Endocrinologia, Novità

Citochine ed immunità

Il Sistema Immunitario è molto versatile ed è in grado di produrre un’enorme varietà di cellule e molecole in grado di riconoscere ed eliminare un’infinita varietà di germi patogeni. All’interno del sistema Immunitario vengono distinte due unità funzionali: congenita e acquisita.

L’Immunità congenita, cioè la resistenza congenita, di base alle malattie, che agisce come una prima linea di difesa. Essa include le barriere alle infezioni, come la cute, le mucose, il sangue, la lacrimazione. Comprende anche mastociti, neutrofili, monociti-macrofagi, le cellule dendritiche e le cellule natural killer (NK) che sono in grado di inglobare, uccidere e digerire i microrganismi. Tutte le cellule dell’immunità innata rilasciano sostanze (citochine, chemochine, interferone) che richiamano nel luogo dell’invasione altre cellule; in questo modo organizzano una reazione infiammatoria. Alla reazione infiammatoria contro i microbi partecipano sia le cellule già presenti nei tessuti che sono invasi sia le cellule richiamate dal sangue.

  • La cute, l’organo più esteso del corpo umano, fornisce una valida barriera al passaggio di microbi dal momento che gli strati più superficiali dell’epidermide sono costituiti da cheratinociti morti, che hanno perso il nucleo e sono a tutti gli effetti dei depositi di cheratina e altre proteine filamentose, inoltre è impermeabile. La desquamazione di questo strato contribuisce alla rimozione di eventuali microbi depositatisi sulla sua superficie. Nell’epidermide tuttavia sboccano anche i dotti delle ghiandole sudoripare il cui secreto, il sudore, contiene immunoglobuline IgA, urea ed alcune tipologie di acidi grassi che lubrificano la pelle ed inibiscono la crescita batterica.
  • Il sangue contiene numerose proteine antimicrobiche come transferrina, lattoferrina, lisozima, interferone, fibronectina, TNF-α, immunoglobuline (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM).
  • Le lacrime, secrete dalle ghiandole lacrimali, sono un liquido contenente numerose proteine antimicrobiche, tra cui il lisozima, la lattoferrina, lipocaina ed IgA.
  • Il naso, oltre ad intrappolare tramite le vibrisse le particelle più grossolane produce un muco contenente, oltre ad acqua, ioni e mucine, anche lo 0,1-0,5% di proteine antimicrobiche come lisozima, lattoferrina, β-defensina, IgA, IgG.
  • L’apparato gastrointestinale è per molti microbi un ambiente sfavorevole dato il basso pH (stomaco), la presenza di bile e succo pancreatico, ricchi di enzimi idrolitici.
  • Le vie respiratorie contengono surfattante e muco a livello dell’albero bronchiale, capace di intrappolare i patogeni provenienti dall’aria inspirata. Le pareti di buona parte delle vie respiratorie è tappezzata di ciglia che muovono il muco in direzione craniale e ne filtrano il contenuto. Secernono inoltre le defensine.
  • Mastzellen (mastociti): sono cellule sentinella strategicamente disposte nei tessuti che più comunemente vengono invasi dai microbi. Dopo aver percepito la presenza di un invasione le mastzellen si attivano esercitando due tipi di risposta: a) liberazione immediata di precursori preformati come l’istamina, b) produzione e secrezione di mediatori lipidici come le ciclossigenasi e le prostaglandine e la secrezione di citochine. Quando rilasciate in piccole quantità queste sostanze guidano il processo infiammatorio. La massiva liberazione di queste sostanze attiva lo shock anafilattico.
  • Granulociti: si distinguono in neutrofili, basofili ed eosinofili. Sono le cellule più numerose presenti in circolo, hanno dimensioni doppie rispetto agli eritrociti e il loro citoplasma è ricco di granuli, da cui il nome di granulociti. Sono le prime cellule che arrivano nella sede flogistica.  Il nucleo è polilobato e può assumere forme un po’ diverse (da cui il nome poli-morfo-nucleati). I vasi sanguigni si dilatano in risposta ai segnali di pericolo ed ai segnali ricevuti dalle molecole rilasciate dai mastociti. Le pareti dei vasi dilatati presentano delle piccole fessure tra le cellule endoteliali che ne costituiscono le pareti. Il nucleo polilobato consente ai granulociti di uscire dai vasi sgusciando tra queste piccole fessure attirati dalla presenza degli elementi non-self e dall’attivazione del complemento e guidati dalle citochine e chemochine. I granuli del citoplasma hanno una diversa affinità verso i coloranti. In alcuni granulociti i granuli si colorano bene con i coloranti neutri (neutrofili), altri con i coloranti basici (basofili) ed altri con i coloranti acidi come l’eosina (eosinofili). I neutrofili rappresentano il 70% dei leucociti circolanti, nei tessuti durano 3 giorni mentre in circolo hanno una emivita di appena 90 minuti dopodichè vanno incontro ad apoptosi e vengono fagocitati dai macrofagi. Per la loro secrezione necessitano dell’azione del fattore di crescita N-CSF (Neutrophil Colony Stimulating Factor) che appartiene alla famiglia delle citochine. I neutrofili sono le prime cellule ara ggiungere il sito di infezione grazie al fatto che il 50% di essi vivono aderenti alle pareti endoteliali vascolari.  I neutrofili mettono in atto tre potenti meccanismi distruttivi: la fagocitosi, la secrezione di reti (NET, Neutrophil Extra-cellular Traps o effetto Spiderman) e la degranulazione (effetto kamikatze). La degranulazione consiste nel rilascio all’esterno della cellula del contenuto dei granuli intracitoplasmatici. Nei granuli ci sono numerose sostanze ad azione anti-microbica, (lisozima, lattoferrina, elastasi, catepsina) tossiche anche per le cellule dell’organismo. Il rilascio improvviso delle sostanze contenute nei granuli ha un effetto devastante: non solo i microbi ma anche gli stessi neutrofili e le cellule dei tessuti intorno vengono gravemente danneggiati. Degranulandosi il neutrofilo si suicida con un vero e proprio effetto kamikatze. E’ per questo motivo che, nel corso di alcuni processi infiammatori, i granulociti neutrofili degenerano e costituiscono, insieme al materiale fagocitato, il cosiddetto pus. Il lisozima svolge un’azione battericida tagliando il legame tra gli zuccheri costituenti la parete cellulare dei batteri. La lattoferrina è una proteina che legandosi al ferro e quindi sottraendolo al metabolismo batterico esercita un’importante azione antibatterica. Gli eosinofili rappresentano tra il 2 ed il 4% dei leucociti presenti nel sangue. Sono caratterizzati dalla presenza di un nucleo bilobato e dalla 12 sangue. Sono caratterizzati dalla presenza di un nucleo bilobato e dalla presenza di numerosissimi granuli basici nel citoplasma contenenti sostanze in grado di eliminare i parassiti. Essi sono particolarmente efficaci nel contrastare le infezioni da elminti. Possono tuttavia rispondere anche a livello delle vie respiratorie ad infezioni da parte di virus o a livello intestinale ad invasioni da parte di batteri e funghi. Il numero degli eosinofili nel sangue aumenta in seguito ad infezioni da elminti ed in manifestazioni allergiche. La loro vita media nel sangue è di circa 18 ore, mentre nei tessuti, dove sono 100 volte più numerosi, possono sopravvivere e svolgere le loro funzioni effettrici per giorni o anche settimane. Gli eosinofili hanno un meccanismo d’azione simile a quello dei neutrofili. 
  • Monociti-macrofagi-cellule dendritiche: diverse ore dopo l’arrivo dei granulociti arrivano i monociti-macrofagi, Queste cellule riescono ad attraversare la barriera vascolare solo  quando i vasi sanguigni sono molto dilatati. Vengono secreti dal midollo osseo come monociti, cellule caratterizzate dalla presenza di un grande nucleo reniforme e di un citoplasma finemente granulare. I monociti circolano nel sangue per un tempo variabile tra 8 e 80 ore, per poi migrare nei tessuti dove si differenziano in macrofagi in grado di sopravvivere per mesi. I macrofagi assumono forme, funzioni e nomi diversi a seconda della localizzazione tissutale. Nel sistema nervoso centrale sono noti come cellule della microglia, nei sinusoidi epatici sono chiamati cellule di Kuppfer, nelle vie respiratorie sono denominati macrofagi alveolari, nell’osso prendono il nome di osteoclasti.  I macrofagi, il cui nome vuole indicare sia che sono grandi mangiatori sia che sono mangiatori di grandi particelle, svolgono la fagocitosi in modo professionale fagocitando proteine denaturate, globuli rossi invecchiati e prodotti derivanti dalla distruzione di cellule vecchie o danneggiate. e all’uccisione dei microbi, sia rilasciando radicali reattivi dell’ossigeno, sia fagocitandoli.   La fagocitosi può essere suddivisa in fasi: riconoscimento della particella da fagocitare, il legame della particella, la sua endocitosi e digestione. Per prima cosa le cellule devono arrivare nel luogo in cui sono presenti i microbi o le particelle da fagocitare.  Questo è reso possibile dal fatto che i microbi spesso producono sostanze che attirano le cellule del sistema immunitario (sostanze ad attività chemotattica) e che le invasioni, in genere, portano alla secrezione di segnali di pericolo. In secondo luogo, le particelle da fagocitare devono essere riconosciute e legate alla membrana dei macrofagi. Questo tipo di legame è reso possibile dalla presenza di recettori sulla membrana cellulare dei macrofagi. Questi recettori legano varie strutture delle particelle e dei microbi tra cui principalmente gli zuccheri. In altri casi invece, i fagociti riconoscono le particelle o i microbi ricoperti di anticorpi o quelli su cui si sono depositate le proteine del complemento (particelle e microbi opsonizzati). La particelle ed i microbi opsonizzati vengono fagocitati con alta efficienza. Dopo aver legato la particella o il microbo da fagocitare, la membrana plasmatica dei fagociti si invagina e i batteri vengono internalizzati nella cellula dentro vescicole che sono chiamate vescicole di endocitosi. Queste vescicole si fondono con i lisosomi presenti nel citoplasma e gli enzimi digestivi contenuti in essi, così come le sostanze battericide e i radicali reattivi dell’ossigeno, denaturano e digeriscono ciò che è stato endocitato. Le molecole che sono utili alla cellula, vengono riutilizzate, quelle non utili vengono invece eliminate.Infine, presentano ai linfociti T le sostanze che hanno ingerito ed attivano una risposta immunitaria adattativa. Questa funzione viene svolta principalmente dai monociti che si trasformano in cellule dendritiche. Infine, i macrofagi producono citochine, chemochine, i fattori del complemento, le proteine della coagulazione del sangue, vari enzimi, la fibronectina, ed i metaboliti dell’acido arachidonico. 
  • Cellule natural killer (NK): in risposta ad alcune invasioni arrivano anche le cellule natural killer (NK) che assomigliano a linfociti giganti con numerosi piccoli granuli nel citoplasma. Una volta raggiunta la maturazione si localizzano nella milza, nei linfonodi, nei polmoni e nella mucosa intestinale, o restano nel sangue. Le cellule NK svolgono un ruolo importante nel controllo delle infezioni virali e della crescita tumorale e nella guida della reazione infiammatoria secernendo numerose citochine. L’uccisione delle cellule bersaglio avviene mediante il rilascio di perforine, molecole capaci, in breve tempo di bucare la membrana della cellula bersaglio. Nei buchi della membrana plasmatica fatti dalle perforine entrano i granzimi, proteine che digeriscono le strutture del citoplasma della cellula in cui entrano. La cellula attaccata dalle perforine e dai granzimi spesso va incontro al “suicidio” apoptotico.
  • Interferone (IFN): gruppo di proteine, della famiglia delle citochine, prodotte dalle cellule per difendersi dall’invasione di un virus. Si chiamano così perché si formano per l’interferenza reciproca tra il virus e la cellula. Quando una cellula è colpita da un virus, probabilmente stimolata dall’acido nucleico del virus stesso, produce l’interferone e lo cede alle cellule vicine, al sangue e alla linfa. Stimolate dall’interferone, le cellule producono enzimi che entrano in azione contro il virus non appena questo le raggiunge.  Sono stati individuati tre tipi di interferone:  alfa (a), beta (b) e gamma (g);  a loro volta raggruppati in due classi: tipo I che comprende gli interferoni Iα suddivisi in 20 sottotipi e Iβ suddivisi in 2-5 sottotipi mentre la classe tipo II comprende solo gli interferoni IIγ.  Gli interferoni di tipo I (Ia e Ib) hanno un recettore comune e sono prodotti da leucociti, linfoblasti, monociti in seguito ad infezione virale o invasione neoplastica; hanno funzione antivirale, antineoplastica e immunomodulante.  Il gene per gli interferoni Iα e Iβ è situato sul cromosoma 9.  Gli interferoni IIg sono secreti dalle cellule killer e dai linfociti T e hanno il compito di segnalare al sistema immunitario di reagire ad agenti infettivi o alla crescita di un tumore.  L’interferone alfa ricombinante si usa per il trattamento di alcuni tipi di tumore, tra i quali leucemia mieloide cronica, mieloma multiplo, linfoma non Hodgkin, sarcoma di Kaposi nei pazienti affetti da AIDS, carcinoma renale e melanoma maligno. Nomi commerciali di interferone alfa ricombinante: Interferone alfa (Alfaferone®, Alfater®, Biaferone®, Cilferon-A®, Haimaferone®, Humoferon®, Introna®, Infergen®, Isiferone®, Roferon-A®, Wellferon®).  L’interferone Iβ è utilizzato nella terapia della sclerosi multipla. Nomi commerciali: di Iβ  ricombinante: Avonex®,  Rebif® (interferone beta 1a); Betaferon® (interferone beta 1b). Effetti collaterali: La reazione più comune all’impiego di interferone (IFN) è rappresentata da un quadro sintomatico simile all’influenza: astenia, febbre, brividi, anoressia, mialgie, cefalea, artralgia, sudorazione. Questi sintomi compaiono in circa il 90% dei pazienti; sono caratterizzati da una maggiore intensità dopo somministrazione intramuscolare o sottocutanea rispetto alla somministrazione e.v.; tendono a risolversi spontaneamente durante la fase iniziale del trattamento.
    Interferone Iγ (Imukin®) è indicato per la riduzione della frequenza di infezioni gravi nei pazienti affetti da malattia granulomatosa cronica (CGD e per la riduzione della frequenza di infezioni gravi nei pazienti affetti da osteopetrosi grave, maligna.

L’immunità innata non riconosce esclusivamente agenti infettivi, ma agisce anche su cellule self che, a causa di un’infezione o per stress esprimono molecole che normalmente non sono espresse dalle cellule sane e che per questo vengono riconosciute come non self. L’immunità congenita non possiede nessun meccanismo di memoria cellulare atto a fornire una risposta più efficace e rapida in seguito a reinfezione da parte di uno stesso agente infettivo, ma possiede metodi di discriminazione del self dal non-self che per molti versi la rendono una risposta immunitaria meno dannosa rispetto all’immunità adattativa poiché si ha un rischio praticamente nullo di errori che portino allo sviluppo di patologie autoimmuni. L’immunità innata non è un meccanismo dissociato dall’immunità adattativa, ma contribuisce a stimolarla e ad influenzarla tramite alcuni mediatori e segnali molecolari.

L’immunità innata riconosce i patogeni perché i recettori delle sue cellule si legano a delle molecole o porzioni di molecole caratteristiche  degli agenti patogeni che non sono espresse dalle cellule dell’organismo umano. Questi agenti sono perciò identificate come non self. La gamma di molecole riconosciuta dall’immunità innata, nota come profili molecolari associati ai patogeni (PAMP, Pathogen Associated Molecular Patterns) è tuttavia limitata, ridotta a circa un migliaio di strutture differenti, dal momento che i recettori per il riconoscimento dei profili (Pattern Recognition Receptors, PRR) hanno una variabilità molto inferiore rispetto a quelli dell’immunità adattativa, che può riconoscere diversi milioni di molecole differenti.

L’Immunità acquisita, denominata pure immunità specifica o adattativa, che produce una reazione che si “adatta” alle singole aggressioni patogene, reazione specifica nei confronti di ciascun agente infettivo che viene poi “memorizzata” dal sistema immunitario. La risposta immunitaria acquisita viene attivata quando il sistema Immunitario congenito non riesce a debellare un agente patogeno.  Può essere di tipo umorale o cellulo-mediata. Quest’ultima agisce tramite cellule speciali denominate linfociti-B e linfociti-T, che producono una grande varietà di agenti chimici specializzati, denominati anticorpi e citochine.
Le citochine sono proteine a 4α-eliche  secrete dalle cellule del sistema immunitario (monociti e linfociti T), ma anche dalle cellule epiteliali e fibroblasti in  risposta ad uno stimolo flogogeno. Una sola cellula può produrre citochine diverse; una citochina può agire su cellule diverse inducendo effetti diversi (pleiotropia).

Le citochine sono messaggeri chimici ed ormoni molto potenti che agiscono a basse concentrazioni legandosi a recettori di membrana specifici e ad elevata affinità così da rendere possibile l’espletamento delle loro funzioni anche con bassa espressività di recettori. Oltre ai recettori di membrana, nel plasma viaggiano recettori solubili molto simili a quelli di membrana e con la funzione di regolare l’iperattività delle citochine (1).

 Le citochine agiscono nell’attività immunitaria naturale favorendo l’attivazione dei macrofagi e delle cellule NK e agiscono sull’immunità acquisita stimolando i linfociti B e linfociti T a produrre anticorpi.  L’azione è prevalentemente locale (autocrina e paracrina) e solo in parte di tipo endocrino a distanza (2-4).

Sono state identificate circa 200 citochine; esse possono essere classificate e raggruppate secondo il tipo di recettori e da un punto di vista funzionale.

A – Classificazione delle citochine secondo il tipo di recettori di membrana:

  1. Recettori di fattori di crescita: recettori α, β e γ a cui appartengono IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15
  2. Recettori di interferone: IFNα, IFNβ, IFNγ; quest’ultimo è espresso dalle cellule NK e dai linfociti T ed ha come bersaglio gli stessi linfociti T, i linfociti B ed i macrofagi che vengono attivati. L’IFNα è espresso dai leucociti ed esplica sulle normali cellule un’azione antivirale
  3. Recettori del fattore di crescita trasformante (TGF): TGFα e TGFβ
  4. Recettori del fattore di necrosi tumorale (TNF): TNFα e TNFβ
  5. Recettori della superfamiglia delle immunoglobuline: IL1α, IL1β, IL16
  6. Recettori di chemiochine: IL-8, IL-16, linfotactina, e PAF (Fattore attivante le piastrine)

B- Classificazione delle citochine secondo la loro funzione:

  1. mediatrici dell’immunità naturale e dell’infiammazione
  2. mediatrici dell’emopoiesi
  3. mediatrici della chemiotassi
  4. mediatrici dell’attivazione e inattivazione dei linfociti B e T.
l’interferone, le cellule natural killer (NK) ed i neutrofili
CITOCHINE CHE REGOLANO L’IMMUNITA’ INNATA
1. TNF (Tumor Necrosis Factor, fattore di necrosi tumorale): La principale sorgente è costituita dai fagociti mononucleati attivati.  L’IFN-γ prodotto dai linfociti T e Nk potenzia la produzione di TNF. Esistono 2 recettori per TNF: TNFR1 e TNFR2; il TNFR1 è espresso su quasi tutti i tipi cellulari mentre il 2 solo sulle cellule del sistema immunitario. Il ruolo biologico di TNF è quello di indurre il reclutamento di neutrofili e monociti nel sito di infezione. Esso stimola le cellule endoteliali a esprimere molecole di adesione, le più importanti sono le selettine e i ligandi per le integrine linfocitarie. Inoltre stimola queste cellule e i macrofagi alla produzione di chemochine che aumentano l’affinità delle integrine per i ligandi endoteliali. Nelle reazioni infiammatorie il TNF svolge un ruolo centrale tanto che quelle dannose per l’ospite come quelle autoimmuni possono essere minimizzate con anticorpi anti TNF. Se secreto in grandi quantità è in grado di entrare in circolo e scatenare numerose reazioni:
  • A livello ipotalamico sviluppa l’insorgenza della febbre stimolandolo a secernere prostaglandine
  • A livello epatico stimola la sintesi di proteine della fase acuta quali fibrinogeno e proteina amieloide.
  • A livello muscolare e adiposo causa un deperimento fisico detto cachessia andando a inibire l’appetito.
  • Può causare trombosi vascolare inibendo i fattori anticoagulanti e promuovendo la sintesi del fattore tissutale.Questa sua capacità di causare necrosi tissutale è proprio quella che gli ha dato il nome. Il cosiddetto shock settico caratterizzato da collasso cardiocircolatorio, coagulazione intravascolare e alterazioni metaboliche è proprio dovuto in caso di sepsi gravi ad una abnorme produzione di TNF.
2. Interleuchina-1: Ha moltissime cose in comune con TNF, i principali produttori sono i fagociti mononucleati e in aggiunta anche neutrofili e cellule endoteliali. Le attività biologiche sono pressochè identiche se non che IL-1 non è in grado di indurre apoptosi e a livello sistemico da sola non riesce a scatenare shock settico. Il recettore è invece differente ed è rappresentato dei recettori di tipo IL-1. Esistono due forme secrete di IL-1, α e β, quest’ultima necessita dell’enzima ICE per essere generata. L’interazione con il recettore fa associare una proteina adattatrice al dominio TIR che poi andrà ad attivare i fattori di trascrizione AP-1 e NF-κB. Esiste un antagonista naturale della IL-1 prodotto dai fagociti detto IL-1ra utilizzato nella terapia soprattutto dell’artrite reumatoide giovanile.
3. Interleuchina 12: Principale mediatore delle risposte innate a microrganismi intracellulari. Svolge inoltre un ruolo fondamentale in quelle cellulo mediate favorendo la produzione di IFN-γ da parte di NK e linfociti T e promuove il differenziamento dei CD4 a Th1 che producono IFN-γ. Essa appartiene a  una famiglia di 5 citochine.  Le principali sorgenti di IL-12 sono i fagociti mononucleati e le APC attivate. La sua sintesi è indotta dall’attivazione di TLR e da infezioni intracellulari, alternativamente dal legame con CD40L espresso dai linfociti TCD4 o con IFN-γ. Il recettore per IL-12 appartiene ai recettori di tipo 1 quindi attiva la via Jack STAT principalmente STAT4. Il-12 induce cellule Nk e linfociti T a produrre IFN-γ che andrà ad attivare nei macrofagi meccanismi battericidi. IL-12 assieme a IFN-γ induce il differenziamento in Th1 dei CD4 le quali a loro vola producono IFN-γ. IL-12 potenzia inoltre l’attività citotossica dei CTL. Risulta evidente come questa citochina rappresenti un importante punto di collegamento tra immunità innata ed adattativa stimolandole entrambe.
4. Chemiochine: Sono le citochine responsabili della migrazione dei linfociti dal circolo ai tessuti. Esistono 50 chemiochine raggrupate in 4 famiglie: CC, CXC, C, CX3C. CC e CXC sono prodotte dai linfociti e cellule tissutali principalmente in risposta a citochine infiammatorie quali TNF e IL-1 o attraverso l’attivazione di TLR. Le chemochine coinvolte alla risposta infiammatoria sono prodotte da linfociti T e vanno ad aumentare l’affinità delle integrine linfocitarie per i ligandi endoteliali. TNF e IL-1 stimolano la produzione sia delle chemiochine che dei ligandi per le integrine. Le chemiochine regolano anche il normale processo di migrazione celllulare agli organi linfoidi. Molte infezioni virali codificano recettori per chemiochine che le sequestrano e che quindi rappresentano un valido meccanismo di elusione del sistema immunitario.  
5. Interferoni di tipo 1: gli IFN-1 sono una grande famiglia che mediano le fasi precoci della risposta innata a infezioni virali.Sono codificati da geni sul cromosoma 9. Gli IFN vanno a inibire la replicazione virale mediante trascrizione di enzimi che degradano l’RNA virale, inoltre potenziano l’espressione di molecole MHC di classe 1 e stimolano la sintesi di recettori per IL-12.  IFN inibisce infine la proliferazione di molte cellule tra le quali i linfociti.
6. Interleuchina 10: Rappresenta uno dei principali inibitori delle risposte dell’ospite. Viene prodotta principalmente dai linfocti regolatori e macrofagi attivati. Il suo recettore appartiene ai recettori di classe 2. Agisce sui macrofagi attivati bloccandone le attività in modo da riportare il sistema immunitario allo stato di quiescienza. Lo fa inibendo la produzione di IL-12 e inibendo l’espressione delle molecole MHC 2 e costimolatorie.
7. Interleuchina 6: Prodotta dai fagociti mononucleati è coinvolta nell’immunità sia specifica che innata.Viene prodotta principalmente in risposta a TNF e IL-1 e con essi si rende responsabile dell’artrite reumatoide. Stimola la produzione di proteine della fase acuta dal fegato e la differenziazione dei neutrofili. Stimola la crescita dei linfociti B e la proliferazione delle plasmacellule neoplastiche.
Riassumendo TNF e IL-1 e chemiochine agiscono nelle infezioni extracellulari sull’endotelio e sui linfociti per facilitarne la migrazione; Il-12 e IFN-γ agiscono nelle infezioni intracellulari attivando i macrofagi e la produzione di IFN-γ.
CITOCHINE CHE MEDIANO LA RISPOSTA ADATTATIVA
Nella fase di attivazione dell risposta immunitaria specifica le citochine stimolano la proliferazione e differenziazione dei linfociti attivati dagli antigeni.La produzione di citochine è la risposta principale dei linfociti T dopo aver riconosciuto l’antigene.
a) Interleuchina 2: importante fattore di crescita, sopravvivenza e differenziazione dei linfociti T. Agisce principalmente sulle cellule che la producono o su quelle vicine.L’espressione del suo anticorpo è stimolata dal processo di attivazione dei linfociti mediato dal riconoscimento dell’antigene. Nel caso dei linfociti regolatori essi esprimo costantemente i recettori per IL-2. Quest’ultima è indispensabile per la loro sopravvivenza e quindi anche per la salvaguardia delle risposte immunitarie contro antigeni self controllate da questi ultimi. Negli altri linfociti IL-2 stimola proliferazione e sopravvivenza inducendo la sintesi della proteina anti-apoptotica Bcl-2 e promuovendone l’entrata nel ciclo cellulare. Ugualmente nelle Nk dove ne stimola anche l’attività citotossica generando le cosiddette cellule killer attivate da linfochine. Induce infine proliferazione e sintesi di anticorpi nei linfociti B.
2. Interleuchina 4. Viene principalmente prodotta dai linfociti Th2 ed è la principale citochina responsabile dello scambio isotopico verso le IgE nei linfociti B. Le IgE sono i principali effettori verso elminti o artropodi, infezioni verso le quali si attivano Th2. Le IgE sono inoltre responsabili delle allergie (ipersensibilità immediata). IL-4 induce lo sviluppo dei CD4 verso i Th2 e ne induce la proliferazione inibendo invece lo sviluppo dei Th1. IL-4 assieme a IL-13 costituisce l’attivazione alternativa dei macrofagi. Si ipotizza inoltre stimoli la peristalsi Interleuchina 13. Questa è associata alla IL-4 ed è prodotta sempre dai Th2 nelle infezioni da elminti e artropodi. Essa promuove la fibrosi nelle fasi di riparazione nei processi infiammatori cronici, stimola la produzione di muco e induce lo scambio di classe verso IgE nei linfociti B. Contribuisce dunque significativamente nella patogenesi dell’asma cronico.
3. Interleuchina 5:  prodotta dai Th2, ha come principale azione la stimolazione, proliferarzione e differenziazione degli eosinofili.
4. Interferone γ. Rappresenta la principale citochina per l’attivazione dei macrofagi e svolge importanti funzioni sia nella immunità innata che cellulo-mediata contro i microrganismi intracellulari.La sua azione principale è quella di attivare le cellule effettrici. Viene prodotta dalle cellule Nk, CD8 e CD4th1 di cui ne rappresenta la principale funzione. Le cellule Nk la producono nell’ambito della risposta innata in seguiti a molecole attivatrici presenti su cellule danneggiate o infettate oppure in risposta a IL-12. Nella risposta adattativa è prodotta dai linfociti T in risposta al riconoscimento dell’antigene e potenziata da IL-12. Il recettore appartiene ai recettori di tipo 2. Una volta prodotto IFNγ attiva i macrofagi a uccidere i microrganismi fagocitati. IFN γ promuove inoltre la differenziazione dei linfociti T naive verso i Th1 attraverso l’attivazione del fattore di trascrizione T-bet e inibisce quella verso Th2. Questa promozione è effettuata anche mediante stimolazione dei fagociti a produrre IL-12. Verso i linfociti B IFNγ promuove lo scambio isotopico verso determinate sottoclassi di IgG come le IgG2 e inibisce quello verso sottoclassi IL-4 dipendenti come le IgE. Complessivamente dunque promuove le reazioni infiammatorie in cui l’azione macrofagica è prevalente e inibisce quelle in cui prevale l’azione eosinofila.
5. TGF-β (Transformig Growth Factor-β): fattore di crescita trasformante. Assieme a IL-10 è il secondo importante inibitore del sistema immunitario.Possiede tuttavia anche capacità proinfiammatorie.Viene prodotto da linfociti T stimolati dall’antigene (in particolare da una sottopopolazione detta Th3o regolazivi)e macrofagi attivati.Viene sintetizzato come precursore poi attivati proteoliticamente.Il suo recettore è costituito da 2 proteine ALK5 e TGF-βR2 che trasducono il segnale attraverso una serina/treonina chinasi che attiva dei fattori detti Smad .TGF-β inibisce la proliferazione e differenziazione dei linfociti T e l’attivazione dei macrofagi.In questo modo svolge l’importante ruolo di attenuare e terminare le risposte immunitarie e infiammatorie. Può bloccare la differenziazione di D4+ in Th1 e Th2 promuovendo inoltre quella verso Th17 che sono linfociti proinfiammatori. Agendo sui linfociti B promuove lo scambio isotopico verso le IgA che sono quelle coinvolte nelle risposte immunitarie a livello delle mucose. Regola infine il processo di riparazione del danno tissutale mediante stimolazione nei macrofagi e fibroblasi alla sintesi di collagene.Per tutte queste sue capacità possiede capacità sia oncogeniche che antitumorali.
CITOCHINE CHE STIMOLANO L’ERITROPOIESI
HSC (Hematopoietic Stemm Cells): sono le cellule staminali midolllari da cui originano tutte le cellule ematopoietiche.  si caratterizzano principalmente per la capacità di auto-rinnovamento e di multipotenzialità. Successivamente sottoposte ad una serie di “decisioni” differenziative, esse perdono progressivamente la loro capacità “multipotente”, replicandosi o differenziandosi in un progenitore linfoide comune (CLP) o in un progenitore mieloide comune (CMP). Queste cellule danno poi origine a progenitori differenziati in cellule B (BCP), cellule NK (NKP), cellule T (TCP), granulociti (GP), monociti (MP), eritrociti (MEP), e megacariociti (MkP).  Durante la risposta ad un’infezione sistemica l’emopoiesi precoce viene riadattata per fornire risposte efficaci all’incrementato bisogno di cellule immunitarie; si tratta di un meccanismo di regolazione “a lunga distanza” dalla periferia al midollo osseo definito mielopoiesi di emergenza in cui le citochine assumono un ruolo di assoluta importanza (9-13).  In particolar modo la differenziazione mieloide si correla ad un aumento di citochine quali:
  • -Fattori stimolanti la crescita di granulociti (G-CSF), di macrofagi (M-CSF) e di granulociti-macrofagi (GM-CSF)
  • -Citochine emopoietiche quali, SCF, IL-3, IL-6 e Flt3 ligand
È stato dimostrato che nel corso di infezioni sistemiche tali citochine vengono rilasciate, raggiungendo concentrazioni sieriche fino a cento volte sopra i livelli di normalità mostrando un ruolo chiave nella risposta mieloide.  Un meccanismo complementare per assicurare la produzione ematopoietica rafforzata prevede che, durante le infezioni, la secrezione di citochine infiammatorie (IL-1, IL-3, IL- 6, G-CSF, GM-CSF) riduca l’espressione dei fattori di crescita e di ritenzione per la linfopoiesi e quindi mobiliti i linfociti dal midollo osseo agli organi linfoidi periferici secondari [10], lasciando spazio libero nel midollo che possa agevolare la mielopoiesi (14-19).
La trasformazione neoplastica può essere considerata a pieno titolo un’alterazione permanente dell’omeostasi di un tessuto, una ferita che non guarisce, in risposta alla quale è ragionevole identificare un tentativo di adattamento dell’emopoiesi. Il cancro è associato ad una disfunzione immunitaria contraddistinta dalla presenza di fattori pro-infiammatori ed immunosoppressivi che contribuiscono alla crescita tumorale e alla sua progressione.
CSF (Colony stimulating Factors): Siccome durante le risposte immunitarie vi è il consumo di leucociti in periferia, è necessario che vi sia una temporanea nuova produzione di leucociti a livello centrale.Temporanea perchè deve solo riportare il numero a valori normali. Questa stimolazione è svolta da determinate citochine chiamate CSF (colony stimulating factors).
Ligando c-Kit: Le cellule staminali esprimono un recettore codificato dal proto-oncogene c-Kit.La citochina che interagisce con tale recettore è prodotta principalmente dalle cellule stromali del midollo
GM-CSF, M-CSF, G-CSF G-CSF: tutti fattori di crescita, che hanno il compito di indurre differenziazione delle cellule staminali totipotenti, determinando anche l’attivazione dei corrispondenti elementi maturi. Tutti quest fattori di crescita inoltre sinergizzano le azioni di molte altre citochine, come IL-1, IL-4, IL-5, IL-6.
GM-CSF: E’ il fattore stimolante le colonie macrofagiche-granulocitarie. Prodotto prevalentemente da linfociti T attivati, fibroblasti, cellule endoteliali e linfociti B, è in grado di stimolare la produzione sia di granulociti che di macrofagi, nonchè la loro attività. Eccone di seguito le principali funzioni:
  • a- proliferazione delle colonie granulocitiche e macrofagiche;
  • b- incremento dell’attività di neutrofili,eosinofili, basofili e macrofagi;
  • c- stimolazione dell’ADCC (con varie cellule effettrici).
  • d- azione sulla linea megacariocitica e sulla produzione di piastrine;
  • e- azione sulle cellule del Langerhans (in quanto cellule processanti l’antigene a livello cutaneo.
Vengono utilizzate per il recupero delle funzionalità midollari in pazienti sottoposti a chemioterapia o trapianto di midollo.
Eritropoietina (Epo) -  Promuove la produzione di globuli rossi ed è prodotta dal rene in seguito a ipossia
MECCANISMI EFFETTORI DELL’IMMUNITA’ CELLULO-MEDIATA 
La risposta cellulo-mediata è la funzione effetttrice dei linfociti T e serve come meccanismo di difesa contro i microrganismi che sopravvivono all’interno delle cellule. Tale risposta viene attivata dal riconoscimento da parte dei linfociti T degli antigeni presenti sulla superficie delle cellule infettate. Molte reazioni mediate dai linfociti T sono importanti anche nel rigetto da trapianto e malattie autoimmuni. La risposta consiste nello sviluppo di Linfociti T effettori a partire da linfociti T naive negli organi linfoidi secondari e successiva migrazione di questi nel focolaio di infiammazione .Qui avviene l’attivazione di questi linfociti T effettori che porta all’eliminazione del microrganismo o della cellula infettata.
Tipi di reazioni cellulo-mediate -  La risposta cellulo-mediata verso microrganismi fagocitati e collocati nei fagosomi è mediata dai linfociti CD4 Th1. Avendo molti microrganismi sviluppato la capacità di sopravvivere all’interno dei fagociti è resa necessaria questa cooperazione con i TH1 che rappresenta un punto di comunicazione tra immunità innata ed acquisita. La risposta verso microrganismi che invece sopravvivono nel citosol (soprattutto virus) è mediata dai linfociti CD8 detti CTL che vanno ad uccidere l’intera cellula infettata. La reazione verso gli elminti è mediata dai linfociti CD4 Th2. Alcune risposte intracellulari innate sono date dalle cellule Nk. L’attivazione macrofagica e la risposta infiammatoria mediata dai linfociti T possono provocare un danno tissutale,reazione detta ipersensibilità di tipo ritardato o DTH e rappresenta il principale meccanismo di danno tissutale in malattie autoimmuni.
Linfociti CD4 effettori. Esistono distinte popolazioni di linfociti TCD4 che si distinguoni sia per il tipo di citochine prodotte che per le funzioni effettrici.
Sottopopolazioni Th1 e TH2. Le sottopopolazioni meglio definite sono le Th1 e Th2. IFN-γ contraddistingue i TH1 mentre IL-4 e IL-5 marcano i TH2. Queste citochine determinano le funzioni effettrici delle due sottopopolazioni, inoltre partecipano attivamente al loro sviluppo ed espansione.Queste citochine fanno si che la risposta sia polarizzata verso una sola delle due sottopopolazioni favorendone lo sviluppo e attivazione della propria e inibendo quello dell’altra. Entrambe le popolazioni originano da precursori comuni e sono proprio queste citochine a rappresentare lo stimolo che determina in quale popolazione si differenzieranno:
  • -Th1: la differenziazione a Th1 è stimolata dalla presenza di batteri intracellulari.Queste infezioni vanno ad attivare le risposte immunitarie innate e la consequente produzione di citochine come IL-12, IL-18 e interferoni di tipo 1. Il principale segnale determinante è il riconoscimento dell’antigene associato a IL-12 e IFN-γ. Alcuni microrganismi legano i TLR macrofagici e attivano direttamente la secrezione di queste citochine. Altri stimolano le Nk a produrre IFN-γ che poi stimola i macrofagi a produrre IL12. I linfociti possono ulteriormente potenziare la produzione di citochine da parte dei macrofagi e attivare risposte supplementari mediante l’interazione CD40-CD40. Il fine ultimo delle cellule TH1 è quello di attivare i macrofagi all’eliminazione del microrganismo mediante secrezione di IFN-γ e legame CD40l-CD40. Il riconoscimento dell’antigene (quindi stimolo del complesso TCR=tcr+CD28) e la contemporanea stimolazione di IFN-γ attiva il fattore di trascrizione STAT1 che attiva il fattore T-bet che induce la produzione di IFN-γ. La stimolazione con IL-2 indispensabile per innescare la risposta attiva il fattore STAT4 che anch’esso andrà a indurre T-bet e quindi la produzione di IFN-γ.
  • -Th2: la differenziazione avviene in risposta ad elminti.Il fattore scatenante è IL-4 che attiva STAT6 che assieme al segnale inviato dal TCR in seguito al ricoscimento dell’antigene mi va ad attivare il fattore di trascrizione GATA-3 quale attiva l’espressione di geni per IL-4, IL-5, IL13, inoltre rende la differenziazione unidirezionale andando a inibire la sintesi della catena per il recettore di IL-12. Le prime molecole di IL-4 necessarie per dare via all’attivazione si presume siano secrete dal linfocita a partire  dalla loro iniziale attivazione e se poi l’antigene stimolante persiste la concentrazione di IL-4 aumenta e innesca il processo di differenziazione. Quindi alte concentrazioni di antigene anche senza adiuvanti riescono a portare la differenziazione verso Th2.
  • Sottopopolazione Th17: Recentemente identificata la sottopopolazione Th17 è distinta dalle due sopracitate tant’è che le citochine prodotte da Th1 e Th2 vanno a inibire la differenziazione in Th17. Questa popolazione produce IL-17, IL22.  Si differenziano a partire dagli stessi progenitori di TH1e2 in seguito a stimolazione dell’antigene e in presenza di TGF-β, IL-6 e IL-1.Si è ipotizzato che IL-6 sia prodotta precocemente dal tessuto danneggiato che sia da sola sufficiente ad innescare la differenziazione mediata dai fattori di trascrizione RORγt e STAT3. La citochina IL-23 favorisce il mantenimento e la sopravvivenza dei TH17 e dunque in mancanza di T regolatori si instaura una risposta infiammatoria la cui durata dipende da Il-6 e Il-23. Lo scopo principale dei Th17 è di proteggere contro infezioni batteriche extracellulari e fungine.Si è scoperto essere la causa della sclerosi multipla(anche se proprio il Prof Zamboni a Ferrara avrebbe confutato tale ipotesi trovandovi la cura) in cui ondate di Th17 danneggiavano la mielina cerebrale.
Risposte immunitarie mediate da th1:  La principale funzione dei Th1 è la difesa mediata contro microrganismi intracellulari. L’ IFN-γ prodotto attiva le attività microbicidiche dei fagociti e stimola inoltre la produzione di IgG  opsonizzanti che fissano il complemento e facilitano la fagocitosi. I linfociti T esprimono dei recettori per chemiochine e molecole di adesione che ne indirizzano l’azione.Inizialmente i macrofagi durante la reazione infiammatoria secernono TNF e IL-1 che stimolano le cellule endoteliali nel focolaio di infezione a esprimere selectine e ligandi per integrine in grado di riconoscere i recettori di homing espressi sui linfociti T. Durante la maturazione i Th1 acqistano capacità di esprimere i recettori per E e P selettina, inoltre solo i Th1 esprimono recettori per le chemiochine CXCR3 e CXCR5 che assicurano loro la corretta migrazione verso il focolaio infettivo. Una volta migrati e attivati dall’antigene loro stessi producono grandi quantità di citochine e chemiochine per facilitare il complessivo processo di migrazione. Il passaggio dal circolo al focolaio è indipendente dalla specificità per l’antigene e assicura la massima possibilità di avere linfociti “utili”. I linfociti che riconoscono l’antigene ricevono segnali che aumentano l’affinità per le integrine soprattutto VLA-4 e VLA-5 rimanendo trattenuti in sede extravascolare mentre gli altri ritornano in circolo. In sede i linfociti Th1 attivano i macrofagi per mezzo sia di segnali provenienti dall’interazione con IFN-γ sia dall’interazione CD40L-CD40  (CD40L è espresso solo dopo l’attivazione). L’ IFN-γ attiva STAT-1 e IRF-1 mentre CD40 attiva i fattori AP-1 e NK-κB. Questi fattori di trascrizione vanno ad attivare enzimi che creano intermedi reattivi dell’ossigeno come ossido di azoto ed enzimi lisosomiali che uccidono i microrganismi.Tali intermedi tuttavia creano un certo danno tissutale che viene però riparato mediante rimozione delle componenti danneggiate,formazione di nuovi capillari e sintesi di collagene.Tutti effettuati dai macrofagi attivati. I macrofagi attivati innescano inoltre un processo infiammatorio mediante secrezione di TNF e IL-1,   chemiochine e mediatori lipidici finalizzato a richiamare neutrofili e monociti.
DTH: il danno tissutale e l’infiammazione causati dai Th1 e macrofagi attivati sono i segni caratteristici delle cosiddette reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato o DTH.Queste appartengono alle malattie infiammatorie immuno-mediate.Una volta attivato il sistema cellulo -mediato nel caso lo stesso antigene si ripresenti detto richiamo questo stimolerà la risposta immunitaria in modo massiccio e andrà a provocare appunto una reazione DTH.La caratteristica risposta DTH evolve nell’arco di 24-48 ore. Dopo 4 ore dal contatto con l’antigene i neutrofili si raccolgono attorno alle venule post-capillare;dopo 2 ore anche linfociti T e macrofagi. Le cellule endoteliali diventano permeabili alle macromolecole plasmatiche. L’accumulo di fibrina e linfociti T a livello extravascolare determina un rigonfiamento della zona e successivo indurimento evidenti a circa 18 ore dal richiamo e raggiungono la massima entità nelle 24-48 ore successive. La reazione DTH è utilizzata per diagnosticare eventuali infezioni pregresse a determinati antigeni.Nel caso si sfruttino antigeni ubiquitari è normale la reazione DTH e dunque una sua assenza evidenzia un deficit immunologico noto come anergia. Nel caso in cui i macrofagi attivati non riescano comunque a eliminare i microrganismi fagocitati in quel caso può instaurarsi una reazione DTH cronica causando oltre al danno tissutale anche deposito di tessuto connettivo(fibrosi)come ad esempio nella tubercolosi;si aggiunge la formazione di noduli di tessuto infiammatorio formato dai macrofagi che circondano l’antigene detti granulomi.
Risposte immunitarie mediate dai linfociti Th2. La risposta immunitaria mediata dai Th2 ha la principale funzione di promuovere la produzione di IgE e attivare le risposte immunitari mediate da mastociti e eosinofili nei confronti di infezioni elmintiche. Gli elminti sono troppo grandi per essere fagocitiati e troppo resistenti per i comuni microbicidi.I Th2 secernono Il-4 e Il- 13 che stimolano la produzione di IgE che opsonizzano il parassita e interagiscono con i recettori Fcε dei mastociti che possono degranulare i loro contenuti:ammine vasoattive,TNF,e mediatori lipidici tutti in grado di produrre infiammazione. I Th2 producono inoltre IL-5 la quale va ad attivare direttamente gli eosinofili in contatto con l’elmina che iniziano a secernere proteina basica maggiore e proteina cationica maggiore è in grado di intaccare i robusti elminti. Il-13 e IL-4 sono anche in grado di attivare i macrofagi M2 mediante la “attivazione alternativa”  (quindi non la “classica”mediante IFN-γ che attiva i macrofagi M1) a esprimere i recettori per il mannosio ed enzimi che promuovono la sintesi di collagene,fibrosi e citochine antiinfiammatorie. Questi contribuiscono alla formazione dei granulomi e al rimodellamento dl tessuto danneggiato.IL-13 pare stimoli anch ela produzione di muco mentre IL-4 la peristalsi intestinale. L’homing selettivo dei Th2 è mediato da particolari recettori per chemochine CCR3,4 e 8 che legano particolari citochine espresse nei focolai di infezione da elminti o nel corso di allergie. Le risposte di tipo TH2 sono infatti la principale causa di allergia.
Risposte mediate dai linfociti CD8 effettori: CTL I CTL CD8 sono linfociti T effettori che eliminano le cellule infettate da microrganismi intracellulari.La modalità di sviluppo è simile ai CD4:vi è stimolazione dei CD8 naive con l’antigene nel linfonodo,si assiste a una proliferazione,differenziazio e migrazione nel sito di infezione alla ricerca delle cellule infettate e successiva uccisione di quest’ultime. L’uccisione di una cellula è antigene -specifica e contatto-dipendente.I CTL uccidono solo le cellule che presentano associato a Mhc di classe 1 l’antigene che ne ha indotto la differenziazione nel linfonodo.Affinchè vi sia la liberazione dei granuli citotossici i CTL devono legarsi alla cellula bersaglio.I punti di ancoraggio sono il legame TCR antigene-Mhc,il legame del cofattore CD8 e l’adesina LFA-1 che si lega a ICAM-1 espresso sul bersaglio.Questi legami vanno a definire la cosiddetta sinapsi immunologica che rappresenta un punto di contatto tre le due membrane.Il legame LFA-1 e ICAM-1 va a costituire uno spazio isolato in questo anello di contatto nel quale si possono identificare due regioni:la regione di trasduzione del segnale e quella del dominio secretorio. I CTL esprimono anche recettori KIR tipici delle NK che riconoscono MHC di classe 1 anche in assenza di peptide e inviano segnali inibitori alle CTL in modo da salvaguardare cellule non infettate e gli stessi CTL.I CTL esprimono inoltre il recettore NKG2D che riconosce molecole MHC modificate magari da tumori o dall’infezione. Entro pochi minuti dal riconoscimento la cellula bersaglio va incontro ad alterazioni che la porteranno nell’arco di 2-6 ore alla morte.Nel frattempo le CTL si distacca dal bersaglio. Il CTL trasmette il cosiddetto colpo letale costituito dal rilascio di granuli contenenti vari enzimi tra cui granzimiA,BeC,perforina,serglicina,granulisina,catepsina B. La perforina e la granulisina associate ai granzimi e alla serglicina perforano la membrana e distruggono le proteine. La catepsina B impedisce l’autodegradazione. Un secondo meccanismo di uccisione sfrutta il legame tra FasL espresso dai CTL attivati e il suo recettore espresso da vari tipi cellulari attivando una caspasi che induce apoptosi cellulare e degradazione del Dna con conseguente eliminazione della potenziale sorgente infettante. 13.5 Linfociti T della memoria Le risposte immunitarie portano alla produzione di linfociti T della memoria a partire da intermedi sia di CD4 che di CD8. Possono derivare da Th1 o Th2 gia differenziati o meno e da CD8.
I linfociti T della memoria: si possono dividere in due popolazioni:
  • Linfociti T di memoria centrali:che esprimono CCR7 e L-selettina e che quindi migrano nei linfonodi dove non svolgono particolari funzioni effettrici ma piuttosto in caso di riscontro dell’antigene danno via a una decisa proliferazione che darà origine a una numerosa progenie effettrice.
  • Linfociti T di memoria effettrici: questi non esprimono né CCR7 né L selettina e dunque continuano a migrare attraverso i tessuti periferici e una volta riattivati secernono IFN-γ senza però proliferare attivamente. La risposta vera e propria dunque è attuata da queste ma dipende direttamente dal grado di proliferazione attuato a monte da quelli centrali. Le cellule della memoria possono permanere per anni e questo mantenimento dipende da citochine costitutivamente presenti nei tessuti.La principale è IL-7 necessaria anche per il mantenimento dei linfociti naive. Per i linfociti di memoria Cd8 pare sia richiesta anche IL-15. Queste citochine assicurano un basso ma costante livello proliferativo indipendente dal riconoscimento antigene-MHC.
TERAPIA SPERIMENTALE CON CITOCHINE: si basa sulla somministrazione di citochine ricombinante o di farmaci capaci di ridurre l’iperespressione delle citochine in patologie come: 
  • Artrite reumatoide: si utilizzano antagonisti di IL-1, IL-4 e IL-16
  • Sclerosi multipla: è presente IL-2
  • Lupus eritematoso: presente ll TNFα
  • Sclerodermia: sono presenti IL-1α, IL-12, IL-14

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Novità

Acronimi in ostetricia e ginecologia

ABS (Amniotic Band Syndrome): presenza di briglie della membrana amniotica. Può provocare deformazioni fetali, più frequentemente a carico degli arti. Per tale motivo è anche detta “ADAM complex” (Amniotic Deformity, Adhesions, and Mutilations).

ACE (Angiotensin-Converting Enzyme): enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II; è presente principalmente a livello dei capillari polmonari.

AFE (Amniotic Fluid Embolism, AFE),  embolia da liquido amniotico: è una rara ma grave complicanza della gravidanza e del parto; più raramente può interessare IVG, aborto spontaneo, revisioni cavitarie post-abortum e amniocentesi.

AFP (Alfa-Feto Proteina): proteina prodotta dal feto e dosabile nel liquido amniotico. Elevate concentrazioni si riscontrano in caso di malformazioni fetali a carico del SNC.

AFS: American Fertility Society

APLA, aPL, aFL (anticorpi antifosfolipidi): comprende gli anticorpi anticardiolipina (aCL), anticorpi anti-β-2-glicoproteina I (anti-β-2-PI) e il lupus anticoagulante (LAC) 

AGC (Atypical Glandular Cells): cellule endocervicali o endometriali con atipie nucleari più gravi delle modificazioni flogistico-riparative ma non inequivocabilmente cancerose.

AGC-FN (AGC-Favor Neoplasia): cellule ghiandolari con atipie a favore di neoplasia.

AGC-NOS (Not Otherwise Specified): cellule ghiandolari atipiche non altrimenti specificate

AGUS (Atypical Glandular Cells of Undetermined Significance): alterazioni cellulari che possono rientrare nella definizione di flogosi, reazione metaplastica o neoplasia.

AIS (Adenocarcinoma In Situ): carcinoma non invasivo, limitato al solo epitelio squamoso, la membrana basale è integra.

ALSO (Advanced Life Support in Obstetrics): programma interprofessionale e multidisciplinare di formazione per l’assistenza in ostetricia allo scopo di far acquisire al team che assiste la puerpera   le competenze necessarie per gestire in sintonia ed efficacemente le emergenze ostetriche. 

AMH (Anti-Müllerian Hormone)glicoproteina secreta dai follicoli primari e dai piccoli follicoli pre-antrali (<2 mm). Mostra una correlazione inversa a quella dell’FSH. I suoi valori sierici nelle donne in età fertile hanno valori costanti fra un ciclo e l’altro e  indipendenti dal giorno del ciclo. L’AMH presenta un decremento lineare con l’avanzare dell’età. Il suo decremento è più precoce ed affidabile come POF-marker rispetto agli altri markers per il monitoraggio della riserva ovarica.

ANC (Absolute Neutrophil Count): conteggio assoluto dei neutrofili; L’ANC è calcolato moltiplicando il numero di WBCs nel sangue per la percentuale dei neutrofili totali. 

ANTZ (Abnormal Transformation Zone): zona di trasformazione caratterizzata da alterazioni pre-neoplastiche come leucoplachia, epitelio positivo al test con ac. acetico, vascolarizzazione anomala, alterazioni dello spessore epiteliale.  

APAS (AntiPhospholipid Antibody Syndrome): sindrome caratterizzata dall’associazione di anticorpi antifosfolipidi (aPL) e  e patologia tromboemboliche. Frequentemente si presenta con complicanze come gestosi EPH, aborti, morte fetale e parto pretermine

ARO: Alto Rischio Ostetrico

ART: (Assisted Reproductive Technology)

 ASA (Ac. acetilsalicilico): inibendo, tramite acetilazione, la ciclossigenasi blocca la trasformazione dell’ac.  arachidonico in PGF2α, PGE2, trombossani e prostaciclina   esercitando quindi un’attività antipiretica ed analgesica. A differenza dei FANS, l’ASA blocca anche la  ciclossigenasi piastrinica con ulteriore  blocco della produzione del trombossano A2 piastrinico che è vasocostrittore e attivatore dell’aggregazione piastrinica.  L’ASA ha una durata di azione a livello piastrinico uguale  alla stessa vita piastrinica: 8 giorni. Basse dosi di ASA (100 mg/die) sembrano essere  più  efficaci  di  alti  dosi perchè inibiscono la sintesi di trombossano A2 ma non quella  di prostaciclina che è un fattore antitrombotico e gastroprotettivo.

ASCUS (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance): cellule squamose con alterazioni atipiche ma di significato indeterminabile. 

AUB (Abnormal Uterine Bleeding)sanguinamento uterino anomalo, perdita di sangue atipica dalla cavità uterina al di fuori del flusso mestruale in donne non gravide.  Può essere acuto, isolato o cronico se dura da alcuni mesi

BB (Breakthrough Bleeding): sanguinamento uterino in corso di terapia con steroidi gonadici

BHC (Braxton-Hicks Contractions): contrazioni irregolari indolori che si verificano nel III° trimestre di gravidanza; sono sembrano riferirsi all’aumento di volume a scatti dell’utero. Sono  contrazioni un po’ più forti (10-15 mm Hg)  delle onde di Alvarez.  Vengono anche chiamate contrazioni di maturazione perché grazie ad esse matura il collo dell’utero. Si trasformano gradualmente in contrazioni dilatanti.

BMI (Body Maas Index) o IMC (Indice di Massa Corporea): dato biometrico che esprime il rapporto tra peso espresso in KG e altezza al quadrato espressa in cm (Kg/h2). E’ utilizzato per valutare il peso forma che dovrebbe essere contenuto in 21-24.

“Bonding”legame di interdipedenza madre-figlio

BRCA1 e BRCA2 (Breast Cancer type 1 e 2): geni oncosoppressori che si presentano alterati in caso di ca. mammario (80% e 14%) e ca. ovarico (60% e 27%).

CAH (Congenital Adrenal Hyperplasia) Iperplasia surrenalica congenita o S. Adreno-genitale: patologia autosomica recessiva dovuta nel 90% dei casi alla mancanza di 21-idrossilasi e nel 10% dei casi a deficit della 11-β-idrossilasi enzimi che intervengono nella sintesi del cortisolo dal 17-OH-P a livello surrenalico.  L’ipocortisolemia stimola la secrezione ipofisaria di ACTH  che a sua volta stimola il surrene con iperplasia di quest’ultimo e ipersecrezione di 17-OH-P già  presente in elevata concentrazione in circolo. Il 17-OH-P è convertito quasi esclusivamente in testosterone e androstenedione.  

CIN  (Cervical intraepithelial neoplasia): carcinoma a cellule squamose della cervice uterina in fase pre-invasiva. In base al grado di malignità viene classificato in tre gradi CIN I, II, III.

COH: Controlled Ovarian Hyperstimulation, iperstimolazione ovarica controllata

COX-1 e COX-2: ciclossigenasi 1,2 che permettono la metabolizzazione della prostaglandina PGH2 rispettivamente in trombossano e prostaciclina.

CPP (Cronic Pelvic Pain): dolore pelvico cronico: dolenzia pelvica-perineale di tipo viscerale, cioè diffusa ad una larga area addomino-pelvica e spesso con  irradiazione inguinale e lombo-sacrale,  di intensità variabile,  ma sufficientemente grave da provocare disabilità funzionale, che perdura  da almeno sei mesi.  Interessa il 15-20% delle donne in età fertile.    Il CPP non è correlabile al ciclo mestruale ma può aumentare con le mestruazioni; si riacutizza con l’attività fisica e durante i rapporti sessuali, mentre si attenua con il riposo.

DNA (Acido Desossiribonucleico)

DEXA: Densitometria ossea con tecnica di assorbimento a raggi x: è considerata il Gold Standard per la diagnosi e il monitoraggio di osteopenie e osteoporosi.

DFA  (Direct Fluorescent Antibody)

EGF: 

EGF (Epidermal  Growth  Factor): è un fattore di crescita che svolge un ruolo importante nel regolare la  crescita, la proliferazione e la differenziazione cellulari, legandosi al suo recettore EGFR. Scoperta del premio Nobel Stanley Cohen nel 1986. Poiché l’iperespressione di EGF è un momento fondamentale per l’innesco e lo sviluppo di alcune neoplasie, la sua inibizione può in qualche modo interrompere la carcinogenesi. A questo scopo, sono state sviluppate alcune terapie basate su farmaci biotecnologici e anticorpi monoclonali; alcuni di questi ultimi sono diretti verso il recettore del fattore di crescita dell’epidermide, portando alla sua inattivazione e conseguente inibizione della proliferazione cellulare. La funzione dell’EGF nel processo di decidualizzazione sembra indirizzata all’espressione del fattore tissutale (TF) che rappresenta il fattore primario di emostasi per prevenire l’emorragia peri-impianto nella zona delle cellule stromali endometriali perivascolari (HESCs)  durante l’invasione trofoblastica endovascolare.  Per l’espressione dell’EGF contribuiscono sia l’azione del progesterone che dell’estradiolo, anche se quest’ultima non è indispensabile.

ECM (Extra Cellular Matrix): tessuto extracellulare che permette la connessione anatomica e la trasmissione dei segnali intercellulari. 

ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)

FIGO stadiazione: stadiazione adottata dalla Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia: Stadio 0 (Ca. in situ), Stadio I: ca. non invasivo e linfonodi indenni, Stadio II: ca. non invasivo e linfonodi indenni e profondità della lesione 1 mm-2 cm,  IIIa linfonodi indenni e diffusione ad organi vicini, IIIb: diffusione ad organi vicini e linfonodi omolaterali positivi, IVa: diffusione ad organi vicini e linfonodi positivi bilateralmente e massa <2 cm, metastasi a distanza e linfonodi positivi bilateralmente e massa >2 cm.

 FANS (Farmaci Antinfiammatori Non steroidei): esercitano attività antinfiammatoria inibendo  (tramite acetilazione) la ciclossigenasi che  trasforma  l’ac.  arachidonico in PGF2α, PGE2, trombossani e prostaciclina   esercitano inoltre attività antipiretica ed analgesica. Tuttavia essi FANS spesso inibendo anche la sintesi di  prostaciclina, esercitano  a livello della mucosa gastrica effetti  di  gastrolesività. Inoltre a livello respiratorio si ha una aumentata disponibilità di ac. arachidonico con aumento del suo derivato leucotrene A da cui deriva il SRS-A (sostanza a reattività  lenta  dell’anafilassi) ad elevata azione broncocostrittrice. La nimesulide (Suralgan® bust o cpr) e Dexketoprofene (Enantyum® cpr 25 mg) sembrano inibire  specificamente la ciclossigenasi con scarsi effetti sulla mucosa gastrica.  Inoltre essi inattivano i radicali liberi dell’ossigeno  legandoli al gruppo sulfonanilidico della propria catena strutturale.

FNAC (Fine Needle Aspiration Cytology): citologia per aspirazione con ago sottile. E’ indicata in caso di cisti o patologia fibrocistica. Si utilizza una ago G21- G23 mandrinato ecoguidato.   Consente lo svuotamento delle cisti mammarie con risultati alcune volte definitivi e e consente  inoltre l’esame citologico delle cellule presenti nel liquido cistico  e il dosaggio degli ormoni intracistici quali l’estradiolo, il progesterone, la prolattina, β-TGF, TSH, GH, insulina. L’esame citologico prevede una percentuale di falsi negativi del 5-10% e falsi positivi dell’1%.  Può essere eseguita senza anestesia. Ematomi ed ecchimosi sono le complicazioni più frequenti; si riducono spontaneamente.  Per una diagnosi istologica invece si ricorre al “core biopsy” e al mammotone.   

GEU (Gravidanza Extra-Uterina) 

Gn-RH: Gonadotropin Releasing Hormoneormone ipotalamico prodotto a livello dell’eminenza mediale, nucleo ventromediale e nucleo arcuato. Stimola la secrezione gonadotropinica da parte dell’adenoipofisi.

Gn-RH-a: analogo del Gn-RH, prodotto farmacologico di sintesi; esercita un blocco (“desensibilizzazione”) ipotalamico dopo una prima fase di svuotamento veloce (“flare-up”).

HPL (Human Placental Lactogen)

HPV (Human Papilloma Virus)Attualmente è considerato il più comune fattore di rischio di displasia cervicale. Di solito viene trasmesso sessualmente (ma non sempre). 

HPV hr-test: test per la ricerca di HPV ad alto rischio oncogeno (HPV 16 e 18)

HSD: idrossideidrogenasi: enzima coinvolto nella steroidogenesi, permette la metabolizzazione del DHEA in androstenedione, dell’androstenedione in testosterone e dell’estrone in estradiolo

ICSI (IntraCytoplasmatic Sperm injection): tecnica PMA che consiste nella microiniezione di singolo spermatozoo all’interno del citoplasma ovocitario. Particolarmente utilizzata nei casi di gravissima oligoastenospermia.

ISC: isteroscopia

ISG: isterosalpingografia 

LEEP  (Loop Electrosurgical Excision Procedure),  escissione con ansa diatermica: viene usata un’ansa diatermica che mediante corrente ad alta frequenza consente una conizzazione di rapida esecuzione e con minime complicanze intra e post-operatorie; in particolare il sanguinamento è minimo e la restitutio ad integrum del collo uterino dopo qualche mese dall’intervento. 

LH ceiling: danni sulla maturazione follicolare prodotti da elevati livelli di LH, per somministrazione esogena o per surge endogeno, in fase follicolare precoce. 

LSH (Laparoin scopic Hysterectomy) 

LIF (Leukemia Inhibitory Factor)

 LUNA (Laparoscopic Uterine Nerve Ablation): ablazione laparoscopica dei nervi uterini (utero-sacrali) per il trattamento del dolore cronico pelvico, dismenorrea, dolore da endometriosi di media gravità (AFS score <5), flogosi pelvica diffusa (PID, Pelvic Inflammatory Disease),  aderenze pelviche post-chirurgiche e post-infiammatorie, varicocele pelvico.

MAP test: si esegue somministrando  100-200 mg di MedrossiProgesterone Acetato intramuscolo o 10 mg x 5 giorni per os allo scopo di provocare la mestruazione in caso di amenorrea secondaria. Se la mestruazione si verifica, in genere 10 gg dopo l’ultima somministrazione del farmaco, significa che vi è in circolo una sufficiente quantità di estrogeni. In caso di scarse perdite ematiche il risultato è da considerarsi dubbio; in caso di mancata mestruazione, occorre ripetere il test dopo 15 giorni.  Depoprovera® fl im  50 mg, e 150 mg; Farlutal® cpr 10 mg, cpr 20 mg, cpr 250 mg, fiale im 150 mg, fl 500 mg, fiale 1 gr; Provera G cpr 5 mg, 10 mg; Lutenyl® cpr 5 mg (Nomogestrolo acetato), 

MST (Malattie sessualmente trasmesse): (Chlamydia trachomatisNeisseria gonorrhoeae,  Mycoplasma hominisEscherichia ColiStreptococchi di gruppo BStafilococchi

MTHFR (metilentetraidrofolato reduttasi): enzima che permette la metabolizzazione dell’omocisteina in metionina.  

MOC (Mineralometria Ossea Computerizzata): esame radiologico per misurare la massa ossea, ovvero la quantità di calcio e altri minerali (fosforo, fluoro, magnesio) che conferiscono all’osso  durezza, rigidità e resistenza. La tecnica di riferimento ad oggi è la Densitometria ossea con tecnica di assorbimento a raggi x (DEXA), considerata il Gold Standard per la diagnosi e il monitoraggio di osteopenie e osteoporosi.

NCAH (Non Classical Adrenal Hyperplasia) o late-CAH: è una forma lieve di CAH che  esordisce in età adulta; presenta livelli sierici di  17-OH-P <200 ng/dL cioè di poco superiori alla norma.  e pseudopubertà precoce in entrambi i sessi.

LPS: laparoscopia

MST: malattie sessualmente trasmesse: Clamydia trachomatis, Neisseria gonorrhaeae, HIV

NAT (Nucleic Acid Test):  insieme di alcune tecniche di laboratorio, di biologia molecolare, con le quali è possibile moltiplicare (amplificare) frammenti anche estremamente piccoli di materiale genetico (DNA o RNA) in modo tale da poterlo identificare e quantificare. Queste tecniche hanno svariati utilizzi:

  • il riscontro dell’eventuale presenza di virus, come l’HIV, l’HBV, l’HCV, nel sangue come esame di routine e per le trasfusioni
  • l’esecuzione del test del DNA, nelle indagini della Polizia Scientifica, con il quale il DNA trovato sul luogo di un reato viene confrontato con quello del presunto colpevole.

A questo insieme di tecniche appartiene la reazione a catena della polimerasi.

PAF (Platelet-Activating Factor, fattore attivante le piastrine: rilasciato da leucociti, stimola l’aggregazione piastrinica ed ha un effetto flogogeno, vasodilatante arteriolare e contratturante sulla muscolatura liscia gastro-intestinale, uterina e polmonare. 

PCOS: sindrome dell’ovaio policistico 

PCD (Phlegmasia Cerulea Dolens): forma grave di trombosi venosa profonda ad insorgenza acuta associata a ischemia dell’arto inferiore che diventa freddo, dolente e cianotico.

PCR (Polymerase Chain Reaction), consente di amplificare in vitro una specifica regione della molecola, copiandola in varie fasi successive, fino ad ottenerne milioni di copie.

PDF: prodotti di degradazione del fibrinogeno

PDGF (Platelet-Derived Growth Factor = Fattori di Crescita Piastrinici): Il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) è un mitogeno importante per le cellule del tessuto connettivo e per alcuni altri tipi di cellule. Si tratta di una molecola dimerica composta da catene di polipeptidi A e B, strutturati in modo disolfuro, che si combinano con gli omo- e gli eterodimeri. Le isoforme di PDGF esercitano gli effetti cellulari legando e attivando due recettori strutturati legati alla proteina della tirosina-chinasi, indicando il recettore α e il recettore β. L’attivazione dei recettori PDGF porta alla stimolazione della crescita cellulare, ma anche ai cambiamenti nella forma cellulare e nella motilità; PDGF induce la riorganizzazione del sistema di filamenti attinici e stimola la chemiotassi, cioè un movimento di cellule diretto verso un gradiente di PDGF. In vivo, il PDGF ha un ruolo importante durante lo sviluppo embrionale e durante la guarigione della ferita. Inoltre, l’eccessiva attività di PDGF è stata implicata in diverse condizioni patologiche. La tesi oncogena del simian sarcoma virus (SSV) è legata alla catena B di PDGF e la trasformazione SSV comporta la stimolazione autocrina da una molecola simile a PDGF. Allo stesso modo, la sovrapproduzione di PDGF può essere coinvolta nella stimolazione di crescita autocrina e paracrina dei tumori umani. La sovraattività di PDGF è stata inoltre implicata in condizioni non maligne caratterizzate da una maggiore proliferazione cellulare, come l’aterosclerosi e le condizioni fibrotiche. 

PET (Positron Emission Tomography): tecnica di medicina nucleare e di diagnostica medica utilizzata per la produzione di bioimmagini.  Consente di individuare precocemente i tumori e di valutarne le dimensioni e la localizzazione. L’esame si basa sulla somministrazione di radiofarmaci, caratterizzati dall’emissione di particelle chiamate positroni. 

PGD (Preimplantation Genetic Diagnosis): diagnosi embrionale pre-impianto

PID  (Pelvic Inflammatory Disease): malattia infiammatoria pelvica - 

POF (Premature ovarian failure) o senescenza ovarica precoce o menopausa precoce (<40 anni di età) 

PG: prostaglandine 

PID (Pelvic Inflammatory Disease): malattia infiammatoria pelvicaprocesso flogistico, acuto o cronico, che interessa gli organi riproduttivi femminili e le strutture adiacenti. Le sedi più comunemente colpite sono le tube di Falloppio ed in misura minore l’utero, le ovaie ed il peritoneo pelvico. 

 

PLT: piastrine

PMA: Procreazione Medico-Assistita

Prostacicline (PGI2): prostaglandine ad azione vasodilatatrice e antiaggregante. 

SCS (salpingocromoscopia)consiste nell’iniettare attraverso il canale cervicale un colorante (blu di metilene) il quale risalendo lungo la cavità  uterina giunge nelle tube e, se queste sono pervie, fuoriesce dall’estremità  ampollare nella cavità  addominale.

SHBG, Sex Hormone Binding Globulin: glicoproteine plasmatiche deputate al trasporto degli ormoni sessuali nel sangue. 

 SIL = Squamous intraepitelial Lesion; L-SIL =  low-grade = lieve displasia; H-SIL high-grade  

SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterone):  meccanismo ormonale che regola la pressione sanguigna, il volume plasmatico circolante (volemia) e il tono della muscolatura arteriosa attraverso diversi meccanismi.

SRY (Sex-determining Region Y) è un gene codificante per il fattore di determinazione del testicolo TDF (Testis-determining factor), proteina che agisce quale fattore di trascrizione che determina il differenziamento della gonade in senso maschile durante lo sviluppo embrionale nei mammiferi.

TDF (Testis-determining factor)

TNM classificazione: classificazione internazionale dei tumori maligni che permette la loro stadiazione valorizzando il grado di estensione (T), linfonodi positivi (N) e presenza di metastasi (M)

  • l parametro T può essere 1, 2, 3, 4 a seconda della grandezza del tumore (1 piccola, 4 grande). Può inoltre essere “is” ovvero “in situ”. Il T4 in genere è tale non solo per la dimensione, ma anche per l’infiltrazione di organi vitali adiacenti (pericardio, esofago, trachea, ecc.).
  • Il parametro N indica lo stato dei linfonodi vicini al tumore, se è 0 sono del tutto indenni, altrimenti può valere 1, 2, 3 con gravità via via crescente.
  • Il parametro M indica la presenza di metastasi a distanza, esso può valere solo 0 (nessuna metastasi) o 1 (presenza di metastasi). 
  • Un parametro rappresentato da una “x” (ad esempio, T2N1Mx) indica che non si conosce l’esatta estensione a distanza della malattia per il quale sono necessari ulteriori esami di approfondimento (ad esempio: PET, TAC, RMN, scintigrafia ossea, ecografia, radiografie, ecc.).

 TIS  (Thin-Prep Imaging System): processore di immagini che permette una valutazione analogica dei vetrini.

VAS (Visual Analogue Scale): scala più utilizzata per semplicità e precisione per valutare l‘intensità del dolore pelvico. Altre Scale utilizzabili  sono la NRS (Numeric Rating Scale), la Wong – Baker Face Scale e la McGill Pain Scale.

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor): fattori di crescita capaci di indurre neoformzazione vascolare.   Finora sono stati identificati 6 sottotipi di VEGF classificati A,B,C,D,E,F

VIP (Vasotensive Intestinal Peptide): ormone peptidico prodotto da pancreas e duodeno dove stimola la secrezione di acqua, elettroliti e bicarbonati. E’ presente anche nei nuclei soprachiasmatici dove si trova il “pacemaker circadiano primario” che sovraintende il ritmo giorno/notte.

WBC (White Blood Cells): leucociti

XX: cromosomi sessuali femminili (gonosomi): I cromosomi sessuali sono una delle 23 coppie di cromosomi omologhi umani. Ci si riferisce a X e Y come cromosomi sessuali o eterosomi o gonosomi per distinguerli dagli altri 44, definiti autosomi,. Il cariotipo femminile: 46,XX.  Il cromosoma X ha un’alta densità genica: conta infatti quasi 155 milioni di paia di basi e rappresenta circa il 5% del DNA nelle cellule della femmina (dove è presente in duplice copia) e il 2,5% nelle cellule del maschio (dove è invece presente in copia singola). Per dimensione, si tratta dell’ottavo cromosoma umano.
L’identificazione dei geni presenti su X è tuttora in corso. Ne sono stati individuati già oltre 1100, ma si stima che possano essere circa 1200 geni.
Il cromosoma X è un cromosoma sub-centrico di media grandezza. Venne denominato X proprio per la (sub)centralità del centromero, in contrapposizione all’Y che è un cromosoma acrocentrico

XY: cromosomi sessuali maschili (gonosomi); il cariotipo maschile sarà: 46,XY.  Il cromosoma Y conta oltre 57 milioni di paia di basi e rappresenta circa lo 0,38% del DNA nelle cellule del maschio, mentre è assente nelle cellule della femmina. Per dimensione, si tratta del ventunesimo (terzultimo) cromosoma umano. Vi sono stati individuati appena 140 geni e la stragrande maggioranza del suo DNA non sembra avere alcuna funzione. Il cromosoma Y è un cromosoma acrocentrico (il centromero è posto in vicinanza delle estremità) di piccola grandezza. Venne denominato Y poiché i due bracci piccoli (p) sembravano al microscopio uno solo.  Contiene il gene SRY che determina lo sviluppo dei testicoli.

17-α-OH-P (17-idrossi-progesterone): ormone steroideo, progestinico naturale, prodotto in gran parte dalle cellule della teca interna del follicolo in crescita e del corpo luteo e, in quantità minore, dalla corteccia surrenale.

Novità

Acido folico

L’acido folico (o acido pteroilglutammico o vitamina M o vitamina B9 o folacina, formula molecolare C19H19N7O6) venne scoperto nel 1939 da Lucy Wills dalla quale prese il nome originario di Fattore di Wills.

Meccanismo d’azione: E’ una vitamina del gruppo B che interviene nella sintesi degli acidi nucleici (DNA e RNA) e nel metabolismo di alcuni aminoacidi (sintesi delle purine, trasformazione di omocisteina in metionina, interconversione glicina/serina, etc). Agisce sul metabolismo di quasi tutte le reazioni in cui un singolo atomo di carbonio debba passare da una molecola all’altra.

 La carenza di acido folico è assai diffusa, soprattutto nei paesi sottosviluppati. Le cause di ciò sono molteplici e vanno dalle malattie infettive, alle terapie farmacologiche (sulfamidici, trimetoprim), alla gravidanza, al malassorbimento (celiachia), diabete mellito insulino-dipendente e abuso di alcool. Tutto ciò si traduce in problemi nella sintesi di DNA ed RNA. Gli elementi più coinvolti da questo problema sono le cellule a ricambio rapido, come quelle del midollo osseoLa sintomatologia da carenza di acido folico si manifesta attraverso un’anemia macrocitica cui si può accompagnare leucopenia e trombocitopenia, alterazioni della cute e delle mucose e disturbi gastrointestinali (malassorbimento e diarrea).

Ac. folico e gravidanza: Le donne gravide hanno un fabbisogno aumentato di acido folico per il normale sviluppo della placenta e del feto. L’ac. folico è indispensabile per la sintesi del DNA ed RNA in quanto coinvolto nella sintesi delle purine. Le donne che danno alla luce bambini affetti da difetti del tubo neurale (Anencefalia, Spina bifida)  presentano livelli intracellulari più bassi di acido folico rispetto alle donne con bambini normali. L’assunzione giornaliera per via orale di acido folico nelle fasi molto precoci della gravidanza, ancora meglio se iniziata prima del concepimento o dopo aver interrotto la contraccezione, riduce l’incidenza di difetti del tubo neurale nelle donne con un precedente bambino affetto; è stato dimostrato che l’impiego pre-concezionale è utile anche nelle donne che non hanno avuto un precedente feto con difetto del tubo neurale.

 Fonti naturali di ac. folico: non è sintetizzato dall’organismo umano ma introdotto con la dieta. Alimenti particolarmente ricchi di ac. folico sono: tuorlo d’uovo, frattaglie, legumi, pomodori, arance, agrumi, crusca, vegetali a foglia larga crudi, pesce. Scarsa invece la presenza nel latte e nella frutta.

L’assorbimento di ac. folico avviene principalmente nel digiuno.

Indicazioni alla terapia con ac. folico:

  1. Prevenzione dei difetti neurali fetali: la somministrazione di acido folico 4-6 mesi prima dell’inizio di una gestazione e durante i primi tre mesi è in grado di diminuire dell’80% circa la frequenza dei difetti del tubo neurale nel feto.
  2. Durante l’allattamento (400 μg/die): un  apporto di acido folico in allattamento continua a essere indispensabile per proteggere il sistema nervoso del neonato.
  3. In caso di anemia sideropenica: l’ac. folico   è indispensabile per la sintesi dei globuli rossi,  interagendo biochimicamente con la vitamina B12 nella sintesi di RNA e DNA.
  4. In caso di iperomocisteinemia: l’ac. folico permette la metabolizzazione dell’omocisteina in metionina
  5. Terapia con metotrexate: Il MTX è un  antagonista dell’acido folico;  se utilizzato come chemioterapico in caso di mola idatiforme e in molti casi di neoplasie, necessita di supplementazione con acido folico.
  6.  Terapia con 5-fluorouracile: il 5-FU è un analogo della pirimidina, è un agente chemioterapico antitumorale, appartenente alla famiglia degli antimetaboliti e perciò necessita associare ac. folico.

 Il dosaggio raccomandato è di 200 µg/die al di fuori della gravidanza e 400 µg in gravidanza. Negli USA e in Canada i medici raccomandano a tutte le donne in età fertile l’assunzione di multivitaminici con acido folico, soprattutto in previsione di una gravidanza. In tali paesi, inoltre, viene realizzato l’arricchimento della farina mediante acido folico. In tal modo si è avuta una diminuzione dei difetti del tubo neurale.

 CONTROINDICAZIONI ED EFFETTI COLLATERALI: Non sono noti effetti tossici da folati fino ad una dose di 500 µg/die. Si consiglia di non eccedere nell’assunzione di folati in quanto possono mascherare i sintomi dell’anemia perniciosa da carenza di vitamina B12, evento che può comparire soprattutto in anziani e vegetariani stretti (vegani), in quanto non consumano nessun alimento di provenienza animale.


Fertifol cpr 400 µg  (classe A)

Fertifol 400 µg

Levofolene cpr  400 µg 

Folanemin cpr 400 µg

Lederfolin cpr 750 µg; bustine 250 µg

Folina cps molli  500 µg, folina fiale i.m. 150 µg

Foliquid gocce: 

 References:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endocrinologia, Novità

Prostaglandine, Prostacicline, Trombossani e Leucotrieni

Prostaglandine, prostacicline, trombossani e leucotrieni sono tutte sostanze classificate come eicosanoidi  derivati dall’acido arachidonico (uno dei componenti degli omega 6), un fosfolipide di membrana da cui è liberato grazie all’azione della fosfolipasi 2. Gli eicosanoidi derivati dall’acido arachidonico (omega-6), aumentano le reazioni allergiche, la proliferazione cellulare, la pressione sanguigna, le reazioni infiammatorie, l’aggregazione piastrinica, la trombogenesi e il vasospasmo, producono il colesterolo LDL e diminuiscono il colesterolo HDL. Mentre gli eicosanoidi derivati da EPA e DHA (Omega-3), hanno effetti opposti, cioè antinfiammatorio, antiaggregante ecc. L’assunzione degli acidi omega-3, oltre al consumo di pesce (pesce azzurro in particolare) può essere assicurato anche mediante l’uso di microalghe verdi-azzurre, in particolare l’alga Klamath che è particolarmente ricca di Omega-3.

Prostaglandine,  dal latino prosta + glandula, così denominate perchè inizialmente furono isolate  nel liquido seminale dove sono presenti in elevate concentrazioni ma evidenziate in seguito nel SNC, fegato, polmoni e molti altri tessuti. Le PG, classificate in 9 gruppi con la PG seguita dalle lettere da A a I, derivano dall’acido arachidonico, a sua volta derivato dai fosfolipidi di membrana,  grazie all’azione delle ciclossigenasi (COX1 e COX 2) rispettivamente inibite dai cortisonici (COX1) mentre aspirina e FANS contrastano l’azione della COX2 (1-4).

Le prostaglandine (PG) svolgono molteplici e complesse funzioni biologiche; esse agiscono soprattutto come “modulatori locali” di molte attività ormonali e in molti casi agiscono come veri e propri ormoni. Le PG svolgono  un ruolo importante  nella trasmissione degli impulsi nervosi, nella funzione renale, nella biosintesi del progesterone (la PGE2 aumenta la sintesi a livello del corpo luteo mentre la PGF2α ha un’azione inibitoria),  nella patogenesi dell’infiammazione, nella fisiopatologia dell’endometriosi.  Le  PGE agiscono come vasodilatatori mentre le ,PGF2α hanno un’azione vasocostrittrice. Le PGE2 e PGF2α aumentano il tono e la contrattilità muscolare dell’utero e proteggono la mucosa intestinale (5-9).  

Le PG agiscono sul meccanismo dell’infiammazione  regolando l’irrorazione ematica locale, la permeabilità vascolare e la chemiotassi macrofagica e leucocitaria.  

Una delle prime applicazioni pratiche delle prostaglandine riguarda l’induzione dell’aborto terapeutico e nell’induzione del parto con aumento delle contrazioni uterine e soprattutto con l’induzione della maturazione cervicale.

Broncospasmo, fenomeni allergici e disturbi gastrointestinali si osservano con una certa frequenza in seguito alla terapia con PG (10-16).

Prostacicline (PGI2): azione vasodilatatrice e antiaggregante. In vivo le PGI e i TX vengono misurati valutando i metaboliti urinari: 6-keto-PGF1α e il  TXB2 rispettivamente (17). Le PGI vengono secrete quasi esclusivamente dalle cellule endoteliali (18-20).  Le PGI2 sono i naturali antagonisti dei trombossani.

Nella menorragia primaria (AUB) il rilascio uterino di prostacicline è aumentato e di conseguenza la quantità di sangue mestruale. Gli inibitori della sintesi delle PGI2 potrebbero effettuare un’azione antiemorragica come dimostrato da studi su tessuto uterino non gravido effettuati in vitro ma non confermati in vivo (27).

Nelle pazienti con endometriosi pelvica si riscontrano aumentati livelli dei metaboliti della prostacclina e del trombossano A2 ( 6-keto-PGF1α e TXB2 rispettivamente)  nel liquido peritoneale (27).

Trombossani (TMX): sostanze organiche, del gruppo delle prostaglandine, hanno effetti vasodilatanti, favoriscono l’aggregazione delle piastrine e il broncospasmo. Sono prodotti in larghissima parte dalle piastrine (21-26).

La gestosi, la preeclampsia e altre sindromi di insufficienza placentare cronica sono accompagnate da carenza di prostaciclina nella madre e nei tessuti fetali e da una sovrapproduzione di trombossano A2 soprattutto nella placenta  con conseguente vasocostrizione e iperattività piastrinica, che sono patognomoniche per le gravidanze ipertensive, insufficienza placentare e IUGR (27). Viceversa nelle gravidanze normali si riscontra un equilibrio di secrezione di PGI2 e TXA2. Riequilibrare il rapporto PGI2/TXA2 in favore delle prostacicline (mediante manipolazione dietetica, somministrazione di prostaciclina e/o suoi analoghi, farmaci prostaciclina-stimolanti e/o trombossani-inibitori) costituisce l’auspicabile target di una futura terapia della gestosi (28,29).

Il rapporto prostaciclina/thromboxane A2 shifts in favore del TXA2  nelle pazienti con cancro della sfera genitale (23).

Il selenio, la vitamina C e la vitamina E  inibiscono  in vitro la produzione di trombossano ed incrementano la sintesi di PGI2, ma non si hanno dati certi sugli effetti in vivo (26,27).  Invece, secondo un ampio studio  (30) condotto su 333.693  persone di 33 nazioni, alti livelli ematici di etanolo (66-132 mg/dl (14.3 and 28.6 mmol/l), come si riscontrano negli alcolisti cronici, con gravi conseguenze epato-gastro-pancreatiche, sembrano possedere una buona attività inibitrice dell’aggregazione piastrinica, diminuzione della sintesi di trombossani e incremento della sintesi di prostacicline (30-41).

I leucotrieni (LTs) – così detti perchè sintetizzati nei leucociti e per la presenza di 3 doppi legami (triene) –  sono stati descritti per la prima volta nel 1938 quando furono isolati da tessuto polmonare in seguito a prolungata esposizione a istamina e un veleno di serpente. Sono prodotti nei leucociti (mastociti, eosinofili, neutrofili, monociti e basofili). Sono sostanze lipidiche eicosanoidi (derivati dall’ac. arachidonico come le Prostaglandine, Prostacicline e Trombossani) interessate ai processi flogistici ed immuno-anafilattici, istamina-mediati, con meccanismo autocrino e paracrino (42-44). In particolare sono i responsabili della fase ritardata delle reazioni anafilattiche SRS-A (Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis),  in grado di indurre, attraverso la produzione di istamina,  una lenta contrazione della muscolatura liscia con effetto broncocostrittore. Aumentano la permeabilità vascolare con edema conseguente, e, richiamano eosinofili e neutrofili, realizzano il quadro infiammatorio alla base dell’asma. Esempi di leucotrieni sono: LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, e LTF4 (45-49)

References:

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Gravidanza, Novità

Farmacologia in ostetricia e ginecologia

ACIDO FOLICO (o acido pteroilglutammico o vitamina M o vitamina B9 o folacina):

  • Folidex® 400 μg compresse
  • Eofolin® cpr (ac. folico + vitamina B12) 
  • Fertifol 400 μg (Classe A SSN)
  • Foliquid gocce
  • Folina cps molli  500  µg, folina fiale i.m. 150  µg
  • Folanemin cpr 400  µg
  • Levofolene cpr 400  µg, 750 µg
  • Lederfolin cpr 750 µg; bustine 250 µg

ANTINFIAMMATORI ENZIMATICI

  • Flogan day®  cpr (bromelina + escina)
  • Flogan® cpr (bromelina)
  • Wobenzym plus® cpr (bromelina, tripsina, rutina)
ASTENIA
  • Pluramin bustine® (associazione di aminoacidi)
  • Pluramin gel orale® pronto uso
DIFFICOLTA’ COGNITIVE 
  • Kelazin AD bustine® (Zn + luteolina)
  • Kelazin DC cpr® (Zn + fosfoserina + SAM-e)
  • Antra® cps 10, 20, 40 mg:  contiene il principio attivo omeprazolo, farmaco antiulcera del gruppo inibitori di pompa protonica H+/K+ATPasi gastrica,  enzima responsabile della secrezione acida a livello delle cellule parietali dello stomaco.  Controindicato nelle pazienti che soffrono di osteoporosi. Omeprazolo  attraversa la barriera placentare ed è escreto  nel latte materno; il farmaco quindi, in gravidanza e allattamento, è da riservare solo ai casi di effettiva necessità e per brevi periodi.  Classificazione FDA: B2. In caso di reflusso esofageo e/o pirosi gastrica in gravidanza è preferibilmente utilizzare in prima istanza Citrosodina® granulare (sodio bicarbonato + acido citrico) classificato dalla FDA nel gruppo A, assolutamente innocuo a dosi non eccessive.

     

  • Arixtra® fl sc (addome inferiore) 2.5 mg/0.5 ml - contiene fondaparinux sodico, la più recente eparina a basso peso molecolare (EBPM), inibitore selettivo del fattore Xa, utilizzato in ostetricia e ginecologia per la   prevenzione e terapia della patologia trombo-embolica venosa (TEV) pre- e post-intervento chirurgico. Le EBPM ottenute mediante depolimerizzazione dell’eparina non frazionata, furono messe a punto per superarne i limiti e gli svantaggi di quest’ultima. Rispetto all’eparina naturale, le EBPM hanno migliore e più prevedibile farmacocinetica, non richiedono un monitoraggio della coagulazione e presentano un più basso rischio di trombocitopenia indotta dall’eparina (HIT). Oltre a questo, negli studi di confronto sulla profilassi del TEV, soprattutto nei pazienti ad alto rischio, hanno mostrato maggiore efficacia e praticità d’uso (monosomministrazione). Dal punto di vista del meccanismo d’azione, hanno una maggiore attività inibitoria sul fattore Xa ed un minore effetto inibitorio sulla trombina (fattore IIa), che interviene nelle fasi finali del meccanismo di coagulazione. Queste proprietà sarebbero alla base dei vantaggi e della superiorità delle EBPM rispetto all’eparina non frazionata o alla terapia anticoagulante orale.  Posologia: una fl/die sc nei 3 gg precedenti e per 7-14 gg dopo l’intervento. Arixtra è controindicata nelle pazienti allergiche al lattice perchè la siringa può contenere lattice. Inoltre è controindicata nelle pazienti con funzione renale gravemente alterata o con peso corporeo <50 kg, perché queste pazienti sono a più elevato rischio di sanguinamento, così come le pazienti d’età superiore ai 75 anni. 

 

  • Aldomet – α-metil-dopa (Aldomet® cpr 250 e 500 mg), antipertensivo somministrato preferibilmente per via orale, è ben assorbito nel tratto gastroenterico, ma subisce un effetto di primo passaggio a livello epatico, per cui la sua biodisponibilità è solo del 25% (range 6-68%). Una dose orale di α-metil-dopa produce un effetto massimo antipertensivo in 4-6 ore, che persiste per 24 ore. Possiede un’emivita di circa 2 ore, ed è escreto per via renale (1-4).  Le modalità d’azione di questo principio attivo prevedono un’inibizione dei recettori dei centri vasomotori del sistema nervoso centrale (effetto probabilmente esercitato dal metabolita alfa-metil Noradrenalina) ed un effetto periferico antiadrenergico di impedimento dell’attività della L-dopa-decarbossilasi (che catalizza la trasformazione della L-dopa in dopamina, una catecolamina che agisce sul sistema nervoso simpatico causando l’accelerazione del battito cardiaco e l’innalzamento della pressione sanguigna) (5-17). I principali effetti collaterali sono cefalea, epatossicità materna e, più raramente, anemia emolitica autoimmune (18-21).

    Nonostante gli effetti cardiovascolari vantaggiosi, questa sostanza possiede un effetto antipertensivo  modesto. Perciò l’α-metil-dopa viene generalmente utilizzata (500 mg – 2 gr/die) nella terapia dell’ipertensione lieve e moderatamente grave.  Il farmaco può essere utilizzato anche per la cura delle crisi ipertensive durante la gestazione: in tal caso, si raccomanda di assumere 250-500 mg di aldomet, per lenta infusione di 30-60 minuti, ogni 6 ore, fintantoché la pressione arteriosa torna ai valori fisiologici.

    Ma durante le crisi ipertensive, è preferibile utilizzare la nifedipina (Adalat®) os/im. o la somministrazione endovenosa lenta di clonidina (Catapresan© cpr 150 μg, 300 μg, fiale 150 μg sc/im/ev) (30).

    USO IN GRAVIDANZA:   Quantunque abbia determinato alcuni casi di ipotensione fetale (5), l’α-metil-dopa è considerato sicuro per la madre e per il feto. Introdotto in terapia nel 1964,  non ha finora mostrato effetti collaterali negativi sul feto. Come tale, è  il farmaco da poter utilizzare come farmaco di prima scelta nella terapia della  ipertensione cronica di lieve e media gravità in gravidanza  (1-21).

  • Atosiban (Tractocile® fiale 7.5 mg/ml): antagonista recettoriale dell’ossitocina a livello miometriale.  Legandosi al sito recettoriale dell’ossitocina ne blocca la trasmissione e l’azione. (l’ingresso del calcio nella cellula). Il risultato è una inibizione dose dipendente della contrattilità uterina.  L’atosiban inoltre riduce la liberazione di prostaglandine mediata dall’ossitocina. In Italia è stata approvata l’utilizzazione, in ambito ospedaliero, di Atosiban per contrastare la minaccia di parto pre-termine fra la 24e la 33settimana di gestazione (1-4). La FDA non ha approvato l’utilizzo di tale farmaco prima della 28settimana ritenendo insufficienti gli studi sull’innocuità di tale farmaco prima della 28a w. Posologia: una fiala da 1 ml (7.5 mg) come dose iniziale per bolo endovena lento (1 minuto) seguita da infusione endovenosa di 300 μg/min di atosiban in 500 cc di soluzione isotonica di NaCl:  (40 gocce/min = 120 ml/ora) per le prime tre ore seguita da infusione ev di 100 μg/min (15 gocce/min = 40 ml/ora) che dura circa 12 ore. Si possono iniettare fino a 4 flebo per ciclo e si possono ripetere fino a tre cicli di 4 flebo preceduti ognuno dalla somministrazione in bolo. Il suo utilizzo per 15 gg sembra privo di effetti collaterali  e comunque rispetto alla ritodrina è gravata da minori complicanze materne, a fronte però di un prezzo molto più elevato che lo vedrebbe indicato solo per le gravide con problemi cardiovascolari. L’effetto collaterale più comune riscontrato con Tractocile è la nausea (14%). Non sono stati segnalati effetti collaterali nei neonati. Tractocile non va usato nelle pazienti che potrebbero essere ipersensibili all’atosiban o a uno qualsiasi dei componenti additivi. Non va utilizzare nelle gravide <24 settimane e >33 settimane di amenorrea e nelle gravide con metrorragia, eclampsia, pre-eclampsia, PROM o in caso di alterazioni del BCF, morte fetale (22-29).
  • Atropina: un farmaco antimuscarinico indicato per la premedicazione anestesiologica allo scopo di prevenire reazioni vagali, e per la terapia delle bradicardie materno-fetali  (Atropina solfato® fiale  1 mg). In caso di effetti collaterali indesiderati o eccessiva tachicardia da atropina si possono utilizzare benzodiazepine (Valium® fiale) o tiopentone (Pentotal® fl) o ricorrere all’antagonista dell’atropina: fisostigmina (fisostigmina® fl 1 mg)  per infusione endovenosa lenta.
  • β2-mimetici - Ritodrina (Miolene© recentemente ritirato dal commercio in Italia), Isossisuprina (Vasosuprina© cpr 30 mg e fiale 10 mg, Isopre C© 0.2 mg fl ev):  farmaci che determinano aumento della FC e rilassamento della muscolatura liscia mediante aumento dell’adenilciclasi e conseguente aumentata produzione dell’adenosina monofosfato ciclica (cAMP), che a sua volta comporta una diminuzione degli ioni Ca++ intracellulari (31,32). Utili in caso di bradicardia fetale resistente all’atropina e nei casi di minaccia di aborto e parto pre-termine. Comportano una elevata incidenza di effetti indesiderati materni (tachicardia, nausea, vomito, ipotensione,  edema polmonare, infarto, alterazioni metaboliche).  Nella minaccia di parto pretermine: infusione venosa continua di Vasosuprina alla velocità di 0,2-0,5 mg/min fino all’arresto delle contrazioni; passare quindi alla somministrazione intramuscolare di 1 fiala ogni 3-8 ore ed alla terapia orale di mantenimento, fino al momento del parto. Nella minaccia di aborto: Vasosuprina 1-3 compresse al giorno. Nella profilassi dell’aborto: 1-2 compresse al giorno, a partire dal secondo mese di gravidanza e per 1-2 mesi o più (31,32).
  • Cervidil® candelette vaginali (gemeprost):  analogo sintetico della prostaglandina E1, è utilizzato per indurre l’aborto (IVG) e per favorire lo svuotamento e revisione uterina in caso di morte fetale.  
  • Clexane® fl -   eparina a basso peso molecolare (LMWH) utilizzata per la prevenzione e la terapia della malattia tromboembolica venosa (TEV). Nella donna non vi è evidenza che enoxaparina sodica attraversi la barriera placentare durante il secondo trimestre di gravidanza. Non vi sono informazioni disponibili sul I° e III° trimestre. Per tali ragioni e poiché gli studi su animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco dovrebbe essere usato in gravidanza solo se il medico ne ha verificato l’effettiva necessità. Recentemente  sono stati sollevati dubbi sulla reale efficacia terapeutica delle (LMWH) nel trattamento e prevenzione delle tromboflebiti e TVP e relative complicanze come IUGR, aborto, distacco di placenta, gestosi ipertensiva (86,87).

Per quanto riguarda il rischio emorragico, esistono controindicazioni assolute e controindicazioni relative, in particolare:

1. Controindicazioni assolute transitorie – sanguinamenti in atto (cerebrale e/o gastrointestinale e/o genito-urinario); – piastrinopenia (<20.000/µL); – interventi neurochirurgici o chirurgia oculare; – puntura lombare, anestesia lombare o epidurale nelle 4 h precedenti o prevista nelle 12 ore successive alla somministrazione; – per piastrinopenie fra 20.000 e 50.000/µL è indicata la valutazione individuale del rapporto rischio emorragico/rischio trombotico.

2. Controindicazioni assolute permanenti – coagulopatie congenite non trattate 3. Controindicazioni relative. Vanno valutate caso per caso e, in particolare: – coagulopatie acquisite (insufficienza epatica nella quale un aumento INR >1,5 si può combinare con piastrinopenia); – metastasi cerebrali o angiomi cerebrali a rischio sanguinamento (in rapporto al risultato di esami morfologici II livello, come angioTAC o RM); – ictus emorragico/ischemico; – emorragie gastriche e/o genito-urinarie o oculari nei 14 gg precedenti; – ipertensione arteriosa III grado (230/120 mmHg) (NICE 2010); – endocardite infettiva acuta (a eccezione di quelle relative a protesi meccaniche)

Esami ematochimici essenziali per la valutazione del rischio emorragico sono:

● emocromo, per determinazione di: a) numero piastrine b) valore emoglobina (valori <10g/dL o inferiori possono indurre il sospetto di sanguinamento in atto o recente, soprattutto se gli eritrociti sono microcitici e ipocromici)

● assetto coagulativo per determinazione di: – tempo di protrombina (PT) – tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) – livelli plasmatici di fibrinogeno 

COLON IRRITABILE:

  • Somacol® caps (vitamina B6 + omega 3 + carbone vegetale + menta + valeriana)
  • Rilase® cps (Iperico, valeriana, liquirizia, ananas)
  • Digerfast bustine®, cpr masticabili   (simeticone, ac. citrico,…) indicato soprattutto per meteorismo, flatulenza, eruttazioni; 1-2 dopo i pasti
REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO, PIROSI GASTRICA
  • Refalgan cpr®   (simeticone, sodio alginato, sodio bicarbonato, calcio carbonato,….)   2 cpr dopo i pasti

DISLIPIDEMIA:

  • Frilipid plus cpr 
  • Desametasone (Bentelan® 0.5 mg, 1 mg cpr effervescenti; Bentelan® fl 1.5 mg, fl 4 mg, Celestone cronodose®  fl 6 mg): utilizzare in caso di bradiaritmie di origine immunitaria  fino a termine di gravidanza e per accelerare la maturazione polmonare fetale in caso di parto prematuro (33). Per la prevenzione della sindrome delle membrane ialine e relativo distress respiratorio (Respiratory Distress Syndrome, RDS): Celestone cronodose®  fl 6 mg o Bentelan® fl 4 mg: 12 mg insieme im per 1-2 giorni) per favorire la maturazione del surfactant  polmonare e ridurre i rischi di membrane ialine. Controindicazioni: diabete mellito e gestosi. In alternativa ai cortisonici  è possibile utilizzare la Teofillina, alla dose di 250 mg x 2/die in vena per 3 giorni. La terapia cortisonica richiede almeno 48-72 ore perchè risulti efficace (33-34).

Detergenti intimi per uso quotidiano: 

  • Ginexid schiuma detergente®
  • Euclointima soluzione® (ac. lattico+aloe+calendula; è priva di SLS, Sodium Laureth Sulfate); 
  • Saugella dermolatte® (ac. stearico + propilenee + glicol+ camomilla +salvia);  
  • Gyno-canesten Inthima soluzione® (ac. lattico+loto+glicina); 
  • Mitolene latte spray® (ac. lattico +aloe+propilen-glicole+clotrimazolo+propoli) 

Detergenti-lenitivi:

  • Fluvadin gel® detergente
  • Aflovag crema® 

Antidistrofici vaginali:

  • Miragyn® ovuli (ac. ialuronico)
  • Cicatridina ovuli® (ac. ialuronico, centella, calendula, aloe, melaleuca)
  • Fluvadin plus ovuli® (ac. ialuronico + olio di mandorle dolci)

Lubrificanti vaginali:

  • Ainara® gel vaginale (glicerolo + policarbofil, …)
  • Refeel® crema vaginale con applicatori 
  • Digossina (Lanoxin® cpr 0.125 mg, 0.250 mg, fiale 0.5 mg, Eudigox® cpr 0.1 mg, 0.2 mg): utilizzata in caso di tachicardia fetale persistente. In caso di fallimento della terapia e con FC >220 bpm anticipare il parto se >36 settimane;  Se <36 settimana, e non ci sono segni di scompenso, eseguire controlli bisettimanali ed eventualmente cambiare farmaco.
  • Fenobarbital: Gardenale® 50 o 100 mg cpr,  100 mg fiale, Luminale®  100 mg cpr, 0.3% elisir, 20%  fiale, Luminalette® 15 mg.  Utilizzabile solo nelle fasi finali della gravidanza in caso di grave ipertensione tale da poter presupporre l’insorgenza di crisi convulsive eclamptiche. L’impiego di questi farmaci che hanno effetto sul metabolismo epatico possono teoricamente ridurre l’efficacia di una terapia antipertensiva a seguito dell’induzione enzimatica provocata (51)

FERRO
  • Mayafer complex® caps (ferro solfato, vit C, vit B12, vit B6, ac. folico)

IMMUNOGLOBULINE
  •  Varitect® fiale e.v. 5 ml, 20 ml, 50 ml; ogni ml contiene 25 UI/ml; la posologia è 0,2-1 ml (5-25 U.I.) per chilo di peso corporeo. Si tratta di immunoglobuline specifiche anti-varicella da somministrare in gravide che sono state  a contatto con persone affette da varicella.  Prima dell’uso la soluzione deve essere portata a temperatura ambiente o a temperatura corporea. Varitect deve essere somministrato per via endovenosa ad una velocità iniziale di 0,1 ml/Kg/ ora per 10 minuti. Se ben tollerato, la velocità di somministrazione può essere gradualmente aumentata fino ad un massimo di 1 ml/kg/ora.  Raramente le immunoglobuline possono determinare una caduta della pressione arteriosa con la comparsa di una reazione anafilattica, anche in pazienti che avevano tollerato precedenti somministrazioni di immunoglobuline umane. Tenere disponibile una fiala di Bentelan o Urbason 4 mg o Flebocortd 25-100 mg. L’ esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non sono prevedibili effetti dannosi sull’andamento della gravidanza, sul feto e sul neonato. Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno e possono contribuire a trasferire anticorpi protettivi al neonato.

  • Indometacina (Difmetrè® cpr, cpr efferv, supposte; Indoxen® cpr 25 mg, 50 mg,supposte 50 mg, 100 mg) – farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS), in  gravide a <32 settimane di gestazione, l’indometacina può essere una scelta ragionevole per la terapia e prevenzione del parto pre-termine. E’ efficace, facile da somministrare e con effetti collaterali minimi per una terapia a breve termine (35).   Somministrata per os al dosaggio di 25 mg ogni 6 ore oppure per via rettale al dosaggio di 100 – 200 mg al giorno. La somministrazione è consigliata dopo la 32a settimana di gestazione; la durata del trattamento non deve superare le 48-72 ore, per evitare la chiusura precoce del dotto arterioso fetale di Botallo (35). Effetti collaterali possibili: chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare fetale; disfunzione renale fetale con oligo-idramnios.
  • Mifegyne® cpr (Mifepristone, Ru486) - è soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile, comprese le strutture sanitarie individuate dalla legge 194/1978 per effettuare IVGIn presenza di personale medico, la donna assume tre compresse di Mifegyne. Poco dopo può rientrare a casa. Due giorni dopo, due compresse di prostaglandina sono anch’esse prese in ambulatorio. La donna rimane in osservazione per alcune ore. Per circa due terzi delle donne l’espulsione dei tessuti embrionali avviene in questo periodo, per alcune avviene più tardi a casa. 
  • Misoprostolo (Cytotec® cpr 200 μg, 400 μg, RU486) - analogo sintetico della prostaglandina E1, introdotto in commercio nel 1985 come farmaco gastro-protettore, in ginecologia è utilizzato per indurre l’aborto (IVG) e per favorire lo svuotamento e revisione uterina in caso di morte fetale.  Il farmaco provoca contrazioni uterine e soprattutto la maturazione, assottigliamento e dilatazione della cervice uterina (58-61).  L’effetto non è mai immediato, ma si ottiene con piccole dosi ripetute nell’arco di ore e di giorni. A qualunque epoca gestazionale la dose di Cytotec da assumere per bocca è di 400 μg a intervalli di circa 3 ore, per non più di cinque volte. Dopo le prime dosi, se la sintomatologia è scarsa si può aumentare la dose a 800 μg per volta. Se non accade niente, il ciclo può essere ripetuto altre volte, aspettando almeno 12-24 ore tra un ciclo e l’altro. Per via vaginale si possono introdurre profondamente in vagina 800 μg per volta con intervalli di 8-12 ore per 3 volte (2 cpr da 400 μg ogni 8-12 ore per 3 volte).    Bagnare le compresse prima della introduzione in vagina aumenta l’assorbimento e la concentrazione ematica, ma non l’efficacia.                    Rispetto al suo omologo gemeprost (Cervidil® candelette), il misoprostolo costa molto di meno e non necessita di essere conservato in frigo.  In alcune nazioni è utilizzato anche per l’induzione del travaglio in caso di gravidanza pretermessa quando il collo dell’utero non è ancora maturo (Bishop score <6, funneling assente, cervicometria inalterata) e l’ossitocina è scarsamente attiva (60-63). Il protocollo per indurre il travaglio di parto con misoprostolo tipicamente si basa sulla somministrazione di 25 µg per via vaginale (60-70). Possibili complicazioni per l’uso in gravidanza: ipertonia uterina, minaccia di rottura d’utero, distress respiratorio fetale, morte fetale improvvisa (71-73), aumentata incidenza di taglio cesareo (74-78).
  • Nifedipina (Adalat® cpr 10 mg, 20 mg; Adalat crono 20 mg, 30 mg, 60 mg):  Calcio-antagonista selettivo delle cellule muscolari  lisce. La nifedipina si lega ai canali lenti del Ca++ della membrana cellulare bloccando l’afflusso transmembrana del catione Ca all’interno della membrana cellululare.  I canali lenti sono  proteine integrali di membrana che formano canali ionici, responsabili della massiva entrata di calcio++ nell’ambiente intracellulare, necessaria a garantire tutta quella serie di eventi che attivano la contrazione delle miocellule lisce). A 32-34 settimane la nifedipina rappresenta  il farmaco di prima scelta nel trattamento del parto pre-termine (20 mgx2/die) e nelle crisi ipertensive (36-49).
MENOPAUSA, SINDROME CLIMATERICA:
  • Evestrel giorno/notte cpr®: estratto di soia 56% (isoflavoni 37,5 mg); lievito di birra ricco di selenio 3,7%; amido modificato.
  • Resveratrol max ® caps 5.000 mg: fitoalexina (fenolo non flavonoide) prodotta naturalmente da alcune piante, in risposta a stress, danni, infezioni da funghi e radiazioni UV. Si trova nella buccia dell’uva nera, nei lamponi, nelle more, nelle prugne, nelle arachidi, nei mirtilli neri e nelle radici e negli steli di una pianta medicinale giapponese chiamata knotweed. Azione antitumorale, anti-ossidante, anti-aging, antinfiammatoria e antiaggregante (90-102).
NEURITE PERIFERICA
  • Normast® 300 mg, 600 mg  cpr:  nelle sofferenze del nervo periferico sostenute da edema endoneurale. Questo, a sua volta, é in gran parte determinato dall’iper-reattività del mastocita locale. L’assunzione del prodotto, corrisponde a reintegrare le riserve endogene di Palmitoiletanolamide, notoriamente diminuite in condizioni di sofferenza del nervo periferico, sostenute da iper-reattività tissutale mastocita-indotta.

POLIVITAMINICI:

  • Nestlè Materna® capsule molli (1° trimestre)
  • Nestlè Materna DHA® cpr (contiene ac. folico, vit D e, A, B,  DHA (Omega 3) e ferro in forma di  ferrochel, una conformazione che permette un assorbimento superiore del 166% rispetto al ferro ferroso). 
  • Natalben Oro® bustine
  • Multicentrum mamma DHA®  capsule molli. 
OLIGOASTENOSPERMIA:
  • Spergin forte bustine® (L-arginina 2.500 mg, Coenzima Q10 200 mg, L-taurina 500 mg, Vitamina C 180 mg, Vitamina E 30 mg)
  • Spergin Q10 cpr® (L-arginina 300 mg, Coenzima Q10 60 mg, Vitamina E 30 mg, L-itrullina 100 mg, L-ornitina 100 mg, L-carnitina 200 mg)
 
OSTEOPOROSI:
  • Rock D3® cpr masticabili (Calcio + Vitamina D3 + Vitamina K2)
  • Cicatridina cpr
POLICISTOSI OVARICA:
  • Chirofert® cpr tristrato (D-chiro-inositolo + ac. α-lipoico + superossido dismutsi + ac. folico + Mn)
  • Kirogen® bustine (D-Chiro-inositolo + Myo-inositolo + Mn + ac.folico); 
  • Realim® bustine (D-Chiro-inositolo + Myo-inositolo + Glucomannano); PCOS e ipercolesterolemia (sindrome metabolica)
  • Inofolic combi®  caps contiene Myoinositolo, D-chiro-inositolo e ac. folico; 
  • Neperix complex bustine (Myo- e D-chiro-inositolo, Mg, ac. folico, vit B12, acetil-cisteina, 
  • Chirofol® cpr contiene acido folico, D-Chiro-inositolo, vitamina B12 e manganese, Acido lipoico, manganese); 
  • Sinopol® bustine: contiene  Mio-Inositolo e acido folico; 
  • Azelip® bustine contiene inositolo 1,5 gr + riso rosso fermentato 95 mg. Il riso rosso si ottiene dal riso fermentato con un lievito, il Monascus purpureus. Il riso rosso, grazie al suo metabolita monacolina,  fa abbassare il livello sierico di colesterolo precursore degli ormoni steroidei e quindi degli androgeni; 
  • Inosidex® bustine contiene inositolo 2 gr, Ac. alfa lipoico 100 mg, Ac. folico 200 mcg, Vitamina E 12 mg, 
  • Redestop® bustine contiene inositolo + Bromelina +Lattoferrina + Se + Zn + Glutatione + betacarotene + Vit C + Vit E + Vit B6); 
  • Inofolic plus® bustine (Inositolo +  ac. Folico + melatonina);
  • Inofert® bustine (inositolo + ac. folico), 
PREBIOTICI E PROBIOTICI
  • Dicoflor 60® cps, bustine
  • Dicoflor elle® caps
  • Prepidil® gel siringa pre-riempita da 1 mg e 2 mg  (Dinoprostone, PGE2 gel intracervicale) -Utilizzata nell’induzione del parto alla 39-41settimana di gravidanza con feto singolo e in presentazione cefalica ed assenza di alterazioni cardiotocografiche.  I meccanismi attraverso i quali la PGE2, determinerebbe gli eventi biomolecolari propri della maturazione cervicale sarebbero: una diminuzione della concentrazione del collagene nella cervice e una azione chemiotattica sui granulociti neutrofili che verrebbero, così, richiamati a livello cervicale. La posologia prevede la somministrazione di una dose iniziale di 1 mg intracervicale o nel fornice posteriore. Dopo 6 ore può essere somministrata una seconda dose di 1-2 mg. Dopo 6 ore si può somministrare ossitocina ma mai contemporaneamente. Complicanze principali: nausea, vomito, diarrea e ipertono uterino sono le complicanze più frequenti. Rare ma gravissime possono essere la fibrinolisi  (CID) e l’embolia di liquido amniotico (S. anafilattoide della gravidanza) soprattutto nelle gravide over 35.
  • Propess® dispositivo vaginale 10 mg (Dinoprostone, PGE2): posizionare il dispositivo nel fornice posteriore. Se entro 24 ore lo stato di maturazione raggiunto dalla cervice è giudicato insufficiente, si deve provvedere alla rimozione del dispositivo vaginale. Si raccomanda un intervallo di almeno 30 minuti prima di procedere alla somministrazione sequenziale di ossitocina, dopo rimozione del dispositivo vaginale.
  • Syntocinon® fl 5 UI (ossitocina) - Induzione del travaglio: La concentrazione fisiologica plasmatica di ossitocina in travaglio è di 1.5-2.4 microunità/ml ed aumenta con la progressione del travaglio. La OXT promuove le contrazioni uterine con 2 meccanismi: 1) agisce direttamente sulle miocellule uterine abbassando il potenziale di azione e aumentando la capacità di conduzione di Na+ e Ca++;   2) induce il rilascio locale di prostaglandine endogene. Gli estrogeni sensibilizzano la miocellula uterina all’azione dell’ossitocina mentre il progesterone le desensibilizza (50,79).

    Nell’induzione del travaglio si inizia con Syntocinon  1 mU/minuto (4 gocce/minuto di soluzione glucosata o fisiologica da 500 cc contenente 5 Unità di ossitocina sintetica).  In presenza di scarsa reattività miometriale dopo 20 minuti  si può raddoppiare la dose ogni 20 minuti fino ad un massimo di 8 mU/minuto (32  gocce/min). Intensità e frequenza delle contrazioni uterine in genere aumentano con l’incremento delle dosi di OXT ma purtroppo aumenta anche il tono basale uterino con effetti negativi sull’irrorazione utero-placentare. Il protocollo migliore prevede dosi massime <4 mUI/minuto (16 gocce/min).  Con 20 mUI/minuto (80 gocce/min) si supera il tono basale fisiologico  miometriale di 15-18 mm Hg. L’uso prolungato di ossitocina, il sovradosaggio o un’infusione troppo rapida possono provocare blocco della diuresi materna, tachisistolia  uterina, ipersistolia uterina, sovradistensione e rottura di utero, ipossia fetale, distress respiratorio fetale e morte fetale (51-56). La recente disponibilità di prostaglandine intracervicali (Misoprostolo) ha  permesso di utilizzare l’ossitocina per l’induzione di travaglio a dosaggi più bassi  (57)

STEATOSI EPATICA:

  • Epaclin bustine
  • Epaclin plus cpr

STIPSI:

  • Nostip soluzione® (lattulosio + prugna)
  • Agpeg 5g bustine® (Macrogol)
  • Melafibre sciroppo® (lattulosio + fibre + tarassaco + aloe + vit B6 + B1); nessuna controindicazione in gravidanza; ctg A FDA. 
VAGINITI:

 

vaginiti da candida:

  • Micostop flac P® (clotrimazolo, ac. borico, clorexina, ac. lattico, ac. glicirretico)
  • Micostop crema vaginale con applicatore (clotrimazolo, clorexidina,…)
  • Micostop ovuli® (ac. borico,…)
  • Dicoflor elle med® capsule vaginali (88,89)

vaginiti da trichomonas:

  • Meclon 1000® fl P (metronidazolo 1 gr + Clotrimazolo 200 mg)
  • Meclon crema vaginale® (metronidazolo 20 gr + Clotrimazolo  4 g)

vaginiti miste (tricomonas, candida, gardnerella, batteri):

  • Ginexid ovuli (clorexina, ...)
  • Ginexid clx® lavanda vaginale monodose (clorexina, ac. lattico, acqua distillata di rosa)
  • Vidermina® flac P (clorexina)
  • Ginedie® schiuma (Piroctone Olamine e Propoli)
  • Meclon 1000® fl P (metronidazolo 1 gr + Clotrimazolo 200 mg)
  • Meclon crema vaginale® (metronidazolo 20 gr + Clotrimazolo  4 g)
  • Dicoflor elle med® capsule vaginali; per terapia post-antibiotica e mantenimento (88,89)
  • Vitagyn C® crema vaginale, crema a pH acido, utile per terapia post-antibiotica e mantenimento
VARICI:
  • Suven® cpr (Centella, amamelide, vitamina C, bioflavonoidi)
  • Suven® gel

EMORROIDI

  • Proktis M schiuma detergente
  • Proktis M unguento rettale
  • Proktis M supposte
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Ginecologia, Novità, Oncologia

Lichen sclero-atrofico vulvare

Il Lichen sclero-atrofico vaginale (LSA) è una malattia infiammatoria cronica, recidivante e autoimmune che interessa prevalentemente la cute e il tessuto sottocutaneo perivulvare ma, nel 6% dei casi, può interessare anche altri distretti cutanei.  Descritta per la prima volta nel 1887 con il nome di ”craurosi vulvare”, “distrofia vulvare”, “white-spot-disease”.  Tutti questi termini sono stati abbandonati e sostituiti dal termine “lichen sclero-atrofico” che viene attualmente utilizzato sia per le lesioni genitali ed extragenitali (1-14).  

Diagnosi: si basa sul reperto ispettivo e sulla sintomatologia (dolore, prurito, disuria e dispareunia). La diagnosi precoce e il monitoraggio continuo sono molto importanti  per il rischio di degenerazione neoplastica (carcinoma vulvare squamoso)  (146-153). All’ispezione visiva la cute perivulvare si presenta coperta da placche poligonali di colorito bianco-avorio che dà il nome alla malattia (“white-spot-disease”). I siti caratteristici coinvolti sono il solco interlabiale, piccole labbra e grandi labbra, clitoride e cappuccio del clitoride, e la zona del perineo e perianale, dando origine alla caratteristica forma a “otto”.  Negli stadi precoci le lesioni possono interessare una piccola zona. Con il progredire della malattia, la cute perineale e ano-genitale presenta estensione sempre maggiore della sclerosi cutanea accompagnata da eritema, zone di iperpigmentazione che si alternano ad aree di depigmentazione. Le labbra si assottigliano progressivamente, l’introitus vaginale si restringe fino a rendere i rapporti sessuali dolorosio impossibili  (dispareunia). Siccome il LSA inizia con sintomi aspecifici e inusuali, in caso di sospetto clinico è necessaria una conferma istopatologica (15-24). 

Diagnosi differenziale: Le principali patologie con le quali è necessario effettuare una diagnosi differenziali sono il lichen planus (LP), il lichen simplex cronico, la vitiligine, il pemfigoide delle mucose e della vulva, acrodermatite cronica atrofica e le neoplasie intraepiteliale. Ci sono casi in cui può essere impossibile distinguere tra LSA e LP sia sulla base della clinica o le caratteristiche istologiche. Questi casi sono descritti come sindrome di sovrapposizione e spesso mostrano scarsa risposta al trattamento (25-43).

Etiopatogenesi:

  1. Teoria immunitaria: malattia autoimmunitaria in pazienti geneticamente predisposti, anamnesi personale e/o familiare positiva per malattie autoimmuni. Concomitanti patologie autoimmuni sembrano ricoprire un ruolo favorente l’insorgere del LSA. Le malattie autoimmuni più comuni in questo gruppo sono tiroidite autoimmune (12%), alopecia areata (9%), vitiligine (6%), e anemia perniciosa (2%).  IgG  anti-ECM1 (anticorpi anti matrice cellulare di tipo 1) sono state dimostrate nel siero del 74% delle donne con LSA ano-genitali rispetto al 7% dei controlli. Le IgG anti-ECM1 sono più frequenti dopo 12 mesi circa dall’inizio del LSA,  il che suggerisce che ECM1 autoreattività potrebbe essere coinvolta nella progressione piuttosto che nell’avvio della malattia. La MEC è costituita da diverse tipi di glicoproteine, proteoglicani e da acido ialuronico. Nella maggior parte degli animali il componente più abbondante nella MEC è il collagene. A livello cutaneo l’ECM1 ha un ruolo nella organizzazione strutturale del derma, legandosi al perlecan, metalloproteinasi della matrice-9, e fibulina.  ECM1 aiuta a regolare la funzionalità della membrana basale e delle fibrille interstiziali di collagene. Anticorpi anti-membrana basale (BMZ) [BP180 e BP230] sono stati trovati in un terzo dei pazienti con LSA vulvare  (44-67). 
  2. Fattori locali:  Altri fattori di rischio sono pregressi interventi chirurgici locali, pregresse patologie flogistiche, vaginiti e vulviti batteriche e virali e soprattutto l’irritazione cutanea cronica provocata da ambiente locale umido-occlusivo, come per esempio si verifica in caso di persone allettate e con esposizione cronica a urina, sembrano svolgere un ruolo favorente sull’insorgenza della LSA (1-14).  
  3. Epstein-Barr Virus: Il virus di Epstein-Barr (EBV) DNA è stato trovato nel 26,5% di 34 biopsie vulvari di pazienti con LSA rispetto allo 0% nei controlli. Studi futuri dovranno chiarire se EBV in realtà svolge un ruolo etiologico nei casi di LSA.
  4. Borrelia burgdorferi (BB) –  la borreliosi è una malattia da spirocheta trasmessa dalla puntura di zeccaGli studi condotti per confermare un’associazione fra LSA e malattia di Lyme, causata dalla spirocheta Borrelia burgdorferi, hanno prodotto risultati contrastanti.  A favore concorrono alcuni segni caratteristici della m. di Lyme come   l’eritema cronico migrante “a occhio di bue”, linfocitoma e acrodermatite cronica atrofica  e la presenza di BB (tecnica PCR) nel 26% delle lesioni LSA. La dimostrazione del link fra BB e LSA è indirettamente confermata dai risultati positivi ottenuti dalla terapia  sistemica con penicilline e cefalosporine in pazienti con lichen sclerosus che non avevano risposto alla terapia locale con pomata al cortisone (36-54). 
  5. Altri patogeni – ci sono pochi altri microrganismi che possono essere sospettati di rivestire un ruolo etiologico nell’insorgenza di LSA:  Virus dell’epatite C,   Human Papilloma Virus (55-57). 
  6. Fattori ormonali: I livelli sierici di diidrotestosterone (DHT) sono significativamente ridotti nelle pazienti con LSA vulvare non trattati. Questi risultati sembrano suggerire che la diminuita attività  della 5-α-reduttasi è un fattore di rischio per LSA. La valutazione immunoistochimica dei recettori degli androgeni in pazienti LSA genitale e extragenitali ha dimostrato, in studi recenti, la diminuzione di tali recettori parallelamente alla progressione della malattia. L’emergere di tale dato ha reso meno attuale la terapia con pomate al testosterone  (57,58).

Frequenza: Il lichen sclero-atrofico si manifesta più frequentemente nelle femmine  e nel periodo pre-menopausa con una frequenza dell’1,7% di tutte le patologie ginecologiche in menopausa. Può manifestarsi anche nelle donne in età fertile e nelle bambine in epoca pre-puberale (frequenza 0.1%). 

 Evoluzione: normalmente e senza terapia l’evoluzione prevede il peggioramento della sclerosi cutanea, comparsa di cicatrici e alterazioni significative dell’architettura vulvare. Le piccole labbra possono scomparire o fondersi, il clitoride intrappolato sotto il tessuto cicatriziale. L’ostio vulvare e uretrale può diventare stenotico con difficoltà all’emissione di urina e dispareunia. Rara è la remissione spontanea della malattia mentre è frequente la degenerazione neoplastica (147-156). 

Terapia:  non c’è terapia eziologica, ma un trattamento adeguato e precoce può impedire o limitare la distruzione delle strutture anatomiche e la degenerazione neoplastica carcinoma a cellule squamose (SCC) (157-159). 

  • Pomata al cortisone: applicazioni locali di cortisone in pomata (clobetasol dipropionato 0.5%,  Clobesol® crema 0,5% 30 gr), una volta al giorno, meglio se alla sera, per 15-20 giorni. L’applicazione locale di clobetasol permette di ridurre rapidamente la componente autoimmune e i sintomi più fastidiosi, soprattutto il prurito notturno. 
  • In seguito potrebbe essere opportuno utilizzare una pomata di testosterone propionato al 2% per migliorare il trofismo del tessuto vulvare, eliminare del tutto il prurito e la secchezza, e recuperare una buona risposta sessuale. 
  • Pomata alla vitamina E: Il senso di secchezza può essere ridotto anche da una pomata alla vitamina E, applicata quotidianamente al mattino. 
  • Stretching e automassaggi possono ridare elasticità ai muscoli perineali che circondano l’ostio vulvare, riducendo la dispareunia
  • Inibitori della calcioneurina per applicazione locale
  • HRT sistemica: infine, se all’atrofia vulvare si associa secchezza vaginale, si può ricorrere a estrogeno-terapia vaginale,  se non esistono specifiche, e rare, controindicazioni (3-6).
  • Fototerapia e terapia fotodinamica possono essere utilizzate come opzioni terapeutiche in rari casi refrattari al trattamento già citato. 
  • Terapia chirurgica: la chirurgia è limitato ai processi cicatriziali che portano a compromissioni funzionali. Negli uomini, la circoncisione è efficace nella maggior parte dei casi ma le recidive sono molto frequenti.

L’approccio terapeutico, sostanzialmente, non cambia, ad eccezione ovviamente del testosterone e degli estrogeni, che non vanno somministrati prima della pubertà (90-156).

fibroina di seta - E’ una seta al 100% privata della sericina, componente allergenica, e trattata con un antimicrobico permanente non-migrante a base di ammonio quaternario. Questa sostanza antibatterica e antimicotica si lega permanentemente alla seta e non viene ceduta mai alla cute.  In tal modo il tessuto si dimostra efficace:
- nel favorire il giusto equilibrio idrolipidico della pelle, svolgendo un’azione emolliente e lenitiva;
- nel prevenire la colonizzazione della pelle da parte di batteri e funghi patogeni, senza alterare la naturale flora cutanea;
- nel migliorare molti sintomi cutanei, tra cui prurito, secchezza e bruciore, senza alcun rischio di tossicità, né immediata né ritardata.
Questo tessuto, dotato di un’attività terapeutica formidabile, è stato classificato come dispositivo medico di classe A e incluso nelle linee guida europee per la cura della dermatite atopica nei bambini. Regno Unito, Svizzera, Svezia, Austria e Olanda prvedono la prescrivibilità a carico del SSN. 

Studi preliminari indicano che la biancheria intima (Dermasilk Intimo®, Alpretec SRL, Italia), realizzata con questo tessuto riduce significativamente i disturbi da Candida albicans (vulviti e vaginiti) e, appunto, il lichen sclerosus. La fibroina di seta, grazie alla sua capacità di assorbire umidità fino al 30% del proprio peso, e la capacità di mantenersi asciutto disperdendo velocemente l’umidità in eccesso, migliora anche le ragadi in allattamento, l’intertrigine del solco sottomammario e delle pieghe inguinali,  le infezioni cutanee da Staphilococcus aureus e simili.

La fibroina di seta, infine, riduce le superinfezioni batteriche  cutanee che sono una pesante complicanza delle ustioni. 

Buoni risultati sono stati ottenuti anche in campo pediatrico: nelle bambine in età prepuberale affette da vulviti infiammatorie ricorrenti l’intimo DermaSilk è utile sia nei casi di vulvite infettiva che in quelli di vulvite irritativa non-specifica. Gli slip DermaSilk® possono svolgere un importante ruolo nella gestione degli episodi acuti per una rapida riduzione dei sintomi, così come nella terapia di mantenimento per prevenire le recidive e nella prevenzione delle sovrainfezioni batteriche e micotiche.

Misure preventive:

  • delicata detersione delle zone intime: Cliakè® detergente intimo (Bisabololo, Pantenolo), Nivea® detergente intimo (Aloe), Gyno-Canesten inthima® (ac. lattico, glicina e loto), Alkagyn® intimo detergente (aloe), Saugella® dermoliquido (salvia), Tantum rosa® detergente (calendula + zantalena + enotera), 
  •  Evitare di indossare biancheria intima sintetica, come jeans e pantaloni troppo stretti, poiché trattengono umidità e calore creando condizioni favorevoli allo sviluppo di agenti patogeni. Analogo discorso per i salvaslip, che durante il flusso mestruale dovrebbero essere cambiati frequentemente. Il continuo sfregamento dell’indumento contro i genitali può inoltre causare irritazioni locali. Meglio quindi scegliere il cotone, che rispetto alle fibre sintetiche garantisce una miglior traspirazione.
  • Utilizzare sempre il condom nei rapporti sessuali occasionali; se si sospetta un’infezione (segnalata da sintomi come prurito e perdite maleodoranti) è importante il riposo sessuale fino alla diagnosi medica e, qualora questa sia positiva, sino al termine dell’eventuale terapia antibiotica. Estendere sempre la cura al proprio partner, anche se privo di sintomi.
  • Evitare l’utilizzo comune di asciugamani e biancheria intima, a casa, in albergo, o in qualsiasi altra condizione.
  • Evitare di stare a lungo con il costume da bagno umido.
  •  Seguire una dieta sana ed equilibrata (ridurre, in particolare, il consumo di dolci e zuccheri semplici).

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Novità, Oncologia

Proteina tumorale p53

La proteina p53, modulata dal gene TP53 collocato sul cromosoma 17 esattamente in 17p13.1, regola la crescita e la divisione cellulare e riveste un ruolo importante nell’arresto della proliferazione delle cellule anormali e quindi nello sviluppo di neoplasie. E’ detta anche Antigene tumorale cellulare p53, Soppressore tumorale p53, Fosfoproteina p53, Antigene NY-CO-13, Oncosoppressore p53. E’ stata identificata nel 1979 da 6 gruppi di ricercatori:  DeLeo et al. 1979, Kress et al. 1979, Lane & Crawford 1979, Linzer & Levine 1979, Melero et al. 1979, Smith et al. 1979. E’ composta da 393 aminoacidi e deve il suo nome alla sua massa molecolare: pesa infatti 53 kDa (1-10). 

Meccanismo d’azione: la proteina p53 interviene con diversi meccanismi:

  • attiva la riparazione del DNA danneggiato (se il DNA è riparabile), inducendo la trascrizione di geni riparatori del DNA come GADD45;
  • in seguito a danni del DNA p53 viene fosforilata da ATM e in tale forma può agire come fattore di trascrizione, migra nel nucleo, si lega a p21 inducendone la trascrizione e portando così al blocco del ciclo cellulare inibendo il complesso cdk4-cdk6/ciclina D;
  • in caso di danno irreparabile, può dare inizio all’apoptosi, inducendo la trascrizione di Noxa
  • se il DNA viene riparato, la proteina p53 viene degradata da MDM2 e quindi  c’è la ripresa del ciclo cellulare.

Può dunque indurre l’arresto della crescita cellulare, l’apoptosi e la senescenza cellulare (11-23).

La p53 partecipa all’apoptosi neuronale da malattie neurodegenerative come la sclerosi multipla, la corea di Huntington, la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica. Dunque delle molecole che preverrebbero l’attivazione o l’attività di p53 in queste malattie neurologiche, potrebbero costituire dei farmaci di estremo beneficio per rallentare la loro progressione (23-38).

Mutazioni del gene PT53  sono state osservate in molti pazienti affetti da neoplasie. Tali mutazioni compromettono la funzionalità del gene e annullano le proprietà oncosoppressive della proteina p53.   I pazienti neoplastici che possiedono mutazioni a livello del gene PT53 hanno una prognosi sfavorevole della malattia rispetto ai pz. in cui il gene è normale. La caratterizzazione delle mutazioni del gene PT53, su cellule cancerose o normali, mediante il sequenziamento automatico a tecnologia fluorescente del DNA può essere quindi impiegata come marker per l’outcome terapeutico e come rivelatore di rischio neoplastico (39,40).

Cercare di ripristinare la funzionalità del gene sarebbe un ulteriore passo avanti per la cura di molte neoplasie e malattie degenerative (41).

MDM2 è una oncoproteina sovraespresso in vari tipi di neoplasie.  La sua funzione primaria è quella di inibire l’attività della proteina p53 nell’ottica di una condizione di equilibrio funzionale intesa a modulare l’azione della proteina p53 limitandone l’azione in caso di necessità. MDM2 favorisce la degradazione cellulare e l’apoptosi oppure la ripresa del ciclo mitotico a seconda delle situazioni (52-59). La sua secrezione è modulata dalla stessa proteina p53 (42-52).

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Novità

ALIMENTI AMIDACEI

Con il termine “alimenti amidacei” vengono raggruppati diversi alimenti e prodotti alimentari caratterizzati dalla generosa presenza di amido, il carboidrato di riserva tipico del mondo vegetale. Le piante accumulano amido come riserva energetica per fronteggiare l’inverno o per consentire la germinazione del seme ed il successivo sviluppo della pianticella. AmidaceiTra i più noti alimenti amidacei si ricordano le patate, la manioca, il frumento, mais, riso, orzo, avena, farro e i prodotti da loro derivati (pasta, pane bianco, riso bianco, mais, farina, fecola, biscotti, grissini, polenta). Anche i legumi rappresentano una buona fonte di amido, nonostante che siano classificati come alimenti proteici dato il loro elevato contenuto di proteine.

Nell’uomo, l’amido  rappresenta l’alimento energetico preponderante. La masticazione e la digestione trasformano l’amido nei singoli zuccheri che lo costituiscono, ovvero nelle singole unità di glucosio che – intrecciate tra loro attraverso legami lineari e ramificati – danno origine all’amido. A livello intestinale, il glucosio derivante dall’amido viene assorbito e immesso in circolo, quindi viene utilizzato dalle cellule per i relativi processi metabolici, oppure immagazzinato come riserva energetica a breve (depositi di glicogeno nei muscoli e nel fegato) o a lungo termine (conversione in trigliceridi a livello epatico e adiposo). Ne consegue che un eccessivo consumo di alimenti amidacei protratto nel tempo, specie in assenza di un’attività fisica regolare ed impegnativa, è responsabile di sovrappeso, obesità, insulino-resistenza e diabete.

Troppi alimenti amidacei, specie se cotti a lungo, raffinati o lavorati a livello industriale, provocano picchi di iperglicemia e quindi sono potenzialmente responsabile – nel lungo periodo – dell’insorgenza del diabete di tipo 2. Inoltre, ai picchi di iperglicemia segue un’ipersecrezione di insulina che provoca un rimbalzo negativo dei livelli glicemici (la cosiddetta ipoglicemia reattiva postprandiale), che stimola il centro ipotalamico della fame. Si entra così in una sorta di circolo vizioso che – specie negli individui già in sovrappeso e sedentari – porta alla nuova ingestione di alimenti amidacei raffinati e all’inevitabile aumento di peso.

E’ bene ricordare che le fonti amidacee naturali non contengono soltanto amido, ma anche gli altri nutrienti necessari alla pianta e alla germinazione del seme: proteine, vitamine, sali minerali, grassi insaturi, e fibre. La maggior parte di questi nutrienti viene perduta nei processi di raffinazione, che hanno lo scopo di migliorare l’appetibilità, la digeribilità e la conservazione degli alimenti amidacei. In seguito a tale pratica, tuttavia, si ottengono prodotti di calorie e poveri di nutrienti essenziali, come vitamine e sali minerali.

In definitiva, gli alimenti amidacei devono rimanere i pilastri dell’alimentazione umana ma occorre moderarne il consumo dando più spazio a verdure fresche e a proteine magre, e preferire, almeno in un pasto quotidiano, gli alimenti integrali a quelli raffinati. La “moderna” dieta mediterranea  si basa sul consumo prevalente di alimenti amidacei, ma anche di pesce, proteine magre e “grassi buoni”, come quelli del pesce o dell’olio di oliva.

Alimenti amidacei e acrilamide - l’acrilamide è una sostanza che si forma naturalmente nei prodotti amidacei cotti ad alte temperature (forno, frittura, griglia). La serie di processi che produce l’acrilamide è detta “reazione di Maillard” e conferisce al cibo il caratteristico sapore di abbrustolito che conferisce una particolare sapidezza al cibo. Particolarmente l’acrilamide è presente nelle patatine fritte. L’EFSA (Europea Food Safety Authoriry) nel giugno 2015 ha emanato un parere scientifico, basato su studi effettuati sugli animali, in cui afferma che l’acrilamide presenta potenzialità oncogene.   La scelta del metodo di cottura influisce in maniera determinante sulle percentuali di acrilamide presente negli alimenti. 

Andrologia, Novità

Glutatione o GSH

 Il glutatione o GSH, derivato dalla vitamina PP (ac. nicotinico), è un tripeptide naturale, vale a dire una sostanza costituita da tre amminoacidi, nell’ordine acido glutammico, cisteina e glicina. Questa particolare composizione chimica conferisce al glutatione un’elevata capacità di ossidarsi o ridursi, proteggendo le proteine e gli altri composti ossidabili dall’azione deleteria dei radicali liberi perossido di idrogeno, nitriti, nitrati, benzoati). Più in particolare, il glutatione rientra nella composizione di un gruppo di enzimi ad azione antiossidante, chiamati glutatione perossidasi (GSR).  Tali enzimi rigenerano il glutatione ridotto (GSH) a partire da glutatione ossidato (o GSSG) attraverso gli elettroni ceduti dal NADPH al GSSG. Nei soggetti fabici l’assenza dell’enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) porta a una minore produzione di NADPH; le fave contengono sostanze ossidanti che portano in queste persone all’emolisi, in quanto il glutatione non possiede abbastanza potere riducente da poter contrastare il danno ossidativo di tali sostanze.

 Molti di questi enzimi – la cui attività è legata alla presenza di selenio – catalizzano la neutralizzazione dell’acqua ossigenata (un potente radicale libero) e di altri perossidi.

Glutatione ridotto (2 G-SH) + Acqua oss. (H2O2) → Glutatione ossidato (G-S-S-G) + 2 H2O

 2 G-SH + ROOH → GSSG + ROH +  H2O

Come si evince dalle reazioni sopra riportate, il glutatione ridotto cede il suo idrogenione (H+), che funge da accettore di un elettrone (e-) proveniente da molecole reattive dell’ossigeno (radicali liberi).

A questo punto, eliminato il pericolo costituito dal perossido, il glutatione ossidato, per riacquistare la propria attività antiossidante, deve tornare nella forma ridotta; ciò avviene grazie ad un enzima NADPH dipendete, chiamato glutatione reduttasi. A detta di numerosi studiosi, questa capacità di rigenerarsi continuamente ha contributo a considerare il glutatione come il più potente antiossidante presente nell’organismo umano.

Nelle cellule in buono stato di salute il rapporto tra glutatione ridotto e glutatione ossidato si mantiene intorno a 9:1; una sua diminuzione è considerata indice di stress ossidativo.

Glutatione e AcetilcisteinaStruttura Chimica di Glutatione (a sinistra) e Acetil Cisteina (a destra).In basso, struttura chimica degli amminoacidi che portano alla sintesi di glutatione: nell’ordine (da sinistra a destra) acido glutammico, cisteina e glicinaAcido Glutammico Cisteina Glicina

Affinché il glutatione possa espletare tali azioni è fondamentale che esso sia supportato da adeguate quantità di selenio – un minerale che abbonda negli alimenti di origine marina e nelle frattaglie - di  riboflavina (Vit. B2) e di  niacina (Vit. PP).

Glutatione e Fegato

Presente nell’organismo in forma ubiquitaria, il glutatione è particolarmente concentrato a livello epatico, dove protegge gli epatociti da molecole particolarmente tossiche di origine esogena o endogena (generatesi durante il metabolismo di alcuni xenobiotici, come certi farmaci, ad esempio il paracetamolo). In questo caso, il glutatione, una volta coniugatosi ai metaboliti tossici in maniera enzimatica o non enzimatica, non può rigenerarsi con altrettanta facilità (in parte viene eliminato, principalmente per via biliare, ed in parte subisce ulteriori metabolizzazioni). Un’eccessiva concentrazione di sostanze tossiche a livello epatico, può quindi depauperare i livelli tissutali di glutatione, determinando grave danno al fegato. Non a caso, in clinica, il glutatione ridotto viene somministrato endovena come antidoto diretto e “veloce” nell’avvelenamento da paracetamolo.

Meccanismo d’azione

Il glutatione costituisce uno dei principali protagonisti della risposta antiossidante cellulare. Concentrato nell’ambiente citoplasmatico, grazie alla sua particolare struttura chimica, il glutatione interviene nel mantenimento del corretto stato di ossidoriduzione intracellulare, agendo come molecola scavanger nei confronti dei radicali liberi dell’ossigeno.

Oltre alla spiccata attività antiossidante, al glutatione vengono attribuite anche attività detossificanti, immunomodulanti e citoprotettive. Per questi motivi, da studi preliminari, l’integrazione con glutatione sembrerebbe utile in caso di:

  • Diabete e patologie metaboliche;
  • Aterosclerosi;
  • Patologie respiratorie;
  • Calo dell’udito;
  • Infertilità maschile;
  • Avvelenamento da metalli pesanti;
  • AIDS.

Dal punto di vista commerciale, in virtù della grande importanza attribuita ai radicali liberi nella comparsa di svariate patologie degenerative, gli integratori di glutatione sono dipinti come una sorta di elisir dell’eterna giovinezza, utili per ritardare l’invecchiamento, per rinforzare le difese immunitarie, per preservare l’integrità di globuli rossi e del cristallino dell’occhio, e per proteggere l’organismo dalle radiazioni ionizzanti, dai metalli pesanti, da alcol, tabacco, droghe e da patologie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer (1,2).

Proprietà ed Efficacia

Le diverse funzioni biologiche del glutatione sembrerebbero supportarne l’utilità clinica. La somministrazione di glutatione sembrerebbe utile nel:

  • Proteggere il fegato dall’azione trasformante di potenziali sostanze tossiche;
  • Proteggere fegato, reni e sistema nervoso dagli effetti collaterali della chemioterapia;
  • Ridurre l’evoluzione dell’aterosclerosi, modulando i processi di aggregazione piastrinica;
  • Migliorare le caratteristiche cliniche in corso di patologie polmonari ossidative;
  • Migliorare il profilo e l’attività insulinemica in pazienti affetti da diabete;
  • Migliorare la motilità e la vitalità degli spermatozoi in pazienti con disturbi della fertilità.

limiti dell’integrazione con glutatione

Nonostante le evidenze cliniche incoraggianti, esistono oggi diversi dubbi, soprattutto di natura farmacocinetica, relativi alla reale utilità dell’integrazione con glutatione. Il tutto sarebbe riconducibile alla presenza, nell’intestino, di enzimi noti come gamma glutammil-transferasi, che idrolizzerebbero il glutatione assunto per os, riducendone drasticamente la biodisponibilità.
A compromettere ulteriormente la biodisponibilità di questo nutriente contribuirebbero uno spiccato metabolismo di primo passaggio, il sequestro cellulare esercitato dagli enterociti della mucosa intestinale e l’assenza di un carrier intracellulare specifico.
Per questi motivi, sembrerebbe più efficace l’integrazione con precursori del glutatione come l’N-Acetil-Cisteina (Fluimucil®cpr 600 mg).

L’N-acetilcisteina, oltre ad essere proposta come integratore ad azione antiossidante e rinvigorente, rientra nella composizione di farmaci mucolitici, che, assunti per via inalatoria od orale, facilitano l’eliminazione del muco dalle vie aeree. Viene inoltre somministrata per via endovenosa nel trattamento dell’intossicazione acuta da paracetamolo.


Posologia - Il glutatione è reperibile in commercio come singolo ingrediente o combinato ad altre molecole con attività antiossidante. Generalmente, il dosaggio di glutatione suggerito è compreso tar i 50 ed i 600 mg giornalieri, a seconda delle necessità del paziente. Al fine di potenziare l’attività antiossidante del glutatione, si potrebbe ricorrere al contestuale utilizzo di altre molecole bioattive come selenio, vitamine del gruppo B, vitamina A, C o E. I dosaggi suggeriti per un’adeguata supplementazione con N-Acetilcisteina, in sostituzione di quella diretta con glutatione, sono generalmente di 200-600 mg per 1-3 volte al giorno.

Effetti Collaterali

L’uso di glutatione, entro i dosaggi suggeriti, è generalmente ben tollerato e privo di effetti collaterali clinicamente rilevanti. Molto raramente è stata osservata la comparsa di reazioni avverse gastrointestinali.

Controindicazioni: L’uso di glutatione è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo.

Interazioni Farmacologiche

Non sono note al momento interazioni farmacologiche degne di nota. Tuttavia, la somministrazione di glutatione potrebbe migliorare la tollerabilità della terapia con Cisplatino, riducendone gli effetti collaterali.

 

Precauzioni per l’uso: L’uso di glutatione durante la gravidanza e nel successivo periodo di allattamento al seno dovrebbe realizzarsi, se strettamente necessario, solo sotto stretta supervisione medica.

 References:

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Endocrinologia, Gravidanza, Novità

Alimentazione antidiabete

L’alimentazione gioca un ruolo importante nel  benessere dei pazienti diabetici perchè essa permette soddisfare i bisogni nutrizionali, controllare la glicemia, la lipidemia e la pressione arteriosa, prevenire le complicazioni del diabete (1-4).  

Evitare grassi saturi e alcoolici, limitare i carboidrati preferendo i cibi a basso indice glicemico (GI, capacità di elevare la glicemia) e ricchi di fibre, evitare i picchi di glicemia e iperinsulinemia evitando i pasti abbondanti e  frazionandoli in 3 pasti quotidiani e 2 spuntini, Sono le  regole alimentari raccomandate dall’American Diabetes Association (ADA) per chi soffre di diabete o è considerato un soggetto a rischio e per le pazienti con diabete gestazionale (4-7). Distribuire il totale giornaliero dei  macronutrienti in  45-60% di glucidi, 25-30%  protidi e 15-20%  di lipidi Tra i lipidi vanno evitati quelli ricchi di acidi grassi saturi, limitare  gli ac. grassi polinsaturi, privilegiati quelli ricchi in acidi grassi monoinsaturi (omega 9) come l’olio di oliva e l’avocado. 

NB.: i carboidrati e le proteine forniscono 4 Kilocalorie per ogni grammo, mentre un grammo di grassi fornisce 9 calorie. 

L’indice glicemico indica la capacità degli alimenti di innalzare velocemente la glicemia. Esempi di cibi ad alto indice glicemico: coca-cola, pepsi, succhi di arancia commerciali, the confezionato, caramelle, dolci.

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Esistono alimenti che  possono aiutare a controllare i livelli di glicemia essendo dotati di minima percentuale di carboidrati  e a basso indice glicemico (IG <55), poveri di lipidi, ricchi di fibre e capaci di fornire un maggiore senso di sazietà e per un periodo più lungo, a parità di calorie rispetto ad altri alimenti. 

  1. AVENA
  2. ORZO
  3. VERDURE NON AMIDACEE
  4. FAGIOLI
  5. FESA DI TACCHINO
  6. ASPARAGI
  7. LIEVITO DI BIRRA
  8. AVOCADO
  9. FINOCCHI
  10. MANDORLE
  11. UOVA SODE
  12. POMODORI
  13. FRUTTI DI BOSCO
  14. SPREMUTE DI ARANCE E POMPELMI
  15. AGLIO
  16. LENTICCHIE
  17. SALMONE
  18. PEPERONCINO ROSSO
  19. OLIO D’OLIVA
  20. CORRETTA ASSOCIAZIONE ALIMENTARE
  21. ATTIVITA’ FISICA

 Avena, orzo: Numerosi studi hanno mostrato che una dieta ricca di fibre riduce del 35-42% il rischio di ammalarsi di diabete tipo 2, contrasta l’iperinsulinemia e l’iperlipidemia. L’avena  (370 KCal/100 gr) è ricca di fibre (8.3%) che rallentano ed ostacolano l’assorbimento intestinale degli zuccheri e forniscono un elevato senso di sazietà per lungo tempo (5-9). 

I chicchi di avena lessati possono essere utilizzati come insalata con le verdure, o sotto forma di zuppe. I fiocchi d’avena possono essere consumati a colazione nel latte o nello yogurt. La farina si può  invece utilizzare per preparare pizza e pane assieme miscelandola ad altre.

 Nonostante un discreto valore calorico (373 KCal/100 gr),  il basso indice glicemico la rende un alimento prezioso per i diabetici in quanto stabilizza i livelli glicemici. Inoltre prolunga il senso di sazietà dopo il pasto.

 La presenza di avenina, un alcaloide concentrato nella crusca, conferisce all’avena un effetto tonificante, energetico e riequilibrante. L’avena ha inoltre proprietà diuretiche e lassative. 

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Verdure non amidacee:  comprendono lattuga, spinaci, carciofi, asparagi, broccoli, friarelli (o broccoletti), rucola, cavoli, bietole, cetrioli, melanzane, sedano, finocchi, prezzemolo, aglio, cipolle, porri. Questa categoria di verdure apporta un lungo periodo di sazietà, buon carico di  vitamine, minerali, fibre (32) e glicosinolati, sostanze anticancerogene. Queste verdure sono anche a basso contenuto di calorie e carboidrati. L’American Diabetes Association (ADA) identifica la maggior parte delle verdure non amidacee come alimenti a basso indice glicemico, con un punteggio di 55 o meno (10-19). 

————————————————————————————————————————————————– Fagioli e lenticchie: nonostante l’alto  valore calorico hanno un elevato contenuto di fibre e proteine, un basso indice glicemico (30) e soprattutto assicurano un lungo periodo di sazietà.  Come tutti i legumi, sono poveri di grassi (1.5 gr/100) e  ricchi di lecitina, un fosfolipide che favorisce l’emulsione dei grassi, evitandone l’accumulo nel sangue (effetto ipocolesterolimizzante). Occorre consumarli ben cotti perchè  contengono una lectina tossica, chiamata fasina, che determina l’assoluta necessità di cottura. Il condimento con origano insapidisce l’alimento e consente di evitare l’uso ed sale che, se necessario, va aggiunto solo dopo la cottura. Rispetto all’apporto proteico, va ricordato che si tratta di proteine vegetali, e che per un corretto apporto energetico è bene abbinare i fagioli ai cereali (20-22). 

Pasta e fagioli: 25 gr di pasta  + 50 gr di fagioli apportano 255 KCal (85 + 170 rispettivamente) alle quali vanno aggiunte 40 KCal per ogni cucchiaino di olio (5 gr) e 16 KCal per ogni cucchiaio (14 gr) di aceto balsamico di Modena. Grassi 3.3 gr; proteine 25 gr.

Fagioli lessi conditi con olio, aceto. cipolle e origano: 100 gr di fagioli (340 KCal), olio 1 cucchiao (= 14 gr 100 KCal), 1 cipolla di tropea (3 KCal)  per un totale di 360 KCal.

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 Fesa di tacchino arrosto: alimento senza glutine, ricavato dal petto di tacchino, trattato al forno e poi affumicato. Per 100 grammi di alimento contiene 0 grammi di carboidrati, 1.2 gr  di lipidi  e ben 30 gr di proteine a fronte di solo 107 KCal.  Grazie a queste peculiarità, il petto di tacchino (come il petto di pollo) è uno dei cibi più utilizzati nelle diete per pazienti diabetiche, diete dimagranti ipocaloriche, nelle diete iperproteiche finalizzate al culturismo e nelle diete contro l’ipercolesterolemia.

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Asparagi: Alimento ipocalorico (15 KCal/100 gr)  e ipoglicidico (3,63 gr) dotato di proprietà diuretiche e ricco di cromo e soprattutto di glutatione (o GSH è un tripeptide naturale, vale a dire una sostanza costituita da tre amminoacidi, nell’ordine acido glutammico, cisteina e glicina), il più potente antiossidante presente nell’organismo umano capace di rallentare l’invecchiamento, contrastare l’insorgenza di diabete II, cancro, aterosclerosi, cardiopatie, ipoacusia e impotenza. Affinché il glutatione possa espletare la sua azione è fondamentale che esso sia supportato da adeguate quantità di selenio – un minerale che abbonda negli alimenti di origine marina e nelle frattaglie - di  riboflavina (Vit. B2) e di  niacina (Vit. PP).

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Il lievito di birra (56 KCal/100 gr) è costituito da colonie di Saccharomices cerevisiae, funghi microscopici unicellulari in grado di moltiplicarsi rapidamente; Il nome “lievito di birra” deriva proprio dalle origini dei Saccharomices cervisiae, impiegati anticamente per la produzione della birra. Il lievito di birra e gli asparagi contengono alte percentuali di cromooligoelemento capace di legarsi all’insulina e potenziarne la sensibilità recettoriale. 200 gr di asparagi o 9 gr/die  di  lievito di birra  secco garantiscono 42 μg di cromo, sufficienti a migliorare  significativamente il profilo glicidico (glicemia e emoglobina glicata) e il profilo lipidemico (colesterolo e trigliceridi) in soggetti con diabete tipo II di recente insorgenza (28-31).

Il lievito di birra, inoltre, è un ottimo rimedio antiastenico, ricco di minerali, amminoacidi essenziali (leucina, valina, isoleucina, treonina, fenilalanina, metionina, triptofano, lisina), selenio e tutte le vitamine del gruppo B.

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Avocado:  frutto esotico costituito per l’80% da acidi grassi monoinsaturi, 15% di proteine e bassi valori di glicidi (indice glicemico molto basso: GI 10). Contiene alte percentuali di beta-carotene, glutatione, vitamine A,E,C,  (antiossidanti e antidiabetici), acidi grassi monoinsaturi omega 3, omega 6, ac. linoleico (antinfiammatori e ipocolesterolimizzanti LDL).

Inoltre, l’avocado contiene potassio in quantità maggiori delle banane e tutti i 18 aminoacidi  essenziali.

Però è altamente calorico (231 KCal/100 gr); tali calorie derivano soprattutto dal contenuto lipidico di questo frutto.

Prima di acquistarlo, esercitate una lieve pressione con il pollice sulla superfice del frutto. Se è duro come un sasso, bisogna farlo maturare alcuni giorni. Se la buccia cede senza lasciare alcun solco, è pronto per essere mangiato. Se la buccia lascia un piccolo solco dopo essere stata premuta, l’avocado è troppo maturo per essere mangiato a fette, ma va ancora bene per essere ridotto in crema. Se la buccia lascia un solco profondo, è troppo maturo e non va acquistato.

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Finocchi: alimento ideale per calmare il senso di fame con 1 KCal, 1 gr di carboidrati e o gr di lipidi per 100 gr.  

Il finocchio è noto per le sue proprietà digestive e carminative, ma costituisce un top player per il controllo glicemico e le diete dimagranti per il senso di sazietà che riesce a procurare pur con un minimo apporto di glicidi e calorie. È composto per il 90% da acqua. I minerali presenti sono il potassio, il calcio, il fosforo, il sodio, il magnesio, il ferro, lo zinco, il manganese, il molibdeno ed il selenio. Le vitamine: la vitamina A, le vitamine B1, B2, B3, B5, B6 e la vitamina C.

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 Mandorle: non trattate contengono un ottimo mix di magnesio e grassi monoinsaturi. Moltissimi studi sembrano dimostrare che l’assunzione di magnesio riduce il rischio di diabete tipo 2Hanno però un elevato valore calorico (600 KCal/100gr).

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Uova sodeRicche di proteine sono una buona scelta per chi soffre di diabete di tipo 2, perché saziano senza influire sui livelli di glicemia avendo solo 1 gr di glicidi/100 gr di alimento e 128 KCal.

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Pomodori: Se consumati crudi o cotti, i pomodori sono ricchi di licopene, antiossidante che può ridurre il rischio di cancro (in particolare cancro della prostata), malattie cardiache e la degenerazione maculare.

Come altri vegetali non amidacei, i pomodori hanno un basso indice glicemico. 200 grammi di pomodoro crudo al giorno comporta una riduzione della pressione arteriosa e riduzione del rischio di cardiopatie associate al diabete di tipo 2.

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Mirtilli, fragole, lamponi e more

Ricchissimi di vitamina C e antiossidanti, i frutti di bosco possono ridurre il rischio di malattie cardiache e il cancro. Essi hanno anche proprietà anti-infiammatorie.

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Spremute di arance e pomplemi freschi: ricca fonte di fibre, vitamina C e antiossidanti . Bere la spremuta o mangiare agrumi può ridurre il rischio di diabete, ma bere i  succhi commerciali di queste frutta può aumentare il rischio. L’arancia ha un indice glicemico di 40, mentre il GI del pompelmo è 25.

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Aglio – Tra le numerose proprietà ascritte all’aglio c’è quella di donare alla pelle un aspetto sano e di favorire la crescita dei capelli; tale effetto è dovuto alla presenza dell’acido fitinico, che da un lato lega le sostanze minerali e dall’altro può essere trasformato in inositolo (o vitamina B7) in grado di stimolare la produzione endogena di lecitina, da parte dell’organismo stesso. La lecitina è attiva nel trasporto dei lipidi dal fegato alle cellule e  contribuisce a ridurre colesterolemia  e trigliceridemia. L’aglio contiene anche alcaloidi che svolgono un’azione simile a quella dell’insulina, abbassando il livello di glicemia e: per questa ragione l’aglio è considerato un valido supporto nelle terapie contro il diabete e la policistosi ovarica. L’aglio rafforza il sistema immunitario ed agisce come potente battericida su tutto l’organismo; è un potentissimo vermicida, un regolatore della pressione arteriosa provocando vasodilatazione delle arteriole e dei capillari; riduce il rischio di  aterosclerosi d esplica azione antiaggregante piastrinica. Una delle proprietà più importanti ed interessanti dell’aglio è quella riguardante la sua caratteristica funzione antibiotica batteriostatica e battericida sia verso i Gram+ che i Gram-. A differenza degli antibiotici di sintesi, l’aglio agisce contro i batteri patogeni e non solo non attacca la flora batterica saprofita, ma ne favorisce addirittura il ripristino. Studi clinici hanno riportato l’azione dell’aglio anche nei confronti dell’Helycobacter pylori, il batterio in parte responsabile dell’ulcera gastrica e dello sviluppo del ca. gastrico.

Inoltre l’aglio funziona da chelante nei confronti dei metalli pesanti (cadmio, piombo, mercurio) presenti nell’organismo permettendone l’espulsione.

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Peperoncino rosso:  benefici interessanti del peperoncino piccante per la prevenzione di molte patologie croniche come l’obesità, il diabete, le malattie cardiovascolari ma anche disturbi gastrointestinali, tumori, dermatopatie e vescica neurologica.

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Salmone  fresco (non di allevamento), pesce azzurro (sgombro, alici, sardine), merluzzo fresco, stoccafisso ammollato, pesce sanpietro:  ricchi di vitamina D, selenio e acidi grassi polinsaturi omega-3 (2 gr/100 gr di peso), che possono ridurre il rischio di malattie cardiache e diabete.  Contengono solo 0.5-1 gr di carboidrati/100 gr e danno un senso di sazietà che dura a lungo. Il pesce va cotto a temperature non molto alte perchè gli omega 3 sono termolabili.

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Olio d’oliva:   - È ricco di composti fenolici che riducono l’attività infiammatoria di geni, coinvolti nello sviluppo del diabete mellito di tipo 2 e di diverse patologie cardiovascolari o metaboliche.

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Corretta associazione alimentare:

La digestione degli amidi inizia nella bocca dove, mediante la masticazione, vengono decomposti in particelle più piccole e completamente insalivati. Con la saliva essi ricevono l’enzima “ptialina” che li trasforma in maltosio prima che passino nello stomaco (da qui l’importanza di una buona masticazione: l’ideale sarebbe masticare ogni boccone almeno 40 volte, ma un consiglio utile per migliorare la masticazione è quello di posare la forchetta tra un boccone e l’altro e naturalmente di non avere troppa fretta durante il pasto). Una volta nello stomaco gli amidi devono trovare un ambiente alcalino, cioè non acido, altrimenti non vengono digeriti correttamente e iniziano a fermentare.

Se nello stomaco vi è un ambiente alcalino la digestione iniziata in bocca può continuare regolarmente fintanto che il cibo (detto chimo) passa nell’intestino tenue, dove la digestione verrà completata regolarmente. 

Se assieme agli amidi vengono assunte delle proteine animali (carne, pesce, pollo, ecc.) nello stomaco verrà a crearsi una forte acidità necessaria alla loro digestione. Questi acidi neutralizzeranno l’azione della ptialina e la digestione degli amidi cesserà completamente ma contestualmente inizierà la fermentazione.

Quando si mescolano amidi e zuccheri viene secreta molta saliva, ma essa non contiene ptialina! Pertanto non può avvenire la loro prima e fondamentale digestione per cui gli amidi saranno costretti a fermentare.

L’Inacidimento è un fenomeno, causato da batteri, che porta alla creazione di sostanze acide partendo dagli zuccheri e dagli amidi. Pertanto essa non ha nulla a che vedere con la normale digestione degli alimenti che dovrebbe essere compiuta da numerosi enzimi. Mentre la digestione normale crea dei nutrienti, la fermentazione crea dei veleni. Gran parte dei gas intestinali e delle flatulenze che colpiscono moltissime persone sono dovute proprio a queste fermentazioni. 

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Attività fisica – camminare:  è l’esercizio più semplice da fare in gravidanza e non. L’abitudine alle passeggiate fa diminuire del 5-10% il rischio di diabete gestazionale nelle donne obese e le complicanze cardiocircolatorie. Anche la ginnastica pre-parto contribuisce alla profilassi antidiabetica. Camminare a passo normale per 6 Km consente di bruciare 400 KCal e non prevede nessuna controindicazione o complicanza. Una passeggiata in bici per 20 Km a 12 Km/ora o 70 minuti di giardinaggio o 50 minuti di aerobica a bassa intensità consentono ugualmente un consumo di 400 Kcal ma non sono accessibili a tutti.

 walking-away

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