Endocrinologia, Novità, PCOS

Inositolo (Vitamina B7)

L’inositolo o mesoinosite o vitamina B7  è una molecola presente in natura sotto molteplici forme chimiche (isomeri), ma la conformazione più comune è quella chiamata mioinositolo; è classificabile come carboidrato, anche se in realtà il potere dolcificante è quasi nullo ed il gusto appena percepibile.

L’inositolo si trova in molti alimenti, in particolare nei cereali, nelle noci, nella frutta specialmente in meloni ed arance.

Nell’organismo umano è presente nei fosfolipidi ed è in grado di stimolare la produzione endogena di lecitina, da parte dell’organismo stesso. La lecitina è attiva nel trasporto dei lipidi dal fegato alle cellule e  contribuisce a ridurre il contenuto di grassi nel sangue, proteggendo così i vasi sanguigni.

Grande importanza, inoltre, riveste l’inositolo sul metabolismo delle cellule del sistema nervoso per la sua capacità di attivare il processo di respirazione dei mitocondri. Viene perciò utilizzato per regolare i disturbi da ansia.

Molto promettenti ed ormai numericamente consistenti sono gli studi che dimostrano l’utilità del D-chiro-inositolo (DCI) nel trattamento della PCOS grazie alla normalizzazione del metabolismo glicidico. Infatti, è stato trovato in studi in doppio cieco che esso è un trattamento efficace per diverse manifestazioni cliniche della sindrome dell’ovaio policistico, tra cui l’insulino-resistenza, iperandrogenismo, e oligoamenorrea (1,2). Questi studi hanno dimostrato che esistono difetti del metabolismo del DCI nella sindrome dell’ovaio policistico chiarendo così il conseguente ruolo del DCI nella trasduzione del segnale dell’insulina (3-5).

Effetti dell’inositolo sulla spermatogenesi: una carenza di inositolo causa scarsa maturazione degli spermatozoi;

Effetti benefici supposti ma non dimostrati

  • Protegge dalle malattie cardiovascolari.
  • Protegge dalle neuriti periferiche associate al diabete (alcuni studi hanno dimostrato un promettente utilizzo, ma in definitiva non sono stati effettuati studi ben controllati).
  • Contrasta la caduta dei capelli.
  • Funziona come leggero agente anti-ansiogeno.
  • Aiuta a controllare i livelli ematici di colesterolo.
  • Facilita la produzione di lecitina nell’organismo.
  • Tratta le costipazioni con il suo effetto stimolante sull’azione muscolare del canale alimentare.


 
Sintomi da carenza di vit B7:  si manifestano  nei forti bevitori di bevande contenenti caffeina. .


Sintomi supposti non dimostrati

  • Eczema.
  • Stipsi.
  • Alterazione della vista.


Esami di laboratorio rivelatori di carenza: Nessuno disponibile, eccetto che per scopi sperimentali.


Prodotti commerciali:

  • Inofolic granulare 2 gr: due cucchiai in acqua 
  • Redestop bustine 4 gr: una bustina al dì durante  o dopo i pasti
  • Inofert bustine
  • Chirofol 500 capsule (chiro-inositolo, ac. folico, vitamina B12, Mn)

Bibliografia:

  1. Nestler J E, Jakubowicz D J, Reamer P, Gunn R D, Allan G, Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome in N Engl J Med, vol. 340, nº 17, 1999, pp. 1314–1320, DOI:10.1056/NEJM199904293401703, PMID 10219066.
  2. ^ Iuorno M J, Jakubowicz D J, Baillargeon J P, Dillon P, Gunn R D, Allan G, Nestler J E, Effects of d-chiro-inositol in lean women with the polycystic ovary syndrome in Endocr Pract, vol. 8, nº 6, 2002, pp. 417–423, PMID 15251831.
  3. ^ Larner J, D-chiro-inositol–its functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance in Int J Exp Diabetes Res, vol. 3, nº 1, 2002, pp. 47–60, DOI:10.1080/15604280212528, PMC 2478565, PMID 11900279.
  4. ^ JE. Nestler, DJ. Jakubowicz; MJ. Iuorno, Role of inositolphosphoglycan mediators of insulin action in the polycystic ovary syndrome. in J Pediatr Endocrinol Metab, 13 Suppl 5, 2000, pp. 1295-8, PMID 11117673.
  5. Nestler JE: Insulin regulation of human ovarian androgens. Hum Reprod. 1997 Oct;12 Suppl 1:53-62.
PCOS

Policistosi ovarica e dieta

 Le pazienti affette da sindrome da policistosi ovarica (PCOS) traggono evidenti benefici metabolici, ormonali e clinici dalla somministrazione di antiossidanti, ac. grassi monoinsaturi e polinsaturi e dalla riduzione del peso corporeo. In pazienti PCOS che hanno seguito una dieta eucalorica si sono evidenziati una diminuzione della secrezione di LH,  iperinsulinemia, insulino-resistenza, iperglicemia, ipercolesterolemia-LDL, ipertrigliceridemia e iperandrogenemia, ed una  depressione dell’attività dell’enzima P450c17α a livello ovarico. Sono invece potenziati l’attività dell’Insulin-like growth factor binding protein-I (IGFBP-1) e la secrezione epatica di sex hormone binding globulin (SHBG), Tutto ciò si traduce in aumentata percentuale di ovulazione spontanea e diminuzione di acne, irsutismo ed obesità (1,2).

E’ quindi estremamente utile approntare una dieta simile a quelle utilizzate per i pazienti affetti da diabete mellito (3) II, di tipo mediterraneo,2.000 Kcal,  bassa percentuale di grassi saturi (<5%), ipoglicidica (carboidrati <45%), iperproteica (15-20%) e con percentuale del 20% di ac. grassi mono-polinsaturi (4). E’ una dieta  in cui è abbondante la percentuale di alimenti ricchi di fibre (25 gr/die), frutta, verdure fresche, insalate, pesce di mare, olio di oliva, zuppe di verdure e cereali, riso, farro, orzo. Limitata invece deve essere l’assunzione di pane, pizza,  farina bianca, alcolici, birra, formaggi, dolci (5).

 I cibi ricchi di fibre sono crusca (40%), cacao,  pane, riso e pasta integrali, verdura cotta e cruda (carciofi, spinaci), legumi (piselli, fagioli), frutta. Si può integrare la quantità di fibra introdotta con l’alimentazione aggiungendo 2-3 cucchiai di crusca in polvere disciolte in acqua, nel latte, minestra, yogurt.

Omega 3 (EPA e DHA, ALA): sono acidi grassi polinsaturi, detti anche ac. grassi essenziali o EFA (Essential Fatty Acids) noti per la loro presenza nelle membrane cellulari e per il mantenimento della loro integrità, soprattutto del SNC, retina e globuli rossi. La principale fonte alimentare degli ω-3 è rappresentata dai pesci, in particolare quelli ad alto contenuto di grassi: merluzzo, salmone, aringhe, pesce azzurro.

 

 

 

 

Alimenti da evitare

 

-       Carni grasse: oca, maiale grasso, gallina, castrato;

-      Carni insaccate: coppa, cotechino, mortadella, salsiccia, salame, wurstel, zampone;

-      Pesci grassi: capitone, anguilla…

-      Salse grasse ed elaborate, fritture in genere;

-       Alcool e derivati

-       Limitare il consumo di dolci farciti con panna e creme in genere.

 

 

ARTICOLI CORRELATI 

 

References:

  1. Douglas C.C., Gower B.A., Darnell B.E., Ovalle F., Oster R.O. and Azziz R.: “Role of diet in the treatment of polycystic ovary syndrome”. Fertil Steril 2006;85;3:679-688.
  2. Jakubowicz DJ, Nestler JE: “17-α-hydroxyprogesterone responses to leuprolide and serum androgens in obese women with and without polycystic ovary syndrome after dietary weigth loss”. J. Clin Endocrinol Metab 1997;82(2):556-560.
  3. American Diabetes Association (ADA): “Nutritional recommendations and principles for individuals with diabetes mellitus”. Diabetes care 1987;10(1):126-132.
  4. Kasim-Karakas SE, Almario SU, Gregory L, Wong R, Todd H, Lasley BL: “Metabolic and endocrine effects of a polyunsaturated fatty acid-rich diet in polycystic ovary syndrome”. J Clin Endocrinol 2004;89:615-620.
  5. Nestler JE, Power LP, Matt DW, Steingold KA, Plymate SR, Rittmaster RS: “A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone binding levels in obese women with the polycystic ovary syndrome”. J Clin Endocrinol Metab 1991;72(1):83-89.

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Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli

Endocrinologia, PCOS

Metformina

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formula della metformina

La metformina è un farmaco della famiglia delle biguanidi  utilizzato per il trattamento del diabete di tipo 2 in monoterapia o in associazione con insulina o sulfaniluree.

La metformina permette di ottenere un controllo efficace della glicemia non solo nei pazienti obesi, ma anche in quelli sovrappeso o normopeso.

La riduzione della glicemia e dell’emoglobina glicata si associa ad una riduzione significativa del rischio di complicanze microvascolari (retinopatia e nefropatia) e macrovascolari (malattie cardiovascolari quali infarto e ictus) legate al diabete.

La metformina viene commercializzata in compresse o polvere per somministrazione orale con i nomi commerciali di Glucophage 500 mg, 850 mg, 1000 mg  e 1000 mg unidie, Metforal 500 e 850 mg, Metfonorm, Glibomet, Glibonorm, Gliconorm, Suguan M, Metbay oltre che come Metformina generico.

La formula bruta di metformina è C4H11N5.

Somministrata per via orale viene assorbito a livello intestinale, raggiunge la massima concentrazione plasmatica dopo 2 ore e viene eliminata in forma  immodificata nelle urine (1-4).

Farmacodinamica: il meccanismo d’azione della metformina non è ancora completamente chiarito ma sembra non stimolare la produzione insulinica da parte delle cellule β pancreatiche del Langherans come invece avviene per le sulfaniluree e quindi non provoca ipoglicemia. E, diversamente dalle sulfaniluree, non induce aumento del peso corporeo perchè non stimola la secrezione di insulina. Si ritiene che essa agisca:

  1. riducendo la gliconeogenesi e e la glicogenolisi, processi attraverso i quali aumenta la secrezione epatica di glucosio (10-30%) mediante alterazione dei substrati del complesso  della catena respiratoria mitocondriale;
  2. stimolando l’uptake del glucosio da parte di fegato, muscoli e tessuto adiposo aumentando la sensibilità dei recettori dell’insilna e l’espressione di recettori specifici come il GLUT4 (Insulin-regulated Glucose Transporter)  con riduzione dell’insulina-resistenza del 50%;
  3. riducendo l’assorbimento del glucosio da parte dell’iintestino mediante metabolizzazione anaerobica del glucosio (5).
  4. Recenti evidenze hanno dimostrato che la metformina attiva direttamente l’AMPc, producendo effetti metabolici su esposti (6).

La metformina non induce ipoglicemia in persone non diabetiche a meno che non ne vengano assunte alte dosi. La metformina non agisce in assenza di insulina.

La metformina viene assunta per os e viene assorbita a livello intestinale, nel plasma circola in forma libera. Il farmaco non viene metabolizzato ed è eliminato come tale attraverso le urine.
La sua emivita è di circa 1,5-3 ore.

Indicazioni terapeutiche: 

  1. Diabete tipo II:  attualmente la metformina viene considerata il farmaco di scelta nelle persone affette da diabete di tipo II (non insulino dipendente). Presenta dei vantaggi interessanti specie in persone obese in quanto non induce aumento di peso e la comparsa di ipoglicemia risulta essere un fenomeno poco comune (4).
  2. Iperlipidemia: La somministrazione di metformina è associata ad un miglioramento del profilo dei lipidi plasmatici con riduzione dei trigliceridi (45%) e del colesterolo LDL (4-6).
  3. Associazione con le sulfaniluree: La metformina, inoltre, può anche essere associata alle sulfaniluree, qualora quest’ultime si siano rivelate insufficienti.
  4. Policistosi ovarica: la somministrazione di metformina nelle pazienti affette da policistosi ovarica (PCOS), patologia fequentemente indotta dall’iperglicemia. Inoltre la metformina riduce la concentrazioni di ormoni androgeni ovarici e surrenalici, migliora il ciclo ovulatorio e l’outcome gravidico sia in monoterapia che in associazione con Clomifene e gonadotropine esogene (5-8). Il meccanismo principale di azione è da ricondurre alla riduzione dell’insulino-resistenza cui consegue riduzione degli androgeni surrenalici e ovarici, miglioramento del microambiente ovarico e conseguentemente ottimizzazione della sensibilità della granulosa all’azione delle gonadotropine e riduzione dell’iperattività delle cellule tecali (8-16). Inoltre la somministrazione di metformina durante il 1° trimestre di gravidanza riduce sensibilmente la percentuale di aborti spontanei. Nel foglietto illustrativo l’uso della metformina è controindicato in gravidanza; tuttavia sia in Canada sia negli Stati Uniti è in crescita l’uso off-label di tale farmaco nel trattamento dell’infertilità causata da PCOS. Recenti studi hanno suggerito che l’uso di metformina durante la gravidanza riduce l’elevata incidenza di aborti spontanei in donne PCOS (30-50%) e di diabete gestazionale (31% delle donne non trattate contro il 3% delle donne trattate) (18-21).
  5. Obesità: Nelle pazienti obese impiegata in associazione ad una dieta ipocalorica riduce il peso corporeo (11);
  6. Iperomocisteinemia: inoltre riduce l’iperomocisteinemia frequentemente presente nelle pazienti PCOS (12)
  7. Irsutismo: associata alla flutamide , o meglio con la più recente bicalutamide, o alla finasteride e/o alla cimetidina  riduce l’irsutismo del 40%. La finasteride (Finastid,® Genoprost® cpr 2.5 mg) blocca l’attività dell’enzima 5-α-reduttasi  facendo diminuire il diidrotestosterone (DHT) ma aumenta i valori di testosterone. Preferibile utilizzare la flutamide (Eulexin® cpr 250 mg) e, ancor meglio,  la bicalutamide (Kalumid®, Casodex® cpr 250 mg) agiscono  inibendo il legame fra DHT e recettore per gli androgeni (13-14) mentre la cimetidina (Tagamet® cpr 200-400 mg, Biomag® cpr 800 mg), antagonista recettoriale per i recettori H2 e impiegato per la terapia dell’ulcera peptica, esercita la sua azione mediante competizione recettoriale con gli androgeni e inibendo la traslocazione del complesso ormone-recettore al nucleo.

 Dosaggio terapeutico: generalmente le terapie a base di metformina prevedono una dose iniziale di 500 mg dopo colazione. Dopo qualche giorno, se la glicemia non si è normalizzata, si può aumentare la dose di farmaco fino a 1500-2.000 mg/die distribuendola in maniera frazionata dopo i pasti principali della giornata. Si consiglia di non superare i 3 g/die. Il frazionamento del farmaco lungo l’arco della giornata viene utilizzato al fine di limitare i fastidiosi effetti collaterali gastrointestinali che altrimenti si avrebbero a seguito d’una somministrazione unica.

L’acarbosio (Glucobay), la cimetidina, il fenprocumone, la gomma guar riducono del 35% il picco plasmatico della metformina.

Il sovradosaggio di metformina si manifesta con irritazione gastrointestinale, acidosi metabolica, acidosi lattica, ipoglicemia, ipovolemia, convulsioni, oliguria, anuria, depressione respiratoria, shock, coma.

Effetti collaterali: sono generalmente dose-dipendenti

  • Disturbi del tratto gastro-intestinale: nausea, vomito, anoressia, diarrea, flatulenza, tensione addominale. Interessano il 50% dei pazienti e si riducono con il passare del tempo, ma in caso di persistenza occorre interrompere la terapia. Per attenuare i disturbi gastrointestinali è opportuno assumere metformina durante o dopo i pasti. Inoltre l’uso cronico della metformina può limitare l’assorbimento di vitamina B12 e ac. folico per cui si consiglia di valutare i livelli ematici di tali fattori e l’emocromo al fine di valutarne la necessità di una supplementazione parenterale (17).
  • acidosi lattica:  è la complicanza più grave, anche se rara, della terapia con metformina. Si può sviluppare in seguito all’eccesiva assunzione o all’accumulo di metformina per ridotta escrezione renale, epatopatie, eccessivo consumo di alcool e malattie cardiorespiratorie croniche. Un’altra condizione favorente l’insorgere di acidosi lattica è rappresentata dall’ipossia tissutale perchè si associa ad un aumento della produzione di acido lattico. Un insufficiente apporto di ossigeno ai tessuti si verifica ad esempio in caso di insufficienza cardiaca e di broncocostrizione.  In tutti questi pazienti e nei bambini di età <10 anni la somministrazione di metformina è controindicata.

La metformina deve essere temporaneamente sospesa in caso di intervento chirurgico e procedure diagnostiche che usano mezzi di contrasto iodati (queste sostanze possono interferire con la funzionalità renale).
I sintomi dell’acidosi lattica comprendono crampi agli arti, dolore toracico, paresi muscolare, anoressia, nausea, vomito, diarrea, aumento dell’ampiezza e della frequenza del respiro, lipotimia o perdita di coscienza.

References:

  1. Eisenhardt S.,      Schwarzmann N., Henschel V., Germeyer A., von Wolff M., Hamann A., Strowitzki      T.: J Clin Endocrin Metab, December 13, 2005
  2. Vnitr Lek. 2010 Dec;56(12):1225-7. Metformin as the first line antidiabetic agent Svacina S.
  3. Bertram G. Katzung, Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006. ISBN 88-299-1804-0
  4. Mycek MJ, Harvey RA e Champe PC, Farmacologia. Seconda edizione italiana, Bologna, Zanichelli Editore.
  5. Dunn CJ, Peters DH. Metformin: a review of its pharmacological properties and therapeutic uses in non-insulin dependent diabetes. Drugs. 1995;49:721–749.
  6. Rice S, Pellatt LJ, Bryan SJ, Whitehead SA, Mason HD.Action of metformin on the insulin-signaling pathway and on glucose transport in human granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Mar;96(3):E427-35.
  7. Harborne LRSattar NNorman JEFleming R. Metformin and weight loss in obese women with      polycystic ovary syndrome: comparison of doses. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4593-97.
  8. Schachter M, Raziel A, Friedler S, Strassburger D, Bern O, Ron-El R. Insulin resistance in patients with polycystic ovary syndrome is associated with elevated plasma homocysteine. Hum Reprod. 2003;18:721–727.
  9.  “Sindrome dell’ovaio policistico – Trattamento – NHS Choices” . Nhs.uk. 2011/10/17
  10. Müderris II, Bayram F, Ozcelik B, Güven M (febbraio 2002).”Nuovo trattamento alternativo irsutismo: bicalutamide 25 mg / giorno”. Gynecol. . Endocrinol 16 (1): 63-6
  11. Nestler JE, Stovall D, Akhter N, Iuorno MJ, Jakubowicz MJ. Strategies for the use of insulin-sensitizing drugs to treat infertility in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2002;77:209–215.
  12. Thatcher SS, Jackson EM. Pregnancy outcome in infertile patients with polycystic ovary syndrome who were treated with metformin. Fertil Steril. 2006;85:1002–1009
  13. De Leo V, la Marca A, Ditto A, Morgante G, Cianci A. Effects of metformin on gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 1999;72:282–285
  14. Yarali H, Yildiz BO, Demirol A, Zeyneloglu HB, Yigit N, Bukulmez O, et al. Co-administration of metformin during rFSH treatment in patients with clomiphene citrate–resistant polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial. Hum Reprod. 2002;17:289–294.
  15. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril. 2001;75:46–52.
  16. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:524–529.
  17. Bouchoucha M, Uzzan B, Cohen R.Metformin and digestive disorders. Diabetes Metab. 2011 Jan 12.
  18. McCarthy EA, et al. Metformin in obstetric and gynecologic practice: a review. Obstet Gynecol Surv 2004; 59: 118-127.
  19. Glueck CJ, et al. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril 2001; 75: 46-52.
  20. Glueck CJ, et al. Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002; 77: 520-525.
  21. Briggs GG, et al. Drugs in pregnancy and lactation. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams and Wilkins; 2002.

 

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                                                                                                                                                                                                     Enzo Volpicelli.

PCOS

Metformina e PCOS

La metformina è un farmaco per il trattamento del diabete di tipo 2 della famiglia delle biguanidi. Il meccanismo d’azione della metformina non è ancora chiarito nei dettagli ma non sembra dipendere dalla presenza di cellule β nel pancreas poiché non pare stimolare la secrezione di insulina  come le sulfaniluree. Si ritiene che essa riduca la glicemia sia riducendo la glicogeneogenesi epatica  sia aumentandone il consumo da parte dei tessuti periferici, per aumento della glicogenolisi, sia riducendone l’assorbimento da parte dell’iintestino. Per ciò che riguarda la diminuita gluconeogenesi epatica, si suppone che la metformina alteri i substrati del complesso  della catena respiratoria mitocondriale.

La metformina non induce diminuzione della glicemia in persone non diabetiche a meno che non ne vengano assunte alte dosi. Recenti evidenze hanno dimostrato che la metformina attiva direttamente la AMPC, producendo effetti metabolici su esposti.

La metformina viene assunta per os e viene assorbita a livello intestinale e nel plasma circola in forma libera. Il farmaco non viene metabolizzato ed è eliminato come tale attraverso le urine.
La sua emivita è di circa 1,5-3 ore.

Attualmente la metformina viene considerata il farmaco di scelta nelle persone affette da diabete di tipo II (non insulino dipendente). Presenta dei vantaggi interessanti specie in persone obese in quanto non induce aumento di peso e la comparsa di ipoglicemia risulta essere un fenomeno poco comune.
La metformina, inoltre, può anche essere associata alle sulfaniluree, qualora quest’ultime si siano rivelate insufficienti.
Dosaggio terapeutico: generalmente le terapie a base di metformina prevedono una dose iniziale di 500 mg dopo colazione. Dopo qualche giorno, se la glicemia non si è normalizzata, si può aumentare la dose di farmaco distribuendola in maniera frazionata dopo i pasti principali della giornata. Si consiglia di non superare i 3 g/die. Il frazionamento del farmaco lungo l’arco della giornata viene utilizzato al fine di limitare i fastidiosi effetti collaterali gastrointestinali che altrimenti si avrebbero a seguito d’una somministrazione unica.

Effetti collaterali: sono generalmente dose-dipendenti e di natura gastro-intestinale: nausea, vomito, anoressia, diarrea, flatulenza, tensione addominale. Si riducono con il passare del tempo, ma in caso di persistenza occorre interrompere la terapia. Inoltre l’uso cronico della metformina può limitare l’assorbimento di vitamina B12 e ac. folico per cui si consiglia di valutare i livelli ematici di tali fattori e l’emocromo al fine di valutarne la necessità di una supplementazione parenterale. Talvolta si può sviluppare uno stato di acidosi lattica che compare più frequentemente in persone con insufficienza renale, epatopatie, alcoliste e malattie cardiorespiratorie croniche. In tali pazienti e nei bambini >10 anni la somministrazione di metformina è controindicata (2).

 

 

 

PCOS

PCOS anatomia patologica

Stein-Leventhal nel 1935 indicano 3 criteri anatomo-patologici per definire le ovaie PCOS :

1. Ispessimento fibroso della tunica albuginea dovuto alla aumentata collagenizzazione della superficie

  1. 2. Cisti multiple, definite genericamente in numero “eccessivo”;
  2. 3. Ipersviluppo tecale a danno della granulosa

4. Hughesdon nel 1982 indica un incremento di 2-3 volte della trasformazione dei follicoli antrali in follicoli secondari e terziari

  1. 5. Incrementato volume ovarico

CLASSIFICAZIONE ANATOMO-PATOLOGICA:

TIPO I

TIPO II

TIPO III

TIPO IV

Dal tipo I al tipo IV diminuisce il numero delle cisti e aumenta il numero dei follicoli atresici e l’iperplasia stromale.

L’iperplasia endometriale è una conseguenza dell’iperestrogenismo e dell’amenorrea. Essa provoca sanguinamento uterino prolungato particolarmente dopo lunghi periodi di amenorrea.

L’incidenza del carcinoma endometriale è anch’essa aumentata.

PCOS

PCOS: diagnostica di laboratorio

Le pazienti con sindrome da ovaio policistico (PCOS) presentano un caleidoscopio di variazioni ormonali non sempre facilmente decifrabile e con variazioni notevoli fra le diverse pazienti PCOS. Il complesso quadro ormonale deve perciò essere considerato nella sua globalità e confrontato con la diagnostica clinica e strumentale per individuare le principali alterazioni etiologiche e stabilire la terapia migliore possibile. 

 

I principali marker di laboratorio sono i seguenti: 

  • FSH   normale o basso: la diminuita secrezione di FSH può essere  assoluta o relativa, il rapporto FSH/LH è quasi sempre alterato in favore di LH, ed è dovuta al feed-back negativo sulla secrezione di FSH esercitato dalle alte concentrazioni sieriche di estrone (E1). Quest’ultimo  deriva dalla conversione periferica degli androgeni, soprattutto a livello del tessuto adiposo addominale.

 

  • LH: i livelli plasmatici di LH spesso risultano elevati ad un primo controllo e normali ad un secondo controllo. Probabilmente questo è dovuto al fatto che nella PCOS l’ampiezza dei picchi (ma non la frequenza) di LH è molto più alta della norma mentre la frequenza rimane invariata per cui alti o bassi livelli plasmatici di LH rivelati dall’esame di laboratorio possono dipendere solo dall’aver colto o non col prelievo un picco di secrezione di LH, ricordando che l’emivita di questo ormone è di 30 minuti (1). L’ipersecrezione di LH è conseguente all’ipersecrezione di Gn-RH (pulses aumentati di frequenza e ampiezza) che induce una ipersecrezione di LH e non uguale ipersecrezione di FSH (2).
  • Rapporto LH/FSH  è frequentemente più alto del normale; attualmente questa anomalia è ritenuta la causa primaria della sindrome da policistosi ovarica. Si crea un circolo vizioso in cui non si riconosce più  il punto di partenza e quello di arrivo (Anello di Yen).

  • IGF-1 (Insulin Growth Factor-I): Svolge un’azione di stimolo sulla sintesi di androgeni da parte dell’ovaio. Aumenta nella PCOS (1-3)
  • IGF-BP (IGF-Binding Protein): diminuisce nella PCOS e conseguentemente in circolo aumenta la percentuale di IGF-I libero (1-3).
  • EGF (Epidermal Growth Factor):  la sua concentrazione sierica diminuisce nella PCOS. Svolge un’azione ovarica locale: l’EGF è in grado di inibire l’aromatasi che regola la conversione intrafollicolare degli androgeni in estradiolo a livello delle cellule della granulosa. Bloccando questa conversione si ha un accumulo di androgeni ed “androgenizzazione” ovarica.
  • Anti-Müllerian Hormone (AMH) o MIS (Mullerian-inhibiting sustance): valori sierici normali variano fra 4.6 e  6.7 ng/ml (3); aumenta nelle pazienti PCOS in correlazione con l’aumento della β-inibina . Tuttavia l’AMH ma non la β-inibina  è direttamente correlato con l’aumento del volume ovarico e con l’aumento di LH, LH/FSH, T, A, Insulina, IR che si osserva nelle pazienti PCOS (3). Tuttavia l’AMH manca della sensibilità necessaria per poter essere utilizzato come strumento diagnostico nella PCOS (3). I livelli sierici di AMH sono strettamente correlati con il numero dei follicoli primari e secondari sia nelle donne normali che nelle pazienti PCOS (4,5).
  • β-inibina:  la β-inibina presenta concentrazioni sieriche significativamente più alte nelle pazienti PCOS rispetto ad un gruppo di controllo non-PCOS (70 ± 8.0 vs 40 ± 3.4 pg/ml) (3).

Diagnosi differenziale fra adolescenti anovulatorie con LH elevato  e pazienti PCOS: I livelli sierici di LH ed androgeni sono simili nei due gruppi di pazienti (1-3).

 IPERANDROGENISMO:

La secrezione di tutti gli steroidi, androgeni inclusi, è di tipo pulsatile e sottoposta a ritmi circadiani.  Gli androgeni sono sintetizzati a livello dell’ovaio, surrene e tessuti periferici come le cellule adipose e le cellule muscolari. I principal Androgeni forti sono DHT e Androstendione; Precursori androgenici: DHEA, DHEA-S. Quasi sempre nelle PCOS ritroviamo valori elevati o border-line di uno o più androgeni in conseguenza dell’ipertono dell’LH (v. schema sopra).

  • Testosterone (T):   le concentrazioni plasmatiche del T nelle PCOS sono superiori ai valori normali; solo l’1% del T è nella forma libera (fT), ma in alcune pazienti PCOS la quota libera può essere maggiore sia per l’aumentata secrezione di T che per una riduzione di SHBG. Il fT è negativamente correlato con l’Apolipoproteina-1 (5). Sono considerate iperandrogeniche le donne con androstendione >2.5 ng/ml e testosterone >1 ng/ml .

È molto difficile dimostrare l’origine ovarica o surrenalica dell’androgenemia anche se alti livelli di DHEA-S fanno pensare immediatamente a patologia surrenalica (iperplasia surrenalica, sindrome di Cushing o tumore ACTH-secernente). Che  gli androgeni surrenalici siano capaci di “androgenizzare” l’ovaio rendendo atresici i follicoli inducendo la formazione di microcisti è dimostrato dall’alta incidenza di PCOS in pazienti con sindrome di Cushing o con iperplasia surrenalica da difetto della 21-β-idrossilasi.    Per escludere un difetto enzimatico surrenalico si effettua un test all’ACTH (Synacthen® fl 250 mg e.v.) oppure soppressione surrenalica con Desametazone (DMX): 4 mg/die per 4 giorni.

  • FAI (Free Androgen Index) and bio-available androgen: gli androgeni liberi (FAI) circolano nel sangue per la maggior parte legati a proteine di trasporto a causa della loro insolubilità in soluzioni acquose. In particolare si legano in modo specifico con SHBG, in modo aspecifico con Albumina e in parte circolano non legati (androgeni liberi o FAI). Si considerano come androgeni biodisponibili (bio-AA) la frazione libera sommata alla frazione legata ad Albumina. il FAI si calcola con la formula (T) x (6.11-2.38 x log 10  [SHBG]).
  • 17-OH-Progesterone: il test di stimolazione con HCG o Gn-RH effettuato nella fase follicolare precoce o middle-follicolare, evidenzia un marcato aumento del 17-OH-P nelle pazienti PCOS (1,2).
  •  Prolattina HPRL: risulta aumentata nel 15-20% dei casi di PCOS. Il suo aumento è dovuto all’aumentata produzione di E1.  L’iperprolattinemia a sua volta  aumento di DHEA e DHEA-s per azione specifica della HPRL sulla corteccia surrenalica.

PCOS definizione, frequenza e classificazione

Pubertà e PCOS

PCOS diagnostica clinica

ULTRASONOFRAFIA DELLA POLICISTOSI OVARICA

PCOS anatomia patologica

Metformina e PCOS

Policistosi ovarica terapia medica

POLICISTOSI OVARICA E DIETA

 

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PCOS

PCOS diagnostica clinica

La diagnostica clinica della PCOS è estremamente eterogenea e variabile tale da complicare notevolmente l’iter diagnostico  reso non meno difficoltoso da un altrettanto complicato corredo di dati di laboratorio. La sintomatologia è caratterizzata principalmente da disordini mestruali, iperandrogenismo ed alterazioni metaboliche. Le alterazioni  ovariche funzionali e morfologiche, USG evidenziabili, saranno descritte in altri articoli.

Disordini mestruali: generalmente la presenza isolata di iperandrogenemia permette un’insorgenza normale del menarca seguito da cicli erratici (oligo-amenorrea), indolori e da anovulazione. Una modesta percentuale di  pazienti con iperandrogenismo presenta cicli mestruali regolari o intermittenti e fertilità spontanea. L’associazione con l’obesità complica il quadro clinico, caratterizzandolo di cicli mestruali abbondanti, metrorragie  disfunzionali,  iperplasia endometriale a causa dell’aromatizzazione periferica dell’androstenedione in estrone. Occasionalmente si riscontra anche carcinoma occulto dell’endometrio. Inoltre nelle pazienti obese con iperandrogenismo c’e una maggiore resistenza all’induzione dell’ovulazione. Nelle pazienti PCOS magre si evidenzia una maggiore frequenza di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) nei cicli PMA tale da richiedere un protocollo specifico per la iperstimolazione ovarica (COH).
Galattorrea: conseguenza di una iperprolattinemia quasi sempre modesta <100 ng/ml). La galattorrea è  presente fino al 10 % delle pazienti con PCOS è probabilmente dovuta alla iperplasia delle cellule lattotrope ipofisarie ad opera dell’estrone a sua volta derivato dalla metabolizzazione periferica degli androgeni di origine ovarica e surrenalica.  Spesso si associano abbassamento del tono dopaminergico e iperattivazione degli oppioidi endogeni.
Iperandrogenismo (HA): distinguiamo un un HA biologico: T>50 ng/ml e LH/FSH >2  ed un HA clinico che presenta virilizzazione, irsutismo, acne e obesità addominale.
La virilizzazione interessa circa il 10% delle pazienti con PCOS ed é caratterizzata da approfondimento del tono della voce, aumentata massa muscolare, atrofia delle ghiandole mammarie, alopecia androgena, aumento della libido, e clitoridomegalia.  È espressione clinica dell’iperandrogenismo anche in assenza di alterazione dei dati di laboratorio.
L’obesità di tipo androgino: obesità con una distribuzione del grasso localizzato soprattutto a livello addominale e scapolare,  identificabile da un rapporto circonferenza vita/circonferenza fianchi (WHR) >0.85. L’obesità influisce direttamente sul metabolismo glicidico innescando il circolo vizioso di insulino-resistenza/iperinsulinemia/diabete tipo II.   E’ presente nel 50% delle donne con PCOS. Spesso si associa ad un aumento dei livelli sierici di trigliceridi, colesterolo LDL oltre che a iperinsulinemia come detto sopra.
Irsutismo: presenza di peli terminali, grossi, duri, lunghi, pigmentati in zone abitualmente glabre nelle donne o dotate di fine lanuggine viso, mento, torace, braccia, cosce.  E’ correlato con alcuni parametri tipici della PCOS che costituisce l’80% circa delle cause di irsutismo nelle donne, La gravità dell’irsutismo è correlato con  il grado di obesità, il tasso di testosterone sierico  (T), il volume ovarico,  l’ipoconcentrazione di FSH, l’alterato rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo. Il 60-65 % del testosterone circolante è legato alla TeGB (testosterone-binding globulin) denominata anche sex hormone-binding globulin (SHBG); il 35-40% è legato all’albumina con un legame a bassa affinità, e solo 1-2% del testosterone è libero. Nelle pazienti PCOS spesso si assiste ad una diminuita sintesi della SHBG epatica, a causa dell’obesità e della iperinsulinemia, per cui aumenta la percentuale di T sierico non legato (T free) e quindi prontamente disponibile per la sua attività androgenica. Non sempre però il grado di irsutismo è correlato con la concentrazione degli androgeni plasmatici che spesso risulta normale; c’è  quindi una maggiore sensibilità agli androgeni da parte dell’unità pilo-sebacea ed in particolare una iperattività della 5-α-reduttasi, enzima  che trasforma il T in DHT (diidrotestosterone) principale responsabile dell’irsutismo. L’aumentato metabolismo del T a livello dell’unità pilo-sebacea produce una diminuzione dei livelli plasmatici dell’ormone circolante e, per un fenomeno di feed-back positivo, un aumento della quantità totale prodotta creando così un circolo vizioso iperandrogenismo-irsutismo-iperandrogenismo. Da ricordare che l’attività della 5-α-reduttasi è amplificata anche da iperprolattinemia e iperestrogenemia quasi sempre presenti nelle PCOS.
Alopecia androgenetica: la perdita dei capelli tipicamente si riscontra a livello della sommità del capo e non sulla nuca. Facendo scorrere la mano sopra il cuoio capelluto, come ad accarezzare i capelli, “manovra della carezza”, é facile rendersi conto a vista di quanti sono i capelli corti e sottili (miniaturizzati). Un eccesso di capelli miniaturizzati indica un defluvio in anagen tipico dell’alopecia androgenetica.
Acne: gli androgeni stimolano l’attività mitotica delle ghiandole pilo-sebacee e la sintesi intracellulare dei lipidi (tab. 3). Alla iperproduzione di sebo, in mancanza di adeguata pulizia, consegue abnorme cheratinizzazione, colonizzazione batterica e flogosi locale. Anche il progesterone ha un’azione favorente l’acne; infatti l’acne aumenta nella fase luteinica e all’inizio della gravidanza. Gli estrogeni invece esplicano un’attività anti-acne (63-65).
Un profilo particolare presenta la Pre-PCOS che oltretutto offre un’altra teoria etiologica: LBW-early-life sequence[62].

 

ARTICOLI CORRELATI 

Diagnostica laparoscopica
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Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli

PCOS

Pubertà e PCOS: case control

Scarsi ed incompleti sono i dati presenti nella letteratura nazionale ed internazionale riguardo l’etiologia, i sintomi e segni che caratterizzano le adolescenti affette dalla Sindrome da Policistosi Ovarica (PCOS). Lo studio in questione è inteso a a colmare, almeno in parte, queste lacune.
Materiali e Metodi: Per realizzare lo scopo prefisso è stato chiesto a 250 pazienti  affette da PCOS, reclutate presso il nostro ambulatorio, di riempire un questionario questionario concernente l’insorgenza della pubertà (età del menarca, pubarca e telarca) ed altri dati ad essa correlati. Questi sono poi stati confrontati con quelli relativi alla popolazione dei “controlli”.
Il principale criterio di inclusione delle pazienti nel gruppo dei casi è stato l’evidenza clinica e ormonale di iperandrogenismo ed anovulazione, non  correlata a iperandrogenemia non policistosica.  Le  pazienti che costituivano la popolazione di controllo non erano affette da anovulazione, irsutismo, iperandrogenismo, alterazioni del ciclo, sterilità..
Risultati: In considerazione delle risposte al questionario distribuito ad entrambi i gruppi in studio, i dati rilevanti esitavano in tal modo:  il menarca era insorto all’età di 10,4 ± 1,9 anni nel gruppo PCOS vs. il 12,4  ± 1,5 anni nel secondo;  le pazienti con PCOS riferivano il telarca in media all’età di 9,8 ± 1,5 anni mentre era iniziato in media a 11 ± 1,9 anni nel gruppo controllo; il pubarca si era presentato nel 18% del gruppo PCOS già prima dei 7,8 anni di età, mentre all’interno  popolazione di controllo in nessuna paziente la crescita dei peli pubici era avvenuta così precocemente; i cicli mestruali divennero regolari mediamente all’età di 15,8 anni vs. 13,2 anni.  L’obesità era presente sin da giovane età nel 30% del gruppo PCOS  vs. il 5% all’interno del gruppo controllo; la sonnolenza post-prandiale colpiva circa il 50% delle donne PCOS e solo il 10% all’interno del secondo gruppo.
Tab. 1 – SINTOMATOLOGIA CLINICA
Sintomo
PCOS
Controllo
Menarca
10,4 ± 1,9 anni
12,4 ± 1,5 anni
Telarca
9.8 ± 1.5 anni
11 ± 1,9 anni
Pubarca
<7.8 anni
>10 anni
Regolari cicli
15,6 anni
13,4 anni
Obesità
30%
5%
Sonnolenza post-prandiale
50%
10%
Conclusioni:  menarca e telarca insorgono  più precocemente nelle pazienti  PCOS, in queste addirittura c’è una incidenza non trascurabile di pubarca in giovanissima età. Questi eventi sono da riportarsi con elevata probabilità all’iperandrogenismo ed all’elevato indice di massa corporea (BMI) caratteristico della Sindrome in esame.
Infine non trascurabile è l’ipotesi che la modalità differente nell’insorgenza della pubertà tra i due gruppi considerati sia strettamente correlata alla aumentata frequenza di insulino-resistenza nelle pazienti-PCOS.
References
Rosenfeld RL. Hyperandrogenism in prepubertal girls. Current Issues in Pedia & Adolescent Endocrinology 37: 1333-1358;
Eco, PCOS

Ultrasonografia della policistosi ovarica

Lo studio ultrasonografico dell’ovaio policistico costituisce un aspetto importante della caratterizzazione della PCOS.  Le caratteristiche salienti dell’ovaio policistico sono l’aumentato volume delle ovaie (>6 ml),   l’aumentato numero (>10) di follicoli antrali <10 mm disposti in sede iuxta-corticale e l’alterato rapporto midollare/stroma a favore di quest’ultimo (4).   

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