Ginecologia

Malattia infiammatori pelvica (Pelvic Inflammatory Disease, PID)

 La malattia infiammatoria pelvica (Pelvic Inflammatory Disease, PID) costituisce una patologia di sempre più comune riscontro. Ciò è verosimilmente in rapporto alla maggiore  incidenza  nella popolazione femminile  di  eventi  che  favoriscono  l’infezione pelvica:

Etiologia: La malattia infiammatoria pelvica è per lo più causata da agenti infettivi sessualmente trasmessi come  Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalis, ma anche da altri microrganismi presenti nell’area genitale femminile come streptococchi, peptococchi, gardnerella vaginalis, escherichia coli, etc.. Il mycoplasma sarebbe responsabile del  50-60%  delle salpingiti acute e sarebbe coinvolto  molto  frequentemente  nei casi di sterilità tubarica.  La  chlamydia  trachomatis  sarebbe particolarmente insidiosa in quanto in grado di provocare  un’infezione tubarica persistente anche in presenza di un basso grado di replicazione del germe o di indurre  una  protratta  risposta immunopatologica  post-infettiva. 

L’infezione, quindi, si trasmette prevalentemente per via ascendente, in modo autonomo o supportata da fattori favorenti come i rapporti sessuali, revisione cavitaria, isteroscopia, parto vaginale, applicazione di IUD, ISG. Solo nell’1% dei casi l’infezione è è dovuta ad un focolaio extragenitale (spesso appendicolare) che raggiunge l’apparato riproduttivo per via ematica, linfatica o per contiguità. (1-3).

Frequenza: interessa circa l’1,5% delle giovani donne.

Sintomatologia: nell’80% dei casi la malattia è asintomatica, nel 20% la PID si presenta con  febbre, lombalgia, dolore in sede iliaca mono/bilateralmente caratterizzano la fase acuta mentre la patologia cronica è caratterizzata da dolenzia annessiale, dispareunia, sanguinamento post-coitale, dolenzia pelvica a termine delle mestruazioni, gonfiore e senso di peso addominale.  I batteri anaerobi producono gas dal  caratteristico  odore  fecaloide: Peptostreptococco, Peptococco, Bacteroide bivius, Clostridium perfrigens, Corynebacterium.

Diagnosi: si avvale dell’esame obiettivo, scansione ecografica, TAC, LPStampone vaginale,  conteggio dei leucociti neutrofili, CA 125, VES, PCR. Il Nucleic Acid Test (AAT), il direct fluorescent antibody (DFA) e l’enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) sono molto sensibili e in grado di identificare gli agenti patogeni specifici presenti. I test sierologici per gli anticorpi non appaiono così utili in quanto questi ultimi possono essere presenti in persone guarite.  L’ecografia pelvica e vaginale è utile per la diagnosi della malattia infiammatoria pelvica. Nelle prime fasi dell’infezione, l’ecografia può apparire normale.  Col progredire della malattia, risultati non specifici possono includere liquido libero pelvico, ispessimento endometriale, distensione della cavità uterina da liquido o gas.  In alcuni casi i confini dell’utero e delle ovaie possono essere indistinti. L’ingrossamento delle ovaie, accompagnato dall’aumento del numero di piccole cisti è correlabile con la malattia infiammatoria pelvica (4-6).

Diagnosi differenziale: altre patologie possono provacare sintomi simili alla PID, tra cui: appendicite, gravidanza ectopica, emorragia o rottura di cisti ovariche, endometriosi, gastroenterite, peritonite e vaginosi.  

Complicanze: l’evoluzione della PID raramente può avvenire con la guarigione e la restitutio ad integrum degli organi interessati dalla patologia. Quasi sempre la PID evolve verso la cronicizzazione con:

  • idrosalpinge, sacto-salpinge, ascesso tubo-ovarico
  • sterilità per stenosi o occlusione tubarica o semplicemente per salpingite cronica che impediscono o ostacolano la progressione dei gameti e/o dell’uovo fecondato con rischio, in quest’ultimo caso, Solo il 70% delle  donne  affette da tale patologia avrà l’opportunità di concepire.  
  • gravidanza tubarica (GEU) con una frequenza 5 volte superiori rispetto alle donne sane.
  • Estensione del processo flogistico agli organi viciniori (pelvi-peritonite, ascesso del Douglas, tromboflebite pelvica)
  • Formazione di aderenze pelvi-peritoneali
  • Peritonite
  • Periepatite (Sindrome di Fitz-Hugh-Curtis): flogosi della superficie epatica, aderenze fra diaframma e fegato, febbre, nella fase acuta, e dolenzia in sede ipocondriaca destra simile alla colecistite. Modesti i segni riferibili ad annessite. L’agente eziopatologico quasi sempre è il gomococco.
  • Alterazioni del ciclo mestruale
  • Anovularietà
  • Spotting, Metrorragie, AUB (Abnormal Uterine Bleeding)
  • Sacro-ileite con dolenzia lombosacrale ed irradiazione agli arti inferiori.
I danni maggiori sono  da  attribuire  alle  infezioni  croniche paucisintomatiche che vengono diagnosticate tardivamente  quando ormai il danno sulla funzione tubarica è irreversibile.
TERAPIA:
Fase acuta: la terapia deve essere il più precoce possibile e si giova dei seguenti presidi:  
  1. Riposo a letto preferbilmente in posizione semi-supina
  2. Dieta normo/ipocalorica, ipolipidica e prevalentemente liquida
  3. FANS (Farmaci Antinfiammatori Non steroidei) che esercitano l’attività antinfiammatoria inibendo  (tramite acetilazione) la ciclossigenasi che  trasforma  l’ac.  arachidonico in PGF2α, PGE2, trombossani e prostaciclina   esercitano inoltre attività antipiretica ed analgesica. Tuttavia essi FANS spesso inibendo anche la sintesi di  prostaciclina, esercitano  a livello della mucosa gastrica effetti  di  gastrolesività. Inoltre a livello respiratorio si ha una aumentata disponibilità di ac. arachidonico con aumento del suo derivato leucotrene A da cui deriva il SRS-A (sostanza a reattività  lenta  dell’anafilassi) ad elevata azione broncocostrittrice. La nimesulide (Suralgan bust o cpr) e Dexketoprofene (Enantyum® cpr 25 mg) sembrano inibire  specificamente la ciclossigenasi con scarsi effetti sulla mucosa gastrica.  Inoltre essi inattivano i radicali liberi dell’ossigeno  legandoli al gruppo sulfonanilidico della propria catena strutturale.
  4. ASA: L’ac. acetilsalicilico  (ASA)  blocca  anche  la  ciclossigenasi piastrinica con blocco della produzione del trombossano A2 che è vasocostrittore e attivatore dell’aggregazione piastrinica.  L’ASA ha una durata di azione a livello piastrinico uguale  alla stessa vita piastrinica: 8 giorni.  Basse dosi di ASA (100 mg/die) sembrano essere  più  efficaci  di  alti  dosi perchè inibiscono la sintesi di trombossano A2 ma non quella  di prostaciclina che è un fattore antitrombotico e gastroprotettivo.
  5. Antibiotico-terapia dovrebbe essere il più possibile mirata eseguendo una cultura del secreto uretrale o cervico-vaginale con antibiogramma, ricerca di anticorpi specifici  o facendo riferimento alla sintomatologia ed alle caratteristiche delle perdite vaginali. Se non si conosce esattamente il germe causa dell’infezione è opportuno utilizzare un’associazione di antibiotici attivi su gonococco, chlamydia ed anaeorobi (cefalosporine im/ev -Zariviz® fl, Rocefin® fl, Maxipime® fl-  + doxiciclina os -Bassado® cpr 100 mg- oppure clindamicina os + gentamicina im/ev oppure  Claritromicina (Veclam® cpr) + doxiciclina os oppure ampicillina/sulbactam im – Unasyn® fl im-  + doxiciclina os)   oppure Amoxicillina/ac. clavulanico - Augmentin® 1 gr im o 2 gr ev - + doxiciclina os.
  6. Cortisonici e liquidi endovena in caso di ipertermia e disidratazione 
TERAPIA PID IN FASE CRONICA: si avvale principalmente della terapia con antinfiammatori enzimatici che, se somministrati tempestivamente, sono capaci di prevenire fenomeni cicatriziali.  I farmaci più comunemente utilizzati sono: 
  • Seaprose (Flaminase®  2 cpr/die per 20 gg): proteasi di origine fungina ad azione antiedemigena e facilitante  la diffusione degli antibiotici.
  • Bromelina (Ananase® cpr 40 mg, Bromelina cpr 100 mg, Keratose® cpr 100 mg), Temex®  cpr (Bromelina + Resveratrolo), Liquipef® cpr (Ananas + betulla +  meliloto + vite rossa)  invece, agisce inattivando la lipossigenasi e la trombossano-sintetasi  a differenza dei FANS che inattivano la ciclossigenasi. In tal modo incrementano la produzione di prostaglandine ad attività antinfiammatoria a discapito di quelle ad attività pro-infiammatoria.  Inoltre la bromelina agisce mediante un’azione immunomodulatrice inibendo il segnale di trasduzione del linfocita T e inducendo un  aumento della produzione di citochine quali TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-1β. La bromelina  quindi risulta particolarmente efficace nella terapia della flogosi dei tessuti molli come l’apparato riproduttivo femminile. Esercita inoltre un’attività fibrinolitica mediante inibizione dell’aggregazione piastrinica,  inibizione nella sintesi del fibrinogeno e depolimerizzazione della fibrina e la degradazione del fibrinogeno. Queste ultime azioni, ripristinando la permeabilità delle pareti arteriolari sinusoidali, favoriscono il rientro nel circolo ematico dell’essudato interstiziale e quindi la risoluzione dell’edema, della flogosi ed esercita anche un’attività anti-cellulite (1-5).  Per queste sue proprietà, la bromelina è controindicata in presenza di ulcera gastrica o duodenale ed in pazienti in terapia con anticoagulanti o eparina. La bromelina inoltre potenzia l’azione dei FANS e di altri antinfiammatori e l’azione di altri estratti naturali ad azione anticoagulante (come ginkgo biloba e aglio). Potenzia l’assorbimento intestinale di tetracicline ed amoxicillina. La bromelina, infine, è controindicata in presenza di allergia all’ananas. Inoltre, a differenza dei FANS, non esercita alcuna azione lesiva sulla mucosa gastrointestinale. 
  • Papaina: enzima proteolitico di estrazione vegetale della classe delle idrolasi + Bromelina + Tripsina e Chimotripsina   (Wobenzym plus®   cpr)
  • Bromelina + estratto di betulla, meliloto e vite rossa (Liquipef® cpr) 
  • Bromelina + Quercetina, Resveratrolo, Esperidina, Acido Folico, Vitamina C, Vitamina E (Deflanil Plus® cpr).
  • Antiossidanti: Vitamina A  (Arovit conf  50.000 UI gocce 7.5 ml fiale 300.000 UI); Vitamina E (Ephynal conf 100 mg); Vit A +  E (Rovigon conf o Tocalfa perle)
Bibliografia:
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Ginecologia, Novità, Oncologia

Lichen sclero-atrofico vulvare

Il Lichen sclero-atrofico vaginale (LSA) è una malattia infiammatoria cronica, recidivante e autoimmune che interessa prevalentemente la cute e il tessuto sottocutaneo perivulvare ma, nel 6% dei casi, può interessare anche altri distretti cutanei.  Descritta per la prima volta nel 1887 con il nome di ”craurosi vulvare”, “distrofia vulvare”, “white-spot-disease”.  Tutti questi termini sono stati abbandonati e sostituiti dal termine “lichen sclero-atrofico” che viene attualmente utilizzato sia per le lesioni genitali ed extragenitali (1-14).  

Diagnosi: si basa sul reperto ispettivo e sulla sintomatologia (dolore, prurito, disuria e dispareunia). La diagnosi precoce e il monitoraggio continuo sono molto importanti  per il rischio di degenerazione neoplastica (carcinoma vulvare squamoso)  (146-153). All’ispezione visiva la cute perivulvare si presenta coperta da placche poligonali di colorito bianco-avorio che dà il nome alla malattia (“white-spot-disease”). I siti caratteristici coinvolti sono il solco interlabiale, piccole labbra e grandi labbra, clitoride e cappuccio del clitoride, e la zona del perineo e perianale, dando origine alla caratteristica forma a “otto”.  Negli stadi precoci le lesioni possono interessare una piccola zona. Con il progredire della malattia, la cute perineale e ano-genitale presenta estensione sempre maggiore della sclerosi cutanea accompagnata da eritema, zone di iperpigmentazione che si alternano ad aree di depigmentazione. Le labbra si assottigliano progressivamente, l’introitus vaginale si restringe fino a rendere i rapporti sessuali dolorosio impossibili  (dispareunia). Siccome il LSA inizia con sintomi aspecifici e inusuali, in caso di sospetto clinico è necessaria una conferma istopatologica (15-24). 

Diagnosi differenziale: Le principali patologie con le quali è necessario effettuare una diagnosi differenziali sono il lichen planus (LP), il lichen simplex cronico, la vitiligine, il pemfigoide delle mucose e della vulva, acrodermatite cronica atrofica e le neoplasie intraepiteliale. Ci sono casi in cui può essere impossibile distinguere tra LSA e LP sia sulla base della clinica o le caratteristiche istologiche. Questi casi sono descritti come sindrome di sovrapposizione e spesso mostrano scarsa risposta al trattamento (25-43).

Etiopatogenesi:

  1. Teoria immunitaria: malattia autoimmunitaria in pazienti geneticamente predisposti, anamnesi personale e/o familiare positiva per malattie autoimmuni. Concomitanti patologie autoimmuni sembrano ricoprire un ruolo favorente l’insorgere del LSA. Le malattie autoimmuni più comuni in questo gruppo sono tiroidite autoimmune (12%), alopecia areata (9%), vitiligine (6%), e anemia perniciosa (2%).  IgG  anti-ECM1 (anticorpi anti matrice cellulare di tipo 1) sono state dimostrate nel siero del 74% delle donne con LSA ano-genitali rispetto al 7% dei controlli. Le IgG anti-ECM1 sono più frequenti dopo 12 mesi circa dall’inizio del LSA,  il che suggerisce che ECM1 autoreattività potrebbe essere coinvolta nella progressione piuttosto che nell’avvio della malattia. La MEC è costituita da diverse tipi di glicoproteine, proteoglicani e da acido ialuronico. Nella maggior parte degli animali il componente più abbondante nella MEC è il collagene. A livello cutaneo l’ECM1 ha un ruolo nella organizzazione strutturale del derma, legandosi al perlecan, metalloproteinasi della matrice-9, e fibulina.  ECM1 aiuta a regolare la funzionalità della membrana basale e delle fibrille interstiziali di collagene. Anticorpi anti-membrana basale (BMZ) [BP180 e BP230] sono stati trovati in un terzo dei pazienti con LSA vulvare  (44-67). 
  2. Fattori locali:  Altri fattori di rischio sono pregressi interventi chirurgici locali, pregresse patologie flogistiche, vaginiti e vulviti batteriche e virali e soprattutto l’irritazione cutanea cronica provocata da ambiente locale umido-occlusivo, come per esempio si verifica in caso di persone allettate e con esposizione cronica a urina, sembrano svolgere un ruolo favorente sull’insorgenza della LSA (1-14).  
  3. Epstein-Barr Virus: Il virus di Epstein-Barr (EBV) DNA è stato trovato nel 26,5% di 34 biopsie vulvari di pazienti con LSA rispetto allo 0% nei controlli. Studi futuri dovranno chiarire se EBV in realtà svolge un ruolo etiologico nei casi di LSA.
  4. Borrelia burgdorferi (BB) –  la borreliosi è una malattia da spirocheta trasmessa dalla puntura di zeccaGli studi condotti per confermare un’associazione fra LSA e malattia di Lyme, causata dalla spirocheta Borrelia burgdorferi, hanno prodotto risultati contrastanti.  A favore concorrono alcuni segni caratteristici della m. di Lyme come   l’eritema cronico migrante “a occhio di bue”, linfocitoma e acrodermatite cronica atrofica  e la presenza di BB (tecnica PCR) nel 26% delle lesioni LSA. La dimostrazione del link fra BB e LSA è indirettamente confermata dai risultati positivi ottenuti dalla terapia  sistemica con penicilline e cefalosporine in pazienti con lichen sclerosus che non avevano risposto alla terapia locale con pomata al cortisone (36-54). 
  5. Altri patogeni – ci sono pochi altri microrganismi che possono essere sospettati di rivestire un ruolo etiologico nell’insorgenza di LSA:  Virus dell’epatite C,   Human Papilloma Virus (55-57). 
  6. Fattori ormonali: I livelli sierici di diidrotestosterone (DHT) sono significativamente ridotti nelle pazienti con LSA vulvare non trattati. Questi risultati sembrano suggerire che la diminuita attività  della 5-α-reduttasi è un fattore di rischio per LSA. La valutazione immunoistochimica dei recettori degli androgeni in pazienti LSA genitale e extragenitali ha dimostrato, in studi recenti, la diminuzione di tali recettori parallelamente alla progressione della malattia. L’emergere di tale dato ha reso meno attuale la terapia con pomate al testosterone  (57,58).

Frequenza: Il lichen sclero-atrofico si manifesta più frequentemente nelle femmine  e nel periodo pre-menopausa con una frequenza dell’1,7% di tutte le patologie ginecologiche in menopausa. Può manifestarsi anche nelle donne in età fertile e nelle bambine in epoca pre-puberale (frequenza 0.1%). 

 Evoluzione: normalmente e senza terapia l’evoluzione prevede il peggioramento della sclerosi cutanea, comparsa di cicatrici e alterazioni significative dell’architettura vulvare. Le piccole labbra possono scomparire o fondersi, il clitoride intrappolato sotto il tessuto cicatriziale. L’ostio vulvare e uretrale può diventare stenotico con difficoltà all’emissione di urina e dispareunia. Rara è la remissione spontanea della malattia mentre è frequente la degenerazione neoplastica (147-156). 

Terapia:  non c’è terapia eziologica, ma un trattamento adeguato e precoce può impedire o limitare la distruzione delle strutture anatomiche e la degenerazione neoplastica carcinoma a cellule squamose (SCC) (157-159). 

  • Pomata al cortisone: applicazioni locali di cortisone in pomata (clobetasol dipropionato 0.5%,  Clobesol® crema 0,5% 30 gr), una volta al giorno, meglio se alla sera, per 15-20 giorni. L’applicazione locale di clobetasol permette di ridurre rapidamente la componente autoimmune e i sintomi più fastidiosi, soprattutto il prurito notturno. 
  • In seguito potrebbe essere opportuno utilizzare una pomata di testosterone propionato al 2% per migliorare il trofismo del tessuto vulvare, eliminare del tutto il prurito e la secchezza, e recuperare una buona risposta sessuale. 
  • Pomata alla vitamina E: Il senso di secchezza può essere ridotto anche da una pomata alla vitamina E, applicata quotidianamente al mattino. 
  • Stretching e automassaggi possono ridare elasticità ai muscoli perineali che circondano l’ostio vulvare, riducendo la dispareunia
  • Inibitori della calcioneurina per applicazione locale
  • HRT sistemica: infine, se all’atrofia vulvare si associa secchezza vaginale, si può ricorrere a estrogeno-terapia vaginale,  se non esistono specifiche, e rare, controindicazioni (3-6).
  • Fototerapia e terapia fotodinamica possono essere utilizzate come opzioni terapeutiche in rari casi refrattari al trattamento già citato. 
  • Terapia chirurgica: la chirurgia è limitato ai processi cicatriziali che portano a compromissioni funzionali. Negli uomini, la circoncisione è efficace nella maggior parte dei casi ma le recidive sono molto frequenti.

L’approccio terapeutico, sostanzialmente, non cambia, ad eccezione ovviamente del testosterone e degli estrogeni, che non vanno somministrati prima della pubertà (90-156).

fibroina di seta - E’ una seta al 100% privata della sericina, componente allergenica, e trattata con un antimicrobico permanente non-migrante a base di ammonio quaternario. Questa sostanza antibatterica e antimicotica si lega permanentemente alla seta e non viene ceduta mai alla cute.  In tal modo il tessuto si dimostra efficace:
- nel favorire il giusto equilibrio idrolipidico della pelle, svolgendo un’azione emolliente e lenitiva;
- nel prevenire la colonizzazione della pelle da parte di batteri e funghi patogeni, senza alterare la naturale flora cutanea;
- nel migliorare molti sintomi cutanei, tra cui prurito, secchezza e bruciore, senza alcun rischio di tossicità, né immediata né ritardata.
Questo tessuto, dotato di un’attività terapeutica formidabile, è stato classificato come dispositivo medico di classe A e incluso nelle linee guida europee per la cura della dermatite atopica nei bambini. Regno Unito, Svizzera, Svezia, Austria e Olanda prvedono la prescrivibilità a carico del SSN. 

Studi preliminari indicano che la biancheria intima (Dermasilk Intimo®, Alpretec SRL, Italia), realizzata con questo tessuto riduce significativamente i disturbi da Candida albicans (vulviti e vaginiti) e, appunto, il lichen sclerosus. La fibroina di seta, grazie alla sua capacità di assorbire umidità fino al 30% del proprio peso, e la capacità di mantenersi asciutto disperdendo velocemente l’umidità in eccesso, migliora anche le ragadi in allattamento, l’intertrigine del solco sottomammario e delle pieghe inguinali,  le infezioni cutanee da Staphilococcus aureus e simili.

La fibroina di seta, infine, riduce le superinfezioni batteriche  cutanee che sono una pesante complicanza delle ustioni. 

Buoni risultati sono stati ottenuti anche in campo pediatrico: nelle bambine in età prepuberale affette da vulviti infiammatorie ricorrenti l’intimo DermaSilk è utile sia nei casi di vulvite infettiva che in quelli di vulvite irritativa non-specifica. Gli slip DermaSilk® possono svolgere un importante ruolo nella gestione degli episodi acuti per una rapida riduzione dei sintomi, così come nella terapia di mantenimento per prevenire le recidive e nella prevenzione delle sovrainfezioni batteriche e micotiche.

Misure preventive:

  • delicata detersione delle zone intime: Cliakè® detergente intimo (Bisabololo, Pantenolo), Nivea® detergente intimo (Aloe), Gyno-Canesten inthima® (ac. lattico, glicina e loto), Alkagyn® intimo detergente (aloe), Saugella® dermoliquido (salvia), Tantum rosa® detergente (calendula + zantalena + enotera), 
  •  Evitare di indossare biancheria intima sintetica, come jeans e pantaloni troppo stretti, poiché trattengono umidità e calore creando condizioni favorevoli allo sviluppo di agenti patogeni. Analogo discorso per i salvaslip, che durante il flusso mestruale dovrebbero essere cambiati frequentemente. Il continuo sfregamento dell’indumento contro i genitali può inoltre causare irritazioni locali. Meglio quindi scegliere il cotone, che rispetto alle fibre sintetiche garantisce una miglior traspirazione.
  • Utilizzare sempre il condom nei rapporti sessuali occasionali; se si sospetta un’infezione (segnalata da sintomi come prurito e perdite maleodoranti) è importante il riposo sessuale fino alla diagnosi medica e, qualora questa sia positiva, sino al termine dell’eventuale terapia antibiotica. Estendere sempre la cura al proprio partner, anche se privo di sintomi.
  • Evitare l’utilizzo comune di asciugamani e biancheria intima, a casa, in albergo, o in qualsiasi altra condizione.
  • Evitare di stare a lungo con il costume da bagno umido.
  •  Seguire una dieta sana ed equilibrata (ridurre, in particolare, il consumo di dolci e zuccheri semplici).

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Chirurgia, Ginecologia, Oncologia

Cancro dell’endometrio: terapia

Il cancro endometriale è una neoplasia quasi sempre a diagnosi precoce, pertanto il suo trattamento elettivo è chirurgico.  Tuttavia i risultati terapeutici migliorano se prima o dopo l’intervento si associa la radioterapia del fondo vaginale o intrauterina e l’ormonoterapia con progestinici di sintesi; quest’ultima va continuata per circa due anni dopo l’intervento (1-3).

TERAPIA CHIRURGICA

Prevede vari tipi d’intervento a seconda dell’evoluzione della malattia. E’ molto importante che durante l’operazione si eviti ogni rischio di disseminazione delle cellule neoplastiche nella pelvi o in vagina. 

L’intervento è realizzabile per via Laparotomica, Totalmente Laparoscopica (THL), Vaginale Laparo-assisitita (LAVH) e Vaginale. Negli ultimi anni, ove si renda possibile, si tende a privilegiare gli interventi a ridotta invasività (THL)  per consentire la pronta ripresa del paziente, pur rispettando la radicalità dell’intervento. L’isterectomia radicale trova indicazione nelle neoplasie macroscopicamente estese alla cervice uterina; in tali casi è anche indicata la linfadenectomia sistematica pelvica e selettiva lomboaortica (4-.

 Stadio I: isterectomia totale extra-fasciale laparatomica con annessiectomia bilaterale, sampling linfonodale pelvico ed asportazione di 1-2 cm del colletto vaginale. La rimozione di ovaie, salpingi e di una piccola porzione del colletto vaginale è giustificata dal rischio di metastasi per contiguità. La sensibilità e l’accuratezza del sampling linfonodale è bassa rispetto alla linfadenectomia,  con rischio di sottostimare il grado di infiltrazione linfonodale.  La terapia radiante che spesso precede o segue all’intervento ha reso invece superflua la rimozione del 3° superiore della vagina; per praticarla era necessaria l’isterectomia radicale modificata, intervento che aumentava il rischio di danno ureterale.  L’isterectomia per via vaginale non è di solito indicata nel cancro endometriale; essa non permette la completa esplorazione addominale e l’asportazione degli annessi è più difficoltosa. L’isterectomia vaginale viene quindi riservata a pochi casi selezionati (pazienti obese o con scarsi rischi).

Stadio II: isterectomia radicale con linfadenectomia pelvica, asportazione del 3° superiore della vagina e del tessuto paravaginale,  I risultati sono buoni ma la morbilità post-operatoria è ancora elevata.

Stadio III: isterectomia radicale tipo II, annessiectomia, asportazione del !/3 superiore della vagina, linfadenectomia pelvica e paraorticaomentectomia, washing peritoneale, biopsia delle lesioni sospette.

Stadi avanzati: si ricorre solo alla radioterapia endouterina, perchè l’eviscerazione pelvica è stata quasi del tutto abbandonata. Nei rari casi in cui essa è stata in passato eseguita, si sono avute sopravvivenze a 5 anni solo del 14% circa.

Lesioni borderline o ca. ben differenziato:  se la paziente desidera avere figli, alcuni Autori consigliano un trattamento conservativo con progestinici di sintesi e ripetuti curettages ogni due mesi fino a negativizzazione dell’esame istologico; se la lesione tumorale persiste, si ricorre all’isterectomia.

Lesioni pre-cancerose: già la sola revisione della cavità uterina nel 50% dei casi ha effetto terapeutico oltre che diagnostico. E’ tuttavia consigliabile far seguire al raschiamento, almeno per i primi 3-4 mesi, un trattamento con progestinici sintetici: noretisterone acetato  (Primolut-Nor cpr 10 mg), medrogestone.

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TERAPIA RADIANTE

Può essere associata all’intervento chirurgico oppure è impiegata da sola.

  • Prima dell’isterectomia si può eseguire la radioterapia endocavitaria (brachiterapia o “paking endouterino” oppure “after loading”). Vengono erogati un massimo di 6000 rad in due applicazioni distanziate di una settimana, dopo 6 settimane si effettua l’intervento. La radioterapia a fasci esterni pelvica riduce significativamente l’incidenza di recidiva locale, ma non migliora la sopravvivenza della paziente. Inoltre il 26% delle pazienti mostra effetti collaterali dalla radioterapia esterna.
  • Se l’intervento non è stato preceduto dalla terapia radiante,  è consigliabile l’irradiazione del fondo cervicale con il radio contro eventuale metastasi in quella sede (7% dei casi) o per distruggere cellule neoplastiche disseminate inavvertitamente durante l’intervento chirurgico stesso. La brachiterapia vaginale è oggi offerta alle donne con rischio intermedio-alto per ridurre le recidive locali. Dato però che  questa non ha un significativo impatto sulla sopravvivenza, una strategia alternativa accettabile potrebbe essere quella di monitorare le donne a rischio di recidiva della cupola vaginale e di offrire la brachiterapia vaginale al presentarsi della recidiva. 
  • nei tumori al II° stadio non diagnosticati in precedenza e quindi non trattati con l’isterectomia radicale + linfadenectomia pelvica, è indicata l’irradiazione pelvica esterna con le alte energie, per un totale di 5 – 6000 rad in 5 settimane.
  • La terapia radiante endocavitaria  + irradiazione pelvica esterna + terapia ormonale è indicata nelle pazienti ad alto rischio operatorio a qualsiasi stadio, nelle pazienti con ca. in stadio avanzato non completamente eradicabile e nelle recidive.

La RT determina una riduzione delle recidive loco-regionali nel K allo stadio I, aumenta di poco l’epoca di  sopravvivenza ma aumenta la percentuale di complicanze post-operatorie rispetto ai gruppi non RT (“5% vs. 6%).  Con la radioterapia pelvica si otterrebbe il vantaggio di irradiare anche i linfonodi pelvici, ma a tal proposito è opportuno fare delle considerazioni. Le recidive isolate ai linfonodi pelvici sono rare nelle pazienti affette da cancro dell’endometrio (2%) e là dove sono presenti, nella stragrande maggioranza dei casi si associano metastasi a distanza. La radioterapia adiuvante è pertanto offerta selettivamente alle donne che presentano un grading elevato ed una invasione miometriale profonda. Il trattamento radiante deve essere molto preciso per prevenire l’insorgenza di lesioni intestinali o fistole vescico-vaginali secondarie a lesioni da raggi.

TERAPIA ORMONALE:

La terapia ormone ormonale del cancro endometriale  si avvale di: 

Circa il 30-37% dei carcinomi endometriali risponde al trattamento con progestinici sintetici, il che comporta sopravvivenza più lunga. La risposta alla terapia ormonale sembra legata soprattutto al grado di maturità istologica del tumore , ma dipende anche dall’età della paziente e dalla presenza nell’ambito del tumore di aree di metaplasia squamosa.  Studi recenti hanno evidenziato che la risposta dipende dal contenuto in recettori progestinici del tessuto tumorale, contenuto direttamente legato al grado di differenziazione del tumore: tanto maggiore è la sua maturità quanto più spiccata è l’ormonosensibilità. Secondo altri invece la risposta positiva sarebbe dovuta al blocco ipotalamo-ipofisario indotto dagli ormoni sintetici, oppure a una loro azione favorente la differenziazione e quindi una più lenta evoluzione delle cellule neoplastiche più mature.  I progestinici sintetici di maggior impiego sono il medrossiprogesterone acetato e il 17- alfa-idrossiprogesterone capronato per via intamuscolare, oppure il megestrolo acetato per via orale; le dosi iniziali sono abitual-mente elevate: 1grammo a settimana per le prime 6 settimane, poi 0,5-1 grammi a settimana per altri due anni.

Il trattamento di solito è ben tillerato, ed è indicato sia nella settimana che precede l’isterectomia, sia nei 24 mesi che la seguono; sia in caso di metastasi extrapelviche, e sia infine- ma con risultati meno brillanti- nei cancri al IV stadio o nelle recidive pelviche dopo terapia radiante e chi-rurgica. Utile è anche la loro associazione alla radioterapia endocavitaria nelle pazienti inoperabili con tumori al I o II stadio. Invece è tuttora controverso il loro impiego a scopo profilattico nelle forme invasive ini-ziali e nelle pazienti ad alto rischio per il cancro endometriale.

CHEMIOTERAPIA:

E’ stato finora poco impiegata e con risultati poco incoraggianti. E’ riservata ai casi con metastasi a distanza e all’istotipo non endometrioide. 

Fra i prodotti che da soli hanno dimostrato una sicura azione sul cancro endometriale avanzato, il più attivo è sembrato la doxorubicina (Caeilyx®, Myocet® 2 mg/ml fiale per infusione endovenosa a goccia lenta: 30 mg/m2  ogni 3 settimane).  La doxorubicina è un farmaco citotossico, appartenente alle antracicline, che agisce intervenendo sul DNA  impedendone la replicazione. In Caelyx la doxorubicina è contenuto all’interno di “liposomi pegilati” (piccole sfere contenenti grassi rivestite di polietilenglicole), in modo da diminuire la velocità di scomposizione del principio attivo e prolungarne il tempo di circolazione nel sangue. Tale accorgimento riduce inoltre gli effetti del farmaco sui tessuti e le cellule sani, diminuendo così la probabilità di alcuni effetti collaterali.
Negli studi finora pubblicati Caelyx che hanno interessato un totale di 2512 pazienti, la doxorubicina si è dimostrata attiva nel 35% dei casi producendo in 2 casi la regressione clinica completa della malattia. Non è sembrato che l’effetto antitumorale della doxorubicina fosse influenzato dall’età delle pazienti, dal grado di differenziazione del tumore primitivo, dalle sedi delle metastasi nè dalle precedenti terapie. 

Nelle pazienti che ricevono più di 300 mg/m2 di doxorubicina, è utile monitorare strettamente la  funzionalità ventricolare sinistra  e somministrare fattori di crescita ematopoietici per ridurre al minimo le complicanze associate alla neutropenia.

Meno efficaci si sono dimostrati il cisplatino, carboplatino, bleomicina. vincristina e paclitaxel. Nemmeno è chiaro se una polichemioterapia associata ai progestinici di sintesi sia più efficace del trattamento con un solo agente chemioterapico.  Si deve inoltre sempre tener presente la tossicità dei chemioterapici.

La radioterapia e la chemioterapia concomitanti sono ben tollerate tollerate.

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TRATTAMENTO TERAPEUTICO SECONDO LO STADIO CLINICO DEL K ENDOMETRIALE:

  • Stadio IA: gli adenocarcinomi bene o moderatamente differenziati (G1 e G2) possono essere trattati con l’isterectomia allargata al colletto vaginale. Se il tumore invade solo la superficie del miometrio, non è necessaria l’irradiazione pre-operatoria per la bassa incidenza delle recidive vaginali. Se l’invasione miometriale è >50%,  è necessaria la radioterapia endocavitaria del colletto vaginale. Se il miometrio è ampiamente invaso, oltre alle applicazioni endovaginali occorre l’irradiazione esterna dei tessuti e dei LN pelvici. Raramente si incontrano cancri indifferenziati allo stadio IA; essi vanno trattati con l’rradiazione pre- o postoperatoria come quelli allo stadio IB.
  • Stadio IB: tutti i carcinomi di questo tipo, anche quelli meglio differenziati, vanno trattati con la radioterapia pre-operatoria. Quelli moderatamente differenziati riceveranno almeno un’applicazione endocavitaria di 5-6 mila rad; di solito si erogano circa 3000 mg/h al corpo uterino e 7000 rad alla mucosa vaginale. Nei cancri indifferenziati (G3) si associa la terapia radiante endocavitaria a quella pelvica esterna postoperatoria.  Nel carcinoma endometriale non si esegue l’irradiazione elettiva dei LN periaortici; se essi risultano invasi, oltre alla suddetta terapia pelvica si esegue una loro irradiazione con 5000 rad in 5-6 settimane e poi si continua con l’ormonoterapia.
  • Stadio II: se l’invasione cervicale è soltanto microscopica, in più 85% dei casi si hanno ottimi risultati con la radioterapia endocavitaria pre-operatoria seguita dall’isterectomia radicale. Se invece c’è anche un coinvolgimento vaginale, occorrerà un trattamento più aggressivo: terapia radiante endocavitaria e pelvica esterna precederà e seguirà l’isterectomia.
  • Stadio III e IV: queste pazienti sono considerate tecnicamente inoperabili, quindi saranno trattate con la radioterapia endocavitaria e l’irradiazione esterna sulla pelvi e sui parametri. Se persiste indurimento parametriale o lesioni vaginali, è spesso utile l’infissione endocavitaria di aghi radiattivi.

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TERAPIE SPERIMENTALI: anticorpo monoclonale trastuzumab (Herceptin® 150 mg), è un anticorpo monoclonale umanizzato di sintesi utilizzato per combattere il carcinoma mammario.  Si mostrerebbe efficace nelle forme di cancro dell’endometrio associate alla presenza di mutazioni del gene HER2. Il target molecolare del farmaco è l’antigene nonché recettore HER2/neu, che legandosi specificamente al fattore di crescita umano dell’epidermide, determina la crescita tumorale.  Il farmaco impedisce questo legame bloccando il recettore.  La terapia con anticorpi monoclonali presenta meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale, ma non è esente da rischi ed  effetti collaterali come reazioni allergiche, diarrea, nausea, febbre.  Inoltre la terapia con Herceptin  presenta un costo elevato per cui  viene utilizzata in modo limitato. La durata massima del trattamento non deve superare i 12 mesi.

Viene somministrato, per via endovenosa in flebo o sottocutanea, al dosaggio iniziale di 8 mg/Kg ogni 3 settimane e 6 mg/Kg come dose di mantenimento. Oppure in somministrazione settimanale a 4 mg/Kg come dose iniziale di carico e quindi 2 mg/Kg come dose di mantenimento. 

Somministrazione in associazione a paclitaxel o docetaxel:  paclitaxel o docetaxel sono stati somministrati il giorno successivo all’assunzione della prima dose di Herceptin  se la somministrazione di Herceptin è stata ben tollerata.

Somministrazione in associazione ad un inibitore dell’aromatasiHerceptin e anastrozolo sono stati somministrati dal giorno 1. Non sono state previste restrizioni relativamente al tempo di somministrazione di Herceptin e anastrozolo

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PROGNOSI:

Circa il 20% delle pazienti colpite da carcinoma dell’endometrio finisce per morirne; di queste il 10-15% ha un cancro allo stadio I, il 25% ne ha uno allo stadio II, il 75% ne ha uno allo stadio III. Le pazienti a più alto rischio sono quelle con forme più avanzate (stadio III e IV), con forme recidivanti nella pelvi o sulla vagina, con lesioni scarsamente differenziate, già estese ai LN pelvici o in profondità nel miometrio, oppure con forme allo stadio I e II ma con LN paraortici già positivi.  Circa il 90% delle recidive tumorali compare circa 3 anni dopo la terapia iniziale.

 Nei cancri allo stadio I la terapia consente sopravvivenze a 5 anni del 80-95%; gli indici di sopravvivenza però si abbassano se c’è invasione miome-trale o se la terapia è solo radiante per l’inoperabilità delle pazienti.

  per una paziente con neoplasia limitata al corpo dell’utero (stadio I) varia dal 70 al 95% di sopravvivenza a cinque anni, in funzione del grado istologico e dell’infiltrazione miometriale, essendo migliore per le neoplasie ben differenziate con minima o assente infiltrazione miometriale, e peggiore per quelle con questi elementi prognostici di segno sfavorevole.

Anche le pazienti con una neoplasia a diffusione cervicale, quando trattate con una terapia chirurgica adeguata ed una terapia adiuvante se necessario, hanno una buona sopravvivenza a cinque anni (70-80%).

Le neoplasie al terzo stadio dimostrano una prognosi diversa in rapporto alla sede della diffusione extrauterina (30-60%).

Al quarto stadio la prognosi è solito pessima (0-15%) in rapporto alla presenza diffusione extrapelvica di malattia e alle condizioni generali di salute (performance status).

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Trattamento delle recidive
La brachiradioterapia è sufficiente a risolvere le recidive superficiali che si presentano sulla cupola vaginale. Quelle pelviche, centrali e regionali vanno trattate in modo personalizzato a seconda di dimensioni, tempo di comparsa e trattamento precedente. Si può utilizzare la radioterapia esterna per le recidive pelviche centrali o laterali di piccole dimensioni, in pazienti non pre-trattate con la stessa terapia.
Per le riprese a distanza i trattamenti indicati sono chemioterapia (con platino e derivati e antracicline, con risposte fra il 20 e il 25 per cento) e terapia ormonale (con progestinici a dosi medio alte, tra 160 e 1000 mg die, a seconda dei farmaci utilizzati). In caso di metastasi viscerali isolate si può pensare di ricorrere alla chirurgia.

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PREVENZIONE: non esistono programmi di screening con un rapporto costo/beneficio accettabile.  Come per tutti i tipi di neoplasie e per la maggioranza delle patologie sistemiche è utile attenersi ad un sistema di vita regolare, attività fisica aerobica  quotidiana, alimentazione naturale possibilmente con cibi freschi, “a chilometri zero”, non trattati nè conservati, verdure e frutta in abbondanza.

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Ginecologia

Endometrite

L’endometrite è un processo infiammatorio che coinvolge l’endometrioSi distingue in endometrite acuta, istologicamente caratterizzata dalla presenza di infiltrato polimorfonucleato nel contesto endometriale ed interstiziale ed endometrite cronica, caratterizzata da infiltrazione linfo-plasmocellulare (1-3).

Si definisce “endomiometrite” un’infezione che colpisce endometrio e miometrio.

Etiologia: benché le forme acuta e cronica delle endometriti riconoscano fattori eziologici diversi, entrambe le patologie condividono come primum movens la perdita dei fisiologici fattori di difesa che proteggono la cavità uterina. In questo senso, benché siano descritte infezioni ematogene o di contiguità, l’endometrite è sovente scatenata da un’infezione ascendente per perdita della funzione di barriera della cervice uterina come avviene in seguito al parto, aborto o all’uso di contraccettivi intrauterini (4-10).

——————————————————————————————————————————-Endometrite acuta: l’endometrite acuta è una flogosi acuta endometriale causata da batteri come Streptococcus, Staphylococcus aureus o coagulasi negativi, spirochete, micoplasmi, bacillo di Koch, flora batterica mista.

l’etiologia è da ricercare in:

  • infezioni batteriche cervico-vaginali o annessiali
  •  ritenzione di residui abortivi o post-partum

L’endometrite acuta si manifesta con lochiazioni purulente e/o maleodoranti, metrorragia, dolore ipogastrico, astenia, malessere e febbre, talora di tipo settico. Gli esami di laboratorio mostrano incremento degli indici di flogosi: leucociti neutrofili, VES e PCR. Il sospetto clinico trova conferma diagnostica attraverso l’esecuzione di un’ecografia, in grado di dimostrare ritenzione di coaguli o materiale deciduo-fetale residuo (11-32). 

Diagnosi differenziale:

La terapia consiste nella somministrazione di antibiotici ad ampio spettro e nella revisione cavitria se necessaria. Il 90% dei casi di endometrite si risolve nell’arco di 48-72 se tempestivamente trattata. 

Un’endometrite acuta non trattata può complicarsi in infertilità,  piometra, PID e shock settico (33-40).

——————————————————————————————————————————

Endometrite cronica: l’endometrite cronica è un’entità clinico-patologica di difficile identificazione ed inquadramento a causa di numerose patologie con le quali occorre effettuare la diagnosi differenziale. Le cause che possono condurre ad endometrite cronica sono numerose ma condividono l’instaurazione di un processo infiammatorio cronico autorigenerante che conduce a specifiche alterazioni istologiche.

Le cause più frequenti di endometrite cronica sono:

  1. Ritenzione cronica di materiale gravidico o revisione di cavità uterina incompleta. Rappresenta una delle complicanze del parto o dell’aborto; in entrambi i casi, la ritenzione di membrane o di materiale placentare, embrionale o fetale è il tipico fattore predisponente la sovrainfezione batterica.
  2. Dispositivi contraccettivi intrauterini
  3. Malattia infiammatoria pelvica
  4. Cervico-vaginiti
  5. Tubercolosi 
  6. MST (lue, micoplasmi, E. Coli, Chlamydia)

Tuttavia, in circa il 15% dei casi, non è possibile identificare un agente eziologico definito. In un contesto clinico dominato da algie pelviche, febbricola, possibile incremento specifico degli indici di flogosi e sanguinamento uterino atipico, la diagnosi viene posta mediante ecografia ed esame istologico del materiale endometriale prelevato con aspirazione o revisione di cavità uterina. Tale esame, in grado di dimostrare la tipica infiltrazione linfo-plasmocellulare, permette inoltre l’isolamento di eventuali microrganismi infettivi responsabili (più frequentemente Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus agalactiae, Mycoplasma hominis o Mycobacterium tuberculosis). A completamento diagnostico è possibile effettuare una risonanza magnetica pelvica al fine di valutare l’eventuale coinvolgimento degli organi addomino-pelvici. Obiettivo terapeutico è la rimozione dell’agente causale tramite antibiotico terapia guidata dall’antibiogramma ed eventuale revisione di cavità uterina (41-46).

Terapia medica: Generalmente, la cura dell’endometrite acuta può essere effettuata efficacemente attraverso la somministrazione di farmaci antibiotici ed antinfiammatori FANS. Nella maggior parte dei casi, si arriva alla risoluzione dei sintomi nel giro di 48-72 ore dall’inizio del trattamento. L’endometrite cronica richiede l’utilizzo di farmaci antinfiammatori proteolitici  (seaprose, bromelina, papaina, tripsina, chimotripsina, resveratrolo, betulla) oltre che degli antibiotici. L’idroterapia vaginale con acque sulfuree offre  una valida alternativa terapeutica per le forme croniche particolarmente resistenti e a rischio di recidive (58,59).
Gli antibiotici che vengono solitamente impiegati sono a largo spettro  ; nel caso in cui, invece, sia stato possibile identificare il microorganismo responsabile  dell’infiammazione, si istituisce una terapia mirata e specifica (47-50).

Doxiciclina (Bassado® cpr 100 mg): 100-200 mg/die per 15-20 gg; attiva su chlamydia e micoplasmi. La Doxiciclina è una tetraciclina semisintetica di seconda generazione, ad assorbimento intestinale completo, con durata d’azione di 15 ore, escreta per via renale. Esplica azione batteriostatica penetrando nel citoplasma batterico e bloccando la subunità ribosomiale batterica 30S. Assumere le compresse almeno un’ora prima di coricarsi, in posizione eretta  e con abbondante acqua per il rischio di irritazioni esofagee e intestinali. Per terapia a lungo termine è opportuno associare fermenti lattici e antimicotici.

Clindamicina e Gentamicina: Generalmente, per la cura dell’endometrite associata a clamidia, batteri gram – e gonococco la clindamicina è somministrata per via parenterale in associazione a gentamicina, ma solo quando non è possibile utilizzare gli antibiotici di prima scelta, ossia le tetracicline.
La clindamicina (Dalacin®, Cleocin®, Clindamicina fosfato Hikma®) è un antibiotico appartenente alla classe delle lincosamidi e disponibile sotto forma di formulazioni farmaceutiche adatte alla somministrazione orale, vaginale e parenterale.
La dose di clindamicina solitamente impiegata è di 900 mg di farmaco al giorno, da somministrarsi tramite infusione endovenosa.
La dose di gentamicina (Gentalyn®, Gentomil®) abitualmente impiegata, invece, è di  160 mg i.m. ogni 12 ore per 7 giorni) oppure  3-6 mg/Kg di peso corporeo, da somministrarsi per via endovenosa 1-2 volte al dì.

 

Amoxicillina (Zimox® cpr 1 gr) anche in associazione con ac. clavulanico (Neo-Duplamox, Augmentin®, Clavulin®): una compressa ogni 12 ore per 15-20 gg.  L’amoxicillina è una penicillina semisintetica battericida che agisce bloccando la sintesi del peptidoglicano, principale componente della parete batterica, a cui segue la lisi dello stesso batterio. E’ una penicillina ad ampio spettro attiva su germi gram positivi e gram negativi fra cui gonococco, stafilococco, E. Coli. L’amoxicillina è suscettibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi prodotte dai batteri e pertanto viene associata con ac. clavulanico che inattiva alcuni enzimi betalattamici, prevenendo di conseguenza l’inattivazione dell’amoxicillina. L’acido clavulanico da solo non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile. L’assorbimento intestinale sia di amoxicillina che di ac. clavulanico è ottimizzato se il farmaco è somministrato ad inizio del pasto.

Claritromicina (Veclam®) e Azitromicina (Zitromax®cpr 500 mg per os ogni 12 ore per 7 giorni): in caso di infezioni da Chlamydia.
Lincomicina (Lincocin fl 600 mg): 600 mg x 2 i.m. in caso di infezioni da flotra anaerobica resistente ad altri farmaci. Antibiotico naturale di estrazione, possiede attività batteriostatica simile ai macrolidi.
Cortisonici e liquidi endovena in caso di ipertermia e disidratazione 

Cefalosporine di IIa   generazione  (Cefoxitina), IIIa (Cefixima, Cefotaxima, Ceftriaxone) e IVa generazione (Cefepime): antibiotici beta-lattamici battericidi ad ampio spettro che agiscono con meccanismo d’azione simile alle penicilline, bloccando cioè la sintesi della parete batterica. La cefotaxima (Zariviz® fl) e la cefixima (Unixime®  Cefixoral® cps 400 mg)  sono i farmaci di prima scelta nella terapia dello streptococco. Il ceftriaxone (Rocefin®, Fidato®) è la cefalosporina di questo gruppo dotata di più lunga emivita.

Cefepima (Maxipime® fl 500 mg, 1 gr), la Novobiocina (Albamycin® o Cathomycin® o Streptonivicin®) e i chinolonici risultano particolarmente attive contro lo Stafilococco aureo (52,53). La novobiocina è un antibiotico che impedisce la replicazione del DNA batterico mediante inibizione dell’enzima DNA-girasi.  I chinoloni sono un’altra classe di antibiotici che agiscono sempre sulla replicazione del DNA. L’associazione di Cefepima o Novobiocina con i chinoloni potenzia l’effetto terapeutico e non presenta resistenza crociata (54).

Metronidazolo (Deflamon® fl 500 mg/100 ml, Flagyl® cpr 250 mg) 250 mg ogni 6 ore per 7 giorni; particolarmente attivo sui germi anaerobi ed in particolare sul Bacteroides Fragilis, sulla Gardnerella vaginalis(vaginosi batterica) e sui protozoi (Trichomonas vaginalis) (55-57).

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Ginecologia, Oncologia

Cancro dell’endometrio

Il cancro endometriale è attualmente la più frequente neoplasia maligna delle vie genitali femminili e rappresenta circa il 10% di tutti i tumori maligni ginecologici; si tratta del terzo tumore più frequente in assoluto nel sesso femminile, dopo quello del colon-retto e della mammella.  Il carcinoma dell’endometrio si avvia ad avere un’incidenza doppia rispetto a quella dei carcinomi cervicali. Il rapporto fra cancro endometriale e cervicale era invece di 1:1 nell’ultimo decennio, mentre negli anni ‘50 esso era di 1:7 – 1:10 a favore del cancro cervicale.  L’aumentata incidenza dimostrata da questo tipo di tumore negli ultimi 20 anni può forse spiegarsi con l’aumentata vita media delle donne: viene maggiormente colpita la popolazione femminile più anziana, nella fascia di età compresa fra i 55 e i 70 anni.

Nell’ultimo decennio il carcinoma dell’endometrio è notevolmente aumentato nel Paesi Occidentali rappresentando l’8-10% di tutte le neoplasie femminili, mentre in India e nell’Asia meridionale l’incidenza è del 2-4%.  In Italia il carcinoma dell’endometrio rappresenta il 5-6% del tumori femminili con 5-7.000 nuovi casi ogni anno.

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DIAGNOSI

La diagnosi di carcinoma endometriale deve essere effettuata istologicamente su prelievo bioptico ottenuto mediante il classico raschiamento uterino frazionato.

  1. D & C: attualmente il curettage frazionato con biopsia alla cieca è progressivamente sostituito da tecniche meno invasive.  
  2. ISC: L’isteroscopia costituisce l’esame gold standard nell’iter diagnostico del carcinoma endometriale in pazienti sintomatiche potendosi individuare la lesione, la sua estensione e, se occorre, può effettuare la biopsia endometriale mirata in base al reperti dell’esame isteroscopico.  Inoltre l’isteroscopia permette la valutazione del canale cervicale. 
  3. Biopsia dell’endometrio con cannula di Novak
  4. esame clinico con particolare attenzione a valutare lo stato della cervice, della vagina, dei parametri e degli annessi
  5. ETV: l’ecografia transvaginale per valutare l‘infiltrazione miometriale e degli annessi e lo IUS. La valutazione del profilo e dello spessore della rima endometriale (IUS) permette molto spesso di discriminare quadri di sospetto e quindi selezionare le pazienti da sottoporre ad indagini di secondo livello come l’isteroscopia diagnostica. Lo spessore medio della rima endometriale in età postmenopausale è 1-3 millimetri. Nelle donne in terapia ormonale sostitutiva in menopausa lo spessore della rima endometriale è circa 5-6 mm. Nelle donne in trattamento con tamoxifene molto spesso l’indagine ecografica non risulta completamente dirimente e si rende necessario un completamento diagnostico mediante isteroscopia ambulatoriale. 
  6. TAC o RMN con m.d.c.: da eseguire solo in casi selezionati, rappresenta l’esame più accurato per determinare il grado di invasione del miometrio e per valutare lo staging locale del tumore
  7. PET/tomografia computerzzata: tecnica d’immagine avanzata che consente l’identificazione di siti di recidiva non facilmente identificabili con le tecniche d’immagine tradizionali.
  8. la cistoscopia, le rettosigmoidoscopia ed il clisma opaco sono effettuati solo se si sospetta un coinvolgimento della vescica, del colori o del retto.
  9. Sono in corso studi che valutano l’importanza della presenza nel siero dell’anticorpo p53, che sembrerebbe associata alle forme più aggressive, che vanno quindi trattate più energicamente.

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 Sintomatologia

Il sintomo principale del carcinoma dell’endometrio è costituito  da metrorragia atipica (AUB); in età postmenopausale l’AUB è espressione del ca. endometriale in una percentuale che aumenta con l’età.  La precocità della sintomatologia emorragica facilita la diagnosi precoce nel 70% dei casi. DD.: l’AUB può anche essere dovuto a iperplasia endometriale semplice, atrofia endometriale, polipi endometriali o miomi sottomucosi. 

Negli stadi tardivi si presenta calo di peso non collegato a dieta.

Il dolore pelvi-peritoneale con eventuale irradiazione L-S  si presenta negli stadi tardivi o in caso  di piometra. 

In casi più avanzati, si possono apprezzare masse pelviche all’esame obiettivo, oppure vi sono segni di metastatizzazione: ascite, ittero, ostruzione intestinale e dispnea. 

Lo 0.3% dei carcinomi endometriali è asintomatico. Nelle pz. con stenosi serrata dell’OUE la diagnosi può essere tardiva.  

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Stadiazione

La classificazione più seguita è quella della FIGO 1988, aggiornata nel 2009, basata sul reperto chirurgico ed istopatologico definitivo che permettono una precisa valutazione dell’estensione della neoplasia e del suoi fattori prognostici.  

  

La sopravvivenza a 5 anni (indice di cura) è la seguente: 85% per i tumori in stadio I, 60% in stadio II, 35% in stadio III, e 10% per i tumori in stadio IV.

La stadiazione TNM distingue lo staging clinico pre-operatorio da quello patologico postoperatorio. Attualmente è poco utilizzata.

  • Tis     N0  M0
  • T1     N0  M0
  • T1a   N0  M0
  • T1b   N0  M0
  • T2    N0  M0
  • T3    N0  M0
  • T3a  N0  M0
  • T3b  N0  M0
  • T1-3 N1  M0
  • T1-3 N2  M0
  • T4       AnyN     M0
  • AnyT   AnyN     M1

La classificazione istologica del carcinoma dell’endometrio riflette le ampie possibilità di differenziazione della cellula ghiandolare di derivazione mulleriana. La classificazione istologica ufficiale del carcinoma dell’endometrio è quella dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (1994). Prevede sette istotipi: l’adenocarcinoma endometrioide, i carcinomi sieroso, a cellule chiare, mucinoso, squamocellulare, indifferenziato e misto. Il carcinoma tipico dell’endometrio è l’adenocarcinoma endometrioide, che rappresenta circa il 75% del totale. Ci sono tre gradi di adenocarcinoma (G1, G2 e G3), in rapporto all’architettura e alle atipie citologiche

1. Adenocarcinoma endometrioide (75% dei casi)

  • Villoghiandolare
  • secretivo
  • a cellule ciliari
  • squamoso

2. Carcinoma sieroso (10%)

3. Carcinoma mucinoso (5%)

4. Carcinoma squamoso (3%)

5. Carcinoma a cellule chiare (2%)

6. Carcinoma indifferenziato (2%)

7. Carcinoma misto (1%)

Grading istologico: Per quanto riguarda la differenziazione istologica degli adenocarcinomi, che rappresentano il 90% circa dei tumori maligni del corpo uterino, sono stati classificati in tre gradi:

G1 (60%): adenocarcinomi altamente differenziati, in cui si osservano strutture simili alle ghiandole endometriali in quantità >90%. Sono più lentamente diffusivi e metastatici e quindi meno maligni; sono causati da iperestrenismo.

G2 (20% ): adenocarcinomi ma con zone di differenziazione presenti in percentuale del 50-90%; questi adenocarcinomi sono a malignità intermedia;

G3 (20%): la presenza di zone differenziate sono <50%; questi adenocarcinomi sono molto maligni ed aggressivi.

Ploidia: I tumori diploidi vanno incontro a recidiva solo nel 7.5% dei casi mentre la recidiva dei tumori aneuploidi è del 47%.

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Il carcinoma dell’endometrio viene poi distinto in due categorie in base alla patogenesi, una correlata agli estrogeni e una indipendente.

La prima categoria è rappresentata dall’adenocarcinoma endometrioide: insorgenza preferenziale in età pre o perimenopausale; associazione con un’esposizione eccessiva a estrogeni esogeni (terapia ormonale sostitutiva non bilanciata) o endogeni; prognosi di solito favorevole (85%  di sopravvivenza a 5 anni). Istologicamente si osserva un’iperplasia dell’endometrio; il grading e l’invasione dell’endometrio sono in genere piuttosto limitati.

La seconda categoria è rappresentata dal carcinoma sieroso, dal carcinoma a cellule chiare e dal carcinoma adenosquamoso e indifferenziato. Questi costituiscono circa il 25% dei casi, non sono associati con l’esposizione ad estrogeni e sono più caratteristici dell’età postmenopausale; la prognosi è generalmente sfavorevole (50% di sopravvivenza a 5 anni). Istologicamente si osserva una atrofia dell’endometrio. L’alto grading (G3) e l’estesa infiltrazione del miometrio sono caratteristiche comuni.

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Vie di diffusione: La via di diffusione preferenziale del carcinoma dell’endometrio è quella linfatica, e le probabilità di coinvolgimento linfonodale sono tanto più alte quanto più l’infiltrazione del miometrio si approssima alla rete linfatica sottosierosa.  La diffusione metastatica avviene principalmente verso il miometrio, la vagina e le tube. Raramente sono interessati parametrio, vescica e retto. Il coinvolgimento della cervice è significativamente correlato con le metastasi linfonodali. Le metastasi vaginali si osservano nelle fasi avanzate della neoplasie e soprattutto in caso di recidive. La diffusione endoperitoneale si osserva nel 7% dei carcinomi endometriali ed è dovuta al distacco di emboli neoplastici che attraversano il lume tubarico e raggiungono la cavità  peritoneale.  L’interessamento linfonodale pelvico e lombo-aortico si verifica nel 5-25% dei casi ed è direttamente collegato al grado di differenziazione e all’infiltrazione del miometrio.

 Le vie di drenaggio linfatico dell’utero sono essenzialmente tre:

  1. ai linfonodi pelvici: otturatori, iliaci interni, iliaci esterni e iliaci comuni attraverso i ligamenti larghi
  2. ai linfonodi paraortici, attraverso il legamento infundibolo-pelvico  
  3. ai linfonodi inguinali, attraverso i legamenti rotondi.

Di regola le stazioni linfonodali  primariamente coinvolte sono quelle pelviche. In circa il 30% delle pazienti con linfonodi pelvici positivi è presente anche un coinvolgimento dei linfonodi paraortici.

La diffusione metastatica per via ematogena è rara e tardiva, propria delle neoplasie in stato avanzato, e gli organi preferenzialmente interessati sono: fegato, polmoni, e ossa.   Il 75% delle recidive si presentano entro due anni, quindi è necessario seguire i soggetti con follow-up stretto comprendente esame pelvico, colpocitologia, vaginoscopia e visita generale. La recidiva superficiale vaginale viene diagnosticata precocemente da test di Schiller e colpocitologia, il che ne facilita la cura. 

Dopo due anni i soggetti vanno controllati ogni sei mesi, per cercare le metastasi che si verificano più di frequente. TC e RM, cioè accertamenti di diagnostica per immagini, vanno effettuati per quesiti clinici specifici, in riferimento alla classe di rischio del soggetto e al trattamento effettuato. La malattia può riprendere anche dopo molto tempo dal trattamento primario, quindi il follow-up dei soggetti deve proseguire una volta l’anno anche dopo cinque anni. 

Diffusione per contiguità: al miometrio e/o alla vagina.

Le ovaie vengono raggiunte attraverso il drenaggio linfatico tubarico, per colonizzazione delle cellule cancerose esfoliate dalla lesione e disseminate attraverso il lume tubarico. 

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RECIDIVE: sono vaginali e linfonodali  nel 20% dei casi, in circa il 70% delle recidive compaiono perdite di sangue dalla vagina mentre nel 30% non si rivelano sintomi precoci. Il 75% delle recidive compare entro i primi tre anni dalla terapia.
Esiste uno schema di sorveglianza per arrivare alla diagnosi precoce di recidiva; esso comprende l’esame citologico vaginale, il dosaggio del marcatore CA 125  e la ricerca di sintomi occulti. Ogni 6-12 mesi vanno fatte, per tre anni, una radiografia del torace ed una PEC/TAC di addome e pelvi.

  • recidiva vaginale isolata (cupola o parete);
  • recidiva pelvica centrale;
  • recidiva pelvica regionale (pareti e/o linfonodi);
  • recidiva a distanza.
Le recidive vaginali isolate di distinguono in due tipi:
  1. sulla cupola, si verifica in genere a 6 mesi dall’intervento e quasi sempre è dovuta a diffusione metastatica intraoperatoria
  2. sul 3° inferiore a causa di una diffusione per via linfatica o ematica; in genere si osserva clinicamente a 2 anni dall’intervento.
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Fattori protettivi:

  • Contraccezione con E-P
  • Età avanzata dell’ultimo parto
  • Fumo di sigaretta: Si è visto che i fumatori hanno il 50% in meno di probabilità di ammalarsi di Parkinson rispetto ai non fumatori, probabilmente perchè la nicotina stimola il rilascio di dopamina, nota per i suoi effetti migliorativi sulla malattia.Le fumatrici corrono meno rischi di contrarre un carcinoma dell’endometrio, a causa dell’effetto antiestrogenico; inoltre le donne fumatrici vanno in menopausa precocemente ed ancora avrebbero meno probabilità di ammalarsi di lichen sclerosus vulvare rispetto alle non fumatrici.

Fattori di rischio:

fattori razziali: E’ caratteristico e sorprendente che i fattori patogenetici considerati importanti per l’insorgenza del carcinoma endometriale siano diametralmente opposti a quelli ipotizzati per il cancro cervicale; infatti mentre per que-st’ultimo si nota una relazione, e quindi una distribuzione geografica, con i Paesi di condizioni socio-economiche globalmente depresse, il carcinoma endometriale si considera invece una tipica manifestazione connessa a fatto-ri in larga misura dipendenti dall’industrializzazione a dal benessere. Così esso interessa maggiomente le donne di razza bianca, e soprattutto di etnia ebraica; i ceti a reddito medio-alto; donne sterili o nullipare o a bassa parità e con menopausa tardiva; pazienti che spesso risultano ipertese, obese o diabetiche.

Fattori familiari: Discussa infine è una familiarità del tumore, che figurerebbe dall’8% al 12% dei casi a seconda delle caratteristiche.

Sindrome di Lynch

menarca precoce
menopausa tardiva (1-2%)
anovularità (policistosi ovarica)

nulliparità o bassa parità

fattori costituzionali:

  • obesità (1-10%)
  • diabete
  • scarsa attività fisica

ipertensione arteriosa: l’ipertensione è riconosciuta essere un importante fattore di rischio per l’insorgenza di ca. dell’endometrio. La renina infat-ti sembra influenzare il metabolismo degli ormoni steroidei.  A livello ovarico recentemente è stato evidenziato un sistema prorenina-renina-angiotensina che funziona in modo indipendente dal complesso proreni-na-renina-angiotensina renale. La concentrazione ovarica di renina inizia a salire nella fase pre-ovulatoria e continua a salire nella fase luteale per poi discendere nella fase follicolare (1). Stimolando l’ovaio con HCG si ottiene un aumento dei livelli di prorenina prodotta dalle cellule della granulosa; Il sistema  pro-renina-renina-angio-tensina stimola a livello ovarico la biosintesi di steroidi C-21 dal cole-sterolo, esattamente come accade nel surrene; aumenta così la concentrazione degli androgeni ed in particolare dell’androstendione precursore degli estrogeni ed in particolare dell’estrone (2).

Fattori esogeni:

  • Tamoxifene: fa aumentare il rischio 2-7 volte in relazione alla durata della terapia
  • HTR (Hormone Therapy Replacement)

Iperestrogenismo: l’iperestrenismo assoluto e relativo, nella patogenesi del cancro endometriale non è da tutti gli autori accettata pienamente; resta comunque il fatto che un iperestrogenismo cronico provoca un’iperplasia ghiandolare dell’endometrio, da molti considerata una lesione precancerosa, e nell’87% dei casi evolve in adenocarcinoma, cioè un tumore a insorgenza dalle ghiandole del corpo uterino.  L’iperstremismo è causato da:

  1. tumori ovarici estrogeno-secernenti della teca o della granulosa,
  2. iperplasia dello stroma corticale ovarico,
  3. degenerazione microcistica dell’ovaio
  4. sindrome di Stein-Leventhal;
  5. disendocrinie ipofisarie responsabili di iperestrinismo relativo;
  6. una somministrazione prolungata di estrogeni (HRT);
  7. obesità;
  8. diabete
  9. epatopatie.

 sono queste tutte condizioni responsabili di un eccesso di estrogeni, molto spesso presenti nella storia del cancro endometriale.

Iperplasia ghiandolare dell’endometrio: Si intende una patologia funzionale dell’endometrio caratterizzata da una sua esagerata proliferazione, che può assumere svariati aspetti, in risposta a stimoli cronici di natura irritativa o flogistica o più spesso ormonale, endogena o esogena; spesso l’iperplasia si associa a un utero fibromatoso o a un ovaio policistico. La forma più comune di iperplasia endometriale è l’iperplasia ghiandolare semplice in cui la mucosa del corpo uterino appare ricchissima di ghiandole, alcune delle quali dilatate in forma irregolarmente cistica. Questa iperplasia, quasi sempre provocata da iperestrogenismo, deve essere distinta da quella dovuta a ostruzione ghiandolare meccanica, in cui l’attività iperplastica è una reazione all’ostruzione. Nelle donne in età premenopausale si può trovare un’iperplasia adenomatosa e/o un’iperplasia atipica; nel primo caso gli epiteli ghiandolari appaiono pluristratificati e mandano gittate verso lo stroma ma senza ancora oltrepassare la membrana  basale, nel secondo caso la presenza di atipie cellulari rende molto difficile la distinzione da un carcinoma vero e proprio. Si parla infine di metaplasia squamosa quando sulla superficie dell’endometrio iperplastico e del colletti ghiandolari sono presenti fenomeni di epidermizzazione.  Le donne con iperplasia endometriale persistente sono a rischio cancro; è stato calcolato che il periodo di tempo intercorrente fra l’uno e l’altro fenomeno può essere di 1-6 anni. In realtà non tutti gli autori riconoscono un nesso statisticamente significativo fra iperplasia e cancro; essi ritengono che, normalizzando l’abnorme stimolo estrogenico responsabile dell’iperplasia, l’iperplasia stessa regredisce. Resta comunque di fondamentale importanza profilattica il raschiamento diagnostico con un esame istologico della mucosa uterina; solo così è possibile una scoperta precoce e una terapia tempestiva dell’iperplasia atipica o della degenerazione maligna iniziale. Lo stesso curetage della cavità uterina può costituire un tempo terapeutico oltre che diagnostico.

Tumori epiteliali benigni: Infine anche i tumori epiteliali benigni, cioè i polipi endometriali, possono andare -sebbene piuttosto raramente- incontro alla degenerazione carcinomatosa; questa sembra più facile nei polipi con iperplasia adenomatosa.  Le atipie epiteliali interessano di solito una parte del polipo, e ciò ne permette la differenziazione  dal carcinoma vegetante primitivo, che è tutto costituito da tessuto neoplastico. Anche in queso caso quindi qualsiasi polipo endometriale va asportato e sottoposto ad esame istologico; se questo dimostra quadri sospetti, mentre in donne in età fertile occorrono più ravvicinati controlli clinici e istologici, in quelle in età pre- o postmenopausale si può eseguire l’isterectomia profilattica addominale o vaginale.

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 Carcinoma in situ (EIC) o carcinoma intraepiteliale (ECIS): Il carcinoma in situ dell’endometrio ha caratteri macro – e microscopici mal definiti; è quindi più difficile da identificare rispetto a quello del collo uterino, lo stesso esame citologico (Pap-test) presenta un’elevata percentuali di falsi negativi. Tuttavia il carcinoma pre-invasivo dell’endometrio compare di solito nell’ambito di un’iperplasia adenomatosa ed è caratterizzato da una forma povera di stroma per l’ammassarsi tra loro di ghiandole rivestite da cellule grandi con abbondante citoplasma chiaro. Costituisce il 10% dei ca. endometriali.

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TERAPIA:

Molti casi di carcinoma endometriale sono curabili. Il trattamento è variabile, e deve essere individualizzato.

In linea generale, i pazienti in stadio I vengono trattati con isterectomia e annessectomia (salpingectomia + ovariectomia), con o senza radioterapia.
Negli stadi II e III viene effettuata anche una linfadenectomia pelvica. Se il tumore infiltra i paramétri, viene somministrata radioterapia e brachiterapia prima dell’intervento chirurgico. Se il lavaggio peritoneale effettuato durante l’intervento chirurgico risulta positivo per cellule maligne, le pazienti vengono sottoposte a radioterapia addominale. Non esiste una terapia adiuvante che si sia dimostrata capace di prevenire le recidive del tumore dopo la chirurgia e la radioterapia.
Allo stadio IV, se il tumore è limitato alla pelvi, si cerca di rimuoverlo chirurgicamente (se possibile), altrimenti si utilizza terapia ormonale con progestinici (megestrolo acetato oppure medrossiprogesterone acetato -MAP-) e chemioterapia. La percentuale di risposta ottenuta dai progestinici è del 30%, e la durata media di risposta è di circa 12 mesi. Gli agenti chemioterapici più attivi sono la doxorubicina e il cisplatino.

PREVENZIONE: Come per tutti i tipi e di neoplasie e per la maggioranza delle patologie sistemiche, per ridurre i rischi può essere utile uno stile di regolare, attività fisica aerobica  quotidiana, alimentazione naturale, dieta mediterranea possibilmente con cibi freschi, non trattati nè conservati, verdure e frutta in abbondanza. La dieta normocalorica aiuta a prevenire obesità, diabete ed ipertensione arteriosa, tutti fattori di rischio per il carcinoma endometriale.

Attualmente non esistono metodi di screening efficaci per il carcinoma dell’endometrio. L’esecuzione di biopsie di routine nelle donne asintomatiche non ha mostrato vantaggi in termini di costo-beneficio, tranne che in presenza di fattori di rischio. 

La citologia cervico-vaginale secondo Papanicolau ha una scarsa  importanza nella diagnosi di carcinoma endometriale.

Il ca. endometriale  può essere sospettato quando si trovano cellule endometriali atipiche nella citologia di donne non gravide in qualsiasi età, e quando cellule endometriali sono rilevate in donne in postmenopausa che non assumono estrogeni.

La citologia endometriale mediante cannula di Novak,  lavaggio o abrasione non trova indicazione nella paziente asintomatica per lo sfavorevole rapporto costo-beneficio e per la scarsa sensibilità e specificità delle metodiche.

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PROGNOSI: I fattori prognostcii più importanti sono lo stadio della neoplasia, il grado di differenziazione istologica (grading) del tumore, il volume della massa tumorale, la presenza di infiltrazione del miometrio, l’invasione degli spazi vascolari e la ploidia. Anche il tipo istologico della neoplasia ha un significato prognostico: infatti gli adenoacantomi e gli adenocarcinomi hanno una prognosi relativamente migliore rispetto a quella dei carcinomi a cellule chiare oppure a piccole cellule.

Basso rischio: Carcinoma G1, G2 con invasione miometriale assente o <50%

Rischio intermedio: G3 con invasione miometriale <50%

Rischio elevato: invasione miometriale profonda, metastasi vaginali e a distanza 

In linea di massima, si può affermare che la sopravvivenza a 5 anni nelle pazienti sottoposte a trattamento chirurgico è la seguente:

  • Stadio 0 = 100%
  • Stadio I = 72-98%
  • Stadio II = 30-75%
  • Stadio III = 15-60%
  • Stadio IV = 3-10%

Molte di questi pazienti, dopo il quinto anno, non presentano segni clinici, radiologici o comunque accertati della malattia. In questo caso, si userà la sigla NED (No Evidence of Disease). Una certa quota di esse (10-15%), invece, muore per malattia nel secondo quinquennio.
Occorre anche ricordare che un certo numero di pazienti non muore di tumore ma, data l’età avanzata, muore di un’altra malattia intercorrente.

Follow-Up

 La paziente curata ed operata per carcinoma dell’endometrio deve essere controllata ogni 4 mesi nel primo, secondo e terzo anno, ogni 6 mesi dal quarto al decimo anno e poi una volta l’anno per tutta la vita. Il controllo dev’essere clinico (visita ginecologica), ecografico e citologico vaginale. Ogni due anni, per i primi sei, è bene eseguire una PEC/TAC dell’addome e della pelvi.

Altri esami saranno richiesti qualora vi sia il sospetto di recidive.

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Chirurgia, Ginecologia, Gravidanza

Rottura d’utero

La rottura d’utero in gravidanza  o nel post-partum può verificarsi in seguito ad eventi traumatici accidentali,  o traumi da manovre ostetriche per distocia (rivolgimento interno, applicazione alta di forcipe o ventosa, manovra di McRoberts, manovra di Jacquemier, manovra di Wood, manovra di Rubin) con una frequenza che oscilla fra lo 0.5% e il 3.5% (1-3).

In caso di macrosomia macrosomia fetale, fetale, durante il travaglio l’espulsione del feto diventa difficoltosa o impossibile ed allora il corpo dell’utero si contrae sempre più sul  polo fetale mentre  il segmento uterino inferiore si allunga e si assottiglia fino a lacerarsi. Stesso meccanismo si verifica in caso di iperdosaggio di ossitocina o di prostaglandine.  In tal caso all’ipertonia delle pareti uterine si oppongono i diametri fetali non idonei al passaggio attraverso il canale del parto per mancata riduzione e/o rotazione (1,2).

Se avvenga o meno la rottura dell’utero dipende dalla resistenza opposta all’espulsione, dalla forza di contrazione del corpo dell’utero e dalla presenza di fattori favorenti la rottura. 

Fattori favorenti la rottura d’utero: 

Secondo l’interessamento meno del peritoneo la rottura d’utero può essere completa o incompleta. 

 Frequenza: nella letteratura i dati una frequenza media di rottura d’utero di 1:1500 parti e, come già detto nel 60% dei casi si tratta di gravidanze con taglio cesareo pregresso e nel 50% dei casi il cesareo pregresso presentava errori di sutura e complicazioni infettive. 

Errori di sutura: molte suture, con trazione troppo forte e a più strati, impediscono l’irrorazione e favoriscono la necrosi tissutale. Fili grossi o non riassorbibili  ed una trazione troppo debole della sutura favoriscono  ematomi, l’instaurarsi di un processo flogistico-infettivo (6) e la deiscenza della ferita,. Questi ultimi rischi sono determinati anche dal non corretto allineamento dei margini della ferita e dall’inclusione di lembi della mucosa endometriale nella sutura (7).  

Diagnosi: la forma più frequente di rottura d’utero (deiscenza della cicatrice del TC pregresso) decorre senza senza sintomi o quasi. Si può evidenziare una tumefazione di consistenza cistica soprasinfisaria da prolasso del sacco amniotico, a vescica vuota! 

Rottura silente: in seguito a taglio cesareo iterativo di elezione, praticato a scopo cautelativo, all’apertura della cavità addominale, si reperta una zona di rottura, in corrispondenza della precedente isterotomia,  ricoperta dal solo peritoneo.

Segni di minaccia di rottura d’utero: consistono soprattutto in una crescente attività contrattile con pause assenti o solo accennate e in un sollevamento dell’anello di Bandl. Oggi si osserva raramente, dato che l’indicazione al cesareo viene posta più precocemente. Questo anello fisiologico di retrazione corrispondente al limite tra il corpo dell’utero e il segmento inferiore è da considerare patologico, se si trova stirato in alto, un palmo sopra la sinfisi pubica.

Altri segni non esattamente specifici della minaccia di rottura d’utero sono il dolore intenso in corrispondenza del segmento uterino inferiore, apprezzamento dei ligamenti rotondi di consistenza dura e con un diametro di 1 cm circa. Pareti uterine ipercontratte, tachicardia, irrequietezza ed ipotensione.  

Segni di avvenuta rottura d’utero in gravidanza: alterazioni o improvvisa cessazione dell’attività  contrattile che però spesso si osserva quando il feto è stato espulso in cavità addominale. Si sono osservati parti spontanei vaginali dopo avvenuta rottura uterina senza espulsione del feto in cavità addominale. Un caso di shock post-partum deve sempre far sospettare una rottura misconosciuta. Altri segni sono: dolore provocato dalla rottura, dolori su tutto  l’addome, dolore alle spalle (stimolazione sottodiaframmatica del nervo frenico), alterazioni o assenza del BCF  e dei movimenti fetali. La parte presentata del feto, che prima era fissa, può diventare improvvisamente estremamente mobile. Generalmente, si ha un’emorragia vaginale, l’intensità della quale non spiega i sintomi da shock generalmente presente. In caso di lacerazione della vescica si osserva anche ematuria.

 Dopo ogni parto operativo vaginale difficoltoso si dovrebbe esplorare l’utero alla ricerca di una possibile rottura. Altrettanto deve essere fatto dopo ogni parto per via vaginale in una già cesarizzata.

Occorre tener presente che durante la palpazione il segmento uterino inferiore flaccido e disteso può erratamente far credere ad una rottura. A volte è difficile riconoscerla specialmente se è ancora presente un sottile strato peritoneale, cioè se si ha una rottura incompleta.  

Diagnosi differenziale: tutte le affezioni addominali acute, soprattutto con emorragia intraperitoneale: rottura delle vene capsulari (mioma, cisti), gravidanza extrauterina in fase avanzata, rottura di un aneurisma (vasi della milza), rottura della milza e del fegato.

Prevenzionei: Ogni gravidanza, che in precedenza abbia subito il taglio cesareo o altri interventi chirurgici uterini dovrebbe ricoverarsi appena appaiono dolori addominali, emorragie, contrazioni uterine o rottura delle membrane. Occorre pensare al fatto che una parte delle rotture spontanee avviene già durante la trentaseiesima settimana,  eccezionalmente anche più presto. Prescindendo da poche eccezioni, si dovrebbe evitare il rivolgimento interno. Per evitare un pericoloso superdosaggio di ossitocici, questi dovrebbero venire somministrati per endovena goccia a goccia sotto attento controllo. Particolarmente attenzione deve esser prestata alla pluripara. Un parto  vaginale dopo precedente cesareo verrà generalmente portato a termine con assistenza attiva e l’ausilio di ventosa o forcipe. Il pericolo di una rottura della cicatrice è sempre presente, anche se la donna ha già partorito una o più volte per via vaginale senza complicazioni.

Un taglio cesareo ripetuto dovrebbe venire effettuato o comunque valutato nei seguenti casi:

1) causa persistente (per es. bacino stretto);

2) dopo due o più cesarei avvenuti precedentemente;

3) in caso di cattive condizioni della cicatrice isterograficamente accertate;

4) decorso febbrile del 1º cesareo o dolore nella sede della cicatrice di un precedente cesareo;

5) rilievi sfavorevoli alla fine della nuova gravidanza o decorso atipico del parto (parto protratto, cervice lunga e dura, placenta previa, accentuata attività contrattile, distacco intempestivo, situazione trasversa, etc.).

Se il tipo e decorso del precedente taglio cesareo sono sconosciuti, si deciderà subito per un taglio cesareo ripetuto.

 Prognosi: prima del 1945 la mortalità materna per rottura d’utero era del 50% e più, oggi si è notevolmente abbassata. La prognosi maggiormente favorevole per la madre e per il feto è data dalla rottura della cicatrice trasversale bassa dell’istmo,  dato che in questo caso si tratta spesso di una rottura coperta con scarse emorragie. Se inoltre il periodo di tempo che intercorre fra una rottura e la laparatomia è breve, la mortalità fetale e materna può essere ulteriormente abbassata. Lovros ha constatato per le sue pazienti, nelle quali la rottura era avvenuta per cause diverse in parte in clinica e in parte a casa, una mortalità materna di circa il 10% se la rottura avveniva fuori della e 0% se in clinica; mortalità fetale del 40% in clinica e 80% se fuori della clinica.

Terapia:

Se esiste il pericolo di rottura, la paziente deve essere narcotizzata, possibilmente con gas inalatori tipo alotano,  subito per interrompere le contrazioni. Se il feto è vivo, nella maggior parte dei casi si eseguirà il taglio cesareo. Anche se il feto è morto spesso nell’interesse della madre è da preferire il T. C. (8).

In caso di avvenuta rottura o sospetta rottura, è indicata la laparatomia immediata, se necessario con l’impiego contemporaneo di una copertura antibiotica ad ampio spettro. Si devono considerare due possibilità terapeutiche: l’isterectomia totale o subtotale oppure la sutura della lesione. L’isterectomia totale si impone in caso di lacerazione estesa o  coinvolgente la cervice o in caso di gravi infezioni o endometriti (6-8). Se l’a. uterina si è lacerata e retratta nel ligamento largo può rendersi necessaria la legatura dell’a. iliaca interna. In caso di nuova gravidanza dopo T. C. non è controindicata l’infusione con ossitocici. La fase espulsiva deve però essere assistita con impiego di V.E. o forcipe.

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Ginecologia, Gravidanza

Analgesia ed anestesia in travaglio di parto

“The delivery of the infant into the arms of a conscious and pain-free mother is one of the most exciting and rewarding moments in medicine”.

Storicamente, l’era dell’anestesia in ostetricia fu inaugurata da James Young Simpson che per primo somministrò etere ad una partoriente con bacino deforme. Tale atto fu oggetto di contestazioni a sfondo etico fino al 1853, quando John Snow utilizzò cloroformio  per assistere il parto della  Regina Vittoria durante la nascita del suo ottavo figlio, il principe Leopold (1). In molti paesi, oggi, il ricorso generalizzato all’analgesia regionale per il travaglio e il parto  è ancora carente ed oggetto di discussione.  Secondo l’indagine del 2001, l’accettazione dell’analgesia epidurale raggiunge fino al 60% nei grandi centri di maternità degli Stati Uniti mentre  le statistiche nazionali del 2005-2006 nel Regno Unito, riferiscono che solo il 35% delle gravide ha potuto usufruire dell’analgesia ostetrica. In Italia, l’accettazione del parto in analgesia è ancora poco diffusa e, ad eccezione di alcuni centri che eseguono un programma di analgesia durante il travaglio completo, la coscienza nazionale o l’accettazione di opzioni di antidolorifici per le donne in travaglio praticamente non esiste (2-5) nonostante che il 65% delle partorienti manifesti compliance positiva per tale tecnica (6-8). 

Modificazioni funzionali indotte dalla gravidanza: conoscendo a fondo la fisiologia delle modificazioni materne in gravidanza, la biofisica degli scambi tra utero, placenta e feto, e le possibili interferenze farmacologiche, si può affermare che l’analgesia in gravidanza presenta percentuali di complicazioni accettabili (3-9).

  • iperemia delle mucose per congestione capillare del tratto respiratorio (stato simil-infiammatorio), tanto da rendere spesso disagevole l’assistenza respiratoria e la intubazione tracheale, 
  • aumento del tono simpatico, 
  • attivazione coagulativa, 
  • diminuzione delle resistenze periferiche.

L’alcalosi respiratoria, l’aumento della gittata  e della frequenza cardiaca, contribuiscono ad incrementare l’efficienza degli scambi gassosi.

L’aumento della volemia (+35%) è soprattutto a carico del volume plasmatico (+50%) e molto meno a carico della parte corpuscolata (+20%); ciò provoca emodiluizione e conseguentemente un’anemia da emodiluizione, soffi cardiaci funzionali, diminuzione della concentrazione delle proteine plasmatiche e conseguentemente un aumento della forma libera di numerosi farmaci utilizzati in anestesia.

Nel corso del travaglio le contrazioni uterine provocano un’autotrasfusione di circa 500 ml che permetterà poi di compensare la perdita emorragica fisiologica di 300-500 ml che accompagna il parto normale.

Queste modificazioni, sempre più accentuate con il procedere della gravidanza, si traducono, dal punto di vista anestesiologico, in una facilitazione sia dell’assorbimento sia dell’eliminazione degli anestetici.

Pertanto mentre le fasi di induzione e risveglio sono accelerate, il mantenimento della narcosi richiederà maggiore cura ed attenzione per mantenere costante lo stadio ed il livello  desiderato di anestesia ed analgesia

Solitamente la ventilazione assistita non rappresenta un problema, mentre l’ipotensione in narcosi è molto frequente.(80%) fino a costituire la cosiddetta «sindrome ipotensiva da posizione supina» per la compressione della vena cava inferiore da parte dell’utero gravido. Tale sindrome, in una limitata percentuale di casi, si manifesta a livello clinico con pallore, dispnea, sensazione di nausea e malessere generalizzato e, se non viene corretta prontamente con il cambio di posizione della paziente, può determinare un grave crollo pressorio, talora irreversibile, per l’instaurarsi di circolo vizioso sostenuto da: mancato ritorno venoso, ipotensione, acidosi periferica distrettuale e shock.

Dolore da parto: è un dolore di tipo viscerale cioè provocato dalla stimolazione rapida ed intensa di organi cavi o dallo stiramento di strutture muscolari e connettivali. E’ di difficile valutazione oggettiva, sia per quanto riguarda l’intensità che la durata, giacchè non sempre è possibile prevedere o stabilire a priori quale sarà la risposta della paziente al dolore e quanto tempo sarà necessario per l’espletamente del parto stesso. Il travaglio può durare da poche ore ad oltre 24 ore. I picchi di stimoli dolorosi  possono durare dai 20” agli 80” con periodicità di 3-10 minuti.

Meccanismo che provoca il dolore del parto e le vie attraverso le quali esso viene condotto e discriminato.  Nel corso del primo stadio (periodo dilatante), il dolore è dovuto alla dilatazione del collo e alla contrazione e distensione del corpo e del fondo dell’utero; le fibre sensitive che lo trasmettono sono quelle A delta (mielinizzate) e quelle C (non mielinizzate); le fibre Aδ conducono le sensazioni dolorose superficiali e acute mentre le fibre amieliniche (C) conducono le sensazioni dolorose ritardate o profonde. Le afferenze viscerali provenienti dal corpo e dal fondo dell’utero giungono alla grande rete gangliare circumcervicale (ganglio di Frankenhauser) e da lì mandano le fibre al plesso ipogastrico inferiore e quindi al plesso ipogastrico medio, poco sotto il promontorio, e quindi al plesso ipogastrico superiore sulla faccia anteriore di L5. Le fibre quindi giungono al plesso aortico addominale e tronco del simpatico a livello della IIa e IIIa vertebra lombare dove affluiscono anche i nervi ileo-ipogastrico e ileo-inguinale; questi ultimi raccolgono le stimolazioni provenienti dalla zona perineale.  Le fibre continuando verso l’alto attraversano i rami comunicanti dell’XI° e del XII° nervo toracico e del I° nervo lombare per entrare nei rispettivi gangli spinali, e da questi al midollo dove prendono connessione sinaptica con gli interneuroni del fascio spino-talamico nel corno dorsale. I fasci spino-talamici sono antero-laterali e salgono al tronco encefalico dove si uniscono alle fibre afferenti del trigemino ed insieme giungono al talamo e quindi alla corteccia cerebrale frontale e all’area limbica corticale e sottocorticale. Quindi per assicurare un’analgesia sufficiente durante il travaglio di parto, dal suo primo insorgere (I° stadio) fino all’espletamento dello stesso, è necessario un blocco di durata variabile dalle 2 alle 12 ore  che interessi le fibre sensitive e simpatiche da T10 a S5.

Innervazione degli organi genitali esterni e del perineo:

Il nervo pudendo interno è un nervo sensitivo e motorio simpatico. E’ formato dai rami anteriori del 2°, 3° e 4° nervo sacrale.  Provvede all’innervazione motoria dei mucoli perineali e all’innervazione sensitiva della maggior parte dei muscoli perineali e dei genitali esterni. Contiene inoltre un certo numero di fibre parasimpatiche pre-gangliari.  Derivato dai rami anteriori del secondo, terzo e quarto nervo sacrale, si costituisce come tronco unico ad 1 cm cranialmente alla spina ischiatica, esso lascia la pelvi attraverso il grande foro ischiatico, fra i muscoli piriforme e ischio-coccigeo. Rientra nella pelvi attraverso il piccolo forame ischiatico fra il lig. sacrospinoso e sacrotuberoso, medialmente all’arteria pudenda interna ed è qui che può essere facilmente raggiunto per il blocco anestetico tronculare.  Poi continua all’interno del canale di Alcock (guaina fibrosa derivata dalla fascia del muscolo otturatorio interno), addossato alla fascia otturatoria stessa, sulla parete laterale della fossa ischio-rettale, per arrivare alla tuberosità ischiatica.  Il nervo pudendo si divide in tre rami:

1) il nervo emorroidale inferiore, che perfora la parete mediale del canale di Alcock, attraversa la fossa ischio-rettale ed innerva il muscolo sfìntere esterno dell’ano e la cute del perineo.

2) Il nervo perineale, che decorre per breve tratto nel canale di Alcock per poi dividersi in un ramo profondo e in uno superficiale. Il ramo profondo manda filamenti ai muscoli sfintere esterno dell’ano ed elevatore dell’ano, poi perfora la base del diaframma uro-genitale per innervare i muscoli trasversi profondo e superficiale del perineo, i muscoli ischio-cavernoso e bulbo-cavernoso e lo sfintere dell’uretra membranosa.  Il ramo superficiale si divide nei nervi labiali posteriori mediale e laterale, che innervano il grande labbro e il nervo dorsale del clitoride.  Il ramo emorroidale inferiore del nervo pudendo (S2, S3, S4) contribuisce ad innervare la cute perianale.  I rami cutanei perforanti del secondo e del terzo nervo sacrale perforano il legamento sacro-tuberoso e girano intorno al margine inferiore del muscolo grande gluteo, per innervare la natica e il contiguo perineo.  

3) Il nervo dorsale del clitoride passa attraverso il diaframma uro-genitale e raggiunge il glande del clitoride.

 

I nervi seguenti contribuiscono alla innervazione della cute del perineo.  I rami labiali anteriori del nervo ileo-inguinale  (L1, L2) escono dall’anello inguinale superficiale per distribuirsi al monte di Venere e alla porzione superiore del grande labbro.  Il ramo spermatico esterno del nervo genito-femorale (L1, L2) accompagna il legamento rotondo dell’utero attraverso il canale inguinale e manda ramuscoli al grande labbro. Anche il nervo ileo-ipogastrico (L1, L2) manda rami sensitivi alle grandi labbra e al monte di venere. I rami perineali del nervo cutaneo posteriore della coscia (SI, S2, S3) decorrono in avanti e medialmente, davanti alla tuberosità ischiatica, fino al margine laterale del perineo e al grande labbro.  I nervi anococcigei (S4, S5)  e il nervo coccigeo si uniscono lungo il coccige e poi perforano i legamenti sacro-tuberosi per innervare la regione ano-coccigea.

PRESIDI TERAPEUTICI NON FARMACOLOGICI:  ambiente tranquillo, presenza del coniuge e  di familiari, sostegno psicologico (10-12), massaggi, esercizi di relax muscolare e respirazione addominale, immersione in vasca da parto colma di acqua a 32-34 °C, ipnosi, agopuntura e moxa, stimolazione nervosa elettrica transcutanea (TENS) e ipnosi, tutto può essere utile per la gestione del dolore durante il travaglio (13-22).

La donna deve essere accuratamente informata sui pro e i contro, poiché da interviste è emersa per molte donne una dissociazione tra sollievo del dolore e soddisfazione. L’aver ben tollerato il dolore si associava ad una sensazione di autostima, di sfida raccolta e vinta, che il ricorso all’analgesia, in effetti, negava (6-8). Inoltre nelle puerpere e nei bambini che non hanno assunto analgesici durante il parto, si riscontrano maggiore secrezione di endorfine che facilitano la creazione del “bonding” o legame di interdipedenza madre-figlio (31,32).

La sala parto deve essere riscaldata, poco illuminata, lontana dai rumori del reparto, per favorire la concentrazione della partoriente ed evitare di aggredire il neonato con stimoli sensoriali irritanti che si aggiungono a quelli derivanti dalla separazione dall’ambiente uterino (6-8).

Iniezioni sottocutanee di acqua sterile: Alcuni AA. hanno riportato, in contrasto con altri, dati positivi con iniezioni di 1.5 ml di acqua sterile sottocute in corrispondenza delle spine iliache postero-superiori e 3 cm sopra ed 1 cm lateralmente ad esse. Le pazienti avvertono un intenso ma breve dolore nelle sedi di iniezioni dell’acqua; tale dolore è di molto inferiore all’iniezione di soluzione salina. Per diminuire la sensazione dolorosa è utile praticare le iniezioni durante le contrazioni uterine. A fronte dell’efficacia o meno di tale applicazioni occorre tener presente che non ci sono controindicazioni o effetti collaterali negativi di nessun tipo (23-27).

ANESTESIA PARACERVICALE:

Anestetizza il plesso e il ganglio ipogastrico inferiore  (formati da fibre nervose tributarie dei metameri T11, T12  e  La livello del cul di sac utero-vaginale, in prossimità dell’a. uterina. Assicura l’anestesia del 3° superiore della vagina, del collo e della quasi totalità del corpo dell’utero.

Con la paziente in posizione ginecologica, disinfettare la vagina con soluzione iodurata non alcolica.  La guida dell’ago viene introdotta in vagina fra indice e medio della mano controlaterale  fino al fornice. Penetrare per 1 cm alle ore  5 e 7 del fornice per evitare l’a. uterina (l’uretere è spostato in alto dalla parte presentata e perciò difficilmente sarà leso), iniettare a ventaglio, a 1 cm di profondità nella sottomucosa, spostando leggermente l’ago ed aspirando sempre prima di iniettare,  5-10 ml di anestetico locale per lato mediante apposito ago monouso di 20-22 G, di lunghezza totale di 15 cm, immesso in una guida lunga 12.5 cm (Guida di Jowa) per cui solo 2.5 cm fuoriescono.  Esiste in commercio anche un set con meccanismo a scatto (Neupab Medical Tecnology) realizzato proprio per questo tipo di anestesia (28-30).

Blocco del nervo pudendo: riservato al periodo espulsivo, prima di un’eventuale episiotomia, interessa il dolore perineale, vaginale e vulvare. Non è privo di complicanze e rischi (31,32). Il blocco pudendo è inadeguato per l’applicazione di forcipe, parti che richiedono manipolazione uterina, l’esame post-partum, la sutura di lacerazioni  vaginali e cervicali, e l’esplorazione manuale della cavità uterina. 

 Gli anestetici utilizzati per il blocco pudendo sono la lidocaina all’1%  (4,5 mg/kg con dose massima non superiore a 225 mg)   oppure clorprocaina allo 0.5%-2% o bupivacaina 0.25% (2,5 mg/kg con dose massima non superiore a 175 mg)  o mepivacaina 1%.  La lidocaina è preferita per una maggiore durata dell’anestesia rispetto alla clorprocaina che ha una maggiore velocità di azione ma durata di efficacia molto minore della lidocaina. (60 minuti). L’aggiunta di epinefrina all’anestetico non sembra migliorare l’efficacia e la sicurezza del blocco  (36-38). 

Blocco del nervo pudendo per via perineale: si effettua ad una dilatazione >8 cm. Ponfi intradermici vengono prodotti bilateralmente  a metà fra il retto e la tuberosità ischiatica.  Con il dito indice e quello medio della mano sinistra nella vagina, un ago di 10 cm (pudendal block needle della Rolon) viene inserito per via transcutanea nel punto medio fra la spina ischiatica e l’ano e guidato in un punto proprio sotto e oltre la spina ischiatica.  Si aspira per essere sicuri di non aver punto l’a. pudenda e poi  vengono iniettati 15 ml di anestetico locale in soluzione fisiologica, i quali bloccano il nervo pudendo interno, nel punto in cui questo passa dietro alla spina ischiatica prima di entrare nel canale del pudendo (canale di Alcock) formato dalla fascia otturatoria lateralmente alla fossa ischio-rettale e contenente il nervo e i vasi pudendi interni.  Poi l’ago non viene ritirato del tutto, ma diretto lateralmente verso la tuberosità ischiatica dove vengono iniettati altri 15 ml di soluzione, con i quali si anestetizzano i rami perineali del nervo cutaneo posteriore della coscia.  Poi si anestetizzano le ramificazioni labiali anteriori del nervo ileo-inguinale, dirigendo l’ago superficialmente e obliquamente in avanti, e vengono iniettati ancora 15 ml della soluzione, in modo radiale, verso la vagina e l’ano.  Complessivamente vengono complessivamente utilizzati 90-100 cc di procaina allo 0,5%  per entrambi i lati.

Blocco transvaginale del nervo pudendo: paziente in posizione litotomica;  indice e medio dell’operatore inserite in vagina e con la punta dell’indice a contatto con la spina ischiatica; l’ago è guidato sulla punta del dito medio dell’operatore. Prima di iniettare l’anestetico occorre aspirare per essere sicuri di non essere penetrati nei vasi pudendi che decorrono lateralmente al nervo. Per maggiore sicurezza si utilizzano, come per l’anestesia percutanea, alcuni dispositivi (Iowa trumpet o Kobak guide) (33-35).

Alcuni AA. preferiscono avvalersi, in enetrambe le tecniche,  dell’ausilio della scansione ecografica, tomografica o fluoroscopica per una guida più sicura.  

Si iniettano 10-15 ml di anestetico  a 0.5 cm inferiormente alla spina ischiatica ad una profondità di circa 1.5 cm, quindi si perfora con uno scatto lo spessore del legamento sacro-spinoso e  si porta la punta dell’ago a 1 cm oltre il ligamento e si iniettano ulteriori 10-15 ml di anestetico in questa zona. Infine si ritira l’ago dalla guida e si sposta la punta della guida appena sopra la punta della guida appena sopra la spina ischiatica; si reinserisce l’ago e si iniettano altri 10-15 ml in questa zona.

Alcuni AA., in entrambe le tecniche,  preferiscono praticare una sola iniezione di 10 ml di anestetico nella zona immediatamente posteriore alla spina ischiatica.

Efficacia del blocco pudendo: Il blocco del pudendo, pur in in mani esperte, è efficace solo nel 50-90% dei casi essendo il perineo innervato anche dai nervi genito-femorali e ileo-inguinale.  In caso di insufficiente anestesia, una piccola dose supplementare di anestetico può essere aggiunta monitorando le condizioni materne e fetali. L’effetto anestetico si avverte dopo 10 minuti circa e dura 20-60 minuti circa (39,40). L’avvenuta anestesia è provata dalla mancanza di reazione ad uno stimolo cutaneo perineale. 

Il blocco del n. pudendo non abolisce il dolore derivato dalle contrazioni uterine nè quello della dilatazione cervicale trasmesso attraverso le fibre simpatiche afferenti a T10-L2.

Controindicazioni: infezioni pelviche, allergia ad anestetici locali, discoagulopatie.

Rischi e complicazioni del blocco del pudendo:

  • i farmaci  possono entrare in circolo e provocare effetti sistemici sulla puerpera: bradicardia, tachicardia, ipotensione, lipotimia, tinnito. Inoltre il farmaco, penetrato in circolo,  attraversa la placenta provocando effetti tossici sul feto. I neonati intossicati dall’anestetico locale in utero,  alla nascita presentano ipotonia, midriasi pupillare, apnea, convulsioni e difficoltà all’allattamento al seno. Il recupero completo di solito si verifica in poche ore (41,42).
  • Emorragia ed ematoma vaginale, retroperitoneale ed ischio-rettale da lacerazione dei vasi vaginali e/o dei vasi pudendi. Gli ematomi sono generalmente di piccola entità e non necessitano di intervento chirurgico (43).  
  • Infezione: ascessi retropsoas e retro-gluteali che diffondendosi superiormente lungo il muscolo psoas o lateralmente lungo l’otturatore interno producono dolore lombo-sacrale e o dell’anca, limitazione dei movimenti e febbre di tipo settico. La difficoltà di diagnosi precoce rendono questi ascessi particolarmente pericolosi (44-47). 

 

 

Analgesia epidurale:  dovrebbe iniziare con dilatazione cervicale >3 cm  ma recentemente L’American Society of Anesthesiologists (ASA), nelle Practice Guidelines for Obstetrical Anesthesia, e l’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) affermano che il criterio per decidere quando iniziare un’analgesia epidurale non deve essere il grado di dilatazione cervicale ma la richiesta materna indipendentemente dalla dilatazione e, ovviamente, previo consenso informato ed in assenza di controindicazioni (31,32). Il farmaco più utilizzato è la marcaina (Pubivacaina® 0.25-0.50% 30-40 ml) o ropivacaina 0.625%, meglio se associata a morfina (120) a 5 ml di sufentanil 1 mcg/ml o il più potente fentanyl  0.25 mcg/ml (34). Pochi studi hanno accertato l’utilità di precedere l’analgesia con un apporto di liquidi per flebo.

Si può mantenere l’analgesia di parto anche tramite PCEA (Patient Controled Epidural Analgesia). La PCEA è accettata con soddisfazione dalle pazienti. Infatti con tale tecnica, la donna è in grado, attraverso un pulsante collegato ad una pompa computerizzata, di autosomministrarsi piccoli boli di soluzione analgesica nel cateterino epidurale quando ne sente la necessità e fino a raggiungere il livello analgesico desiderato (52-54).

 L’ epidurale continua si è affermata negli anni come la tecnica più efficace e sicura per abolire il dolore del parto consentendo allo stesso tempo la completa partecipazione della donna alla nascita del proprio figlio. Il catetere epidurale consente, inoltre, di poter passare velocemente da analgesia ad anestesia in caso di parto cesareo d’urgenza (55-60).

Complicanze epidurale: gravi complicanze a seguito di una epidurale sono rare (1/200.000 circa) (61-). Le più comuni complicanze dell’analgesia epidurale sono: 

  • Difficoltà ad imbrecciare lo spazio interdiscale.
  • Mancata diffusione dell’anestetico (60-62)
  • Perforazione o lacerazione accidentale della dura madre e dell’aracnoide (1/100); si manifesta con cefalea che in genere termina entro poche ore ma se persiste a lungo si può ricorrere ad una procedura nota come “blood patch”per sigillare il foro. Esso consiste nella iniezione nello spazio epidurale di un piccolo campione di sangue. Il sangue coagulandosi sigilla  il

    cateterino di Tuohy

    foro e il mal di testa si ferma.

  • prolungamento del travaglio: Le contrazioni uterine vengono percepite come un irrigidimento dell’addome. E’ dimostrato che l’epidurale comporta un prolungamento del secondo stadio del travaglio di parto
  • incremento di malposizioni fetali e di mancata rotazione interna; 
  • si triplica l’uso di farmaci ossitocici (33) 
  • aumenta la frequenza di parti strumentali (34,35) 
  • necessità di cateterismo vescicale per una riduzione dello stimolo urinario. 
  • ipotensione arteriosa con diminuzione del flusso placentare e ipossia fetale; è  in assoluto la complicanza più frequente ed è associata a nausea e vertigini (63-72).
  • eritema cutaneo
  • lombalgia da puntura o lacerazioni della dura madre e/o aracnoide:  in alcuni casi può durare anche per mesi (63-72)
  • Infezione nel sito di iniezione nelle settimane dopo l’epidurale. Raramente l’infezione può evolvere in ascesso; quest’ultimo può portare a danni ai nervi fino alla paraplegia (61-74).
  • In 1/4000 casi si è avuta mortalità materna (64,72-74). 
  • Non ci sono studi a medio e lungo periodo su eventuali danni dello sviluppo nell’infanzia (36-42, 72-79).

 L’anestesia spinale, anche detta anestesia subaracnoidea, è un tipo di anestesia locale o regionale, che consiste nell’iniezione dell’anestetico al di sotto dell’aracnoide,  all’interno del liquido cefalo-rachidiano, fluido corporeo che si trova nel sistema nervoso centrale. In tal modo viene bloccata la trasmissione dello stimolo nocicettivo al midollo.  L’iniezione di solito viene praticata nella regione lombare, nello spazio L2-L3 o L3-L4, utilizzando un ago atraumatico, di acciaio, dotato di elevata flessibilità,  con punta ad ogiva allungata priva di bordi taglienti; ciò consente una facile penetrazione della cute e dei legamenti e di separare le fibre nervose senza lederle,   minimizzando eventuali lesioni a nervi e vasi sia durante l’inserimento che durante l’estrazione. Il bisello laterale consente un veloce scorrimento dei liquidi e una facile iniezione o aspirazione (89-92).

L’anestesia spinale ha diversi vantaggi:

  1. è semplice da praticare,
  2. agisce rapidamente,
  3. ha una percentuale di fallimento molto bassa,
  4. comporta un’assunzione minima di farmaci e si dimostra estremamente efficace nel rilassare i muscoli.

È la procedura d’elezione per i tagli cesarei volontari e per quelli che avvengono in situazioni d’emergenza, quando non è possibile posizionare un catetere epidurale. Per questo motivo, l’anestesia spinale è usata nei casi seguenti (87-92):

  • Interventi chirurgici nella parte inferiore dell’addome, ad esempio interventi a carico dell’apparato genitale o urinario o interventi di ernia, oppure interventi a carico degli arti inferiori;
  • Taglio cesareo.

In genere l’anestesia spinale viene usata per gli interventi di parto cesareo, mentre l’analgesia epidurale è scelta d’elezione per analgesia in travaglio e parto spontaneo.

 Tra gli anestetici locali usati per l’anestesia spinale ricordiamo: la marcaina, la bupivacaina cloridrato, la ropivacaina cloridrato e la lignocaina cloridrato in associazione o meno con epinefrina.

  • Marcaina 0.25% o 0.50% (Bupivacaina® cloridrato): La bupivacaina è un anestetico locale che stabilizza la membrana neuronale e impedisce la formazione e la trasmissione degli impulsi nervosi. Si tratta di un farmaco molto potente, quattro volte più potente della lignocaina, l’effetto anestetico è rapido e durevole. La bupivacaina serve per provocare una paralisi epidurale continua (78-88).
  • Ropivacaina cloridrato (Naropina® 2 mg/ml  200 ml): la ropivacaina agisce esattamente come la bupivacaina ma, oltre all’effetto anestetico, possiede anche un’azione analgesica. Se assunta a dosaggi maggiori provoca un’anestesia chirurgica con blocco motorio, mentre a dosi inferiori svolge un’azione analgesica con effetto paralizzante minimo.
  • Lignocaina cloridrato (Lidocaina®): La lignocaina ha lo stesso meccanismo anestetico della bupivacaina e della ropivacaina.

Complicanze dell’anestesia spinale:

  • Cefalea post-anestesia: è dovuta alla fuoriuscita del liquido cefalo-rachidiano e/o alla puntura del midollo spinale durante l’anestesia  spinale è la complicazione neurologica più frequente di questo tipo di anestesia. Il mal di testa post-anestesia di solito inizia da 12 a 36 ore dopo il parto e dura 2-7 giorni. Questo tipo di   cefalea è caratterizzato da un dolore lancinante in corrispondenza del lobo frontale e/o occipitale, anche se può colpire altre zone della testa e del collo. A differenza della cefalea muscolo-tensiva, aumenta in posizione eretta e diminuisce se la pz.  si sdraia.  Sostituendo i classici aghi a punta tagliente con aghi sottili con punta priva di bordi taglienti, l’incidenza della cefalea dal 5% è ridotta quasi a zero (60-62).  Un’altra causa, per fortuna rara, di cefalea da spinale è la meningite batterica e/o la più comune forma asettica. Questa forma si accompagna ad una cefalea non correlata alla postura, a classici sintomi di sofferenza meningea e, nella forma batterica, ad iperpiressia (93-100). L’iperpiressia materna da sola può compromettere il benessere fetale fino alla sua morte in utero (101).
  • Insuccesso dell’anestesia spinale: rappresenta una delle condizioni più frustranti per un’anestesista, specie se esperto (63). Esistono molte condizioni che possono essere responsabili di questa situazione, anche se non sempre sono facilmente individuabili; infatti, alcuni autori riportano di punture subaracnoidee perfettamente riuscite, con reflusso di liquor evidente a livello del cono dell’ago, che poi non sono state accompagnate dall’attesa anestesia (64). Probabilmente, in questi casi, la responsabilità può essere attribuita ad un incompleto passaggio della punta dell’ago attraverso la membrana subaracnoidea, associata eventualmente a piccoli movimenti attribuibili al paziente o allo stesso anestesista che conducono l’ago al di fuori dello spazio subaracnoideo (65,66). 
  • Ipertermia ed ipotermia non associate con stati flogistici (97-108)
  • letargia fetale e neonatale (16-17)

Analgesia con gas inalatori  + ossigeno (“gas and air analgesia”): i farmaci più comunemente utilizzati sono alotano, protossido di azoto -N2O-, enflurano, isoflurano, desflurano, xenon e propofol. Si tratta di un’analgesia semplice ed efficace che può essere gestita dalla stessa donna (67) ma presenta effetti tossici per il feto mentre da alcune pazienti, affette da claustrofobia,  la maschera non è sopportata; quest’ultimo ostacolo può essere superato utilizzando gli applicatori nasali invece della maschera.  L’analgesia dura pochi minuti e i gas sono rapidamente escreti per via respiratoria. La complicazione principale della tecnica è una overdose di anestetico, che porta alla scomparsa dei riflessi protettivi delle vie aeree che può comportare vomito ed aspirazione endotracheale del contenuto gastrico (68-75). Confusione, eccitazione e sonnolenza sono i segni di overdose e richiedono riduzione della concentrazione di anestetico. La concentrazione  di anestetico nella miscela inspirata non deve superare il 50% di N2O, enflurano 1% e 0,7% per Isoflurano.  Se si utilizza l’analgesia inalatoria nella seconda fase del travaglio è consigliabile combinare inalazione analgesica con blocco del nervo pudendo e/o blocco paracervicale (109-119).

 

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Ginecologia, Gravidanza

Sindrome da defribinazione o coagulazione intravascolare disseminata (CID)

SINDROME DA DEFIBRINAZIONE o COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA (CID)

 La coagulopatia più importante dal punto di vista ostetrico-ginecologico  è la cosiddetta sindrome da defibrinazione o CID, in cui si realizza un  consumo o una distruzione della fibrina e del fibrinogeno circolante con incoagulabilità finale del sangue. Può avere evoluzione acuta con un quadro clinico drammatico con emorragie profuse e incoagulabilità del sangue secondaria a  riduzione del fibrinogeno circolante e lisi accelerata dei coaguli. Invece, altre volte, il processo di defibrinazione si svolge in modo subacuto o cronico, di modo che i fenomeni emorragici sono scarsi o assenti. La CID subacuta può associarsi a complicanze tromboemboliche quando si verifichino situazioni di ipercoagulabilità che comprendono la trombosi venosa profonda, vegetazioni trombotiche della valvola aortica ed emboli arteriosi che prendano origine da tali vegetazioni. In tali situazioni è difficile che si verifichi un sanguinamento anomalo mentre sono frequenti i fenomeni di necrosi tissutale. Una terza manifestazione clinica della sindrome da defibrinazione è la fibrinolisi patologica o proteolisi patologica o, con sigla inglese, P.F. (Pathologic Fibrinolysis). In tale evenienza, fin dall’inizio, vi è un’abnorme conversione  di plasminogeno in plasmina a causa di un deficit secretivo o strutturale del PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibiting-1). La plasmina provoca lisi della fibrina già formata ed anche del fibrinogeno circolante e di molti altri fattori proteici della coagulazione con incoagulabilità del sangue senza fase trombotica.

ETIOLOGIA: Gli stati morbosi più comuni che possono scatenare  ad una sindrome da defibrinazione possono essere così elencati:

  1. shock (post-emorragico, anafilattico, ecc.): probabilmente a causa della generazione di attività di fattore tissutale (TF) su monociti e cellule endoteliali
  2. distacco di placenta normalmente inserita;
  3. ritenzione prolungata di feto morto;
  4. aborto settico
  5. setticemia soprattutto da germi gram negativi la cui endotossina causa generazione di attività di fattore tissutale sulla membrana citoplasmatica dei monociti e delle cellule subendoteliali.
  6. embolia di liquido amniotico;
  7. gestosi;
  8. Trombofilia ereditaria o secondaria
  9. Trombosi venosa profonda
  10. Protesi valvolari cardiache
  11. reazioni emolitiche post-trasfusionali in caso di incompatibilità del gruppo sanguigno
  12. leucemia;
  13. porpora fulminante;
  14. sindrome di Waterhouse-Friderichsen: coagulopatia da consumo con emorragia cutanea, shock, rigidità nucale ed emorragie cutanee e surrenali nella sepsi da meningococco:
  15. Veleno di serpenti con ingresso in circolo di enzimi che attivano il fattore X o la protrombina o che convertono direttamente il fibrinogeno in fibrina.
  16. stati neoplastici terminali:  DIC cronica dove la presenza della neoplasia può condurre a condizioni di trombofilia o a diatesi emorragica a causa della liberazione in circolo di sostanze tromboplastinosimili.

FISIOPATOLOGIA DELLA CID:  I meccanismi con cui si realizza la defibrinazione sono due: la coagulazione intravascolare e l’attivazione primaria del sistema fibrinolitico.

1) la coagulazione intravascolare è il  meccanismo più frequente; questa forma è nota anche con il nome  di coagulopatia da consumo oppure CID-coagulazione intravascolare disseminata o infine in lingua inglese con la sigla D.I.C. (Disseminated Intravascular Coagulation). Essa è iniziata dalla penetrazione in circolo di fattori tromboplastinici come il Fattore tissutale (Tissue Factor o TF o Fattore III o CD142) liberato dal tessuto sottoendoteliale (miocellule, fibroblasti), dalle piastrine e dai monociti.

Il Fattore tissutale è una glicoproteina integrale di membrana, di 47 KDa, costituita da 263 aminoacidi, espressa dalle cellule che in condizioni normali non sono esposte al passaggio del sangue (14-16). Quando i vasi sanguigni si rompono in modo traumatico o in seguito a rottura di placche ateromasiche, l’esposizione di cellule che esprimono il Fattore tissutale permette la complessa interazione con il fattore VII che viene attivato in  VIIa (14-18). La superficie interna del vaso sanguigno è costituita da cellule endoteliali, che non esprimono il Fattore tissutale, eccetto quando vengono esposte a molecole infiammatorie come il tumor necrosis factor-alpha (18). Un altro tipo cellulare che esprime il Fattore tissutale sulla sua superficie in condizioni infammatorie è il monocita (19-22). Anche l’attivazione primaria  piastrinica induce l’espressione del TF cellulare e dalla superficie dei monociti (19-25).

Il TF  innesca la cascata coagulatoria  che coinvolge il fattore VIIa e gli ioni calcio (Ca++) ha come principale tappa la conversione della protrombina circolante a trombina che causa la precipitazione del fibrinogeno sotto forma di  monomeri di fibrina che avvolgono i coaguli rossi piastrinici stabilizzandoli (coaguli bianchi o trombi stabilizzati). Il meccanismo coagulatorio così descritto è detto coagulazione per via estrinseca ed i fattori tutti che partecipano ad essa costituiscono la tromboplastina estrinseca. Ma esiste anche una via intrinseca della coagulazione innescata da lesioni vascolari, emorragie massive, veleni, endotossine, liquido amniotico e fosfolipidi. Interessa i fattori IXa. VIIIa, Ca++ che costituiscono la tromboplastina intrinseca. Sia la tromboplastina intrinseca che quella estrinseca  agiscono infine sulla formazione di trombina tramite l’attivazione del fattore X in Xa

Quasi subito, la presenza di tali microtrombi attiva localmente i processi fibrinolitici che attaccano enzimaticamente la fibrina, il fibrinogeno circolante residuo e molti altri fattori proteici della coagulazione allo scopo di ripristinare la pervietà vascolare. Il succedersi continuo e grave di questo processo comporta l’esaurimento del fibrinogeno, della fibrina, delle piastrine e dei fattori della coagulazione e conseguente incoagulabilità del sangue ed emorragia diffusa a tutti i distretti corporei come gengive, labbra, peritoneo, endometrio, etc.

I prodotti di degradazione della fibrina e del fibrinogeno che si formano come risultato dell’azione fibrinolitica, sono noti con la sigla P.D.F. (Products Degratation Fibrin) e, fra di essi, in particolar i D-dimeri. I PDF sono sostanze solubili, capaci di esercitare un’azione antitrombinica, anticoagulante inibendo la polimerizzazione dei monomeri di fibrina e l’azione trombizzante delle piastrine.  Il nome D-dimero deriva dal fatto che questa sostanza è costituito da due frammenti D della fibrina (12,13)

La coagulazione intravascolare disseminata è dunque caratterizzata dalla coesistenza: da un lato, di una coagulazione intravasale patologica del sangue circolante, con consumo del fibrinogeno e di altri fattori della coagulazione comprese le piastrine; dall’altro lato, di un’esaltazione locale della fibrinolisi a livello della microcircolazione periferica con immissione in circolo di P.D.F. dotati anch’essi di azione anticoagulante. Il risultato è un grave difetto emocoagulatorio con emorragia da ipofibrinogenemia e iperfibrinogenolisi secondaria aggravata dall’azione anticoagulante dei prodotti di degradazione del fibrinogeno (F.D.P).

Alcuni distinguono una prima fase di coagulazione da una seconda fase di iperfibrinolisi reattiva secondaria. In realtà i due fenomeni sono quasi sempre contemporanei, sebbene inizialmente possa prevalere il primo e, successivamente, il secondo.

2) attivazione primaria del sistema fibrinolitico:  denominata anche fibrinolisi patologica o proteolisi patologica o, con sigla inglese, P.F. (Pathologic Fibrinolysis)In tale evenienza, fin dall’inizio, vi è un’abnorme conversione  di plasminogeno in plasmina (enzima proteolitico) che provoca lisi della fibrina già formata ed anche del fibrinogeno circolante e di molti altri fattori proteici della coagulazione. Ne risulta, anche in questo caso, una riduzione del fibrinogeno circolante ed un’incoagulabilità del sangue. La demolizione enzimatica del fibrinogeno dà origine ai PDF dotati di azione anticoagulante. Tra i fattori eziologici della fibrinolisi patologica  vi è anzitutto un deficit congenito del fattore inibente la conversione del plasminogeno in plasmina (PAI-1 e PAI-2: Plaminogen Activator Inhibitor).  Il PAI 1-2 è prodotto soprattutto dalle cellule endoteliali vascolari e dalle piastrine ma anche dalle cellule muscolari lisce dei vasi e dalle cellule epatiche. Il PAI  inibisce l’azione del  tPA (tissue Plasminogen Activator), il più potente agente fibrinolitico presente nell’organismo e prodotto dalle cellule endoteliali vascolari e adipose. Al contrario, un’eccessiva concentrazione plasmatica di PAI costituirebbe un gravissimo fattore di rischio per patologie trombotiche.

 Il deficit parziale o totale di PAI-1 è una condizione molto rara, trasmessa in maniera autosomica dominante. Le persone affette presentano uno (eterozigote) o due (omozigote) alleli mutati, rispettivamente, con deficit parziale o totale dell’antigene di PAI-1. In pochi pazienti la proteina è presente ma è funzionalmente inattiva.

Il deficit di PAI-1, qualitativo o quantitativo, causa la lisi prematura dei coaguli ematici e una lieve emorragia. Solo raramente si osservano sanguinamenti spontanei, però nelle pazienti omozigoti (deficit totale di PAI) si possono osservare emorragie alle ginocchia, ai gomiti, al naso e alle gengive anche per lievi traumi. Dopo interventi chirurgici possono presentarsi mestruazioni abbondanti o sanguinamento prolungato. Le emorragie sono meno frequenti e meno gravi negli eterozigoti (deficit parziale).

La diagnosi precoce del deficit antigenico o funzionale di PAI-1 è necessaria, perché gli episodi emorragici possano essere trattati con sicurezza e efficacia, con inibitori della fibrinolisi (acido epsilon-aminocaproico o acido tranexamico), che consentono di evitare il ricorso alle trasfusioni di sangue e agli emoderivati. La diagnosi si basa sul dosaggio antigenico (ELISA) e funzionale (test cromogenico) del PAI-1. In alcuni casi può rendersi necessaria l’analisi genotipica.

Contrariamente a quanto avviene nella coagulazione intravascolare del fibrinogeno circolante, nella fibrinolisi patologica non si verifica blocco della microcircolazione ed è molto rara. 

 CLINICA

Il quadro clinico, sia nella CID che nella P.F., dipende dall’entità del disturbo emocoagulatorio e della velocità con cui   esso si instaura. 

Nella CID subacuta i rilievi sono rappresentati da trombocitopenia, tempo di protrombina normale (PT) normale o appena prolungato, un tempo di tromboplastina parziale (PTT) corto, fibrinogenemia normale o lievemente ridotta e aumentato tasso dei prodotti di degradazione della fibrina. Poiché in queste affezioni vi è di solito un’aumentata produzione di fibrinogeno, è da considerare anomalo in questi pazienti il rilievo di una fibrinogenemia ai limiti bassi del range di normalità (<175 mg/dl).

Nelle forme acute, con consumo o distruzione quasi completa del   fibrinogeno circolante, si osservano emorragie profuse dall’utero, dalle eventuali lacerazioni del canale del parto o dalle   ferite chirurgiche; vi possono essere inoltre emorragie cutanee sotto forma di vaste zone ecchimotiche ed emorragie delle mucose: gengivorragie, epistassi, ematemesi (vomito con presenza massiva di sangue), melena, dispnea da versamento pleurico. La paziente presenta shock, con polso piccolo e frequente, agitazione, pallore, sudorazione fredda e labbra cianotiche, cianosi ingravescente, freddezza delle dita delle mani e dei piedi, ematuria, lacrime miste a sangue, insufficienza cardio-respiratoria acuta, fino al coma irreversibile ed all’exitus.  Anche il sangue perso dalla donna non è mescolato a coaguli e non coagula sui teli o nei recipienti di raccolta. 

      Vi sono anche i sintomi secondari all’occlusione della   microcircolazione periferica, secondari ma non meno gravi. A seconda dei distretti interessati e dell’estensione del fenomeno, possono manifestarsi sintomi neurologici (coma, delirio),  gastrointestinali (formazione di ulcere),  epatici (ittero, necrosi parenchimale),  renali (necrosi corticale con oliguria o anuria).  I depositi di fibrina possono causare anche un danno meccanico ai globuli rossi.  

Esami di laboratorio: 

SEGNI PRECOCI o TROMBOTICI 

- monomeri di fibrina (fibropeptide A e B): elevate concentrazioni plasmatiche sono caratteristiche precoci della prima fase della CID 

trombocitopenia molto marcata (<100.000/mm3); segno precoce di CID

- AT III (Antitrombina III): ridotta e conseguente mancata o ridotta azione inibente sulla attivazione del fattore X in Xa che trasforma la protrombina in trombina.

- dimnuzione della proteina C attivata: è un anticoagulante naturale inibendo la conversione del fattore X in Xa

 

SEGNI DI FIBRINOLISI:

- ipofibrinogenemia: <300 mg/ml  (v.n. 400 mg/ml)

- presenza in circolo di prodotti di degradazione della fibrina: PDF (>40 µg/ml; v.n. <10 µg/ml) e D-Dimeri (>2.000 ng/ml; v.n. 0-250 ng/ml). La misurazione presenta alta sensibilità ma bassa specificità, pertanto un valore basso può escludere una patologia trombo-embolica, ma un valore elevato non è sufficiente a determinarne la diagnosi. In conclusione: se le concentrazioni plasmatiche dei D-dimeri sono nella norma è assolutamente da escludere una CID in fase acuta (12,13). Questo perchè quando la trombina trasforma il fibrinogeno in fibrina, attiva anche il fattore XIII alla formazione di una transglutaminasi plasmatica, il fattore XIIIa che a sua volta stabilizza la fibrina legando in modo crociato le catene gamma del fibrinogeno nella zona del gruppo D. La lisi, operata dalla plasmina (o fibrinolisina), della fibrina legata in modo incrociato al fattore XIIIa, dà  luogo ai prodotti di degradazione della fibrina che contiene la parte con legami crociati denominata gruppo del dimero D. Il ritrovamento nel plasma di derivati della fibrina con legami crociati, conferma la formazione della trombina e l’attivazione del fattore XIII con fibrinolisi reattiva. 

- PT (tempo di protrombina) marcatamente prolungato (v.n. 10-13”): Il tempo di protrombina o tempo di Quick, noto anche come PT (sigla dall’inglese prothrombin time) e le sue misure derivate (protrombina ratio o PR e rapporto internazionale normalizzato o INR, International Normalized Ratio: v.n. 0.8-1.2sono misure della via estrinseca della coagulazione (1-3).

Possibili cause di prolungamento dell’INR sono:

  1. terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K (dicumarolici come il warfarin)
  2. deficit di  vitamina K.
  3. grave insufficienza epatica.
  4. trasfusioni.
  5. CID (Coagulazione Intravascolare Disseminata) .

- a-PTT (tempo di tromboplastina parziale: il tempo che intercorre tra l’aggiunta di calcio + tromboplastina parziale e la formazione del coagulo di fibrina all’interno dello stesso)  marcatamente prolungato (4-11).

- Riduzione del fattore V e VIII, che vengono inattivati poiché in corso di CID si forma proteina C attivata.

- Riduzione del fattore VII: Il fattore VII è una proteina plasmatica glicosilata che viene sintetizzata principalmente nel fegato e che circola nel plasma sotto forma di fattore VII attivato (1%) o sotto forma di zimogeno (99%) privo di attività catalitica.

- aumento della proteina C attivata

- Transaminasi elevate conseguentemente a necrosi tissutale epatica da trombosi microvascolare

Tromboplastina o Fattore III o Fattore tissutale: termine desueto che designa i due complessi che durante la coagulazione attivano il fattore X per iniziare la via finale comune. I due complessi sono la tromboplastina intrinseca (fattore IXa, fattore VIIIa, ione calcio e fosfolipidi) e quella estrinseca (fattore VIIa e tessutale). Il Fattore tissutale è espresso dalle cellule che in condizioni normali non sono esposte al passaggio del sangue Come le cellule sub-endoteliali e le miocellule vascolari e i fibrobalsti. Quando i vasi sanguigni si rompono, l’esposizione di cellule che esprimono il fattore tissutale permette la complessa interazione con il fattore VII, che viene attivato.

SHOCK EMORRAGICO e CID:

SEGNI INIZIALI DI SHOCK: Una riduzione della volemia comporta l’immediata attivazione dei barocettori situati a livello della carotide, dell’arco aortico, dell’atrio sinistro e delle vene polmonari. Tale attivazione conduce, attraverso un arco riflesso, ad una riduzione del tono vagale, ad un aumento della secrezione di Noradrenalina (aumento del tono del sistema simpatico) a livello delle terminazioni nervose (in particolare a livello del cuore e dei vasi sanguigni) e ad un aumento della secrezione di Adrenalina e Noradrenalina nel torrente ematico per opera della Midollare della Ghiandola Surrenale. A livello cardiaco, la riduzione di attività del sistema nervoso parasimpatico e
l’aumentato rilascio di Noradrenalina provocano tachicardia ed aumento della forza di contrazione cardiaca. A livello vascolare, la Noradrenalina determina un aumento della contrazione degli sfinteri
precapillari (prevalentemente dei vasi splancnici e muscoloscheletrici) ed un conseguente e consensuale aumento delle resistenze periferiche che costituiscono l’elemento determinante il valore della Pressione Diastolica. Dunque, le prime manifestazioni dell’ipovolemia sono in genere rappresentate da tachicardia e da moderato aumento della pressione diastolica con conseguente riduzione dei valori della pressione differenziale. In accordo alla massiva scarica simpato-adrenergica il paziente presenta inoltre agitazione ed apprensione, cute pallida e fredda, sudorazione algida e piloerezione. 

La microcircolazione è composta da arteriole (“vasi di resistenza”), capillari e venule. Le arteriole sono denominate vasi di resistenza in quanto sono dotate di un manicotto di cellule muscolari liscie (sfintere precapillare) che costituisce la porta di ingresso che regola il flusso fra arterie e rete capillare. Esse inoltre sono in relazione diretta con le venule attraverso diramazioni (anastomosi artero-venose) la cui apertura consente il passaggio diretto del sangue dalle arteriole alle venule saltando il letto capillare. I capillari mediante una complessa rete di anastomosi confluiscono in una venula comune che raccoglie il sangue refluo dai tessuti. Il diametro dei capillari è regolato dalla costrizione o rilasciamento della muscolatura liscia vascolare ed è dipendente dall’attività metabolica (locale) dei tessuti, dall’attività dei nervi vascolari (attività nervosa simpatica) e dall’attività degli ormoni circolanti. Nelle prime fasi dello shock l’iperattività simpatica determina un aumento del tono vasomotore e una riduzione della capacità venosa finalizzate a garantire un riempimento atriale adeguato. L’aumento delle resistenze periferiche si realizza grazie alla costrizione dei vasi di resistenza precapillari. La contrazione degli sfinteri precapillari determina una riduzione della pressione idrostatica intracapillare che favorisce il richiamo di liquidi dall’interstizio. Quando la perfusione dei tessuti scende sotto un livello tale da non consentire più i processi metabolici necessari al mantenimento dell’integrità cellulare (vedi fasi finali dello shock), si assiste ad alterazioni responsabili della spirale irreversibile dello shock. L’acidosi metabolica, conseguente all’attivazione del metabolismo anaerobico innescato dalla mancanza di Ossigeno, porta ad un danneggiamento delle cellule con successivo rilascio di metaboliti vasoattivi. A livello del microcircolo si assiste ad una progressiva paralisi degli sfinteri precapillari che vanno incontro ad una progressiva dilatazione. Le venule invece mantengono il loro tono determinando un ristagno di sangue nei letti capillari (cosiddetta fase ischemica dello shock) che da un lato aggrava ulteriormente lo stato di ipovolemia, dall’altro favorisce l’aggregabilità dei globuli rossi e l’attivazione della Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID). Questo stato favorisce l’instaurarsi della condizione clinica della sindrome multiorgano.

 SEGNI DELLA FASE INTERMEDIA DELLO SHOCK:

- LATTATI: aumento della concentrazione ematica dei lattati > 4 mMol/l: la diminuzione del flusso di sangue ai tessuti degli organi non nobili (cute, muscoli, tessuto adiposo, visceri) e la consensuale carenza di ossigeno comporta, a livello cellulare, uno spostamento nella produzione di energia dal metabolismo aerobio al metabolismo anaerobio. Si viene così a creare un’aumentata produzione di Acido Lattico che prima si accumula nelle cellule e poi diffonde nel torrente sanguigno.

- DIMINUZIONE BE < -5 mEq/l: Il cambiamento dell’equilibrio Acido/Base precede qualsiasi significativa riduzione della Gittata Cardiaca. In accordo con queste variazioni decresce precocemente l’Eccesso di Basi (BE < -5 mEq/l), poiché la neutralizzazione degli  H+ che si verifica in seguito alla aumentata concentrazione ematica di Acido Lattico porta ad un consumo delle Basi. Proprio in base alla riduzione del BE (v.n.−2 a +2 mmol/L), che pertanto rappresenta uno dei dati di laboratorio che indica ipoperfusione tissutale, è possibile delineare la soglia tra semplice emorragia e shock ipovolemico.

- pH e PaCO2: l’emogasanalisi arteriosa, nota semplicemente anche come emogasanalisiemogas o EGA, è un esame che permette di misurare le pressioni parziali dei gas arteriosi (a. femorale o radiale) e il pH del sangue. L’emogasanalisi è indispensabile per la diagnosi di insufficienza respiratoria, per valutarne la gravità e seguirne il decorso durante la terapia. In questa fase il pH permane all’interno del suo range di normalità. Anche i chemocettori del SNC infatti rispondono all’acidemia, innescando un aumento della ventilazione/ minuto che si traduce in  una riduzione della PaCO2  (v.n. 35-45 mm Hg o 4.7-5.9 kPa) (26).

- Il livello di coscienza va incontro a progressiva alterazione con presenza di lieve stato confusionale.

 MANIFESTAZIONI DELLA III FASE DELLO SHOCK EMORRAGICO: 

Dopo una perdita acuta di circa 1/3 del volume di sangue i riflessi cardiovascolari non sono più in grado di adeguare il riempimento del circuito arterioso. A livello del cuore la progressiva diminuzione del precarico compromette il riempimento atriale e provoca una riduzione della gittata cardiaca e la successiva caduta dei valori di PAS. Si assiste così al manifestarsi di uno stato di ipotensione arteriosa franca (durata >20 min.).  Con il presentarsi dell’ipotensione, il paziente può non iperventilare sufficientemente a lungo per mantenere un pH arterioso normale; sopraggiunge così l’acidemia (pH < 7,38).  Si ha l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, con conseguente rilascio degli ormoni dello stress (Adrenalina e Noradrenalina) per opera della Midollare del Surrene, di Ormoni Glicocorticoidi per opera della Corticale del Surrene e di Glucagone per opera del Pancreas. Questi ormoni determinano glicogenolisi, lipolisi e lieve ipopotassiemia. Dunque, nel reparto di Emergenza, i pazienti con emorragia possono presentare lieve iperglicemia (150-170 mg/dl) ed ipokaliemia (3,5- 3,7 mEq / L). La diuresi, che ovviamente rappresenta un ottimo indicatore dello stato di ipoperfusione degli organi, si riduce severamente (< 0,5 ml / Kg / h).

 L’ipotensione, pur alterando significativamente il rapporto Ventilazione/Perfusione, raramente è capace di produrre ipossiemia se le vie aeree sono pervie, il polmone non è danneggiato e lo sforzo respiratorio è adeguato.

MANIFESTAZIONI FINALI DELLO SHOCK EMORRAGICO: 
A questo punto, se la perfusione tissutale è restaurata si può assistere ad un recupero; altrimenti, se l’ipovolemia persiste, la vasocostrizione periferica costituisce un fattore aggravante in quanto instaura un circolo vizioso innescato dall’ipoperfusione e dall’ampio danno cellulare. La riduzione del flusso ai centri midollari vasomotori deprime l’attività dei riflessi compensatori. Il risultato dell’ipoperfusione tissutale e del metabolismo anaerobio è quindi costituito da anossia, ipercapnia e acidosi lattica. Le riserve energetiche delle cellule diminuiscono progressivamente e, poiché l’integrità delle membrane cellulari risulta compromessa, si assiste alla liberazione nel circolo sanguigno dei componenti cellulari. La funzione cardiaca è depressa a causa del rilascio di fattori “deprimenti” (citochine) prodotti dai leucociti a livello di tutti gli organi ipoperfusi. Nel fegato, il danno da infiammazione e da Radicali liberi dell’Ossigeno prodotti dai Neutrofili è costituito da una persistente microischemia epatica, con conseguente produzione di irregolari danni centrolobulari che potrebbero portare ad un immediato aumento delle Transaminasi. A livello renale, in relazione al grado di insulto di tipo ipotensivo, si potrebbe manifestare spasmo acuto delle arteriole preglomerulari e conseguente Necrosi Tubulare Acuta con rapida evoluzione verso l’Insufficienza Renale Acuta. 
Nello stato di shock conclamato si aggiunge inoltre un elemento aggravante l’ipoperfusione periferica: l’attivazione della cascata coagulativa sottoforma di Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID). La CID si verifica a carico di tutti gli organi, ma la microischemia che si produce a livello dei vasi intestinali costituisce, probabilmente, una complicazione ulteriore dello scompenso circolatorio. Infatti, la rottura della barriera della mucosa favorirebbe, in base all’ipotesi più comunemente accettata, il passaggio di batteri e di tossine batteriche all’interno del torrente ematico. Cambiamenti simili si avrebbero a carico della rete capillare dei polmoni dove la comparsa di un edema interstiziale ed alveolare prelude ad una riduzione del passaggio dei gas (ARDS, Adult Distress Respiratory Syndrome). Poiché le sostanze batteriche sono dei potenti agenti vasodilatatori i meccanismi vasocostrittori, nonostante l’intensa attività simpatica, potrebbero essere inibiti e non essere in grado di sostenere ulteriormente la PA. In questa fase il paziente è in uno stato di coma.

In base alla progressione dello shock ipovolemico appena descritta è possibile identificare le seguenti condizioni:

  1. Stato di semplice emorragia o ipovolemia (shock ipovolemico leggero): Sanguinamento sospetto o perdita sospetta con FC < o > 100 / min., FR normale, PA normale, BE normale.
  2. Stato di emorragia o ipovolemia con ipoperfusione (shock ipovolemico moderato): Sanguinamento sospetto o perdita sospetta con BE < -5 mEq/l e persistente FC > 100 /min.
  3. Shock ipovolemico (shock ipovolemico grave): Sanguinamento o perdita sospetta associati ad almeno 4 tra i criteri visti.

 

 TERAPIA DELLA CID: l’end-point primario è la risoluzione della causa della CID, mentre gli end-point clinici prevedono protocolli articolati in relazione alla presenza e gravità dei fattori trombotici o fibrinolitici.  La terapia presuppone:

  1. - la rimozione del fattore iniziale che ha scatenato la coagulopatia:  bloccare le fonti emorragiche, trattare l’infezione che la sottende, rimuovere i residui placentari nella ritenzione di placenta, rimuovere il tessuto neoplastico, aspirare le raccolte di sangue dopo gli interventi chirurgici. La rimozione del fattore eziologico iniziale è quasi sempre sufficiente a risolvere la condizione.
  2. - il trattamento specifico del disordine emocoagulatorio;
  3. - la reintegrazione della volemia.

  Quando si manifesta il quadro acuto della defibrinazione, il trattamento del disordine emocoagulatorio può essere eseguito in modo razionale solo nei pochissimi casi in cui è possibile discriminare fra C.I.D. e P.F. e, nell’ambito della C.I.D., fra fase in cui prevale la deposizione di microtrombi e la fase di fibrinolisi reattiva.

L’eparina è il farmaco da utilizzare in prima istanza nella CID subacuta, negli stadi iniziali della CID, per arrestare la formazione di microtrombi ed il consumo di fibrinogeno. L’eparina, infatti, inibisce l’azione della trombina sul fibrinogeno, la generazione della tromboplastina, l’azione della tromboplastina già formata e la trasformazione della protrombina in trombina. ciò è valido solo se non sono già presenti perdite ematiche e la DIC è stata scoperta con gli opportuni esami di  laboratorio ed è perciò ancora asintomatica.

L’uso di farmaci   antifibrinolitici è indicato solo in un secondo tempo od un presenza di sanguinamenti clinicamente pericolosi allo scopo di ridurre un’eccessiva produzione di prodotti di degradazione della fibrina che possono prolungare lo stato emorragico.

 Nella P.F., ma solo nella sua forma pura, è indicato invece l’uso di  farmaci antifibrinolitici fin dall’inizio.

 EPARINA: L’uso di eparina nella D.I.C., o di antifibrinolitici nella P.F. (pathologic fibrinogenolysis), deve precedere o quanto meno accompagnare la terapia trasfusionale intesa a reintegrare la volemia ed il patrimonio dei fattori della coagulazione. Senza eparina e antifibrinolitici, con la terapia trasfusionale non si fa altro che fornire nuovo substrato alla coagulopatia e, in definitiva, accentuarne ulteriormente la gravità. Come fluidi da infusione è consigliabile limitarsi al plasma o al sangue intero; le soluzioni di fibrinogeno sono da evitare   anche per l’elevato rischio di trasmettere un’epatite virale e per l’elevato contenuto di plasminogeno.  E’ anche preferibile evitare l’uso di sostituti plasmatici che possono accentuare la diluizione dei fattori della coagulazione o, addirittura, aggravare la coagulopatia formando complessi inattivi col fibrinogeno come nel caso del destrano.

Per quanto riguarda l’eparina, uno degli schemi di dosaggio proposto prevede la somministrazione endovenosa iniziale rapida di 50 UI/Kg di peso corporeo, seguita dalla infusione endovenosa  continua di 1000 UI/ora.

Concentrati di piastrine: per correggere la trombocitopenia (e anche come fonte del fattore V piastrinico);

Crioprecipitati per reintegrare il fibrinogeno e il fattore VIII; il crioprecipitato è un emoderivato che si ottiene per separazione dal plasma congelato e sottoposto a lentissimo scongelamento. E’ formato soprattutto da fibrinogeno, dal fattore VIII della coagulazione, dalla sieroalbumina e  da altri fattori della coagulazione, che possono essere utilizzati nel trattamento di particolari sindromi emorragiche (CID, afibrogenemia, emofilia A ecc.).

Plasma fresco congelato: per aumentare il tasso del fattore V e di altri fattori della coagulazione e come fonte di antitrombina III, che può anch’essa risultare ridotta a seguito di una CID.

Per quanto riguarda i farmaci antifibrinolitici, il dosaggio varia da sostanza a sostanza. L’acido tranexamico si somministra per via endovenosa (1 g ogni sei ore) e  successivamente si può continuare con iniezioni endomuscolari o per via orale. Per l’acido epsilonaminocaproico (EACA), la dose iniziale è di 4-5 g per via endovenosa, seguita da 1 g ogni 4 ore, sempre per via endovenosa.

Una posizione a parte spetta ad un inibitore polipeptidico delle proteasi, estratto dalla parotide e dal polmone dei bovini   noto col nome di aprotinina (Trasylol fl e.v. 100.000, 200.000, 500.000 UI). Secondo l’ipotesi oggi prevalente (peraltro non condivisa da tutti), il Trasylol presenta infatti la caratteristica di avere una doppia azione, antifibrinolitica ed antitromboplastinica; inoltre ha un periodo di emivita relativamente breve (150 minuti), fatto che riduce il rischio di fenomeni da accumulo. Il Trasylol, infine, inibisce  l’attivazione delle chinine, riducendo la vasocostrizione periferica e migliorando le condizioni del microcircolo. La dose media del Trasylol è 200.000 UI per iniezione endovenosa lenta come prima somministrazione, seguita poi da infusione endovenosa alla velocità di circa 100.000 UI all’ora per un totale di 500.000-600.000 U.I..  Molti propongono di trattare con eparina tutte indistintamente le sindromi acute da defibrinazione. Altri invece sostengono che sia preferibile usare il Trasylol al posto dell’eparina, rammentando appunto che il Trasylol possiede una doppia azione antitromboplastinica ed antifibrinolitica, e quindi sarebbe in grado di contrastare efficacemente sia la tendenza alla coagulazione intravascolare sia l’attivazione, primaria o secondaria, della fibrinolisi.

- Proteina C ricombinante:  bolo di 100 UI/Kg seguito da infusione di 50-80  UI/Kg ogni 6 ore fino a normalizzazione degli indici emostatici

- Proteina C attivata estrattiva: 5.000-10.000 UI ogni 6 ore

 

In sintesi la terapia della CID da emorragia prevede:

  • Eparina
  • Antifibrinolitici
  • Concentrato di piastrine
  • Crioprecipitati o fibrinogeno per correggere il deficit di Fibrinogeno (<1 gr/L) e fattore VIII
  • Fattori della coagulazione
  • Plasma fresco per reintegrare le perdite del fattore V e antitrombina III
  • Trombomodulina ricombinante e Selenio: non ancora disponibili nella farmacopea italiana 
PROFILASSI: eparina a 500 UI/ ora in pompa infusionale, riducendo se necessario, monitorizzando la coagulazione;

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Endocrinologia, Ginecologia, Novità

ANOVULAZIONE IN ADOLESCENTI NON OBESE NATE CON BASSO PESO PER L’ETA’ GESTAZIONALE: STUDIO CLINICO.

Le adolescenti nate con basso peso in relazione all’età gestazionale sono ad alto rischio per iperinsulinismo, scarsa sensibilità all’azione dell’FSH, iperandrogenismo subclinico (di origine ovarica e/o surrenalica), ridotta percentuale di ovulazione, adiposità di tipo centrale a dislipidemia anche se non obese (1-8).

Il meccanismo che sta alla base di questa associazione non è esattamente conosciuto, ma l’insulino-resistenza iperinsulinemica è stata proposta come il fattore etipatogenetico chiave (5,9,10).

Noi abbiamo testato questa ipotesi sviluppando uno studio in cui gli effetti della sensibilizzazione all’insulina sono stati saggiati in donne eumenorroiche, adolescenti non obese nate con basso peso in relazione all’epoca gestazionale (Small For Gestazional Age, SGA) con anovulazione,  adiposità di tipo centrale, dislipidemia e iperandrogenismo subclinico.

Le adolescenti nate con basso peso in relazione all’età gestazionale sono ad alto rischio per iperinsulinismo, scarsa sensibilità all’azione dell’FSH, iperandrogenismo subclinico (di origine ovarica e/o surrenalica), ridotta percentuale di ovulazione, adiposità di tipo centrale a dislipidemia anche se non obese (1-8).

Il meccanismo che sta alla base di questa associazione non è esattamente conosciuto, ma l’insulina-resistenza iperinsulinemica è stata proposta come il fattore etipatogenetico chiave (5,9,10).

Noi abbiamo testato questa ipotesi sviluppando uno studio in cui gli effetti della sensibilizzazione all’insulina sono stati saggiati in donne eumenorroiche, adolescenti non obese nate con basso peso in relazione all’epoca gestazionale (Small For Gestazional Age, SGA) con anovulazione,  adiposità di tipo centrale, dislipidemia e iperandrogenismo subclinico.

Obiettivo dello studio: dopo aver documentato lo stato anovulatorio, tutte le ragazze ricevevano una compressa di metformina (Metforal, Ablogen Pharma,) da 850 mg da assumere una volta al dì al momento del pranzo per 90 giorni. Prelievi di sangue erano effettuati in fase follicolare precoce (5°-8° giorno del ciclo) prima dell’inizio della terapia per documentare lo stato di anovulazione, poi durante ed infine dopo i tre mesi di terapia. Erano valutate la glicemia, l’insulinemia, le lipoproteine a bassa densità (LDL), le lipoproteine ad alta densità (HDL), i trigliceridi, LH, FSH, 17-b-estradiolo, diedro-epi-androsterone-solfato (DHEA-S), androstenedione, testosterone, SHBG; il free androgen Index (FAI) e l’indice di testosterone free (FAI = testosterone (nml/L) x 100/SHBG (nmol/L) (14). L’emocromo e i tests per la funzionalità renale ed epatica erano anch’essi effettuati prima e dopo la terapia con metformina come valutazione addizionale.

I valori ricavati dalle persone sottoposte allo studio erano paragonate con quelli di un gruppo controllo costituito da giovani donne in apparente buona salute e che presentavano alla nascita un peso normale a termine di gestazione.

 

Metodi: la glicemia era misurata con il metodo della glucosio-ossidasi. L’insulinemia era misurata con IMX (Abbott Diagnostics, Santa Clara, California). La media intra- e fra- i coefficienti di variazione (CV) era di 4.7% e 7.2% rispettivamente. LH ed FSH misurati con il metodo di immunochemioluminescenza (Immulite 2000; Diagnostic Products, Los Angeles, CA) con CV di 3.5% e 5.0% per LH e 4.6% e 6.3% per FSH. L’ E2 , DHEAS, Androstenedione, testosterone e SHBG erano dosati ricorrendo al metodo radioimmunologico. I campioni di siero erano conservati a -20 °C fino all’esame.

 

Valutazione ovulatoria: prima di iniziare la terapia con metformina, ci si assicurava della persistenza dell’anovulazione per almeno tre mesi mediante monitoraggio follicolare ecografico al 7°, 12°, 16° e 22° giorno del ciclo e valutazione ematica del progesterone  ematico al 21° giorno del ciclo. L’anovulazione era diagnosticata mediante la visualizzazione della mancata maturazione e deiscenza follicolare e con valori sierici di progesterone <0.7 ng/ml (8).

 

Rapporto vita/fianchi e composizione del corpo: la circonferenza della vita era misurata a livello dell’ombelico alla fine dell’espirazione. La circonferenza dei fianchi era misurata a livello della massima sporgenza antero-posteriore. Le misure erano ripetute tre volte e la media delle misure media era utilizzata per il calcolo del rapporto e le successive valutazioni.

La composizione del corpo era valutata mediante assorbiometro a raggi X dual-energy usando un apparecchio Lunar Prodigy. Tutti gli studi erano effettuati usando i programmi software Lunar (versione 3.4 e 3.5 Lunar Corp., Madison, WI). Il grasso assoluto e la massa magra (in Kg) era valutati complessivamente e per le singole regioni del corpo.  La regione toracica era delimitata fra la linea orizzontale sotto il collo, la linea laterale alle costole e le linee oblique che attraversano il collo femorale. La regione addominale come l’area compresa fra la cupola del diaframma e la sommità del grande trocantere. Il totale delle dosi radioattive per ogni esame era di 0.1 mSv. Il CV per la precisione della scansione era calcolato da 30 consecutive scansioni  di una idrossiepatite esterna, luciata,  Hologic phantom (Hologic, Inc, Waltham, MA),   era 2.0% e 2.6% per il grasso e per la massa magra rispettivamente. Il CV intra-individuale per la massa grassa addominale era 0.7% come assicurato da tre consecutive scansioni su 14 persone.

Sessanta  studentesse in buona salute si offrirono volontarie per costituire un gruppo controllo per la composizione del corpo; queste ragazze erano di origine campana e vivevano tutte nella stessa area geografica ed avevano tutte la stessa età., la stessa epoca di insorgenza della pubertà e la stessa taglia.

 

Analisi statistica ed etica: i risultati sono espressi come media ± SEM. Un t test a doppia faccia era utilizzato per le comparazioni statistiche, se non menzionato diversamente; un livello significativo era posto a valore P <0,05.

Il protocollo di studio fu approvato dalla Commissione Etica dell’Università. Consenso informato era richiesto a tutte le persone  sottoposte allo studio e dai loro genitori.

RISULTATI     

 La tabella 1 riassume le caratteristiche cliniche e i risultati endocrino-metabolici.

Le adolescenti SGA anovulatorie presentavano elevati livelli di insulinemia, trigliceridi, androgeni e FSH; questa condizione rimane stabile fino all’inizio della terapia con metformina. Questo intervento con metformina era accompagnato da un calo insulina fast e dei livelli sierici androgenici e lieve abbassamento del profilo ematico lipidico (per tutti P ≤0.01).

Values are mean ± SEM. FAI, [testosterone (nmol/liter) x 100/SHBG (nmol/liter)].

1 Weight at term birth: normal group, 3.3 ± 0.1 kg; anovulatory SGA group, 2.3 ± 0.1 kg (P 0.0001 vs. normal).

2 Ref. 8 .

3 P 0.01;

4 P 0.001; and

5 P 0.0001 vs. normal.

6 P 0.01 and

7 P 0.0001 vs. pretreatment.

 

 

La tabella 2 mostra i risultati della composizione del corpo. Al momento di iniziare il trattamento con metformina le ragazze anovulatorie SGA presentavano un elevato WHR, un eccesso di grasso (in particolare addominale) e una ridotta percentuale di massa magra. Dopo tre mesi di trattamento con metformina ognuna di queste anomalie era attenuata ; i miglioramenti più vistosi si ottenevano dopo una marcata riduzione del grasso addominale e un incremento della massa magra (fig. 1) mentre il peso totale del corpo rimaneva inalterato. 

Values are mean ± SEM. BMD, Bone mineral density; BMC, bone mineral content.

1 Healthy volunteers, matched for age and body size.

2 P 0.05 and

3 P 0.01 vs. control.

4 P 0.01 and

5 P 0.0001 vs. pretreatment

DISCUSSIONE

Le ragazze adolescenti che partecipano a questo studio sono state selezionate basandoci essenzialmente su due consecutivi criteri: primo: un peso alla nascita basso per l’epoca gestazionale (SGA) basso e, secondo criterio, cicli anovulatori in assenza di obesità. Queste adolescenti inoltre presentavano iperinsulinemia, eccesso di adipe addominale, un elevato rapporto LDL/HDL, elevati livelli di trigliceridi, androgeni, FSH. LH, come precedentemente riportato in adolescenti SGA che sono state selezionate attraverso altri criteri come il basso peso alla nascita soltanto, pubarca precoce, pubertà precoce, e/o bassa statura. In aggiunta, questo gruppo di ragazze anovulatorie SGA aveva una ridotta percentuale di massa corporea magra. Il risultato più innovativo di questa ricerca si riferisce ai concomitanti effetti del trattamento con metformina sulla funzione gonadica e la composizione corporea: l’ovulazione era indotta mentre le percentuali ndi grasso e massa magra corporea evolveva verso la normalità e ciò al di là delle variazioni del BMI e senza particolari indicazioni riguardanti dieta, esercizi fisici e mutamenti di stile di vita.

L’incremento della frequenza dei cicli ovulatori dopo aver iniziato il trattamento con metformina era rapido e sincronizzato, il 50% dei cicli ovulatori occorreva dopo 6 settimane di trattamento con metformina. Questa risposta ovulatoria alla metformina nelle adolescenti SGA è sempre più omogenea e precoce rispetto alle donne più anziane, non obese adolescenti con iperandrogenismo dopo pubarca precoce (14). Queste osservazioni suggeriscono che l’anovulazione associata alla SGA è sostenuta dall’insulina resistenza iperinsulinemica piuttosto che dall’iperandrogenismo primario ovarico o surrenalica e che la iporesponsività all’FSH, se solitaria, può essere superata, precocemente a questa età come si è visto dalle percentuali di ripristino dell’ovulazione.

La composizione del corpo delle adolescenti anovulatorie SGA nonobese si presenta caratterizzata da una ridotta percentuale di massa magra del corpo ed eccesso relativo di grasso in particolare nella regione addominale. Queste osservazioni si adattano bene in una prospettiva longitudinale in cui primariamente le bimbe SGA con crescita superiore alla norma mantengono una ridotta percentuale di massa magra muscolare (21) e cominciano a presentare insulino-resistenza (22); successivamente le ragazze prepuberi SGA sono insulino-resistenti (1,23) e iniziano a presentare eccesso di grasso addominale (24) e alla fine  le donne magre con sindrome da policistosi ovarica si presentano magre ma con eccesso di percentuale di grasso (25).

Il trattamento con metformina si è dimostrato capace di aumentare la massa magra e contemporaneamente diminuire la percentuale di grasso corporeo ed in particolare il grasso addominale durante tre mesi di trattamento senza che cambi il BMIe senza cambiare abitudini e stile di vita. L’effetto normalizzante della metformina sulla slhouette e sulla composizione corporea delle adolescenti SGA anovulatorie indica che l’ambiente endocrino-metabolica governa la composizione corporea di queste ragazze piuttosto che viceversa e ciò suggerisce che l’insulina resistenza iperinsulinemica è la componente chiave di questo processo e probabilmente anche di altri fenomeni collegati come dislipidemia e iperandrogenismo.

L’osservazione che la massa magra corporea aumenta in contemporanea con la diminuzione della iperinsulinemia e l’iperandrogenemia fu una sorpresa inaspettata particolarmente perché per ogni riduzione di iperisulinemia nelle SGA ci si attende una riduzione della ipersecrezione di GH (26). Perciò un prossimo interrogativo sarà di chiedersi se il trattamento con metformina sia indicato per ridurre la secrezione di GH nelle adolescenti con iperandrogenismo iperinsulinemico. Se così fosse si potrebbe ipotizzare un nuovo concetto e cioè che  la chiave per ottenere un’invidiabile silhouette e mantenerla, come per la composizione corporea e l’ovulazione in giovani donne consiste nella sensibilità all’insulina al dilà di iperandrogenismo o ipersomatropismo.

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Andrologia, Endocrinologia, Ginecologia, Sessualità

Sindrome di Morris o femminilizzazione testicolare o AIS

La sindrome di Morris è una malattia rara che che si instaura durante lo sviluppo degli organi e degli apparati riproduttivo e genitale fetali. Consiste essenzialmente in una insensibilità dei testicoli all’azione degli androgeni con il risultato di sviluppare una persona fenotipicamente, e legalmente, donna con cariotipo maschile (45,XY). Perciò è chiamata anche sindrome da femminilizzazione testicolare e anche sindrome da insensibilità agli androgeni (AIS, Androgen Insensitivity Syndrome) (1).

Etiologia: L’insensibilità dei tessuti agli androgeni è causata da un allele recessivo (indicato con tfm) che si trova nel cromosoma X (X-linked). Altre mutazioni recettoriali sono state progressivamente scoperte ed indicate come la causa dell’insensibilità dell’azione androgenica (3-7)

E’ pertanto la madre che trasmette tale condizione. La prole geneticamente maschile sarà per il 50% affetta, mentre le figlie geneticamente XX saranno per il 50% portatrici. L’insensibilità dei tessuti bersaglio fetali all’azione degli ormoni androgeni ha come conseguenza lo sviluppo di gonadi maschili ritenute in addome, sviluppo caratteri sessuali femminili secondari (mammelle, no utero e ovaie!), ipoplasia vaginale (2,3).

Il processo della differenziazione sessuale è un sistema complesso di sviluppo regolato da fattori genetici e ormonali, che si svolge nelle prime fasi della gravidanza e usualmente si completa entro i primi 2-3 mesi di gravidanza. Al momento del concepimento si stabilisce infatti il sesso cromosomico del nuovo individuo: infatti se l’ovocita (che ha solo cromosomi sessuali X) viene fecondato da uno spermatozoo con X ne risulterà un embrione 46,XX (cioè con corredo cromosomico femminile); se invece viene fecondato da uno spermatozoo Y ne risulterà un embrione 46,XY (cioè con corredo cromosomico maschile). Indipendentemente dall’assetto cromosomico, nelle prime fasi di sviluppo embrionario, fino all8a w sia le gonadi primitive sia l’aspetto dell’apparato genitale sono uguali. Con il procedere dello sviluppo dell’embrione, la gonade primitiva subisce una serie di trasformazioni che la rendono differente tra i due sessi, sia per quanto riguarda gli aspetti morfologici sia per la funzione endocrina. In particolare, il gene SRY (Sex determining Region of Y chromosome) presente sul braccio corto del cromosoma Y determina, anche con la cooperazione con altri geni, la differenziazione della gonade primitiva in testicolo nei feti con cariotipo 46,XY.
Il testicolo fetale produce degli ormoni che determinano la modificazione dell’apparato riproduttivo (cioè degli organi genitali interni ed esterni) in senso maschile.Come accennato, fino alla 8° settimana di gestazione l’apparato riproduttivo è del tutto uguale in ambedue i sessi e di “aspetto femminile”. Nei feti in cui si è formato un testicolo si ha una trasformazione degli organi genitali interni ed esterni in senso maschile per l’azione principalmente di due ormoni: l’ormone antimulleriano, prodotto dalle cellule di Sertoli e il testosterone, prodotto dalle cellule di Leydig, e del suo metabolita DHT, più attivo, prodotto direttamente nei tessuti bersaglio per l’azione dell’enzima 5-alfa-reduttasi.
Se l’ormone antimulleriano (AMH), il testosterone o il diidrotestosterone  (DHT) non vengono prodotti o non riescono a funzionare, totalmente o parzialmente, il feto non potrà sviluppare le strutture riproduttive maschili e presenterà alla nascita un aspetto femminile o con vari gradi di ambiguità dei genitali. Il testosterone è coinvolto principalmente nello sviluppo e differenziazione delle strutture  derivate dai dotti di Wolff, mentre il 5-alfa-diidrotestosterone (DHT),  è il ligando attivo sul seno urogenitale, il tubercolo e le strutture derivate (8). Il gene del recettore degli androgeni si trova sul cromosoma X  e precisamente sui loci  Xq11–12 e codifica per una proteina con una massa molecolare di circa 110 kDa. Sono state identificate finora 6 mutazioni del gene del recettore per gli androgeni.
La sindrome da insensibilità agli androgeni (Androgen Insensitivity Syndrome, AIS), nota in precedenza come femminilizzazione testicolare, provoca un’interruzione dello sviluppo dell’apparato riproduttivo nel feto maschio. Nel suo corpo si sviluppano i testicoli embrionali che iniziano a produrre androgeni. Ma tali ormoni maschili non possono completare uno sviluppo dei caratteri maschili a causa di una rara insensibilità dei tessuti fetali agli androgeni. Per questo motivo, le caratteristiche genitali esterne si sviluppano seguendo le linee femminili (come sistema di emergenza), dopo che lo sviluppo degli organi femminili interni è già stato interrotto dall’AMH prodotto nel feto dai testicoli.
L’insensibilità dei tessuti agli androgeni è causata da un gene che si trova nel cromosoma sessuale X e l’AIS è una condizione recessiva legata al cromosoma X da parte della madre (in circa un terzo dei casi, questa condizione è il risultato di una mutazione spontanea). Una madre portatrice di un gene difettoso ha una possibilità su due che suo figlio XY sia affetto da AIS e una possibilità su due che una figlia XX sia lei stessa portatrice di un gene difettoso. Le donne XX possono sottoporsi a test specifici per verificare se sono portatrici.
L’AIS è uno fra i numerosi “Disordini della Differenziazione Sessuale” (DSD) Può essere considerato una forma intersessuale in quanto c’è un disaccordo tra il sesso genetico e la formazione dei genitali esterni.
Questa condizione tuttavia è differente dalla transessualità. Le affette da questa sindrome sono dal punto di vista anatomico, psicologico, legale e sociale delle donne.
L’AIS è una condizione poco frequente e perciò è inclusa nella lista delle malattie rare del Ministero della Sanità. La condizione di “Malattia Rara” consente l’esenzione dal ticket con il codice RNG010 (RNG010); nella lista del Ministero l’AIS è presente con la vecchia denominazione “Pseudoermafroditismi”

Classificazione: l’insensibilità agli androgeni può essere di vari gradi, da 1 (leggera) a 7 (totale o completa). Se l’insensibilità agli androgeni è completa (grado 7) si parla di CAIS. Se invece l’insensibilità è parziale (gradi da 1 a 6) si parla di PAIS. Nel PAIS sono quindi comprese situazioni cliniche e fenotipiche  diverse a seconda : della gravità del grado:

Grado 1-2: i genitali esterni appaiono come maschili a tutti gli effetti, ma già al livello 2, i genitali hanno le caratteristiche di quelli di un maschio con ipospadia, ovvero apertura uretrale collocata nella superficie inferiore del pene, e in alcuni casi questa apertura – canale può arrivare fino al glande.

Grado 3:  si hanno forme più mascolinizzate del grado 4, le grandi labbra sono comunque fuse e l’apertura si trova alla base del clitoride – pene. Quando infine le labbra assumono anche l’aspetto e la forma di uno scroto, si parla di fusione labio – scrotale.

Gradi 4-5: troviamo l’evidente presenza di genitali femminili, con il clitoride che si presenta di grandi dimensioni Nel grado 5, inoltre, si può avere una parziale fusione delle grandi labbra, che formano una membrana a copertura dell’apertura della vagina. Nel grado 4 questa membrana di tessuto può arrivare a coprire anche l’uscita dell’uretra. La cavità che ne deriva si chiama seno urogenitale.

Diagnosi CAIS:

  • l’amenorrea è quasi sempre il motivo per cui i genitori della paziente richiedono una consulenza ginecologica e pediatrica. 
  • Fenotipo: nella classica sindrome completa (CAIS), la paziente presenta un fenotipo femminile, gradevole (sindrome delle belle donne) , altezza media o superiore alla norma, cute marmorea, mammelle ben sviluppate, peli pubici presenti e di tipo femminile, peli ascellari assenti.
  • Vagina: L’esame fisico delle pazienti rivela tipicamente una vagina cieca. Generalmente nel caso di AIS, il terzo superiore della vagina può risultare mancante, ma in alcuni casi, la vagina potrebbe non superare 1 o 2 cm di lunghezza. I medici non devono tralasciare di esaminare la vagina nelle pazienti con AIS durante la pubertà, poiché alcune adolescenti potrebbero scoprire il problema da sole, nasconderla e vivere con questo segreto nella paura e nell’isolamento per anni. 
  • ernia inguinale bilaterale.
  • Cariotipo: determina il sesso gonadico e induce a ricercare l’insensibilità agli androgeni.
  • USG: Lo studio ecografico dell’addome conferma la diagnosi rilevando le gonadi ritenute e l’assenza di utero ed ovaie.

Management: Molti pediatri raccomandano l’analisi cromosomica per ogni ragazza che evidenzi all’esame clinico un’ernia inguinale. Se viene individuato un cromosoma Y, è consigliabile procedere alla gonadectomia immediatamente a causa del rischio di degenerazione neoplastica (gonadoblastoma, teratoblastoma e, molto raramente cistoadenofibroma papillifero (9), cisti gonadali (10)). Questa opinione trova però dissenzienti numerosi AA. che consigliano di operare una vigile attesa almeno fino al compimento della pubertà (18-20 anni) confrontando il basso il rischio di degenerazione neoplastica e gli indubbi vantaggi di una buona impregnazione ormonale.  Nelle donne CAIS, infatti, i testicoli producono oltre agli androgeni, ai quali l’organismo Morris è insensibile, anche gli estrogeni che sviluppano la loro azione sull’organismo favorendo la crescita e la maturazione dei caratteri sessuali secondari femminili. Dopo la pubertà molt AA. consigliano comunque di evitare la gonadectomia considerando che il rischio di degenerazione neoplastica è molto basso nelle pazienti CAIS. Invece, in caso di PAIS, dopo la pubertà è assolutamente necessario procedere con la gonadectomia a causa dell’elevato rischio neoplastico e della parziale sensibilità agli androgeni.

Terapia sostitutiva ormonale: Quando le gonadi vengono rimosse dopo la pubertà, è necessario ricorrere a una terapia sostitutiva a base di ormoni femminili a lungo termine per prevenire i sintomi della menopausa, contro l’osteoporosi e per proteggere le pazienti dalle malattie cardio-vascolari. Quando l’asportazione delle gonadi viene eseguita nel periodo dell’infanzia o della fanciullezza, la terapia viene iniziata solitamente a 10 o 11 anni, per permettere l’inizio della pubertà.

Prevenzione osteoporosi: La ridotta densità ossea pare sia più frequente nelle donne con AIS rispetto alle donne XX. La causa non è chiara. L’assenza di una terapia ormonale sostitutiva è un fattore di rischio, anche se alcune pazienti adulte con AIS presentano una ridotta densità ossea nonostante la terapia ormonale. Probabilmente ciò è dovuto al fatto che, durante il periodo in cui dovrebbe avvenire la costruzione delle ossa sane, le ‘ragazze XY’ producono un tasso di estrogeni inferiore a quello delle ragazze XX con le ovaie. Nelle ragazze XX la produzione di estrogeni inizia all’incirca a 8 anni (vale a dire 1 o 2 anni prima dello sviluppo mammario), per questo motivo potrebbe essere consigliabile la somministrazione di piccole dosi supplementari di estrogeni nelle pazienti con AIS a partire da questa età (1). Tuttavia, l’insensibilità agli androgeni è essa stessa responsabile della bassa densità ossea nonostante l’assunzione di estrogeni.

Vaginoplastica: Sull’intervento di plastica vaginale c’è unanimità di consenso. Si può risolverla con apposite tecniche chirurgiche, illustrate in altro capitolo.

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References:

  1. Greenspan – Endocrinologia generale e clinica – Piccin
  2. Dell’Edera D1, Malvasi AVitullo EEpifania AATinelli ALaterza FNovelli APacella EMazzone ENovelli G.  Androgen insensitivity syndrome (or Morris syndrome) and other associated pathologies.   Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010 Nov;14(11):947-57.
  3. Raicu F1, Giuliani RGatta VPalka CFranchi PGLelli-Chiesa PTumini SStuppia LNovel mutation in the ligand-binding domain of the androgen receptor gene (l790p) associated with complete androgen insensitivity syndrome.  Asian J Androl. 2008 Jul;10(4):687-91.
  4. Jääskeläinen J1, Mongan NPHarland SHughes IAFive novel androgen receptor gene mutations associated with complete androgen insensitivity syndrome.  Hum Mutat. 2006 Mar;27(3):291.
  5. McPhaul MJ Androgen receptor mutations and androgen insensitivity. Mol Cell Endocrinol. 2002 Dec 30;198(1-2):61-7.
  6. Narumi SAmano NHachiya RIshii THasegawa TA novel mutation of androgen receptor gene in complete androgen insensitivity syndrome.   Clin Pediatr Endocrinol. 2007;16(2):59-61. doi: 10.1297/cpe.16.59. Epub 2007 May 17.
  7. Sultan CLumbroso SPoujol NBelon CBoudon CLobaccaro JM.Mutations of androgen receptor gene in androgen insensitivity syndromes.   J Steroid Biochem Mol Biol. 1993 Nov;46(5):519-30.
  8. Brinkmann AO  Molecular basis of androgen insensitivity.  Mol Cell Endocrinol. 2001 Jun 20;179(1-2):105-9.
  9. Ozdemir OSari MEAkmut ESelimova VUnal TAtalay CR.  Complete androgen insensitivity syndrome with a large gonadal serous papillary cystadenofibroma. J Hum Reprod Sci. 2014 Apr;7(2):148-50. doi: 10.4103/0974-1208.138875.
  10. Yanai Y, Hiroi H, Osuga Y, Fujimoto A, Momoeda M, Yano T, Taketani Y. Androgen insensitivity syndrome with serous gonadal cyst. Fertil Steril. 2008 Nov;90(5):2018.e9-11.