Contraccezione

Contraccezione ormonale

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a contraccezione ormonale comprende i metodi di controllo delle nascite che agiscono sul sistema endocrino. I più utilizzati sono i farmaci a base di  estro-progestinici ma sono utilizzati anche compresse contenenti solo progesterone (minipillola), cerotti contenenti estro-progestinici micronizzati, preparati contenenti progesterone long-acting, anelli vaginali medicati, impianti sottocutanei contenenti progesterone micronizzato mentre in India sono molto usati i SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) ed infine ricordiamo i modulatori selettivi per il progesterone  (1),  Un capitolo a parte meritano le pillole pre-coitali e post-coitali.

SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator): In India  l’ormeloxifeneun modulatore selettivo dei recettori degli estrogeni,  è utilizzato come contraccettivo di base. I SERM a seconda dei vari tessuti dove agiscono, esplicano una differente attività, garantendo la possibilità di fungere da agonista su alcune funzioni o tessuti, e da antagonista su altri e vengono quindi utilizzati sulla base del loro effetto terapeutico. Il tamoxifene e il toremifene sono utilizzati nella terapia e prevenzione del ca. mammario, il raloxifene per l’osteoporosi, il clomifene come induttore dell’ovulazione e il resveratrolo come fitoestrogeno polifenolico (1).  

Ulipristal (Ellaone cpr®invece è un modulatore selettivo dei recettori del progesterone agendo come agonista del progesterone. Derivato dal Nor-progesterone, inibisce l’ovulazione per 5 giorni dopo la sua assunzione. Effetti collaterali principali: cefalea e dolori addominali. 

L’Ormeloxifene  ha un profilo farmacologico simile al raloxifene, è dotato di potente attività estrogeno-antagonista e debole attività estrogeno-agonista, in particolare esplica un’azione antiestrogenica su mammella e utero e per tale motivo può essere utilizzato come contraccettivo e per il trattamento delle metrorragie (AUB), fibroadenoma, mastalgia e mastopatia fibrocistica. E’ commercializzato con i nomi di Centron, Novex, Sevista 60 mg e somministrato inizialmente in dose di 2 compresse ogni 3½ giorni per la prima settimana e quindi 60 mg ogni settimana (2). Effetti collaterali più frequenti sono nausea e lunghi periodi di amenorrea post-pillola, aumentata incidenza di trombosi venosa profonda (2-9).

Attualmente, la contraccezione ormonale è molto efficace: se assunta secondo gli schemi previsti, prevede un indice di Pearl <1% (10).La prima pillola contraccettiva (Anovlar) fu commercializzata per la prima volta nel 1960 [11]. La contraccezione ormonale è utilizzata dal 20% della popolazione femminile con un incremento del 100% rispetto al 1990.

Ci sono due tipi principali di formulazione dei contraccettivi ormonali: metodi combinati che contengono sia un estrogeno che un progestinico e farmaci che contengono solo progesterone o uno dei suoi analoghi sintetici (progestinici). I metodi combinati agiscono sopprimendo l’ovulazione e provocando l’ispessimento del muco cervicale; mentre i farmaci contenenti il solo progesterone alcune volte sopprimono  l’ovulazione, ma  prevalentemente agiscono  generando l’ispessimento del muco cervicale.

METODI COMBINATI ESTRO-PROGESTINICI: 

A) CEROTTI CUTANEI RETARD: Evra cerotti (6 mg norelgestromina (NGMN) + 600 mg etinilestradiolo (EE), un cerotto ogni 7 giorni per 21 giorni; ciascun cerotto rilascia 150 mg NGMN + 20 mg EE nelle 24 ore). Si applica il 1° giorno del ciclo e viene rimosso dopo 21 giorni. Ha un’elevata affidabilità e la sua azione non viene diminuita o inibita da vomito, diarrea o tetracicline. Gli effetti collaterali indesiderati sono simili a quelli della pillola contraccettiva di tipo combinato.

 B) Pillola combinata sequenziale: Associazione di un estrogeno (generalmente Etinilestradiolo) + progestinico in dosaggi che cercano di mimare le variazioni sieriche del ciclo naturale (Milvane 21 cpr, Triminulet 21 cpr, Gracial 22 cpr, Dueva 22 cpr, Klaira 28 cpr).  La sequenziale in genere ha dosaggi più bassi rispetto alla monofasica ma l’efficacia e gli effetti collaterali sono più o meno simili (1). 

E’ scarsamente usata come anticoncezionale vero e proprio in quanto non inibisce l’ovulazione regolarmente e determina a carico dell’endometrio fasi successive assai vicine a quelle fisiologiche. Ha un impiego nella terapia climaterica e nella regolazione di flussi mestruali come terapia sostitutiva. 

  • Gracial e Dueva: regolarizzano il ciclo, abbatte l’ipertono di LH, riducono la concentrazione sierica di T libero grazie all’aumento delle SHBG. Indicate nelle forme lievi di acne.

Klaira è utilizzata in caso di flussi mestruali abbondanti e in pazienti di età >35 anni. Per la terapia dell’endometriosi, non bisogna assumere le prime 2 compresse giallo scuro, ciascuna contenente 3 mg di estradiolo valerato e le  2 compresse rosso scuro (giorni 25-26), ciascuna contenente 1 mg di estradiolo valerato e le ultime 2 compresse placebo. Quindi nella terapia per l’endometriosi vanno assunte solo 22 compresse centrali eliminando le prime due e le ultime 4 compresse; la terapia è continua. 

 C) Pillola combinata monofasica: è la pillola contraccettiva per antonomasia, costituita da estrogeni e progestinici in associazione e in dosaggi fissi per 21, 22 o 24 gg con intervalli rispettivamente di 7,6 e 4 giorni fra una confezione e l’altra. Alcune specialità commerciali, per  semplificare, presentano blister di 28 cpr ma le ultime 4 pillole sono placebo; ovviamente no richiedono intervalli fra una confezione e l’altra (Alcmena 28 cpr, Arianna 28 cpr, Minesse 28 cpr, Yaz 28 cpr, Yasminelle 21 cpr, Estinette 21 cpr, Diane 21 cpr, Lybella 21 cpr, Miranova 21 cpr, Harmonet 21 cpr, Loette 21 cpr). 

Yaz: Il regime 24+4 è stato studiato per estendere l’effetto positivo del drospirenone e per ridurre la fluttuazione ormonale del regime 21/7

  • Estinette e Miranova: preferibili in caso di spotting con altre pillole contraccettive e ipermenorrea

Meccanismo d’azione degli estro-progestinici: su ipotalamo-ipofisi, ovaio, tube, mucosa endometriale e muco cervicale:

I) Azione su ipotalamo-ipofisi: feed-back negativo su ipotalamo-ipofisi determinando diminuzione o blocco della secrezione di FSH-LH;

 II) Azione sull’ovaio:si esplica attraverso: a) diminuita sensibilità ovarica allo stimolo ipofisario; b) interferenza con l’utilizzazione ovarica di LH c) inibizione della maturazione follicolare, ovulazione e steroidogenesi.

 III) Azione sul muco cervicale: la componente progestinica rende il muco cervicale ispessito ed impenetrabile agli spermatozoi.

IV) Azione sulle tube: si suppone una alterazione della motilità ciliare e un’alterazione  dell’ambiente biochimico  sfavorevole alla fecondazione.

V) Azione sull’endometrio: atrofia endometriale.

Effetti collaterali degli estro-progestinici

1) Ritenzione idrica: Il progesterone e i progestinici hanno un’attività aldosterone-simile; quindi tendono a trattenere acqua nei tessuti con effetto edemigeno.  Il drospirenone è un derivato dello spironolattone e sembra esercitare un’attività antimineralcorticoide e antiandrogena. 2) Nausea: quando persiste é dovuta ad eccesso di attività estrogenica.

3) Sanguinamento e spotting: quando si verifica alla fine del ciclo é dovuto ad insufficienza del progestinico, se nella  fase iniziale é dovuto a carenza di estrogeni.

4) Disturbi venosi: dolori alle varici, rottura dei capillari, crampi alle gambe, specialmente nelle donne fumatrici (>10 sigarette/die) (2). La dose di EE è stata progressivamente ridotta da 150 μg a 15 μg con diminuzione parallela delle complicanze tromboemboliche..

5) Alterazioni del ciclo: se prevale l’attività progestinica si ha una riduzione della quantità e durata del  flusso mestruale fino all’amenorrea da pillola (Sindrome di Scherman).

6) Aumento ponderale vero: (non dovuto a ritenzione idrica) é il risultato dell’attività estrogenica o antiandrogena (ciproterone acetato).

9. Mastalgia: é dovuta ai progestinici.

10. Diminuizione della libido:dovuta alla attività progestinica. Perché il progesterone è un normale precursore dei neurosteroidi che hannoattività ansiolitica e antidepressiva. Inoltre il blocco dell’attività steroidogenetica ovarica interessa anche la produzione di androgeni e quindi diminuzione della libido.

11. Nervosismo, stanchezza, depressione: difetto di estrogeni o eccesso di progestinici. 12. Aumento dell’appetito, seborrea, acne, cloasma, secchezza cutanea e delle mucose: dovuti ad eccesso di progestinici.

Questi disturbi ricorrono frequentemente durante i primi mesi di assunzione della pillola; se permangono occorre cambiare il preparato con un altro di clima diverso.

Complicazioni:

1) Coagulazione: aumento dei fattori della coagulazione e delle tendenza alla aggregazione piastrinica ed aumentato rischio di  ischemia del miocardio soprattutto nelle donne fumatrici (>10 sigarette/die) (2).

2) Pressione arteriosa aumentata: da aumento della renina e dell’aldosterone. 3) Iperglicemia: secondaria ad aumento del cortisolo plasmatico.

4) Iperlipidemia: aumento dei lipidi serici (trigliceridi, colesterolo, lipoproteine) con possibile influenza sullo sviluppo  di aterosclerosi.

5) Ipotalamo: blocco di FSH-RH ed LH-RH con possibile amenorrea; blocco del fattore inibente la prolattina con iperprolattinemia e galattorrea.

6) Ghiandole endocrine: surrene: aumento del cortisolo. Tiroide: aumento dello Iodio legato alle proteine (PBI).

7) Fegato: induzione di danno epatico (aumento delle transaminasi, riduzione della colinesterasi e dell’albumina serica) e di stasi biliare (ittero colostatico

8) Anemia: alterato  metabolismo con influenza negativa su forme di anemie ereditarie (anemia drepanocitica).

9) Sideremia:aumento della capacità delle proteine plasmatiche di legare il ferro (TIBC).

10) Cute e mucose: facilitata insorgenza di cloasma, acne, fotosensibilità, herpes gestazionalis, alopecia, moniliasi.

11) cancro: nessuna relazione é stata dimostrata nell’uomo, tra l’uso di contraccettivi steroidei e cancro genitale, endometriale  o cervicale. Per i tumori della mammella si sa che essi sono in parte ormonodipendenti e contengono dei recettori sensibili all’azione di ormoni. In particolare gli estrogeni e gli androgeni avrebbero un effetto stimolante a livello recettoriale mentre il progesterone avrebbe una attività competitiva con queste sostanze. Ciò é vero soprattutto per le lesioni benigne della mammella.  Per quanto riguarda i tumori  benigni dell’utero si é visto che i fibromi aumentano di volume con l’uso prolungato di steroidi.

12) Varici:possono aggravarsi con l’uso prolungato della pillola.

13) Vista: induzione di disturbi dell’imbibizione e della curvatura della cornea ed edema retinico con peggioramento reversibile della vista.

14) Influenze genetiche su gravidanza: se assunti dopo la fecondazione i contraccettivi steroidei possono avere un effetto negativo sullo sviluppo della blastocisti e sul suo impianto nell’endometrio. Non esistono prove di effetti teratogeni per i preparati in uso. E’ possibile un virilizzazione  del feto femmina per assunzione di progestinici derivati dal 19-Nor-testosterone. Alcuni studi riferiscono un aumento dell’incidenza di aborti spontanei in gravidanze insorte dopo l’uso prolungato della pillola. Altri, in rapporto all’uso prolungato degli steroidi, riferiscono un aumento dell’incidenza di alterazioni cromosomiche quali rotture ed associazioni satelliti in corso di mitosi.

 

Controindicazioni assolute:

  • allattamento e sospettata gravidanza.
  • Anemia drepanocitica.
  • Metrorragia di n.d.d.
  • Ipertensione, cardiopatia vascolare, malattie coronarie e cerebrovascolari.
  • Ipercolesterolemia.
  • Tromboflebite in atto e/o pregressa.
  • Varici.
  • K  endometriale, cervicale e mammario noti o sospetti.
  • Litiasi epato-biliare Malattia epatica in atto o pregressa con residua insufficienza epatica.
  • Donne fumatrici oltre i 35 anni.
  • Donne obese oltre i 35 anni.
  • Prima o dopo interventi chirurgici.
  • Otosclerosi e disturbi della vista.
  • Ipersensibilità ai componenti ormonale ed eccipienti
  • Emicrania ad etiologia vascolare

 Controindicazioni relative:

  • giovane età
  • Oligomenorrea e amenorrea.
  • Obesità e fumo in donne al di sotto dei 35 anni.
  • Donne che hanno superato i 40.
  • Depressione psichica, emicrania, cefalea, epilessia.
  • Cardiopatia reumatica senza insufficienza valvolare.
  • Leiomiofibromatosi uterina
  • Displasia mammaria

Interazione tra contraccettivi steroidei e farmaci Per i seguenti farmaci è provata l’azione di interferenza con la pillola: I) Antitubercolari (Rifampicina: accelerato metabolismo steroideo). II) Antiepilettici (Fenobarbital: accelerato catabolismo e diminuito assorbimento). III)  Antibiotici (Interferenza con il circolo enteroepatico degli steroidi). IV) Analgesici (tranquillanti, farmaci attivi sul SNC – meccanismo ignoto -). Effetti dei contraccettivi steroidei sul metabolismo dei farmaci:

  •  Aumento del fattore VII della coagulazione = riduzione dell’efficacia degli anticorpi orali.
  • Riduzione dell’efficacia degli ipoglicemizzanti orali.
  • Resistenza agli effetti degli antidepressivi (Imipramina, provata solo per etinilestradiolo).
  • Riduzione  dell’efficacia degli antipertensivi per antagonismo fisiologico (aumento della P.A. per incremento di renina nel plasma).

IOA 24 compresse “attive” bianche contenenti i principi attivi nomegestrolo acetato (2,5 mg) ed estradiolo (1,5 mg) nonché quattro compresse “inattive” gialle che non contengono alcun principio attivo.

Servono 7 giorni di  terapia contraccettiva ininterrotta per ottenere una sufficiente soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico.

La mancata assunzione di una compressa entro 12 ore dall’ora consueta non pregiudica la protezione contraccettiva. La donna deve prendere la compressa appena se ne ricorda e continuare ad assumere il resto delle compresse come al solito. La mancata assunzione di una compressa per più di 12 ore dall’ora consueta può diminuire la protezione contraccettiva. In caso di vomito ripetuto a distanza di meno di 3 ore o in caso di grave diarrea è opportuno assumere un’altra compressa recuperandola da un’altra confezione.

MINIPILLOLA: la definizione scaturisce dal fatto che nella pillola manca la componente estrogenica. La minipillola agisce essenzialmente

  1. a livello del muco cervicale, che si ispessisce e non permette la risalita degli spermatozoi,
  2. a livello dell’endometrio, che viene reso atrofico e quindi non ricettivo, non idoneo per permettere l’annidamento embrionale.

Indicazioni e Vantaggi della minipillola:terapia per la sindrome pre-mestruale

  • Ottima per ritardare il flusso mestruale in pazienti che non assumono contraccettivi. Invece, nelle pazienti che assumono contraccettivi combinati, occorre continuare la somministrazione degli stessi fino al giorno in cui si desidera ritardare il flusso mestruale.
  • terapia della sindrome pre-mestruale (48)
  • Possibile utilizzazione anche durante l’allattamento
  • Evita l’uso di estrogeni in donne con intolleranza ad essi ed evita il rischio di tromboembolismi
  • Elevata compliance della paziente per la sensibile riduzione di alcuni effetti collaterali della pillola estro-progestinica come emicrania con aurea (49), nausea, vomito, tensione mammaria e dolorabilità (50)
  • dal punto di vista farmacocinetico, l’assunzione di solo desogestrel consente il raggiungimento dello steady state dopo appena 4-5 giorni di assunzione, rendendo immediatamente efficace la contraccezione orale (48-50).

Svantaggi:

  •  non inibisce l’ovulazione
  • Indice di Pearl di 2-6% ad., e quindi scarsa affidabilità
  • Necessità di assunzione precisa senza possibilità di errori

Effetti collaterali:

  • ·     Perdite ematiche irregolari
  • ·      amenorrea
  • ·     Acne e cefalea

PREPARATI INIETTABILI LONG-ACTING:

1) farmaci che si utilizzano una volta al mese: in questi casi si usa solo il progestinico-depot: Medrossiprogesterone acetato (M AP): Depoprovera fl i.m. 50 mg

2) farmaci che si utilizzano ogni 3 mesi: si utilizzano MAP 150 mg:: Depoprovera fl i.m. 150 mg    3) farmaci che si utilizzano ogni 6 mesi. Farlutal fl  i.m. 500 mg. 4) farmaci che si utilizzano ogni 12 mesi: Farlutal fl i.m. 1.000 mg

Non risentono di situazioni come vomito e diarrea ma presentano numerosi effetti collaterali come spotting prolungati, emicrania, demineralizzazione ossea, nervosismo, incremento ponderale e richiedono tempi prolungati per il ripristino della fertilità.

 PILLOLA PRE-COITALE: a base di progesterone determina una modificazione della mucosa endometriale. Il periodo di relativa sicurezza inizia 4 ore dopo l’assunzione della pillola e termina dopo 15 ore. Si usa in genere il noretisterone acetato (Primolut-Nor cpr 10 mg).

PILLOLA POST-COITALE (levonorgestel): da assumere solo in caso di emergenza e mai come metodo contraccettivo di routine. Costituita da levonorgestrel ad alti dosaggi (750-1500 μg) da assumere non oltre le 72 ore  dal coito. Induce una trasformazione dell’endometrio in modo da renderlo non adatto all’impianto. In caso di vomito e/o diarrea entro tre ore dall’assunzione della pillola, la somministrazione deve essere ripetuta. La somministrazione della pillola post-coitale non controindica la prosecuzione di un’eventuale terapia contraccettiva in corso. Non ci sono studi adeguati per la sicurezza della somministrazione della pillola post-coitale in donne di età <16 anni. L’assorbimento intestinale del levonorgestrel è ostacolato dal concomitante uso di tetracicline e antivirali.   Effetti collaterali nausea, vomito, diarrea,  dolenzia mammaria, spotting, ritardo delle mestruazioni, cefalea, rush cutanei, edema facciale. La pillola post-coitale può aumentare la tossicità della ciclo. Indice di Pearl: 2.1%.

  • Norlevo® 2 cpr  750 mg
  • Levonelle® 2 cpr 750 mg
  • Lonel® 1 cpr 1500  μg

Ulipristal (Ellaone cpr®): modulatore selettivo dei recettori del progesterone si comporta come agonista del progesterone. Derivato dal Nor-progesterone, inibisce l’ovulazione per 5 giorni dopo la sua assunzione. Effetti collaterali principali: cefalea e dolori addominali.

 

ANELLI VAGINALI MEDICATI:

Contengono estro-progestinici che vengono rilasciati in microscopiche quantità giornaliere in loco. Sono spesso causa di lesioni da decubito in vagina se il supporto è in silicone. Vengono inseriti il 1° giorno del ciclo e rimossi dopo 21 giorni.

NuvaRing : Si tratta di un anello  di etilenvinilacetato Æ 54 mm e 4 mm di spessore da inserire in vagina dove viene lasciato per 3 settimane; nella settimana di pausa avviene la pseudomestruazione. Rilascia  15  mg EE e 120 mg etonogestrel/die che localmente modificano il muco cervicale e vengono assorbiti in circolo e bloccano l’ovulazione. garantisce il 95% di sicurezza

Effetti collaterali sono davvero minimi. Non dà problemi di ritenzione idrica o di aumento del peso.  I vantaggi sono davvero molti, la sua azione localizzata permette infatti dosaggi ormonali minimi, è discreto e si adatta a tutte. L’anello in etilene vinilacetato è trasparente e flessibile,  non contiene silicone e quindi non c’è rischio di irritazioni. Il materiale da cui è composto è lo stesso che viene usato in campo medico per gli impianti sottocutanei e per la chirurgia oculare.

L’anello vaginale è facile da usare, viene inserito e rimosso direttamente dalla donna, viene semplicemente messo in vagina (non è necessaria l’applicazione attorno alla cervice come invece è necessario fare per il diaframma)  per 3 settimane, seguite da 1 settimana di intervallo libera da anello, durante la quale compaiono le mestruazioni. Grazie alla sua forma e alla sua estrema flessibilità, si posiziona in modo ottimale e confortevole. Se viene espulso per sbaglio può essere rimesso in posizione entro 3 ore senza perdere l’efficacia contraccettiva.

Estring: anello in silicone contenente solo estradiolo acetato e rilascia 7.5 mg di estradiolo/die per oltre 3 mesi ininterrottamente. L’estradiolo acetato è rapidamente idrolizzato in estradiolo dalle secrezioni vaginali.

Femring: simile al precedente IMPIANTI SOTTOCUTANEI:

Si utilizzano capsule semipermeabili a forma di bastoncino di 4 cm di lunghezza e 2 mm di spessore realizzato in un materiale plastico copolimerico (etilene vinil acetato) contenente etonogestrel. Il bastoncino viene inserito nella zona sottocutanea interna dell’avambraccio attraverso una piccola incisione eseguita ambulatorialmente in anestesia locale.  Occorre essere certi dell’assenza di gravidanza. E’ opportuno inserire l’impianto nei primi 5 giorni di mestruazione e con un intervallo di almeno 1 mese da una eventuale terapia contraccettiva ormonale. L’impianto fornisce una protezione contraccettiva di 3 anni con indice di Pearl dello 0,5%. Inoltre, l’impianto contiene il solo ormone progestinico a basso dosaggio: per questo è particolarmente consigliato alle donne che non possono assumere estrogeni, come ad esempio le fumatrici, le donne in sovrappeso e quelle con problemi cardiovascolari (10-15). L’impianto può essere rimosso in qualsiasi momento.

Controindicazioni:

  • Gravidanza in atto o sospetta
  • Allergia all’etonogestre
  • Ca. mammario in atto o pregresso
  • Metrorragia irregolare (AUB)
  • Mastopatia
  • Epatopatia severa

Svantaggi: 

  • disagio nell’impianto,
  • irregolarità nella cessione del farmaco
  • emicrania,
  • acne.

vantaggi:

  • fino a 3 anni di contraccezione senza rischio di dimenticanze;
  • assenza della componente estrogenica e relative complicanze
  • basso dosaggio di progesterone;
  • eventuali episodi di vomito o diarrea non influiscono sull’efficacia contraccettiva, come potrebbe accadere per la tradizionale pillola.

E’ molto poco usato. Nomi commerciali: Nexplanon impianto 68 mg commercializzato in Italia da MSD Italia S.r.l., Via Vitorchiano, 151, 00189 Roma, Tel. 06. 361911.

 ESAMI PRELIMINARI PER CONTRACCEZIONE ORMONALE  -Anamnesi generale e ginecologica in particolare -Esame clinico generale e visita ginecologica -Esame mammario – Pressione arteriosa -ECG e visita cardiologica – indice di massa corporea – Mutazione della protrombina -Proteina S -Proteina C   -Antitrombina III -Fibrinogenemia -D-dimero sierica -PT -PTT -Emocromo completo -Striscio per anemia drepanocitica -Sideremia – glicemia – profilo lipidico – Markers Epatite B, C -Tests di funzionalità epatica


 Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperti da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

 Enzo Volpicelli.

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