Endocrinologia, Novità, PCOS

Inositolo (Vitamina B7)

L’inositolo o mesoinosite o vitamina B7  è una molecola presente in natura sotto molteplici forme chimiche (isomeri), ma la conformazione più comune è quella chiamata mioinositolo; è classificabile come carboidrato, anche se in realtà il potere dolcificante è quasi nullo ed il gusto appena percepibile.

L’inositolo si trova in molti alimenti, in particolare nei cereali, nelle noci, nella frutta specialmente in meloni ed arance.

Nell’organismo umano è presente nei fosfolipidi ed è in grado di stimolare la produzione endogena di lecitina, da parte dell’organismo stesso. La lecitina è attiva nel trasporto dei lipidi dal fegato alle cellule e  contribuisce a ridurre il contenuto di grassi nel sangue, proteggendo così i vasi sanguigni.

Grande importanza, inoltre, riveste l’inositolo sul metabolismo delle cellule del sistema nervoso per la sua capacità di attivare il processo di respirazione dei mitocondri. Viene perciò utilizzato per regolare i disturbi da ansia.

Molto promettenti ed ormai numericamente consistenti sono gli studi che dimostrano l’utilità del D-chiro-inositolo (DCI) nel trattamento della PCOS grazie alla normalizzazione del metabolismo glicidico. Infatti, è stato trovato in studi in doppio cieco che esso è un trattamento efficace per diverse manifestazioni cliniche della sindrome dell’ovaio policistico, tra cui l’insulino-resistenza, iperandrogenismo, e oligoamenorrea (1,2). Questi studi hanno dimostrato che esistono difetti del metabolismo del DCI nella sindrome dell’ovaio policistico chiarendo così il conseguente ruolo del DCI nella trasduzione del segnale dell’insulina (3-5).

Effetti dell’inositolo sulla spermatogenesi: una carenza di inositolo causa scarsa maturazione degli spermatozoi;

Effetti benefici supposti ma non dimostrati

  • Protegge dalle malattie cardiovascolari.
  • Protegge dalle neuriti periferiche associate al diabete (alcuni studi hanno dimostrato un promettente utilizzo, ma in definitiva non sono stati effettuati studi ben controllati).
  • Contrasta la caduta dei capelli.
  • Funziona come leggero agente anti-ansiogeno.
  • Aiuta a controllare i livelli ematici di colesterolo.
  • Facilita la produzione di lecitina nell’organismo.
  • Tratta le costipazioni con il suo effetto stimolante sull’azione muscolare del canale alimentare.


 
Sintomi da carenza di vit B7:  si manifestano  nei forti bevitori di bevande contenenti caffeina. .


Sintomi supposti non dimostrati

  • Eczema.
  • Stipsi.
  • Alterazione della vista.


Esami di laboratorio rivelatori di carenza: Nessuno disponibile, eccetto che per scopi sperimentali.


Prodotti commerciali:

  • Inofolic granulare 2 gr: due cucchiai in acqua 
  • Redestop bustine 4 gr: una bustina al dì durante  o dopo i pasti
  • Inofert bustine
  • Chirofol 500 capsule (chiro-inositolo, ac. folico, vitamina B12, Mn)

Bibliografia:

  1. Nestler J E, Jakubowicz D J, Reamer P, Gunn R D, Allan G, Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome in N Engl J Med, vol. 340, nº 17, 1999, pp. 1314–1320, DOI:10.1056/NEJM199904293401703, PMID 10219066.
  2. ^ Iuorno M J, Jakubowicz D J, Baillargeon J P, Dillon P, Gunn R D, Allan G, Nestler J E, Effects of d-chiro-inositol in lean women with the polycystic ovary syndrome in Endocr Pract, vol. 8, nº 6, 2002, pp. 417–423, PMID 15251831.
  3. ^ Larner J, D-chiro-inositol–its functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance in Int J Exp Diabetes Res, vol. 3, nº 1, 2002, pp. 47–60, DOI:10.1080/15604280212528, PMC 2478565, PMID 11900279.
  4. ^ JE. Nestler, DJ. Jakubowicz; MJ. Iuorno, Role of inositolphosphoglycan mediators of insulin action in the polycystic ovary syndrome. in J Pediatr Endocrinol Metab, 13 Suppl 5, 2000, pp. 1295-8, PMID 11117673.
  5. Nestler JE: Insulin regulation of human ovarian androgens. Hum Reprod. 1997 Oct;12 Suppl 1:53-62.
PCOS

Policistosi ovarica e dieta

 Le pazienti affette da sindrome da policistosi ovarica (PCOS) traggono evidenti benefici metabolici, ormonali e clinici dalla somministrazione di antiossidanti, ac. grassi monoinsaturi e polinsaturi e dalla riduzione del peso corporeo. In pazienti PCOS che hanno seguito una dieta eucalorica si sono evidenziati una diminuzione della secrezione di LH,  iperinsulinemia, insulino-resistenza, iperglicemia, ipercolesterolemia-LDL, ipertrigliceridemia e iperandrogenemia, ed una  depressione dell’attività dell’enzima P450c17α a livello ovarico. Sono invece potenziati l’attività dell’Insulin-like growth factor binding protein-I (IGFBP-1) e la secrezione epatica di sex hormone binding globulin (SHBG), Tutto ciò si traduce in aumentata percentuale di ovulazione spontanea e diminuzione di acne, irsutismo ed obesità (1,2).

E’ quindi estremamente utile approntare una dieta simile a quelle utilizzate per i pazienti affetti da diabete mellito (3) II, di tipo mediterraneo,2.000 Kcal,  bassa percentuale di grassi saturi (<5%), ipoglicidica (carboidrati <45%), iperproteica (15-20%) e con percentuale del 20% di ac. grassi mono-polinsaturi (4). E’ una dieta  in cui è abbondante la percentuale di alimenti ricchi di fibre (25 gr/die), frutta, verdure fresche, insalate, pesce di mare, olio di oliva, zuppe di verdure e cereali, riso, farro, orzo. Limitata invece deve essere l’assunzione di pane, pizza,  farina bianca, alcolici, birra, formaggi, dolci (5).

 I cibi ricchi di fibre sono crusca (40%), cacao,  pane, riso e pasta integrali, verdura cotta e cruda (carciofi, spinaci), legumi (piselli, fagioli), frutta. Si può integrare la quantità di fibra introdotta con l’alimentazione aggiungendo 2-3 cucchiai di crusca in polvere disciolte in acqua, nel latte, minestra, yogurt.

Omega 3 (EPA e DHA, ALA): sono acidi grassi polinsaturi, detti anche ac. grassi essenziali o EFA (Essential Fatty Acids) noti per la loro presenza nelle membrane cellulari e per il mantenimento della loro integrità, soprattutto del SNC, retina e globuli rossi. La principale fonte alimentare degli ω-3 è rappresentata dai pesci, in particolare quelli ad alto contenuto di grassi: merluzzo, salmone, aringhe, pesce azzurro.

 

 

 

 

Alimenti da evitare

 

-       Carni grasse: oca, maiale grasso, gallina, castrato;

-      Carni insaccate: coppa, cotechino, mortadella, salsiccia, salame, wurstel, zampone;

-      Pesci grassi: capitone, anguilla…

-      Salse grasse ed elaborate, fritture in genere;

-       Alcool e derivati

-       Limitare il consumo di dolci farciti con panna e creme in genere.

 

 

ARTICOLI CORRELATI 

 

References:

  1. Douglas C.C., Gower B.A., Darnell B.E., Ovalle F., Oster R.O. and Azziz R.: “Role of diet in the treatment of polycystic ovary syndrome”. Fertil Steril 2006;85;3:679-688.
  2. Jakubowicz DJ, Nestler JE: “17-α-hydroxyprogesterone responses to leuprolide and serum androgens in obese women with and without polycystic ovary syndrome after dietary weigth loss”. J. Clin Endocrinol Metab 1997;82(2):556-560.
  3. American Diabetes Association (ADA): “Nutritional recommendations and principles for individuals with diabetes mellitus”. Diabetes care 1987;10(1):126-132.
  4. Kasim-Karakas SE, Almario SU, Gregory L, Wong R, Todd H, Lasley BL: “Metabolic and endocrine effects of a polyunsaturated fatty acid-rich diet in polycystic ovary syndrome”. J Clin Endocrinol 2004;89:615-620.
  5. Nestler JE, Power LP, Matt DW, Steingold KA, Plymate SR, Rittmaster RS: “A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone binding levels in obese women with the polycystic ovary syndrome”. J Clin Endocrinol Metab 1991;72(1):83-89.

Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli

Endocrinologia, PCOS

Metformina

La metformina è un farmaco della famiglia delle biguanidi di IIa generazione  utilizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (DM2) in monoterapia o in associazione con insulina o sulfaniluree.  La metformina permette di ottenere un controllo efficace della glicemia non solo nei pazienti obesi (BMI >40 Kg/m2), ma anche in quelli sovrappeso (BMI 35-39) o normopeso (BMI 24-29).

La riduzione della glicemia (v.n.  60-100 mg/dl) e dell’emoglobina glicata (HbA1c  v.n. 4-6%) si associa ad una riduzione significativa del rischio di complicanze microvascolari (retinopatia e nefropatia) e macrovascolari (malattie cardiovascolari quali infarto e ictus) legate al diabete.

La metformina viene commercializzata in compresse con i nomi commerciali di Glucophage 500 mg, 850 mg, 1000 mg  e 1000 mg unidie, Metforal 500 e 850 mg, Metfonorm, Glibomet, Glibonorm, Gliconorm, Suguan M, Metbay oltre che come Metformina generico.

La formula bruta di metformina è C4H11N5.  Somministrata per via orale viene assorbita a livello intestinale, raggiunge la massima concentrazione plasmatica dopo 2 ore e viene eliminata in forma  immodificata nelle urine (1-4). La metformina viene assunta per os e assorbita a livello intestinale; nel plasma circola in forma libera. Il farmaco non viene metabolizzato ed è eliminato come tale attraverso le urine. La sua emivita è di 1,5-3 ore.

Farmacodinamica: il meccanismo d’azione della metformina non è ancora completamente chiarito ma non stimola direttamente la produzione insulinica da parte delle cellule β pancreatiche del Langherans come invece avviene per le sulfaniluree. E, diversamente dalle sulfaniluree, non induce ipoglicemia nè aumento del peso corporeo perchè non stimola la secrezione di insulina se non indirettamente e con modalità glucosio-dipendente. Gli organi bersaglio della metformina sono principalmente: il fegato, il tessuto muscolare scheletrico, il tessuto adiposo e l’intestino. Il tessuto muscolare e adiposo costituiscono il 60% della massa corporea.

Si ritiene che la metformina agisca sul metabolismo del glucosio innescando diversi meccanismi:

  1. riducendo la gliconeogenesi epatica (10-30%) mediante alterazione dei substrati del  sul metabolismo del glucosiocomplesso  della catena respiratoria mitocondriale cAMP dipendente (6);
  2. aumentando la metabolizzazione anaerobica del glucosio
  3. A livello muscolare la traslocazione dei trasportatori GLUT-4 dai siti intracellulari (vescicole) alla membrana plasmatica è favorita anche dalla contrazione, dall’aumento del flusso ematico e dai bassi livelli di glicogeno che caratterizzano l’esercizio fisico di durata. Ciò spiega come mai l’attività sportiva sia un’utilissima medicina nella prevenzione dell’insulino resistenza e nel trattamento del diabete mellito.
  4. stimolando l’uptake del glucosio da parte di fegato, muscoli scheletrici e tessuto adiposo aumentando la sensibilità dei recettori dell’insulina mediante inibizione della fosforilazione negli stessi recettori.
  5. stimolando l’espressione di GLUT4 (Insulin-regulated Glucose Transporter), proteine carrier, normalmente presenti nel citoplasma cellulare che, stimolate dalla metformina, raggiungono la superficie cellulare dove “caricano” le molecole di glucosio e le trasportano all’interno delle cellule (diffusione facilitata, che non richiede l’uso di ATP).A livello muscolare la traslocazione dei trasportatori GLUT-4 dai siti intracellulari (vescicole) alla membrana plasmatica è favorita anche dalla contrazione, dall’aumento del flusso ematico e dai bassi livelli di glicogeno che caratterizzano l’esercizio fisico di durata. Ciò spiega come mai l’attività sportiva sia un’utilissima medicina nella prevenzione dell’insulino resistenza e nel trattamento del diabete mellito tipo II (DM2).
  6. riducendo l’assorbimento del glucosio da parte dell’intestino (5).
  7. Inducendo aumentata secrezione intestinale di GLP-1 (glucagon-like peptide-1) da parte dell’ileo-colon. Questo ormone, il cui gene di espressione è lo stesso del glucagone, stimola la secrezione di insulina e inibisce la secrezione di glucagone da parte del pancreas. Il suo rilascio avviene dopo i pasti, entrando quindi in azione solamente quando la glicemia sale per effetto dei carboidrati introdotti col cibo. Per questo motivo non causa ipoglicemia. Il GLP-1 rallenta lo svuotamento gastrico, aumentando il senso di sazietà in risposta all’assunzione di cibo, e riduce l’appetito, agendo direttamente sui centri di regolazione della fame del sistema nervoso centrale (nucleo del tratto solitario dell’ipotalamo).
  8. Inducendo aumentata secrezione  da parte del tessuto adiposo di adiponectina, ”assassina dei grassi”, ormone dell’uomo “cacciatore” (v.n. 3-30 μg/ml), che a sua volta stimola l’uptake del glucosio a livello epatico e della muscolatura scheletrica. 

  An external file that holds a picture, illustration, etc.<br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br /><br />
Object name is halms658070f2.jpg   La metformina contrasta l’iperglicemia ma non induce ipoglicemia, a meno che non ne vengano assunte alte dosi, perchè la sua efficacia di azione è correlata ai livelli di glicemia, è glucosio-dipendente. La metformina non agisce in assenza di insulina e induce una riduzione dell’insulina-resistenza del 50%.

Indicazioni terapeutiche: 

  1. Diabete tipo II (v. schema sinottico)attualmente la metformina viene considerata il farmaco di scelta nelle persone affette da diabete di tipo II (non insulino dipendente). Presenta dei vantaggi interessanti specie in persone obese in quanto non induce aumento di peso e la comparsa di ipoglicemia risulta essere un fenomeno poco comune (4).
  2. Iperlipidemia: La somministrazione di metformina è associata ad un miglioramento del profilo dei lipidi plasmatici con riduzione dei trigliceridi (45%) e del colesterolo LDL (4-6).
  3. Associazione con le sulfaniluree: La metformina, inoltre, può anche essere associata alle sulfaniluree, qualora quest’ultime si siano rivelate insufficienti.
  4. Policistosi ovarica: la somministrazione di metformina nelle pazienti affette da policistosi ovarica (PCOS), patologia fequentemente indotta dall’iperglicemia. Inoltre la metformina riduce la concentrazioni di ormoni androgeni ovarici e surrenalici, migliora il ciclo ovulatorio e l’outcome gravidico sia in monoterapia che in associazione con Clomifene e gonadotropine esogene (5-8). Il meccanismo principale di azione è da ricondurre alla riduzione dell’insulino-resistenza cui consegue riduzione degli androgeni surrenalici e ovarici, miglioramento del microambiente ovarico e conseguentemente ottimizzazione della sensibilità della granulosa all’azione delle gonadotropine (8-16). Inoltre la somministrazione di metformina durante il 1° trimestre di gravidanza riduce sensibilmente la percentuale di aborti spontanei. Nel foglietto illustrativo l’uso della metformina è controindicato in gravidanza; tuttavia sia in Canada sia negli Stati Uniti è in crescita l’uso off-label di tale farmaco nel trattamento dell’infertilità causata da PCOS. Recenti studi hanno suggerito che l’uso di metformina durante la gravidanza riduce l’elevata incidenza di aborti spontanei in donne PCOS (30-50%) e di diabete gestazionale (31% delle donne non trattate contro il 3% delle donne trattate) (18-21).
  5. Obesità: Nelle pazienti obese, impiegata in associazione ad una dieta ipocalorica, riduce il peso corporeo (11);
  6. Iperomocisteinemia: inoltre riduce l’iperomocisteinemia frequentemente presente nelle pazienti PCOS (12)
  7. Irsutismo: associata alla flutamide , o meglio con la più recente bicalutamide, o alla finasteride e/o alla cimetidina  riduce l’irsutismo del 40%. La finasteride (Finastid,® Genoprost® cpr 2.5 mg) blocca l’attività dell’enzima 5-α-reduttasi  facendo diminuire il diidrotestosterone (DHT) ma aumenta i valori di testosterone. Preferibile utilizzare la flutamide (Eulexin® cpr 250 mg) e, ancor meglio,  la bicalutamide (Kalumid®, Casodex® cpr 250 mg) agiscono  inibendo il legame fra DHT e recettore per gli androgeni (13-14) mentre la cimetidina (Tagamet® cpr 200-400 mg, Biomag® cpr 800 mg), antagonista recettoriale per i recettori H2 e impiegato per la terapia dell’ulcera peptica, esercita la sua azione mediante competizione recettoriale con gli androgeni e inibendo la traslocazione del complesso ormone-recettore al nucleo.
  8. Prevenzione cancro mammario e dell’endometrioLa metformina inibisce la crescita delle cellule tumorali e apoptosi delle stesse mediante diversi meccanismi.
  • inversione dell’iperglicemia, della resistenza all’insulina e dell’iperinsulinemia, con conseguente riduzione di livelli di glucosio, insulina e IGF.
  • normalizzazione del rapporto estrogeni/progesterone
  • diminuzione dei livelli sierici degli androgeni in seguito alla “normalizzazione”  dell’ambiente ovarico (22-25).
  • decremento dei livelli sierici  della ciclina D1, proteina che inbisce  inibisce il segnale mTOR e la conseguente  transizione G1/S del ciclo cellulare (26-30).
  • ipoespressione dell’asse p53/p21,
  • attivazione di AMPK,
  • inibizione della sintesi degli acidi grassi, dell’angiogenesi e dell’infiammazione (31-40).

Dosaggio terapeutico: generalmente le terapie a base di metformina prevedono una dose iniziale di 500 mg dopo colazione. Dopo qualche giorno, se la glicemia non si è normalizzata, si può aumentare la dose di farmaco fino a 1500-2.000 mg/die distribuendola in maniera frazionata dopo i pasti principali della giornata. Si consiglia di non superare i 3 g/die. Il frazionamento del farmaco lungo l’arco della giornata viene utilizzato al fine di limitare i fastidiosi effetti collaterali gastrointestinali che altrimenti si avrebbero a seguito d’una somministrazione unica.

L’acarbosio (Glucobay), la cimetidina, il fenprocumone, la gomma guar riducono del 35% il picco plasmatico della metformina.

Il sovradosaggio di metformina si manifesta con irritazione gastrointestinale, acidosi metabolica, acidosi lattica, ipoglicemia, ipovolemia, convulsioni, oliguria, anuria, depressione respiratoria, shock, coma.

Effetti collaterali: sono generalmente dose-dipendenti

  • Disturbi del tratto gastro-intestinale: nausea, vomito, anoressia, diarrea, flatulenza, tensione addominale. Interessano il 50% dei pazienti e si riducono con il passare del tempo, ma in caso di persistenza occorre interrompere la terapia. Per attenuare i disturbi gastrointestinali è opportuno assumere metformina durante o dopo i pasti. Inoltre l’uso cronico della metformina può limitare l’assorbimento di vitamina B12 e ac. folico per cui si consiglia di valutare i livelli ematici di tali fattori e l’emocromo al fine di valutarne la necessità di una supplementazione parenterale (17).
  • acidosi lattica:  è la complicanza più grave, anche se rara, della terapia con metformina. Si può sviluppare in seguito all’eccesiva assunzione o all’accumulo di metformina per ridotta escrezione renale, epatopatie, eccessivo consumo di alcool e malattie cardiorespiratorie croniche. Un’altra condizione favorente l’insorgere di acidosi lattica è rappresentata dall’ipossia tissutale perchè si associa ad un aumento della produzione di acido lattico. Un insufficiente apporto di ossigeno ai tessuti si verifica ad esempio in caso di insufficienza cardiaca e di broncocostrizione.  In tutti questi pazienti e nei bambini di età <10 anni la somministrazione di metformina è controindicata.

La metformina deve essere temporaneamente sospesa in caso di intervento chirurgico e procedure diagnostiche che usano mezzi di contrasto iodati (queste sostanze possono interferire con la funzionalità renale). I sintomi dell’acidosi lattica comprendono crampi agli arti, dolore toracico, paresi muscolare, anoressia, nausea, vomito, diarrea, aumento dell’ampiezza e della frequenza del respiro, lipotimia o perdita di coscienza.

CONCLUSIONI - La metformina è attualmente utilizzata come agente ipoglicemizzante mediante la diminuita produzione di glucosio epatico attraverso una leggera inibizione del complesso mitocondriale interessato alla catena respiratoria. Di conseguenza si instaura una riduzione transitoria dello stato di energia cellulare che stimola l’attivazione di AMPK, noto  sensore energetico cellulare. Di conseguenza, si crede che l’attivazione di AMPK indotta da metformina promuova l’inibizione trascrizionale del programma di gluconogenesi epatica insieme ad altri meccanismi.

È interessante notare che la metformina ha dimostrato proprietà protettive contro le complicanze diabetiche, in particolare riducendo il tasso di mortalità correlato al diabete. Anche se ancora non chiaro, sono stati proposti meccanismi molecolari multipli, tra cui la modulazione del precondizionamento miocardico, la riduzione dell’apoptosi cardiomiociti durante l’ischemia, l’interruttore metabolico durante l’ischemia, la protezione contro lo sviluppo di insufficienza cardiaca o la protezione delle funzioni endoteliali. La maggior parte di loro richiede l’attivazione di AMPK mentre altri (come le proprietà anti-ossidanti della metformina sulle cellule endoteliali) sembrano essere indipendenti dalla chinasi.

La metformina sembra influire sulla PCOS con doppio meccanismo: diminuendo la resistenza all’insulina e normalizzando l’ambiente ovarico.

Infine, il rischio di acidosi lattica è relativamente basso rispetto ai benefici multipli del trattamento con metformina.

Nuove indicazioni cliniche di metformina sono in attesa di studi clinici su larga scala prima di essere raccomandati. Tra di loro, l’uso di metformina nella terapia del cancro e per la prevenzione su larga scala nelle popolazioni pre-diabetiche sembrano quelle più promettenti.

References:

  1. Eisenhardt S.,      Schwarzmann N., Henschel V., Germeyer A., von Wolff M., Hamann A., Strowitzki      T.: J Clin Endocrin Metab, December 13, 2005
  2. Vnitr Lek. 2010 Dec;56(12):1225-7. Metformin as the first line antidiabetic agent Svacina S.
  3. Bertram G. Katzung, Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006. ISBN 88-299-1804-0
  4. Mycek MJ, Harvey RA e Champe PC, Farmacologia. Seconda edizione italiana, Bologna, Zanichelli Editore.
  5. Dunn CJ, Peters DH. Metformin: a review of its pharmacological properties and therapeutic uses in non-insulin dependent diabetes. Drugs. 1995;49:721–749.
  6. Rice S, Pellatt LJ, Bryan SJ, Whitehead SA, Mason HD.Action of metformin on the insulin-signaling pathway and on glucose transport in human granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Mar;96(3):E427-35.
  7. Harborne LRSattar NNorman JEFleming R. Metformin and weight loss in obese women with      polycystic ovary syndrome: comparison of doses. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4593-97.
  8. Schachter M, Raziel A, Friedler S, Strassburger D, Bern O, Ron-El R. Insulin resistance in patients with polycystic ovary syndrome is associated with elevated plasma homocysteine. Hum Reprod. 2003;18:721–727.
  9.  “Sindrome dell’ovaio policistico – Trattamento – NHS Choices” . Nhs.uk. 2011/10/17
  10. Müderris II, Bayram F, Ozcelik B, Güven M (febbraio 2002).”Nuovo trattamento alternativo irsutismo: bicalutamide 25 mg / giorno”. Gynecol. . Endocrinol 16 (1): 63-6
  11. Nestler JE, Stovall D, Akhter N, Iuorno MJ, Jakubowicz MJ. Strategies for the use of insulin-sensitizing drugs to treat infertility in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2002;77:209–215.
  12. Thatcher SS, Jackson EM. Pregnancy outcome in infertile patients with polycystic ovary syndrome who were treated with metformin. Fertil Steril. 2006;85:1002–1009
  13. De Leo V, la Marca A, Ditto A, Morgante G, Cianci A. Effects of metformin on gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 1999;72:282–285
  14. Yarali H, Yildiz BO, Demirol A, Zeyneloglu HB, Yigit N, Bukulmez O, et al. Co-administration of metformin during rFSH treatment in patients with clomiphene citrate–resistant polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial. Hum Reprod. 2002;17:289–294.
  15. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril. 2001;75:46–52.
  16. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:524–529.
  17. Bouchoucha M, Uzzan B, Cohen R.Metformin and digestive disorders. Diabetes Metab. 2011 Jan 12.
  18. McCarthy EA, et al. Metformin in obstetric and gynecologic practice: a review. Obstet Gynecol Surv 2004; 59: 118-127.
  19. Glueck CJ, et al. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril 2001; 75: 46-52.
  20. Glueck CJ, et al. Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002; 77: 520-525.
  21. Briggs GG, et al. Drugs in pregnancy and lactation. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams and Wilkins; 2002.
  22. Wild S., Pierpoint T., Jacobs H., McKeigue P. (2000) Long-term consequences of polycystic ovary syndrome: results of a 31 year follow-up study. Hum Fertil (Camb) 3: 101–105
  23. Niwa K., Imai A., Hashimoto M., Yokoyama Y., Mori H., Matsuda Y., et al. (2000) A case—control study of uterine endometrial cancer of pre- and postmenopausal women. Oncol Rep 7: 89–93
  24. Potischman N., Hoover R.N., Brinton L.A., Siiteri P., Dorgan J.F., Swanson C.A., et al. (1996) Case—control study of endogenous steroid hormones and endometrial cancer. J Natl Cancer Inst 88: 1127–1135
  25. Nagamani M., Stuart C.A., Dunhardt P.A., Doherty M.G. (1991) Specific binding sites for insulin and insulin-like growth factor I in human endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 165: 1865–1871
  26. Mulholland HG, Murray LJ, Cardwell CR, Cantwell MM: Dietary glycaemic index, glycaemic load and breast cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer. 2008 Oct 7; 99(7):1170-5.
  27. Ben Sahra I, Laurent K, Loubat A, Giorgetti-Peraldi S, Colosetti P, Auberger P, Tanti JF, Le Marchand-Brustel Y, Bost F  The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level. Oncogene. 2008 Jun 5; 27(25):3576-86.
  28. Motokura T, Bloom T, Kim HG, Juppner H, Ruderman JV, Kronenberg HM, Arnold A (mayo de 1991). «A novel cyclin encoded by a bcl1-linked candidate oncogene». Nature 350 (6318): 512-5.
  29. Adnane, J; Shao Z, Robbins P D (Jan. de 1999). «Cyclin D1 associates with the TBP-associated factor TAF(II)250 to regulate Sp1-mediated transcription». Oncogene (ENGLAND) 18 (1): 239-47.
  30. Matsuoka, S; Yamaguchi M; Matsukage A (Apr. de 1994). «D-type cyclin-binding regions of proliferating cell nuclear antigen». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 269 (15): 11030-6.
  31.  Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Menendez JA. The antidiabetic drug metformin suppresses HER2 (erbB-2) oncoprotein overexpression via inhibition of the mTOR effector p70S6K1 in human breast carcinoma cells. Cell Cycle. 2009;8:88–96.
  32. Buzzai M, Jones RG, Amaravadi RK, Lum JJ, DeBerardinis RJ, Zhao F, Viollet B, Thompson CB. Systemic treatment with the antidiabetic drug metformin selectively impairs p53-deficient tumor cell growth. Cancer Res. 2007;67:6745–6752. [PubMed]
  33. Jones RG, Plas DR, Kubek S, Buzzai M, Mu J, Xu Y, Birnbaum MJ, Thompson CB. AMP-activated protein kinase induces a p53-dependent metabolic checkpoint. Mol Cell. 2005;18:283–293. [PubMed]
  34. Ben Sahra I, Laurent K, Giuliano S, Larbret F, Ponzio G, Gounon P, Le Marchand-Brustel Y, Giorgetti-Peraldi S, Cormont M, Bertolotto C, Deckert M, Auberger P, Tanti JF, Bost F. Targeting cancer cell metabolism: the combination of metformin and 2-deoxyglucose induces p53-dependent apoptosis in prostate cancer cells. Cancer Res. 2010;70:2465–2475. [PubMed]
  35. Zhuang Y, Miskimins WK. Metformin induces both caspase-dependent and poly(ADP-ribose) polymerase-dependent cell death in breast cancer cells. Mol Cancer Res. 2011;9:603–615.[PMC free article] [PubMed]
  36. Liu B, Fan Z, Edgerton SM, Deng XS, Alimova IN, Lind SE, Thor AD. Metformin induces unique biological and molecular responses in triple negative breast cancer cells. Cell Cycle. 2009;8:2031–2040.[PubMed]
  37. Isakovic A, Harhaji L, Stevanovic D, Markovic Z, Sumarac-Dumanovic M, Starcevic V, Micic D, Trajkovic V. Dual antiglioma action of metformin: cell cycle arrest and mitochondria-dependent apoptosis. Cell Mol Life Sci. 2007;64:1290–1302. [PubMed]
  38. Zhuang Y, Miskimins WK. Cell cycle arrest in Metformin treated breast cancer cells involves activation of AMPK, downregulation of cyclin D1, and requires p27Kip1 or p21Cip1. J Mol Signal. 2008;3:18. [PMC free article] [PubMed]
  39. Ben Sahra I, Regazzetti C, Robert G, Laurent K, Le Marchand-Brustel Y, Auberger P, Tanti JF, Giorgetti-Peraldi S, Bost F. Metformin, Independent of AMPK, Induces mTOR Inhibition and Cell-Cycle Arrest through REDD1. Cancer Res. 2011;71:4366–4372. [PubMed]
  40. Ben Sahra I, Laurent K, Loubat A, Giorgetti-Peraldi S, Colosetti P, Auberger P, Tanti JF, Le Marchand-Brustel Y, Bost F. The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level. Oncogene. 2008;27:3576–3586. [PubMed]
***************************************

Queste  pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con Link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

                                                                                                                                                                                                     Enzo Volpicelli.

PCOS

Metformina e PCOS

Introduzione - La sindrome dell’ovaio policistico è il più comune disturbo endocrinologico che colpisce il 4-12% delle donne e anche il più controverso. La metformina è stata introdotta nei protocolli terapeutici della policistosi ovarica per la sua azione sul metabolismo glicidico, ed in particolare sull’insulino-resistenza, presente nel 60-80% delle pazienti PCOS e direttamente coinvolto nell’eziopatogenesi della PCOS. Inizialmente annunciato come farmaco magico nella terapia della PCOS, attualmente, nonostante l’indicazione off-label si stia diffondendo in USA e Canada, è in corso un’analisi critica sulle condizioni permittenti e sulla reale efficacia di tale terapia (1-4).  

Insulino-resistenza (IR) e PCOS - L’insensibilità all’azione dell’insulina da parte delle cellule bersaglio per difetto di fosforilazione recettoriale, ai normali livelli sierici di insulina è considerato come resistenza all’insulina (IR) (5). L’IR può portare ad eccessiva produzione di insulina, esaurimento della beta cellula ed, infine, a diabete mellito di tipo 2 (DM2). Questa definizione non può essere universalmente gradita ma fornisce una comprensione semplificata di questa patologia. Altre definizioni di insulino-resistenza sono state formulate dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (6). La presenza di IR induce iperproduzione compensativa di insulina dalle cellule beta pancreatiche. Quidi l’IR è caratterizzata da iperinsulinemia in presenza di glicemia normale o lievemente aumentata.  Nella PCOS, l’iperinsulinemia e iperglicemia compensativa è causa di iperandrogenemia assoluta attraverso iperproduzione ovarica di androgeni conseguente a ipersecrezione di LH (7,8) o iperandrogenemia relativa per la diminuita sintesi epatica della globulina legante gli ormoni androgeni (SHBG) (9-14).

L’IR non è considerato un criterio diagnostico in PCOS secondo le associazioni internazionali ESHRE/ASRM (15)  tuttavia, è riconosciuta da molti AA. come una caratteristica frequentemente presente (60-70%) nella PCOS indipendentemente dalla presenza di obesità (16-19) ma  con maggior frequenza nelle donne PCOS obese (20-22). Inoltre, la quantificazione clinica dell’IR non è abbastanza precisa (22,23).

La metformina è un farmaco, della famiglia delle biguanidi, introdotto in commercio per il trattamento del diabete di tipo 2 d. Il meccanismo d’azione della metformina non è ancora chiarito nei dettagli ma non sembra dipendere dall’azione delle cellule beta pancreatiche poiché non sembra agire direttamente sulla secrezione di insulina, diversamente dalle sulfaniluree.

Farmacodinamica: il meccanismo d’azione della metformina non è ancora completamente chiarito ma non stimola direttamente la produzione insulinica da parte delle cellule β pancreatiche del Langherans come invece avviene per le sulfaniluree. E, diversamente dalle sulfaniluree, non induce ipoglicemia nè aumento del peso corporeo perchè non stimola la secrezione di insulina se non indirettamente e con modalità glucosio-dipendente. Gli organi bersaglio della metformina sono principalmente: il fegato, il tessuto muscolare scheletrico, il tessuto adiposo e l’intestino.

Si ritiene che la metformina agisca:

  1. riducendo la gliconeogenesi epatica (10-30%) mediante alterazione dei substrati del complesso  della catena respiratoria mitocondriale cAMP dipendente (6);
  2. aumentando la metabolizzazione anaerobica del glusio
  3. A livello muscolare la traslocazione dei trasportatori GLUT-4 dai siti intracellulari (vescicole) alla membrana plasmatica è favorita anche dalla contrazione, dall’aumento del flusso ematico e dai bassi livelli di glicogeno che caratterizzano l’esercizio fisico di durata. Ciò spiega come mai l’attività sportiva sia un’utilissima medicina nella prevenzione dell’insulino resistenza e nel trattamento del diabete mellito.
  4. stimolando l’uptake del glucosio da parte di fegato, muscoli scheletrici e tessuto adiposo aumentando la sensibilità dei recettori dell’insulina mediante inibizione della fosforilazione negli stessi recettori.
  5. stimolando l’espressione di GLUT4 (Insulin-regulated Glucose Transporter), proteine carrier, normalmente presenti nel citoplasma cellulare che, stimolate dalla metformina, raggiungono la superficie cellulare dove “caricano” le molecole di glucosio e le trasportano all’interno delle cellule (diffusione facilitata, che non richiede l’uso di ATP).A livello muscolare la traslocazione dei trasportatori GLUT-4 dai siti intracellulari (vescicole) alla membrana plasmatica è favorita anche dalla contrazione, dall’aumento del flusso ematico e dai bassi livelli di glicogeno che caratterizzano l’esercizio fisico di durata. Ciò spiega come mai l’attività sportiva sia un’utilissima medicina nella prevenzione dell’insulino resistenza e nel trattamento del diabete mellito tipo II (DM2).
  6. riducendo l’assorbimento del glucosio da parte dell’intestino (5).
  7. Inducendo aumentata secrezione intestinale di GLP-1 (glucagon-like peptide-1) da parte dell’ileo-colon. Questo ormone, il cui gene di espressione è lo stesso del glucagone, stimola la secrezione di insulina e inibisce la secrezione di glucagone da parte del pancreas. Il suo rilascio avviene dopo i pasti, entrando quindi in azione solamente quando la glicemia sale per effetto dei carboidrati introdotti col cibo. Per questo motivo non causa ipoglicemia. Il GLP-1 rallenta lo svuotamento gastrico, aumentando il senso di sazietà in risposta all’assunzione di cibo, e riduce l’appetito, agendo direttamente sui centri di regolazione della fame del sistema nervoso centrale (nucleo del tratto solitario dell’ipotalamo).
  8. Inducendo aumentata secrezione  da parte del tessuto adiposo di adiponectina (“assassina dei grassi”) che a sua volta stimola l’uptake del glucodio a livello epatico e della muscolatura scheletrica. 

La metformina viene assunta per os e viene assorbita a livello intestinale e nel plasma circola in forma libera. Il farmaco non viene metabolizzato ed è eliminato come tale attraverso le urine. La sua emivita è di circa 1,5-3 ore.

Attualmente la metformina viene considerata il farmaco di scelta nelle persone affette da diabete di tipo II (non insulino dipendente). Presenta dei vantaggi interessanti specie in persone obese in quanto non induce aumento di peso e la comparsa di ipoglicemia risulta essere un fenomeno poco comune. La metformina, inoltre, può anche essere associata alle sulfaniluree, qualora quest’ultime si siano rivelate insufficienti (1-4). Dosaggio terapeutico: generalmente le terapie a base di metformina prevedono una dose iniziale di 500 mg dopo colazione. Dopo qualche giorno, se la glicemia non si è normalizzata, si può aumentare la dose di farmaco distribuendola in maniera frazionata dopo i pasti principali della giornata. Si consiglia di non superare i 3 g/die. Il frazionamento del farmaco lungo l’arco della giornata viene utilizzato al fine di limitare i fastidiosi effetti collaterali gastrointestinali che altrimenti si avrebbero a seguito d’una somministrazione unica.

Effetti collaterali: sono generalmente dose-dipendenti e di natura gastro-intestinale: nausea, vomito, anoressia, diarrea, flatulenza, tensione addominale. Si riducono con il passare del tempo, ma in caso di persistenza occorre interrompere la terapia. Inoltre l’uso cronico della metformina può limitare l’assorbimento di vitamina B12 e ac. folico per cui si consiglia di valutare i livelli ematici di tali fattori e l’emocromo al fine di valutarne la necessità di una supplementazione parenterale. Talvolta si può sviluppare uno stato di acidosi lattica che compare più frequentemente in persone con insufficienza renale, epatopatie, alcoliste e malattie cardiorespiratorie croniche. In tali pazienti e nei bambini >10 anni la somministrazione di metformina è controindicata (5-8).

 Il razionale della terapia della PCOS con metformina consiste nella capacità di questo farmaco nel ridurre l’iperglicemia e i danni da quest’ultima indotta sulla funzionalità ovarica. Diversamente dalle sulfaniluree, la metformina non induce deplezione della riserva pancreatica e non induce aumento di peso come invece avviene con sulfaniluree e insulina.  La metformina è efficace anche in pazienti non obese e anche in assenza di iperglicemia; invece è inefficace in assenza di iperandrogenemia (9-13).

Conclusioni - L’uso di metformina è associato a una maggiore ciclicità mestruale, un’ovulazione migliorata e una riduzione dei livelli degli androgeni circolanti.  I benefici metabolici sono aumentati in presenza di perdita di peso e la perdita di peso stessa può essere migliorata in presenza di metformina.  

La metformina gioca il suo ruolo nel migliorare l’induzione dell’ovulazione nelle donne con PCOS attraverso una serie di azioni, tra cui la riduzione dei livelli ematici di insulina e i negativi effetti dell’iperinsulinemia sulla biosintesi steroidea e la neogluconeogenesi epatica.

Dosaggio: la terapia con metformina inizia  con 500 mg al giorno ai pasti. Dopo una settimana, la dose viene aumentata a 1000 mg per un’altra settimana e poi a 1500 mg al giorno. La dose target è 1500-2500 mg/die. La risposta clinica è solitamente osservata alla dose di 1000 mg al giorno. 

La combinazione di metformina e Clomifene ha significativamente migliorato l’ovulazione e l’outcome  gravidico rispetto al solo CC (“smoother response”), riduce il rischio di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) e gravidanze multiple e gli effetti negativi del clomifene sul muco cervicale e sul trofismo endometriale.  Il pretrattamento con metformina migliora l’efficacia di CC nei pazienti PCOS con resistenza al CC.  L’associazione di metformina con le gonadotropine nell’iperstimolazione ovarica controllata (COH) permette una riduzione delle dosi di Gn, riduzione OHSS, una più elevata percentuale di gravidanze e riduzione delle percentuali di aborti spontanei del 1° trimestre. Tuttavia, la terapia combinata non ha migliorato le probabilità di gravidanza a termine (10-25). 

Gli effetti collaterali più comuni della metformina sono dolori addominali, crampi, nausea e diarrea, in alcuni casi così gravi da costringere ad interrompere la terapia (14-31).

Prima di iniziare la terapia con metformina è utile effettuare alcuni esami: dosaggio sierico di LH, FSH, estradiolo, DHEAS, testosterone, 17-OHP, prolattina, TSH, creatinina, AST, ALT, LDH e insulino-resistenza.

Bibliografia:

  1. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2007;356(6):551–566. [PubMed]
  2. Alberti K.G.M.M., Zimmet P.Z., Consultation W. (1998) Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus -Provisional report of a WHO consultation. Diabetic Med 15: 539–553 [PubMed]
  3. Apridonidze T., Essah P.A., Iuorno M.J., Nestler J.E. (2005) Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 90: 1929–1935 [PubMed]
  4. Arlt W., Auchus R.J., Miller W.L. (2001) Thiazolidinediones but not metformin directly inhibit the steroidogenic enzymes P450c17 and 3beta -hydroxysteroid dehydrogenase. J Biol Chem 276: 16767–16771 [PubMed]
  5. Le Roith D., Zick Y. (2001) Recent advances in our understanding of insulin action and insulin resistance. Diabetes Care 24: 588–597
  6. Alberti K.G.M.M., Zimmet P.Z., Consultation W. (1998) Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus -Provisional report of a WHO consultation. Diabetic Med 15: 539–553
  7. Attia G.R., Rainey W.E., Carr B.R. (2001) Metformin directly inhibits androgen production in human thecal cells. Fertil Steril 76: 517–524
  8. Barbieri R.L., Makris A., Randall R.W., Daniels G., Kistner R.W., Ryan K.J. (1986) Insulin stimulates androgen accumulation in incubations of ovarian stroma obtained from women with
  9. Nestler J.E. (2008) Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 358: 47–54
  10. Nestler J.E., Jakubowicz D.J. (1996) Decreases in ovarian cytochrome P450c17 alpha activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 335: 617–623
  11. Nestler J.E., Jakubowicz D.J. (1997) Lean women with polycystic ovary syndrome respond to insulin reduction with decreases in ovarian P450c17 alpha activity and serum androgens. J Clin Endocrinol Metab 82: 4075–4079
  12. Nestler J.E., Powers L.P., Matt D.W., Steingold K.A., Plymate S.R., Rittmaster R.S., et al. (1991) A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone-binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 72: 83–89
  13. Hwu YM, Lin SY, Huang WY, Lin MH, Lee RK. Ultra-short metformin pretreatment for clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome. Int J Gynaecol Obstet. 2005;90(1):39–43. [PubMed]
  14. Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, Witkop CT. Use of metformin in polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2008;111(4):959–968.
  15. ESHRE/ASRM (2004) Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 19: 41–47
  16. Dunaif A., Graf M., Mandeli J., Laumas V., Dobrjansky A. (1987) Characterization of groups of hyperandrogenic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance, and/or hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 65: 499–507
  17. Chang R.J., Laufer L.R., Meldrum D.R., DeFazio J., Lu J.K., Vale W.W., et al. (1983) Steroid secretion in polycystic ovarian disease after ovarian suppression by a long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist. J Clin Endocrinol Metab 56: 897–903
  18. Burghen G.A., Givens J.R., Kitabchi A.E. (1980) Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 50: 113–116
  19. DeUgarte C.M., Bartolucci A.A., Azziz R. (2005) Prevalence of insulin resistance in the polycystic ovary syndrome using the homeostasis model assessment. Fertil Steril 83: 1454–1460
  20. Holte J., Bergh T., Berne C., Wide L., Lithell H. (1995) Restored insulin sensitivity but persistently increased early insulin secretion after weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 80: 2586–2593
  21. Pasquali R., Casimirri F. (1993) The impact of obesity on hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome in premenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf) 39: 1–16
  22. Kiddy D.S., Hamilton-Fairley D., Bush A., Short F., Anyaoku V., Reed M.J., et al. (1992) Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 36: 105–111
  23. Legro R.S., Barnhart H.X., Schlaff W.D., Carr B.R., Diamond M.P., Carson S.A., et al. (2007) Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 356: 551–566
  24. Gennarelli G., Holte J., Berglund L., Berne C., Massobrio M., Lithell H. (2000) Prediction models for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 15: 2098–2102
  25. Moll E, Bossuyt PM, Korevaar JC, Lambalk CB, van der Veen F. Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial. BMJ. 2006;332(7556):1485.[PMC free article]
  26. Palomba S, Orio F, Jr, Zullo F. What is the best first-step therapeutic approach in treating anovulatory infertility in patients with polycystic ovary syndrome? Questions that are still unanswered. Gynecol Endocrinol. 2007;23(5):245–247.
  27. Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. Hum Reprod. 2002;17(11):2858–2864.
  28. Harborne LR, Sattar N, Norman JE, Fleming R. Metformin and weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome: comparison of doses. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(8):4593–4598.
  29. Grundy SM. Obesity, metabolic syndrome, and coronary  therosclerosis. Circulation. 2002;105(23):2696–2698.
  30. Sam S, Dunaif A. Polycystic ovary syndrome: syndrome XX? Trends Endocrinol Metab. 2003;14(8):365–370.
  31. Messinis IE. Ovulation induction: a mini review. Hum Reprod. 2005;20(10):2688–2697.
  32. Harborne LR, Sattar N, Norman JE, Fleming R. Metformin and weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome: comparison of doses. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4593-
  33. Eisenhardt S., Schwarzmann N., Henschel V., Germeyer A., von Wolff M., Hamann A., Strowitzki T.: J Clin Endocrin Metab, First published December 13, 2005
  34. Nestler JE, Stovall D, Akhter N, Iuorno MJ, Jakubowicz MJ. Strategies for the use of insulin-sensitizing drugs to treat infertility in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2002;77:209–215.
  35. Dunn CJ, Peters DH. Metformin: a review of its pharmacological properties and therapeutic uses in non-insulin dependent diabetes. Drugs. 1995;49:721–749.
  36. Kashyap S, Wells GA, Rosenwaks Z. Insulin-sensitizing agents as primary therapy for patients with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod. 2004;19:2474–2483.
  37. Thatcher SS, Jackson EM. Pregnancy outcome in infertile patients with polycystic ovary syndrome who were treated with metformin. Fertil Steril. 2006;85:1002–1009.
  38. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985;28:412–419.
  39. De Leo V, la Marca A, Ditto A, Morgante G, Cianci A. Effects of metformin on gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 1999;72:282–285.
  40. Yarali H, Yildiz BO, Demirol A, Zeyneloglu HB, Yigit N, Bukulmez O, et al. Co-administration of metformin during rFSH treatment in patients with clomiphene citrate–resistant polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial. Hum Reprod. 2002;17:289–294.
  41. Tasdemir S, Ficicioglu C, Yalti S, Gurbuz B, Basaran T, Yildirim G. The effect of metformin treatment to ovarian response in cases with PCOS. Arch Gynecol Obstet. 2004;269:121–124.
  42. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril. 2001;75:46–52.
  43. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:524–529.
  44. Schachter M, Raziel A, Friedler S, Strassburger D, Bern O, Ron-El R. Insulin resistance in patients with polycystic ovary syndrome is associated with elevated plasma homocysteine. Hum Reprod. 2003;18:721–727.
  45. Seppala M, Riittinen L, Julkunen M, Koistinen R, Wahlstrom T, Iino K, et al. Structural studies, localization in tissue and clinical aspects of human endometrial proteins. J Reprod Fertil. 1988;36(Suppl):127–141.
  46. Steer CV, Tan SL, Dillon D, Mason BA, Campbell S. Vaginal color Doppler assessment of uterine artery impedance correlates with immunohistochemical markers of endometrial receptivity required for the implantation of an embryo. Fertil Steril. 1995;63:101–108.
  47. Boomsma C.M., Eijkemans M.J., Hughes E.G., Visser G.H., Fauser B.C., Macklon N.S. (2006) A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 12: 673–683
  48. Costello M.F., Chapman M., Conway U. (2006) A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials on metformin co-administration during gonadotrophin ovulation induction or IVF in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 21: 1387–1399 [PubMed]

 

PCOS

PCOS anatomia patologica

Stein-Leventhal nel 1935 indicano 3 criteri anatomo-patologici per definire le ovaie PCOS :

1. Ispessimento fibroso della tunica albuginea dovuto alla aumentata collagenizzazione della superficie

  1. 2. Cisti multiple, definite genericamente in numero “eccessivo”;
  2. 3. Ipersviluppo tecale a danno della granulosa

4. Hughesdon nel 1982 indica un incremento di 2-3 volte della trasformazione dei follicoli antrali in follicoli secondari e terziari

  1. 5. Incrementato volume ovarico

CLASSIFICAZIONE ANATOMO-PATOLOGICA:

TIPO I

TIPO II

TIPO III

TIPO IV

Dal tipo I al tipo IV diminuisce il numero delle cisti e aumenta il numero dei follicoli atresici e l’iperplasia stromale.

L’iperplasia endometriale è una conseguenza dell’iperestrogenismo e dell’amenorrea. Essa provoca sanguinamento uterino prolungato particolarmente dopo lunghi periodi di amenorrea.

L’incidenza del carcinoma endometriale è anch’essa aumentata.

PCOS

PCOS: diagnostica di laboratorio

Le pazienti con sindrome da ovaio policistico (PCOS) presentano un caleidoscopio di variazioni ormonali non sempre facilmente decifrabile e con variazioni notevoli fra le diverse pazienti PCOS. Il complesso quadro ormonale deve perciò essere considerato nella sua globalità e confrontato con la diagnostica clinica e strumentale per individuare le principali alterazioni etiologiche e stabilire la terapia migliore possibile. 

 

I principali marker di laboratorio sono i seguenti: 

  • FSH   normale o basso: la diminuita secrezione di FSH può essere  assoluta o relativa, il rapporto FSH/LH è quasi sempre alterato in favore di LH, ed è dovuta al feed-back negativo sulla secrezione di FSH esercitato dalle alte concentrazioni sieriche di estrone (E1). Quest’ultimo  deriva dalla conversione periferica degli androgeni, soprattutto a livello del tessuto adiposo addominale.

 

  • LH: i livelli plasmatici di LH spesso risultano elevati ad un primo controllo e normali ad un secondo controllo. Probabilmente questo è dovuto al fatto che nella PCOS l’ampiezza dei picchi (ma non la frequenza) di LH è molto più alta della norma mentre la frequenza rimane invariata per cui alti o bassi livelli plasmatici di LH rivelati dall’esame di laboratorio possono dipendere solo dall’aver colto o non col prelievo un picco di secrezione di LH, ricordando che l’emivita di questo ormone è di 30 minuti (1). L’ipersecrezione di LH è conseguente all’ipersecrezione di Gn-RH (pulses aumentati di frequenza e ampiezza) che induce una ipersecrezione di LH e non uguale ipersecrezione di FSH (2).
  • Rapporto LH/FSH  è frequentemente più alto del normale; attualmente questa anomalia è ritenuta la causa primaria della sindrome da policistosi ovarica. Si crea un circolo vizioso in cui non si riconosce più  il punto di partenza e quello di arrivo (Anello di Yen).

  • IGF-1 (Insulin Growth Factor-I): Svolge un’azione di stimolo sulla sintesi di androgeni da parte dell’ovaio. Aumenta nella PCOS (1-3)
  • IGF-BP (IGF-Binding Protein): diminuisce nella PCOS e conseguentemente in circolo aumenta la percentuale di IGF-I libero (1-3).
  • EGF (Epidermal Growth Factor):  la sua concentrazione sierica diminuisce nella PCOS. Svolge un’azione ovarica locale: l’EGF è in grado di inibire l’aromatasi che regola la conversione intrafollicolare degli androgeni in estradiolo a livello delle cellule della granulosa. Bloccando questa conversione si ha un accumulo di androgeni ed “androgenizzazione” ovarica.
  • Anti-Müllerian Hormone (AMH) o MIS (Mullerian-inhibiting sustance): valori sierici normali variano fra 4.6 e  6.7 ng/ml (3); aumenta nelle pazienti PCOS in correlazione con l’aumento della β-inibina . Tuttavia l’AMH ma non la β-inibina  è direttamente correlato con l’aumento del volume ovarico e con l’aumento di LH, LH/FSH, T, A, Insulina, IR che si osserva nelle pazienti PCOS (3). Tuttavia l’AMH manca della sensibilità necessaria per poter essere utilizzato come strumento diagnostico nella PCOS (3). I livelli sierici di AMH sono strettamente correlati con il numero dei follicoli primari e secondari sia nelle donne normali che nelle pazienti PCOS (4,5).
  • β-inibina:  la β-inibina presenta concentrazioni sieriche significativamente più alte nelle pazienti PCOS rispetto ad un gruppo di controllo non-PCOS (70 ± 8.0 vs 40 ± 3.4 pg/ml) (3).

Diagnosi differenziale fra adolescenti anovulatorie con LH elevato  e pazienti PCOS: I livelli sierici di LH ed androgeni sono simili nei due gruppi di pazienti (1-3).

 IPERANDROGENISMO:

La secrezione di tutti gli steroidi, androgeni inclusi, è di tipo pulsatile e sottoposta a ritmi circadiani.  Gli androgeni sono sintetizzati a livello dell’ovaio, surrene e tessuti periferici come le cellule adipose e le cellule muscolari. I principal Androgeni forti sono DHT e Androstendione; Precursori androgenici: DHEA, DHEA-S. Quasi sempre nelle PCOS ritroviamo valori elevati o border-line di uno o più androgeni in conseguenza dell’ipertono dell’LH (v. schema sopra).

  • Testosterone (T):   le concentrazioni plasmatiche del T nelle PCOS sono superiori ai valori normali; solo l’1% del T è nella forma libera (fT), ma in alcune pazienti PCOS la quota libera può essere maggiore sia per l’aumentata secrezione di T che per una riduzione di SHBG. Il fT è negativamente correlato con l’Apolipoproteina-1 (5). Sono considerate iperandrogeniche le donne con androstendione >2.5 ng/ml e testosterone >1 ng/ml .

È molto difficile dimostrare l’origine ovarica o surrenalica dell’androgenemia anche se alti livelli di DHEA-S fanno pensare immediatamente a patologia surrenalica (iperplasia surrenalica, sindrome di Cushing o tumore ACTH-secernente). Che  gli androgeni surrenalici siano capaci di “androgenizzare” l’ovaio rendendo atresici i follicoli inducendo la formazione di microcisti è dimostrato dall’alta incidenza di PCOS in pazienti con sindrome di Cushing o con iperplasia surrenalica da difetto della 21-β-idrossilasi.    Per escludere un difetto enzimatico surrenalico si effettua un test all’ACTH (Synacthen® fl 250 mg e.v.) oppure soppressione surrenalica con Desametazone (DMX): 4 mg/die per 4 giorni.

  • FAI (Free Androgen Index) and bio-available androgen: gli androgeni liberi (FAI) circolano nel sangue per la maggior parte legati a proteine di trasporto a causa della loro insolubilità in soluzioni acquose. In particolare si legano in modo specifico con SHBG, in modo aspecifico con Albumina e in parte circolano non legati (androgeni liberi o FAI). Si considerano come androgeni biodisponibili (bio-AA) la frazione libera sommata alla frazione legata ad Albumina. il FAI si calcola con la formula (T) x (6.11-2.38 x log 10  [SHBG]).
  • 17-OH-Progesterone: il test di stimolazione con HCG o Gn-RH effettuato nella fase follicolare precoce o middle-follicolare, evidenzia un marcato aumento del 17-OH-P nelle pazienti PCOS (1,2).
  •  Prolattina HPRL: risulta aumentata nel 15-20% dei casi di PCOS. Il suo aumento è dovuto all’aumentata produzione di E1.  L’iperprolattinemia a sua volta  aumento di DHEA e DHEA-s per azione specifica della HPRL sulla corteccia surrenalica.

PCOS definizione, frequenza e classificazione

Pubertà e PCOS

PCOS diagnostica clinica

ULTRASONOFRAFIA DELLA POLICISTOSI OVARICA

PCOS anatomia patologica

Metformina e PCOS

Policistosi ovarica terapia medica

POLICISTOSI OVARICA E DIETA

 

BIBLIOGRAFIA:

  1. Adams JM, Taylor AE, Crowley WF jr, Hall JE: “Polycystic ovarian morphology with regular ovulatory cycles: insights into the pathophysiology of polycystic ovarian syndrome”. J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89: 4343-50.
  2. S.K. Blank, C.R. McCartney, and J.C. Marshall: “The origins and sequelae of abnormal neuroendocrine function in polycystic ovary syndrome”. Hum. Reprod. Update (July/August 2006) 12(4): 351-361
  3. Gilling-Smith C, Story H, Roger V, Franks S: “Evidence for a primary abnormality of thecal cell steroidogenesis in the polycystic ovary syndrome”. Clin Endocrinol (Oxford) 1997;47:93-99.
  4. Chu MC, Carmina E, Wang J and Lobo RA: “Mullerian-inhibiting substance reflects ovarian findings in women with polycystic ovary syndrome better than does inhibin B”. Fertil Steril 2005;86,6:1685-1688.
  5. Pigny P, Merlen E, Robert Y, Cortet-Rudelli C, Decanter C et al: “Elevated serum level of anti-mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relation-ship to the ovarian follicle exces and to the follicular arrest”. J Clin Endocrinol Metabol 2003;88:5957-62.
  6. Grujiters MJ, Visser JA, Durlinger AL and Themmen AP: “Anti-mullerian hormone an its role in ovarian function”. Mol Cell Endocrinol 2003;211:85-90.

           

PCOS

PCOS diagnostica clinica

La diagnostica clinica della PCOS è estremamente eterogenea e variabile tale da complicare notevolmente l’iter diagnostico  reso non meno difficoltoso da un altrettanto complicato corredo di dati di laboratorio. La sintomatologia è caratterizzata principalmente da disordini mestruali, iperandrogenismo ed alterazioni metaboliche. Le alterazioni  ovariche funzionali e morfologiche, USG evidenziabili, saranno descritte in altri articoli.

Disordini mestruali: generalmente la presenza isolata di iperandrogenemia permette un’insorgenza normale del menarca seguito da cicli erratici (oligo-amenorrea), indolori e da anovulazione. Una modesta percentuale di  pazienti con iperandrogenismo presenta cicli mestruali regolari o intermittenti e fertilità spontanea. L’associazione con l’obesità complica il quadro clinico, caratterizzandolo di cicli mestruali abbondanti, metrorragie  disfunzionali,  iperplasia endometriale a causa dell’aromatizzazione periferica dell’androstenedione in estrone. Occasionalmente si riscontra anche carcinoma occulto dell’endometrio. Inoltre nelle pazienti obese con iperandrogenismo c’e una maggiore resistenza all’induzione dell’ovulazione. Nelle pazienti PCOS magre si evidenzia una maggiore frequenza di iperstimolazione ovarica severa (OHSS) nei cicli PMA tale da richiedere un protocollo specifico per la iperstimolazione ovarica (COH).
Galattorrea: conseguenza di una iperprolattinemia quasi sempre modesta <100 ng/ml). La galattorrea è  presente fino al 10 % delle pazienti con PCOS è probabilmente dovuta alla iperplasia delle cellule lattotrope ipofisarie ad opera dell’estrone a sua volta derivato dalla metabolizzazione periferica degli androgeni di origine ovarica e surrenalica.  Spesso si associano abbassamento del tono dopaminergico e iperattivazione degli oppioidi endogeni.
Iperandrogenismo (HA): distinguiamo un un HA biologico: T>50 ng/ml e LH/FSH >2  ed un HA clinico che presenta virilizzazione, irsutismo, acne e obesità addominale.
La virilizzazione interessa circa il 10% delle pazienti con PCOS ed é caratterizzata da approfondimento del tono della voce, aumentata massa muscolare, atrofia delle ghiandole mammarie, alopecia androgena, aumento della libido, e clitoridomegalia.  È espressione clinica dell’iperandrogenismo anche in assenza di alterazione dei dati di laboratorio.
L’obesità di tipo androgino: obesità con una distribuzione del grasso localizzato soprattutto a livello addominale e scapolare,  identificabile da un rapporto circonferenza vita/circonferenza fianchi (WHR) >0.85. L’obesità influisce direttamente sul metabolismo glicidico innescando il circolo vizioso di insulino-resistenza/iperinsulinemia/diabete tipo II.   E’ presente nel 50% delle donne con PCOS. Spesso si associa ad un aumento dei livelli sierici di trigliceridi, colesterolo LDL oltre che a iperinsulinemia come detto sopra.
Irsutismo: presenza di peli terminali, grossi, duri, lunghi, pigmentati in zone abitualmente glabre nelle donne o dotate di fine lanuggine viso, mento, torace, braccia, cosce.  E’ correlato con alcuni parametri tipici della PCOS che costituisce l’80% circa delle cause di irsutismo nelle donne, La gravità dell’irsutismo è correlato con  il grado di obesità, il tasso di testosterone sierico  (T), il volume ovarico,  l’ipoconcentrazione di FSH, l’alterato rapporto FSH/LH a favore di quest’ultimo. Il 60-65 % del testosterone circolante è legato alla TeGB (testosterone-binding globulin) denominata anche sex hormone-binding globulin (SHBG); il 35-40% è legato all’albumina con un legame a bassa affinità, e solo 1-2% del testosterone è libero. Nelle pazienti PCOS spesso si assiste ad una diminuita sintesi della SHBG epatica, a causa dell’obesità e della iperinsulinemia, per cui aumenta la percentuale di T sierico non legato (T free) e quindi prontamente disponibile per la sua attività androgenica. Non sempre però il grado di irsutismo è correlato con la concentrazione degli androgeni plasmatici che spesso risulta normale; c’è  quindi una maggiore sensibilità agli androgeni da parte dell’unità pilo-sebacea ed in particolare una iperattività della 5-α-reduttasi, enzima  che trasforma il T in DHT (diidrotestosterone) principale responsabile dell’irsutismo. L’aumentato metabolismo del T a livello dell’unità pilo-sebacea produce una diminuzione dei livelli plasmatici dell’ormone circolante e, per un fenomeno di feed-back positivo, un aumento della quantità totale prodotta creando così un circolo vizioso iperandrogenismo-irsutismo-iperandrogenismo. Da ricordare che l’attività della 5-α-reduttasi è amplificata anche da iperprolattinemia e iperestrogenemia quasi sempre presenti nelle PCOS.
Alopecia androgenetica: la perdita dei capelli tipicamente si riscontra a livello della sommità del capo e non sulla nuca. Facendo scorrere la mano sopra il cuoio capelluto, come ad accarezzare i capelli, “manovra della carezza”, é facile rendersi conto a vista di quanti sono i capelli corti e sottili (miniaturizzati). Un eccesso di capelli miniaturizzati indica un defluvio in anagen tipico dell’alopecia androgenetica.
Acne: gli androgeni stimolano l’attività mitotica delle ghiandole pilo-sebacee e la sintesi intracellulare dei lipidi (tab. 3). Alla iperproduzione di sebo, in mancanza di adeguata pulizia, consegue abnorme cheratinizzazione, colonizzazione batterica e flogosi locale. Anche il progesterone ha un’azione favorente l’acne; infatti l’acne aumenta nella fase luteinica e all’inizio della gravidanza. Gli estrogeni invece esplicano un’attività anti-acne (63-65).
Un profilo particolare presenta la Pre-PCOS che oltretutto offre un’altra teoria etiologica: LBW-early-life sequence[62].

 

ARTICOLI CORRELATI 

Diagnostica laparoscopica
References:
1. Armar N.A., Holownia P., McGarrigle HHG., Jacobs H. S., Honour J., Lachelin G.C.L.: Diatermia ovarica laparoscopica nel trattamento della sterilità anovulatoria in donne con ovaio policistico: variazioni endocrine e esito clinico.  (University College, Middlesex School of Medicine, London) Fertil. Steril. 53:49,1990.
  1. 2. Adashi EY, Rock JA, Guzick D, Wentz AC, Jones GS, Jones HW Jr. Fertility following bilateral ovarian wedge resection: a critical analsysis of 90 consecutive cases of the polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1981; 36:320 – 5.
  2. 3. Toaff R, Toaff ME, Peyser MR. Infertility following wedge resection of the ovaries Am J Obstet Gynecol 1976; 124:92 – 6. Comparison of the effects of ovarian cauterization and gonadotropin-releasing hormone agonist and oral contraceptive therapy combination on endocrine changes in women with polycystic ovary disease. Fertil Steril 1996;  65:1115 –1118
  3. 4. Insler V, Lunenfeld B. Polycystic ovarian disease: a challenge and controversy. Gynecol Endocrinol 1990; 5:51 – 69.
  4. 5. Greenblatt E, Casper RF. Endocrine changes after laparoscopic ovarian cautery in polycystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol 1987; 156:279 – 85.
  5. 6. Kamrava MM, Seibel MM, Berger MJ, Thompson I, Taymor ML. Reversal of persistent anovulation in polycystic ovariandisease by administration of chronic low-dose follicle-stimulating hormone. Fertil Steril 1982; 37:520 – 3
  6. 7. Parisi L., Tramonti M., Casciano S., Zurli A., Gazzarini O.: The role of ultrasound in the study of polycystic ovarian disease. J. Clin. Ultrasound 10:167,1982.
  7. 8. Barreca A;  Del Monte P; Ponzani P;  Artini PG;  Genazzani  AR;  Minuto F: “Intrafollicular insulin-like growth factor-II levels in normally ovulating women and in patients with polycystic ovary syndrome”. Fertil Steril. 1996 Apr. 65(4). P 739-45.
  8. 9. Orvieto R;  Ben-Rafael Z TI:Etiology of ovarian hyperstimulation syndrome? [letter; comment] SO:Fertil Steril. 1995 Oct. 64(4). P 871-2.
  9. 11.  Utiger R.D.: Insulin and the polycystic ovary sindrome. The New England J. of Medic., Vol. 335, n. 9, Agosto 1996.
  10. 12.  Cook C et al: “Relatioship between serum müllerian-inhibiting substance and other reproducyive hormones in untreated women with polycystic ovary syndrome and normal women. Fertil Steril 2002 Jan, 77,1:141-146.
  11. 13.  Yen SSC: “Polycystic ovary syndrome: hyperandrogenic chronic anovulation. In: Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL, eds Reproductive endocrinology, physiology, pathophysiology and clinical management, 4th ed. Philadelphia; WBSaunders, 1999;436-478
  12. 14.  Ueno S et al: “Müllerian-inhibiting substance in the adult rat ovary during various stages of the estrous cycle”. Endocrinology 1989;125:1060-1066.
15.  Takakura K et al: “Follicle-stimulating hormone receptor gene mutations are rare in Japanese women with premature ovarian failure and polycystic ovary syndrome”. Fertil Steril 2001;75,1:207-209.
16.  Ovalle F and Azziz R: “Insulin resistance, polycystic ovary syndrome and type diabetes mellitus”. Fertil Steril 2002;77,6:1095-1105.
17.  Le Roith D, Zick Y: “Recent advances in our understanding of insulin action and insulin resistance”. Diabetes Care 2001; 24:588-597.
18.  Alberti K, Zimmet P: “Consultation Group. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus, provisional report of a WHO consultation”. Diabet Med 1998;15:39-53.
19.  Glueck CJ et al: “Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study”. Fertil Steril 2001;75,1:46-52.
20.  Selma F et al: “Candidate gene analysis in premature pubarche and adolescent hyperandrogenism”. Fertil Steril 2001;75,4:724-730.
21.  Bale A.H: “Hypersecretion of luteinizing hormone and the polycystic ovary sindrome”. Human Reprod 1993;8 suppl 2:123-128.
22.  Genazzani AR  et al: “Opioid control of gonadotrophin secretion in humans”. Human Reprod 1993;8 suppl 2:151-153.
23.  Scheele F et al: “Pulsatile gonadotrophin releasing hormone stimulation after medium-term pituitary suppression in polycystic ovary syndrome”. Human Reprod 1993;8 supplem
2:197-199.
24.  Filicori M, Campaniello E, Michelacci L, Pareschi A, Ferrari P, Bolelli GT, Flamigni C: “Gonadotrophin-releasing hormone analog suppression render polycystyc ovarian disease patients more susceptible to ovulation induction with pulsatile Gn-RH”. J Clin Endocrinol Metab 1988;66:327-333.
25.  Keslie S et al.: « Effect of oral micronized progesterone on androgen levels in women with polycystic ovary syndrome ». Fertil Steril 2002; 77,6:1125-27.
26.  Azziz R et al: “Screening for 21-Hydroxylase deficient non classic adrenal hyperplasia among hyperandrogenic women: a prospective study”. Fertil Steril 1999;72:915-925.
27.  Kahsar-Miller MD et al: “Prevalence of Polycystic ovary syndrome in first-degree relatives of patients with PCOS”. Fertil Steril 2001;75,1:53-58.
28.  Efstathiadou Zand Tsatsoulis A: “Long-term remission of ovarian hyperandrogenism after short-term treatment with a gonadotropin-releasing hormone agonist”. Fertil Steril 2001;75,1:59-62.
29.  Glueck CJ et al: “Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome”. Fertil Steril 2002;77,3:520-525.
30.  Townsend RR, Dipette DJ, Lyeux TR, Wolfe RR: “The role of the renin-angiotensin System in insulin sensitivity in normotensive subjects”. Am J Med Sci 1993;305:67-71.
31.  Do YS et al: “Human ovaria theca cells are a source of renin”. Proc Nat Acad Sci USA;1988;85:1957-1961.
32.  Heard M, Pierce A, Carson S, Buster JE: “Pregnancy following use of metformin for ovulation induction in patients with polycystic ovary syndrome”. Fertil Steril 2002;77,4:669-673.
33.  Legro RS: “Polycystic ovary syndrome. Phenotype to genotype”. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28:379-396.
34. Gharani FS, McCarthy M: “Genetic abnormalities in polycystic ovary syndrome”. Ann Endocrinol (Pris) 1999;60:131-133.
35.  Mastorakos G, Koliopoulos C and Creatsas G : « Androgen and lipid profiles in adolescents with polycystic ovary syndrome who were treated with two forms of combined oral contraceptives ». Fertil Steril 2002;77,5:919-927.
36.  Robinson S et al: “Dyslipidaemia is associated with insulin resistance in women with polycystic ovaries”. Clin Endocr (Oxford) 1996;44:277-284.
37.  Telli MH, Yildrim M and Noyan V: “Serum leptin levels in patients with polycystic ovary syndrome”. Fertil Steril 2002;77,5:932-935.
38.  Waldstreicher J, Santoro NF, Hall JE, Filicori M, Croley WF jr: “Hyperfunction of the hypotalamic-pituitary axis in women with polycystic ovarian disease: indirect evidence of a partial gonadotroph desensitization”. J Clin Endocrinol Metab 1988;66:165-172.
39.  Cozzolino D et al: “The involvment of the opioid system in human obesità: a study in normal weight relatives of obese people”.  J Clin Endocrinol Metab 1996;81:713-718.
40.  Bates GW and Whitworth NS: “Effects of body weigth reduction on plasma androgens in obese, infertile women”. Fertil Steril 1982;38:406-409.
41.  Fruzzetti F, Bersi C, Parrini D, Ricci C and Genazzani AR: “Effect of long-term naltrexone treatment on endocrine profile, clinical features, and insulin sensitivity in obese women with ovary syndrome”. Fertil Steril 2002;77,5:936-944.
42.  Amer SA, Banu Z, Li TC, Cooke ID.: “Long-term follow-up of patients with polycystic ovary syndrome after laparoscopic ovarian drilling: endocrine and ultrasonographic outcomes”.  Hum Reprod 2002 Nov;17(11):2851-7.
43.  Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L.: “Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin”. Hum Reprod 2002 Nov;17(11):2858-64.
44.  Costello MF, et al: “A systematic review  of the reproductive system effects of metformin in patients with  polycystic ovary syndrome”. Fertil Steril 2003,79,1-13.
45.  Dunaif A: “Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome : mechanism and implications for pathogenesis. Endocr. Rev. 1997,18:774-800.
46.  Dunaif A: “Molecular mechanisms of insulin resistance in the polycystic ovary syndrome “. Semin Reprod Endocrinol 1994;12:15-20.
47.  Nestler JE et6 al: “A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone-binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome”. J Clin Endocrin Metab 1991;72:83-89.
48.  Utiger R: „Insulin and polycystic ovary syndrome“. N Engl J Med 1996;335:657-658.
49.  Futterweit W: “Polycystic ovary syndrome: clinical perspectives and management”.  Obstet Gynaecol Surv 1999;54:403-413.
50.  Carmina E and Lobo RA: “Treatment of hyperandrogenic alopecia in women”. Fertil Steril 2003;79,1:91-95.
51.  Haas DA, Carr BR, Attia GR: “Effects of metformin on body mass index, menstrual cyclicity, and ovulation induction in women with polycystic ovary sindrome”. Fertl Steril 2003,79,3:468-481.
52.  Fulghesu AMet al: “A new ultrasound criterion for the diagnosis of polycystic ovary syndrome: the ovarian stroma/total area ratio”. Fertil Steril 2001;76:326-331.
53.  Paula A. Radon, MD, Michael J. Mcmahon, MD, Mph And William R. Meyer, MD: “Impaired Glucose Tolerance in Pregnant Women With Polycystic Ovary Syndrome” Obstetrics & Gynecology
1999;94:194-197.
54.  Lord JM et al, BMJ 2003 ; 327 :951
55.  Ibanez L et al, J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2600-2606
56.  Sahin Y, Yirmibes U, Kelestimur F, Aygen E.: “The effects of metformin on insulin resistance, clomiphene-induced ovulation and pregnancy rates in women with polycystic ovary syndrome”. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, Volume 113, Issue  2, Pages  214 -  220.
57.  Stein IF, Leventhal ML: “Amenorrea associated with bilateral polycystic ovaries”. Am J Ostet Ginecol 1935;29:181-191.
58.  Futterweit W. Polycystic ovary syndrome: clinical perspectives and management. Obstet Gynecol Surv 1999 Jun;54(6):403-13.
59.  Lanzone et al: “Gli iperandrogenismi e la sindrome dell’ovaio policistico”. Endocrinologia Ginecologica; Editeam editore; Cento (FE); 2004; pagg193-210.
60.  Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome”. Fertil Steril
2004;81:19-25.
61.  Dunaif A: “Insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome” Fertil Steril 2006;86,suppl 1:13-14
62. de Zegher F, Ibañez L: “Prenatal growth restraint followed by catch-up of weight: a hyperinsulinemic pathway to polycystic ovarysyndrome”. Fertil Steril 2006;86,suppl 1:S4-S5.
63. Droegemueller W, Herbert AL, Mishell DR and Stenchaver MA. Hyperandrogenism. In Comprehensive Gynecology. Second ed. 1992.
64. Lobo RA. Hirsutism in polycystic ovary syndrome: current concepts. Clin Obst & gyne 34: 817-826; 1991.
65. Rosenfeld RL. Hyperandrogenism in prepubertal girls. Current Issues in Pedia & Adolescent Endocrinology 37: 1333-1358; 1990.

Queste pagine fanno parte del sito fertilitycenter.it in internet da marzo 2011. I testi, le tabelle, i disegni e le immagini pubblicati in queste pagine sono coperte da copyright ma a disposizione di tutti per copia e riproduzione purchè venga citata la fonte con link al sito www.fertilitycenter.it.

Ringrazio i lettori per la loro cortese attenzione e li prego di voler comunicare le loro osservazioni e consigli su eventuali errori o esposizioni incomplete.

Grazie. Enzo Volpicelli

PCOS

Pubertà e PCOS: case control

Scarsi ed incompleti sono i dati presenti nella letteratura nazionale ed internazionale riguardo l’etiologia, i sintomi e segni che caratterizzano le adolescenti affette dalla Sindrome da Policistosi Ovarica (PCOS). Lo studio in questione è inteso a a colmare, almeno in parte, queste lacune.
Materiali e Metodi: Per realizzare lo scopo prefisso è stato chiesto a 250 pazienti  affette da PCOS, reclutate presso il nostro ambulatorio, di riempire un questionario questionario concernente l’insorgenza della pubertà (età del menarca, pubarca e telarca) ed altri dati ad essa correlati. Questi sono poi stati confrontati con quelli relativi alla popolazione dei “controlli”.
Il principale criterio di inclusione delle pazienti nel gruppo dei casi è stato l’evidenza clinica e ormonale di iperandrogenismo ed anovulazione, non  correlata a iperandrogenemia non policistosica.  Le  pazienti che costituivano la popolazione di controllo non erano affette da anovulazione, irsutismo, iperandrogenismo, alterazioni del ciclo, sterilità..
Risultati: In considerazione delle risposte al questionario distribuito ad entrambi i gruppi in studio, i dati rilevanti esitavano in tal modo:  il menarca era insorto all’età di 10,4 ± 1,9 anni nel gruppo PCOS vs. il 12,4  ± 1,5 anni nel secondo;  le pazienti con PCOS riferivano il telarca in media all’età di 9,8 ± 1,5 anni mentre era iniziato in media a 11 ± 1,9 anni nel gruppo controllo; il pubarca si era presentato nel 18% del gruppo PCOS già prima dei 7,8 anni di età, mentre all’interno  popolazione di controllo in nessuna paziente la crescita dei peli pubici era avvenuta così precocemente; i cicli mestruali divennero regolari mediamente all’età di 15,8 anni vs. 13,2 anni.  L’obesità era presente sin da giovane età nel 30% del gruppo PCOS  vs. il 5% all’interno del gruppo controllo; la sonnolenza post-prandiale colpiva circa il 50% delle donne PCOS e solo il 10% all’interno del secondo gruppo.
Tab. 1 – SINTOMATOLOGIA CLINICA
Sintomo
PCOS
Controllo
Menarca
10,4 ± 1,9 anni
12,4 ± 1,5 anni
Telarca
9.8 ± 1.5 anni
11 ± 1,9 anni
Pubarca
<7.8 anni
>10 anni
Regolari cicli
15,6 anni
13,4 anni
Obesità
30%
5%
Sonnolenza post-prandiale
50%
10%
Conclusioni:  menarca e telarca insorgono  più precocemente nelle pazienti  PCOS, in queste addirittura c’è una incidenza non trascurabile di pubarca in giovanissima età. Questi eventi sono da riportarsi con elevata probabilità all’iperandrogenismo ed all’elevato indice di massa corporea (BMI) caratteristico della Sindrome in esame.
Infine non trascurabile è l’ipotesi che la modalità differente nell’insorgenza della pubertà tra i due gruppi considerati sia strettamente correlata alla aumentata frequenza di insulino-resistenza nelle pazienti-PCOS.
References
Rosenfeld RL. Hyperandrogenism in prepubertal girls. Current Issues in Pedia & Adolescent Endocrinology 37: 1333-1358;
Eco, PCOS

Ultrasonografia della policistosi ovarica

Lo studio ultrasonografico dell’ovaio policistico costituisce un aspetto importante della caratterizzazione della PCOS.  Le caratteristiche salienti dell’ovaio policistico sono l’aumentato volume delle ovaie (>6 ml),   l’aumentato numero (>10) di follicoli antrali <10 mm disposti in sede iuxta-corticale e l’alterato rapporto midollare/stroma a favore di quest’ultimo (4).   

Leggi l’intero articolo