Chirurgia, Mammella, Oncologia

Cancro mammario

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Ultimo aggiornamento 2019-10-26  17:32:57

Anatomia patologica – Le neoplasie maligne della mammella da un punto di vista istologico sono nella gran parte dei casi di origine epiteliale. Esse originano dall’epitelio dell’unità ghiandolare duttulo-lobulare. Prendono il nome dal luogo in cui si sono sviluppati e in cui eventualmente si diffondono:

  • Nel 70% dei casi si tratta di carcinomi duttali,
  • nel 15% dei casi di carcinomi lobulari;
  • di più raro riscontro sono alcune altre varianti istologiche, come il ca. papillare (caratterizzato dalla presenza di formazioni papillifere), ca. midollare (caratterizzato da abbondante infiltrato linfocitario) e ca. mucinoso o colloide (isolotti ghiandolari circondati da abbondante mucina)tutti a prognosi abbastanza favorevole. 
  • Di eccezionale riscontro, sia nel sesso femminile che in quello maschile, sono i tumori mammari di origine mesenchimale (sarcomi). Essi non superano l’1% dei tumori maligni della mammella (1-4).

Fattori di rischio:

● Età  >40 anni (in particolare età superiore ai 65 anni)
● Anamnesi personale positiva per neoplasia mammaria
● Anamnesi familiare positiva per neoplasia mammaria

● Mutazione di alcuni geni, perdita dell’apoptosi, perdita della capacità di inibire la crescita cellulare, instabilità del genoma

● Densità mammaria in post-menopausa
● Popolazione occidentale
● età

● Nulliparità
● Prima gravidanza tardiva (> 30 anni)
● Scarso esercizio fisico
● Dieta ricca di grassi e povera di frutta e verdura
● Terapia ormonale sostitutiva (HRT) protratta
● Radiazioni

 menarca precoce e menopausa tardiva,

alcool,

fumo,

obesità

Fisiopatogenesi: contempla un’evoluzione ingravescente che si manifesta con iperplasia duttale, displasia duttale , carcinoma in situ ed infine carcinoma infiltrante.

     

CARCINOMA DUTTALE IN SITU (DCIS)Il DCIS è una forma iniziale di  cancro mammario, stadio 0, detto anche precancerosi, pre-invasivo, intraduttale. Le cellule neoplastiche si sviluppano all’interno dei dotti rimanendo “in situ” cioè non si estendono al di fuori della membrana basale del sistema duttulo-lobulare.

 

CARCINOMA DUTTALE INVASIVO

DIAGNOSI

A) Sintomatologia del carcinoma duttale 

  1. Mammella  con rigonfiamento irregolare
  2. presenza di noduli;
  3. Infossamento o arrossamento del capezzolo;
  4. Raramente, perdite di sangue dal capezzolo
  5. Il dolore locale è raro e di solito si presenta nelle fasi avanzate.
  6. La cute mammaria può presentare una dermatite atopica e delle ulcere.

B) USG: la lesione neoplastica appare come immagine ipoecogenica, a margini irregolari, neovascolarizzazione con calibro irregolare e situata perifericamene e all’interno  della lesione.   Frequenti immagini iperecogene, a contorni irregolari da riferire a calcificazioni satelliti alla lesione o diffusi nel parenchima mammario. le calcificazioni possono rappresentare anche l’unico elemento ultrsonografico rvelatrici del cancro mammario.  

C) Mammografia

D) Citologia 

C1: cellule inadeguate per la diagnosi;
C2: le cellule non sono tumorali;
C3: equivoche, anomale, ma con una probabilità maggiore di formare un tumore benigno;
C4: sospetto di cancro;
C5: tumore maligno.

E) Biopsia

 

CLASSIFICAZIONE CLINICA del CA. MAMMARIO (TNM)

Stadi

T: la dimensione del tumore primario e si suddivide in:
TX: il tumore primario non è valutabile.
TO: non si riscontrano delle evidenze del tumore primario.

T1 – tumore < 2 cm nella dimensione massima;

  1. T1a – < 0,5 cm nella dimensione massima;
  2. T1b – > 0,5 cm ma < 1 cm nella dimensione massima;
  3. T1c – > 1 cm ma non > 2 cm nella dimensione massima;

T2 – tumore > 2 cm ma non > 5 cm nella dimensione massima;
T3  – tumore > 5 cm nella dimensione massima;
T4 – tumore di qualsiasi dimensione con estensione diretta alla parete toracica o alla pelle;

  • T4a – estensione alla parete toracica;
  • T4b – edema (compresa la pelle a buccia d’arancia), ulcerazione della pelle della mammella o noduli cutanei satelliti confinati alla stessa mammella;
  • T4c – le caratteristiche sono le stesse di T4a e T4b;
  • T4d – carcinoma infiammatorio.

 Coinvolgimento dei linfonodi regionali

NX: non si possono valutare i linfonodi (es. se sono stati asportati)
N0: non ci sono metastasi nei linfonodi
N1: sono stati colpiti i linfonodi ascellari
N2:

  • N2a: i linfonodi ascellari omolaterali hanno delle metastasi e possono essere uniti (fissi) tra loro o ad altri tessuti,
  • N2b: ci sono delle metastasi solo ai linfonodi intorno al seno colpito

N3:

  • N3a: ci sono metastasi nei linfonodi sottoclaveari (sotto la clavicola) omolaterali,
  • N3b: le metastasi interessano i linfonodi mammari e ascellari
  • N3c: ci sono metastasi nei linfonodi sovraclaveari

  Presenza di metastasi a distanza

MX: non si può verificare la presenza/assenza di metastasi,
MO: non ci sono metastasi a distanza,
M1: sono presenti metastasi a distanza.

TERAPIA

Interventi conservativi 

  • nodulectomia
  • quadrantectomia
  • segmentectomia

La scelta della chirurgia conservativa non è possibile se la massa tumorale è:

  1. Troppo grande,
  2. Multi-focale,
  3. Lobulare (interessa anche il tessuto della ghiandola),
  4. Così vicina al capezzolo che può causare una distorsione.

Mastectomia, la rimozione di tutto il tessuto mammario.

Linfadenectomia ascellare 

 

Radioterapia
Se si esegue l’asportazione locale è consigliabile la radioterapia. In alcuni casi, la radioterapia alla parete toracica è indicata anche in caso di mastectomia per evitare le recidive e per eliminare le cellule maligne residue. Si pratica radioterapia (boost sequenziale, 10 Gy) su letto operatorio e applicazione giornaliera di 2 Gy per cinque giorni a settimana per 5-6 settimane di seguito. 

Chemioterapia e terapia endocrina 
La chemioterapia e/o la terapia ormonale durano circa sei mesi e si possono effettuare prima, durante o dopo la radioterapia. I test per i recettori degli estrogeni (ER) e del progesterone (PR) mostrano se le cellule tumorali sono sensibili a questi ormoni. 

I benefici della terapia endocrina nel DCIS sono molto meno consistenti che nel tumore duttale invasivo. 

  1. Tamoxifene (Nolvadex® cpr 10, 20 mg): è al momento attuale l’unica terapia endocrina precauzionale che ha dimostrato di essere efficace nel ca. mammario estrogeno-dipendente. Il tamoxifene si lega ai recettori estrogenici, oltretutto iperespressi, impedendo agli estrogeni di esplicare la loro azione mitogena e proliferativa.  Viene prescritto sia alle pazienti in premenopausa che a quelle in menopausa. La durata del trattamento è di 5 anni con dosi giornaliere di 20-40 mg. Recenti evidenze hanno dimostrato come il tamoxifene possa ridurre i livelli ematici di colesterolo totale, ed in particolare delle LDL,  preservando al contempo il mantenimento della densità minerale ossea, risultando così protettivo nei confronti di patologie cardiovascolari e osteoporotiche. Se nell’esame istologico non sono stati trovati i recettori ormonali, la terapia endocrina non viene consigliata perché non porterebbe alcun beneficio.
  2. Inibitori dell’aromatasi (letrozolo, Femara® cpr): Al momento attuale gli inibitori dell’aromatasi si sono dimostrati efficaci e sono prescritti soprattutto in caso di tumore invasivo. 

Agenti alchilanti – Ciclofosfamide (Endoxan® Baxter): in monoterapia per il trattamento del cancro al seno, assumere 40-50 mg/kg frazionati in più dosi in 2-5 giorni. In alternativa, assumere 10-15 mg/kg ogni 7-10 gg o 5 mg/kg due volte a settimana. Per la dose di mantenimento, si raccomanda di assumere il farmaco per via orale alla posologia di 1-8 mg/kg al dì.

Terapia mirata
Se le cellule carcinomatose hanno un’iperespressione del recettore HER2 sulla membrana cellulare, il tumore è chiamato HER2 positivo. Per questo tipo di carcinoma della mammella si può effettuare la terapia anti-HER2  con Trastuzumab (Hercepitin®) o Bevacizumab (Avastin®): la dose raccomandata per il trattamento del cancro al seno è 10 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane; in genere, il farmaco viene combinato con paclitaxel (Abraxane®, Paxene®).

Il farmaco è utilizzato sia in monoterapia, sia in associazione con altri farmaci (es. paclitaxel). Iniziare l’assunzione con 4 mg/kg per infusione e.v. di 90 minuti. Proseguire la terapia con 2 mg/kg per infusione endovenosa di 30 minuti ogni settimana, fino alla completa regressione del tumore.

 Prognosi: il 97,1% delle donne con un tumore allo stadio 1 sopravvive per cinque anni e 94% vive più di dieci anni.
Nei tumori al secondo stadio, l’88% delle donne vive per più di cinque anni e il 79,4% supera i dieci anni. Il tasso di mortalità è alto anche nelle neoplasie al terzo stadio: il 70,1% delle donne vive oltre cinque anni e il 46,3% vive per oltre dieci anni. Al quarto stadio la speranza di vita media è di:

  • 4-6 mesi se la paziente ha delle metastasi epatiche;
  • Due anni in caso di metastasi polmonari;
  • Maggiore di 5 anni se ci sono solo metastasi ossee.

Carcinoma tubulare: è molto raro (1-2% di tutti i carcinomi mammari invasivi). È chiamato così perché le cellule tumorali al microscopio ottico appaiono disposte in  singolo strato a formare tubuli ben definiti (29-38).
È più frequente in donne di età  >50 anni.
La prognosi di questo tipo di tumore è solitamente molto buona in rapporto al ca. intraduttale standard perché questo tipo di cellule tumorali cresce lentamente, ha una bassa incidenza di metastasi linfonodali (2-11%), un basso tasso di recidiva locale e un  tasso di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni generalmente superiore al 90% La prognosi è soprattutto molto favorevole se non è associato ad altri tipi di tumore (carcinoma tubulare puro) (34-40). 

Recenti studi hanno suggerito un possibile ruolo del CT come precursore del ca. duttale in situ (DCIS) di lieve grado (41-45).

La diagnosi e il trattamento locale (chirurgia e radioterapia) sono in linea generale uguali agli altri tipi di carcinoma (46-49). La ricerca del nodo sentinella e la biopsia linfonodale ascellare non è ritenuta necessaria dalla maggior parte degli AA. in caso di CT <1 cm; ma anche in questi casi si sono ritrovati casi di micrometastasi ascellari anche se molto rari (46-51). 

Terapia medica adiuvante: La maggior parte dei carcinomi tubulari contiene i recettori ormonali per gli estrogeni e il progesterone. È perciò solitamente indicata una terapia ormonale (50-59).

Poiché il carcinoma tubulare si diffonde molto meno di altri tipi di tumore alle ghiandole linfatiche dell’ascella e ad altre aree del corpo la chemioterapia è raramente indicata (53-57).

Il carcinoma tubulare inoltre non presenta di solito sulla superficie delle cellule tumorali la proteina (detta anche recettore) chiamata HER2 (o Cerb-B2) che stimola le cellule tumorali a crescere. Non vi è perciò indicazione alla terapia biologica mirata (terapia a bersaglio) (52-56).

Carcinoma midollare

Il carcinoma midollare rappresenta il 3-5% di tutti i carcinomi mammari. Può svilupparsi in qualsiasi età, ma predilige le donne di età compresa fra i 40 e i 50 anni. 

Di solito interessa una sola mammella e solo nel 3%  è multifocale.

Diagnosi: Il carcinoma midollare all’esame ecografico e/o Rx appare come un nodulo piccolo e ben definito, irregolare, non mobile. Ma una diagnosi precisa e specifica del carcinoma midollare è possibile solo con biopsia e valutazione istologica.

All’esame istologico la massa tumorale appare circondata ed invasa da un gran numero di linfociti, accorsi in loco come risposta del sistema immunitario alla presenza del carcinoma. La presenza di linfociti fornisce  il nome di ca. midollare. Il CM si caratterizza inoltre perchè, a differenza degli altri carcinomi mammari, presenta di solito un margine ben definito, netto rispetto al tessuto sano circostante.

Altra caratteristica del carcinoma midollare è la presenza pressocchè costante nella paziente della mutazione del gene BRCA1.

La prognosi di questo tipo di tumore è solitamente molto buona, grazie alla crescita lenta e alla strettissima adesione intercellulare delle cellule carcinomatose. 

Il trattamento (chirurgia e radioterapia) è, in linea generale, uguale agli altri tipi di carcinomi mammari.

Terapia medica adiuvante: molto spesso all’esame istologico i tumori midollari   si presentano come triplo negativi: ai recettore degli estrogeni (ERs),  ai recettori del progesterone (PRs) e ai recettori del fattore di crescita epidermico umano 2 (HERs-2). Nei carcinomi midollari non è perciò indicata né una terapia ormonale né la terapia biologica mirata con Trastuzumab (Herceptin®)Poiché il carcinoma midollare ha in genere una prognosi favorevole e scarsa aggressività, anche la chemioterapia  è raramente indicata.

Carcinoma infiammatorio

Il carcinoma infiammatorio è una forma rara (1-4% di tutti i tumori) e a rapida crescita di tumore al seno.

È chiamato così perché la pelle del seno assume un aspetto rosso e infiammato. Questo cambiamento del seno può avvenire molto velocemente e può somigliare ad alcune forme di mastite. L’aspetto infiammatorio è causato dalle cellule tumorali che bloccano i piccoli vasi linfatici del seno e della pelle. I vasi linfatici fanno parte del sistema linfatico che ha un ruolo importante nel difendere il corpo dalle infezioni.

Sintomatologia

I disturbi di un carcinoma infiammatorio possono insorgere in un breve periodo di tempo. I sintomi più comuni sono rappresentati da calore, rossore e gonfiore del seno che può diventare dolente. Possono comparire dei solchi sulla pelle e il seno può avere un aspetto simile alla pelle di un’arancia (definito con il termine francese peau d’orange). In alcuni casi possono essere presenti noduli, dolori, secrezioni o retrazioni verso l’interno del capezzolo e/o dell’areola.

Diagnosi

La diagnosi può essere difficile perché i sintomi sono simili a malattie benigne del seno come la mastite.

Il primo esame che viene abitualmente eseguito è l’esame clinico a cui fa seguito una mammografia spesso associata ad una ecografia  del seno e delle aree di drenaggio linfatico (ascella, collo). In alcuni casi può essere utile eseguire una RMN. Altri esami radiologici  sono abitualmente prescritti (TAC, scintigrafia ossea o PET per verificare che il tumore non si sia diffuso ad altri organi del corpo.
Per arrivare a una diagnosi definitiva è comunque necessaria una biopsia per ottenere un esame istologico.

Terapia

Il carcinoma infiammatorio può crescere più velocemente di altri tipi di tumore e quindi diffondersi ad altre parti del corpo. Per questa il ragione il trattamento deve essere iniziato velocemente.

Il tipo di trattamento dipende dal risultato della biopsia e degli esami radiologici che sono stati eseguiti.

Nella maggior parte dei casi viene usata una combinazione di diverse terapie, usate di solito in successione:

  •  Terapia sistemica:
    viene di solito usata come prima scelta. Nella maggior parte dei casi il carcinoma infiammatorio non contiene i recettori ormonali per gli estrogeni e il progesterone. La chemioterapia  rappresenta perciò il trattamento di scelta mentre non è indicata la terapia ormonale. Il carcinoma infiammatorio presenta invece, più spesso che altri tipi di tumori, sulla superficie delle cellule tumorali il recettore HER2 (o Cerb-B2) che stimola le cellule tumorali a crescere. Può essere quindi utile associare alla chemioterapia una terapia biologica mirata (terapia a bersaglio) con Herceptin.
  • Chirurgia
    Poiché il carcinoma infiammatorio tende a coinvolgere più aree del seno e a interessare diffusamente i vasi linfatici, il trattamento chirurgico indicato è di solito la mastectomia. È sempre raccomandato rimuovere e analizzare alcuni o tutti i linfonodi sotto il braccio (ascella) per verificare se questi contengano o meno cellule tumorali. I linfonodi dell’ascella sono infatti la prima tappa attraverso cui le cellule tumorali vengono filtrate dal sistema linfatico. Sapere se i linfonodi siano interessati dal tumore è importante per decidere quali trattamenti proporre dopo l’intervento chirurgico.
  • Radioterapia 
    Nella maggior parte dei casi è indicata una radioterapia sulla parete toracica e spesso sulle aree di drenaggio linfatico (ascella, collo).
  • Chirurgia ricostruttiva
    La necessità di una radioterapia postoperatoria su un’ampia regione (parete toracica e aree di drenaggio linfatico) e di verificare che la malattia non si ripresenti precocemente nelle sedi dell’intervento fanno sì che la ricostruzione del seno venga di solito considerata e discussa solo in un secondo tempo (cosiddetta ricostruzione ritardata).

Nonostante il carcinoma infiammatorio sia una forma più seria di tumore al seno, le possibilità di trattamento sono migliorate negli ultimi anni e con esse anche la prognosi.

Carcinoma mucinoso

Il carcinoma mucinoso puro (detto anche colloide) è molto raro (2% di tutti i tumori): più spesso è associato ad altri tipi di tumore. È chiamato così perché le cellule tumorali appaiono al microscopio circondate da muco. La prognosi di questo tipo di tumore è solitamente molto buona.
La diagnosi e il trattamento locale (chirurgia e radioterapia) sono in linea generale uguali agli altri tipi di tumore.

Terapie medica: 

La maggior parte dei carcinomi mucinosi contiene i recettori ormonali per gli estrogeni e il progesterone (proteine all’interno delle cellule a cui si legano gli ormoni femminili che stimolano le cellule tumorali a crescere). È perciò solitamente indicata una terapia ormonale.
Poiché il carcinoma mucinoso nella maggior parte  dei casi non interessa le ghiandole linfatiche ascellari e la sua crescita è lenta, la chemioterapia è raramente indicata.

Il carcinoma mucinoso di solito non presenta sulla superficie delle cellule tumorali la proteina (detta anche recettore) chiamata HER2 (o Cerb-B2)  che stimola le cellule tumorali a crescere. Non vi è perciò indicazione alla terapia biologica mirata (terapia a bersaglio) con Trastuzumab (Herceptin®).

Carcinoma metaplastico

È un tipo di tumore molto raro (<1% di tutti i tumori). In questo tipo di tumore le cellule mammarie si sono trasformate in cellule di altri tessuti. Poiché le cellule tumorali metaplastiche sono di molti tipi, questi tumori possono essere difficili da diagnosticare. Può essere utile perciò una verifica dei preparati istologici.

La diagnosi e il trattamento locale (chirurgia e radioterapia) sono in linea generale uguali agli altri tipi di tumore.

Terapia medica:

I tumori metaplastici all’esame patologico sono abitualmente triplo negativiNei carcinomi metaplastici non è perciò indicata né una terapia ormonale né la terapia biologica mirata (terapia a bersaglio) con Trastuzumab (Herceptin®).
La chemioterapia rappresenta perciò il trattamento precauzionale di scelta in questi tumori.

Carcinoma cribriforme

Circa il 4% dei tumori mammari contengono una parte cribriforme. È  chiamato così perché al microscopio si vedono degli spazi vuoti tra le cellule che lo fanno assomigliare ad un setaccio. Spesso il carcinoma cribriforme è associato al carcinoma tubulare.

I principi di diagnosi e trattamento sono uguali agli altri tipi di tumore.

Tumore filloide maligno

È un tipo di tumore molto raro (<1% di tutti i tumori).

Sintomi

Il tumore filloide maligno si presenta di solito come un nodulo liscio e duro al tatto che può crescere rapidamente e diventare anche di grandi dimensioni.
È più frequente in donne di età tra i 40-50 anni non ancora in menopausa.

Ci sono 3 tipi di tumori filloidi:

  • benigni
  • borderline 
  • maligni

Le informazioni di questo paragrafo si riferiscono ai tumori filloidi maligni e borderline.

Diagnosi

Può essere difficile da diagnosticare perché all’esame clinico può ricordare dei noduli benigni, per esempio i fibroadenomi.

La diagnosi radiologica di solito comprende la mammografia  e l’ecografia  mammaria. In alcuni casi è utile eseguire una RMN per definire meglio l’estensione del tumore e programmare in modo adeguato il trattamento chirurgico successivo.

Trattamento

Chirurgia

L’intervento chirurgico è molto spesso il solo trattamento necessario per un tumore filloide maligno.
Può essere consigliato un intervento conservativo (tumorectomia  o quadrantectomia) . Si tratta dell’asportazione di una parte del tessuto mammario con un margine (bordo) di tessuto normale attorno all’area interessata.
In alcuni casi può essere consigliata una mastectomia. La scelta tra i diversi tipi di intervento dipende da molti fattori, per esempio l’estensione della malattia nel seno e le dimensioni del seno stesso. Le diverse possibilità vanno discusse con il chirurgo di riferimento. Una mastectomia è di solito raccomandata se non è stato possibile ottenere un margine di tessuto sano dopo un intervento conservativo.

Se viene proposta una mastectomia di solito si discute sulla possibilità di una ricostruzione  de seno. L’intervento di ricostruzione può essere eseguito contemporaneamente alla mastectomia oppure in un secondo tempo..

Nel tumore filloide le cellule tumorali non si estendono di solito alle ghiandole linfatiche sotto l’ascella. Per questa ragione abitualmente non è necessario rimuoverle ed esaminarle  come invece è richiesto negli altri casi di tumore invasivo.

Ulteriori trattamenti

Non sono di solito necessari ulteriori trattamenti dopo l’intervento chirurgico.

In alcuni casi rari i tumori filloide maligno e borderline possono riformarsi dopo un intervento chirurgico conservativo: anche in questi casi è di solito sufficiente un ulteriore trattamento chirurgico. Molto più raramente un tumore filloide maligno può diffondersi ad altri organi e richiedere un trattamento oncologico.

Carcinoma papillare

È un tipo di tumore molto raro (<2% di tutti i tumori). È chiamato così perché al microscopio le cellule tumorali sono disposte in una forma che ricorda una felce.

È spesso associato ad un carcinoma duttale in situ (DCIS).

I principi di diagnosi e trattamento sono uguali agli altri tipi di tumore.

Ca. lobulare

  • Cancro mammario triplo negativo, Triple-Negative Breast Cancer (TNBC): sulle cellule tumorali non si riscontrano recettori per estrogeni (ER), recettori per il progesterone (PR) e non HER2. Possono avere una velocità di crescita e diffusione più rapida rispetto a molti altri tipi di cancro mammario. Il 10-20% di questi tumori possiedono recettori per gli androgeni (AR positivi) e da un punto di vista molecolare, questi tumori sono molto simili a quelli della prostata, e potrebbero quindi essere suscettibile agli stessi agenti terapeutici come la bicalutamide (farmaco antiandrogeno non steroideo). Né la terapia ormonale, né i farmaci destinati a HER2 sono efficaci. La chemioterapia post-chirurgica migliora la sopravvivenza a 5 anni (79% vs. 69%) ed attualmente è l’unica terapia medica effettivamente disponibile (14-19).

Carcinoma metastatico
Il carcinoma mammario metastatico è il cancro che si è diffuso oltre il seno provocando delle metastasi:

  1. Polmonari
  2. Ossee
  3. Cerebrali

Carcinoma mammario in gravidanza

Il carcinoma alla mammella durante la gravidanza è piuttosto raro e rappresenta l’1-3% di tutte le diagnosi di cancro al seno.
Le donne alle quali è stato diagnosticato un tumore al seno durante la gravidanza hanno anche la preoccupazione per la sicurezza del nascituro.

Oggi, generalmente non è più necessario interrompere la gravidanza perché le nuove cure sono:

  • Efficaci,
  • Con minori rischi il bambino.

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