Endocrinologia, PMA

Ringiovanimento ovarico con PRP (Platelet Rich Plasma)

Il ringiovanimento delle ovaie è una procedura che può creare nuovi follicoli nelle ovaie di donne che non sono in grado di concepire a causa della menopausa precoce, senescenza ovarica precoce (POF), età materna avanzata o scarsa riserva ovarica.Gli ovociti si formano solo durante la vita fetale e alla 20a settimana di vita intrauterina il pool follicolare è già interamente costituito. Da quel momento i follicoli cominciano un processo di inesorabile progressivo esaurimento. Alla nascita molti ovociti sono già andati incontro ad apoptosi e i follicoli primordiali sono presenti in numero variabile tra 700.000 e 1 milione. Questo numero rappresenta la riserva ovarica di ogni donna in epoca prepuberale. Fisiologicamente si assiste poi ad una progressiva riduzione numerica dei follicoli primordiali a causa di fenomeni degenerativi che ne determinano la perdita. Nella donna adulta, il tasso di consumo di follicoli non è costante ma accelera con l’età.  Il patrimonio follicolare a 40 anni è ridotto del 75% ed alla menopausa si registrano <1.000 follicoli ed iporesponsivi.   I tassi di natalità vivi della FIVET diminuiscono fino a zero dopo i 42 anni e non si hanno gravidanze cliniche dopo i 46 anni. La deplezione follicolare avviene gradualmente con l’età e si accelera, probabilmente a causa di alterazioni delle funzioni immunitarie indotta, in pubertà,  da persistenza funzionale del timo oppure, dopo i 33 anni, indotte dall’età (1-5).

Molte donne con riserva ovarica ridotta o esaurita, non sono in grado o non vogliono, per ragioni personali, ricorrere all’ovodonazione o adottare un figlio. I nuovi follicoli si sviluppano nelle ovaie in circostanze normali e gli ovociti prodotti sono idonei a rendere possibile una gravidanza spontanea. Tuttavia, occorre considerare la possibilità di un concepimento spontaneo coincidente con quel periodo. Infatti possono avvenire concepimenti spontanei anche a 49 anni, ma la probabilità statistica effettiva di un simile vento è veramente minima e gravata da un’elevata incidenza di malformazioni genetiche fetali a causa dell’età avanzata della gravida.

Il rationale della tecnica è sfruttare il potenziale clinico delle cellule staminali pluripotenti presenti nelle gonadi adulte per indurre neoformazione di gonociti sotto lo stimolo locale di fattori di crescita. In vivo i fattori di crescita sono espressi da molte cellule dell’organismo umano ed in particolar modo da piastrine e globuli bianchi, particolarmente in caso di traumi contusivi o  lacerazioni, per riparare il danno tissutale. Tra molte altre importanti funzioni biologiche ed immunologiche, i fattori di crescita promuovono neoangiogenesi, tessuto connettivo e nervoso mediante l’attivazione delle cellule staminali normalmente presenti in tutti i tessuti (6-12).

Le cellule staminali possono, sotto lo stimolo biologico appropriato, trasformarsi in qualsiasi tipo di cellula del corpo umano, compresi gli ovociti. La presenza di cellule staminali nelle ovaie e la loro trasformazione in ovociti maturi è stata dimostrata nei topi dai ricercatori di Harvard. Le cellule staminali sono anche state dimostrate essere presenti nell’ovaio umano, quindi è possibile che essi possano essere trasformati in ovociti da fattori di crescita contenuti nei leucociti e nelle piastrine che sono state iniettate nell’ovaio. Il primo rapporto di differenziazione in vitro di cellule ovociti da cellule epiteliali di superficie ovarica di ovaie umane adulte è stato pubblicato nel 2005 (10).

Le iniezioni di fattori di crescita, utilizzati per molti tipi di trattamenti medici, sono chiamati PRP (Platelet Rich Plasma) o PDGF (fattori di crescita derivata dalla piastrina).

I fattori di crescita PDGF (Platelet-Derived Growth Factor = Fattori di Crescita Piastrinici) presenti in molte cellule ma  in elevata concentrazione nelle piastrine insieme a molti altri fattori di crescita (1-9).  Il PDGF è un mitogeno importante per le cellule del tessuto connettivo e per alcuni altri tipi di cellule. Si tratta di una molecola dimerica composta da catene di polipeptidi A e B, strutturati in modo disolfuro, che si combinano con gli omo- e gli eterodimeri. Le isoforme di PDGF esercitano gli effetti cellulari legando e attivando due recettori strutturati legati alla proteina della tirosina-chinasi, indicando il recettore α e il recettore β. L’attivazione dei recettori PDGF porta alla stimolazione della crescita cellulare, ma anche ai cambiamenti nella forma cellulare e nella motilità; PDGF induce la riorganizzazione del sistema di filamenti attinici e stimola la chemiotassi, cioè un movimento di cellule diretto verso un gradiente di PDGF. In vivo, il PDGF ha un ruolo importante durante lo sviluppo embrionale e durante la guarigione della ferita. Inoltre, l’eccessiva attività di PDGF è stata implicata in diverse condizioni patologiche. La tesi oncogena del simian sarcoma virus (SSV) è legata alla catena B di PDGF e la trasformazione SSV comporta la stimolazione autocrina da una molecola simile a PDGF. Allo stesso modo, la sovrespressione di PDGF può essere coinvolta nella stimolazione di crescita autocrina e paracrina dei tumori umani. La sovraattività di PDGF è stata inoltre implicata in condizioni non maligne caratterizzate da una maggiore proliferazione cellulare, come l’aterosclerosi e le condizioni fibrotiche (10-15).

I geni per l’espressione delle catene A e B del PDGF sono posizionati rispettivamente sui cromosomi 7 e 22.

La sintesi è spesso aumentato in risposta a stimoli esterni, come l’esposizione a bassa tensione di ossigeno, trombina, trattamento con glucocorticoidi, invecchiamento dei fibroblasti, traumi, stimolazione con vari fattori di crescita e citochine . L’espressione di PDGF-A aumenta anche nelle cellule muscolari lische dell’utero umano durante la ipertrofia fisiologica della gravidanza (16-19).

Come molte altre citochine, il PDGF si lega a α-2-macroglobulina. Questa interazione, che coinvolge PDGF-BB ma non PDGF-AA regola la quantità di PDGF disponibile per l’interazione con i recettori (20-22).

In vivo, il PDGF ha un ruolo importante durante lo sviluppo embrionale e durante la guarigione delle ferite. L’eccessiva attività di PDGF è stata implicata in diverse condizioni patologiche. può essere coinvolta nella stimolazione di crescita autocrina e paracrina dei tumori umani (22-27).

L’utilizzo del concentrato piastrinico (PRP – plasma ricco di piastrine) per uso non trasfusionale, in particolare nella medicina rigenerativa o in dermatologia è una pratica ormai consolidata a livello internazionale. E’ utilizzato da molti anni, con successo, come rigenerante di tessuti danneggiati ad esempio in chirurgia maxillo-facciale e odontostomatologica, in oculistica e nella terapia di ulcere cutanee croniche. L’applicazione per il ringiovanimento ovarico è piuttosto recente (28-34).

La procedura: si prepara il PRP mediante centrifugazione di un prelievo ematico autologo allo scopo di eliminare siero ed eritrociti.  Il preparato si inietta nello stroma ovarico con iniezione transvaginale ecoguidata o in corso di laparoscopia in paziente sedata con propofol.  Dal momento che il PRP è ricavato da sangue autologo, non ci può essere trasmissione di trasmissioni di alcuna malattia e poiché non ci sono sostanze chimiche sintetiche,  la possibilità di una reazione allergica è estremamente improbabile (35-39). 

Nelle donne in amenorrea la procedura può essere effettuata in qualsiasi giorno mentre nelle donne mestruate è consigliabile effettuare l’inizione di PRP durante il flusso mestruale o subito dopo.

Per il monitoraggio post-intervento si procede con il dosaggio sierico di  AMH (ormone antiMullerian), β-inibina, FSH, LH e Estradiolo a intervalli mensili in donne che non hanno mestruazioni e durante il flusso mestruale nelle donne mestruate per un periodo di sei mesi. Se i livelli di AMH aumentano, mentre i livelli di FSH, LH e estradiolo diminuiscono, ci sono prove obiettive di ringiovanimento ovarico.  È importante ricordare che qualsiasi effetto terapeutico di fattori di crescita può richiedere 3-6 mesi prima di rendersi evidente. Anche se si osserva la rigenerazione ovarica, la gravidanza non può necessariamente verificarsi, in quanto potrebbero esserci altri fattori che potrebbero interferire con il concepimento naturale. AMH <1 ng/ml e Inibina B <45 pg/ml assumono un valore prognostico negativo. A differenza dell’FSH, AMH e Inibina B restano costanti nelle varie fasi del ciclo ovarico e non sono influenzati da patologie o farmaci.

Conta dei follicoli antrali e calcolo del volume ovarico
E’ un’indagine ecografica transvaginale, molto semplice da eseguire, poco costosa e ripetibile, che rappresenta comunque un ottimo indice per la valutazione della riserva ovarica.
L’indagine deve essere eseguita nei primi giorni del ciclo mestruale (dal 3° al 5° giorno) quando è possibile osservare i piccoli follicoli denominati antrali, in ogni ovaio. Sono follicoli aventi un diametro di circa 2-6 mm.
In condizioni di buona fertilità si osservano in genere >5 follicoli antrali in ogni ovaio e ciascun ovaio ha un volume superiore ai 7 cm3; la presenza di un numero di follicoli inferiore a 5 e di un volume inferiore ai 7 cm3 potrebbe far sospettare una riduzione della riserva ovarica.

Per le applicazioni cutanee ora è disponibile la terapia PRP TRANSDERM in elettroporazione. Attraverso una nuovissima apparecchiatura ad alta tecnologia, tra le poche ad essere autorizzate dalla FDA come alternativa elettronica alle iniezioni, è possibile trasferire i Growth Factors senza iniezioni e senza perdere efficacia nella terapia. Tale applicazione ovviamente non è utilizzabile nella PRP.

Caratteristiche delle pazienti da sottoporre a trattamento con PRP: 

1. donne in menopausa o perimenopausa di età <50 anni.
2. Donne aventi una scarsa riserva ovarica, menopausa precoce (POF), bassi livelli di AMH, β-inibina, elevati livelli sierici di FSH.

Un giorno recente è richiesto 2,3 o 4 livelli di FSH, LH e Estradiolo, nonché un livello di ormone anti-morbillo. Se non hai eseguito questi test e vivete a distanza da New York City, richiederli dal tuo medico o il nostro ufficio ti invierà una prescrizione e le prove saranno effettuate presso una comoda stazione di tracciamento del sangue di Quest Laboratory, da cui può ottenere risultati in linea. Quando la tua domanda viene riesaminata, un membro del personale di Advanced Fertility Services ti contatterà, per programmare un appuntamento per la valutazione e la consultazione iniziali. La consultazione preliminare includerà un sonogram vaginale per valutare la tua attuale riserva ovarica e per vedere se le ovaie sono in una posizione favorevole per la procedura di iniezione ovarica. Il sonogramma mostrerà anche se esistono cisti ovariche o altre condizioni patologiche che possono influenzare negativamente le prestazioni della procedura.

Rischi per il paziente: Il trattamento con PRP non presenta effetti collaterali, cionondimeno una preparazione impropria e non conforme ai requisiti di qualità e sicurezza imposti dalla normativa di riferimento può rappresentare un rischio per il paziente. Un procedimento di lavorazione inadeguato potrebbe esporre al rischio di contaminazione batterica e/o infezioni. Inoltre occorre tener presenti i rischi correlati alla tecniche di approccio chirurgico dell’iniezione intraovarica.

Tale terapia può essere eseguita solo in strutture autorizzate all’utilizzo di emoderivati. Il PRP,  anche definito gel di piastrine (gdp), in base alla normativa nazionale attualmente vigente può essere preparato solo nei servizi trasfusionali (ST). La preparazione e l’utilizzo del prodotto sono, infatti, disciplinati dalla Legge n. 219/2005 che regola la donazione, la manipolazione e lo stoccaggio del sangue e dei suoi derivati e dal Decreto Legislativo 20 dicembre 2007, n. 261.

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Endocrinologia, Novità

Citochine ed immunità

Il Sistema Immunitario è molto versatile ed è in grado di produrre un’enorme varietà di cellule e molecole in grado di riconoscere ed eliminare un’infinita varietà di germi patogeni. All’interno del sistema Immunitario vengono distinte due unità funzionali: congenita e acquisita.

L’Immunità congenita, cioè la resistenza congenita, di base alle malattie, che agisce come una prima linea di difesa. Essa include le barriere alle infezioni, come la cute, le mucose, il sangue, la lacrimazione. Comprende anche mastociti, neutrofili, monociti-macrofagi, le cellule dendritiche e le cellule natural killer (NK) che sono in grado di inglobare, uccidere e digerire i microrganismi. Tutte le cellule dell’immunità innata rilasciano sostanze (citochine, chemochine, interferone) che richiamano nel luogo dell’invasione altre cellule; in questo modo organizzano una reazione infiammatoria. Alla reazione infiammatoria contro i microbi partecipano sia le cellule già presenti nei tessuti che sono invasi sia le cellule richiamate dal sangue.

  • La cute, l’organo più esteso del corpo umano, fornisce una valida barriera al passaggio di microbi dal momento che gli strati più superficiali dell’epidermide sono costituiti da cheratinociti morti, che hanno perso il nucleo e sono a tutti gli effetti dei depositi di cheratina e altre proteine filamentose, inoltre è impermeabile. La desquamazione di questo strato contribuisce alla rimozione di eventuali microbi depositatisi sulla sua superficie. Nell’epidermide tuttavia sboccano anche i dotti delle ghiandole sudoripare il cui secreto, il sudore, contiene immunoglobuline IgA, urea ed alcune tipologie di acidi grassi che lubrificano la pelle ed inibiscono la crescita batterica.
  • Il sangue contiene numerose proteine antimicrobiche come transferrina, lattoferrina, lisozima, interferone, fibronectina, TNF-α, immunoglobuline (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM).
  • Le lacrime, secrete dalle ghiandole lacrimali, sono un liquido contenente numerose proteine antimicrobiche, tra cui il lisozima, la lattoferrina, lipocaina ed IgA.
  • Il naso, oltre ad intrappolare tramite le vibrisse le particelle più grossolane produce un muco contenente, oltre ad acqua, ioni e mucine, anche lo 0,1-0,5% di proteine antimicrobiche come lisozima, lattoferrina, β-defensina, IgA, IgG.
  • L’apparato gastrointestinale è per molti microbi un ambiente sfavorevole dato il basso pH (stomaco), la presenza di bile e succo pancreatico, ricchi di enzimi idrolitici.
  • Le vie respiratorie contengono surfattante e muco a livello dell’albero bronchiale, capace di intrappolare i patogeni provenienti dall’aria inspirata. Le pareti di buona parte delle vie respiratorie è tappezzata di ciglia che muovono il muco in direzione craniale e ne filtrano il contenuto. Secernono inoltre le defensine.
  • Mastzellen (mastociti): sono cellule sentinella strategicamente disposte nei tessuti che più comunemente vengono invasi dai microbi. Dopo aver percepito la presenza di un invasione le mastzellen si attivano esercitando due tipi di risposta: a) liberazione immediata di precursori preformati come l’istamina, b) produzione e secrezione di mediatori lipidici come le ciclossigenasi e le prostaglandine e la secrezione di citochine. Quando rilasciate in piccole quantità queste sostanze guidano il processo infiammatorio. La massiva liberazione di queste sostanze attiva lo shock anafilattico.
  • Granulociti: si distinguono in neutrofili, basofili ed eosinofili. Sono le cellule più numerose presenti in circolo, hanno dimensioni doppie rispetto agli eritrociti e il loro citoplasma è ricco di granuli, da cui il nome di granulociti. Sono le prime cellule che arrivano nella sede flogistica.  Il nucleo è polilobato e può assumere forme un po’ diverse (da cui il nome poli-morfo-nucleati). I vasi sanguigni si dilatano in risposta ai segnali di pericolo ed ai segnali ricevuti dalle molecole rilasciate dai mastociti. Le pareti dei vasi dilatati presentano delle piccole fessure tra le cellule endoteliali che ne costituiscono le pareti. Il nucleo polilobato consente ai granulociti di uscire dai vasi sgusciando tra queste piccole fessure attirati dalla presenza degli elementi non-self e dall’attivazione del complemento e guidati dalle citochine e chemochine. I granuli del citoplasma hanno una diversa affinità verso i coloranti. In alcuni granulociti i granuli si colorano bene con i coloranti neutri (neutrofili), altri con i coloranti basici (basofili) ed altri con i coloranti acidi come l’eosina (eosinofili). I neutrofili rappresentano il 70% dei leucociti circolanti, nei tessuti durano 3 giorni mentre in circolo hanno una emivita di appena 90 minuti dopodichè vanno incontro ad apoptosi e vengono fagocitati dai macrofagi. Per la loro secrezione necessitano dell’azione del fattore di crescita N-CSF (Neutrophil Colony Stimulating Factor) che appartiene alla famiglia delle citochine. I neutrofili sono le prime cellule ara ggiungere il sito di infezione grazie al fatto che il 50% di essi vivono aderenti alle pareti endoteliali vascolari.  I neutrofili mettono in atto tre potenti meccanismi distruttivi: la fagocitosi, la secrezione di reti (NET, Neutrophil Extra-cellular Traps o effetto Spiderman) e la degranulazione (effetto kamikatze). La degranulazione consiste nel rilascio all’esterno della cellula del contenuto dei granuli intracitoplasmatici. Nei granuli ci sono numerose sostanze ad azione anti-microbica, (lisozima, lattoferrina, elastasi, catepsina) tossiche anche per le cellule dell’organismo. Il rilascio improvviso delle sostanze contenute nei granuli ha un effetto devastante: non solo i microbi ma anche gli stessi neutrofili e le cellule dei tessuti intorno vengono gravemente danneggiati. Degranulandosi il neutrofilo si suicida con un vero e proprio effetto kamikatze. E’ per questo motivo che, nel corso di alcuni processi infiammatori, i granulociti neutrofili degenerano e costituiscono, insieme al materiale fagocitato, il cosiddetto pus. Il lisozima svolge un’azione battericida tagliando il legame tra gli zuccheri costituenti la parete cellulare dei batteri. La lattoferrina è una proteina che legandosi al ferro e quindi sottraendolo al metabolismo batterico esercita un’importante azione antibatterica. Gli eosinofili rappresentano tra il 2 ed il 4% dei leucociti presenti nel sangue. Sono caratterizzati dalla presenza di un nucleo bilobato e dalla 12 sangue. Sono caratterizzati dalla presenza di un nucleo bilobato e dalla presenza di numerosissimi granuli basici nel citoplasma contenenti sostanze in grado di eliminare i parassiti. Essi sono particolarmente efficaci nel contrastare le infezioni da elminti. Possono tuttavia rispondere anche a livello delle vie respiratorie ad infezioni da parte di virus o a livello intestinale ad invasioni da parte di batteri e funghi. Il numero degli eosinofili nel sangue aumenta in seguito ad infezioni da elminti ed in manifestazioni allergiche. La loro vita media nel sangue è di circa 18 ore, mentre nei tessuti, dove sono 100 volte più numerosi, possono sopravvivere e svolgere le loro funzioni effettrici per giorni o anche settimane. Gli eosinofili hanno un meccanismo d’azione simile a quello dei neutrofili. 
  • Monociti-macrofagi-cellule dendritiche: diverse ore dopo l’arrivo dei granulociti arrivano i monociti-macrofagi, Queste cellule riescono ad attraversare la barriera vascolare solo  quando i vasi sanguigni sono molto dilatati. Vengono secreti dal midollo osseo come monociti, cellule caratterizzate dalla presenza di un grande nucleo reniforme e di un citoplasma finemente granulare. I monociti circolano nel sangue per un tempo variabile tra 8 e 80 ore, per poi migrare nei tessuti dove si differenziano in macrofagi in grado di sopravvivere per mesi. I macrofagi assumono forme, funzioni e nomi diversi a seconda della localizzazione tissutale. Nel sistema nervoso centrale sono noti come cellule della microglia, nei sinusoidi epatici sono chiamati cellule di Kuppfer, nelle vie respiratorie sono denominati macrofagi alveolari, nell’osso prendono il nome di osteoclasti.  I macrofagi, il cui nome vuole indicare sia che sono grandi mangiatori sia che sono mangiatori di grandi particelle, svolgono la fagocitosi in modo professionale fagocitando proteine denaturate, globuli rossi invecchiati e prodotti derivanti dalla distruzione di cellule vecchie o danneggiate. e all’uccisione dei microbi, sia rilasciando radicali reattivi dell’ossigeno, sia fagocitandoli.   La fagocitosi può essere suddivisa in fasi: riconoscimento della particella da fagocitare, il legame della particella, la sua endocitosi e digestione. Per prima cosa le cellule devono arrivare nel luogo in cui sono presenti i microbi o le particelle da fagocitare.  Questo è reso possibile dal fatto che i microbi spesso producono sostanze che attirano le cellule del sistema immunitario (sostanze ad attività chemotattica) e che le invasioni, in genere, portano alla secrezione di segnali di pericolo. In secondo luogo, le particelle da fagocitare devono essere riconosciute e legate alla membrana dei macrofagi. Questo tipo di legame è reso possibile dalla presenza di recettori sulla membrana cellulare dei macrofagi. Questi recettori legano varie strutture delle particelle e dei microbi tra cui principalmente gli zuccheri. In altri casi invece, i fagociti riconoscono le particelle o i microbi ricoperti di anticorpi o quelli su cui si sono depositate le proteine del complemento (particelle e microbi opsonizzati). La particelle ed i microbi opsonizzati vengono fagocitati con alta efficienza. Dopo aver legato la particella o il microbo da fagocitare, la membrana plasmatica dei fagociti si invagina e i batteri vengono internalizzati nella cellula dentro vescicole che sono chiamate vescicole di endocitosi. Queste vescicole si fondono con i lisosomi presenti nel citoplasma e gli enzimi digestivi contenuti in essi, così come le sostanze battericide e i radicali reattivi dell’ossigeno, denaturano e digeriscono ciò che è stato endocitato. Le molecole che sono utili alla cellula, vengono riutilizzate, quelle non utili vengono invece eliminate.Infine, presentano ai linfociti T le sostanze che hanno ingerito ed attivano una risposta immunitaria adattativa. Questa funzione viene svolta principalmente dai monociti che si trasformano in cellule dendritiche. Infine, i macrofagi producono citochine, chemochine, i fattori del complemento, le proteine della coagulazione del sangue, vari enzimi, la fibronectina, ed i metaboliti dell’acido arachidonico. 
  • Cellule natural killer (NK): in risposta ad alcune invasioni arrivano anche le cellule natural killer (NK) che assomigliano a linfociti giganti con numerosi piccoli granuli nel citoplasma. Una volta raggiunta la maturazione si localizzano nella milza, nei linfonodi, nei polmoni e nella mucosa intestinale, o restano nel sangue. Le cellule NK svolgono un ruolo importante nel controllo delle infezioni virali e della crescita tumorale e nella guida della reazione infiammatoria secernendo numerose citochine. L’uccisione delle cellule bersaglio avviene mediante il rilascio di perforine, molecole capaci, in breve tempo di bucare la membrana della cellula bersaglio. Nei buchi della membrana plasmatica fatti dalle perforine entrano i granzimi, proteine che digeriscono le strutture del citoplasma della cellula in cui entrano. La cellula attaccata dalle perforine e dai granzimi spesso va incontro al “suicidio” apoptotico.
  • Interferone (IFN): gruppo di proteine, della famiglia delle citochine, prodotte dalle cellule per difendersi dall’invasione di un virus. Si chiamano così perché si formano per l’interferenza reciproca tra il virus e la cellula. Quando una cellula è colpita da un virus, probabilmente stimolata dall’acido nucleico del virus stesso, produce l’interferone e lo cede alle cellule vicine, al sangue e alla linfa. Stimolate dall’interferone, le cellule producono enzimi che entrano in azione contro il virus non appena questo le raggiunge.  Sono stati individuati tre tipi di interferone:  alfa (a), beta (b) e gamma (g);  a loro volta raggruppati in due classi: tipo I che comprende gli interferoni Iα suddivisi in 20 sottotipi e Iβ suddivisi in 2-5 sottotipi mentre la classe tipo II comprende solo gli interferoni IIγ.  Gli interferoni di tipo I (Ia e Ib) hanno un recettore comune e sono prodotti da leucociti, linfoblasti, monociti in seguito ad infezione virale o invasione neoplastica; hanno funzione antivirale, antineoplastica e immunomodulante.  Il gene per gli interferoni Iα e Iβ è situato sul cromosoma 9.  Gli interferoni IIg sono secreti dalle cellule killer e dai linfociti T e hanno il compito di segnalare al sistema immunitario di reagire ad agenti infettivi o alla crescita di un tumore.  L’interferone alfa ricombinante si usa per il trattamento di alcuni tipi di tumore, tra i quali leucemia mieloide cronica, mieloma multiplo, linfoma non Hodgkin, sarcoma di Kaposi nei pazienti affetti da AIDS, carcinoma renale e melanoma maligno. Nomi commerciali di interferone alfa ricombinante: Interferone alfa (Alfaferone®, Alfater®, Biaferone®, Cilferon-A®, Haimaferone®, Humoferon®, Introna®, Infergen®, Isiferone®, Roferon-A®, Wellferon®).  L’interferone Iβ è utilizzato nella terapia della sclerosi multipla. Nomi commerciali: di Iβ  ricombinante: Avonex®,  Rebif® (interferone beta 1a); Betaferon® (interferone beta 1b). Effetti collaterali: La reazione più comune all’impiego di interferone (IFN) è rappresentata da un quadro sintomatico simile all’influenza: astenia, febbre, brividi, anoressia, mialgie, cefalea, artralgia, sudorazione. Questi sintomi compaiono in circa il 90% dei pazienti; sono caratterizzati da una maggiore intensità dopo somministrazione intramuscolare o sottocutanea rispetto alla somministrazione e.v.; tendono a risolversi spontaneamente durante la fase iniziale del trattamento.
    Interferone Iγ (Imukin®) è indicato per la riduzione della frequenza di infezioni gravi nei pazienti affetti da malattia granulomatosa cronica (CGD e per la riduzione della frequenza di infezioni gravi nei pazienti affetti da osteopetrosi grave, maligna.

L’immunità innata non riconosce esclusivamente agenti infettivi, ma agisce anche su cellule self che, a causa di un’infezione o per stress esprimono molecole che normalmente non sono espresse dalle cellule sane e che per questo vengono riconosciute come non self. L’immunità congenita non possiede nessun meccanismo di memoria cellulare atto a fornire una risposta più efficace e rapida in seguito a reinfezione da parte di uno stesso agente infettivo, ma possiede metodi di discriminazione del self dal non-self che per molti versi la rendono una risposta immunitaria meno dannosa rispetto all’immunità adattativa poiché si ha un rischio praticamente nullo di errori che portino allo sviluppo di patologie autoimmuni. L’immunità innata non è un meccanismo dissociato dall’immunità adattativa, ma contribuisce a stimolarla e ad influenzarla tramite alcuni mediatori e segnali molecolari.

L’immunità innata riconosce i patogeni perché i recettori delle sue cellule si legano a delle molecole o porzioni di molecole caratteristiche  degli agenti patogeni che non sono espresse dalle cellule dell’organismo umano. Questi agenti sono perciò identificate come non self. La gamma di molecole riconosciuta dall’immunità innata, nota come profili molecolari associati ai patogeni (PAMP, Pathogen Associated Molecular Patterns) è tuttavia limitata, ridotta a circa un migliaio di strutture differenti, dal momento che i recettori per il riconoscimento dei profili (Pattern Recognition Receptors, PRR) hanno una variabilità molto inferiore rispetto a quelli dell’immunità adattativa, che può riconoscere diversi milioni di molecole differenti.

L’Immunità acquisita, denominata pure immunità specifica o adattativa, che produce una reazione che si “adatta” alle singole aggressioni patogene, reazione specifica nei confronti di ciascun agente infettivo che viene poi “memorizzata” dal sistema immunitario. La risposta immunitaria acquisita viene attivata quando il sistema Immunitario congenito non riesce a debellare un agente patogeno.  Può essere di tipo umorale o cellulo-mediata. Quest’ultima agisce tramite cellule speciali denominate linfociti-B e linfociti-T, che producono una grande varietà di agenti chimici specializzati, denominati anticorpi e citochine.
Le citochine sono proteine a 4α-eliche  secrete dalle cellule del sistema immunitario (monociti e linfociti T), ma anche dalle cellule epiteliali e fibroblasti in  risposta ad uno stimolo flogogeno. Una sola cellula può produrre citochine diverse; una citochina può agire su cellule diverse inducendo effetti diversi (pleiotropia).

Le citochine sono messaggeri chimici ed ormoni molto potenti che agiscono a basse concentrazioni legandosi a recettori di membrana specifici e ad elevata affinità così da rendere possibile l’espletamento delle loro funzioni anche con bassa espressività di recettori. Oltre ai recettori di membrana, nel plasma viaggiano recettori solubili molto simili a quelli di membrana e con la funzione di regolare l’iperattività delle citochine (1).

 Le citochine agiscono nell’attività immunitaria naturale favorendo l’attivazione dei macrofagi e delle cellule NK e agiscono sull’immunità acquisita stimolando i linfociti B e linfociti T a produrre anticorpi.  L’azione è prevalentemente locale (autocrina e paracrina) e solo in parte di tipo endocrino a distanza (2-4).

Sono state identificate circa 200 citochine; esse possono essere classificate e raggruppate secondo il tipo di recettori e da un punto di vista funzionale.

A – Classificazione delle citochine secondo il tipo di recettori di membrana:

  1. Recettori di fattori di crescita: recettori α, β e γ a cui appartengono IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15
  2. Recettori di interferone: IFNα, IFNβ, IFNγ; quest’ultimo è espresso dalle cellule NK e dai linfociti T ed ha come bersaglio gli stessi linfociti T, i linfociti B ed i macrofagi che vengono attivati. L’IFNα è espresso dai leucociti ed esplica sulle normali cellule un’azione antivirale
  3. Recettori del fattore di crescita trasformante (TGF): TGFα e TGFβ
  4. Recettori del fattore di necrosi tumorale (TNF): TNFα e TNFβ
  5. Recettori della superfamiglia delle immunoglobuline: IL1α, IL1β, IL16
  6. Recettori di chemiochine: IL-8, IL-16, linfotactina, e PAF (Fattore attivante le piastrine)

B- Classificazione delle citochine secondo la loro funzione:

  1. mediatrici dell’immunità naturale e dell’infiammazione
  2. mediatrici dell’emopoiesi
  3. mediatrici della chemiotassi
  4. mediatrici dell’attivazione e inattivazione dei linfociti B e T.
l’interferone, le cellule natural killer (NK) ed i neutrofili
CITOCHINE CHE REGOLANO L’IMMUNITA’ INNATA
1. TNF (Tumor Necrosis Factor, fattore di necrosi tumorale): La principale sorgente è costituita dai fagociti mononucleati attivati.  L’IFN-γ prodotto dai linfociti T e Nk potenzia la produzione di TNF. Esistono 2 recettori per TNF: TNFR1 e TNFR2; il TNFR1 è espresso su quasi tutti i tipi cellulari mentre il 2 solo sulle cellule del sistema immunitario. Il ruolo biologico di TNF è quello di indurre il reclutamento di neutrofili e monociti nel sito di infezione. Esso stimola le cellule endoteliali a esprimere molecole di adesione, le più importanti sono le selettine e i ligandi per le integrine linfocitarie. Inoltre stimola queste cellule e i macrofagi alla produzione di chemochine che aumentano l’affinità delle integrine per i ligandi endoteliali. Nelle reazioni infiammatorie il TNF svolge un ruolo centrale tanto che quelle dannose per l’ospite come quelle autoimmuni possono essere minimizzate con anticorpi anti TNF. Se secreto in grandi quantità è in grado di entrare in circolo e scatenare numerose reazioni:
  • A livello ipotalamico sviluppa l’insorgenza della febbre stimolandolo a secernere prostaglandine
  • A livello epatico stimola la sintesi di proteine della fase acuta quali fibrinogeno e proteina amieloide.
  • A livello muscolare e adiposo causa un deperimento fisico detto cachessia andando a inibire l’appetito.
  • Può causare trombosi vascolare inibendo i fattori anticoagulanti e promuovendo la sintesi del fattore tissutale.Questa sua capacità di causare necrosi tissutale è proprio quella che gli ha dato il nome. Il cosiddetto shock settico caratterizzato da collasso cardiocircolatorio, coagulazione intravascolare e alterazioni metaboliche è proprio dovuto in caso di sepsi gravi ad una abnorme produzione di TNF.
2. Interleuchina-1: Ha moltissime cose in comune con TNF, i principali produttori sono i fagociti mononucleati e in aggiunta anche neutrofili e cellule endoteliali. Le attività biologiche sono pressochè identiche se non che IL-1 non è in grado di indurre apoptosi e a livello sistemico da sola non riesce a scatenare shock settico. Il recettore è invece differente ed è rappresentato dei recettori di tipo IL-1. Esistono due forme secrete di IL-1, α e β, quest’ultima necessita dell’enzima ICE per essere generata. L’interazione con il recettore fa associare una proteina adattatrice al dominio TIR che poi andrà ad attivare i fattori di trascrizione AP-1 e NF-κB. Esiste un antagonista naturale della IL-1 prodotto dai fagociti detto IL-1ra utilizzato nella terapia soprattutto dell’artrite reumatoide giovanile.
3. Interleuchina 12: Principale mediatore delle risposte innate a microrganismi intracellulari. Svolge inoltre un ruolo fondamentale in quelle cellulo mediate favorendo la produzione di IFN-γ da parte di NK e linfociti T e promuove il differenziamento dei CD4 a Th1 che producono IFN-γ. Essa appartiene a  una famiglia di 5 citochine.  Le principali sorgenti di IL-12 sono i fagociti mononucleati e le APC attivate. La sua sintesi è indotta dall’attivazione di TLR e da infezioni intracellulari, alternativamente dal legame con CD40L espresso dai linfociti TCD4 o con IFN-γ. Il recettore per IL-12 appartiene ai recettori di tipo 1 quindi attiva la via Jack STAT principalmente STAT4. Il-12 induce cellule Nk e linfociti T a produrre IFN-γ che andrà ad attivare nei macrofagi meccanismi battericidi. IL-12 assieme a IFN-γ induce il differenziamento in Th1 dei CD4 le quali a loro vola producono IFN-γ. IL-12 potenzia inoltre l’attività citotossica dei CTL. Risulta evidente come questa citochina rappresenti un importante punto di collegamento tra immunità innata ed adattativa stimolandole entrambe.
4. Chemiochine: Sono le citochine responsabili della migrazione dei linfociti dal circolo ai tessuti. Esistono 50 chemiochine raggrupate in 4 famiglie: CC, CXC, C, CX3C. CC e CXC sono prodotte dai linfociti e cellule tissutali principalmente in risposta a citochine infiammatorie quali TNF e IL-1 o attraverso l’attivazione di TLR. Le chemochine coinvolte alla risposta infiammatoria sono prodotte da linfociti T e vanno ad aumentare l’affinità delle integrine linfocitarie per i ligandi endoteliali. TNF e IL-1 stimolano la produzione sia delle chemiochine che dei ligandi per le integrine. Le chemiochine regolano anche il normale processo di migrazione celllulare agli organi linfoidi. Molte infezioni virali codificano recettori per chemiochine che le sequestrano e che quindi rappresentano un valido meccanismo di elusione del sistema immunitario.  
5. Interferoni di tipo 1: gli IFN-1 sono una grande famiglia che mediano le fasi precoci della risposta innata a infezioni virali.Sono codificati da geni sul cromosoma 9. Gli IFN vanno a inibire la replicazione virale mediante trascrizione di enzimi che degradano l’RNA virale, inoltre potenziano l’espressione di molecole MHC di classe 1 e stimolano la sintesi di recettori per IL-12.  IFN inibisce infine la proliferazione di molte cellule tra le quali i linfociti.
6. Interleuchina 10: Rappresenta uno dei principali inibitori delle risposte dell’ospite. Viene prodotta principalmente dai linfocti regolatori e macrofagi attivati. Il suo recettore appartiene ai recettori di classe 2. Agisce sui macrofagi attivati bloccandone le attività in modo da riportare il sistema immunitario allo stato di quiescienza. Lo fa inibendo la produzione di IL-12 e inibendo l’espressione delle molecole MHC 2 e costimolatorie.
7. Interleuchina 6: Prodotta dai fagociti mononucleati è coinvolta nell’immunità sia specifica che innata.Viene prodotta principalmente in risposta a TNF e IL-1 e con essi si rende responsabile dell’artrite reumatoide. Stimola la produzione di proteine della fase acuta dal fegato e la differenziazione dei neutrofili. Stimola la crescita dei linfociti B e la proliferazione delle plasmacellule neoplastiche.
Riassumendo TNF e IL-1 e chemiochine agiscono nelle infezioni extracellulari sull’endotelio e sui linfociti per facilitarne la migrazione; Il-12 e IFN-γ agiscono nelle infezioni intracellulari attivando i macrofagi e la produzione di IFN-γ.
CITOCHINE CHE MEDIANO LA RISPOSTA ADATTATIVA
Nella fase di attivazione dell risposta immunitaria specifica le citochine stimolano la proliferazione e differenziazione dei linfociti attivati dagli antigeni.La produzione di citochine è la risposta principale dei linfociti T dopo aver riconosciuto l’antigene.
a) Interleuchina 2: importante fattore di crescita, sopravvivenza e differenziazione dei linfociti T. Agisce principalmente sulle cellule che la producono o su quelle vicine.L’espressione del suo anticorpo è stimolata dal processo di attivazione dei linfociti mediato dal riconoscimento dell’antigene. Nel caso dei linfociti regolatori essi esprimo costantemente i recettori per IL-2. Quest’ultima è indispensabile per la loro sopravvivenza e quindi anche per la salvaguardia delle risposte immunitarie contro antigeni self controllate da questi ultimi. Negli altri linfociti IL-2 stimola proliferazione e sopravvivenza inducendo la sintesi della proteina anti-apoptotica Bcl-2 e promuovendone l’entrata nel ciclo cellulare. Ugualmente nelle Nk dove ne stimola anche l’attività citotossica generando le cosiddette cellule killer attivate da linfochine. Induce infine proliferazione e sintesi di anticorpi nei linfociti B.
2. Interleuchina 4. Viene principalmente prodotta dai linfociti Th2 ed è la principale citochina responsabile dello scambio isotopico verso le IgE nei linfociti B. Le IgE sono i principali effettori verso elminti o artropodi, infezioni verso le quali si attivano Th2. Le IgE sono inoltre responsabili delle allergie (ipersensibilità immediata). IL-4 induce lo sviluppo dei CD4 verso i Th2 e ne induce la proliferazione inibendo invece lo sviluppo dei Th1. IL-4 assieme a IL-13 costituisce l’attivazione alternativa dei macrofagi. Si ipotizza inoltre stimoli la peristalsi Interleuchina 13. Questa è associata alla IL-4 ed è prodotta sempre dai Th2 nelle infezioni da elminti e artropodi. Essa promuove la fibrosi nelle fasi di riparazione nei processi infiammatori cronici, stimola la produzione di muco e induce lo scambio di classe verso IgE nei linfociti B. Contribuisce dunque significativamente nella patogenesi dell’asma cronico.
3. Interleuchina 5:  prodotta dai Th2, ha come principale azione la stimolazione, proliferarzione e differenziazione degli eosinofili.
4. Interferone γ. Rappresenta la principale citochina per l’attivazione dei macrofagi e svolge importanti funzioni sia nella immunità innata che cellulo-mediata contro i microrganismi intracellulari.La sua azione principale è quella di attivare le cellule effettrici. Viene prodotta dalle cellule Nk, CD8 e CD4th1 di cui ne rappresenta la principale funzione. Le cellule Nk la producono nell’ambito della risposta innata in seguiti a molecole attivatrici presenti su cellule danneggiate o infettate oppure in risposta a IL-12. Nella risposta adattativa è prodotta dai linfociti T in risposta al riconoscimento dell’antigene e potenziata da IL-12. Il recettore appartiene ai recettori di tipo 2. Una volta prodotto IFNγ attiva i macrofagi a uccidere i microrganismi fagocitati. IFN γ promuove inoltre la differenziazione dei linfociti T naive verso i Th1 attraverso l’attivazione del fattore di trascrizione T-bet e inibisce quella verso Th2. Questa promozione è effettuata anche mediante stimolazione dei fagociti a produrre IL-12. Verso i linfociti B IFNγ promuove lo scambio isotopico verso determinate sottoclassi di IgG come le IgG2 e inibisce quello verso sottoclassi IL-4 dipendenti come le IgE. Complessivamente dunque promuove le reazioni infiammatorie in cui l’azione macrofagica è prevalente e inibisce quelle in cui prevale l’azione eosinofila.
5. TGF-β (Transformig Growth Factor-β): fattore di crescita trasformante. Assieme a IL-10 è il secondo importante inibitore del sistema immunitario.Possiede tuttavia anche capacità proinfiammatorie.Viene prodotto da linfociti T stimolati dall’antigene (in particolare da una sottopopolazione detta Th3o regolazivi)e macrofagi attivati.Viene sintetizzato come precursore poi attivati proteoliticamente.Il suo recettore è costituito da 2 proteine ALK5 e TGF-βR2 che trasducono il segnale attraverso una serina/treonina chinasi che attiva dei fattori detti Smad .TGF-β inibisce la proliferazione e differenziazione dei linfociti T e l’attivazione dei macrofagi.In questo modo svolge l’importante ruolo di attenuare e terminare le risposte immunitarie e infiammatorie. Può bloccare la differenziazione di D4+ in Th1 e Th2 promuovendo inoltre quella verso Th17 che sono linfociti proinfiammatori. Agendo sui linfociti B promuove lo scambio isotopico verso le IgA che sono quelle coinvolte nelle risposte immunitarie a livello delle mucose. Regola infine il processo di riparazione del danno tissutale mediante stimolazione nei macrofagi e fibroblasi alla sintesi di collagene.Per tutte queste sue capacità possiede capacità sia oncogeniche che antitumorali.
CITOCHINE CHE STIMOLANO L’ERITROPOIESI
HSC (Hematopoietic Stemm Cells): sono le cellule staminali midolllari da cui originano tutte le cellule ematopoietiche.  si caratterizzano principalmente per la capacità di auto-rinnovamento e di multipotenzialità. Successivamente sottoposte ad una serie di “decisioni” differenziative, esse perdono progressivamente la loro capacità “multipotente”, replicandosi o differenziandosi in un progenitore linfoide comune (CLP) o in un progenitore mieloide comune (CMP). Queste cellule danno poi origine a progenitori differenziati in cellule B (BCP), cellule NK (NKP), cellule T (TCP), granulociti (GP), monociti (MP), eritrociti (MEP), e megacariociti (MkP).  Durante la risposta ad un’infezione sistemica l’emopoiesi precoce viene riadattata per fornire risposte efficaci all’incrementato bisogno di cellule immunitarie; si tratta di un meccanismo di regolazione “a lunga distanza” dalla periferia al midollo osseo definito mielopoiesi di emergenza in cui le citochine assumono un ruolo di assoluta importanza (9-13).  In particolar modo la differenziazione mieloide si correla ad un aumento di citochine quali:
  • -Fattori stimolanti la crescita di granulociti (G-CSF), di macrofagi (M-CSF) e di granulociti-macrofagi (GM-CSF)
  • -Citochine emopoietiche quali, SCF, IL-3, IL-6 e Flt3 ligand
È stato dimostrato che nel corso di infezioni sistemiche tali citochine vengono rilasciate, raggiungendo concentrazioni sieriche fino a cento volte sopra i livelli di normalità mostrando un ruolo chiave nella risposta mieloide.  Un meccanismo complementare per assicurare la produzione ematopoietica rafforzata prevede che, durante le infezioni, la secrezione di citochine infiammatorie (IL-1, IL-3, IL- 6, G-CSF, GM-CSF) riduca l’espressione dei fattori di crescita e di ritenzione per la linfopoiesi e quindi mobiliti i linfociti dal midollo osseo agli organi linfoidi periferici secondari [10], lasciando spazio libero nel midollo che possa agevolare la mielopoiesi (14-19).
La trasformazione neoplastica può essere considerata a pieno titolo un’alterazione permanente dell’omeostasi di un tessuto, una ferita che non guarisce, in risposta alla quale è ragionevole identificare un tentativo di adattamento dell’emopoiesi. Il cancro è associato ad una disfunzione immunitaria contraddistinta dalla presenza di fattori pro-infiammatori ed immunosoppressivi che contribuiscono alla crescita tumorale e alla sua progressione.
CSF (Colony stimulating Factors): Siccome durante le risposte immunitarie vi è il consumo di leucociti in periferia, è necessario che vi sia una temporanea nuova produzione di leucociti a livello centrale.Temporanea perchè deve solo riportare il numero a valori normali. Questa stimolazione è svolta da determinate citochine chiamate CSF (colony stimulating factors).
Ligando c-Kit: Le cellule staminali esprimono un recettore codificato dal proto-oncogene c-Kit.La citochina che interagisce con tale recettore è prodotta principalmente dalle cellule stromali del midollo
GM-CSF, M-CSF, G-CSF G-CSF: tutti fattori di crescita, che hanno il compito di indurre differenziazione delle cellule staminali totipotenti, determinando anche l’attivazione dei corrispondenti elementi maturi. Tutti quest fattori di crescita inoltre sinergizzano le azioni di molte altre citochine, come IL-1, IL-4, IL-5, IL-6.
GM-CSF: E’ il fattore stimolante le colonie macrofagiche-granulocitarie. Prodotto prevalentemente da linfociti T attivati, fibroblasti, cellule endoteliali e linfociti B, è in grado di stimolare la produzione sia di granulociti che di macrofagi, nonchè la loro attività. Eccone di seguito le principali funzioni:
  • a- proliferazione delle colonie granulocitiche e macrofagiche;
  • b- incremento dell’attività di neutrofili,eosinofili, basofili e macrofagi;
  • c- stimolazione dell’ADCC (con varie cellule effettrici).
  • d- azione sulla linea megacariocitica e sulla produzione di piastrine;
  • e- azione sulle cellule del Langerhans (in quanto cellule processanti l’antigene a livello cutaneo.
Vengono utilizzate per il recupero delle funzionalità midollari in pazienti sottoposti a chemioterapia o trapianto di midollo.
Eritropoietina (Epo) -  Promuove la produzione di globuli rossi ed è prodotta dal rene in seguito a ipossia
MECCANISMI EFFETTORI DELL’IMMUNITA’ CELLULO-MEDIATA 
La risposta cellulo-mediata è la funzione effetttrice dei linfociti T e serve come meccanismo di difesa contro i microrganismi che sopravvivono all’interno delle cellule. Tale risposta viene attivata dal riconoscimento da parte dei linfociti T degli antigeni presenti sulla superficie delle cellule infettate. Molte reazioni mediate dai linfociti T sono importanti anche nel rigetto da trapianto e malattie autoimmuni. La risposta consiste nello sviluppo di Linfociti T effettori a partire da linfociti T naive negli organi linfoidi secondari e successiva migrazione di questi nel focolaio di infiammazione .Qui avviene l’attivazione di questi linfociti T effettori che porta all’eliminazione del microrganismo o della cellula infettata.
Tipi di reazioni cellulo-mediate -  La risposta cellulo-mediata verso microrganismi fagocitati e collocati nei fagosomi è mediata dai linfociti CD4 Th1. Avendo molti microrganismi sviluppato la capacità di sopravvivere all’interno dei fagociti è resa necessaria questa cooperazione con i TH1 che rappresenta un punto di comunicazione tra immunità innata ed acquisita. La risposta verso microrganismi che invece sopravvivono nel citosol (soprattutto virus) è mediata dai linfociti CD8 detti CTL che vanno ad uccidere l’intera cellula infettata. La reazione verso gli elminti è mediata dai linfociti CD4 Th2. Alcune risposte intracellulari innate sono date dalle cellule Nk. L’attivazione macrofagica e la risposta infiammatoria mediata dai linfociti T possono provocare un danno tissutale,reazione detta ipersensibilità di tipo ritardato o DTH e rappresenta il principale meccanismo di danno tissutale in malattie autoimmuni.
Linfociti CD4 effettori. Esistono distinte popolazioni di linfociti TCD4 che si distinguoni sia per il tipo di citochine prodotte che per le funzioni effettrici.
Sottopopolazioni Th1 e TH2. Le sottopopolazioni meglio definite sono le Th1 e Th2. IFN-γ contraddistingue i TH1 mentre IL-4 e IL-5 marcano i TH2. Queste citochine determinano le funzioni effettrici delle due sottopopolazioni, inoltre partecipano attivamente al loro sviluppo ed espansione.Queste citochine fanno si che la risposta sia polarizzata verso una sola delle due sottopopolazioni favorendone lo sviluppo e attivazione della propria e inibendo quello dell’altra. Entrambe le popolazioni originano da precursori comuni e sono proprio queste citochine a rappresentare lo stimolo che determina in quale popolazione si differenzieranno:
  • -Th1: la differenziazione a Th1 è stimolata dalla presenza di batteri intracellulari.Queste infezioni vanno ad attivare le risposte immunitarie innate e la consequente produzione di citochine come IL-12, IL-18 e interferoni di tipo 1. Il principale segnale determinante è il riconoscimento dell’antigene associato a IL-12 e IFN-γ. Alcuni microrganismi legano i TLR macrofagici e attivano direttamente la secrezione di queste citochine. Altri stimolano le Nk a produrre IFN-γ che poi stimola i macrofagi a produrre IL12. I linfociti possono ulteriormente potenziare la produzione di citochine da parte dei macrofagi e attivare risposte supplementari mediante l’interazione CD40-CD40. Il fine ultimo delle cellule TH1 è quello di attivare i macrofagi all’eliminazione del microrganismo mediante secrezione di IFN-γ e legame CD40l-CD40. Il riconoscimento dell’antigene (quindi stimolo del complesso TCR=tcr+CD28) e la contemporanea stimolazione di IFN-γ attiva il fattore di trascrizione STAT1 che attiva il fattore T-bet che induce la produzione di IFN-γ. La stimolazione con IL-2 indispensabile per innescare la risposta attiva il fattore STAT4 che anch’esso andrà a indurre T-bet e quindi la produzione di IFN-γ.
  • -Th2: la differenziazione avviene in risposta ad elminti.Il fattore scatenante è IL-4 che attiva STAT6 che assieme al segnale inviato dal TCR in seguito al ricoscimento dell’antigene mi va ad attivare il fattore di trascrizione GATA-3 quale attiva l’espressione di geni per IL-4, IL-5, IL13, inoltre rende la differenziazione unidirezionale andando a inibire la sintesi della catena per il recettore di IL-12. Le prime molecole di IL-4 necessarie per dare via all’attivazione si presume siano secrete dal linfocita a partire  dalla loro iniziale attivazione e se poi l’antigene stimolante persiste la concentrazione di IL-4 aumenta e innesca il processo di differenziazione. Quindi alte concentrazioni di antigene anche senza adiuvanti riescono a portare la differenziazione verso Th2.
  • Sottopopolazione Th17: Recentemente identificata la sottopopolazione Th17 è distinta dalle due sopracitate tant’è che le citochine prodotte da Th1 e Th2 vanno a inibire la differenziazione in Th17. Questa popolazione produce IL-17, IL22.  Si differenziano a partire dagli stessi progenitori di TH1e2 in seguito a stimolazione dell’antigene e in presenza di TGF-β, IL-6 e IL-1.Si è ipotizzato che IL-6 sia prodotta precocemente dal tessuto danneggiato che sia da sola sufficiente ad innescare la differenziazione mediata dai fattori di trascrizione RORγt e STAT3. La citochina IL-23 favorisce il mantenimento e la sopravvivenza dei TH17 e dunque in mancanza di T regolatori si instaura una risposta infiammatoria la cui durata dipende da Il-6 e Il-23. Lo scopo principale dei Th17 è di proteggere contro infezioni batteriche extracellulari e fungine.Si è scoperto essere la causa della sclerosi multipla(anche se proprio il Prof Zamboni a Ferrara avrebbe confutato tale ipotesi trovandovi la cura) in cui ondate di Th17 danneggiavano la mielina cerebrale.
Risposte immunitarie mediate da th1:  La principale funzione dei Th1 è la difesa mediata contro microrganismi intracellulari. L’ IFN-γ prodotto attiva le attività microbicidiche dei fagociti e stimola inoltre la produzione di IgG  opsonizzanti che fissano il complemento e facilitano la fagocitosi. I linfociti T esprimono dei recettori per chemiochine e molecole di adesione che ne indirizzano l’azione.Inizialmente i macrofagi durante la reazione infiammatoria secernono TNF e IL-1 che stimolano le cellule endoteliali nel focolaio di infezione a esprimere selectine e ligandi per integrine in grado di riconoscere i recettori di homing espressi sui linfociti T. Durante la maturazione i Th1 acqistano capacità di esprimere i recettori per E e P selettina, inoltre solo i Th1 esprimono recettori per le chemiochine CXCR3 e CXCR5 che assicurano loro la corretta migrazione verso il focolaio infettivo. Una volta migrati e attivati dall’antigene loro stessi producono grandi quantità di citochine e chemiochine per facilitare il complessivo processo di migrazione. Il passaggio dal circolo al focolaio è indipendente dalla specificità per l’antigene e assicura la massima possibilità di avere linfociti “utili”. I linfociti che riconoscono l’antigene ricevono segnali che aumentano l’affinità per le integrine soprattutto VLA-4 e VLA-5 rimanendo trattenuti in sede extravascolare mentre gli altri ritornano in circolo. In sede i linfociti Th1 attivano i macrofagi per mezzo sia di segnali provenienti dall’interazione con IFN-γ sia dall’interazione CD40L-CD40  (CD40L è espresso solo dopo l’attivazione). L’ IFN-γ attiva STAT-1 e IRF-1 mentre CD40 attiva i fattori AP-1 e NK-κB. Questi fattori di trascrizione vanno ad attivare enzimi che creano intermedi reattivi dell’ossigeno come ossido di azoto ed enzimi lisosomiali che uccidono i microrganismi.Tali intermedi tuttavia creano un certo danno tissutale che viene però riparato mediante rimozione delle componenti danneggiate,formazione di nuovi capillari e sintesi di collagene.Tutti effettuati dai macrofagi attivati. I macrofagi attivati innescano inoltre un processo infiammatorio mediante secrezione di TNF e IL-1,   chemiochine e mediatori lipidici finalizzato a richiamare neutrofili e monociti.
DTH: il danno tissutale e l’infiammazione causati dai Th1 e macrofagi attivati sono i segni caratteristici delle cosiddette reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato o DTH.Queste appartengono alle malattie infiammatorie immuno-mediate.Una volta attivato il sistema cellulo -mediato nel caso lo stesso antigene si ripresenti detto richiamo questo stimolerà la risposta immunitaria in modo massiccio e andrà a provocare appunto una reazione DTH.La caratteristica risposta DTH evolve nell’arco di 24-48 ore. Dopo 4 ore dal contatto con l’antigene i neutrofili si raccolgono attorno alle venule post-capillare;dopo 2 ore anche linfociti T e macrofagi. Le cellule endoteliali diventano permeabili alle macromolecole plasmatiche. L’accumulo di fibrina e linfociti T a livello extravascolare determina un rigonfiamento della zona e successivo indurimento evidenti a circa 18 ore dal richiamo e raggiungono la massima entità nelle 24-48 ore successive. La reazione DTH è utilizzata per diagnosticare eventuali infezioni pregresse a determinati antigeni.Nel caso si sfruttino antigeni ubiquitari è normale la reazione DTH e dunque una sua assenza evidenzia un deficit immunologico noto come anergia. Nel caso in cui i macrofagi attivati non riescano comunque a eliminare i microrganismi fagocitati in quel caso può instaurarsi una reazione DTH cronica causando oltre al danno tissutale anche deposito di tessuto connettivo(fibrosi)come ad esempio nella tubercolosi;si aggiunge la formazione di noduli di tessuto infiammatorio formato dai macrofagi che circondano l’antigene detti granulomi.
Risposte immunitarie mediate dai linfociti Th2. La risposta immunitaria mediata dai Th2 ha la principale funzione di promuovere la produzione di IgE e attivare le risposte immunitari mediate da mastociti e eosinofili nei confronti di infezioni elmintiche. Gli elminti sono troppo grandi per essere fagocitiati e troppo resistenti per i comuni microbicidi.I Th2 secernono Il-4 e Il- 13 che stimolano la produzione di IgE che opsonizzano il parassita e interagiscono con i recettori Fcε dei mastociti che possono degranulare i loro contenuti:ammine vasoattive,TNF,e mediatori lipidici tutti in grado di produrre infiammazione. I Th2 producono inoltre IL-5 la quale va ad attivare direttamente gli eosinofili in contatto con l’elmina che iniziano a secernere proteina basica maggiore e proteina cationica maggiore è in grado di intaccare i robusti elminti. Il-13 e IL-4 sono anche in grado di attivare i macrofagi M2 mediante la “attivazione alternativa”  (quindi non la “classica”mediante IFN-γ che attiva i macrofagi M1) a esprimere i recettori per il mannosio ed enzimi che promuovono la sintesi di collagene,fibrosi e citochine antiinfiammatorie. Questi contribuiscono alla formazione dei granulomi e al rimodellamento dl tessuto danneggiato.IL-13 pare stimoli anch ela produzione di muco mentre IL-4 la peristalsi intestinale. L’homing selettivo dei Th2 è mediato da particolari recettori per chemochine CCR3,4 e 8 che legano particolari citochine espresse nei focolai di infezione da elminti o nel corso di allergie. Le risposte di tipo TH2 sono infatti la principale causa di allergia.
Risposte mediate dai linfociti CD8 effettori: CTL I CTL CD8 sono linfociti T effettori che eliminano le cellule infettate da microrganismi intracellulari.La modalità di sviluppo è simile ai CD4:vi è stimolazione dei CD8 naive con l’antigene nel linfonodo,si assiste a una proliferazione,differenziazio e migrazione nel sito di infezione alla ricerca delle cellule infettate e successiva uccisione di quest’ultime. L’uccisione di una cellula è antigene -specifica e contatto-dipendente.I CTL uccidono solo le cellule che presentano associato a Mhc di classe 1 l’antigene che ne ha indotto la differenziazione nel linfonodo.Affinchè vi sia la liberazione dei granuli citotossici i CTL devono legarsi alla cellula bersaglio.I punti di ancoraggio sono il legame TCR antigene-Mhc,il legame del cofattore CD8 e l’adesina LFA-1 che si lega a ICAM-1 espresso sul bersaglio.Questi legami vanno a definire la cosiddetta sinapsi immunologica che rappresenta un punto di contatto tre le due membrane.Il legame LFA-1 e ICAM-1 va a costituire uno spazio isolato in questo anello di contatto nel quale si possono identificare due regioni:la regione di trasduzione del segnale e quella del dominio secretorio. I CTL esprimono anche recettori KIR tipici delle NK che riconoscono MHC di classe 1 anche in assenza di peptide e inviano segnali inibitori alle CTL in modo da salvaguardare cellule non infettate e gli stessi CTL.I CTL esprimono inoltre il recettore NKG2D che riconosce molecole MHC modificate magari da tumori o dall’infezione. Entro pochi minuti dal riconoscimento la cellula bersaglio va incontro ad alterazioni che la porteranno nell’arco di 2-6 ore alla morte.Nel frattempo le CTL si distacca dal bersaglio. Il CTL trasmette il cosiddetto colpo letale costituito dal rilascio di granuli contenenti vari enzimi tra cui granzimiA,BeC,perforina,serglicina,granulisina,catepsina B. La perforina e la granulisina associate ai granzimi e alla serglicina perforano la membrana e distruggono le proteine. La catepsina B impedisce l’autodegradazione. Un secondo meccanismo di uccisione sfrutta il legame tra FasL espresso dai CTL attivati e il suo recettore espresso da vari tipi cellulari attivando una caspasi che induce apoptosi cellulare e degradazione del Dna con conseguente eliminazione della potenziale sorgente infettante. 13.5 Linfociti T della memoria Le risposte immunitarie portano alla produzione di linfociti T della memoria a partire da intermedi sia di CD4 che di CD8. Possono derivare da Th1 o Th2 gia differenziati o meno e da CD8.
I linfociti T della memoria: si possono dividere in due popolazioni:
  • Linfociti T di memoria centrali:che esprimono CCR7 e L-selettina e che quindi migrano nei linfonodi dove non svolgono particolari funzioni effettrici ma piuttosto in caso di riscontro dell’antigene danno via a una decisa proliferazione che darà origine a una numerosa progenie effettrice.
  • Linfociti T di memoria effettrici: questi non esprimono né CCR7 né L selettina e dunque continuano a migrare attraverso i tessuti periferici e una volta riattivati secernono IFN-γ senza però proliferare attivamente. La risposta vera e propria dunque è attuata da queste ma dipende direttamente dal grado di proliferazione attuato a monte da quelli centrali. Le cellule della memoria possono permanere per anni e questo mantenimento dipende da citochine costitutivamente presenti nei tessuti.La principale è IL-7 necessaria anche per il mantenimento dei linfociti naive. Per i linfociti di memoria Cd8 pare sia richiesta anche IL-15. Queste citochine assicurano un basso ma costante livello proliferativo indipendente dal riconoscimento antigene-MHC.
TERAPIA SPERIMENTALE CON CITOCHINE: si basa sulla somministrazione di citochine ricombinante o di farmaci capaci di ridurre l’iperespressione delle citochine in patologie come: 
  • Artrite reumatoide: si utilizzano antagonisti di IL-1, IL-4 e IL-16
  • Sclerosi multipla: è presente IL-2
  • Lupus eritematoso: presente ll TNFα
  • Sclerodermia: sono presenti IL-1α, IL-12, IL-14

References:

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Endocrinologia

MAP test

MAP test: si esegue somministrando  in 1-2 volte 100 mg di MedrossiProgesterone Acetato intramuscolo o 10 mg x 5 giorni per os allo scopo di provocare la mestruazione in caso di amenorrea secondaria.

Se la mestruazione si verifica, in genere 10 gg dopo l’ultima somministrazione del farmaco, significa che vi è in circolo una sufficiente quantità di estrogeni e quindi si possono escludere insufficienza ovarica e/o ipotalamo-ipofisaria

In caso di scarse perdite ematiche il risultato è da considerarsi dubbio; in caso di mancata mestruazione, occorre ripetere il test dopo 15 giorni.

Il mancato sanguinamento è indice di:

Diagnosi differenziale. In caso di MAP test negativo, occorre procedere con la somministrazione sequenziale prima di estrogeni (EE 20 µg per 25 giorni e poi di progestinici (MAP 10 mg) per 10 giorni (test con estro-progestinici). Spesso sono necessari 2 cicli di somministrazione.  In caso di mancato flusso mestruale, la patologia è da ricercare a livello uterino. La comparsa del flusso mestruale esclude ovviamente una patologia uterina e consente di valutare la funzionalità ovarica e ipotalamo-ipofisaria iniziando dal dosaggio delle gonadotropine (deficit centrale) e proseguendo con dosaggio sierico di β-inibina, AMH, estradiolo ed USG ovarica (cisti isolate, PCOS, conta follicoli antrali). 

Farmaci: 

  • Depoprovera® fl im  50 mg, e 150 mg;
  • Farlutal® cpr 10 mg, cpr 20 mg, cpr 250 mg, fiale im 150 mg, fl 500 mg, fiale 1 gr;
  • Provera G® cpr 5 mg, 10 mg;
  • Lutenyl® cpr 5 mg (Nomogestrolo acetato),
  • Etinil-estradiolo Amsa® cpr  10, 50 e 100 µg

References:

  1. Min Hye Choi, Ji Hee Yoo, Hye Ok Kim, Sun Hwa Cha, Chan Woo Park, Kwang Moon Yang, In Ok Song, Mi Kyoung Koong, Inn Soo Kang.: “Serum anti-Müllerian hormone levels as a predictor of the ovarian response and IVF outcomes”.  Clin Exp Reprod Med 2011;38(3):153-158
Endocrinologia

Acne volgare o giovanile

L’acne è una affezione infiammatoria dei follicoli piliferi  e delle ghiandole sebacee cutanee (unità pilo-sebacea).  Si verifica quando le ghiandole sebacee nella pelle sono sovrastimolate a produrre sebo che è idrolizzato dal batteri in acidi grassi, potenti fattori flogistici che occludono i pori dei follicoli. L’acne spesso inizia durante la pubertà. Negli adolescenti, c’è un naturale aumento degli ormoni androgeni (testosterone/gonadi, androstendione/surrenali) che stimolano le ghiandole sebacee per un’iperproduzione sebacea. Le manifestazioni acneiche raggiungono l’acme tra i 13 e i 17 anni e generalmente migliorano dopo i 20 anni ma in alcuni casi l’acne perdura anche fino ai 30-40 anni (1-5). Altri fattori  comedogeni sono:

  •  fattori ereditari
  • cause psichiche (disadattamento sociale, stress per situazioni sentimentali e sessuali che generano insicurezza)
  • fattori dietetici
  • obesità
  • Cosmetici
  • Umidità
  • Sudore pesante
  • PCOS
  • esposizione professionale a sostanze oleose
  • Litio
  • Steroidi applicati localmente o somministrati per via sistemica

 L’acne non è correlata  alla scarsa igiene. Infatti, un eccesso di  lavaggio può causare un acne flare-up

Sintomatologia - L’acne presenta una sintomatologia polimorfa; si possono riscontrare:

Comedoni -  I comedoni sono follicoli piliferi dilatati per accumulo di sebo. Le “teste nere” sono comedoni aperti che hanno spinto in superficie il sebo. L’esposizione all’aria conferisce al sebo il tipico colore nero (punti neri). I “punti bianchi” o “Whiteheads” sono comedoni chiusi, che non si aprono in superficie; il sebo rimane di colore bianco. 

La trasformazione di questi comedoni in lesioni infiammatorie è dovuta –direttamente o indirettamente– alla loro colonizzazione da parte di stafilococco aureo e soprattutto del bacillo anaerobico propionibacterium acnes. Quest’ultimo libera enzimi (ed in particolare la lipasi) che idrolizzano il sebo in acidi grassi liberi, che occludono l’ostio follicolare ed esercitano un’azione chemiotattica richiamando in loco i mediatori dell’infiammazione (6-10).  

Pustole – Le pustole (o brufoli)  sono follicoli piliferi infiammati. I batteri nel follicolo si moltiplicano, attirando cellule che combattono l’infezione. Queste sostanze  causano irritazione e arrossamento. Il follicolo poi si rompe svuotando il contenuto sulla cute circostante con diffusione della flogosi.

Noduli e cisti. Rappresentano il grado più elevato di infiammazione dei follicoli piliferi. Essi si estendono in profondità nel tessuto cutaneo. Sono causati da una esagerata e continua produzione di sebo e proliferazione batterica. Nelle ragazze e nelle donne, l’acne spesso si accentua in alcuni giorni del ciclo  mestruale (acne pre-mestruale).

Diagnosi

Di solito la diagnosi di acne volgare si pone sulla base di un semplice esame fisico. Si riscontrano comedoni, pustole, noduli e cisti sul viso, sul petto, sul dorso, sulle braccia e sulle spalle dove le ghiandole sebacee sono più numerose (11-19). 

La diagnosi differenziale deve prendere in considerazione l’acne rosacea, la dermatite periorale, diverse forme di follicolite, l’acne occlusiva da contatto, l’esantema acneiforme, la sebocistomatosi, l’idrosadenite (malattia di Verneuil), l’acne escoriata,  lupus miliaris, l’acne esogena o meccanica, caratterizzata da dermatosi clinica di natura iatrogena, cosmetica, o ancora scatenata da sostanze inquinanti nell’ambiente di lavoro (20-25). 

Anamnesi

  • Storia mestruale
  • Modelli di crescita dei capelli
  • Cosmetici
  • Detergenti facciali
  • farmaci
  • Durata prevista
  • è più comune durante l’adolescenza

Prevenzione
L’acne non può essere prevenuta; si sviluppa nella maggior parte delle persone. Tuttavia, alcune persone sono più inclini a sviluppare l’acne.

Terapia: l’acne volgare nella maggioranza dei casi guarisce spontaneamente. Ma, se non curata, può provocare delle cicatrici che a loro volta possono costituire un problema non minore sul piano psico-sociale visto che sono anche difficilmente curabili (26-50). 

 L’acne può essere trattata con:

  • Detersione cutanea con soluzione di acido salicilico. Agente cheratolitico, aiuta a svuotare i  comedoni dal sebo. Per evitare un’eccessiva secchezza cutanea si può alternare con prodotti meno aggressivi come Euceri dermopurifer gel detergente, Euceri dermopurifer gel doccia, latte detergente Nivea, Saugella detergente solido allo zolfo, Factan zolfo detergente solido, Saugella detergente ed emolliente solido (mais + salvia), latte detergente Bottega verde a cui far seguire applicazione di creme reidratanti come Ultracalming crema Aveeno, Lenitivo SPF 10 crema  Aveeno, Rilastil aqua crema idratante, Enydrial crema viso.
  • Minociclina (Minocin® cps 100 mg), ossitetraciclina (Terramicina® cpr 500 mg), doxiciclina (Bassado® cpr 100 mg), Clindamicina (Dalacin C® cpr 150 mg) e l’Eritromicina (Eritrocina® cpr masticabili 200 mg, cpr 600 mg). Questi antibiotici inibiscono la sub-unità ribosomiale 50S del batterio, arrestando così il processo di formazione della catena polipeptidica bloccando la sintesi proteica e quindi a proliferazione batterica. Sono antibiotici ad azione batteriostatica, ma a dosi elevate possono divenire battericidi. Gli effetti collaterali più comuni sono anch’essi espletati a livello cutaneo, con bruciore, secchezza ed irritazione nella zona di applicazione.
  • Clindamicina gel (Dalacin® gel) o eritromicina/zinco (Zineryt® gel): la clindamicina e l’eritromicina sono antibiotici batteriostatici  mentre lo zinco esercita un’azione di supporto, riducendo in maniera apprezzabile la concentrazione locale di citochine infiammatorie come l’IL 1 e l’IL 6. Inoltre lo zinco migliora la persistenza in sede dell’antibiotico, permettendo una maggior capacità di penetrazione nello strato corneo. Evitare l’esposizione diretta ai raggi ultravioletti (64-66).
  • Ac. fusidico gel  (Fucidin® unguento, crema): l’ac. fusidico è un antibiotico batteriostatico che esercita la sua azione inibendo l’enzima translocasi.  É attivo su gram+ e cocchi gram-. Può essere utilizzato soprattutto in caso di resistenza verso le penicilline anche se esso stesso sviluppa frequentemente resistenza (67-72).
  • Gel perossido di benzoile (Benzac® gel). Applicato in gel localmente asciuga la cute, combattere la crescita batterica. 
  • Acido azelaico crema (Skinoren® crema). Antimicrobico locale da applicare su cute pulita e asciutta due volte al giorno per iniziare. Poi una volta al giorno. Il miglioramento richiede solitamente alcune settimane. 
  • Adalapene gel (Differin® gel): retinoide di terza generazione, antinfiammatorio e cheratolitico. L’assorbimento sistemico è minimo, riducendo così i potenziali effetti collaterali sistemici.
  • Acido retinoico  (Retin-A® gel 0,01%, 0,025%). forma acida della vitamina A, applicata a livello cutaneo, dove ha un assorbimento inferiore al 10%, favorisce la desquamazione dei cheratinociti ed il ricambio cellulare; per questo motivo con i primi trattamenti la paziente lamenta un peggioramento della patologia, mentre l’effetto terapeutico si manifesta nel tempo. Aumenta la sensibilità della pelle ai raggi ultravioletti e perciò la tretinoina deve essere usata con una crema solare.
  • Isotretinoina gel, crema, isotrex® gel 0,05%, Aisoskin® caps molli: retinoide di sintesi,(derivato dalla vitamina A), impiegato per la terapia dell’acne cistica. Il trattamento per somministrazione orale (0.5-1.0 mg/Kg per 4-6 mesi) è molto efficace. Possibili effetti collaterali: oltre a secchezza ed irritazione della cute, è stato dimostrato un effetto teratogeno, che permane per molto tempo anche dopo l’interruzione, poiché il farmaco viene eliminato molto lentamente. Dal momento che ulteriori miglioramenti dell’acne si possono osservare fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento, non si deve iniziare un nuovo ciclo di trattamento prima che sia trascorso tale periodo.
  • Corticosteroidi in crema (Locoidon® crema, unguento (idrocortisone); Dovobet® gel: Calcipotriolo + Betametasone)  per la loro attività antinfiammatoria  sono utili in caso di acne e dermatite seborroica lieve.  La formulazione in lozioni, gel, unguenti e creme, è opportunamente sviluppata con veicoli che agevolano l’assorbimento del principio attivo.
  •  Spironolattone (Aldactone® cpr 100 mg) (47)
  • Pillola estro-progestinica (48,49)
  • Ciproterone acetato/etinil-estradiolo (Diane® 21 cpr) (50)
  • Laser pulsato, Blue light phototherapy e photodynamic therapy (PDT), Fractional photothermolysis (FP):  FP consente di ottenere una guarigione delle cicatrici cutanee nel 26-83% dei casi mentre utilizzando FP non ablativo si ottengono risultati positivi nel 26-50% dei casi. Nel trattamento con FP ablativo persiste un eritema   per 3-14 giorni che si risolve completamente in 12 settmane mentre con FP laser non ablativo l’eritema dura 1-3 giorni  e si risolve in una settimana (51-63). 

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Endocrinologia

SHBG, Sex Hormone Binding Globulin

SHBG – acronimo di Sex Hormone Binding Globulin - sono glicoproteine plasmatiche deputate al trasporto degli ormoni sessuali nel sangue. Si legano gli ormoni sessuali ed in particolare il testosterone e l’estradiolo. Piccole quantità di T e E2 viaggiano in circolo legati all’albumina ed una parte ancor più piccola, si trova invece libera e come tale – a differenza delle altre – rappresenta la frazione biologicamente attiva,  biodisponibile. La quota ormonale legata alle SHBG rappresenta  una sorta di riserva momentaneamente inattiva mentre la frazione associata all’albumina, in virtù della debolezza del legame che l’unisce, è considerata biodisponibile (al pari di quella libera). Perciò la biodisponibilità degli ormoni sessuali è influenzata dalle concentrazioni di SHBG (1-7).
Altri ormoni steroidei come il progesterone, il cortisolo, e altri ormoni corticosteroidi sono legati dalla transcortina (8).

Le SHBG sono prodotte principalmente dal fegato e vengono successivamente immesse in circolo. Le SHBG sono inoltre prodotte da altri organi tra cui il cervello, l’utero, i testicoli, e la placenta. Le SHGB prodotte dai testicoli vengono anche chiamate proteine leganti gli androgeni. Il gene per la SHBG si trova sul cromosoma 17 (9-12).

Condizioni caratterizzate da elevate concentrazioni di SHBG  includono  la gravidanza, l’ipertiroidismo e l’anoressia nervosa (13-15).

Basse concentrazioni plasmatiche di SHBG si riscontrano in sindrome dell’ovaio policistico, diabete, iperinsulinemia  e ipotiroidismo. Recenti evidenze, comunque, suggeriscono come la produzione epatica di grassi (lipogenesi indotta da una dieta particolarmente ricca di zuccheri e calorie), rappresenti il più importante fattore inibitorio sulla sintesi di SHBG. Infatti le concentrazioni sieriche di SHBG sono inversamente correlate al peso della paziente e migliorano in caso di normalizzazione del BMI (16-29),

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Endocrinologia, Gravidanza

HPL (Human Placental Lactogen)

HPL (Human Placental Lactogen): ormone glicoproteico, descritto per la prima volta nel 1963, e chiamato somatomammotropina corionica (HCS), composto da 191 aminoacidi, prodotto quasi esclusivamente dal sincizio-trofoblasto. HPL geneticamente apppartiene ad una ristretta famiglia di ormoni polipeptici omologhi, (hanno un’omologia di sequenza aminoacidica dell’85% mentre i corrispondenti RNA messaggeri mostrano omologia di sequenza nucleotidica >90%), che include   l’ormone della crescita (GH) e la prolattina. prodotti questi due ultimi, dall’adenoipofisi (1-4).  Oltre ad avere geni in comune, questi  tre ormoni hanno in comune il precursore. Il locus genico per la sintesi dell’HPL è localizzato sul braccio q (braccio lungo) del cromosoma 17 rispettivamente nella regione 17q22-24q. Il numero di alterazioni di tali geni si riflettono sul deficit della produzione di HPL (5-7).  Oltre che dall’integrità genica, la quantità di HPL prodotta è correlata alla massa di trofoblasto attivo, sede di sintesi dell’HPL, e all’irrorazione ottimale della placenta (8-10).   

L’HPL esercita un importante ruolo nel metabolismo glicidico, lipidico e proteico materno e fetale: stimola la sintesi di glicogeno, il trasporto di aminoacidi, la sintesi di DNA, la produzione di insulin-like growth factor (IGF) nei tessuti fetali e quindi è direttamente interessato nella crescita fetaleA digiuno esplica un effetto diabetogeno (neo-glucogenesi) ed esalta la lipolisi. Dopo i pasti esalta l’azione dell’insulina e inibisce la lipolisi e la neoglucogenesi. Queste azioni combinate permettono di aumentare la disponibilità dei glicidi per le esigenze del feto sia aumentandone la concentrazione e l’assimilabilità in caso di abbondanza sia creando la disponibilità di acidi grassi che vengono utilizzati dalla madre come fonte di energia risparmiando il consumo dei glicidi che restano a disposizione del feto (11-16).

L’HPL è dotato anche di azione anabolizzante favorendo la sintesi proteica come il GH ma in misura 100 volte inferiore. Stimola lo sviluppo e la crescita del tessuto mammario.

In gravidanza induce la proliferazione differenziazione delle cellule della ghiandola mammaria (11-14). Studi recenti hanno dimostrato che l’HPL, pur essendo importante, non è indispensabile per il proseguimento della gravidanza, come dimostrato in casi di delezione genica (15). L’ormone lattogeno placentare si lega al recettore del GH e/o della PRL, ma sembra, inoltre, legare un suo specifico recettore (16-19).

È rilevabile nel sangue materno dalla 6a settimana di gravidanza; trascurabili sono  le concentrazioni nel sangue fetale, nelle urine materne e nel liquido amniotico. La concentrazione sierica materna aumenta in correlazione all’età gestazionale raggiungendo i massimi livelli  a termine di gravidanza (5–7 µg/ml) ed è correlato all’aumento di peso della placenta (17). La concentrazione di HPL decade molto velocemente dopo il parto. Livelli alti di HPL si possono riscontrare nel caso di diabete mellito, eritroblastosi (30), gravidanze gemellari.

Il dosaggio seriale, e non il dato singolo,  dell’HPL a termine di gravidanza permette di monitorare il benessere feto-placentare. in associazione al monitoraggio ecografico e cardiotocografico. Una produzione di HPL <10% prevede una prognosi fetale infausta (“Fetal Danger Zone” di Spellancy) (18-21).  Essendo l’emivita dell’HPL di soli 15 minuti, le sue variazioni esprimono immediatamente situazioni placentari di emergenza, anche in assenza di evidenza clinica,  e perciò attualmente si dà scarsa importanza ad un unico valore in assoluto dell’HPL mentre il suo monitoraggio seriale può ancora essere di aiuto in casi sospetti e non ben definiti da altre indagini (22,26). L’HPL non presenza variazioni nicturali nè in rapporto a sonno/veglia, nè in rapporto con le contrazioni uterine (27-30).

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Endocrinologia, Novità

Prostaglandine, Prostacicline, Trombossani e Leucotrieni

Prostaglandine, prostacicline, trombossani e leucotrieni sono tutte sostanze classificate come eicosanoidi  derivati dall’acido arachidonico (uno dei componenti degli omega 6), un fosfolipide di membrana da cui è liberato grazie all’azione della fosfolipasi 2. Gli eicosanoidi derivati dall’acido arachidonico (omega-6), aumentano le reazioni allergiche, la proliferazione cellulare, la pressione sanguigna, le reazioni infiammatorie, l’aggregazione piastrinica, la trombogenesi e il vasospasmo, producono il colesterolo LDL e diminuiscono il colesterolo HDL. Mentre gli eicosanoidi derivati da EPA e DHA (Omega-3), hanno effetti opposti, cioè antinfiammatorio, antiaggregante ecc. L’assunzione degli acidi omega-3, oltre al consumo di pesce (pesce azzurro in particolare) può essere assicurato anche mediante l’uso di microalghe verdi-azzurre, in particolare l’alga Klamath che è particolarmente ricca di Omega-3.

Prostaglandine,  dal latino prosta + glandula, così denominate perchè inizialmente furono isolate  nel liquido seminale dove sono presenti in elevate concentrazioni ma evidenziate in seguito nel SNC, fegato, polmoni e molti altri tessuti. Le PG, classificate in 9 gruppi con la PG seguita dalle lettere da A a I, derivano dall’acido arachidonico, a sua volta derivato dai fosfolipidi di membrana,  grazie all’azione delle ciclossigenasi (COX1 e COX 2) rispettivamente inibite dai cortisonici (COX1) mentre aspirina e FANS contrastano l’azione della COX2 (1-4).

Le prostaglandine (PG) svolgono molteplici e complesse funzioni biologiche; esse agiscono soprattutto come “modulatori locali” di molte attività ormonali e in molti casi agiscono come veri e propri ormoni. Le PG svolgono  un ruolo importante  nella trasmissione degli impulsi nervosi, nella funzione renale, nella biosintesi del progesterone (la PGE2 aumenta la sintesi a livello del corpo luteo mentre la PGF2α ha un’azione inibitoria),  nella patogenesi dell’infiammazione, nella fisiopatologia dell’endometriosi.  Le  PGE agiscono come vasodilatatori mentre le ,PGF2α hanno un’azione vasocostrittrice. Le PGE2 e PGF2α aumentano il tono e la contrattilità muscolare dell’utero e proteggono la mucosa intestinale (5-9).  

Le PG agiscono sul meccanismo dell’infiammazione  regolando l’irrorazione ematica locale, la permeabilità vascolare e la chemiotassi macrofagica e leucocitaria.  

Una delle prime applicazioni pratiche delle prostaglandine riguarda l’induzione dell’aborto terapeutico e nell’induzione del parto con aumento delle contrazioni uterine e soprattutto con l’induzione della maturazione cervicale.

Broncospasmo, fenomeni allergici e disturbi gastrointestinali si osservano con una certa frequenza in seguito alla terapia con PG (10-16).

Prostacicline (PGI2): azione vasodilatatrice e antiaggregante. In vivo le PGI e i TX vengono misurati valutando i metaboliti urinari: 6-keto-PGF1α e il  TXB2 rispettivamente (17). Le PGI vengono secrete quasi esclusivamente dalle cellule endoteliali (18-20).  Le PGI2 sono i naturali antagonisti dei trombossani.

Nella menorragia primaria (AUB) il rilascio uterino di prostacicline è aumentato e di conseguenza la quantità di sangue mestruale. Gli inibitori della sintesi delle PGI2 potrebbero effettuare un’azione antiemorragica come dimostrato da studi su tessuto uterino non gravido effettuati in vitro ma non confermati in vivo (27).

Nelle pazienti con endometriosi pelvica si riscontrano aumentati livelli dei metaboliti della prostacclina e del trombossano A2 ( 6-keto-PGF1α e TXB2 rispettivamente)  nel liquido peritoneale (27).

Trombossani (TMX): sostanze organiche, del gruppo delle prostaglandine, hanno effetti vasodilatanti, favoriscono l’aggregazione delle piastrine e il broncospasmo. Sono prodotti in larghissima parte dalle piastrine (21-26).

La gestosi, la preeclampsia e altre sindromi di insufficienza placentare cronica sono accompagnate da carenza di prostaciclina nella madre e nei tessuti fetali e da una sovrapproduzione di trombossano A2 soprattutto nella placenta  con conseguente vasocostrizione e iperattività piastrinica, che sono patognomoniche per le gravidanze ipertensive, insufficienza placentare e IUGR (27). Viceversa nelle gravidanze normali si riscontra un equilibrio di secrezione di PGI2 e TXA2. Riequilibrare il rapporto PGI2/TXA2 in favore delle prostacicline (mediante manipolazione dietetica, somministrazione di prostaciclina e/o suoi analoghi, farmaci prostaciclina-stimolanti e/o trombossani-inibitori) costituisce l’auspicabile target di una futura terapia della gestosi (28,29).

Il rapporto prostaciclina/thromboxane A2 shifts in favore del TXA2  nelle pazienti con cancro della sfera genitale (23).

Il selenio, la vitamina C e la vitamina E  inibiscono  in vitro la produzione di trombossano ed incrementano la sintesi di PGI2, ma non si hanno dati certi sugli effetti in vivo (26,27).  Invece, secondo un ampio studio  (30) condotto su 333.693  persone di 33 nazioni, alti livelli ematici di etanolo (66-132 mg/dl (14.3 and 28.6 mmol/l), come si riscontrano negli alcolisti cronici, con gravi conseguenze epato-gastro-pancreatiche, sembrano possedere una buona attività inibitrice dell’aggregazione piastrinica, diminuzione della sintesi di trombossani e incremento della sintesi di prostacicline (30-41).

I leucotrieni (LTs) – così detti perchè sintetizzati nei leucociti e per la presenza di 3 doppi legami (triene) –  sono stati descritti per la prima volta nel 1938 quando furono isolati da tessuto polmonare in seguito a prolungata esposizione a istamina e un veleno di serpente. Sono prodotti nei leucociti (mastociti, eosinofili, neutrofili, monociti e basofili). Sono sostanze lipidiche eicosanoidi (derivati dall’ac. arachidonico come le Prostaglandine, Prostacicline e Trombossani) interessate ai processi flogistici ed immuno-anafilattici, istamina-mediati, con meccanismo autocrino e paracrino (42-44). In particolare sono i responsabili della fase ritardata delle reazioni anafilattiche SRS-A (Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis),  in grado di indurre, attraverso la produzione di istamina,  una lenta contrazione della muscolatura liscia con effetto broncocostrittore. Aumentano la permeabilità vascolare con edema conseguente, e, richiamano eosinofili e neutrofili, realizzano il quadro infiammatorio alla base dell’asma. Esempi di leucotrieni sono: LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, e LTF4 (45-49)

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Endocrinologia

Iperplasia surrenalica congenita (CAH) o sindrome adreno-genitale

I surreni sono ghiandole posizionate al polo superiore di ciascun rene. Le ghiandole surrenali, utilizzando il colesterolo, sintetizzano glicocorticoidi (21 atomi di carbonio) tipo cortisolo, mineralcorticoidi (21 atomi di carbonio) tipo aldosterone e androgeni (19 atomi di carbonio) tipo DHEA, androstenedione, testosterone e diidrotestosterone. 

Con il termine di iperplasia surrenalica congenita (CAH, Congenital Adrenal Hyperplasia) o sindrome adreno-genitale o s. da deficit di 21-idrossilasi si intende un gruppo di malattie autosomiche recessive (la malattia si manifesta soltanto se entrambe le copie del gene che esprime l’enzima sono alterate) che interessa 1/10.000 neonati. E’ caratterizzata da disordini nella biosintesi degli ormoni steroidei, a causa di una mutazione in uno dei 5 enzimi (21-idrossilasi, 17-idrossilasi, 11-idrossilasi, 3-deidrogenasi, 20-22-desmolasi) coinvolti nel processo di sintesi. Questi enzimi sono prodotti dalla corteccia surrenalica, e nel 90% dei casi, la malattia dipende dal deficit dell’enzima 21-idrossilasi a sua volta causato da una mutazione nel gene CYP21A (detto anche CYP21P e P450c21A) che esprime la 21-idrossilasi. L’enzima 21-idrossilasi, appartiene alla famiglia dei citocromi P450, e converte il 17-OH-Progesterone in 11-Deossicortisolo, precursore del cortisolo. In caso di deficit della 21-idrossilasi si ha dunque un accumulo di 17-OH-progesterone e deficit secretivo di cortisolo. L’ipocortisolemia induce, con meccanismo di feed-back positivo,  un’ipersecrezione di ACTH da parte dell’ipofisi e quindi si instaura un circolo vizioso con iperplasia surrenalica, deficit di cortisolo e   ulteriore accumulo di 17-OH-P, dal quale deriva iperproduzione di  androgeni e conseguente sindrome adreno-genitale.


Sintomatologia: I sintomi variano, a seconda del tipo di CAH  e l’epoca di insorgenza. 

I bambini con forme più lievi possono non avere segni o sintomi  e la diagnosi in genere viene posta all’epoca di insorgenza della pubertà.  

Nei neonati di sesso femminile con la forma più grave di CAH, l’esposizione in utero ad elevati livelli di androgeni possono causare anomalie genito-urinarie:  le grandi labbra possono presentarsi saldate più o meno completamente sì da dar luogo a una formazione simile allo scroto; il clitoride si presenta nettamente ipertrofico sino ad assumere nei casi più gravi l’aspetto di un pene, mentre le vie urinarie e la vagina possono riunirsi in una sola cavità (seno urogenitale) con un unico sbocco all’esterno, spesso alla base del clitoride oppure fistoli uretero-vaginali. Altri sintomi frequentemente presenti sono:

Le ragazze con la forma più lieve di CAH di solito hanno normali organi femminili riproduttivi (ovaie, utero e tube di Falloppio) e possono anche avere le seguenti modifiche:

  • alterazioni mestruali o amenorrea 
  • comparsa precoce del pubarca 
  • irsutismo 
  • acne
  • clitoridemegalia

Ragazzi con la forma più lieve appaiono spesso normali alla nascita. Tuttavia, essi spesso presentano: pubertà precoce e  i sintomi possono includere:

  • abbassamento della voce
  • comparsa precoce dei peli pubici o ascellari
  • pene ingrossato con testicoli normali
  • muscoli ben sviluppati

In entrambi i sessi la statura si presenta normale ma con sviluppo precoce rispetto ai coetanei.

La diagnosi di CAH può anche essere posta in rapporto ai valori sierici o urinari di cortisolo, aldosterone, androgeni e precursori e metaboliti di tutti questi ormoni, come segue:

  • deficit di 21-idrossilasi: alta concentrazione sierica di 17-OH-progesterone (di solito> 1000 ng/dL), bassa concentrazione di mineralcorticoidi, alta concentrazione di androgeni, di pregnanetriolo urinario (metabolita del 17-OH-progesterone) e 17-chetosteroidi urinari.
  • deficit 11-beta-idrossilasi: concentrazioni sieriche elevate di 11-desossicortisolo e desossicorticosterone e bassi livelli di cortisolo e corticosterone, d elevati livelli di 17-chetosteroidi urinari/24 ore. 
  • deficit 3-beta-deidrogenasi: elevate concentrazioni di 17-OH-prognenolone ae DHEA che non vengono metabolizzati in 17-OH-progesterone androstenedione rispettivamente. 

 

In base all’attività enzimatica di CYP-21, e alle caratteristiche fenotipiche delle persone affette, classifichiamo le forme di questa iperplasia in una forma classica e in una non classica

La cosiddetta forma classica si manifesta in epoca neonatale o nelle prime fasi dell’infanzia (in italia, 1:16000 nati). Può essere di 2 tipi:

  • Con perdita di sale: In questo caso si ha deficit enzimatico totale, e non vengono prodotti ne cortisolo ne aldosterone (insufficienza surrenalica). Nei pazienti con deficit di cortisolo si ha un peggioramento della funzione cardiaca, con scarsa risposta vascolare alle catecolamine e una ridotta velocità di filtrazione glomerulare. L’assenza di entrambi gli ormoni si manifesta in maschi e femmine con vomito, diarrea, perdita di peso, disidratazione, shock.
  • Virilizzazione semplice: In questi pazienti non si producono sufficienti quantità di cortisolo, ma si hanno adeguate quantità di aldosterone che consentono di avere un corretto bilancio elettrolitico. I disturbi sono dovuti principalmente all’eccesso di ormoni androgeni (iperandrogenismo). Nelle femmine, le manifestazioni cliniche sono quelle di un pseudoermafroditismo: come nella forma classica con perdita di sali, vi è sempre alla nascita un certo grado di virilizzazione dei genitali esterni. Successivamente si può rilevare la comparsa prematura di peluria pubica ed ascellare, di acne ed uno sviluppo delle masse muscolari e della tonalità della voce in senso maschile con una crescita accelerata.

La cosiddetta forma non classica può essere asintomatica o associata a pochi segni di iperandrogenismo, e in genere si manifesta tardivamente. Frequenze: (ebrei ashkenazi, 1:27; ispanici, 1:53; slavi 1:63; italiani, 1:333; caucasici, 1:1000). Questo suggerisce che più dell’1% della popolazione è eterozigote, e quindi portatrice dell’allele NC. La forma non classica può essere di 2 tipi:

  • a insorgenza tardiva: In questi pazienti si verificano manifestazioni dovute a iperandrogenismo, come comparsa precoce di peluria pubica ed ascellare, modeste accelerazioni della crescita e della maturazione scheletrica, acne, irsutismo, PCOS. Nei maschi si può avere azospermia, oligospermia, infertilità.
  • Criptica: Questa forma è completamente asintomatica, e prevalgono i segni clinici legati ad una condizione di iperandrogenismo moderato-lieve.

L’iperandrogenismo sia nella forma classica che in quella non classica porta allo sviluppo della policistosi ovarica, con conseguente oligomenorrea, amenorrea, soprattutto in adolescenza. Inoltre, sebbene la fertilità possa essere ridotta, anche se la produzione di androgeni non viene soppressa, una donna può concepire e portare a termine una gravidanza con successo. L’infertilità si ha solo nel 13% delle donne con deficit non classico di 21-idrossilasi,

Deficit congenito di 11-b-idrossilasi: questo deficit è responsabile del 3-5% di tutti i casi di SAG. Il profilo steroideo è caratterizzato dal l’incremento dell’11-deossicortisolo (e dei 17-idrossicorticosteroidi urinari) e del deossicorticosterone. A causa dell’attività mineralcorticoide del deossicorticosterone, i pazienti presentano ritenzione salina e ipertensione arteriosa con alkalosi ipokaliemica. L’attività reninica plasmatica è bassa. Si realizza anche virilizzazione. Il trattamento consiste nella terapia sostitutiva con cortisolo; può anche essere necessaria quella con mineralcorticoidi.

Deficit congenito di 3-b-OH-steroido-deidrogenasi: questo disturbo molto raro comporta l’accumulo di DHEA, che viene convertito in testosterone perifericamente nel tessuto extrasurrenalico. Il trattamento consiste anche qui di glucocorticoidi con mineralcorticoidi quando necessario.

Deficit congenito di colesterolo-desmolasi e di 17-a-idrossilasi: questi disturbi provocano la virilizzazione dei lattanti femmine affetti e l’ipovirilizzazione di quelli maschi.

Deficit congenito di corticosterone 18-metilossidasi di tipo II: la manifestazione è quella tipica della carenza di aldosterone: iperkaliemia cronica e bassa aldosteronemia. Non sono presenti alterazioni della differenziazione sessuale.

Diagnostica di laboratorio:

  • cariotipo, in caso di ambiguità sessuale 
  • aldosteronemia
  • reninemia
  • 17-idrossi-progesterone basale: valori normali sono < 10 ng/ml; sono elevati nelle forme classiche di CAH 
  • Cortisolemia
  • ACTH elevato
  • iponatriemia
  • iperkaliemia
  • Rx mano sinistra e  polso: in caso di CAH si evidenzia un’età ossea più avanzata rispetto all’età anagrafica.
  • USG, TAC, RMN del surrene
  • Esame del gene della 21-idrossilasi mediante analisi sequenziale del DNA anche in epoca prenatale su cellule fetali prelevate mediante amniocentesi o villocentesi. La ricerca di anomalie geniche può aiutare a confermare la diagnosi in casi dubbi, ma raramente  è indispensabile.

Possibili Complicazioni:

  • Ipertensione arteriosa ipercalemica
  • Ipoglicemia 
  • Iposodiemia 
  • Iperpotassiemia

Terapia: L’obiettivo del trattamento è quello di restituire i livelli ormonali alla normalità, per quanto possibile. 

  • Chirurgia plastica dei genitali,  in caso di malformazioni e dopo aver effettuato il cariotipo. I lattanti femmine affetti possono richiedere una ricostruzione chirurgica con clitoroplastica riduttiva e vaginoplastica. Spesso, un ulteriore intervento chirurgico è necessario da adulti, ma con una cura e un’attenzione particolare per le problematiche psico-sessuali, è possibile ottenere una vita sessuale normale e il ripristino della fertilità.
  • Terapia ormonale sostitutiva per tutta la vita , con farmaci a base di cortisonici e mineralcorticoidi (idrocortisone, cortisone acetato o prednisone).  La somministrazione orale di idrocortisone (da 15 a 25 mg/m2 /die in 3 dosi) o prednisone (3-4 mg/m2 /die in 2 dosi) viene adeguata per mantenere il livello sierico dei precursori androgeni nel range appropriato per l’età. della paziente.  Il cortisone acetato IM 18-36 mg/m2 ogni 3 giorni può anche essere utilizzato nei lattanti quando la terapia orale non è affidabile. La terapia è finalizzata alla normalizzazione sia dell’androstendione, del 17-OH-progesterone e dell’attività reninica, dei metaboliti urinari (17-ketosteroidi e pregnantriolo). Il fluidrocortisone per via orale (0,1 mg/die) va somministrato se c’è perdita di sale. I lattanti spesso richiedono un supplemento di sale per os. È difficile il monitoraggio stretto durante la terapia. L’ipertrattamento con glucocorticoidi determina la malattia di Cushing iatrogena, che si manifesta nell’infanzia con obesità, crescita ridotta e ritardo dell’età ossea. L’ipo-trattamento con glucocorticoidi non riesce a sopprimere la secrezione di ACTH con conseguente iperandrogenismo, che si manifesta nell’infanzia con virilizzazione e velocità di crescita superiore alla norma e infine interruzione precoce dell’accrescimento con bassa statura finale. Bisogna assicurare la compliance al trattamento, l’accrescimento deve essere rigorosamente monitorizzato e l’età ossea valutata ogni anno. 
  • Terapia idratante, se necessaria.

 Prevenzione: un’anamnesi familiare positiva  per iperplasia surrenalica congenita (di qualsiasi tipo), dovrebbe obbligare a prendere in considerazione la consulenza genetica prenatale con villocentesi o amniocentesi nel I° trimestre e dosaggio del 17-OH-progesterone nel liquido amniotico nel II° trimestre.   Un test di screening neonatale (analisi del gene CYP21, il gene della 21-idrossilasi)  è disponibile per la forma più comune di iperplasia surrenalica congenita; si effettua su sangue fetale ottenuto mediante cordocentesi o su sangue del neonato a 2-3 giorni dopo il parto. 

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Endocrinologia, Gravidanza, Novità

Alimentazione antidiabete

L’alimentazione gioca un ruolo importante nel  benessere dei pazienti diabetici perchè essa permette soddisfare i bisogni nutrizionali, controllare la glicemia, la lipidemia e la pressione arteriosa, prevenire le complicazioni del diabete (1-4).  

Evitare grassi saturi e alcoolici, limitare i carboidrati preferendo i cibi a basso indice glicemico (GI, capacità di elevare la glicemia) e ricchi di fibre, evitare i picchi di glicemia e iperinsulinemia evitando i pasti abbondanti e  frazionandoli in 3 pasti quotidiani e 2 spuntini, Sono le  regole alimentari raccomandate dall’American Diabetes Association (ADA) per chi soffre di diabete o è considerato un soggetto a rischio e per le pazienti con diabete gestazionale (4-7). Distribuire il totale giornaliero dei  macronutrienti in  45-60% di glucidi, 25-30%  protidi e 15-20%  di lipidi Tra i lipidi vanno evitati quelli ricchi di acidi grassi saturi, limitare  gli ac. grassi polinsaturi, privilegiati quelli ricchi in acidi grassi monoinsaturi (omega 9) come l’olio di oliva e l’avocado. 

NB.: i carboidrati e le proteine forniscono 4 Kilocalorie per ogni grammo, mentre un grammo di grassi fornisce 9 calorie. 

L’indice glicemico indica la capacità degli alimenti di innalzare velocemente la glicemia. Esempi di cibi ad alto indice glicemico: coca-cola, pepsi, succhi di arancia commerciali, the confezionato, caramelle, dolci.

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Esistono alimenti che  possono aiutare a controllare i livelli di glicemia essendo dotati di minima percentuale di carboidrati  e a basso indice glicemico (IG <55), poveri di lipidi, ricchi di fibre e capaci di fornire un maggiore senso di sazietà e per un periodo più lungo, a parità di calorie rispetto ad altri alimenti. 

  1. AVENA
  2. ORZO
  3. VERDURE NON AMIDACEE
  4. FAGIOLI
  5. FESA DI TACCHINO
  6. ASPARAGI
  7. LIEVITO DI BIRRA
  8. AVOCADO
  9. FINOCCHI
  10. MANDORLE
  11. UOVA SODE
  12. POMODORI
  13. FRUTTI DI BOSCO
  14. SPREMUTE DI ARANCE E POMPELMI
  15. AGLIO
  16. LENTICCHIE
  17. SALMONE
  18. PEPERONCINO ROSSO
  19. OLIO D’OLIVA
  20. CORRETTA ASSOCIAZIONE ALIMENTARE
  21. ATTIVITA’ FISICA

 Avena, orzo: Numerosi studi hanno mostrato che una dieta ricca di fibre riduce del 35-42% il rischio di ammalarsi di diabete tipo 2, contrasta l’iperinsulinemia e l’iperlipidemia. L’avena  (370 KCal/100 gr) è ricca di fibre (8.3%) che rallentano ed ostacolano l’assorbimento intestinale degli zuccheri e forniscono un elevato senso di sazietà per lungo tempo (5-9). 

I chicchi di avena lessati possono essere utilizzati come insalata con le verdure, o sotto forma di zuppe. I fiocchi d’avena possono essere consumati a colazione nel latte o nello yogurt. La farina si può  invece utilizzare per preparare pizza e pane assieme miscelandola ad altre.

 Nonostante un discreto valore calorico (373 KCal/100 gr),  il basso indice glicemico la rende un alimento prezioso per i diabetici in quanto stabilizza i livelli glicemici. Inoltre prolunga il senso di sazietà dopo il pasto.

 La presenza di avenina, un alcaloide concentrato nella crusca, conferisce all’avena un effetto tonificante, energetico e riequilibrante. L’avena ha inoltre proprietà diuretiche e lassative. 

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Verdure non amidacee:  comprendono lattuga, spinaci, carciofi, asparagi, broccoli, friarelli (o broccoletti), rucola, cavoli, bietole, cetrioli, melanzane, sedano, finocchi, prezzemolo, aglio, cipolle, porri. Questa categoria di verdure apporta un lungo periodo di sazietà, buon carico di  vitamine, minerali, fibre (32) e glicosinolati, sostanze anticancerogene. Queste verdure sono anche a basso contenuto di calorie e carboidrati. L’American Diabetes Association (ADA) identifica la maggior parte delle verdure non amidacee come alimenti a basso indice glicemico, con un punteggio di 55 o meno (10-19). 

————————————————————————————————————————————————– Fagioli e lenticchie: nonostante l’alto  valore calorico hanno un elevato contenuto di fibre e proteine, un basso indice glicemico (30) e soprattutto assicurano un lungo periodo di sazietà.  Come tutti i legumi, sono poveri di grassi (1.5 gr/100) e  ricchi di lecitina, un fosfolipide che favorisce l’emulsione dei grassi, evitandone l’accumulo nel sangue (effetto ipocolesterolimizzante). Occorre consumarli ben cotti perchè  contengono una lectina tossica, chiamata fasina, che determina l’assoluta necessità di cottura. Il condimento con origano insapidisce l’alimento e consente di evitare l’uso ed sale che, se necessario, va aggiunto solo dopo la cottura. Rispetto all’apporto proteico, va ricordato che si tratta di proteine vegetali, e che per un corretto apporto energetico è bene abbinare i fagioli ai cereali (20-22). 

Pasta e fagioli: 25 gr di pasta  + 50 gr di fagioli apportano 255 KCal (85 + 170 rispettivamente) alle quali vanno aggiunte 40 KCal per ogni cucchiaino di olio (5 gr) e 16 KCal per ogni cucchiaio (14 gr) di aceto balsamico di Modena. Grassi 3.3 gr; proteine 25 gr.

Fagioli lessi conditi con olio, aceto. cipolle e origano: 100 gr di fagioli (340 KCal), olio 1 cucchiao (= 14 gr 100 KCal), 1 cipolla di tropea (3 KCal)  per un totale di 360 KCal.

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 Fesa di tacchino arrosto: alimento senza glutine, ricavato dal petto di tacchino, trattato al forno e poi affumicato. Per 100 grammi di alimento contiene 0 grammi di carboidrati, 1.2 gr  di lipidi  e ben 30 gr di proteine a fronte di solo 107 KCal.  Grazie a queste peculiarità, il petto di tacchino (come il petto di pollo) è uno dei cibi più utilizzati nelle diete per pazienti diabetiche, diete dimagranti ipocaloriche, nelle diete iperproteiche finalizzate al culturismo e nelle diete contro l’ipercolesterolemia.

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Asparagi: Alimento ipocalorico (15 KCal/100 gr)  e ipoglicidico (3,63 gr) dotato di proprietà diuretiche e ricco di cromo e soprattutto di glutatione (o GSH è un tripeptide naturale, vale a dire una sostanza costituita da tre amminoacidi, nell’ordine acido glutammico, cisteina e glicina), il più potente antiossidante presente nell’organismo umano capace di rallentare l’invecchiamento, contrastare l’insorgenza di diabete II, cancro, aterosclerosi, cardiopatie, ipoacusia e impotenza. Affinché il glutatione possa espletare la sua azione è fondamentale che esso sia supportato da adeguate quantità di selenio – un minerale che abbonda negli alimenti di origine marina e nelle frattaglie - di  riboflavina (Vit. B2) e di  niacina (Vit. PP).

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Il lievito di birra (56 KCal/100 gr) è costituito da colonie di Saccharomices cerevisiae, funghi microscopici unicellulari in grado di moltiplicarsi rapidamente; Il nome “lievito di birra” deriva proprio dalle origini dei Saccharomices cervisiae, impiegati anticamente per la produzione della birra. Il lievito di birra e gli asparagi contengono alte percentuali di cromooligoelemento capace di legarsi all’insulina e potenziarne la sensibilità recettoriale. 200 gr di asparagi o 9 gr/die  di  lievito di birra  secco garantiscono 42 μg di cromo, sufficienti a migliorare  significativamente il profilo glicidico (glicemia e emoglobina glicata) e il profilo lipidemico (colesterolo e trigliceridi) in soggetti con diabete tipo II di recente insorgenza (28-31).

Il lievito di birra, inoltre, è un ottimo rimedio antiastenico, ricco di minerali, amminoacidi essenziali (leucina, valina, isoleucina, treonina, fenilalanina, metionina, triptofano, lisina), selenio e tutte le vitamine del gruppo B.

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Avocado:  frutto esotico costituito per l’80% da acidi grassi monoinsaturi, 15% di proteine e bassi valori di glicidi (indice glicemico molto basso: GI 10). Contiene alte percentuali di beta-carotene, glutatione, vitamine A,E,C,  (antiossidanti e antidiabetici), acidi grassi monoinsaturi omega 3, omega 6, ac. linoleico (antinfiammatori e ipocolesterolimizzanti LDL).

Inoltre, l’avocado contiene potassio in quantità maggiori delle banane e tutti i 18 aminoacidi  essenziali.

Però è altamente calorico (231 KCal/100 gr); tali calorie derivano soprattutto dal contenuto lipidico di questo frutto.

Prima di acquistarlo, esercitate una lieve pressione con il pollice sulla superfice del frutto. Se è duro come un sasso, bisogna farlo maturare alcuni giorni. Se la buccia cede senza lasciare alcun solco, è pronto per essere mangiato. Se la buccia lascia un piccolo solco dopo essere stata premuta, l’avocado è troppo maturo per essere mangiato a fette, ma va ancora bene per essere ridotto in crema. Se la buccia lascia un solco profondo, è troppo maturo e non va acquistato.

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Finocchi: alimento ideale per calmare il senso di fame con 1 KCal, 1 gr di carboidrati e o gr di lipidi per 100 gr.  

Il finocchio è noto per le sue proprietà digestive e carminative, ma costituisce un top player per il controllo glicemico e le diete dimagranti per il senso di sazietà che riesce a procurare pur con un minimo apporto di glicidi e calorie. È composto per il 90% da acqua. I minerali presenti sono il potassio, il calcio, il fosforo, il sodio, il magnesio, il ferro, lo zinco, il manganese, il molibdeno ed il selenio. Le vitamine: la vitamina A, le vitamine B1, B2, B3, B5, B6 e la vitamina C.

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 Mandorle: non trattate contengono un ottimo mix di magnesio e grassi monoinsaturi. Moltissimi studi sembrano dimostrare che l’assunzione di magnesio riduce il rischio di diabete tipo 2Hanno però un elevato valore calorico (600 KCal/100gr).

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Uova sodeRicche di proteine sono una buona scelta per chi soffre di diabete di tipo 2, perché saziano senza influire sui livelli di glicemia avendo solo 1 gr di glicidi/100 gr di alimento e 128 KCal.

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Pomodori: Se consumati crudi o cotti, i pomodori sono ricchi di licopene, antiossidante che può ridurre il rischio di cancro (in particolare cancro della prostata), malattie cardiache e la degenerazione maculare.

Come altri vegetali non amidacei, i pomodori hanno un basso indice glicemico. 200 grammi di pomodoro crudo al giorno comporta una riduzione della pressione arteriosa e riduzione del rischio di cardiopatie associate al diabete di tipo 2.

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Mirtilli, fragole, lamponi e more

Ricchissimi di vitamina C e antiossidanti, i frutti di bosco possono ridurre il rischio di malattie cardiache e il cancro. Essi hanno anche proprietà anti-infiammatorie.

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Spremute di arance e pomplemi freschi: ricca fonte di fibre, vitamina C e antiossidanti . Bere la spremuta o mangiare agrumi può ridurre il rischio di diabete, ma bere i  succhi commerciali di queste frutta può aumentare il rischio. L’arancia ha un indice glicemico di 40, mentre il GI del pompelmo è 25.

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Aglio – Tra le numerose proprietà ascritte all’aglio c’è quella di donare alla pelle un aspetto sano e di favorire la crescita dei capelli; tale effetto è dovuto alla presenza dell’acido fitinico, che da un lato lega le sostanze minerali e dall’altro può essere trasformato in inositolo (o vitamina B7) in grado di stimolare la produzione endogena di lecitina, da parte dell’organismo stesso. La lecitina è attiva nel trasporto dei lipidi dal fegato alle cellule e  contribuisce a ridurre colesterolemia  e trigliceridemia. L’aglio contiene anche alcaloidi che svolgono un’azione simile a quella dell’insulina, abbassando il livello di glicemia e: per questa ragione l’aglio è considerato un valido supporto nelle terapie contro il diabete e la policistosi ovarica. L’aglio rafforza il sistema immunitario ed agisce come potente battericida su tutto l’organismo; è un potentissimo vermicida, un regolatore della pressione arteriosa provocando vasodilatazione delle arteriole e dei capillari; riduce il rischio di  aterosclerosi d esplica azione antiaggregante piastrinica. Una delle proprietà più importanti ed interessanti dell’aglio è quella riguardante la sua caratteristica funzione antibiotica batteriostatica e battericida sia verso i Gram+ che i Gram-. A differenza degli antibiotici di sintesi, l’aglio agisce contro i batteri patogeni e non solo non attacca la flora batterica saprofita, ma ne favorisce addirittura il ripristino. Studi clinici hanno riportato l’azione dell’aglio anche nei confronti dell’Helycobacter pylori, il batterio in parte responsabile dell’ulcera gastrica e dello sviluppo del ca. gastrico.

Inoltre l’aglio funziona da chelante nei confronti dei metalli pesanti (cadmio, piombo, mercurio) presenti nell’organismo permettendone l’espulsione.

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Peperoncino rosso:  benefici interessanti del peperoncino piccante per la prevenzione di molte patologie croniche come l’obesità, il diabete, le malattie cardiovascolari ma anche disturbi gastrointestinali, tumori, dermatopatie e vescica neurologica.

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Salmone  fresco (non di allevamento), pesce azzurro (sgombro, alici, sardine), merluzzo fresco, stoccafisso ammollato, pesce sanpietro:  ricchi di vitamina D, selenio e acidi grassi polinsaturi omega-3 (2 gr/100 gr di peso), che possono ridurre il rischio di malattie cardiache e diabete.  Contengono solo 0.5-1 gr di carboidrati/100 gr e danno un senso di sazietà che dura a lungo. Il pesce va cotto a temperature non molto alte perchè gli omega 3 sono termolabili.

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Olio d’oliva:   - È ricco di composti fenolici che riducono l’attività infiammatoria di geni, coinvolti nello sviluppo del diabete mellito di tipo 2 e di diverse patologie cardiovascolari o metaboliche.

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Corretta associazione alimentare:

La digestione degli amidi inizia nella bocca dove, mediante la masticazione, vengono decomposti in particelle più piccole e completamente insalivati. Con la saliva essi ricevono l’enzima “ptialina” che li trasforma in maltosio prima che passino nello stomaco (da qui l’importanza di una buona masticazione: l’ideale sarebbe masticare ogni boccone almeno 40 volte, ma un consiglio utile per migliorare la masticazione è quello di posare la forchetta tra un boccone e l’altro e naturalmente di non avere troppa fretta durante il pasto). Una volta nello stomaco gli amidi devono trovare un ambiente alcalino, cioè non acido, altrimenti non vengono digeriti correttamente e iniziano a fermentare.

Se nello stomaco vi è un ambiente alcalino la digestione iniziata in bocca può continuare regolarmente fintanto che il cibo (detto chimo) passa nell’intestino tenue, dove la digestione verrà completata regolarmente. 

Se assieme agli amidi vengono assunte delle proteine animali (carne, pesce, pollo, ecc.) nello stomaco verrà a crearsi una forte acidità necessaria alla loro digestione. Questi acidi neutralizzeranno l’azione della ptialina e la digestione degli amidi cesserà completamente ma contestualmente inizierà la fermentazione.

Quando si mescolano amidi e zuccheri viene secreta molta saliva, ma essa non contiene ptialina! Pertanto non può avvenire la loro prima e fondamentale digestione per cui gli amidi saranno costretti a fermentare.

L’Inacidimento è un fenomeno, causato da batteri, che porta alla creazione di sostanze acide partendo dagli zuccheri e dagli amidi. Pertanto essa non ha nulla a che vedere con la normale digestione degli alimenti che dovrebbe essere compiuta da numerosi enzimi. Mentre la digestione normale crea dei nutrienti, la fermentazione crea dei veleni. Gran parte dei gas intestinali e delle flatulenze che colpiscono moltissime persone sono dovute proprio a queste fermentazioni. 

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Attività fisica – camminare:  è l’esercizio più semplice da fare in gravidanza e non. L’abitudine alle passeggiate fa diminuire del 5-10% il rischio di diabete gestazionale nelle donne obese e le complicanze cardiocircolatorie. Anche la ginnastica pre-parto contribuisce alla profilassi antidiabetica. Camminare a passo normale per 6 Km consente di bruciare 400 KCal e non prevede nessuna controindicazione o complicanza. Una passeggiata in bici per 20 Km a 12 Km/ora o 70 minuti di giardinaggio o 50 minuti di aerobica a bassa intensità consentono ugualmente un consumo di 400 Kcal ma non sono accessibili a tutti.

 walking-away

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Endocrinologia, Sessualità

Peptide Vasoattivo Intestinale (VIP)

Il Peptide Vasoattivo Intestinale (VIP, Vasoactive Intestinal Peptide), è un enterormone, costituito da 28 aminoacidi, isolato nel 1970 da Said e Mutt   per estrazione dal duodeno di maiale. E’   secreto principalmente nell’intestino e pancreas  ma anche in altri tessuti come le cellule nervose e gli assoni neuronali, tiroide, midollare del surrene, cuore, ipotalamo, circolo portale ed adenoipofisi. Il gene codificante la sintesi di questo peptide risiede sul cromosoma 6q24 (1-3,51-57). I valori sierici di VIP >75 pg/ml indicano la presenza di un tumore entero-pancreatico che causa ipersecrezione di VIP; valori >200 pg/ml invece sono suggestivi di tumori VIP secernenti  chiamati VIPoma o Apudomi. Questi tumori sono maligni nell’80% dei casi e quasi sempre la diagnosi è quasi sempre tardiva quando ormai si sono creati focolai diffusi di metastasi. (41-47).

Il VIP, rilasciato dalle terminazioni nervose, agisce localmente legandosi a specifici recettori cellulari: 2GPCR (VPAC1 e VPAC2). L’attivazione di questi recettori induce aumento della concentrazione di Ca++ intracellulare, stimolazione dell’adenilciclasi e aumento della sintesi di c-AMP (4-7).

Il VIP è il peptide che più frequentemente si riscontra nel cervello − soprattutto nella corteccia cerebrale, nel lobo frontale e nell’ipotalamo − e per questo a volte ascritto alla classe dei neurotrasmettitori peptidici. Nella regione dei nuclei soprachiasmatici (SCN) cerebrali svolgono un ruolo di modulazione sul “pacemaker circadiano primario”  localizzato nella regione.

A livello ipotalamico, largamente presente nelle terminazioni neuronali ipotalamiche e nel circolo portale, induce la secrezione di prolattina (4-7). 

Il VIP è sintetizzato anche dalle cellule immunitarie che esprimono i recettori VIP ed esprime un’azione immunomodulante sui processi flogistici (8-13).

Il VIP possiede una vasta gamma di azioni: la più nota è una potente azione vasodilatatrice mediante rilasciamento della muscolatura liscia  vascolare, azione inotropa e cronotropa positiva, stimola la secrezione di acqua ed elettroliti intestinali, inibisce la secrezione dei succhi gastrici acidi e di gastrina: A livello pancreatico induce secrezione di insulina, glucagone e dei succhi pancreatici contenenti gli enzimi litici. Induce lipolisi e glicogenolisi. A livello vaginale svolge un ruolo preminente nel meccanismo della vasocongestione sessuale e lubrificazione (wetness) (11-22,50). Riduce incidenza e severità dell’artrite reumatoide con downregulation delle componenti flogistiche e immunitarie della patologia (23).

VIP e GESTOSI IPERTENSIVA è stato riscontrato un gene per un recettore ad elevata affinità per il VIP nei tessuti placentari. In queste cellule, il VIP, in sinergia con prostaciclina (PGI2) e nitrossido  (NO) attiva l’adenilciclasi e modula la vasodilatazione arteriolare, il processo di invasione trofoblastica, placentazione e la sintesi di hCG attraverso la via del cAMP. Recentemente è stata dimostrata l’espressione di mRNA per il VIP da parte della placenta umana e la localizzazione del peptide nel citotrofoblasto e nel sinciziotrofoblasto (23-36). 

Il VIP inoltre facilita l’individuazione di alcuni apudomi (tumori neuroendocrini del pancreas) che secernono grande quantità di VIP  clinicamente caratterizzati da intensa diarrea, perdita di liquidi e di potassio: WDHA syndrome (Watery Diarrhea, Hypokalemia, and Achlorhydria) o S. di Verner-Morrison o colera pancreatico (34-48). 

Nel maschio il VIP rallenta l’invecchiamento testicolare e facilita la secrezione di FSH e testosterone (49).

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