Andrologia, Spermiogramma

Oligoastenospermia

Oligospermia è definita una concentrazione di spermatozoi <15.000.000/ml sec. il World Health Organization (WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen) nel 2010 (1). Raramente questa patologia si presenta in forma isolata, comunemente è associata con diminuzione della motilità (oligo-astenospermia) e con forme anormali di spermatozoi (oligo-asteno-teratospermia). La motilità degli spz è valutata poco dopo la liquefazione dell’eiaculato (60 minuti circa dall’eiaculazione), quindi dopo 120 e 240 minuti. In condizioni normali gli spz dotati di motilità rettilinea di tipo “a” e “b” rappresentano almeno il 50% con almeno il 25% dotati di motilità rettilinea progressiva (tipo “a”) (1,2). 

 

Il numero medio ideale di spermatozoi totali nel liquido seminale dovrebbe essere 40.000.000-80.000.000 con variazioni fisiologiche del 10-30% fra un esame e l’altro. Nel 2010 la WHO espresse delle linee guida per la valutazione della concentrazione degli spermatozoi.

  • spz/ml  <156 : oligospermia lieve
  • spz/ml  <106: oligospermia media
  • spz/ml <5.000.000:  oligospermia severa
  • pochi e rari spermatozoi: criptospermia
  • spz/ml >250×106 polispermia 

Non esiste un’esatta correlazione fra la concentrazione degli spermatozoi e l’outcome gravidico.

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Etiologia: la spermatogenesi dipende dall’integrità dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolare che può essere alterata congenitamente o secondariamente a malattie e traumi di diversa natura. 

  • Idiopatica: rappresenta la maggior parte dei casi; malgrado le indagini condotte non è possibile individuare elementi o condizioni che indichino le ragioni dell’infertilità (3)
  • Patologie ipotalamo-ipofisarie: Deficit isolato idiopatico di gonadotropine, S. di Kallman, S. di Prader-Willi, S. di Sheehan.  La S. di Kallman è una patologia X-linked recessiva, determinata da una mancata migrazione dei neuroni Gn-RH secernenti e dei neuroni olfattori alla 10settimana di vita embrionale; clinicamente i pazienti presentano anosmia, ipoacusia. età ossea e pubertà ritardata, frequente il criptorchidismo, labiopalatoschisi e agenesia dentaria; dati laboratorio: alterazioni del gene KAL-1 e KAL-2 allocato nel cromosoma Xp22-23, deficit di sintesi e/o release di Gn-RH, bassi livelli di LH, FSH, testosterone. Il gene KAL-1 codifica l’anosmina che costituisce uno scaffold per la migrazione dei neuroni olfattori e dei neuroni secernenti Gn-RH. S. di Prader-Willi: microdelezione del cromosoma 15 di origine paterna nella regione 15q11-q13, iperfagia, obesità, ipogonadismo ipogonadotropo (4-6).
  • Danni testicolari secondari (infezioni, traumi testicolari, radioterapia, chemio, sostanze tossiche, ROS), si evidenziano alti livelli plasmatici di FSH ma spesso l’LH è normale perchè le cellule di Leydig sono più resistenti agli insulti esterni. Le più frequenti infezioni dell’apparato genitale sono quelle da parotite epidemica, da clamidia e da gonococco.  L’oligoastenospermia da radiazione è da ricondurre probabilmente a diminuzione dell’irrorazione arteriosa locale.
  • Radicali liberi dell’ossigeno (ROS):  i ROS sono metaboliti dell’ossigeno dosabili con metodi di chemiolumonescenza. I livelli di ROS nel liquido seminale sono più elevati nel 40% dei pazienti infertili e nel 97% dei pazienti con lesioni del midollo spinale (6-8) e nei paz affetti da flogosi delle vie genitali. I ROS comprendono:
  1. gli anioni superossido,
  2. il perossido di idrogeno,
  3. i radicali idrossilici,
  4. i radicali idroperossilici
  5. l’ossido nitrico (NO).

Nel liquido seminale  la produzione di ROS da parte degli spermatozoi e dei leucociti  si è dimostrato essere un evento fisiologico necessario per la maturazione, capacitazione e reazione acrosomiale degli spermatozoi (9) Nel plasma seminale normale c’è un equilibrio tra la produzione di ROS e antiossidanti.  I principali antiossidanti sono:

  • superossido dismutasi
  • catalasi
  • glutatione perossidasi
  • retinolo,
  • α-tocoferolo (Vit E)
  • β-carotene
  • ascorbato,
  • tioli proteici
  • urato
  • glutatione

La predominanza di ROS rispetto agli antiossidanti nel liquido seminale è associata a danni alla membrana plasmatica, frammentazione del DNA degli spermatozoi, apoptosi spermatozoaria (8,10) e sterilità maschile idiopatica (10). Attualmente sono in commercio i tests per lo studio dello stress ossidativo spermatico.

 

  • Problemi immunologici: anticorpi antispermatozoi (ASA) nel liquido seminale e nel siero; Gli spermatozoi sono cellule aploidi cioè con un numero di cromosomi dimezzato rispetto a tutte le altre cellule del corpo. Questa caratteristica li rende “estranei” all’organismo e come tali capaci di indurre una risposta immune quando per un qualche entrano in contatto con il sangue. Ciò avviene quando si creano lesioni della barriera  emato-testicolare conseguenti a stati flogistici, traumi ed infezioni dei testicoli e delle vie genitali.     Se gli ASA si legano alla coda, avremo spermatozoi soprattutto immobili ed agglutinati mentre la presenza di ASA sulla testa degli spz provoca soprattutto danneggiamenti acrosomiali e del DNA.   In ogni caso la presenza di ASA riduce mobilità e capacità fecondante degli spz. (10-22).
  • Abuso di alcool: inibisce la sintesi epatica di testosterone
  • Obesità: le cellule adipose secernono leptina che accelera la pulsatilità di rilascio di Gn-RH da parte dei nuclei ipotalamici ventromediale, dell’eminenza mediale e arcuato mediante l’attivazione del neuropeptide Y e del neurotrasmettitore NO. Le cellule interstiziali testicolari possiedono recettori specifici della leptina (Ob-Rs, Obesity Receptors). La leptina esercita sulle gonadi un  effetto inibitorio principalmente contrastando l’Insulin-like Growth factor-I (IGF-I), il Transforming Growth factor b (TGF-b),    l’insulina ed i glicocorticoidi mediante antagonismo recettoriale. Perciò alti livelli di leptina possono sopprimere la sintesi steroidea e la gametogenesi. Ma anche bassi livelli di leptina possono creare gli stessi problemi per la gametogenesi e la sintesi steroidea (23-25).

ALTERAZIONI GENETICHE –  interessano il 15%  dei pazienti infertili  (26-29). 

  • Microdelezioni Y (Yq11): normali i livelli sierici di FSH, LH, testosterone, cariotipo normale. La trasmissione di microdelezioni del cromosoma Y può avere  sul feto di sesso maschile conseguenze cliniche severe quali lo sviluppo di ambiguità sessuale e/o stimmati turneriane.
  • S. di Klinefelter (47,XXY): non-disgiunzione alla IIdivisione meiotica; testicoli piccoli e duri, fibrosi tubuli seminiferi, ipertrofia cellule di Leydig, scarso sviluppo dei caratteri sessuali secondari, Q.I. ridotto, aumento della statura.
  • S. di Jacobs: mancata disgiunzione durante la IIa divisione meiotica nella gametogenesi, oligo-azospermia, testosterone basso o normale, disturbi dell’eiaculazione, lieve ritardo mentale, aggressività, altezza superiore alla media, denti grandi.
  • Fibrosi cistica (mutazione del gene CFTR): La proteina CFTR modula il trasporto di acqua e ioni attraverso la memvrana citoplasmatica dei tubuli seminiferi. Azoospermia o grave oligoastenospermia nel 75% dei casi. CBAVD (Congenital Bilateral Absence Vas Deferens): comporta azzospermia nel 95% dei casi e gravissima olgoastenospermia nel restante 5%, gravi alterazioni morfologiche degli spz, frequentemente si associano microdelezioni del cromosoma Y e della fibrosi cistica.
  • Sindrome dell’X fragile (Xq27.3): alterazione del gene FMR1 localizzato nel cromosoma X (Xq27.3), oligo/azospermia, macrorchidismo, ritardo mentale.
  • S. di Noonan: cariotipo 46,XY, alterazione del gene PTPN11 del cromosoma 12, frequentemente si associano criptorchidismo, ritardo mentale, cardiomiopatie, stimmati turneriane. 
  • S. di Prader-Willi: microdelezione del cromosoma 15 di origine paterna nella regione 15q11-q13, iperfagia, obesità, ipogonadismo ipogonadotropo;
  • Sindrome di Kartagener: modificazione dei tubuli di dineina della pars intermedia degli spermatozoi (e nelle ciglia vibratili dell’apparato respiratorio)

 

  • Varicocele - (dal latino “varix”, varice e dal greco “κελε”, gonfiore) è una dilatazione della vena testicolare e del plesso venoso omonimo correlata ad un aumento della pressione venosa di 19 mm Hg circa rispetto ai maschi in assenza di varicocele (91,92).  Può essere classificato in tre gradi: primo grado: dilatazione del plesso venoso spermatico evidenziato solo con la palpazione durante la manovra di Valsalva. Secondo grado: la dilatazione si evidenzia già con la semplice posizione eretta senza necessità di ricorrere alla manovra di Valsalva. Terzo grado: la dilatazione è visibile alla semplice ispezione visiva anche se il paziente è posto in posizione supina. La dilatazione diagnosticata con USG, angiografia o altri mezzi di indagine ma non palpabile è definita come varicocele subclinico (67,68,). Il varicocele è presente nel 15% (range 2-22%) della popolazione adulta e nel 30% (range 19-41%) dei maschi infertili o con parametri seminali alterati (67-71). L’etiologia del varicocele non è ancora completamente chiarita. Secondo una prima teoria, il varicocele è il risultato di differenze anatomiche tra vena spermatica destra e sinistra. Infatti, la vena spermatica interna destra sfocia direttamente nella vena cava inferiore ad angolo acuto, mentre la sinistra defluisce  nella vena renale sinistra ad angolo retto. Si ritiene che questa disparità porta ad un aumento della pressione idrostatica della vena spermatica di sinistra, aumento pressorio che viene successivamente trasferito al plesso venoso spermatico provocandone la dilatazione (89). Una seconda teoria etiologica si basa sul deficit delle valvole funzionali delle vv. spermatiche e conseguente reflusso venoso. Infine, una terza teoria suggerisce che vi è una parziale ostruzione della vena spermatica sinistra a causa della compressione della vena renale sinistra tra l’aorta e l’arteria mesenterica superiore (“fenomeno dello schiaccianoci” o “the nutcracker phenomenon”) (89).  Si crea un aumento di pressione, dilatazione e inversione di flusso nella vena testicolare e nel plesso testicolare per assenza o incompetenza delle valvole lungo l’intera vena gonadica (81,82). La diagnosi è conseguita mediante l’ispezione della zona scrotale e la scansione ecografica color doppler (72-75). Il varicocele generalmente è asintomatico e solo nel 2-10% dei casi si associa a dolore o senso di peso e sensazione di fastidio scrotale. E’ più frequente a sinistra (80-90%), raramente a destra; ancora più raro è il varicocele bilaterale; quest’ultima evenienza risulta statisticamente in aumento a causa delle migliorate tecniche di diagnosi (76-80).  Il varicocele riduce la fertilità e la spermatogenesi. Infatti esso è presente nel 20% dei pazienti con oligoastenospermia.D’altra parte il 75% dei pazienti con varicocele risulta fertile e la varicocelectomia spesso non migliora i parametri seminali o l’outcome gravidico della coppia (96-98). Sono state descritti (83-90,102-105) diversi meccanismi attraverso i quali il  varicocele esercita un’azione negativa sulla funzionalità testicolare:

Incremento della temperatura scrotale e conseguente aumento dei radicali liberi dell’ossigeno
Reflusso di steroidi di provenienza surrenalica (es. catecolamine) o di tossine renali attraverso la vena renale: Queste sostanze provocano vascocostrizione arteriolare e conseguente ipossia e iperproduzione di ROS con  danni all’epitelio germinativo (87-89).
Stasi ematica testicolare con fenomeni degenerativi del DNA spermatico anossia-dipendenti e accentuata apoptosi delle cellule germinali (99)
Declino funzionalità cellule di Leydyg e diminuzione della secrezione di testosterone. Uno studio multicentrico della World Health Organization (WHO) ha dimostrato che gli uomini >30 anni di età con varicocele hanno livelli di testosterone significativamente più bassi rispetto agli uomini con varicocele ma di età <30 anni; tali variazioni così vistose fra i due gruppi di età non si apprezzano negli uomini in assenza di varicocele (93).  Si è ipotizzato che l’abbassamento dei valori di T fosse dovuto ai danni provocati dal varicocele sulle cellule di Leydig; tuttavia questo studio non è stato in grado di escludere un preesistente  deficit secretivo testicolare.  D’altra parte è stato dimostrato che la sola presenza di varicocele non induce sempre ipotestosteronemia e ipogoandismo (94).
Aumento dello stress ossidativo: da aumentata presenza di ROS e/o diminuito potere antiossidante (95)

 

  • Febbre, Infezioni e flogosi delle vie genitali (31-37)
  • Iperprolattinemia - può essere idiopatica ma quasi sempre è dovuta a prolattinoma ipofisario. I valori sierici normali di HPRL sono 14 ± 2.2 ng/ml mentre nei paz. con oligoastenospermia si riscontrano valori di >30  ng/ml (range 30-120 ng/ml).  Variazioni estemporanee possono essere dovute a stress o traumi. L’iperprolattinemia induce diminuzione dei pulses di Gn-RH da parte dell’ipotalamo e, conseguentemente, iposecrezione gonadotropinica da parte dell’adenoipofisi. In questi paz si riscontrano alti livelli di estradiolo e normali o bassi livelli di testosterone (38-43).
  • Alterazioni delle tight junctions dell’epididimo: Un epitelio è classificato come “tight” o  ”leaky” in base alla capacità delle tight di prevenire o meno il passaggio di liquidi o soluti. Le tight junctions testicolari sono fondamentali per conservare  il fisiologico ambiente epididimario dove si completa la maturazione degli spermatozoi, impedire variazioni di pH e le aggressioni immunologiche dell’epitelio germinativo (47). Le tight junctions permettono la normale secrezione di proteine e ioni coinvolti nella maturazione degli spz. e nella codificazione delle β-defensine (48-67).  
  • Ipotiroidismo - è associato con la sterilità nel 0,5% degli uomini; è facilmente diagnosticabile e curabile.
  • Criptorchidismo: è presente in 3% dei neonati di sesso maschile a termine. Ad un anno di età, solo l’1% dei ragazzi ha un testicolo ritenuto. Se lasciato in sede eteropica, undescended, il testicolo va incontro a difetti di maturazione e infertilità oltre che a deviazione neoplastica. 

 Tab. 1 – Etiologia dell’oligospermia: 

idiopatica
Patologie ipotalamo-ipofisarie: deficit isolato idiopatico di gonadotropine, S. di Kallman, S. di Prader-Willi, S. di Sheehan.
disfunzione gonadica primaria: Klinefelter, Kartagener, Jacobs, fibrosi cistica, CBAVD, alterazioni delle tight junctions
disfunzione gonadica secondaria: chemioterapia, radioterapia, traumi, torsioni del testicolo, microlitiasi testicolare
disordini genetici (15%): alterazioni cromosoma Y: microdelezioni, rings, inversioni, isocromosomi, traslocazioni; S. Klinefelter (47,XXY); S. di Jacobs (47,XYY), trisomia 21; Fibrosi cistica (mutazione del gene CFTR); CBAVD; S. di Noonan; S. di Prader-Willi, S. di Kartagener
deficit enzimatici della steroidogenesi
iperprolattinemia: presente nel 2% dei pazienti con oligoastenospermia 
alterazione del rapporto E2/Testosterone
ipotiroidismo
agenti patogeni: alcool, cocaina, marjiuana,  fumo, febbre, insonnia, stress
obesità
esposizione a fonti di calore: frequenti bagni termali, saune, personal computer
farmaci: Salazopirina, antibiotici, ormoni steroidei
proteina Catsper: assenza della proteina CatSper
infezione del tratto genitale (parotite epidemica, malattie sessualmente trasmesse, TBC)
anticorpi antispermatozoi (ASA)
Eccesso o difetto di radicali liberi dell’ossigeno (ROS)
Varicocele di grado III-IV°
intervallo molto lungo o troppo corto dalla precedente eiaculazione,

 

DIAGNOSTICA:

Anamnesi

Esami generali di laboratorio: 

  • FSH (v.n. 1-10 mUI/ml): nei paz. con varicocele si osservano valori leggermente elevati di FSH (110,101)
  • LH
  • Prolattina
  • Estradiolo (v.n. <65 pg/ml)
  • Testosterone (v.n. 3-10 ng/ml)
  • DHT
  • SHBG
  • Cortisolemia
  • Prolattinemia
  • T3, T4, TSH
  • USG transrettale
  • glicemia, PSA, emocromo, PT, PTT, AT III, indici di funzionalità epatica, renale e tiroidea,  esame urine, 

Esame obiettivo generale: struttura corporea e massa muscolare, distribuzione adiposa e pilifera, esplorazione rettale (tono e contrattilità dello sfintere), palpazione della prostata (volume e consistenza), pressione arteriosa e frequenza cardiaca, polsi periferici (femorali, poplitei, malleolari), cicatrici chirurgiche.

Esame obiettivo genitale: dimensioni ed aspetto del pene, dimensioni dei testicoli (v.n. >7 ml), alterazioni cutanee, secrezioni uretrali, riflesso bulbo-cavernoso, testicoli ed epididimi, deferenti, varicocele.

SPERMIOGRAMMA: per valutare numero, motilità e forma degli spermatozoi, esame biochimico e ricerca di fenomeni flogistici e disordini immunitari. 

  • Raccolta campione - Il campione iniziale deve essere raccolto tramite masturbazione dopo un periodo di astinenza sessuale di un tempo minimo di 2 giorni ad un massimo di 7  giorni. Rispettare il periodo di astinenza sessuale permette di paragonare i dati seminali a valori standard di normalità. Inoltre, un’astinenza troppo prolungata provoca accumulo di spermatozoi con possibile riduzione della motilità e alterazione della morfologia, mentre un’astinenza troppo breve può causare la riduzione del volume dell’eiaculato e del numero degli spermatozoi. La raccolta tramite coito interrotto non è una modalità idonea in quanto si può verificare la perdita della prima frazione dell’eiaculato, che di solito contiene la più alta concentrazione di spermatozoi e può comportare una contaminazione del liquido seminale con secrezioni vaginali che possono interferire sulla motilità degli spermatozoi. Essendo il campione molto sensibile a sbalzi di temperatura, è importante una volta compiuta la raccolta evitare escursioni termiche durante il trasporto del campione in laboratorio. Condizioni febbrili di origine virale o batterica, terapie con farmaci, l’assunzione di anabolizzanti per uso “sportivo” e molti altri eventi patologici o terapeutici, possono interferire sulla qualità del campione seminale.
  • La fluidificazione del liquido seminale segue l’iniziale coagulazione. Se dopo 60 minuti la fluidificazione non è completa, si parla di fluidificazione ritardata, quadro compatibile con disturbi prostatici. La misurazione viene effettuata facendo percolare il liquido lungo le pareti della provetta osservando la qualità del liquido contro una sorgente luminosa.
  • Concentrazione degli spermatozoi: il numero degli spermatozoi è valutato al M.O. utilizzando la camera di Makler (Sefi Medical Instrument). In caso di criptozoospermia però, è necessario ricorrere alla camera di Neubauer che al centro della griglia contiene 25 quadrati grandi ognuno dei quali contiene 16 quadrati piccoli.  Per campioni che contengono meno di 10 spermatozoi per quadrato grande, devono essere contati gli spermatozoi dell’intera griglia di 25 quadrati grandi, per campioni contenenti da 10 a 40 spermatozoi per quadrato grande è necessario esaminare dieci quadrati grandi, mentre per campioni con più di 40 spermatozoi per quadrato grande dovrebbero essere contati gli spermatozoi di 5 quadrati grandi. In condizioni normali la concentrazione di spermatozoi deve essere <15.000.000/ml sec. il World Health Organization (WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen) nel 2010 (1). 
  • Viscosità -  La misurazione della viscosità avviene facendo gocciolare il liquido da una pipetta, osservando come le gocce dovrebbero susseguirsi in maniera ritmica una dopo l’altra. Una diminuzione della viscosità può associarsi a scarsa componente cellulare spermatica mentre l’aumento della viscosità visibile con la formazione di filamenti può derivare da uno stato di flogosi delle vie spermatiche.
  • volume dell’eiaculato: 2-6 ml rappresenta il volume normale; volume >6 ml è rappresentato come iperposia e si ritrova spesso in condizioni di flogosi delle vie seminali; un volume seminale <2 ml siamo è definito come ipoposia e si riscontra in caso di agenesia dei dotti deferenti, ostruzioni distali, eiaculazione retrograda parziale, ipogonadismo e problemi immunologici
  • morfologia -  La morfologia spermatozoaria è strettamente correlata al tasso di concepimento spontaneo e al tasso di fertilizzazione in vitro. In condizioni normali la percentuale di spz normali deve essere >14% (WHO 2010), altrimenti si tratta di teratozoospermia. Tra le alterazioni morfologiche desta particolare attenzione la presenza di spz a testa rotonda (globozoospermia) a causa  dell’assenza della membrana acrosomiale e dell’acrosina, entrambe fondamentali per la penetrazione dello spz. nell’ovocita (5).
  • esami biochimici - la concentrazione di fruttosio è il miglior marker della funzionalità delle vescicole seminali nei pazienti infertili. Fruttosio e carnitina (rispettivamente utili come sorgente e produzione di energia)  sono importanti nel metabolismo e nella motilità degli spermatozoi;  Lo zinco ha probabilmente una funzione battericida diretta e indiretta, e stabilizza la cromatina degli spermatozoi. Le secrezioni delle vescicole seminali sono importanti per motilità spermatica, la stabilità della cromatina nucleare e la soppressione dell’attività immunitaria nel tratto riproduttivo femminile. Modesti livelli di ac. citrico e fruttosio si osservano  nel liquido seminale di pz. oligoastenospermici (43,44).

 

Biochimica liquido seminale
parametro sede di produzione valori normali
Fruttosio  vescichette seminali 200-600 mg/dl
fosfatasi acida  prostata 70-700 UI/L
acido citrico prostata 200-900 mg/dl
carnitina epididimo 0.2-0.4 μmol/ml
zinco  prostata 2-40 mg/ml

 

  • spermiocultura - . La presenza di leucociti con valori >1×106/ml  è sempre indice di infiammazione/infezione delle vie seminali (epididimo, prostata e vescicole seminali). La flogosi delle vie seminali provoca un’aumentata concentrazione di ROS (radicali liberi dell’ossigeno), un’alterata reazione acrosomiale, un’alterata adesione e penetrazione nella zona pellucida e danneggiamento del DNA (frammentazione) degli spermatozoi. Le infezioni delle vie genitali costituiscono, quindi, una delle cause più frequenti di riduzione della capacità riproduttiva maschile, soprattutto in quelle forme definite “silenti”, asintomatiche, non curate per l’assenza di segni clinici soggettivi; l’intervallo tra il contagio sessuale e la comparsa di infertilità è spesso di molti anni (32-36).  Prima di raccogliere lo sperma, il paziente deve urinare, dopodiché deve lavarsi le mani ed il pene con sapone, e sciacquare via ogni traccia di sapone ed asciugarsi con un asciugamano pulito. Il contenitore per il liquido seminale deve essere sterile, ed il tempo intercorrente tra raccolta e l’inizio dell’analisi al laboratorio di microbiologia non deve superare le tre ore. I principali agenti patogeni sono:
    1. Neisseria gonorrhoeae: Dopo un breve periodo di incubazione, 4-5 giorni, più dell’80% dei maschi presenta i sintomi dell’infezione primaria. Le uretriti gonococciche acute sono caratterizzate da abbondante essudato cremoso giallastro: nelle forme croniche l’essudato è meno tipico ed abbondante.
    2. Chlamydia trachomatis: è causa di malattie gravi sia per gli scarsi sintomi, sia per le cicatrizzazioni che provoca e che comportano importanti sequele specie per la fertilità. Essa è responsabile di oltre il 50% delle uretriti non gonococciche e di gran parte di quelle post-gonococciche. L’uretrite da Chlamydia può complicarsi con orchi-epididimite, prostatite, vescicolite, tutte causa di anomalie nella produzione, nella funzione e nel trasporto degli spermatozoi, che possono anche comportarsi come veicolo dell’infezione. L’esame viene eseguito su tampone uretrale.
    3. MycoplasmiNell’uomo possono determinare uretriti, prostatiti e prostato-vescicoliti subacute, spesso accompagnate da emospermia; sono stati anche descritti casi di epididimiti e balaniti. Tra gli agenti infettivi i Mycoplasmi sono al primo posto come causa di infertilità maschile.
    4. Trichomonas vaginalis Colonizza l’uretra, la prostata, le vescicole seminali, l’epididimo ed i testicoli. Spesso si è portatori asintomatici del parassita, potendo manifestare una leggera uretrite che normalmente non induce il paziente ad un controllo medico.

Ancora non è stata dimostrata l’efficacia del trattamento antibiotico nel migliorare la possibilità di concepimento, ma un’infezione seminale può nel tempo creare ostruzione delle vie genitali maschili e femminili, predisporre all’ aborto e - comportare disturbi minzionali nella seconda e terza età.

  • Citofluorimetria: Per valutare i parametri seminali abbiamo a disposizione le camere di conta e il microscopio; la concentrazione viene valutata utilizzando la camera di Makler o di Neubauer, con le quali noi contiamo solo una piccola parte delle cellule presenti nell’eiaculato ed estrapoliamo pertanto la concentrazione sulla base di una notevole approssimazione; la mobilità, risente fortemente della soggettività dell’operatore che deve discriminare in maniera molto approssimativa i differenti tipi di motilità nemaspermica e la percentuale degli spermatozoi con le diverse tipologie di mobilità; un dato meno soggettivo è rappresentato dalla valutazione della morfologia, ma possiamo contare massimo 100-200 spermatozoi per vetrino, che dal punto di vista statistico sono un numero scarsamente rappresentativo se rapportato alle centinaia di milioni che possono essere presenti nell’eiaculato. Un aiuto in questo senso è venuto verso la fine degli anni ’70 dalla citofluorimetria, inizialmente utilizzata quasi esclusivamente per indagini immuno-onco-ematologiche e successivamente anche per lo studio degli spermatozoi.  La citofluorimetria permette di analizzare campioni cellulari statisticamente accettabili, riducendo in questa maniera il fenomeno della variazione. Il principio su cui si basa la citofluorimetria può essere schematizzato nel seguente modo: una sospensione cellulare viene fatta aspirare dallo strumento, queste cellule si disporranno in un flusso unicellulare che viene intercettato da un raggio laser convogliato da una lente, questo raggio subirà un destino diverso sulla base delle caratteristiche cellulari andando quindi ad essere intercettato da filtri e fotomoltiplicatori che in ultima analisi trasformeranno il segnale elettrico in diagrammi computerizzati.

 

TEST IMMUNOLOGICI: ricerca di anticorpi sulla superficie degli spz. e/o nel liquido seminale. Le IgG hanno effetti citotossici mentre le IgA hanno effetti agglutinanti. Gli anticorpi antispermatozoi sono secreti dalle ghiandole sessuali accessorie e si ritrovano quindi sulla superficie degli spermatozoi e nel plasma seminale, raramente nel siero.  

  • Immunobead test: si utilizzano immunoglobuline antiumane di coniglio.  Gli spz vengono osservati al microscopio a contrasto di fase  400x. Le immunoglobuline aderiscono alla superficie. Si valutano contemporaneamente la presenza di IgG e IgA  (v.n. <50% degli spz)
  • MAR test (Mixed Antiglobulin Reaction test) IgG e IgA: Si mettono a contatto gli spermatozoi, separati dal liquido seminale e ripetutamente lavati mediante centrifugazioni e quindi risospesi in 10 ml di soluzione tampone, e 10 ml di particelle di lattice ricoperte di immunoglobuline IgG o IgA. Dopo 10 minuti di incubazione, in presenza di anticorpi sulla superficie degli spz, le particelle di lattice aderiranno alla superficie degli spz. che progressivamente diminuiranno di mobilità e si aggregheranno. In condizioni di normalità, gli spz con anticorpi sono  <10%.  Un MAR positivo con titolazione >50% (sterilità immunitaria) impone il trattamento della coppia con la tecnica ICSI.
  • Swelling test: il test si basa sulla semipermeabilità della membrana cellulare integra.
  • Valutazione della reazione acrosomiale indotta: a seguito dell’interazione fra l’acrosoma e la zona pellucida, si assiste alla reazione acrosomiale che inizia con l’ingresso di ioni calcio nel citoplasma e l’alcalinizzazione di quest’ultimo. Entrambi questi fenomeni possono essere artificialmente indotti mediante lo ionoforodel calcio A23187.  Nel rimodellamento citoplasmatico gli istoni sono sostituiti dalla protamina (6).
  • Test di penetrazione nella zona pellucida: si mettono a contatto gli spz con la zona pellucida, tagliata mediante microdissettori, di ovociti non fertilizzabili conservati in soluzione salina concentrata per diversi mesi derivati da biopsie ovariche, cadaveri o FIV. Si contano gli spz legati alla zona pellucida. 
  • Sperm mucus penetration test
  • Post-coital test
  • Test all’arancio di acridina: in condizioni normali >70% degli spermatozoi appariranno di colore verde mentre gli spz con DNA denaturato si coloreranno in verde.
  • Citologia spermatica mediante agoaspirato testicolare: permette di studiare l’epitelio germinativo del testicolo e le fasi del processo di gametogenesi.  L’agoaspirazione viene eseguita con un sottile ago, in ambulatorio, previa una anestesia da contatto (spray) con minimo discomfort del paziente. I quadri che emergono sono: normale, sindrome a cellule di Sertoli, blocco maturativo spermatogoniale/spermatocitico, ipospermatogenesi. 
  • Valutazione delle aneuploidie spermatiche tramite citofluorimetria di flusso
  • Protamina: il deficit di protamina è correlata con l’attività alla CMA3 e costituisce un parametro di outcome negativo (fallimento della fertilizzazione) più affidabile dell’attivita della CMA3 e degli altri parametri seminali (4-7).
  • Cromomicina A3: correlato positivamente con le percentuali di fertilizzazione (4).
  • FISH (Sperm Fluorescence In Situ Hybridizations): permette di evidenziare aneuploidie e diploidie spermatiche che sono molto  frequenti nei pazienti con oligoastenospermia grave (12).
  • TUNEL test su liquido seminale per la ricerca di frammentazioni del DNA
  • Ricerca di microdelezioni del cromosoma Y (su sangue periferico)
  • Cariotipo (su sangue periferico)
  • Ricerca e dosaggio della proteina CatSper: Se la «corrente» è accesa lo spermatozoo muove la coda e può fertilizzare una cellula uovo. Se invece «manca la corrente» la cellula seminale maschile non è in grado di fare il suo lavoro . Questo si sospettava da tempo, ma ora , per la prima volta, l’attività elettrica degli spermatozoi è stata «catturata», si apre la possibilità di accendere o spegnere la corrente che attraversa la membrana di un singolo spermatozoo per mettere a punto un nuovo contraccettivo maschile. L’annuncio della scoperta è stato dato da una ricerca pubblicata sulla rivista Nature. Lo studio è stato condotto negli Stati Uniti presso il Children’s Hospital di Boston e nell’istituto Howard Hughes. Riuscire a controllare la corrente che attraversa la cellule germinale maschile significa essere in grado di ridurre l’attività della proteina chiamata CatSper, scoperta nel 2001 nello spesso ospedale di Boston da David Clapham. Finora si sapeva che questa proteina è attiva soltanto nella coda degli spermatozoi maturi ed è stato dimostrato in esperimenti su animali che quando la proteina è assente c’è completa infertilità. I loro spermatozoi non riescono infatti ad agitare la coda in modo abbastanza energico e non hanno perciò la forza necessaria per penetrare attraverso la membrana che avvolge l’ovocita. Misurando direttamente l’attività elettrica, Yuriy Kirichok e Betsy Navarro hanno dimostrato che CatSper è uno dei principali canali che permettono agli ioni di calcio di entrare nella coda dello spermatozoo. Il flusso del calcio, misurabile come una corrente elettrica, «accende» le proteine-motore della coda e dà allo spermatozoo la spinta necessaria a raggiungere l’ovocita. Quindi i ricercatori si sono accorti che la corrente si rilevava soltanto negli spermatozoi di topi normali, ma non in quelli di topi che non hanno la proteina CatSper. «Se si trova un elemento capace di bloccare la corrente, questo potrebbe essere utilizzato come contraccettivo maschile» ha detto Navarro.

FRAMMENTAZIONE DNA SPERMATICO

  1.  sperm chromatin dispersion (SCD)
  2. Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling (TUNEL)

TUNEL test - E’ un esame specialistico che sta assumendo sempre più interesse e sempre più spesso viene richiesto per lo studio dell’infertilità maschile. La frammentazione del DNA spermatico può attualmente fornire indicazioni importanti nella valutazione per un eventuale intervento correttivo di varicocele anche ad età avanzata, ma fornisce indicazioni correlate anche ai tassi di successo delle tecniche di PMA di I-II° livello.
Il DNA spermatico rappresenta il patrimonio genetico paterno insito nella testa dello spermatozoo, patrimonio che deve essere trasportato integro fin nell’ovocita per fondersi col DNA materno. 
Eventuali difetti di costituzione delle catene del DNA, prodottesi già durante la meiosi spermatica oppure la rottura di uno o di entrambi i  filamenti del DNA durante la migrazione intrauterina e fino al III° distale tubarico. Spermatozoi con DNA frammentato non può fertilizzare o, se riesce a farlo, dà luogo ad embrioni non vitali, che attecchiscono difficilmente o danno luogo ad aborti ricorrenti precoci. Normalmente spermatozoi con DNA frammentato sono presenti nel seme sia di soggetti fertili che infertili, ma esiste un valore soglia (cut-off) di danno (25%)  oltre il quale la fertilizzazione e il successivo sviluppo dell’embrione vengono compromessi. Coppie nelle quali il seme del partner esibisce una percentuale di spermatozoi con DNA frammentato superiore al valore soglia, hanno una ridotta probabilità di concepire naturalmente. Le frammentazioni del DNA spermatico compromettono non solo le fecondazioni spontanee ma anche quelle assistite e sono correlate negativamente con la frequenza di gravidanza in FIVET e in ICSI. Le cause principali di frammentazione del DNA sono rappresentate da stress ossidativo rappresentato da elevate e prolungate esposizioni ai radicali liberi dell’ossigeno non adeguatamente neutralizzati dagli antiossidanti. Lo stress ossidativo associato a uso di droghe, il fumo di sigaretta, l’esposizione a inquinanti ambientali e occupazionali, l’età avanzata, varicocele, elevata temperatura testicolare (computer portatili, vasche idromassaggio), e la cattiva alimentazione.

Il trattamento con antiossidanti e con gonadotropine può ridurre il danno del DNA spermatico. La capacitazione con gradienti di densità è il metodo migliore per incrementare il tasso di fecondazione da parte di permatozoi con alte percentuali di frammentazione di DNA (91-99).  

TERAPIA DELL’OLIGOASTENOSPERMIA:
  1. medica
  2. chirurgica
  3. tecniche PMA

Terapia medica:  è la terapia di prima scelta e va sempre ricercata prima di passare alle tecniche PMA che bypassano il problema olioastenospermia ma sono gravate da alti costi e distress. Lo scopo della terapia farmacologica è  quello di migliorare la concentrazione degli spermatozoi e il potenziale di fertilità.

  • Gn-RH pulsatile
  • Antiestrogeni: La terapia con antiestrogeni (Clomifene e tamoxifene) è controindicata ed inutile in pazienti ipergonadotropi. E’ gratificata da una percentuale del 30% di gravidanze pur subendo tutt’ora di numerose critiche e perplessità. Gli antiestrogeni competono con gli estrogeni a livello recettoriale mimando una situazione di ipoestrogenismo che stimola  la secrezione ipotalamo-ipofisaria per meccanismo di feed-back positivo.  Secondo molti AA. la combinazione di tamoxifene + testosterone (Nolvadex® cpr 10-20 mg a giorni alterni e metil-testosterone 3 mg/die per 3-4 mesi) sembra avere un’efficacia superiore al clomifene (Clomid® cpr 50 mg: 1/2 cpr a giorni alterni per 3-4 mesi). Alcuni AA. ipotizzano un’azione diretta del tamoxifene a livello testicolare.

 

  • Meropur fl (FSH + LH): una fiala a giorni alterni im/sc; la somministrazione di gonadotropine è inutile in caso di ipergonadotropinemia.
  • Gonasi (LH) 2.000 UI fl: una fiala insieme a Meropur 
  • Antiprolattinemici: Cabergolina (Dostinex® cpr 0.5 mg) ½ cpr ogni tre giorni o bromocriptina (Parlodel® cpr 2.5 mg) 2.5 mg/die per 6 mesi, normalizzano i valori sierici della prolattina ma non hanno alcuna efficacia positiva sui parametri seminali. 
  • Corticosteroidi: la terapia con corticosteroidi per ridurre la concentrazione di anticorpi antisperma (ASA) nel siero e nel liquido seminale è tutt’ora soggetta a numerose contestazioni e controversie. 5-15 mg/die di Prednisolone (Urbason® cpr 4 mg) oppure metilprednisone (Deltacortene® cpr 5 mg, 25 mg) è somministrato per 3-4 mesi per ridurre la concentrazione di ASA. siccome i risultati sono parziali e non duraturi, in caso di inseminazione artificiale si somministra ulteriormente al partner maschile 20 mg/die di prednisone  dal 1° giorno al 10° giorno del ciclo e poi 5 mg/die fino al giorno dell’ovulazione della partner. La riduzione degli ASA è sempre parziale, limitata nel tempo e gravata da molti effetti collaterali; in caso di insuccesso, il ricorso alle tecniche di fecondazione in vitro riesce a superare il problema.  
  • Inibitori dell’aromatasi (letrozolo, anastrozolo) in caso di alterato rapporto estradiolo/testosterone a favore del primo
  • Estrogeni e testosterone in combinazione a basse dosi (etinil estradiolo 4.0 mcg e metiltestosterone 3.6 mg/die per os per 90-120 giorni): migliorano numero e motilità degli spz compresi i casi di severa oligoastenospermia.  Questo tipo di terapia è l’unico capace di migliorare l’oligoastenospermia in pazienti con FSH elevato. Etinilestradiolo cpr 1 mcg, 10 mcg
  • Testosterone rebound therapy: alti dosi di testosterone azzerano l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadica con effetto rebound al termine della terapia e aumentata sensibilità recettoriale alle gonadotropine.
  • Testosterone undecanoato in associazione con tamoxifene citrato: 4 cicli di CC 25 mg/die e 5 giorni di intervallo; 
  • Carnitine: Questi farmaci svolgono un importante ruolo antiossidante nel metabolismo cellulare con particolare tropismo per il testicolo e l’epididimo e migliorano pertanto la motilità e la funzione fecondante degli spermatozoi. 
  • Vitamina E, Vitamina C, anti-ossidanti, carnitina, acetil-L-carnitina, zinco, dieta iperproteica.
  • Tribulus terrestris, Ginseng, DHEA, Vit B6
  • Proxeed NF bustine (L-Carnitina + Acetil-L-carnitina + Fruttosio + ac. Citrico + Coenzima Q10  + vit B12)
Preparazione officinalis multivitaminica in capsule o bustine (1×2/die per 90 gg)
  1. Tribulus terrestris 300 mg
  1. Ginseng 400 mg
  1. Vitamina B6 100 mg
  1. DHEA 100 mg
  1. Lattulosio 100 mg

Life style: controllo del peso, evitare fumo, alcoolici e droghe, eccessi dietetici, vita sedentaria, abiti attillati, luoghi eccessivamente caldi e affollati. Lo stress sia fisico che psichico esercita un ruolo importante sull’infertilità; allo stress è associato un innalzamento dei livelli di endorfina responsabile dell’incremento dei livelli di prolattina e della riduzione dei livelli di LH a cui si associa ipogonadismo e dei livelli di FSH a cui si associano disturbi della gametogenesi. Ma le terapie con antidepressivi deprimono la steroidogenesi e la gametogenesi. Altri farmaci con effetti simili sono gli steroidi anabolizzanti, i farmaci contro l’artrite reumatoide,  

L’alcool ha un’azione diretta sull’ipotalamo e sull’ipofisi determinando una riduzione dei livelli di LH; è inoltre responsabile dell’atrofia dei tubuli seminiferi, dell’oligozoospermia e dell’elevato numero di spermatozoi con atipie morfologiche. L’aumento della concentrazione di estrogeni serici come effetto dell’aumentata aromatizzazione epatica del testosterone e dell’aumentata conversione dei precursori degli ormoni androgenici surrenalici in estrone è associata a condizione di ipogonadismo. La sintesi di questi precursori è stimolata tanto dall’etanolo che dal prodotto del metabolismo epatico dell’etanolo ovvero l’acetaldeide.

 TERAPIA  CHIRURGICA:

Le cause maschili di sterilità che vanno affrontate chirurgicamente sono;

a) Orchidopessi: purtroppo la ritenzione addominale di un testicolo o di entrambi, se non viene corretta in giovanissima età, porta alla degenerazione del tessuto responsabile della produzione spermatica e spesso alla formazione di autoanticorpi antispermatozoi. L’intervento di orchidopessi deve essere effettuato appena possibile per limitare i danni testicolari.

b) Varicocelectomia:  quasi tutti gli AA. sono concordi nel consigliare l’intervento chirurgico quando un varicocele di III-IV° è associato ad alterazione della quantità e/o qualità degli spermatozoi o a dolore testicolare, riduzione del volume testicolare sinistro >2-3 ml rispetto al controlaterale. In passato numerosi Autori riportarono significativi miglioramenti dei parametri seminali dopo varicocelectomia e soprattutto la concentrazione degli spz seminali e l’indice di frammentazione del DNA spermatico. Dopo i primi entusiasmi però comparvero i primi lavori che misero in discussione l’efficacia dell’intervento chirurgico soprattutto dopo l’introduzione delle procedure di PMA (75,97). 

Attualmente esistono due opzioni di trattamento per i soggetti affetti da varicocele: la legatura subinguinale del plesso venoso testicolare con tecnica  microchirurgica con l’utilizzo di luope di iingrandimento  in anestesia locale e la scleroembolizzazione percutanea sec. Tauber. Si tratta di interventi eseguiti in regime di Day Hospital (110-120).  

L’approccio inguinale comporta un’incisione di 3-5 cm sul canale inguinale, l’apertura dell’aponeurosi obliqua esterna e l’isolamento del funicolo spermatico. Il funicolo è sollevato le vene spermatiche esterne che accompagnano il funicolo spermatico sono identificate e legate. I vasi deferenti, vasa vasorum, l’arteria testicolare e i linfatici sono conservati. Dopo l’intervento, il deflusso venoso del testicolo avverrà attraverso il sistema venoso della pudenda interna (121-130). 

Con l’approccio subinguinale occorre legare un numero tre volte maggiore di vene spermatiche da legare, l’identificazione dell’arteria testicolare è meno semplice a causa della compressione da parte del bordo dell’anello inguinale esterno.

c) Le cisti dell’epididimo: anche quando sono piuttosto piccole, possono essere responsabili di oligo-azoospermia e devono essere asportate chirurgicamente per il sospetto di deviazione neoplastica.

TECNICHE PMA: Per l’IVF standard occorrono ≥2.000.000 spz mobili/eiaculato altrimenti si deve ricorrere a procedure di microiniezione (ICSI). I risultati dipendono dalla qualità del seme e in particolare dalla morfologia e motilità più che dal numero degli spermatozoi. Per quanto riguarda la morfologia Van Hoorhis afferma che una percentuale di spz con acrosoma intatto <40% ha un PR nullo.

 In conclusione, anche se le nuove tecnologie hanno rivoluzionato il trattamento delle coppie sterili, dobbiamo ancora cercare di trovare la causa di infertilità nel maschio. Oligoastenospermia può essere trattata e migliorata in molti casi, ed il metodo di trattamento dipende dall’eziologia. La terapia non specifica ha la capacità potenziale di migliorare la fertilità degli spermatozoi in alcuni uomini con oligospermia idiopatica. Le tecniche PMA restano l’unica terapia a disposizione per quei pazienti che non hanno risposto alla terapia o per le coppie che preferiscono questo tipo di terapia.

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  12. Zhang LH, Qiu Y, Wang KH, Wang Q, Tao G, Wang LG. Measurement of sperm DNA fragmentation using bright-field microscopy: comparison between sperm chromatin dispersion test and terminal uridine nick-end labeling assay.  Fertil Steril. 2010 Aug; 94(3):1027-32. Epub 2009 Jun 7.
  13. Manuale di laboratorio della WHO per l’esame del liquido seminale umano  e dell’interazione tra spermatozoi e muco cervicale. Volume 37, N. 1, 2001. ISSN 0021-2571 Coden: AISSAW 37 (N. 1) 1-124 (2001)
Andrologia, PMA

Inseminazione artificiale

 Per inseminazione artificiale si intende la deposizione dello sperma nelle vie genitali femminili al di fuori del rapporto sessuale. E’ la più vecchia e la più semplice delle tecniche PMA.   Nel 1799 fu descritta da John Hunter la prima gravidanza ottenuta a Londra con inseminazione artificiale con sperma del partner maschile affetto da ipospadia. Nuovo impulso, ebbe la inseminazione artificiale in seguito a due scoperte: la descrizione delle fasi del ciclo della donna e del periodo fecondo pubblicati da Ogino e Knauss nel 1932, e la possibilità di congelare lo sperma, realizzata nel 1945 dal biologo Jean Rostand. Così, nel 1953, Bunge ottiene la nascita di un bimbo perfettamente normale in seguito ad Inseminazione Artificiale Omologa (AIH)  con liquido seminale scongelato (1-7).

 Le inseminazioni terapeutiche possono essere eseguite impiegando lo sperma del partner, inseminazione omologa (AIH), o lo sperma di donatore (AID).

L’inseminazione artificiale può essere eseguita mediante deposizione dello sperma in vagina, in prossimità della cervice, nella cervice (ICI), nell’utero (IUI), nelle tube (Fallopian Perfusion, FP), nella cavità addominale (IPI). Sono disponibili speciali strumenti di inseminazione come il catetere da inseminazione con mandrino metallico da 16 Gx 18 cm (Casmed, UK), le coppette cervicali della Prodimed, le coppette a pressione negativa della Wisap, le Rigidinjector da 2.1 mm della RI.MOS (Mirandola–MO-), Makler Insemination Device  della SEFI Medical Instruments LTD (8-11).

DATI LEGISLATIVI - Il ministro della Salute Beatrice Lorenzin ha firmato le nuove linee guida della legge sulla fecondazione assistita che sono stati pubblicati sulla Gazzetta Ufficiale  (n.65 del 18 marzo 2017 Supp. Ordinario n. 15) e resi operativiFra le novità l’accesso all’inseminazione eterologa.  Il nuovo testo, che aggiorna le linee guida del 2008, ed annulla quasi completamente la legge 40/2004, è stato rivisto in rapporto all’evoluzione tecnico-scientifica ma anche normativa. In particolare ai decreti legislativi 191/2007 e 16/2010 e all’accordo Stato Regioni del 15 marzo 2012 (che applica alla Pma le normative europee su qualità e sicurezza di cellule umane), e alle sentenze della Corte costituzionale n.151/2009, e n.162/2014 che hanno eliminato, rispettivamente, il numero massimo di tre embrioni da creare e trasferire in un unico e contemporaneo intervento, e il divieto di fecondazione eterologa (12,13).

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INDICAZIONI

La IA veniva classicamente eseguita per i casi di sterilità inspiegata nei quali una o ambedue le tube sono pervie ed i parametri seminali appaiono pressocchè normali e per impotentia coeundivaginismo, ipospadia. In seguito nuove indicazioni si sono aggiunte: ostilità cervicale, patologia immunologica maschile e femminile, oligoastenospermia (tab. 1)  (13-16).

tab. 1 – Indicazioni per IHA ed efficacia  
patologie efficacia
sterilità idiopatica +++
impotentia coeundi +++++++
eiaculazione retrograda +++++++
ipospadia +++++
vaginismo +++++++
oligospemia da diluizione +++++
patologia immunitaria seminale +++++
patologia immunitaria cervicale +++++
muco cervicale denso +++++
ipospermia ++++
sterilità inspiegata +++
oligoastenospermia ++
endometriosi ++

FATTORI MASCHILI:

Ipospermia: Per ipospermia si intende la condizione in cui analisi ripetute del seme rivelano un volume seminale <1,5 ml. nei casi di ipospermia grave, ossia in presenza di un volume seminale <1 ml, l’infertilità può essere dovuta all’incapacità di questa quantità minima di liquido seminale di venire a contatto con l’orifizio cervicale e le sue secrezioni. In questi casi una AIH con protezione può migliorare la capacità fecondante del campione seminale. Si possono utilizzare le coppette cervicali disponibili in commercio o si può eseguire una AIH intra-pericervicale o IUI (17,18).

Oligospermia: Nel casi di oligospermia semplice (spz <20 milioni/ml), la procedura da seguire consiste nel concentrare il maggior numero di spermatozoi disponibili a livello dell’orifizio cervicale esterno evitando, per quanto possibile il contatto diretto con le secrezioni vaginali e la perdita dalla vagina. Molti AA riportano percentuali di PR molto bassi (10.5%/ciclo). Il cutt-off per la IUI è ≥2.000.000 spz mobili totali (19).

Astenospermia: La motilità progressiva è un fattore fondamentale ai fini della capacità fecondante degli spermatozoi. Una motilità ridotta (spz con motilità rettilinea <50%) è stata più spessa associata ad infertilità che non una concentrazione spermatica ridotta o una percentuale elevata di cellule spermatiche morfologicamente anormali. L’astenospermia è quella condizione in cui <50% delle cellule spermatozoiche è dotato di mobilità progressiva. L’inseminazione artificiale con seme astenospermico non sembra offrire alcun vantaggio particolare rispetto al processo di inseminazione naturale. Tuttavia, se il seme viene trattato con successo in vitro con l’ausilio meccanici o medici, può essere usato per l’inseminazione (20).

Teratospermia: spz  con alterazioni morfologiche >70%.

Impotenza: Nei casi di impotenza inorganica (paraplegia, neuropatia diabetica) nei quali il trattamento eziologico si sia dimostrato inefficace, l’AIH rappresenta il trattamento di scelta. L’aneiaculazione può dipendere da una varietà di cause (endocrine, anatomiche, psicogene).

Eiaculazione retrograda: L’eiaculazione retrograda spesso erroneamente descritta come aneiaculazione, condizione caratterizzata dall’emissione retrograda del seme nella vescica anzichè anterograda attraverso l’uretra. La diagnosi di eiaculazione retrograda viene stabilita osservando le cellule spermatiche nelle urine dopo il coito. In questi p/ti si può ottenere la fertilità ripristinando l’eiaculazione anterograda mediante farmaci alfa-1-simpaticomimetici (Provigil cpr 1.000 mg) [1] o tentando di recuperare sperma vitale e fertile dall’urina vescicale dopo il rapporto sessuale o la masturbazione con successiva inseminazione artificiale. Per evitare possibili danni alle cellule spermatiche dovuti al contatto con le urine, l’acidità dell’urina viene neutralizzata somministrando farmaci alcalinizzanti [2] prima del rapporto. Quando si ottiene l’urina, la stessa viene lavata con soluzioni nutrienti (soluzione di Eagle, soluzione di Ringer ecc.) e centrifugata per eliminare la componente liquida (21-27).


[1] farmaci  α-1-simpatico-mimetici, che potenziano cioè l’effetto noradrenergico sulle cellule effettrici post-sinaptiche specialmente delle cellule muscolari lisce. Nome commerciale: Provigil cpr 100 mg: 1-2 cpr mattino e mezzodì

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INDICAZIONI FEMMINILI PER AIH

VaginismoL’AIH intravaginale è molto efficace in questi casi. Tuttavia, noi riteniamo che una terapia che promuova la fertilità in coppie con problemi sessuali come il vaginismo debba essere rimandata fino a qunado non sia stato fornito un adeguato trattamento psico-sessuale.

Fattore cervicale: è opinione comune che un’alterata funzionalità cervicale possa impedire la progressione degli spermatozoi causando infertilità. In tal caso il by-pass cervicale fornito dall’inseminazione transcervicale può risolvere il problema.

Fattori immunologici: la tecnica dell’inseminazione frazionata è la tecnica AIH/AID di prima scelta per l’inseminazione artificiale in caso di immunopatologie ma è riservata alle varianti IUI/FP/IPI. Utilizzando la prima frazione di eiaculato dopo aver sottoposti a lavaggio e swim-up si sono ottenuti risultati piuttosto soddisfacenti  con percentuali di pregnancy rate (PR) del 12-15% (Tab. 2) sovrapponibili alle tecniche FIVET/ICSI ma con costi e distress decisamente inferiori (28-30).

Tab. 2 –  IUI/PR  in caso di Ac anti-sperma
Autori (anno) No. di pazienti PR
Balmaceda (1984) 20 10%
Glezerman (1984) 25 13%
Kerin (1984) 39 8%
Sher (1984) 51 19%
Volpicelli (1985) 28 13%
Ombelet (1997) 14 21,1%
Carroll e Palmer (2001) 94 14%
Cantineau  (2007) 75 21%

Endometriosi – nelle pazienti endometriosiche infertili il trattamento con IA trova buone indicazioni ma l‘outcome gravidico è significativamente più elevato con la tecnica FIVET/ICSI rispetto a COH-IUI, soprattutto nella patologia al IV° stadio e nelle donne >38 anni di età. Considerando gli effetti negativi della stimolazione ovarica prolungata sull’endometriosi, la FIVET/ICSI dovrebbe essere l’approccio di prima scelta nella gestione dell’infertilità in questa malattia. Se si sceglie la tecnica COH-IUI, non si dovrebbero superare i 3-4 cicli di trattamento (31-35).

RACCOLTA E VALUTAZIONE DEL SEME

Il seme è raccolto per masturbazione dopo un periodo di astinenza 3-5 giorni giorni. Rispettare il periodo di astinenza sessuale permette di paragonare i dati seminali a valori standard di normalità. Inoltre, un’astinenza troppo prolungata provoca accumulo di spermatozoi con possibile riduzione della motilità e alterazione della morfologia, mentre un’astinenza troppo breve può causare la riduzione del volume dell’eiaculato e del numero degli spermatozoi.  (36).  

Il miglior modo per raccogliere il campione è mediante masturbazione in una stanza dedicata presso il laboratorio dove si esegue l’esame. Se il liquido seminale viene raccolto a casa il campione deve essere mantenuto ad una temperatura di 20-30° avvolgendo il contenitore in un indumento di lana  e portarlo velocemente in laboratorio (entro 1 ora).

Nella raccolta del seme mediante coito interrotto si può verificare la perdita della prima frazione dell’eiaculato, che di solito contiene la più alta concentrazione di spermatozoi   e può comportare una contaminazione del liquido seminale con secrezioni vaginali che possono interferire sulla motilità degli spermatozoi. 

Speciali preservativi per la raccolta vengono forniti da laboratori specializzati; si sconsiglia l’utilizzo di preservativi comuni perchè contengono agenti che interferiscono con la motilità degli spermatozoi. 

La raccolta mediante aspirazione dalla vagina dopo il rapporto impone una particolare organizzazione logistica e il campione risulta fortemente inquinato.   

In caso di oligoastenospermia severa, la raccolta del seme richiede specifiche tecniche chirurgiche. Ma il costo e il distress di tali metodiche prevede necessariamente il ricorso alle tecniche di fecondazione in vitro. 

La coppia è stata precedentemente esaminata per la valutazione delle condizioni generali di salute e soprattutto per escludere malattie infettive sessualmente trasmesse, epatite  Bepatite Cepatite EHIVvirus Zika

Il liquido seminale viene esaminato e classificato secondo le indicazioni del World Health Organization del 1999 (37,38). 

 PROTOCOLLI DI STIMOLAZIONE: la stimolazione ovarica controllata (COH) migliora il pregnancy rate nei cicli AI. I protocolli sono simili a quelli utilizzati per la fecondazione in vitro. Gli inconvenienti collegati alla COH includono i rischi di iperstimolazione ovarica (OHSS) e gravidanze gemellari e  multiple, oltre all’elevato costo e distress (39-47). 

  1. Cicli spontanei: nelle coppie nelle quali non siano presenti problemi di ovulazione o patologie spermatiche, i risultati della IA sono simili a quelli dei cicli con stimolazione ovarica   (39-41)
  2. r-FSH a bassi dosaggi (late low-dose FSH): 75 UI / giorno dal 7° giorno del ciclo fino a quando il follicolo principale ha raggiunto un diametro >17 mm. La durata media del trattamento è di 6,4 ± 2,5 giorni.5.000 UI HCG vengono somministrate quando il follicolo maggiore è ≥18 mm; l’inseminazione sarà effettuata 32-36 ore dopo la somministrazione di HCG.  Nell’8% dei casi si assiste allo sviluppo di follicoli multipli; PR per ciclo: 13%. Non è necessario il monitoraggio dell’estradiolo. Supplementazione con progesterone vaginale/orale 200-400 mg/die per 20 giorni  (42-49).
  3. Clomifene citrato:  La somministrazione di CC induce aumentata secrezione e rilascio delle gonadotropine dall’ipofisi mediante aumentata secrezione del Gn-RH ipotalamico.  Ciò porta ad un aumentata e prolungata secrezione di FSH ipofisario, che a sua volta stimola la crescita follicolare.  Il clomifene legandosi ai recettori estrogenici presenti nell’ipotalamo e nell’ipofisi interferisce con il normale meccanismo di feedback  negativo esercitato dall’estradiolo su ipotalamo e ipofisi mimando una situazione di ipoestrogenismo che induce l’ipotalamo ad incrementare la secrezione di Gn-RH.                 Il dosaggio medio è di 50-100 mg/die  dal 1-6° giorno del ciclo per 5-7 giorni; la somministrazione nei primi giorni del ciclo offrire migliore outcome gravidico. Le dosi vanno incrementate fino a 250 mg/die in caso di poor responders (in questo caso, ma non solo,  si possono aggiungere HMG 150 UI/die dal 7° al 9° giorno) e in donne obese e diminuite in caso di high responders e nelle donne PCOS.

L’ovulazione è prevista dopo 5-10 giorni dall’assunzione dell’ultima pillola.   Il follicolo stimolato con CC ha bisogno di raggiungere una massa critica maggiore e quindi un diametro follicolare maggiore rispetto all’ovulazione in ciclo spontaneo (23.8-31.1 mm versus 15.1-18.5 mm) per produrre abbastanza estradiolo per bloccare la secrezione di FSH e ottenere il surge di LH indispensabile per la maturazione finale dell’ovocita ed ovulazione.

Anche il thickness endometriale massimo  nel ciclo clomifene è superiore al thickness del ciclo spontaneo: 11.1± 2.02 vs. 10.6±1.08 mm.

Nel 25% dei casi si assiste allo sviluppo di follicoli multipli. PR per ciclo: 4% fino a raggiungere il 12-15% complessivi medi dopo 6 trattamenti.  La sua somministrazione ripetuta del CC induce un effetto cumulativo con un aumento di circa il 50% al mese dei livelli basali. In tal modo, nonostante l’uso di un dosaggio invariato, il CC è più efficace nell’indurre l’ovulazione durante il secondo e/o terzo ciclo di somministrazione (70-80%). La discrepanza fra percentuali di ovulazione e PR è da attribuire al clima antiestrogenico indotto dal CC soprattutto a livello cervicale ed endometriale. La somministrazione di CC con dosaggio massimo va limitato a 3 cicli ovulatori ed in ogni caso non vanno superati i 6 cicli di trattamento per il rischio di sopravvenuta resistenza al clomifene. 

Non è necessario, ma utile, il dosaggio dell’estradiolo.

5.000 UI HCG vengono somministrate quando il follicolo maggiore è ≥18 mm; l’inseminazione sarà effettuata 32-36 ore dopo la somministrazione di HCG. 

Supplementazione con progesterone vaginale/orale 200-400 mg/die per 20 giorni (50-54). Supplementazione con estrogeni (Progynova cpr 2-4 mg/die) dal 7° giorno del ciclo per 20 giorni per limitare gli effetti negativi antiestrogenici del CC sul muco cervicale e sull’endometrio (50-54). La contemporanea somministrazione di metformina e acido chirofolico per lungo periodo prima, durante e dopo i cicli di stimolazione con  clomifene aumentano l’outcome ovulatorio specialmente nelle pazienti PCOS (55-57).

4. HMG + HCG;  r-FSH + HCG; r-FSH + HCG + Gn-RH-a protocollo lungo; r-FSH + HCG + Gn-RH-a protocollo corto L’uso di gonadotropine si è dimostrato un trattamento efficace per l’induzione dell’ovulazione, ma richiede competenze e comporta elevati costi, monitoraggio continuo e un alto rischio di ovulazione multipla, gravidanze multiple, e sindrome da iperstimolazione ovarica (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS). Però il risultato in termine di gravidanza, in 6 cicli di trattamenti, è doppio rispetto ai cicli trattati con clomifene (26% vs. 13%)     (58-64). Supplementazione con progesterone vaginale/orale 200-400 mg/die per 20 giorni. 

5. Inibitori dell’aromatasi: inibitori dell’aromatasi. Nel 2000, Mitwally e Casper sono stati i primi a proporre l’uso di inibitori dell’aromatasi come agenti per indurre l’ovulazione trattando le pazienti con 2.5 mg di letrozolo dal 3° al 7° giorno del ciclo (65-69). Gli inibitori reversibili di IIIa generazione dell’aromatasi attualmente sono ritenuti farmaci efficaci e di prima scelta per l’induzione dell’ovulazione in paz. con anovularietà normogonadotropa, di tipo II WHO, come le pazienti PCOS MAP negative per le quali il clomifene citrato è inefficace (70-76). 

Il trattamento con inibitori di aromatasi (IA) di terza generazione come il letrozolo  (Femara® cpr 2.5 mg) o  l’anastrazolo (Arimidex® cpr 1 mg), produce una riduzione della concentrazione plasmatica di estrogeni conseguente alla ridotta aromatizzazione degli androgeni in estrogeni a livello della granulosa.  Viene a mancare il feedback negativo estrogenico sulla secrezione gonadotropinica ipotalamo-ipofisaria con iperattivazione della stessa come per il clomifene; ma, considerata la breve emivita degli IA, questi, a differenza del clomifene, non provocano l’intensa deplezione dei recettori estrogenici  che si osserva  tipicamente nella terapia con clomifene. Inoltre, è stato ipotizzato che la soppressione delle concentrazioni degli estrogeni in circolo e nei tessuti periferici può risultare in una up-regulation dei recettori endometriali degli estrogeni, portando ad una rapida crescita endometriale una volta che viene ripristinata la secrezione degli estrogeni; lo spessore dell’endometrio quindi aumenta in corso di terapia con IA nonostante i bassi valori di estradiolo circolante.  Gli IA inoltre, aumentano i livelli sierici di LH, androstenedione e di testosterone. L’aumento intraovarico acuto dei livelli di androgeni agisce sulla crescita follicolare, aumentando la sensibilità follicolare all’FSH mediante l’amplificazione genica di FSH e/o la stimolazione del fattore di crescita 1 insulino-simile (IGF-1), che agisce in sinergia con l’FSH. Si viene a mimare un microambiente endocrino molto simile alle donne PCOS che notoriamente sono iperresponsive alla stimolazione ovarica. r-FSH 75 UI/die dal 6° al 9° giorno del ciclo aumentano le percentuali di ovulazione, ovociti di grado III-IV° tipo, PR  (77-84).

CONSULENZA E SOSTEGNO ALLA COPPIA -  L’infertilità non è soltanto un problema fisico ma ha numerosi risvolti psicosociali e sessuali (85-90). Molte coppie sottoposte ad ART  percepiscono l’infertilità come una “condizione stigmatizzante” (91). In queste coppie spesso sono presenti disturbi dell’umore, nervosismo, depressione, facile affaticabilità, insonnia, cefalea, nausea principalmente causati dal sommarsi di un irrazionale concetto della fertilità che viene abnormemente collegata ai concetti di femminilità per la donna e di virilità per il maschio  e dalla pressione esercitata sulla coppia (e specialmente sulla donna) dai parenti (92-97).  Non rari appaiono i disturbi sessuali come dispareunia,  problemi di erezione nel maschio e vaginismo nella donna (98-114).   La consulenza psicologica è un’attività di grande beneficio che ogni centro PMA dovrà prevedere  per le coppie interessate e in tutte le fasi  del trattamento PMA fornendo gli elementi utili a maturare una accettazione consapevole della tecnica proposta senza nascondere le gravi difficoltà, i costi delle tecniche in termini economici e di stress e le basse percentuali di esito finale positivo.  Il tutto ovviamente corredato da sufficiente illustrazione cartacea. Questo tipo di consulenza dovrà essere disponibile prima di intraprendere ogni tipo di trattamento o di decisione.  La consulenza deve aiutare i soggetti a moderare le loro aspettative e ad accettare tutte le difficoltà collegate  alla propria infertilità o a quella del partner. L’offerta dell’attività di consulenza ad una coppia va sempre registrata nella cartella clinica sia che la coppia accetti l’attività di consulenza sia che la rifiuti (115-124).

Per ultimo, ma non meno importante è il problema etico che investe le coppie di cattolici osservanti. Il rapporto sessuale è considerato dalla Chiesa cattolica come un atto riservato solo alle coppie sposate; È considerata come una rappresentazione fisica dell’unità spirituale del matrimonio tra un marito e una moglie. Quindi l’IA fra coppie non sposate è, secondo la Chiesa, da considerarsi semplicemente immorale; nelle coppie sposate la IA è considerata ugualmente immorale  (Convenzione dei medici cattolici, Castelgandolfo, 1949). Secondo il Catechismo della Chiesa Cattolica, l’inseminazione artificiale “dissocia l’atto sessuale dall’atto procreativo”. L’inseminazione artificiale e le pratiche di IVF non è più un atto da due persone che si danno l’un l’altro, ma è un atto che affida la vita (e l’identità dell’embrione al potere dei medici e dei biologi e stabilisce il dominio della tecnologia sull’origine e sul destino della persona umana. Tale rapporto di dominio è di per sé contrario alla dignità e alla parità che deve essere comune ai genitori e ai bambini. Recenti documenti come  Donum vitae ed Evangelium vitae modificano in parte l’atteggiamento contrario della Chiesa che accetta la procreazione assistita a tre condizioni:

a) deve svolgersi all’interno di una coppia legata da un vincolo stabile, che generalmente è quello matrimoniale;
b) deve essere effettuata con un comune rapporto sessuale, e non evitando il rapporto coniugale;
c) non deve comportare interventi invasivi o rischi rilevanti a danno dell’embrione o del feto (questi tre criteri sono proposti nel Donum Vitae, documento della Congregazione per la Dottrina della Fede sul rispetto della vita nascente e la dignità della procreazione (1987).

Attualmente queste tre condizioni si verificano solo nella inseminazione artificiale tra marito e moglie, conseguente a un rapporto sessuale. Ogni altro intervento che prevede una terza persona, o un danno all’embrione o al feto o che non preveda l’atto sessuale è per la Chiesa inaccettabile  (125-127).

Vantaggi della AI:

  1. seleziona la parte migliore degli spz
  2. elimina il liquido seminale ed i  suoi eventuali componenti patologici
  3. short distance: diminuisce il percorso che lo spz deve percorrere per raggiungere l’ovocita
  4. la IUI, la FP e la IPI permettono di evitare l’ambiente ostile vaginale (pH 3.5) e l’eventuale ostilità cervicale

Controindicazioni all’inseminazione artificiale omologa

le controindicazioni assolute o relative alla AIH sono le seguenti:

  1. trattamento citostatico o immunosoppressivo recente (fino ad 1 anno prima del tentativo di AIH);
  2. radioterapia di uno dei due partner  (fino a 4 mesi prima del tentativo di AIH);
  3. infezione genitale acuta di uno dei partners.
  4. Endometriosi grado III-IV°
  5. motivi di ordine religioso o psicologico;
  6. uno dei partners è portatore di una grave malattia ereditaria;
  7. nei casi di malattie sistemiche gravi di uno dei partners (come sifilide, forme gravi di diabete mellito, ecc.);

Monitoraggio follicolare,  Timing  per l’inseminazione, 1-2 inseminazioni

La stimolazione, come già detto, viene generalmente eseguita o con il clomifene (50-150 mg dal 3° al 7° giorno) o con gonadotropine  (75-150 UI/die dal 3° giorno)   o con CC (3°-7° giorno) + FSH 37,5-75 UI dall’8° giorno.

Dal 9° – 10° giorno si inizia il monitoraggio ecografico e/o ormonale dell’ovulazione fino a quando si arriverà ad avere 2-3 follicoli di >18 mm di diametro. A questo punto si somministrano 5.000-10.000 UI di HCG per indurre l’ovulazione che avverrà dopo 36-48 ore. In caso di ciclo spontaneo l’ovulazione è prevista dopo 32-36 dal picco dell’LH.

Perciò dopo 32-36 ore dalla somministrazione di HCG o 24 ore dal picco LH si può procedere alla inseminazione singola o, in caso di 2 inseminazioni, dopo 14 e 36 ore (128,129).

Se eseguita nel momento esatto dell’ovulazione,  un’unica inseminazione per ciclo di trattamento può essere sufficiente e presenta risultati non significativamente differenti rispetto ai cicli con 2-3 inseminazioni (14.9% vs. 11.4%) perché la vitalità dell’ovocita non supera le 24 ore mentre lo spermatozoo è vitale per circa 48-72 ore e fino a 205 ore (128,129). A favore delle inseminazioni multiple giocano però alcuni fattori:

  • Il timing di inseminazione non è suffragato da certezza di dati
  • Il Gold Standard per la stimolazione ovulatoria è ancora da definire. Quando possibile, personalmente preferiamo il protocollo lungo con gonadotropine di sintesi che ci ha dato i migliori risultati complessivi in termini di gravidanza con “bambino in braccio”.
  •  La convinzione attualmente condivisa da moltissimi operatori che il timing ottimale per la IUI è 32-36 ore dopo HCG  o 24 ore dopo il picco LH in caso di ciclo spontaneo non è supportata da nessun dato clinico certo.
  • In caso di stimolazione con gonadotropine si può avere un prematuro picco di LH nel 24% dei casi (in tal caso è utile, in queste pazienti,  praticare una desensibilizzazione ipofisaria con GnRH-a (long-protocol, short-protocol o ultra short-protocol)  in caso di ripetuti fallimenti (120-132).

 Nei cicli stimolati buone percentuali di fertilizzazione si ottengono fino a 48 ore dal surge LH  e 72 ore dall’HCG day per la presenza di ovulazioni “secondarie” da attribuire all’asincronia follicolare quasi sempre presente in questi casi. Questo dato giustificherebbe la scelta di effettuare due o più inseminazioni per ciclo se non fosse che siamo fuori tempo, l’endometrio non presenta più proprietà recettive ottimali, “implantation window closed”, e i risultati in termini di PR non migliorano significativamente (13,41% vs. 15,77%) con 2 inseminazioni per ciclo. In conclusione l’inseminazione unica è la regola da seguire; la doppia inseminazione è giustificata solo in caso di dispermia  (133-141).

Pregnancy rate (PR): I risultati complessivamente della IA sono inferiori a quelli delle tecniche FIV/ICSI ma la tecnica IA è molto meno invasiva e meno costosa. La percentuale di successo dell’inseminazione artificiale varia ampiamente in rapporto alle relative indicazioni, e il raggiungimento della gravidanza non sempre è facilmente attribuibile alla procedura di AIH. Generalmente, il confronto dei dati risulta difficile in quanto l’infertilità multifattoriale viene frequentemente trattata con AI, spesso sono presenti indicazioni non chiare e non sempre i dati vengono riportati in modo completo (142-145). 

 Le percentuali complessive di PR/ciclo di IA sono in media del 13% con un modesto aumento per le IUI rispetto alle ICI. Considerando 6 cicli di terapia, i migliori risultati (30-40%) si ottengono ricorrendo alla tecnica IUI nei casi di ostilità cervicale mentre per i casi di sterilità inspiegata i valori di PR oscillano fra 20% e 30%. I valori più bassi si osservano in caso di dispermia. In rapporto al numero dei cicli di inseminazione rivela che quasi il 53% delle donne che concepiranno, lo farà entro i primi 3 cicli di trattamento, e quasi l’80% entro i primi 6 cicli. Una buona possibilità di riuscita del trattamento dovrebbe quindi basarsi su almeno 6 cicli ovulatori (142-145).

Tab. 3 –   Pregnancy rate in rapporto a patologie e tecnica di inseminazione
patologia pregnancy rate IUI pregnancy rate ICI pregnancy rate FP pregnancy rate IPI
ostilità cervicale 30-40%  0-7%  15-22%  13-19%
 sterilità inspiegata   20-30%  15-23%  13-22%  11-21%
 dispermia  11-15%  0-7%  9-13%  11-14%

Nei casi di patologia seminale, i fattori prognostici da considerare sono la concentrazione e la morfologia degli spermatozoi, ma il fattore prognostico  più importante è  la motilità rettilinea degli spermatozoi dopo trattamento (146-148). Fattori negativi sono i dimorfismi spermatozoari e la bassa concentrazione/ml di spz.. L’inseminazione artificiale nei casi di oligospermia grave (spz <103/ml), di astenospermia (motilità <50%) o di teratospermia (spz immobili <50%) raramente è stata contrassegnata da una percentuale di gravidanze che andasse oltre le aspettative. Tuttavia, migliorando la qualità del seme prima dell’inseminazione, le possibilità di successo del trattamento sono considerevolmente superiori (149-152).

Importante si è rivelata anche la concentrazione di piombo nel liquido seminale. Infatti alti livelli di Pb nel plasma seminale  si correlano con reazioni acrosomiali spontanee che riducono la frazione spermatozoaria in grado di sviluppare la reazione acrosomiale al momento della fecondazione; inoltre elevate concentrazioni di Pb mel liquido seminale riducono la motilità spermatica (153-159).

 Ricerche pubblicate in MEDLINE, EMBASE e Cochrane Library evidenziano numerosi altri fattori importanti per l’outcome gravidico  come l’età della paziente, il numero di follicoli antrali, il numero e il diametro dei follicoli pre-ovulatori, la concentrazione dell’E2, il thickness endometriale e l’impedenza delle arterie spirali al giorno della somministrazione dell’HCG.  Il PR/ciclo è 8.4% per il ciclo monofollicolare (follicolo pre-ovulatorio con diametro di 16-21 mm) e 15% in caso di crescita multifollicolare.  Le percentuali di gravidanza decrescono con follicoli di diametro <14 mm. Per quanto riguarda il numero ottimale di follicoli pre-ovulatori da ottenere, sembra ragionevole un compromesso fra necessità di un risultato positivo e le possibili conseguenze negative dell’iperstimolazione ovarica  (OHSS, GM) limitandosi a non superare la soglia di 4 follicoli >18 mm nel  giorno HCG. I cicli con >4 follicoli >18 mm o >5 follicoli >16 mm dovrebbero essere cancellati (160-168).

La maturazione adeguata dell’endometrio ecograficamente valutabile con la misurazione del diametro massimo del thickness, l’osservazione qualitativa endometriale (Intrauterine signal, IUS) e la valutazione dell’impedenza delle arterie radiali forniscono adeguati parametri di outcome gravidico. In uno studio pubblicato nel 1998 e condotto su 560 pazienti infertili sottoposte a stimolazione ovarica controllata e inseminazione artificiale, è stata valutata la correlazione fra il thickness, la morfologia endometriale e l’outcome gravidico (171-180).  

Il diametro medio del thickness endometriale: nei cicli con gravidanza è superiore a  quello dei cicli ovulatori senza gravidanza e molto di più rispetto ai cicli anovulatori (11,89 mm vs. 11,26 vs. 7,60 mm rispettivamente). Nel gruppo 1, con gravidanza, mancano quelle brusche variazioni di valori evidenti nel gruppo dei cicli ovulatori semplici (gruppo 2) e soprattutto nel gruppo anovulatorio (172-200).

IUS: nei cicli gravidici  lo IUS si presenta del tipo I°-II° (lineare) dal 3° all’8° giorno del ciclo con evoluzione al tipo II-III° nell’8-10º giorno e al tipo III (trilineare)  nel 10-14° giorno e quindi al tipo IV° (luteinico, “bull’s eye”) dal  14° al 20° giorno. Non si assiste mai alla trasformazione dello IUS tipo IV° (luteinico) in tipo V° (desquamativo) mentre può essere presente  IUS di tipo VI° «lacunare» nei casi di iperstimolazione ovarica  severa (OHSS).

Flussimetria arterie uterine e radiali e outcome gravidico in cicli di inseminazione artificiale: La resistenza delle arterie uterine viene valutata come PI (pulsatility index) ed RI (resistance index), dei valori che esprimono il rapporto tra flusso sistolico e flusso diastolico. Cioè valori di PI ed RI più alti esprimono maggiori resistenze, e questo si traduce in una forma dell’onda flussimetrica più “aguzza”.  Le inseminazioni artificiali come FIVET/ICSI che esitano in gravidanza, presentano un valore di PI più basso in fase follicolare. Tale dato però non è confermato da altri AA. che non hanno riscontrato differenze nel PI delle arterie uterine, misurato il giorno della IA o dell’ET, tra cicli andati a buon fine o meno (201-204).  Le pazienti con abortività ricorrente presentano valori dii PI delle arterie uterine in fase medioluteale significativamente più alti rispetto ai controlli (2.42 +/- 0.79 vs 2.08 +/- 0.47) e, nei casi più gravi, presenza di notch protodiastolici). Questo risulta vero soprattutto nei casi di abortività ricorrente da causa sconosciuta, nelle forme da anticorpi antifosfolipidi e nelle anomalie morfologiche dell’utero, ma non nei casi di trombofilia congenita, né nelle patologie tiroidee. Altri autori evidenziano resistenze uterine aumentate al 21° giorno del ciclo nei casi di infertilità da varie cause, rispetto ai controlli fertili (202-207).

Flussimetria vascolare perifollicolare (perifollicular blood flow): sebbene la flussimetria vascolare perifollicolare al giorno della somministrazione di HCG si sia dimostrata un buon marker della qualità ovocitaria e outcome gravidico nei cicli IVF/ICSI (valori di PI e IR significativamente più bassi e grado di vascolarità peri-intrafollicolare >75% nei gruppi con gravidanza rispetto ai gruppi con fallimento di gravidanza), attualmente sembrano insufficienti i dati sul valore predittivo del flusso perifollicolare in termini di outcome gravidico durante la stimolazione ovarica controllata (COH) e cicli di inseminazione artificiale (208-220). 

La somministrazione di aspirina a basse dosi (100 mg/die) e omega 3 sembra migliorare il dato flussimetrico e l’outcome gravidico. Dagli omega 3 derivano le resolvine D1 e D2 che esercitano un’azione antinfiammatoria inibendo la trasmigrazione dei neutrofili e stimolando la fagocitosi dei macrofagi. L’aspirina esercita un’azione antitrombotica inibendo l’aggregazione piastrinica e permettendo la sintesi delle conversine D3 ad azione prolungata. La combinazione di aspirina e omega 3 in simbiosi aumenta l’azione antinfiammatoria, la microcircolazione e la perfusione tissutale anche nelle persone insensibili all’aspirina (221-270).

Non sembra esserci correlazione fra i livelli sierici di E2 al giorno dell’HCG e PRla concentrazione plasmatica di E2 in cicli ovulatori al giorno della somministrazione di HCG  è 170-250 pg/ml   in cicli monofollicolari con incremento di 75-100 pg/ml per ogni ulteriore follicolo maturato. La IA dovrebbe essere effettuata con E2 >250 pg/ml in cicli monofollicolari e E2 750-1200 pg/ml in cicli multifollicolari.  I cicli con E2 >2500  pg/ml al giorno dell’iniezione di HCG dovrebbero essere cancellati (271-276).

I livelli di progesterone invece dovrebbero essere di 1,00-1,50 ng/ml al momento di effettuare l’inseminazione. Tali concentrazioni di P in genere si verificano 12 ore dopo il picco di LH o 24-36 ore dopo somministrazione di HCG.  Elevati valori di progesterone (>2,00 ng/ml) al giorno dell’inseminazione sono correlati a basso grading ovocitario e outcome gravidico negativo, tranne, forse, che nelle pazienti high responders  (271-290).

Altri parametri ormonali con outcome gravidico negativo:

Età della donna: la fertilità nella donna declina gradualmente con l’età fino ai 30 anni. Successivamente il declino è rapido sia in termini di numero che di qualità degli ovociti. Le donne over 38, Advanced maternal age “AMA”, presentano un maggior rischio di ovociti con anomalie cromosomiche (es. inversione del cromosoma 9)  che sono direttamente responsabili dell’aumentata incidenza di aborti spontanei e malformazioni fetali (291-294) e della scarsa risposta alla stimolazione ovarica (295-297).  Inoltre nelle donne >38 aumenta l’incidenza di iperplasia endometrialepolipi endometriali e fibromi uterini (298-305).

 Se non si ottengono gravidanze dopo 6 cicli consecutivi di IA, la coppia deve essere riesaminata ed eventualmente invitata a prendere in considerazione tecniche di fecondazione in vitro; ma anche questa valutazione è stata oggetto di discussione da parte di altri AA (306-309).


EFFETTI NEGATIVI DELL’IA:

  1. Problemi psicologici e sessuali: l’inseminazione non è una procedura innocua e pertanto i possibili effetti negativi devono essere soppesati attentamente come il rischio di una meccanizzazione del rapporto sessuale. La coppia può non percepire il processo di AI come pura procedura medica, ma piuttosto come una misura correttiva dell’incapacità di prestazione. Ne consegue la possibilità che riaffiori l’antica concezione della connessione fra sessualità e procreazione e conseguenti sentimenti di colpa. Non è raro osservare cicli precedentemente ovulatori trasformarsi in anovulatori non appena viene iniziato il trattamento di AI e, in uno dei partners si può verificare una riduzione della risposta sessuale di diverso grado. Per l’uomo che deve produrre un’eiaculazione a richiesta in un preciso momento la prestazione coercitiva è più evidente e presenta gli svantaggi psicologici più immediati dell’AI. La situazione di stress continuo che ne deriva per la coppia e gli insuccessi accumulati mese dopo mese esercitano un’influenza emotiva negativa sul matrimonio in generale e sul rapporto sessuale in particolare (115-124). 
  2. Infezioni: lo sperma non è mai sterile. I principali agenti infettivi contenuti nello sperma sono: Neisserie, Chlamydia, Treponema, Haemophilus Ducrey, Strptococchi gruppo B, Mycoplasma hominis, Ureoplasma urealyticum, Gardnerella vaginalis, Shigella, Salmonella, HIV , Herpes simplex, HBV, HCV, Cytomegalovirus, HPV, Candida albicans. L’agente patogeno di più frequente riscontro è il Cytomegalovirus, seguono l’Uroplasma, il Micoplasma e l’HPV; meno frequenti virus epatite B e HCV, tricomonas vaginalis.  L’infezione, oltre a trasmettere la malattia alla paziente e al feto, fa aumentare i cosiddetti “radicali liberi dell’ossigeno” che riducono ulteriormente la motilità e la capacità fecondante dello sperma.        E’ perciò imperativo attenersi a norme igieniche severissime, attenta disinfezione di vagina e portio. Infine utile aggiungere 60.000 UI di penicillina G; essa oltre a possedere azione antibatterica ha anche un’efficace azione stimolante la motilità spermatica (310-317).   L’inseminazione artificiale dà l’opportunità ai pazienti affetti da HIV, B e C dell’epatite di concepire un bambino sano e impedire la trasmissione dell’infezione verso il proprio partner (318-324). Recente è l’interesse per l’infezione da virus zika, trasmessa dalle zanzare del genere anopheles (zanzare giganti),  enedmica nelle aree subsahariane e recentemente diffusasi anche nei paesi occidentali (325-330).
  3. Contrazioni uterine crampiformi: per diminuire la frequenza di questi rischi è utile premedicare la pz. con antispastici, limitare il più possibile il volume del liquido da iniettare, iniettare lentamente. Le tecniche ICI e IPI non sono gravate da questa complicanza.
  4. Gravidanze multiple: esse sono in rapporto all’età della paziente, livello di E2  e numero di follicoli >18 mm al giorno HCG.  Diminuiscono notevolmente con l’avanzare dell’età; non insorgono triplet dopo i 34 anni.  In cicli monofollicolari la percentuale di gravidanze multiple è dello 0.3%. Cicli con 2 follicoli pre-ovulatori presentano una percentuale di GM del 2.8% che si innalza al 4% in presenza di 3-4 follicoli terziari. La presenza di >6 follicoli con diametro compreso fra 12-18 mm (parete esterna-parete interna nella scansione più rotonda) al giorno HCG fa aumentare di 14 volte il rischio GM. Con valori di E2 >1000 pg/ml al giorno HCG si incrementa di 5 volte il tasso di triplet.  Il trattamento con clomifene produce meno GM dei cicli FSH  (tab. 3)  (331-337).
tab. 3 –  COH/GM in cicli AI 
single twin triplet multiple
CC 90.3% 8.0% 1.7% 0.2%
HMG 84% 11.3% 4.0% 0.8%

E’ ampiamente dimostrato che le gravidanze multiple incrementano il rischio di complicazioni in gravidanza come il parto pre-termine, IUGR e pre-eclampsia (338-343).
**************************************************************************************************

inseminazione con sperma congelato: i risultati sono simili a quelli ottenuti utilizzando sperma fresco. Utilizzando lo sperma congelato, si osserva un lieve calo delle percentuali di gravidanza ma in compenso diminuiscono anche i casi di infezioni (tab. 4) (344-350). 

Tab.  4 – Risultati sperm  fresh/cryo

PR (monthly %)

Infezioni

Crampi

Endometriosi

fresh

cryo

fresh

cryo

fresh

cryo

fresh

cryo

IUI

15%

12%

++++

++

++++

++++

++

+ +

ICI

9%

7%

++

+

+

+

- – - -

- – - -

ICI

7%

6%

+

+

- – - -

- – - -

- – - -

- – - -

 

TECNICA IA

 a) Preparazione del seme: la preparazione del seme permette di eliminare il plasma seminale, aumentare la concentrazione percentuale degli spermatozoi e selezionare la frazione di spermatozoi più mobili. Dopo la liquefazione (30′ circa dal momento della raccolta), il liquido seminale è trattato in uno dei modi seguenti:

  1. Swim-up semplice: il medium di cultura viene stratificato sullo sperma e lasciato incubare in ambiente con temperatura non superiore a 35 °C.  Durante questo periodo gli spermi immobili restano sul fondo e quelli mobili migrano in superficie dove sarà facile aspirarli con una pipetta. E’ inadeguata per i casi di oligoastenospermia severa.
  2.  Swim-up da pelletuno o due lavaggi in medium washing (1 ml di sperma + 1 ml di medium),  in centrifuga a 1600 giri/min per 10-15’. Si rimuove il sopranatante,  sul pellet si stratifica 1 ml di medium di cultura e si lascia incubare con provetta inclinata di 45° per 30-45’ in ambiente a temperatura a 37 °C  e, se possibile, con concentrazione di CO2 al 5% (incubatore di Haereus). Aspirare la parte superiore del liquido che dovrebbe contenere gli spz. più mobili che sono migrati in alto. Utilizzando una centrifuga a temperatura controllata (tipo Spermfuge, Shivani Scientific Industries) è possibile migliorare ulteriormente la vitalità e mobilità degli spz.
  3. Puresperm (Percoll-simile): si utilizza in caso di oligoastenospermia severa. Stratificare 1 ml di percoll 90% sul fondo, 1 ml percoll 45% sopra e 1 ml di seme ancora sopra. Centrifugare a 1500 RPM per 20’. Eliminare il sovranatane compreso lo strato di percoll al 45% lasciando in provetta solo lo strato inferiore (percoll 90%). Mescolare attentamente il percoll 90% + 5 ml di medium washing. Centrifugare per 5’ a 3800 RPM. Eliminare il sopranatante. Stratificare sul pellet 0.5 ml di medium di cultura. Incubare in incubatore per 30’. Prelevare il sopranatante che conterrà gli spz. dotati di maggiore mobilità (348-351).
  4. Puresperm + PAF (Platelet-activating factor): PAF contenuto nel liquido seminale umano è positivamente correlato con i parametri di vitalità degli spz. e il PR. Infatti bloccando o rimuovendo dal liquido seminale l’enzima PAF-acetil-idrolasi che metabolizza il PAF, migliorano nettamente tutti i parametri seminali. L’aggiunta di PAF (1-O-alkal-2-O-acetil-glycero-3-fosforilcolina) in concentrazione di  1×10(-9) M migliora i paramentri di motilità degli spz. e  la funzionalità mitocondriali  con  incremento del 30-40% dell’outcome gravidico dei cicli di IA ma soltanto nei casi di normospermia (351-358)
  5. Inseminazione intrauterina con sperma fresco: provoca facilmente violenti contrazioni uterine. Inoltre può provocare infezioni pelviche.

Infine al campione da iniettare vanno aggiunte 600.000 UI di Penicillina G che, oltre a limitare il rischio di infezioni, sembra migliorare la mobilità degli spz.

b) Giorno di inseminazione: L’ovulazione presumibilmente avviene circa 24 ore dopo il picco di LH corrispondente  alla massima estensione e produzione di muco cervicale. nei cicli spontanei dipende dalla lunghezza del ciclo; 11° giorno per i cicli di 25-28 gg; 12° giorno per i cicli di 28 gg e 13°-14° giorno per i cicli di 30-33 giorni.   Nei cicli COH l’inseminazione va eseguita 34-36 ore dopo la somministrazione di HCG oppure dopo 12 ore e dopo 34-36 ore se si decide per una doppia inseminazione. Una o due inseminazioni producono risultati simili: 7.9% vs 9.4% per ciclo di IUI.

c) supplementazione post-inseminazione: supportando la fase luteale  con estrogeni (Progynova® cpr 2 mg) e progesterone (Progeffik® ovuli 100-200 mg/die per via orale o vaginale per 15-20 giorni; Crinone gel vaginale 8%; Prontogest® fiale im 50 mg)  o HCG (2.000 UI al 3°-5°-7° giorno dopo IA) si dovrebbe incrementare l’outcome gravidico in caso di mancato o scarso incremento delle concentrazioni sieriche di progesterone (359-367). 

Tecniche di inseminazione:

  1. Inseminazione intracervicale (ICI): si introducono 0.5 cc di sperma, trattato o non, nel canale cervicale ed il resto lo si pone su una coppetta cervicale che si appoggia al collo dell’utero  e rimosso 6-8 ore dopo dalla stessa paziente. Ha un grande vantaggio: amplia la “finestra” di inseminazione per la creazione di riserve di spermatozoi nelle cripte ghiandolari del canale cervicale; utilizzando questa tecnica si semplifica il monitoraggio che può ridursi al semplice cervical score (371-376).
  2. Inseminazione paracervicale: Si inseriscono 4-5 cc di sospensione con sperma con catetere dotato di cupola a pressione negativa (CCD, Paris) fast perfusion system tubaire (diam. 30) (371-376).
  3. Inseminazione intrauterina (IUI) – Dopo opportuna disinfezione della portio, ben visualizzata mediante applicazione di uno speculum, si procede all’inserimento di catetere da inseminazione (Frydman, Kremer, Wallace) dall’OUE fino a circa 0.5 cm dal fondo uterino e si inietta lentamente in cavità 0.5 cc del liquido seminale precedentemente preparato, aspettando qualche secondo prima di estrarre la cannula. Tutta la procedura deve essere eseguita delicatamente per evitare traumatismi all’endometrio che possano indurre contrazioni e sanguinamento, fattori che spesso alterano la sopravvivenza degli spermatozoi.
    E’ stato dimostrato come 20-30 minuti di riposo dopo IUI hanno un effetto positivo sul tasso di gravidanze sia perché in questo modo la cavità uterina agisce come riserva dalla quale gli spermatozoi sono gradualmente rilasciati verso il sito di fertilizzazione e sia perché si evita, con l’immediata mobilizzazione, l’espulsione della maggior parte degli spermatozoi iniettati (377-383).

Inseminazione Intraperitoneale (IPI)

Proposta per la prima volta nel 1986, si pratica pungendo con un sottile ago (butterfly 19 G) la parete vaginale posteriore (fornice posteriore). Si potrà agevolmente deporre, se possibile sotto guida ecografica, gli spermatozoi capacitati (2 ml) in cavità peritoneale (cavo del Douglas), da dove poi facilmente giungeranno nella tuba per l’eventuale fecondazione. Condizioni preliminari ed essenziali per la riuscita della tecnica sono una normale ovulazione, buona funzionalità tubarica nella captazione dei gameti e capacità degli spermatozoi di sopravvivere nel liquido peritoneale. Il momento migliore per effettuare l’inseminazione è dopo 36 ore dalla somministrazione di HCG. Altri AA. Invece consigliano di verificare prima l’avvenuta deiscenza dei follicoli e quindi praticare subito dopo la IPI. I migliori risultati si verificano nella sterilità inspiegata e nella ostilità del muco cervicale (35-40%) mentre minori risultati si ottengono per dispermia e cause immunologiche (383-386).

Perfusione intratubarica (Fallopian tube sperm perfusion (FSP): Questa tecnica assicura la presenza di una densità di sperma superiore nelle tube al momento dell’ovulazione rispetto all’IUI standard con incrementata PR.  

La preparazione dello sperma è identica a quella utilizzata per lCI, IUI e IPI ma gli  spermatozoi sono diluiti in un maggior volume di medium, fino a  4 ml. Questo volume dovrebbe essere sufficiente perchè il liquido di inseminazione raggiunga e attraversi entrambe le tube (387-393).

Criteri di esclusione sono età della donna >39 anni, tube non perfettamente pervie, oligospermia marcata (spz <10 × 106 per ml). La FSP è effettuata 34-36 ore dopo l’iniezione di 10.000 UI  di HCG. Si utilizza un catetere da transfer e si inietta molto lentamente (3-5 minuti).

Data l’alta pressione (>70 mm Hg) necessaria per ottenere la perfusione tubarica, è necessario bloccare  l’orificio uterino esterno  con pinze di Allis modificate o le similari pinze di Buxton.  

I valori di PR si aggirano sul 30% per ciclo in caso di sterilità inspiegata  e ostilità cervicale mentre si attesta al  7% negli altri casi.  L’elevato tasso di gravidanza per ciclo per FSP rispetto a IUI standard potrebbe essere dovuto a diverse cause: in primo luogo, l’iniezione a pressione dell’inseminato può rimuovere e / o eludere l’ostruzione tubarica transitoria o parziale come quella creata da polipi o tappi di muco tubarici; In secondo luogo, la concentrazione di spermatozoi mobili intorno agli oociti dopo FSP è superiore a quella ottenuta con IUI standard; terzo, FSP produce il passaggio degli spermatozoi nel cavo del Douglas aggiungendo anche un effetto IPI. La FSP potrebbe essere considerata come l’ultima risorsa in caso di fallimento della IUI e prima di ricorrere alle tecniche  FIVET/ICSI (394-398).


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Andrologia, Novità

Glutatione o GSH

 Il glutatione o GSH, derivato dalla vitamina PP (ac. nicotinico), è un tripeptide naturale, vale a dire una sostanza costituita da tre amminoacidi, nell’ordine acido glutammico, cisteina e glicina. Questa particolare composizione chimica conferisce al glutatione un’elevata capacità di ossidarsi o ridursi, proteggendo le proteine e gli altri composti ossidabili dall’azione deleteria dei radicali liberi perossido di idrogeno, nitriti, nitrati, benzoati). Più in particolare, il glutatione rientra nella composizione di un gruppo di enzimi ad azione antiossidante, chiamati glutatione perossidasi (GSR).  Tali enzimi rigenerano il glutatione ridotto (GSH) a partire da glutatione ossidato (o GSSG) attraverso gli elettroni ceduti dal NADPH al GSSG. Nei soggetti fabici l’assenza dell’enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) porta a una minore produzione di NADPH; le fave contengono sostanze ossidanti che portano in queste persone all’emolisi, in quanto il glutatione non possiede abbastanza potere riducente da poter contrastare il danno ossidativo di tali sostanze.

 Molti di questi enzimi – la cui attività è legata alla presenza di selenio – catalizzano la neutralizzazione dell’acqua ossigenata (un potente radicale libero) e di altri perossidi.

Glutatione ridotto (2 G-SH) + Acqua oss. (H2O2) → Glutatione ossidato (G-S-S-G) + 2 H2O

 2 G-SH + ROOH → GSSG + ROH +  H2O

Come si evince dalle reazioni sopra riportate, il glutatione ridotto cede il suo idrogenione (H+), che funge da accettore di un elettrone (e-) proveniente da molecole reattive dell’ossigeno (radicali liberi).

A questo punto, eliminato il pericolo costituito dal perossido, il glutatione ossidato, per riacquistare la propria attività antiossidante, deve tornare nella forma ridotta; ciò avviene grazie ad un enzima NADPH dipendete, chiamato glutatione reduttasi. A detta di numerosi studiosi, questa capacità di rigenerarsi continuamente ha contributo a considerare il glutatione come il più potente antiossidante presente nell’organismo umano.

Nelle cellule in buono stato di salute il rapporto tra glutatione ridotto e glutatione ossidato si mantiene intorno a 9:1; una sua diminuzione è considerata indice di stress ossidativo.

Glutatione e AcetilcisteinaStruttura Chimica di Glutatione (a sinistra) e Acetil Cisteina (a destra).In basso, struttura chimica degli amminoacidi che portano alla sintesi di glutatione: nell’ordine (da sinistra a destra) acido glutammico, cisteina e glicinaAcido Glutammico Cisteina Glicina

Affinché il glutatione possa espletare tali azioni è fondamentale che esso sia supportato da adeguate quantità di selenio – un minerale che abbonda negli alimenti di origine marina e nelle frattaglie - di  riboflavina (Vit. B2) e di  niacina (Vit. PP).

Glutatione e Fegato

Presente nell’organismo in forma ubiquitaria, il glutatione è particolarmente concentrato a livello epatico, dove protegge gli epatociti da molecole particolarmente tossiche di origine esogena o endogena (generatesi durante il metabolismo di alcuni xenobiotici, come certi farmaci, ad esempio il paracetamolo). In questo caso, il glutatione, una volta coniugatosi ai metaboliti tossici in maniera enzimatica o non enzimatica, non può rigenerarsi con altrettanta facilità (in parte viene eliminato, principalmente per via biliare, ed in parte subisce ulteriori metabolizzazioni). Un’eccessiva concentrazione di sostanze tossiche a livello epatico, può quindi depauperare i livelli tissutali di glutatione, determinando grave danno al fegato. Non a caso, in clinica, il glutatione ridotto viene somministrato endovena come antidoto diretto e “veloce” nell’avvelenamento da paracetamolo.

Meccanismo d’azione

Il glutatione costituisce uno dei principali protagonisti della risposta antiossidante cellulare. Concentrato nell’ambiente citoplasmatico, grazie alla sua particolare struttura chimica, il glutatione interviene nel mantenimento del corretto stato di ossidoriduzione intracellulare, agendo come molecola scavanger nei confronti dei radicali liberi dell’ossigeno.

Oltre alla spiccata attività antiossidante, al glutatione vengono attribuite anche attività detossificanti, immunomodulanti e citoprotettive. Per questi motivi, da studi preliminari, l’integrazione con glutatione sembrerebbe utile in caso di:

  • Diabete e patologie metaboliche;
  • Aterosclerosi;
  • Patologie respiratorie;
  • Calo dell’udito;
  • Infertilità maschile;
  • Avvelenamento da metalli pesanti;
  • AIDS.

Dal punto di vista commerciale, in virtù della grande importanza attribuita ai radicali liberi nella comparsa di svariate patologie degenerative, gli integratori di glutatione sono dipinti come una sorta di elisir dell’eterna giovinezza, utili per ritardare l’invecchiamento, per rinforzare le difese immunitarie, per preservare l’integrità di globuli rossi e del cristallino dell’occhio, e per proteggere l’organismo dalle radiazioni ionizzanti, dai metalli pesanti, da alcol, tabacco, droghe e da patologie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer (1,2).

Proprietà ed Efficacia

Le diverse funzioni biologiche del glutatione sembrerebbero supportarne l’utilità clinica. La somministrazione di glutatione sembrerebbe utile nel:

  • Proteggere il fegato dall’azione trasformante di potenziali sostanze tossiche;
  • Proteggere fegato, reni e sistema nervoso dagli effetti collaterali della chemioterapia;
  • Ridurre l’evoluzione dell’aterosclerosi, modulando i processi di aggregazione piastrinica;
  • Migliorare le caratteristiche cliniche in corso di patologie polmonari ossidative;
  • Migliorare il profilo e l’attività insulinemica in pazienti affetti da diabete;
  • Migliorare la motilità e la vitalità degli spermatozoi in pazienti con disturbi della fertilità.

limiti dell’integrazione con glutatione

Nonostante le evidenze cliniche incoraggianti, esistono oggi diversi dubbi, soprattutto di natura farmacocinetica, relativi alla reale utilità dell’integrazione con glutatione. Il tutto sarebbe riconducibile alla presenza, nell’intestino, di enzimi noti come gamma glutammil-transferasi, che idrolizzerebbero il glutatione assunto per os, riducendone drasticamente la biodisponibilità.
A compromettere ulteriormente la biodisponibilità di questo nutriente contribuirebbero uno spiccato metabolismo di primo passaggio, il sequestro cellulare esercitato dagli enterociti della mucosa intestinale e l’assenza di un carrier intracellulare specifico.
Per questi motivi, sembrerebbe più efficace l’integrazione con precursori del glutatione come l’N-Acetil-Cisteina (Fluimucil®cpr 600 mg).

L’N-acetilcisteina, oltre ad essere proposta come integratore ad azione antiossidante e rinvigorente, rientra nella composizione di farmaci mucolitici, che, assunti per via inalatoria od orale, facilitano l’eliminazione del muco dalle vie aeree. Viene inoltre somministrata per via endovenosa nel trattamento dell’intossicazione acuta da paracetamolo.


Posologia - Il glutatione è reperibile in commercio come singolo ingrediente o combinato ad altre molecole con attività antiossidante. Generalmente, il dosaggio di glutatione suggerito è compreso tar i 50 ed i 600 mg giornalieri, a seconda delle necessità del paziente. Al fine di potenziare l’attività antiossidante del glutatione, si potrebbe ricorrere al contestuale utilizzo di altre molecole bioattive come selenio, vitamine del gruppo B, vitamina A, C o E. I dosaggi suggeriti per un’adeguata supplementazione con N-Acetilcisteina, in sostituzione di quella diretta con glutatione, sono generalmente di 200-600 mg per 1-3 volte al giorno.

Effetti Collaterali

L’uso di glutatione, entro i dosaggi suggeriti, è generalmente ben tollerato e privo di effetti collaterali clinicamente rilevanti. Molto raramente è stata osservata la comparsa di reazioni avverse gastrointestinali.

Controindicazioni: L’uso di glutatione è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo.

Interazioni Farmacologiche

Non sono note al momento interazioni farmacologiche degne di nota. Tuttavia, la somministrazione di glutatione potrebbe migliorare la tollerabilità della terapia con Cisplatino, riducendone gli effetti collaterali.

 

Precauzioni per l’uso: L’uso di glutatione durante la gravidanza e nel successivo periodo di allattamento al seno dovrebbe realizzarsi, se strettamente necessario, solo sotto stretta supervisione medica.

 References:

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Andrologia

Azoospermia e tecniche di recupero chirurgico degli spermatozoi

L’azoospermia è la completa assenza di spermatozoi in un campione di liquido seminale. Circa il 2% delle coppie infertili e il 10% degli uomini infertili presenta questo tipo di patologia (1). L’azoospermia presenta due forme: ostruttiva o secretoria (non -ostruttiva) (1,2).

Azoospermia ostruttiva

La spermatogenesi è regolare ma gli spz sono assenti nell’eiaculato, il trofismo testicolare è quasi sempre nella norma come FSH e testosterone. Il fenotipo è di tipo maschile normale. In condizioni normali il passaggio attraverso la testa ed il corpo epididimario è reso possibile dalla contrazioni peristaltiche delle cellule muscolari presenti sul tubulo. Nella coda le contrazioni della parete avvengono solo quando le cellule sono stimolate, in vista dell’eiaculazione. In caso di azoospermia ostruttiva, il passaggio è ostacolato da assenza congenita o stenosi epididimaria.

L’azoospermia ostruttiva può essere dovuta a:

  • vasectomia,
  • agenesia bilaterale dei vasi deferenti (CBAVD, Congenital Bilateral Absence Vas Deferens) presente nel 98% dei pazienti affetti da fibrosi cistica. E’ presente molto frequentemente (42%) una mutazione delta-F508 nel gene CFTR .
  • S. di Young: sindrome caratterizzata da azoospermia ostruttiva e ed infezioni seno-bronchiali ricorrenti causate dalle secrezioni troppo dense. La funzionalità respiratoria è solo lievemente compromessa. Non vi sono mutazioni del gene CFTR
  • interruzione dei vasi deferenti o dell’epididimo post- chirurgica
  • TBC genitale

Azoospermia non-ostruttiva

L’azoospermia non ostruttiva (NOA, Non-Obstructive Azoospermia), o azoospermia secretoria, è dovuta a difetti nella produzione di spermatozoi per cui solo pochi tratti dei tubuli seminiferi producono spz. che però non risultano nell’eiaculato per mancanza di comunicazione con l’esterno.  Tra le cause di azospermia secretoria troviamo problematiche legate a:

  • anomalie cromosomiche
  • anomalie geniche
  • deficit enzimatici steroidogenesi
  • Aplasia delle cellule germinali (S. a sole cellule del Sertoli o S. di Del Castillo)
  • Aplasia cellule di Sertoli
  • Degenerazione tubulare idiopatica
  • patologie immunologiche
  • malattie sistemiche
  • K testicolo
  • traumi testicolari diretti o torsione del testicolo entro i primi anni di vita
  • Alterazioni e lesioni delle tight Junction epiteliali epididimarie
  • Infezioni in epoca pre-puberale  (TBC, Parotite epidemica)
  • Varicocele
  • Cisti epididimarie: rappresentano una causa frequente di azoospermia non soltanto quelle di un certo volume, ma soprattutto le forme microcistiche, più difficilmente diagnosticabili.
  • Criptorchidismo
  • Iperpiressia
  • Anorchia bilaterale
  • Iatrogena
  • Etiologia idiopatica

 

ANOMALIE CROMOSOMICHE E GENICHE: Le alterazioni genetiche presenti nell’azoospermico  non-ostruttiva sono: microdelezione del cromosoma Y, traslocazioni robertsoniane, sindrome di Klinenfelter,  S. di Steinert (18-25).

Microdelezioni del cromosoma Y: La presenza del cromosoma Y nelle cellule somatiche rappresenta una peculiarità dei maschi. Nel cromosoma Y  è sta individuata sul braccio corto una regione specifica denominata  “Male Specific Y (MSY)” che contiene ben 27 geni  coinvolti in funzioni come la determinazione del sesso maschile (SRY, Sex-determining Region Y) mentre nel braccio lungo del cromosoma Y è situata  una regione denominata AZF  (Azoospermia factor) i cui geni sono implicati nella spermatogenesi. Le “microdelezioni” delle regioni AZF rappresentano la causa genetica più frequente (20%) di oligo/azoospermia (19-22).

Il gene AZFa (o AZF 1) è localizzato nella regione eucromatica del braccio lungo in Yq11.23, è lungo 792kb ed è poco distale dal centromero del cromosoma Y.

Nei pz azoospermici con microdelezioni AZFb difficilmente si ritroveranno spermatozoi anche con le più invasive tecniche di recupero chirurgico (26).

L’AZFc: una delezione parziale e specifica dell’AZFc (chiamato gr/gr deletion). Le delezioni interessanti la AZFc non hanno alcun sull’outcome gravidico degli spz. utilizzati nella tecnica ICSI.

Per microdelezione si intende la perdita di una piccola parte del braccio lungo (ovvero tratto verticale) del cromosoma sessuale maschile “Y”. La microdelezione del cromosoma Y si reperta in meno del 10% degli azoospermici non ostruttivi. La presenza di una microdelezione del cromosoma Y invalida tutte le terapie mediche e chirurgiche attualmente note per tentare di re-indurre la spermatogenesi nei soggetti azoospermici: varicocelectomia, gonadotropine o antiestrogeni. Pertanto la presenza di microdelezione del cromosoma Y implica la necessità di fecondazione assitita mediante ICSI utilizzando solo spermatozoi “X” per evitare la trasmissione della azoospermia alla prole. La microdelezione del cromosoma Y può insorgere per una mutazione “de novo” in soggetto nato da genitori sani, oppure per un meccanismo di amplificazione (18-25).

Traslocazioni Robertsoniane

Le traslocazioni Robertsoniane si manifestano quando due cromosomi acrocentrici si fondono tra loro. Il risultante cromosoma anomalo, generalmente dicentrico, reca la maggior parte delle braccia lunghe dei due cromosomi originali con la conseguente perdita delle braccia corte. I portatori di traslocazioni bilanciate possiedono solo 45 cromosomi. Questi errori possono avere l’effetto di produrre corredi cromosomici sbilanciati, con presenza di monosomie (mancanza di un cromosoma) o trisomie(aumento di un cromosoma). Questo tipo di errori possono provocare aborti spontanei precoci o diminuita o assente fertilità. I portatori di tale anomalia in genere manifestano un fenotipo normale, ma la traslocazione può condizionare la possibilità di concepire a causa di una gametogenesi difettosa e/o di una produzione di gameti con una distribuzione di riarrangiamenti parentali non equilibrata.

Sindrome di Klinefelter

La sindrome di Klinefelter (47XXY) è dovuta alla non disgiunzione del cromosoma Y  nella IIa divisione meiotica. Fenotipicamente maschi di altezza superiore alla norma (>182 cm), testicoli piccoli e duri e/o scarso sviluppo dei caratteri sessuali secondari. L’esame istologico testicolare evidenzia fibrosi dei tubuli seminiferi e ipertrofia delle cellule di Leydig.  Spesso è presente ginecomastia. Hanno Q.I. ridotto di 10-15 punti.   La S. di Klinefelter è la più frequente causa di infertilità maschile su base genetica. Nella forma classica (47XXY), presente nel 90% dei casi gli individui affetti sono quasi tutti azoospermici.  Nel 10% dei casi si tratta di “mosaicismi” con cariotipo 46XY/47XXY, meno grave rispetto alla forma classica, in quanto nello sperma di un uomo con tale sindrome sono presenti spermatozoi e sono sensibili alla terapia con HCG e letrozolo..

S. di Steinert: alterazioni geniche del cromosoma 19 per cui la tripletta CTG che si ripete per migliaia di volte mentre nelle persone normali la moltiplicazione non supera le 36 volte. Quanto più la sequenza si ripete tanto più è grave la patologia. A livello testicolare si osserva azoospermia  in conseguenza della ialinizzazione dei tubuli seminiferi, le cellule del Leydig sono iperplasiche.  Il   livello sierico degli androgeni è molto basso mentre quello delle gonadotropine è elevato.

Iperprolattinemia: in genere causa una ipospermatogenesi o un’azoospermia secondaria e transitoria reversibile dopo adatta terapia con farmaci antiprolattinemici o rimozione  chirurgica del prolattinoma, se presente.

Tight Junction: le TJ  dell’epitelio testicolare ed epididimario sono indispensabili per la maturazione e acquisizione della motilità da parte degli spermatozoi in quanto li difendono dalle aggressioni immunologiche e impediscono il passaggio intratubulare di acqua e soluti (barriera emato-epididimaria). Tutte le patologie infiammatorie e traumatiche delle TJ sono responsabili della mancata maturazione spermatozoaria.

Virus della parotite epidemica: RNA virus del gruppo mixovirus. Una delle complicazioni più comuni è l’orchite post-parotite che provoca sterilità; ma spesso la sterilità post-parotite si verifica anche in assenza di orchite.

INDAGINI DI LABORATORIO:

  • Spermiogramma, MAR-test, fruttosio, ac. citrico, fosfatasi acida, Zn, aminoglicosidasi, proteasi
  • Cariotipo, microdelezioni cromosoma Y
  • FSH, Estradiolo, Testosterone, HPRL
  • Glicemia, Emoglobina glicata  (HbA1c)
  • Esami culturali di liquido seminale, secreto prostatico, urine
  • USG prostatica,
  • USG testicolare,
  • Ecocolor Doppler plesso pampiniforme
  • Vescicolodeferentografia: L’approccio tradizionale di tipo chirurgico prevede che, previa anestesia locale, si esteriorizzino i dotti deferenti e si proceda poi ad un incannulamento del lume con un ago butterfly 25G corto od in alternativa si proceda ad una deferentotomia. Si inietta un mezzo di contrasto non ionico nelle vie seminali. Vengono eseguiti una serie di radiogrammi seriati che possono essere ripresi e seguiti in tempo reale su un monitor. Gradualmente si assiste alla opacizzazione del dotto deferente, delle ampolle deferenziali, delle vescicole seminali dei dotti eiaculatori e, da ultimo, si può osservare il reflusso del mezzo di contrasto nella vescica (25-27).
  • RMN addome inferiore: ha sostituito quasi completamente la vescicolo-deferentografia (25-27).
  • Biopsia testicolare

TERAPIA MEDICA:

  • Antiprolattinemici
  • HMG
  • FSH di sintesi

CHIRURGICA 

A) RICANALIZZAZIONE MICROCHIRURGICA DELLE VIE SEMINALI PROSSIMALI

La ricostruzione delle vie seminali prossimali è comunque subordinata alla  pervietà del tratto distale che viene dimostrata nella fase operatoria immediatamente precedente la fase ricostruttiva, mediante incannulamento del deferente (con ago cannula o butterfly 23-25 G) ed iniettando almeno 10 ml di soluzione fisiologica e/o colorante o mediante vescicolo-deferentografia (3-5).  Le tecniche attualmente più raccomandata in base ai risultati riportati dalla letteratura sono la tubulovasostomia termino-terminale (6-9) o latero-terminale (16), e quelle di invaginazione del tubulo epididimario nel lume deferenziale (10-13). I tassi di ricanalizzazione estrapolati dalle maggiori casistiche (in totale 2385 casi trattati) oscillano tra l’86% e il 93%, mentre i tassi cumulativi di gravidanza spontanea oscillano tra il 52% e l’82% (14-17).

B) RESEZIONE ENDOSCOPICA DEI DOTTI EIACULATORI (TURED) è stata proposta nel 1973 da Farley e Barnes per la risoluzione di ostruzioni dei dotti eiaculatori (DE). Da allora diversi lavori hanno documentato la sua efficacia (29-31). Il termine comprende anche le resezioni endoscopiche di cisti prostatiche ostruenti i dotti eiaculatori, anche se impropriamente, perchè in questo caso non vengono effettivamente resecati i dotti eiaculatori ma solo la parete anteriore della cisti, facendola comunicare ampiamente con l’uretra prostatica. Le indicazioni alla TURED sono appunto rappresentate dalle ostruzioni complete (azoospermia) ed incomplete della via seminale distale su base congenita o acquisita, dovute a atresie, stenosi cicatriziali o litiasiche dei DE o conseguenti alla presenza di cisti prostatiche comunicanti o non comunicanti con la via seminale. Ovviamente verranno prese in considerazione solo le problematiche relative all’impiego della TURED nei casi di azoospermia. Fino a pochi anni fa la TURED rappresentava l’unica possibilità terapeutica nei casi di ostruzione dei DE. Il successo delle tecniche chirurgiche di recupero di spermatozoi e l’introduzione di nuove tecniche disostruttive (sclerotizzazione ecoguidata di cisti prostatiche, Seminal Tract Wash-out) hanno ridimensionato il suo impiego (32-34). 

C) TECNICHE CHIRURGICHE DI RECUPERO DEGLI SPERMATOZOI:   in caso di azoospermia ostruttiva è possibile recuperare gli spermatozoi al 100%, mentre in caso di azoospermia secretoria le probabilità  di recupero si riducono al 15-50% in relazione soprattutto al llivello sierico di FSH.

In caso di azoospermia si può ricorrere ad estrazione chirugica degli spz.  mediante biopsia testicolare (TESE, Testicular Sperm Extraction) o estrazione chirurgica dall’epididimo  MESA (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration). Meno traumatiche risultano l’estrazione percutanea di spermatozoi dal testicolo (TeFNA, Testicular Fine  Needle Aspiration) o dall’epididimo: PESA (Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration)

  1. La TeFNA (Testicular Fine  Needle Aspiration): è di semplice esecuzione, minimamente invasiva e gravata di basse percentuali di complicanze. Viene praticata mediante aspirazione testicolare (2-15 punture per ciascun testicolo) transcutanea con butterfly 21-23 G collegata ad una siringa da 20 cc contenenti Ham’s medium + 2% di albumina umana. Complicazioni rare ma possibili: ematomi ed infezioni (35-54).
  2. PESA (Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration): introdotta nel 1995,  prevede l’aspirazione degli spz, con la stessa metodica della TeFNA, dalla testa dell’epididimo bloccata fra indice e medio della mano sinistra dell’operatore. Gli spz recuperati vengono in parte esaminati dopo colorazione con Giemsa e per il resto utilizzati per ICSI o congelati. In caso di falli. mento dell’approccio percutaneo, si ricorre alle tecniche più invasive MESA e TESE. Complicazioni possibili: ematoma e danni tubulari.
  3. La tecnica MESA (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration): è stata  la prima tecnica per il recupero chirurgico degli spz, introdotta da Silber nel 1987. Prevede incisione longitudinale di cute scrotale  e albuginea con esposizione della testa epididimaria. Il prelievo degli spz è effettuata, mediante butterfly 21 G collegata a siringa da insulina contenente 1 ml di medium Ham’s F10 + 2% di albumina,  dalla testa epididimaria dove si riscontrano gli spz. dotati di maggiore motilità. In caso di fallimento o in caso di azoospermia secretoria, si effettuerà l’aspirazione dal centro testicolare, a livello della cavità dei tubuli seminiferi.

 

TESE (Testicular Sperm Extraction): si pratica incidendo cute e albuginea ed effettuando  3 prelievi di tessuto testicolare da inviare ai biologi. Le incisioni testicolari vengono suturate in continuo con vycril 4/0 o prolene 6/0.  In laboratorio, al M.O., i campioni tissutali vengono  divisi in  frammenti di 0.2-0.5 mm. Ogni frammento è stratificato in gradienti al 90%, 70% e 50% e centrifugato a 300 giri per 20 minuti. Si recupera la frazione al 90% che viene centrifugata con Ham’s F10 + albumina 2% a 1800 giri per 15 minuti. Il pellet è messo in incubazione con medium culturale fino al momento di essere utilizzato per la ICSI. No crio. Percentuali medie di recupero spz: 50% per biopsie multiple; 40% per biopsia singola. Una variante della TESE prevede l’utilizzo di un microscopio operatore 15-24x (micro-TESE), meno traumatizzante ma più indaginoso (36,37).

Le percentuali di successo riguardanti il recupero degli spz mediante le tecniche chirurgiche sono direttamente correlate con il volume testicolare asportato e il dosaggio sierico di FSH. A valori sierici di FSH <10 mUI/ml corrispondono percentuali del 45% di recupero di spz; mentre solo nel 15% dei casi si riescono a recuperare spz se i valori di FSH sono >19 mUI/ml (18). Complicazioni: perdita di tessuto testicolare, quello asportato.

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Anatomia, Andrologia, Sessualità

Arteria pudenda interna

L’arteria pudenda interna è il ramo terminale del tronco anteriore dell’a. iliaca interna (o ipogastrica); nasce all’altezza del plesso sacrale che si interpone fra l’arteria e il m. piriforme sottostante.  Ha un diametro e una diramazione maggiore nel maschio.   Ha un percorso lungo e tortuoso; dal punto di origine, sopra il plesso sacrale, l’arteria pudenda interna raggiunge il grande forame ischiatico e ne costeggia il margine inferiore accolta in uno sdoppiamento della fascia otturatoria decorrendo medialmente al muscolo otturatorio interno   e si porta sotto il m. grande gluteo. Poi discende verticalmente dietro il legamento sacro-spinoso e si porta fuori dalla pelvi attravers il piccolo forame ischiatico (passando, insieme al nervo omonimo, attraverso il canale pudendo o di Alcock).  Si dirige anteriormente costeggiando il ramo ischiopubico e termina dietro al legamento arcuato del pube dove di divide nei suoi rami collaterali:

  1. a. perineale profonda che dà origine all’a. dorsale del clitoride e a. profonda del clitoride che costituiscono i rami terminale dell’a. pudenda interna nella femmina. Esse irrorano il clitoride. Nel maschio l’a. perineale profonda perfora il legamento sospensore del pene e si divide anch’essa in due rami terminali: l’a. dorsale del pene  e l’a. profonda del pene (o cavernosa).. Nel maschio, l’a. dorsale decorre superiormente a ciascun corpo cavernoso, ai due lati della vena omonima, sotto la fascia di Buck (o fascia profonda del pene) e sotto la fascia perineale superficiale del Colles e sopra la tonaca albuginea. Rilascia rami laterali “a lisca di pesce” che abbracciano e  irrorano i corpi cavernosi e in parte anche il corpo spongioso.      Le aa. dorsali infine concorrono, insieme alle aa. cavernose del pene,  alla formazione delle arterie elicine (1-5).
  2. a. bulbo-uretrale (o a. trasversa profonda del perineo):  corto vaso che nasce dall’a. pudenda interna nel perineo, perfora il muscolo trasverso inferiore del perineo e decorre nel bulbo del pene (o del clitoride nella femmina) irrorandolo dopo aver inviato un ramo per le ghiandole bulbo-uretrali.
  3. a. uretrale: nasce anteriormente alla bulbo-uretrale  
  4. a. emorroidaria inferiore
  5. a. perineale superficiale per i muscoli ischio-cavernoso e bulbocavernoso e per la parete posteriore delle grandi labbra nella femmina e dello scroto nel macshio.

Bibliografia:

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Anatomia, Andrologia, Sessualità

Muscoli ischio-cavernosi e bulbo-cavernosi

I muscoli ischio-cavernoso e bulbo cavernosi sono muscoli pari, situati inferiormente al trigono (o diaframma urogenitale) e precisamente sotto la fascia superficiale del perineo (fascia inferiore del muscolo trasverso superficiale del perineo) e ricoperti dalla cute del  perineo anteriore.

Il muscolo ischiocavernoso  è un muscolo pari, semicircolare, che origina in tre fasci: dalla superficie interna  della tuberosità ischiatica, dal margine mediale del ramo ischio-pubico (dove si inserisce anche la radice del corpo cavernoso e il m. adduttore della coscia); il terzo fascio muscolare origina dal margine inferiore del ramo ischio-pubico. Questi tre fasci si uniscono in un unico muscolo appiattito che si dirige in senso postero-anteriore e latero-mediale decorrendo in alto parallelamente alla rispettiva branca ischio-pubica  e abbraccia il corpo cavernoso del pene fondendosi  con il muscolo controlaterale al di sopra della tonaca albuginea del pene alla estremità prossimale dei corpi cavernosi, posteriormente al muscolo bulbo-cavernoso, e sul margine inferiore della sinfisi pubica.   

Muscolo bulbo-cavernoso: muscolo  pari, nasce anteriormente allo sfintere dell’ano, dalla lamina fibrosa mediana del rafe ano-bulbare; forma un fascio appiattito, nastriforme che si porta obliquamente in avanti e in alto descrivendo una curva a concavità mediale contornando il corpo spongioso e il corpo cavernoso omolaterale  decorrendo medialmente al m. ischio-cavernoso e terminando sull’albuginea del corpo cavernoso immediatamente davanti al m. ischio-cavernoso tramite un’espansione fibrosa che passa sopra la vena dorsale del pene e si fonde con quella del muscolo controlaterale.

Le arterie del m. ischio-cavernoso e bulbo-cavernoso provengono dalle aa. perineale profonda e dorsale del pene a loro volta rami dell’a. pudenda interna, il ramo più distale dell’ipogastrica.

Le vene di entrambi i muscoli defluiscono, insieme alla vena dorsale del pene e alle vene prostatiche, nel plesso venoso pudendo, un plesso di vene grosse e flessuose, riccamente anastomizzate fra di loro, situato dietro e inferiormente alla sinfisi pubica, al davanti della vescica e della pro­stata. Il plesso venoso pudendo si continua lateralmente con il plesso vescico-prostatico.

Il m. ischio-cavernoso è innervato dal nervo perineale profondo, ramo del nervo pudendo interno mentre il m. bulbo-cavernoso è innervato dal ramo uretrale del n. pudendo interno. Il n. pudendo è formato dalle radici S2, S3 e S4 per la componente parasimpatica e dalle radici T10-L2 per la componente simpatica. Il sistema simpatico rilascia noradrenalina e stimola recettori penieni adrenergici di tipo α. Questa stimolazione contrae le fibre muscolari lisce dei corpi cavernosi e delle arterie cavernose (stato penieno di riposo). Il sistema parasimpatico rilascia acetilcolina che provoca il rilasciamento dei corpi cavernosi e la dilatazione delle arterie cavernose. Fibre post-gangliari non adrenergiche e non colinergiche (NANC) rilasciano protossido di azoto (NO) che a sua volta stimola la produzione di GMP-c, il più potente vasodilatatore penieno. Il n. pudendo è il ramo terminale del plesso pudendo a sua volta posto sulla superficie  del sacro in stretto rapporto con il m. piriforme; la fascia pelvica ne permette l’adesione alla parete posterolaterale della piccola pelvi.  Il n. pudendo ha un decorso curvo verso il basso, attraversa il canale di Alcock al livello della tuberosità ischiatica, e poi dà rami che innervano gli sfinteri volontari (uretra, retto), i muscoli bulbocavernosi e ischiocavernosi, l’uretra, la cute peniena, perineale e scrotale. La componente motoria contrae durante l’erezione i muscoli ischiocavernosi e bulbocavernosi. Questa contrattura comprime la base dei corpi cavernosi contribuendo ad aumentare  e stabilizzare la pressione intracavernosa (erezione massima). Le fibre sensitive del n. pudendo interno formano il nervo dorsale del pene, che innerva il glande, e i rami nervosi  perineali superficiali che innervano la cute scrotale e perineale. 


Il m. ischio-cavernoso e bulbo-cavernoso contraendosi comprimono la radice dei corpi cavernosi e la vena dorsale del pene, contribuendo al­l’erezione del pene, al mantenimento dell’erezione e alla rigidità completa del pene. . Sono perciò detti anche muscoli dell’erezione.

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Andrologia, Endocrinologia, Sessualità

Impotentia coeundi: fisiopatologia

L’impotenza o disfunzione erettile è l’incapacità di un uomo a raggiungere o mantenere l’erezione. E’ una  patologia gravissima non “quoad vitam” ma per la qualità della vita di un uomo incidendo drammaticamente sulla sua autostima. 

Frequenza: 10% circa della popolazione maschile fra i 18 e i 60 anni.

Note di anatomia: Il pene è costituito essenzialmente da 3 corpi cilindrici due corpi  cavernosi e un corpo spongioso, uniti insieme e circondati da tessuto connettivo. La lunghezza media del pene è di 8.8 cm in posizione flaccida, 12.4 cm a pene flaccido stirato e 12.9 cm in erezione. I corpi cavernosi rappresentano le porzioni dorsale e laterale dell’organo e, a differenza del corpo spongioso, sono rivestiti da una fascia spessa,la tunica albuginea. La tunica albuginea è una struttura costituita da fasci di fibre collagene disposti a formare sia uno strato interno, circolare, sottile, che circonda e si addentra nel tessuto cavernoso, sia uno strato esterno, longitudinale, incompleto, che si assottiglia notevolmente a livello ventrale, a ridosso della spongiosa uretrale. Lo spessore dell’albuginea è variabile con valori compresi fra i 2-3 mm nel pene flaccido e gli 0,5 mm durante l’erezione. Dallo strato profondo dell’albuginea originano i fasci che costituiscono il setto mediano e i pilastri intracavernosi, strutture di sostegno a disposizione radiata. Il parenchima dei corpi cavernosi è costituito da una rete di trabecole, composte da uno scheletro fibroso e da muscolatura liscia, che delimitano degli spazi intercomunicanti rivestiti da endotelio, detti caverne o lacune. Lo strato subalbugineo è costituito da piccole lacune scarsamente comunicanti fra loro, attraversate dal plesso venoso sottotunicale. I corpi cavernosi sono fusi sulla linea mediana, eccetto che nella porzione prossimale, dove si dividono per formare le radici affusolate, dette crura. Le crura sono ancorate fermamente da ciascun lato al periostio dei rami ischiatici e sono rivestite sulla loro superficie caudale dai muscoli striati ischio-cavernosi. Il corpo spongioso impari e mediano, è situato ventralmente, in uno spazio creato dai due corpi cavernosi, ed è attraversato dall’uretra. Nel suo tratto distale, il tessuto spongioso si espande nel glande. La base del glande aderisce alle estremità distali arrotondate dei corpi cavernosi. La porzione prossimale del glande è di diametro appena maggiore rispetto all’asta del pene e sporge posteriormente formando la corona. Il corpo spongioso è anch’esso costituito da tessuto muscolare liscio, ma in esso prevalgono le fibre elastiche. Diversamente dai corpi cavernosi, il corpo spongioso è rivestito solo da una sottile fascia, che ricopre il tessuto sinusoidale, costituita da fibre elastiche e cellule muscolari lisce.  Questa differenza fra albuginea dei corpi cavernosi e fascia del corpo spongioso è finalizzata, sia a limitare la rigidità peniena in erezione, che a permettere la pervietà del lume uretrale durante l’eiaculazione. Una differenza importante rispetto al tessuto cavernoso, è la presenza nel corpo spongioso delle ghiandole parauretrali, situate dorsalmente all’uretra per tutta la sua estensione nella spongiosa. Nel tratto prossimale il corpo spongioso si espande a formare il bulbo dell’uretra. Il bulbo dell’uretra si trova nello spazio perineale superficiale, a contatto con il diaframma urogenitale. Il muscolo bulbocavernoso, striato, ricopre il bulbo dell’uretra ed è responsabile con le sue contrazioni volontarie dell’espulsione dell’urina e dello sperma dal lume. 

La cute che ricopre il pene è sottile, mobile ed espandibile per favorire l’erezione; nella parte distale dell’asta, si ripiega su se stessa a formare il prepuzio, poi continua sotto forma di una lamina sottilissima e aderente che ricopre il glande. Una piccola piega secondaria di cute, il frenulo, ha origine sotto il meato uretrale esterno e si estende lungo il rafe mediano fino alla superficie interna del prepuzio. La fascia superficiale del pene (dartos) è una lamina sottile di tessuto connettivo con fibrocellule muscolari liscie e fibre elastiche. In essa decorrono le arterie peniene superficiali e la vena dorsale superficiale. Al di sotto del dartos si trova uno strato connettivale sottile, la tunica sottofasciale, più prominente alla base del pene. Sotto di essa si trova la fascia peniena profonda (fascia di Buck), lamina sottile, resistente, che avvolge i due corpi cavernosi, aderendo saldamente all’albuginea e il corpo spongioso. La fascia di Buck avvolge anche la vena dorsale profonda, le arterie dorsali profonde  e i nervi dorsali.

Vascolarizzazione

L’irrorazione arteriosa del pene trae origine dal ramo anteriore dell’arteria iliaca interna, che si divide a formare l’arteria glutea inferiore e l’arteria pudenda interna. Quest’ultima origina a livello del grande forame ischiatico e penetra nel perineo attraverso il piccolo forame ischiatico; quindi raggiunge la fossa ischiorettale, attraverso il canale di Alcock, e diventa arteria peniena.

L’arteria peniena passa attraverso il diaframma urogenitale, quindi si divide nei suoi quattro rami terminali: arteria bulbare, uretrale, dorsale e cavernosa.

L’arteria bulbare irrora il bulbo dell’uretra. L’arteria uretrale decorre longitudinalmente nel tessuto spongioso, fornendo rami ad esso stesso, all’uretra ed al glande. L’arteria dorsale del pene passa sotto la fascia di Buck, medialmente rispetto ai due nervi dorsali e lateralmente rispetto alla vena dorsale profonda, quindi termina con piccoli rami elicoidali nel glande. Lungo il suo decorso, genera alcuni rami circonflessi che circondano i corpi cavernosi e lo spongioso. Secondo Hinman, dalle circonflesse originerebbero rami penetranti attraverso l’albuginea, al termine dei quali vi sarebbero delle vere e proprie elicine riversantisi negli spazi lacunari. L’arteria cavernosa penetra nel corpo cavernoso alla base del pene e decorre fino all’apice in posizione centrale.

Esiste, tuttavia, un’ampia variabilità dell’anatomia vascolare peniena nei soggetti normali, come, ad esempio, l’origine monolaterale delle due cavernose, l’assenza bilaterale delle cavernose, l’ipoplasia unilaterale di un’arteria dorsale e l’origine aberrante delle arterie cavernose e delle bulbari, comunicazioni fra le cavernose dei due lati, tra le cavernose e le dorsali e tra le cavernose e corpo spongioso, cavernose soprannumerarie e le biforcazioni delle cavernose.

Esistono due categorie di vasi terminali: le arterie nutritizie, che si risolvono in una rete capillare (rete nutritizia) e le arterie funzionali, che drenano direttamente nelle caverne (arterie elicine).

Le arterie nutritizie decorrono senza sinuosità verso la superficie dei corpi cavernosi, si dividono alcune volte, quindi diventano capillari. Sebbene questi capillari siano sparsi in tutto il tessuto cavernoso, essi appaiono maggiormente sviluppati vicino alla superficie dei corpi, in sede subalbuginea, dove confluiscono in venule postcapillari. La rete anastomotica generata da queste venule prende il nome di plesso venulare subalbugineo.

Dalle arterie cavernose originano ramificazioni di prim’ordine, le quali danno origine a loro volta a 3-8 arterie elicine propriamente dette. Il diametro del lume dei rami di primo ordine è del 25-60% inferiore a quello delle cavernose.  Le arterie elicine originanti dalle branche di prim’ordine immediatamente successive sovrappongono i loro territori di irrorazione. Metà delle branche di prim’ordine, dopo aver dato origine alle elicine, continuano il loro decorso e si connettono con il plesso venoso subalbugineo senza ulteriori ramificazioni. Questi “shunt vessels” tengono un decorso più o meno rettilineo.  Le arterie elicine, diversamente dagli “shunt vessels” hanno dei cuscinetti subendoteliali di fibrocellule muscolari lisce, che possono agire come sfinteri.

Le caverne formano una rete anastomizzata estesa a tutto il corpo cavernoso. Le lacune centrali sono ampie (0,5-1 mm a livello distale e 4-5 mm a livello prossimale), mentre quelle periferiche appaiono decisamente più ristrette (0,2 mm). Le venule drenanti i corpi cavernosi originano dovunque dalla superficie dei corpi cavernosi. Tali venule postcavernose (di circa 200 ?m di diametro) procedono per 0,5-5 mm o più al di sotto della superficie dei seni periferici, ricevono venule dal plesso venoso subalbugineo e quindi si congiungono con altre per generare le vene emissarie (di 300-500 ?m di diametro). Queste vene emissarie cambiano bruscamente il loro decorso penetrando perpendicolarmente nella tunica albuginea e si svuotano nelle vene circonflesse o direttamente nella vena dorsale profonda nei due terzi distali dei corpi cavernosi, e nelle vene cavernose nel terzo prossimale di essi. La vena dorsale profonda è in genere unica e si scarica nel plesso periprostatico di Santorini.

Schematicamente possiamo descrivere tre principali sistemi venosi drenanti il sangue del pene: i sistemi superficiale, intermedio e profondo.

Il sistema superficiale, origina dalla cute del pene e dal tessuto sottocutaneo superficia¬le fino alla fascia di Buck e da luogo alla vena dorsale superficiale. Questa solitamente è un singolo vaso, ma può essere multipla o bifida. Generalmente sbocca in una vena grande safena, ma può svuotarsi nella femo¬rale o nella vena epigastrica inferiore.

Il sistema intermedio è compreso tra la fascia di Buck e la tunica albuginea. Esso drena il glande, la parte distale del corpo spongioso ed i corpi cavernosi. Molte piccole vene rette convergono dal glande e dalla porzione ventrale del corpo spongioso in un plesso retrocoronale. La vena dorsale profonda del pene prende origine da questa convergenza. Essa scorre verso il pube nel solco dorsale compreso tra i corpi cavernosi.

Il sistema profondo drena la porzione prossimale del corpo spongioso ed una larga parte dei corpi cavernosi. Piccole vene bulbari prendono origine nel tratto prossimale del corpo spongioso e sboccano direttamente nelle vene peniene profonde (cavernose). Vene uretrali posteriori si uniscono alle vene bulbari o drenano direttamente nel plesso pudendo. Anche piccole vene emissarie dai corpi cavernosi sboccano nelle vene profonde.

Vene crurali emergono dalla superficie perineale delle crura, decorrono lateralmente e sboccano direttamente nelle vene pudende interne.

 Innervazione

Il controllo nervoso dell’erezione vede impegnati sia il sistema vegetativo (orto-e para-simpatico), che il sistema somatico.

L’innervazione parasimpatica origina dai nervi erigendi, contigui ai vasi ipogastrici, i quali terminano nel plesso pelvico. Da tale plesso si sviluppano i nervi cavernosi, che, decorrendo postero-lateralmente rispetto alla prostata, raggiungono i corpi cavernosi.

L’innervazione ortosimpatica deriva dalla porzione toraco-lombare del midollo spinale. Le fibre, decorrendo in sede retroperitoneale, raggiungono il plesso sacrale maggiore, al di sotto della biforcazione aortica. Da qui, attraverso i nervi ipogastrici, raggiungono i corpi cavernosi del pene. L’innervazione somatica è legata al nervo dorsale del pene, ramo terminale delnervo pudendo. Questo nervo fornisce al pene sia fibre sensitive, che motorie, dirette ai muscoli ischio-cavernosi e bulbo-cavernoso.

Fisiologia dell’erezione: l’erezione peniena è l’effetto di una cascata di eventi psico-neuro-endocrino-vascolari, che si attiva in seguito a stimoli riflessi o centrali (1-6).  Durante l’erezione, il sangue riempie gli spazi, causando distensione ed elevazione del pene. La quantità di sangue che entra  può essere aumentata dalla stimolazione fisica o psicologica. Le arterie elicine si dilatano mentre le vene che permettono il deflusso del sangue sono dotate di valvole a forma di imbuto che riducono il deflusso di sangue. In aggiunta, la pressione della tumescenza arteriosa schiaccia le vene contro il tessuto fibroso circostante, e questo diminuisce ulteriormente il deflusso di sangue. Essenzialmente, il sangue diventa temporaneamente intrappolato nell’organo. Il corpo spongioso non diventa eretto come i corpi cavernosi. Le vene sono situate perifericamente e ciò permette un continuo deflusso di sangue nel corpo spongioso. Questa costante circolazione consente la pervietà uretrale e permette il passaggio dello sperma.


L’erezione riflette un equilibrio dinamico tra forze eccitatorie e inibitorie. Mentre il sistema nervoso simpatico, vasocostrittore, tende ad inibire l’erezione, il sistema parasimpatico, vasodilatante e miorilassante, costituisce una delle forze eccitatorie. I segnali che provocano l’erezione possono originare nei genitali o nel cervello (4).E’ essenziale che questi due distretti vengano adeguatamente stimolati per una erezione.

 Dopo un adeguato stimolo neuro-ormonale, i requisiti successivi per provocare l’erezione sono  la capacità di aumentare il flusso ematico penieno e l’occlusione del deflusso venoso. Ciò si realizza attraverso una modificazione dello stato di contrattilità della  muscolatura liscia dei corpi cavernosi e del sistema arterioso.

 La modulazione del tono della muscolatura liscia dei corpi cavernosi e delle arterie è, a sua volta, mediato da un cocktail neuroendocrino locale. Gli studi di fisiologia dell’erezione hanno portato alla scoperta di un gran numero di ormoni, neurotrasmettitori e neuromodulatori come acetilcolina, peptide vasoattivo intestinale (VIP), l’ossido di azoto (NO), GMP-c liberati per azione delle terminazioni nervose post-sinaptiche del sistema nervoso parasimpatico, dall’endotelio e dalle fibre muscolari lisce in seguito a stimolazione erotica. Questi messaggeri chimici inducono il rilassamento della muscolatura delle arterie elicine e dei corpi cavernosi, causando un maggior afflusso di sangue nel pene. L’espansione dei corpi cavernosi comprime le vene che drenano il sangue dal pene, fino al punto da ostruirle e da intrappolare il sangue. Si produce così un’erezione (2). La detumescenza avviene per metabolizzazione di questi modulatori e per la preminente azione del sistema nervoso simpatico che agisce attraverso la noradrenalina che induce contrazione delle fibre muscolari lisce dei corpi cavernosi e delle arterie del pene e conseguente svuotamento dei corpi cavernosi. A quest’azione collaborano serotonina, neuropeptide Y, endotelina 1, Prostaglandina F-2-alfa e la PGI2 (3). L’endotelina 1 è rilasciata dall’endotelio dei corpi cavernosi e possiede un’azione contratturante sulle fibre muscolari lisce e sui vasi dei corpi cavernosi molto più potente della noradrenalina (5).

 

In funzione dello stato emodinamico del pene, si distinguono 5 fasi successive nel meccanismo erettive:

  • fase 0, coincide alla fase di flacidità del pene, la muscolatura liscia dei corpi cavernosi si trova in uno stato di contrazione tonica, sotto la modulazione simpatica. Il flusso ematico del pene è minimo (8 ml/min/100 gr) per la vasocostrizione arteriolare. La pressione intracavernosa è simile a quella venosa (5-7 mmHg).
  • fase 1, di latenza o di riempimento, la liberazione di sostanze vasoattive come l’ossido nitrico (NO) e GMP-c, determina il rilassamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi e delle arteriole con aumento del flusso arterioso verso gli spazi lacunari dei corpi cavernosi, a loro volta gia dilatati, e diminuizione del deflusso venoso.
  • fase 2, di tumescenza, si realizza un ulteriore rilassamento della muscolatura liscia, il pene si modifica dimensionalmente con aumento della pressione all’interno dei corpi cavernosi fino a raggiungere un valore simile a quello della pressione arteriosa sistolica, e attivazione del meccanismo veno-occlusivo.
  • fase 3, di erezione piena, il pene raggiunge la sua massima espansione.
  • fase 4, di erezione rigida, la pressione intracavernosa supera quella sistolica, grazie alla contrazione volontaria e riflessa (riflesso bulbo-cavernoso) dei muscoli ischiocavernosi e bulbocavernosi, e si raggiunge la completa rigidità.
  • fase 5, di detumescenza, con recupero dello stato di flacidità peniena, per contrazione della muscolatura liscia arteriolare e dei corpi cavernosi ad opera delle fibre simpatiche (alle quali si deve anche  la contrazione delle vescichette seminali, della prostata e l’eiaculazione), con riduzione dell’afflusso arterioso, aumento del deflusso venoso, e riduzione della pressione intracavernosa.


Le fasi di flacidità e di detumescenza peniena (fase 0 e 5) sono controllate dal sistema ortosimpatico, mentre il sistema nervoso parasimpatico è responsabile di tutte le fasi dell’erezione. In assenza di stimoli sessuali, le erezioni sono continuamente inibite dal sistema nervoso ortosimpatico (o simpatico).

In base allo stimolo scatenante le erezioni possono distinguersi in:

  • erezione riflessa, si realizza in seguito a stimolazione dei genitali esterni e delle zone erogene del corpo; sono regolate integralmente nel sistema parasimpatico del midollo spinale a livello T12-S3. Stimolazioni tattili del pene inviano segnali sensori a questo centro ortosimpatico attraverso il nervo pudendo. I segnali attivano gli interneuroni, che a loro volta stimolano i neuroni parasimpatici vicini che inviano segnali pro-erettivi ai vasi sanguigni del pene, e l’arco riflesso si conclude.
  • erezione psicogena, si raggiunge grazie a stimoli sessuali elaborati a livello del Sistema Nervoso Centrale (immaginativi, visivi, uditivi, olfattivi  e tattili);
  • erezione notturna: si verifica spontaneamente durante le fasi REM del sonno,  in ogni soggetto sano, mediamente in numero di 4 episodi, il cui significato si pensa sia legato alla preservazione dell’integrità delle strutture peniene.

Inibizione dell’erezione: la struttura nervosa inibente l’erezione è il nucleo paragigantocellulare (PGN) del mesencefalo. Questo centro cerebrale invia lungo il midollo spinale segnali che frenano l’erezione. I neuroni del PGN inviano la maggior parte dei loro assoni fino al centro midollare parasimpatico generatore dell’erezione (S2-S4), rilasciando serotonina. Questo neurotrasmettitore inibisce l’erezione. Al contrario, il sistema parasimpatico è eccitatorio.

 Etiologia della impotenza:

  1. Etiologia psicogena (10%): con lo sviluppo di nuove metodiche diagnostiche  si è passati progressivamente, dal considerare il 90% dei casi di impotenza ad etiologia psicologica fino al 10% attualmente. Malgrado ogni caso di impotenza abbia una indiscussa sovrapposizione psicologica, la maggior parte dei casi oggi studiati ritrovano in una causa organica l’eziologia del loro problema. Studi condotti da ricercatori italiani  (F.Iacono e coll. J. Urol. 1993) hanno dimostrato che probabilmente anche alla base di una impotenza oggi definita psicogenica potrebbe esistere un substrato organico. Tali studi hanno evidenziato come nei soggetti affetti da impotenza psicogenica si abbia un significativo decremento della velocità di circolazione sanguigna nelle arterie principali del pene e alterazioni microstrutturali dei corpi cavernosi.
  2. Eccessivo accumulo di estrogeni nell’organismo: negli ultimi si é avuto un drammatico calo del volume medio dello sperma e della conta media degli spermatozoi ed un raddoppio dell’incidenza dei disordini riproduttivi del maschio. Tra le ipotesi più plausibili per spiegare il fenomeno, indirizzate verso possibili effetti negativi ambientali o dello stile di vita moderno, gode credito quella che punta il dito accusatore contro l’aumentata esposizione agli estrogeni in utero. L’uomo moderno vive in un “mare di estrogeni” di varia provenienza (estrogeni sintetici, fitoestrogeni, chimici, dietetici), capaci di alterare a vari livelli la sfera della sessualità maschile. Particolarmente ricche di estrogeni sembrano le carni di importazione e le carni bianche.
  3. età:  la potenza dell’erezione diminuisce con l’età, ma, fino ai 65 anni, molto lentamente.   All’età di 60-70 anni, in uomini sani e che non assumono farmaci sottoindicati,  si osserva una percentuale media di impotenza del 20%. La DE quindi non è considerata una parte naturale dell’invecchiamento. 
  • Ipertensione arteriosa
  • Cardiopatie e malattie aterosclerotiche: negli uomini asintomatici e senza fattori di rischio cardiovascolari o patologie vascolari note, la disfunzione erettile è stata associata ad anomalie della funzione endoteliale. Uno dei metodi non invasivi per evidenziare la malattia coronarica è la tomografia ad emissione di fotone singolo (SPECT). IL 50% dei pazienti a rischio di coronariopatia presenta disfunzione erettile (1). Ovviamente può essere presente una patologia erettile anche in assenza di coronariopatia ma quest’ultima deve essere temuta in presenza della prima. E ciò perché le arterie peniene hanno un calibro inferiore a quello delle coronarie e quindi subiscono precocemente la patologia ostruttiva arteriosclerotica anche se di lieve entità (1).
  • Diabete mellito: il diabete cronico produce alterazioni della microcircolazione e neuropatia periferica; entrambe queste patologie interferiscono negativamente sul meccanismo dell’erezione per cui il 50% dei diabetici  da oltre 10 anni, anche se  in terapia con insulina, è a rischio di impotenza. Nei pazienti diabetici la disfunzione erettile è in grado di predire la malattia coronarica silente. E lo stesso deficit erettile spesso precede le manifestazioni tipiche diabetiche.
  • Obesità
  • Fumo:  Che il fumo sia un fattore di rischio nell’impotenza è stato confermato già nei primi anni 80. Nel 50% dei fumatori si ha infatti una riduzione della velocità del flusso ematico nelle arterie dei corpi cavernosi del pene. I meccanismi patogenetici attraverso cui  il  fumo danneggia il meccanismo dell’erezione sono numerosi; il fumo può creare vasospasmo, degradazione ossidativa del mediatore dell’erezione, inibizione della sintetasi del monossido d’azoto, aterosclerosi e disfunzione endoteliale.
  • Alcool: L’alcol ha un effetto disinibente e socializzante, ma in realtà deprimente sulla funzione sessuale.
  • Patologie respiratorie
  • Insufficienza renale cronica, dialisi: L’insufficienza renale è causa di una condizione definita uremia cronica. L’impotenza da uremia cronica ritrova la sua causa in una molteplicità di fattori: dal calo degli ormoni androgenici circolanti ad una aterosclerosi precoce che provoca un ipoafflusso sanguigno ai corpi cavernosi. Il deficit di zinco e l’intossicazione da alluminio sono valide concause di impotenza nei dializzati.
  • M. di Alzheimer, sclerosi multipla, epilessia, ictus cerebrale
  • Vita sedentaria ed eccesso di attività sportive. Alcuni particolari tipi di sport come il ciclismo possono provocare un’impotenza temporanea a causa della ripetuta e  prolungata compressione dei nervi della sfera genitale da parte del tronco il cui peso grava quasi per intero sulla zona perineale.  Ci sono alcune precauzioni e accorgimenti che possono essere utili sia al ciclista professionale che a quello amatoriale.

 

  •  Alzarsi spesso dal sellino e cambiare spesso posizione del corpo.
  • Approfittare di ogni occasione, come un passaggio a livello chiuso, per alzarsi. Non rimanere seduti.
  • Indossare un abbigliamento adeguato, come gli appositi pantaloncini imbottiti.
  • Utilizzare, se si manifestano i primi sintomi, dei sellini “specifici”. Ce ne sono di diversi tipi: i più comuni sono quelli divisi in due parti e/o con un’apertura centrale.Esiste in commercio ad esempio la sella DDWINGS® che eliminando l’appoggio centrale e la punta, esclude ogni possibilità di contatto fra gli organi più delicati del nostro corpo e la sella , quindi non si avverte più alcun dolore o fastidio.In tal modo si ha inoltre la certezza di non provocare danni agli organi che generalmente sono compressi e traumatizzati dalle selle attualmente utilizzate. Il sistema consente di sedersi comodamente su una poltroncina; permette un vero e proprio punto di appoggio per una pedalata più vigorosa, senza doversi alzare sui pedali.
  • Depressione:  Depressione e ansia sono associati ad un aumentato rischio di l’impotenza.  L’ansia da prestazione può essere un’altra causa di impotenza. Un uomo con disfunzione erettile relative ad ansia da prestazione può essere in grado di avere erezioni piene quando si masturba o durante il sonno e non essere in grado di mantenere l’erezione durante il rapporto sessuale.
  • Traumi, lesioni teratogene da prostatectomia 
  • Farmaci: antipertensivi beta-bloccanti  (Carvedilolo, Metoprololo), alfa-bloccanti alfa-1-selettivi  utilizzati per la terapia dell’ipertrofia prostatica benigna (Tamsulosina), Finasteride, antidepressivi (Alprazolam, Diazepam),  stimolanti del SNC (Cocaina, Anfetamine),   diuretici (Furosemide), antiulcera anti-H2 (Cimetidina, Ranitidina), antinfiammatori non steroidei, ipoglicemizzanti, spironolattone. 

 

DIAGNOSTICA:
  • La diagnostica strumentale ci offre un test standardizzato, praticato ormai in tutto il mondo, capace di distinguere con una elevata attendibilità un caso di impotenza psicogenica da uno di natura organica: la rigidometria notturna con Rigiscan. Il rationale di questo test si basa sul fenomeno fisiologico, a cui vanno incontro tutti gli uomini, dalla nascita in poi (addirittura dalla vita fetale), delle erezioni notturne durante il sonno. Tali episodi erettivi, che si verificano nella fase R.E.M. (rapid eyes moviments) del sonno, cioè nella fase di sogno, non dipendono dal tipo di sogno che si sta facendo e sono assolutamente indipendenti dallo stato emotivo. Il test, di facile esecuzione, viene eseguito a domicilio del paziente per tre notti consecutive grazie all’impiego di un microcomputer collegato al pene tramite due anelletti sensoriali. Fisher nel 1983, potè dimostrare che anche nella donna si verifica una simile correlazione, anche se con minore costanza, attraverso cicli di vasocongestione pelvica durante le stesse fasi del sonno.
  • Ecocolordoppler dei corpi cavernosi, strumento che  consente la visualizzazione dei  rami arteriosi penieni e lo studio dell’emodinamica degli stessi. Possono così essere messi in evidenza tutti i casi di stenosi o ipoplasie delle arterie cavernose del pene. L’ecocolordoppler dei corpi cavernosi del pene consente anche una visione ecografica del tessuto erettile e l’evidenziazione di altre patologie come la m. di La Peyronie  (induratio penis plastica) di per se stessa causa di impotenza.
  • Biopsia dei corpi cavernosi: Tale metodica può mettere in evidenza la malattia degenerativa-disfunzionale della Tunica Albuginea del pene che potrebbe essere la causa di molti casi di impotenza (F. Iacono e coll. J. Urol. e Eur. Urol. 1994).

References:

  1. Min JK et al. Prediction of coronary heart disease by erectile dysfunction in men referred for nuclear stress testing. Arch Intern Med. 2006 Jan 23;166(2):201-6
  2. Giuliano FRampin OJardin A[Physiology of erection]. Rev Med Interne. 1997;18 Suppl 1:3s-9s.
  3. Guiliano F1, Rampin OBenoit GJardin A.  [The peripheral pharmacology of erection]. Prog Urol. 1997 Feb;7(1):24-33.
  4. Andersson KEHolmquist F: “Regulation of tone in penile cavernous smooth muscle. Established concepts and new findings”. World J Urol. 1994;12(5):249-61.
  5. Bennani SBenjelloun S.   [The endothelium of the corpus cavernosum]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 1994;23(7):757-61.
  6. K. E. Andersson , G. Wagner Physiology of penile erection. Physiological Reviews Published 1 January 1995 Vol. 75 no. 1, 191-236
Andrologia, Endocrinologia, Sessualità

Impotentia coeundi: terapia medica

Terapia medica dell’impotenza

La terapia della disfunzione erettile varia in rapporto all’eziologia del disturbo. Nelle situazioni in cui il problema è relazionale cioè di un rapporto di coppia conflittuale, se la coppia è disponibile, vi è indicazione alla terapia comportamentale o sessuologica che dà in genere ottimi risultati.  Nelle malattie psichiatriche (depressione, schizofrenia) è indispensabile l’intervento di uno psichiatra. Per il trattamento delle forme più lievi di disfunzione erettile su base psicogena utile la somministrazione di afrodisiaci mentre nelle forme organiche la terapia si avvale vasodilatatori specifici o terapia chirurgica. Le risorse terapeutiche attualmente disponibili sono: 

  1. Stile di vita adeguato
  2. farmaci attivi per via sistemica
  3. farmaci attivi per somministrazione locale
  4. terapia genica
  5. terapia meccanica
  6. terapia chirurgica
  7. protesi

Lyfe stile: tenere il peso sotto controllo, evitare cibi sosfisticati, carne di importazione, limitare il consumo di carni bianche, privilegiare alimenti biologici e a chilometro zero,  evitare fumo, alcool e droghe. Sono tutti fattori che aiutano a mantenersi in forma ed aumentare le prestazioni sessuali a costi contenuti.

Farmaci:

  • Levitra® 5, 10, 20 mg (Vardenafil) cpr oro-dispersibili (si sciolgono in bocca),durata d’azione del Levitra: 30 ore circa
  • Viagra®  cpr  25, 50, 100 mg (Sidenafil): durata d’azione: 3 ore,
  • Cialis® cpr 20 mg (Tadafil); durata d’azione: 16 ore
  • Paroxetina (Paroxetina®, Daparox®, Dropaxin®Seroxat® cpr 20 mg): antidepressivo del gruppio SSRI: 10-20 mg/die, da associare al viagra
  • Fertiplus cpr: complesso di fattori essenzialmente antiossidanti (licopene, glutatione, octasanolo, proantocianidine, Zn, Se, Vitamine A,E,C)
  • Cantaridina® pomata: tossico.
  • Durasan®  prodotto a base di antiche erbe medicinali cinesi
  • Muira Puama (Muira Puama® cps 300 mg, gocce 2 gr 30 ml): pianta della foresta amazzonica; il suo estratto possiede effetti di afrodisiaco  e neurotonico.
  • Maca:  (cpr o polvere 3 gr/dì ai pasti) Il maca è stato tradizionalmente usato come afrodisiaco, per entrambi i sessi. I suoi principi attivi non alterano l’equilibrio ormonale, dunque non aumentano la produzione di testosterone o di estrogeni, Tuttavia, gli uomini che assumono maca sperimentano un aumento della produzione di sperma. Il maca sembra essere efficace anche per combattere l’ipetrofia prostatica, con efficacia simile al farmaco finasteride.
  • Yohimbina® cpr 10, 20 mg: Vasodilatatore, efficacia del 35%, in vendita in Italia solo come galenico; Farmacia del Vaticano.
  • Tribulus terrestris (Curcumina® cp 500 mg)

 Il Sildenafil (Viagra®) agisce aumentando l’azione del GMP ciclico presente solo nel pene con la funzione di rilasciare la muscolatura liscia dei corpi cavernosi. Precisamente il Sildenafil inibisce la 5-fosfodiesterasi, enzima deputato alla degradazione del GMP ciclico e dell’AMP-c. Nei soggetti di età superiore a 65 anni la clearance del sildenafil è ridotta con un conseguente incremento delle concentrazioni del farmaco per cui nell’anziano è consigliabile l’uso di dosi ridotte (25 mg). La molecola si rivela efficace in oltre l’80% dei pazienti  trattati; scarsi e sopportabili gli effetti collaterali (emicrania , bruciore di stomaco,vampate di calore al viso,).

Viagra femminile: Herturn o vacreme gel, da frizionare sulla clitoride.

 Cialis® (tadafil): durata di azione: fino a 16 ore contro le 3 ore del ViagraEffetti collaterali e rischi del Viagra: cefalea, vampate di calore, disturbi visivi e rinite. Controindicazione per i cardiopatici. Ha lo stesso meccanismo d’azione del Viagra (Sildenafil).   E’ infatti un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 ( PDE-5 ) a livello penieno.  Il principale vantaggio di Cialis rispetto al Viagra è dato dalla lunga emivita (circa 17 ore) contro le poche ore del Sildenafil. Questo si traduce in una capacità di risposta agli stimoli sessuali più lunga rispetto al Viagra (15 vs. 3 ore). L’FDA, Ente Federale Usa sul Controllo dei Farmaci, non ha ancora dato la sua approvazione alla vendita negli Usa del Tadalafil. Ha richiesto alla Eli Lilly di fornire ulteriori dati sul farmaco.

Per Cialis valgono le controindicazioni, le precauzioni d’uso e le avvertenze del Viagra.
Controindicazioni: E’ controindicato assumere il Tadalafil con i nitrati o i donatori di azoto ( es. nitrito di amile), farmaci questi utilizzati nel trattamento dell’angina pectoris. Non dovrebbero assumere il farmaco i pazienti con malattia cardiaca grave o con recente infarto miocardio, ictus.

Il farmaco è controindicato nei pazienti con bassa pressione arteriosa o con ipertensione non controllata.

I più comuni effetti indesiderati del Tadalafil sono : cefalea , disturbi digestivi. Possono anche presentarsi : mal di schiena , dolori muscolari , congestione nasale , vampate di calore al viso, vertigini.

Cialis verrà commercializzato in una confezione da 4 compresse, di colore giallo.  Il dosaggio di Cialis è di una compressa da 10 mg da assumere con un po’ d’acqua , anche a stomaco pieno , da 30 minuti a 12 ore prima del rapporto sessuale.
Nei casi di scarsa efficacia il medico può aumentare il dosaggio fino a 20 mg. Poiché il farmaco ha una lunga emivita (la sua efficacia può perdurare fino a 24 ore dall’assunzione). Cialis non deve essere assunto più di una volta al giorno.  L’uso quotidiano è sconsigliato.

 Levitra® cpr 5, 10, 20 mg (Vardenafil): durata d’azione: necessita di 60 minuti circa e di stimolazione eotica per iniziare il suo effetto terapeutico che 30 ore circa. E’ controindicato in pazienti cardiopatici, anemici, nefropatici o con patologia epatica, malattia degenerativa oculare, ulcera gastrica o terapia con vasodilatatori o alfa bloccanti. Ha effetti terapeutici anche nelle donne, ma è controindicato in gravidanza ed allattamento.  Possibili effetti collaterali: cefalea, priapismo, congestione nasale, dolore al petto, mal di schiena, vertigini, aritmia cardiaca, visione anormale, gonfiore alle caviglie o alle gambe.

Testosterone: Utilizzato spesso a sproposito, il testosterone è indicato  nei pazienti in cui è presente un deficit ormonale per ipogonadismo primitivo (sindrome di Klinefelter, atrofia testicolare, anorchia) o secondario.  Negli ipogonadismi secondari (S. di Kallmann, S. di Sheehan) inoltre, se, oltre al ripristino dell’attività sessuale, è cercata anche la fertilità, vi è indicazione alla terapia gonadotropinica.

I preparati di testosterone disponibili in Italia sono:

  1. il testosterone undecanoato (Andriol® cpr 40 mg) attivo per os, in quanto assorbito per via linfatica, che deve essere assunto in   dosi di 80-160 mg al giorno e che in genere è meno efficace degli  β-esteri del testosterone (Sustanon® fl im 250 mg 1 ml) che, somministrati per via intramuscolare, hanno una emivita piuttosto lunga che consente la somministrazione ogni due-tre settimane.  Le dosi consigliate sono di 100-200 mg ogni due-tre settimane.
  2. preparati transdermici: Androgel® gel in bustine 50 mg (da applicare su braccia e addome a sera, viene assorbito il 14% circa), Androderm® cerotti transdermici da 2,5 mg/24h o 5 mg/24 h da applicare a sera su braccia, addome, schiena per 24 ore), Intrinsa® cerotti (rilascia in circolo 300 microgrammi/die di testosterone; da applicare sulla zona addominale inferiore 2 volte/settimana) (121). Effetti collaterali: ginecomastia, alopecia e ipertensione arteriosa mentre ha un effetto positivo sulla mineralizzazione ossea(122).

Apomorfina  (Ixense®, Uprima®, Taluvian® cpr sub-linguali 2 mg, 3 mg; tutti non in commercio in Italia; nelle farmacie è presente solo come farmaco officinalis), farmaco derivato dalla morfina ma privo di qualsiasi proprietà di tipo oppiaceo. In virtù della analogia strutturale con la dopamina, stimola i recettori centrali D1 e D2 della dopamina. .Da tempo impiegato (fiale i.m.) nella terapia del m. di Parkinson nei casi resistenti alla levo-dopa, può essere validamente utilizzato per la terapia dell’impotenza alla dose di 2 o 3 mg e fino a 6 mg/die. da assumere 15 minuti prima del rapporto sessuale per via sublinguale o spray orale;   sembra avere una buona efficacia nel 53% dei casi e in particolar modo nei soggetti giovani (111). L’apomorfina agisce a livello del nucleo paraventricolare dell’ipotalamo, sede dei meccanismi che favoriscono la cascata di eventi fisiologici che producono l’erezione.  L’impulso centrale dopaminergico, attraverso le fibre nervose parasimpatiche, media l’azione locale dell’ossido d’azoto, la conversione del GTP a GMP-c e il conseguente rilasciamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi che conduce alla erezione. Il farmaco non stimola la libido e permette di ottenere l’erezione solo in presenza di stimolazione sessuale. Questa molecola può essere assunta anche a stomaco pieno, a differenza del Sildenafil e fino a 3 volte al giorno. L’effetto dell’apomorfina in genere si manifesta dopo 20 minuti, Il picco delle concentrazioni sieriche viene raggiunto entro 30-40 minuti. L’emivita è di poco superiore ad un’ora. A differenza del Viagra, che agisce a livello locale, opera quindi sul sistema nervoso centrale ed è efficace anche nell’impotenza di natura neurologica. Sia il Viagra (e succedanei) sia l’apomorfina non sono afrodisiaci  e quindi non agiscono in mancanza degli stimoli sessuali che innescano l’erezione. L’effetto collaterale  più frequentemente osservato è stata la nausea che risulta dose-dipendente, con una incidenza del 2-3% con 2 mg, del 4-7% con 3 mg, del 14-22% con 4 mg e del 30-39% con 6 mg (111-115).
Tribulus terrestris (Curcumina® cpr 500 mg):    pianta diffusa in tutte le regioni calde e subequatoriali. Ha proprietà antiedemigene, diuretiche, depurative (dermatite atopica o eczema), e afrodisiache per entrambi i sessi. Inoltre il tribulus contiene le saponine, sostanze capaci di stimolare la secrezione di LH, DHEA e DHEA-s in uomini con valori basali di testosterone medio-bassi mentre sarebbe insignificante in uomini  giovani e con valori normali di testosterone (10).  Come effetto collaterale è da segnalare una tendenza a sviluppare ginecomastia. Il tribulus fu utilizzato massivamente dalle atlete dell’Est Europa come doping negli anni ’60 (11-95).

 

Preparazione officinalis in capsule o bustine
  1. Tribulus terrestris 300 mg
  1. Ginseng 400 mg
  1. Vitamina B6 100 mg
  1. DHEA 100 mg
  1. Lattulosio 100 mg

 Ginseng (Panax Ginseng® cps): Il termine ginseng designa numerose specie appartenenti alla famiglia delle Araliaceae. Nella medicina cinese la droga ricavata dalla radice di  queste piante ha una tradizione millenaria, fatta dei più svariati impieghi. Il nome ginseng deriva dalla parola cinese “rensheng” che significa uomo, scelta con tutta probabilità per sottolineare la struttura antropomorfa della radice. Considerato un rimedio quasi universale, il ginseng veniva usato soprattutto come tonificante, contro i disturbi gastrointestinali e come afrodisiaco. Oltre ad una discreta concentrazione di diverse vitamine,  nel ginseg si ritrovano olio essenziale, polisaccaridi (panaxani) saponine triterpeniche, chiamate ginsenosidi e considerate i principi attivi della droga. Le saponine determinano un aumento del rilascio di NO dalle cellule endoteliali dei corpi cavernosi

 

DHEA (deidro-epi-androsterone): Il DHEA è un ormone naturale sintetizzato, quasi esclusivamente, dalla zona reticolare delle ghiandole surrenali (90%), ma anche dai testicoli (10%) ed in minima quantità anche dal cervello e nel sistema nervoso centrale dove è anche chiamato neurosteroide (106). Il DHEA è sintetizzato a partire dal colesterolo e viene metabolizzato in androstenedione, Testosterone e DHT (106-110). Il DHEA in commercio è prodotto a partire da uno steriode vegetale, la diosgenina. Le concentrazioni plasmatiche di DHEA e DHEA-s decrescono progressivamente con l’età fino a raggiungere un decremento dell’80% nella 6-7a decade di vita contemporaneamente alla diminuita attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-cortico-gonadico. Il cortisolo invece non diminuisce e il rapporto cortisolo/DHEA aumenta.

Yohimbina®: nelle situazioni di disfunzione erettile psicogena più semplici (ansia prestazionale, situazioni di stress) può essere utile la yohimbina, un farmaco (β-bloccante usato da decenni negli Stati Uniti e in vari paesi europei.  In dosi comprese fra 10 e 20 mg/die la yohimbina ha una efficacia significativamente superiore al placebo (risultati positivi nel 40-50% circa dei soggetti trattati) con una latenza terapeutica compresa fra quattro-cinque giorni e due-tre settimane.  La yohimbina esercita probabilmente la sua azione a livello centrale determinando un aumento della libido.  Di recente è stata segnalata anche un’azione a livello del tessuto cavernoso.  In Italia la yohimbina non è prodotta commercialmente ma può essere preparata come galenico dalle farmacie e ha un costo contenuto.  Gli effetti collaterali sono scarsi (ansia, insonnia, ipo e ipertensione, a volte tachicardia) e non vi sono controindicazioni sostanziali.

 Farmaci dopaminergici: Questi farmaci (bromocriptina, cabergolina, lisuride) trovano indicazione nelle iperprolattinemie che, nel maschio, sono in genere sostenute da macroprolatúnomi e si associano a una riduzione dei livelli di testosterone.  La bromocriptina (5-10 mg al giorno) e la lisuride (200-400 pg al giorno) devono essere assunte quotidianamente, mentre la cabergolina ha il vantaggio di poter essere assunta due volte/settimana alla dose di 0,25-0,5 mg.  In alcuni casi, la riduzione della massa tumorale determinata da questi farmaci si associa ad una ripresa dell’attività delle cellule gonadotrope ipofisarie e ad un ritorno alla norma dei livelli di testosterone.  Se invece il danno subito dalle cellule gonadotrope non è reversibile, può essere necessario associare al dopaminergico anche il testosterone.

Terapia genica: trasferimento del gene per NO  tramite plasmidi, adenovirus e mioblasti-adenovirus; viene potenziata la dismissione di NO da parte delle terminazioni nervose post-sinaptiche del sistema nervoso parasimpatico (116,117).

 Farmaci attivi per somministrazione locale: A questa categoria di farmaci appartengono farmaci miorilassanti che determinano il rilasciamento della muscolatura liscia delle lacune cavernose, delle arterie cavernose e delle arterie elicine.  Questi farmaci possono raggiungere i corpi cavernosi per iniezione diretta o per assorbimento transuretrale.  

  •  Citrullina: (C6H13N3O3) è un alfa amminoacido non essenziale, ovvero sintetizzabile dall’organismo umano. E’ un precursore dell’arginina è implicata nel ciclo dell’urea ed è coinvolta nelle difese immunitarie. Fu isolata per la prima volta dal cocomero (in latino citrullus, da cui prese il nome). Studi scientifici hanno dimostrato che la citrullina (L-citrullina 1,5 gr/die) e gli alimenti che la contengono come l’anguria è in grado di aumentare la libido e curare la disfunzione erettile con meccanismo di vasodilatazione Arginina-NO mediata (118-120). In frutti maturi, la più alta concentrazione di citrullina è stata osservata nella buccia esterna verde, seguita dalla porzione centrale della polpa e dalle scorze interne, mentre il livello è risultato inferiore nella porzione periferica della polpa. Recentemente è stato isolato un anticorpo anti-citrullina, probabilmente utile nella diagnosi dell’artrite reumatoide e dell’impotenza. Tra questi spicca l’anticorpo anti-citrullina, chiamato anche anticorpo anti- peptide ciclico citrullinato (anti-CCP) (119,120).

  • Papaverina per somministrazione intracavernosa: La papaverina, alcaloide dotato di proprietà vasodilatativa e spasmolitica, è un inibitore aspecifico delle fosfdiesterasi che, iniettato nei corpi cavernosi in dosi comprese fra un minimo di 5-10 mg e un massimo di 60-80 mg, determina una erezione più o meno valida.  Per potenziare l’effetto della papaveiina sono stati usati farmaci (x-bloccanti come la fentolamina).  La terapia con papaverina è peraltro stata abbandonata sia per la percentuale elevata di casi di priapismo associati al suo uso (fino al 10%) sia perché un suo uso prolungato sembra provocare una fibrosi dei corpi cavernosi. sottocute o intracavernoso rilascia la muscolatura liscia.  Antagonista: metaraminolo (Levicor®)
  •  Iniezione locale di fentolamina mesilato:  farmaco anti-alfa-adrenergico che viene utilizzato nella diagnosi e nella terapia del feocromocitoma nonché nel trattamento delle crisi ipertensive associate a edema polmonare acuto.
  • Prostaglandina E1 per uso intracavernoso (Intraject® fl):  La prostaglandina E1 (o Alprostadil) somministrata per via intracavernosa induce il rilasciamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi e delle arterie cavernose ed elicine, determinando un’attivazione della adenilato-ciclasi e quindi un aumento delle concentrazioni di GMP-c.  La prostaglandina E1 in dosi comprese fra 2.5 e 20 pg induce delle erezioni valide nell’80% circa dei soggetti trattati indipendentemente dall’eziologia della disfunzione stessa (vascolare, neurogena, psicogena o mista). Le dosi efficaci del farmaco sono minori nei soggetti giovani rispetto agli anziani e devono essere particolarmente basse nelle forme neurogene dove è presente un’aumentata sensibilità al farmaco.  Gli effetti collaterali del farmaco si verificano principalmente a livello locale e sono rappresentati da dolore penieno, in genere modesto, riportato in uno studio recente nel 50% di 683 soggetti ma solo in circa il 10% di 13.700 circa delle iniezioni da questi effettuate, ematomi a livello locale (8%), erezioni prolungate (5 %), priapismo (1 %), complicazioni fibrotiche quali malattia di Peyronie (1 %), incurvamento penieno (I%), noduli fibrotici (0,3%).  Molto più rari altri effetti collaterali quali dolore c/o rigonfiamento testicolare, pollachiuria, ematuria, dolore pelvico.  Rarissimi gli effetti sistemici quali ipotensione, aritmie, sudorazione (8). La prostaglandina E1 è un farmaco efficace anche se spesso la terapia con iniezioni intracavernose non è bene accetta e, inoltre, non tutti i pazienti sono in grado di apprendere l’autosomministrazione del farmaco. 
  • Pg E1 per uso intrauretrale (H) MUSE® (Medicated urethral system for erection). Si tratta di microsupposte di Alprostadile immesse nell’uretra con l’aiuto di un microapplicatore. Gli incovenienti sono il dosaggio più alto (200-1.000 mg) e l’assorbimento sistemico che può dare cefalea e sincopi. L’uso intrauretrale della prostaglandina E1 è reso possibile dal fatto che la mucosa uretrale ha grandi capacità di assorbimento e che i vasi del corpo spongioso dell’uretra sono collegati con delle anastomosi con i vasi dei corpi cavernosi. Il farmaco viene somministrato mediante un dispositivo costituito da una pompetta collegata con una cannula sottile da inserire nell’uretra: all’estremità della cannula vi è un microcilindro contenente la prostaglandina. in dosi comprese fra 125 e 1000 pg. Una volta che si è premuto il tasto sito all’estremità esterna dello stantuffo, viene immessa la microcapsula di PgE1 nell’uretra. Dopodichè si massaggia il pene per circa 5 minuti finchè la microcompressa si scioglie e viene assorbita completamente, dopo 10 minuti, dalla mucosa uretrale. I risultati di questo tipo di terapia sono lievemente inferiori rispetto alla prostaglandina per via intra-cavernosa.  Effetti collaterali: percentuale elevata di casi di priapismo (fino al 10%); un suo uso prolungato sembra provocare una fibrosi dei corpi cavernosi.

Vacuum device o stretching:  I dispositivo a vuoto sono costituiti da un cilindro di plastica aperto ad una estremità dove è posto un elastico.  Il pene viene introdotto nel cilindro dove, con un dispositivo meccanico o elettrico, viene creata una depressione che facilita l’afflusso di sangue e quindi l’erezione.  Una volta ottenuta l’erezione essa viene mantenuta con l’anello elastico che viene posto attorno alla radice del pene e quindi ostacola il deflusso venoso (Figura 9).  Molto diff-usi negli Stati Uniti, in Italia sono poco accettati dai pazienti e possono dare degli ematomi come effetto collaterale.

SolvED™: trattamento basato sull’utilizzo di onde d’urto extracorporee a bassa intensità (LISWT), che vengono emesse sulla zona da trattare, stimolando la creazione di nuove reti di vasi sanguigni nel tessuto del pene ripristinando il meccanismo erettivo.

Rivascolarizzazione microchirugica arteriosa: non deve essere proposta indiscriminatamente; infatti in coloro che presentano una tendenza all’occlusione arteriosa il by-pass é destinato ad occludersi entro sei mesi. In disuso e comunque non valida oltre una certa età.

Legatura della vena dorsale profonda: tale intervento ha subito un notevole ridimensionamento. Infatti la legatura é seguita dalla successiva creazione di un circolo collaterale secondario che consente nuovamente la fuga venosa. In disuso e comunque non valida oltre una certa età.

Arterializzazione della vena dorsale profonda: Tecnica In disuso e comunque non valida oltre una certa età

 Protesi: Le protesi peniene sono l’unico presidio chirurgico ancora oggi ritenuto valido. Hanno indicazione quando nessun tipo di terapia medica sia risultato efficace come nei casi di insufficienza arteriosa grave o di fibrosi estesa del tessuto cavernoso.

Negli anni ’50-’60 del XX secolo fecero la loro comparsa le protesi rigide in teflon; il problema principale di queste protesi era legato alla costante rigidità del pene, cosa che creava non pochi disagi al soggetto. Nel 1964 fu ideata la prima protesi peniena idraulica che aveva il notevole vantaggio di poter essere gonfiata e sgonfiata; con il passare del tempo, l’evoluzione tecnologica ha consentito di progettare modelli decisamente sofisticati che, una volta impiantati chirurgicamente, svolgono una funzione erettiva quasi uguale a quella normale.

Ne esistono vari tipi (semirigide, idrauliche con serbatoio) ma, oltre a essere molto costose, sono in genere poco accettate dai nostri pazienti mentre negli Stati Uniti ne vengono applicate 20-30.000  ogni anno.

Farmaci sperimentali: Pn-PP-19: tossina estratta  dal veleno di ragno. Stimola la sintesi di NO  senza avere effetti collaterali nocivi per il cuore. 

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Andrologia, Endocrinologia

Ipogonadismo maschile

L’ipogonadismo maschile è una condizione patologica in cui un maschio non produce adeguate quantità di testosterone. Questo è un ormone chiave dell’organismo maschile, responsabile per la crescita, il normale sviluppo fisico durante gli anni della pubertà e indispensabile anche per la spermatogenesi (1,2)

Le gonadi maschili sono sotto il controllo dell’asse ipotalamo-ipofisario  mediante il Gn-RH ipotalamico che, secreto in maniera pulsatile ogni 2 ore  circa, agisce sulle cellule gonadotrope dell’ipofisi stimolandone la sintesi e  secrezione  di  LH ed FSH. L’FSH agisce stimolando la spermatogenesi a livello delle cellule del Sertoli. L’LH agisce sulle cellule del Leydig promuovendo  la secrezione di testosterone ed inibina. Il testosterone, a sua volta, esercita un feedback negativo sia a livello ipofisario, sia a livello ipotalamico mentre l’inibina deprime in maniera selettiva la secrezione di FSH, senza influenzare quella dell’LH.

La riduzione o la completa assenza della produzione di androgeni si associa sempre ad una ridotta spermatogenesi perchè l’alta concentrazione di testosterone a livello dei tubuli seminiferi  è fondamentale per una normale spermatogenesi sia all’inizio della pubertà sia  nel corso della vita riproduttiva.  Al contrario, la funzione endocrina testicolare può essere normale anche in assenza di spermatogenesi. 

CLASSIFICAZIONE: 

  • IPOGONADISMO PRIMARIO O IPERGONADOTROPO: si riscontrano bassi livelli plasmatici di androgeni e alti livelli di gonadotropine per alterazione della steroidogenesi testicolare che a sua volta può essere congenita o secondaria ad infezioni, flogosi o traumi.
  • IPOGONADISMO SECONDARIO O IPOGONADOTROPO: si evidenzia una diminuzione sia degli androgeni che delle gonadotropine per alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisario.
  • IPOGONADISMO DA RESISTENZA PERIFERICA: il problema è a carico o della 5-α-reduttasi (enzima che converte il testosterone in DHT) o del recettore degli androgeni: insensibilità recettoriale agli androgeni rappresentato in forma incompleta nella sindrome di Reifenstein e in nella sindrome di Morris (o femminilizzazione testicolare o AIS) in cui si può osservare una forma completa di insensibilità agli androgeni.
 ETIOLOGIA:
  • alterazione genetica per cui vengono prodotti 2 o più cromosomi X come si verifica nella sindrome di Klinefelter.  
  • Infezione da virus della parotite durante l’adolescenza o nell’età adulta
  • Emocromatosi con conseguente lesioni testicolari
  • Chemioterapia e radioterapia
  • Sindrome di Kallmann
  • Sindrome di Sheehan (emorragie, traumi, cancro ipofisario)
  • TBC
  • AIDS
  • Antinfiammatori
  • Normale processo di invecchiamento

Fattori di rischio:

  • traumi testicolari
  • criptorchidismo infantile
DIAGNOSTICA:
Anamnesi
Esame clinico

Sintomatologia: è molto  variabile e dipende da diversi fattori: epoca di comparsa del deficit (durante il periodo fetale, prima della pubertà, dopo la pubertà); entità del deficit; eziopatogenesi (primaria, secondaria, da resistenza); tipo di funzione alterata (tubulare, interstiziale o entrambe).

 In caso di ipogonadismo prenatale, il feto non produce adeguate quantità di testosterone (T) che normalmente è sintetizzato  dal feto già a partire dalla sesta settimana di gestazione in quantità di 0,5 mg/die. In questo stadio  il T promuove la crescita ossea e muscolare ed è responsabile della differenziazione sessuale. Il neonato presenterà alterazioni della differenziazione dei genitali esterni e/o interni (a seconda del periodo della gravidanza in cui si è avuto il deficit);  se si ha un deficit totale, si svilupperà un individuo che è cromosomicamente maschio, ma fenotipicamente femmina. Se il deficit è minore, invece, il neonato presenterà un’ambiguità sessuale o genitali maschili iposviluppatim in rapporto all’entità del deficit di testosterone, e pubertà ritardata.    

In caso di ipogonadismo prepuberale,  il pz presenterà scarso sviluppo dei caratteri sessuali secondari e sterilità. Vi possono essere anche turbe comportamentali, che rientrano in quello che prende il nome di infantilismo psichico, con alterata maturazione e scarso desiderio in ambito sessuale. Il pz, poi, presenterà delle ossa particolarmente lunghe per via della mancata chiusura delle cartilagini ipofisarie (con apertura delle braccia > 5 cm rispetto all’altezza), ritardo dello sviluppo della massa muscolare, mancato approfondimento della voce, scarsa peluria maschile, iposviluppo del pene e dei testicoli, ginecomastia.

In caso di ipogonadismo postpuberaleil pz presenterà diminuzione della libido, infertilità e disfunzione erettile, scarso sviluppo dei peli di tipo maschile, diminuzione della massa muscolare, facile affaticamento, difficoltà di concentrazione e vampate. In condizioni gravi, si può verificare anche una regressione dei caratteri sessuali secondari. 

La presentazione del quadro clinico, inoltre, varia da caso a caso: nella forma secondaria, ad esempio, possono associarsi deficit di altre tropine ipofisarie a causa di un tumore, o di lesione traumatica, o di un problema congenito, che ovviamente condizionano la sintomatologia.

Diagnostica di laboratorio:

Ipogonadismo primario o ipergonadotropo:  oltre alla presenza di oligo-azoospermia, basse concentrazioni di testosterone ed elevata ipergonadotropinemia in conseguenza dell’assenza del feedback negativo da parte del testosterone sull’ipofisi.  L’esame del cariotipo, che ci si aspetta essere XY, è importante anche per valutare l’eventuale presenza di alterazioni cromosomiche o mutazioni geniche.  In presenza di oligo-azoospermia, con il solo FSH elevato e LH e testosterone normali, è bene indirizzarsi verso il solo deficit tubulare– Biopsia testicolare.

 Ipogonadismo secondario o ipogonadotropo: Oltre alla presenza di oligo-azoospermia,  si avranno bassi valori sia di gonadotropine che di testosteroneLa presenza di ridotti livelli di una sola delle due gonadotropine (LH o FSH) con valori normali o elevati dell’altra possono suggerire un quadro di difetto di produzione e secrezione di una sola gonadotropina e andrà ulteriormente indagata da un punto vista dinamico, biopsia testicolare, determinazione della HPRL ed esame radiodiagnostico con RMN della regione sellare, per valutare l’eventuale presenza di tumori o alterazioni congenite a carico dell’ipofisi. Può essere effettuato anche il test di stimolo con GnRH, sia per valutare l’entità del deficit gonadotropinico, sia per distinguere le forme di ipogonadismo secondario ipofisario da quello ipotalamico  (1-11).  

Diagnosi differenziale della S. di Kallmann: con altre forme di ipogonadsmo ipogonadotropo di origine ipotalamica, tra cui quelle secondarie a disturbi psichiatrici (ad es. anoressia nervosa), a stress psico-fisico (ad es. atleti, calo ponderale, etc), o difetti isolati (non associati ad anosmia) della secrezione o azione del GnRH (13-17).

Variazioni della secrezione di testosterone in rapporto all’età: Il testosterone viene sintetizzato già dal feto (a partire dalla sesta settimana di gestazione) in quantità intorno a 0,5 mg/die. In questo stadio promuove la crescita ossea e muscolare ed è responsabile della differenziazione sessuale.

  • Aumenta lentamente fino a circa 1 mg/die entro i dieci anni di età.
  • Entro i dieci e vent’anni di età (adolescenza maschile) la sintesi aumenta rapidamente fino a raggiungere 5 ÷ 7 mg/die per rimanere a questo livello fino a circa trent’anni.
  • Dopo i trent’anni, la sintesi diminuisce di circa 2% all’anno fino a raggiungere 3-4 mg/die all’età di ottant’anni.

Si notano differenze individuali di ±15% tra individui poco o molto virili: un maschio poco virile raggiunge a vent’anni una produzione testosteronica → pari a quella di cui un maschio molto virile dispone ancora a sessant’anni.

Le sieroconcentrazioni non sono “parallele” alla sintesi, perché oltre alla quantità di testosterone sintetizzato subentrano altrettanto complessi meccanismi di trasformazione e di smaltimento metabolico sulla concentrazione ematica.

Variazioni circadiane della concentrazione ematica del testosterone: Il testosterone è sintetizzato dalle cellule di Leydig nell’interstizio testicolare a partire dal colesterolo. La maggior parte si lega poi all’albumina e al SHGB (sex hormone-binding globulin) ematica.

La metabolizzazione è caratterizzata da due meccanismi:

  • conversione periferica (negli organi bersaglio) in DHT ed estradiolo
  • decomposizione nel fegato in diversi metaboliti; congiunzione e smaltimento renale come 17-keto-steroide.

Inoltre, a causa di “sfasamenti” di processi di sintesi e di conversione / smaltimento c’è una grande variazione circadiana: la testosteronemia raggiunge un minimo verso la 1:00 di notte. Poco dopo, la regolazione causa un notevole aumento della secrezione mentre la catabolizzazione diminuisce, il che fa rapidamente aumentare la testosteronemia fino alle 6:00 ÷ 12:00. nelle ore pomeridiane prevalgono i processi metabolici e la testosteronemia si abbassa lentamente fino alla 1:00 di notte.

Valori di riferimento

Non è stato ancora stabilito un limite inferiore “normale” del testosterone, si ritiene corretto riferirsi al range di variabilità illustrato nella seguente tabella: 

Testosterone totale Testosterone libero  
> 12 nmol/l (346 ng/dl) > 250 pmol/l (72 pg/ml) valori ottimali
< 8 nmol/l (231 ng/dl) < 180 pmol/l (52 pg/ml) deficit

Sarebbe utile eseguire il prelievo il mattino (tra le ore 7:00 e le ore 11:00) ed eventualmente in due prelievi separati per la variabilità ultradiana e circadiana.

Prolattina: Il dosaggio della PRL è utile per evidenziare ipogonadismo centrale da iperprolattinemia, mentre il dosaggio degli altri ormoni adeno-ipofisari è importante per escludere eventuali deficit ormonali multipli o ipersecrezione da adenomi ormono-secernenti.

Test di stimolo con Gn-RH:
Bassi livelli sierici di FSH, LH e testosterone:  in tal caso un test di stimolo con Gn-RH esogeno alla dose di 100 µg ev in bolo permette di valutare la riserva ipofisaria delle gonadotropine. In generale i livelli di LH presentano un incremento di circa 2-5 volte mentre quelli di FSH di circa 2 volte. Questo test non è però utile nella diagnosi differenziale tra pubertà ritardata e ipogonadismo centrale in quanto ancora una volta i dati ormonali possono essere sovrapposti. Il suo impiego può essere giustificato per la valutazione di quadri di deficit singolo delle gonadotropine, per evidenziare il mancato aumento della gonadotropina deficitaria in presenza di un normale aumento dell’altra gonadotropina (18). D’altro canto può essere utile nel discriminare tra un ipogonadismo centrale di origine ipofisaria o ipotalamica benché, anche in casi di deficit ipotalamico di lunga durata, la risposta ipofisaria può essere ridotta per scarsa capacità delle cellule gonadotrope di rispondere allo stimolo in acuto. In questi casi è più utile la stimolazione con GnRH dopo boli ripetuti con microiniettore computerizzato.

Esami complementari:

  • RMN dell’encefalo con particolare attenzione alla regione ipotalamo-ipofisaria è di fondamentale importanza nello studio di queste forme centrali di ipogonadismo e permette di rilevare ipoplasia del bulbo olfattivo o anomalie alla base di alcune forme acquisite. D’altro canto, nell’ambito delle forme congenite, la RMN delle strutture olfattorie (bulbi, tratti e solchi) permette di confermare il sospetto diagnostico di sindrome di Kallmann.
  • test olfattometrici tra cui il University of Philadelphia Inventory Sensory Test (UPSIT, in cui viene testata la sensibilità a 40 sostanze diverse e che risulta positivo per il riconoscimento di un numero <35/40.
  • USG: per valutare il volume gonadico nei soggetti prepuberi e per la valutazione delle logge renali nei casi di sindrome di Kallmann. Infine, è utile indirizzare i pazienti presso centri specializzati per l’esecuzione di specifiche analisi genetiche, al fine di identificare eventuali difetti a carico dei geni riportati in letteratura e fornire un adeguato counselling genetico.

Terapia:
La terapia dell’ipogonadismo centrale isolato è volta al ripristino di valori di ormoni sessuali il più possibile prossimi ai livelli fisiologici, nell’induzione ormonale della pubertà e nel ripristino della fertilità. Non è disponibile una terapia per l’anosmia.  Se l’ipogonadismo non viene adeguatamente trattato, l’individuo sviluppa un habitus eunucoide (12). Nelle forme in cui l’pogonadismo centrale è secondario ad altra condizione patologica e/o causale sarà necessario, qualora possibile, rimuovere tale causa.

  1. HMG: A differenza delle forme di ipogonadismo primitivo, nel caso di ipogonadismo centrale è possibile eseguire terapie con gonadotropine (HMG 150 UI ogni 3 giorni) al fine di indurre la spermatogenesi  e la produzione degli androgeni (19)
  2. Gn-RH somministrato in maniera pulsatile, per via sottocutanea per mezzo di un microinfusore computerizzato portatile per infusione pulsatile ev/sc (Gonadorelina, Lutrelef® flac 10.8 mg/10 ml = 8.0 mg di farmaco/flac). Le dosi variano da 1 a 30 µg per bolo con una frequenza di somministrazione fra i 60 ed i 180 minuti.
  3. Clomifene citrato: in alternativa al testosterone per il trattamento dell’ipogonadismo in giovani pazienti. La scelta del clomifene potrebbe rivelarsi importante per risparmiare i testicoli dall’atrofia indotta dal testosterone esogeno (20).
  4. FIVET/ICSI
  5. Testosterone: nei pazienti che non desiderano fertilità, ed in cui non si sono manifestate segni di ripresa della funzionalità ipotalamo-ipofisaria dopo terapia con Gn-Rh o gonadotropine, la terapia dell’ipogonadismo è quella sostitutiva con testosterone i.m. o per via  transdermica sia in cerotti (patch) che in gel poichè la cute assorbe in modo adeguato i composti steroidei. Successivamente alla modalità di applicazione a livello scrotale, non esente da inconvenienti, quali necessità di rasatura locale e difficoltosa aderenza in caso di testicoli di volume ridotto (evenienza non rara in pazienti ipogonadici), dal 1995 si è reso disponibile sul mercato il cerotto ad applicazione non scrotale (da posizionare a livello di braccia, regione lombare, addome). Tale modalità di somministrazione ha spesso presentato però, come effetto collaterale, l’irritazione cutanea nel sito di applicazione (con un’incidenza fino al 60%), la quale è stata sovente causa di interruzione del trattamento.A partire dal 2000, è stato messo in commercio un gel idroalcolico a base di T ( 25 o 50 mg di T per 2.5 o 5 g di gel) ad applicazione quotidiana su cute glabra, fino al completo assorbimento, preferibilmente sempre alla stessa ora del mattino. L’assorbimento è pari al 10-15% del T contenuto nella dose applicata.Tale modalità di somministrazione mantiene i livelli di T sierico nell’intervallo di normalità già dopo un’ora dall’applicazione, con raggiungimento di un livello costante dopo 48-72 ore dall’inizio della terapia. Analogamente, l’interruzione della terapia riduce le concentrazioni di T ai livelli di pre-trattamento dopo 2 -3 giorni. La maneggevolezza della somministrazione di T a breve durata di azione come questa di cui abbiamo finora discusso, con pronto ripristino dei livelli sierici basali (pre-trattamento) alla sospensione, rappresenta un prezioso strumento per il trattamento dell’ipogonadismo, in particolare nell’anziano, dove l’eventuale comparsa di eventi avversi e/o complicanze (es. l’aumento dell’ antigene prostatico specifico, il PSA e/o il rilievo all’esplorazione rettale o all’ecografia di anomalie morfologiche a carico della prostata, ostruzioni acute delle vie urinarie) consente la rapida eliminazione dell’effetto androgenico esogeno, al contrario di quanto avviene con altre modalità di somministrazione (21-43)Controindicazioni alla terapia con testosterone includono ipertrofia prostatica, ginecomastia, insufficienza cardiaca congestizia ed eritrocitosi (2).

Va  tenuto presente che nelle forme di ipogonadismo centrale isolato congenito da deficit isolato di gonadotropine sono stati descritti casi di ripresa spontanea del funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi con risoluzione del quadro clinico di ipogonadismo (17). Questo suggerisce pertanto la necessità di rivalutare nel tempo questi pazienti, mediante sospensione della terapia per un tempo adeguato e nuovo testing ormonale basale (44).

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Andrologia, Endocrinologia, Ginecologia, Sessualità

Sindrome di Morris o femminilizzazione testicolare o AIS

La sindrome di Morris è una malattia rara che che si instaura durante lo sviluppo degli organi e degli apparati riproduttivo e genitale fetali. Consiste essenzialmente in una insensibilità dei testicoli all’azione degli androgeni con il risultato di sviluppare una persona fenotipicamente, e legalmente, donna con cariotipo maschile (45,XY). Perciò è chiamata anche sindrome da femminilizzazione testicolare e anche sindrome da insensibilità agli androgeni (AIS, Androgen Insensitivity Syndrome) (1).

Etiologia: L’insensibilità dei tessuti agli androgeni è causata da un allele recessivo (indicato con tfm) che si trova nel cromosoma X (X-linked). Altre mutazioni recettoriali sono state progressivamente scoperte ed indicate come la causa dell’insensibilità dell’azione androgenica (3-7)

E’ pertanto la madre che trasmette tale condizione. La prole geneticamente maschile sarà per il 50% affetta, mentre le figlie geneticamente XX saranno per il 50% portatrici. L’insensibilità dei tessuti bersaglio fetali all’azione degli ormoni androgeni ha come conseguenza lo sviluppo di gonadi maschili ritenute in addome, sviluppo caratteri sessuali femminili secondari (mammelle, no utero e ovaie!), ipoplasia vaginale (2,3).

Il processo della differenziazione sessuale è un sistema complesso di sviluppo regolato da fattori genetici e ormonali, che si svolge nelle prime fasi della gravidanza e usualmente si completa entro i primi 2-3 mesi di gravidanza. Al momento del concepimento si stabilisce infatti il sesso cromosomico del nuovo individuo: infatti se l’ovocita (che ha solo cromosomi sessuali X) viene fecondato da uno spermatozoo con X ne risulterà un embrione 46,XX (cioè con corredo cromosomico femminile); se invece viene fecondato da uno spermatozoo Y ne risulterà un embrione 46,XY (cioè con corredo cromosomico maschile). Indipendentemente dall’assetto cromosomico, nelle prime fasi di sviluppo embrionario, fino all8a w sia le gonadi primitive sia l’aspetto dell’apparato genitale sono uguali. Con il procedere dello sviluppo dell’embrione, la gonade primitiva subisce una serie di trasformazioni che la rendono differente tra i due sessi, sia per quanto riguarda gli aspetti morfologici sia per la funzione endocrina. In particolare, il gene SRY (Sex determining Region of Y chromosome) presente sul braccio corto del cromosoma Y determina, anche con la cooperazione con altri geni, la differenziazione della gonade primitiva in testicolo nei feti con cariotipo 46,XY.
Il testicolo fetale produce degli ormoni che determinano la modificazione dell’apparato riproduttivo (cioè degli organi genitali interni ed esterni) in senso maschile.Come accennato, fino alla 8° settimana di gestazione l’apparato riproduttivo è del tutto uguale in ambedue i sessi e di “aspetto femminile”. Nei feti in cui si è formato un testicolo si ha una trasformazione degli organi genitali interni ed esterni in senso maschile per l’azione principalmente di due ormoni: l’ormone antimulleriano, prodotto dalle cellule di Sertoli e il testosterone, prodotto dalle cellule di Leydig, e del suo metabolita DHT, più attivo, prodotto direttamente nei tessuti bersaglio per l’azione dell’enzima 5-alfa-reduttasi.
Se l’ormone antimulleriano (AMH), il testosterone o il diidrotestosterone  (DHT) non vengono prodotti o non riescono a funzionare, totalmente o parzialmente, il feto non potrà sviluppare le strutture riproduttive maschili e presenterà alla nascita un aspetto femminile o con vari gradi di ambiguità dei genitali. Il testosterone è coinvolto principalmente nello sviluppo e differenziazione delle strutture  derivate dai dotti di Wolff, mentre il 5-alfa-diidrotestosterone (DHT),  è il ligando attivo sul seno urogenitale, il tubercolo e le strutture derivate (8). Il gene del recettore degli androgeni si trova sul cromosoma X  e precisamente sui loci  Xq11–12 e codifica per una proteina con una massa molecolare di circa 110 kDa. Sono state identificate finora 6 mutazioni del gene del recettore per gli androgeni.
La sindrome da insensibilità agli androgeni (Androgen Insensitivity Syndrome, AIS), nota in precedenza come femminilizzazione testicolare, provoca un’interruzione dello sviluppo dell’apparato riproduttivo nel feto maschio. Nel suo corpo si sviluppano i testicoli embrionali che iniziano a produrre androgeni. Ma tali ormoni maschili non possono completare uno sviluppo dei caratteri maschili a causa di una rara insensibilità dei tessuti fetali agli androgeni. Per questo motivo, le caratteristiche genitali esterne si sviluppano seguendo le linee femminili (come sistema di emergenza), dopo che lo sviluppo degli organi femminili interni è già stato interrotto dall’AMH prodotto nel feto dai testicoli.
L’insensibilità dei tessuti agli androgeni è causata da un gene che si trova nel cromosoma sessuale X e l’AIS è una condizione recessiva legata al cromosoma X da parte della madre (in circa un terzo dei casi, questa condizione è il risultato di una mutazione spontanea). Una madre portatrice di un gene difettoso ha una possibilità su due che suo figlio XY sia affetto da AIS e una possibilità su due che una figlia XX sia lei stessa portatrice di un gene difettoso. Le donne XX possono sottoporsi a test specifici per verificare se sono portatrici.
L’AIS è uno fra i numerosi “Disordini della Differenziazione Sessuale” (DSD) Può essere considerato una forma intersessuale in quanto c’è un disaccordo tra il sesso genetico e la formazione dei genitali esterni.
Questa condizione tuttavia è differente dalla transessualità. Le affette da questa sindrome sono dal punto di vista anatomico, psicologico, legale e sociale delle donne.
L’AIS è una condizione poco frequente e perciò è inclusa nella lista delle malattie rare del Ministero della Sanità. La condizione di “Malattia Rara” consente l’esenzione dal ticket con il codice RNG010 (RNG010); nella lista del Ministero l’AIS è presente con la vecchia denominazione “Pseudoermafroditismi”

Classificazione: l’insensibilità agli androgeni può essere di vari gradi, da 1 (leggera) a 7 (totale o completa). Se l’insensibilità agli androgeni è completa (grado 7) si parla di CAIS. Se invece l’insensibilità è parziale (gradi da 1 a 6) si parla di PAIS. Nel PAIS sono quindi comprese situazioni cliniche e fenotipiche  diverse a seconda : della gravità del grado:

Grado 1-2: i genitali esterni appaiono come maschili a tutti gli effetti, ma già al livello 2, i genitali hanno le caratteristiche di quelli di un maschio con ipospadia, ovvero apertura uretrale collocata nella superficie inferiore del pene, e in alcuni casi questa apertura – canale può arrivare fino al glande.

Grado 3:  si hanno forme più mascolinizzate del grado 4, le grandi labbra sono comunque fuse e l’apertura si trova alla base del clitoride – pene. Quando infine le labbra assumono anche l’aspetto e la forma di uno scroto, si parla di fusione labio – scrotale.

Gradi 4-5: troviamo l’evidente presenza di genitali femminili, con il clitoride che si presenta di grandi dimensioni Nel grado 5, inoltre, si può avere una parziale fusione delle grandi labbra, che formano una membrana a copertura dell’apertura della vagina. Nel grado 4 questa membrana di tessuto può arrivare a coprire anche l’uscita dell’uretra. La cavità che ne deriva si chiama seno urogenitale.

Diagnosi CAIS:

  • l’amenorrea è quasi sempre il motivo per cui i genitori della paziente richiedono una consulenza ginecologica e pediatrica. 
  • Fenotipo: nella classica sindrome completa (CAIS), la paziente presenta un fenotipo femminile, gradevole (sindrome delle belle donne) , altezza media o superiore alla norma, cute marmorea, mammelle ben sviluppate, peli pubici presenti e di tipo femminile, peli ascellari assenti.
  • Vagina: L’esame fisico delle pazienti rivela tipicamente una vagina cieca. Generalmente nel caso di AIS, il terzo superiore della vagina può risultare mancante, ma in alcuni casi, la vagina potrebbe non superare 1 o 2 cm di lunghezza. I medici non devono tralasciare di esaminare la vagina nelle pazienti con AIS durante la pubertà, poiché alcune adolescenti potrebbero scoprire il problema da sole, nasconderla e vivere con questo segreto nella paura e nell’isolamento per anni. 
  • ernia inguinale bilaterale.
  • Cariotipo: determina il sesso gonadico e induce a ricercare l’insensibilità agli androgeni.
  • USG: Lo studio ecografico dell’addome conferma la diagnosi rilevando le gonadi ritenute e l’assenza di utero ed ovaie.

Management: Molti pediatri raccomandano l’analisi cromosomica per ogni ragazza che evidenzi all’esame clinico un’ernia inguinale. Se viene individuato un cromosoma Y, è consigliabile procedere alla gonadectomia immediatamente a causa del rischio di degenerazione neoplastica (gonadoblastoma, teratoblastoma e, molto raramente cistoadenofibroma papillifero (9), cisti gonadali (10)). Questa opinione trova però dissenzienti numerosi AA. che consigliano di operare una vigile attesa almeno fino al compimento della pubertà (18-20 anni) confrontando il basso il rischio di degenerazione neoplastica e gli indubbi vantaggi di una buona impregnazione ormonale.  Nelle donne CAIS, infatti, i testicoli producono oltre agli androgeni, ai quali l’organismo Morris è insensibile, anche gli estrogeni che sviluppano la loro azione sull’organismo favorendo la crescita e la maturazione dei caratteri sessuali secondari femminili. Dopo la pubertà molt AA. consigliano comunque di evitare la gonadectomia considerando che il rischio di degenerazione neoplastica è molto basso nelle pazienti CAIS. Invece, in caso di PAIS, dopo la pubertà è assolutamente necessario procedere con la gonadectomia a causa dell’elevato rischio neoplastico e della parziale sensibilità agli androgeni.

Terapia sostitutiva ormonale: Quando le gonadi vengono rimosse dopo la pubertà, è necessario ricorrere a una terapia sostitutiva a base di ormoni femminili a lungo termine per prevenire i sintomi della menopausa, contro l’osteoporosi e per proteggere le pazienti dalle malattie cardio-vascolari. Quando l’asportazione delle gonadi viene eseguita nel periodo dell’infanzia o della fanciullezza, la terapia viene iniziata solitamente a 10 o 11 anni, per permettere l’inizio della pubertà.

Prevenzione osteoporosi: La ridotta densità ossea pare sia più frequente nelle donne con AIS rispetto alle donne XX. La causa non è chiara. L’assenza di una terapia ormonale sostitutiva è un fattore di rischio, anche se alcune pazienti adulte con AIS presentano una ridotta densità ossea nonostante la terapia ormonale. Probabilmente ciò è dovuto al fatto che, durante il periodo in cui dovrebbe avvenire la costruzione delle ossa sane, le ‘ragazze XY’ producono un tasso di estrogeni inferiore a quello delle ragazze XX con le ovaie. Nelle ragazze XX la produzione di estrogeni inizia all’incirca a 8 anni (vale a dire 1 o 2 anni prima dello sviluppo mammario), per questo motivo potrebbe essere consigliabile la somministrazione di piccole dosi supplementari di estrogeni nelle pazienti con AIS a partire da questa età (1). Tuttavia, l’insensibilità agli androgeni è essa stessa responsabile della bassa densità ossea nonostante l’assunzione di estrogeni.

Vaginoplastica: Sull’intervento di plastica vaginale c’è unanimità di consenso. Si può risolverla con apposite tecniche chirurgiche, illustrate in altro capitolo.

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