 328, 717 – 719 (20 August 1987)
  74. Florio P et al.: “Placental stress factors and maternal-fetal adaptive response: the corticotropin-releasing factor family”. Endocrin 2002;19:91-102.
  75. Sawetawan C, Carr BR, McGee E, Bird IM, Hong TL, Rainey WE. Inhibin and activin differentially regulate androgen production and 17 alpha-hydroxylase expression in human ovarian thecal-like tumor cells.  J Endocrinol. 1996 Feb; 148(2):213-21.
  76. Seppala M., Suikkari AM, Julkunen M: “Human endometrial proteins”. Reprod Nutr Devel 1998;6B:1649-1654.
  77. Hiroaki Masuzak et al: “Nonadipose tissue production of leptin: Leptin as a novel placenta-derived hormone in humans”. Nature Medicine  3, 1029 – 1033 (1997) 
  78. E. Sivan, et al: “Leptin in human pregnancy: The relationship with gestational hormones”.  American Journal of Obstetrics and Gynecology  Volume 179, Issue 5, November 1998, Pages 1128–1132
  79. Dalton CF1, Laird SMEstdale SESaravelos HGLi TC. : “Endometrial protein PP14 and CA-125 in recurrent miscarriage patients; correlation with pregnancy outcome”. Hum Reprod. 1998 Nov;13(11):3197-202.The measurement of CA 125 and placental protein 14 in uterine flushings in women with recurrent miscarriage; relation to endometrial morphology.
  80. Dalton CF, Laird SM, Serle E, Saravelos H, Warren MA, Li TC, Bolton AE. The measurement of CA 125 and placental protein 14 in uterine flushings in women with recurrent miscarriage; relation to endometrial morphology. Hum Reprod. 1995 Oct; 10(10):2680-4.
  81. Mackenna A, Li TC, Dalton C, Bolton A, Cooke I. Placental protein 14 levels in uterine flushing and plasma of women with unexplained infertility.Fertil Steril. 1993 Mar; 59(3):577-82.Endometrial factors in recurrent miscarriage.
  82. Li TC, Tuckerman EM, Laird SM.  Endometrial factors in recurrent miscarriage.Hum Reprod Update. 2002 Jan-Feb; 8(1):43-52.
  83. 68) Petraglia F, Florio P, Nappi C: “Peptide signaling in human placenta and membranes: autocrine, paracrine and endocrine mechanisms”. Endocrin Rev 1996;17:156-186.
  84. Challi JRG, Matthews SG, Gibb W, Lye SJ: “Endocrine and paracrine regulation of birth at term and preterm”. Endocrin Rev 2000;21:514-550
  85. Norwitz ER, Robinson IN, Challis JR: “The control of labor”. N Engl J Med 1999;341:660-66
  86. Reis FM, Florio P, Cobellis L, et al: “Human placenta as a source of of neuroendocrine factors”. Biol Neonate 2001;79:150-156
  87. Giancotti FG, et al. (1999) Integrin signaling. Science. 285(5430): 1028-32.
  88. Schlaepfer DD, et al. (1994) Integrin-mediated signal transduction linked to Ras pathway by GRB2 binding to focal adhesion kinase. Nature. 372(6508): 786-91.
  89. Schlaepfer DD, et al. (1998) Integrin signalling and tyrosine phosphorylation: just the FAKs? Trends Cell Biol. 8(4): 151-7.
  90. Di Carlo A. The role of matrix-metalloproteinase-2 (MMP-2) and matrix-metalloproteinase-9 (MMP-9) in angiogenesis. The inducer and inhibitor role of gelatinase A (MMP-2) and gelatinase B (MMP-9) in the formation of new blood vessels. Prevent Res, published on line 18. Oct. 2012, P&R Public. 34. Available from: http://www.preventionandresearch.com/. doi: 10.7362/2240-2594.079.2012
  91. Nagase H., Woessner J.F.Jr. “Matrix metalloproteinases”. The Journal of biological chemistry, 274 (31), 21491-21494, 1999.
  92. Sternlicht M.D., Werb Z. “How matrix metalloproteinases regulate cell behavior”. Annual Review of Cell and Developmental Biology, 17, 463-516, 2001.
  93. Schjoldager BT, et al. Topical application of recombinant activated factor VII during cesarean section for placenta previa.  Am J Obstet Gynecol. 2017.


Commenti Disabilitati

I Commenti sono disabilitati. Non è possibile scrivere commenti per questo articolo.