Autore: DrCesaroni

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Andrologia

ASA, Anticorpi Anti-Spermatozoi

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Gli anticorpi antispermatozoi (ASA)   sono immunoglobuline IgA, IgG e, più raramente, IgM diretti contro gli antigeni degli spermatozoi. Non sono comuni, ma sia gli uomini che le donne possono produrli quando gli spz. vengono a contatto con il sistema immunitario e perciò possono essere ritrovati nel liquido seminale, secrezioni uretrali e nel siero degli uomini, nel muco cervicale, nel liquido follicolare e nel siero delle donne. In queste ultime gli ASA possono formarsi in seguito ad una reazione immunitaria al seme del partner in seguito a rapporti sessuali anche per via orale o anale (1-3).

Etiologia – A livello dei testicoli, è presente la barriera emato-testicolare che separa il liquido seminale dal sistema circolatorio e quindi dal sistema immunitario. A seguito di tumori o traumi testicolari, biopsia, vasectomia, ostruzioni epididimarie, infezioni testicolari o della prostata, lo sperma di un uomo potrebbe venire a contatto con il suo sistema immunitario e determinare la produzione di auto-anticorpi antispermatozoo (4-6).

Gli anticorpi maschili attaccano gli spermatozoi anche nell’uomo perchè gli spz. sono costituiti da un corredo cromosomico aploide e quindi non riconosciuti come “self” dal sistema immunitario dello stesso individuo (le cellule dell’organismo sono composte da 46 cromosomi).

Gli ASA possono indurre la formazione di sostanze tossiche che possono danneggiare direttamente gli spermatozoi o porzioni dello spermatozoo interferendo con la fertilità in modi diversi: se gli ASA interagiscono con la coda (flagello) dello spermatozoo, tendono a ridurne la motilità e a farli agglutinare tra loro; quando aderiscono alla testa, invece, possono impedirne la penetrazione attraverso il muco cervicale femminile, ridurne la capacitazione e l’attitudine alla fecondazione. La presenza di ASA è si ritrova nel nel 20% circa delle coppie infertili ma non sempre la presenza di ASA induce infertilità (7-13).

Indicazioni per la ricerca di ASA: non tutti gli AA. concordano sull’utilità del dosaggio degli ASA data la scarsa utilità dei farmaci a disposizione per la terapia; comunque le indicazioni principali sono:

  1. oligo-astenospermia 
  2. teratospermia
  3. agglutinazioni nel liquido seminale;
  4. infertilità inspiegata
  5. malattie sistemiche autoimmuni
  6. vasectomia –  il 75% degli uomini vasectomizzati e anche quelli che hanno invertito il processo con vasovasostomia hanno alti livelli di ASA nel sangue.
  7. rapporti non protetti, prostitute e donne con svariati partners – Circa il 40-45% di queste categorie risulta positivo agli anticorpi antispermatozoi (42-44). 

DIAGNOSTICA – 

  • MAR test Mixed Anti-globuline Reaction – è un test diagnostico diretto, effettuato sul liquido seminale per valutare lo stato d’infertilità immunologica e consente di identificare l’eventuale presenza di ASA sulla superficie degli spermatozoi. Il liquido seminale è raccolto per masturbazione dopo un periodo di 2-5 gg di astinenza.  Viene quindi effettuato in laboratorio un prelievo venoso alla partner. Il MAR test è considerato positivo se gli ASA sono presenti su oltre il 50% degli spermatozoi. In tal caso si parla di infertilità immunologica e la possibilità di gravidanze spontanee è molto bassa. Invece una gravidanza spontanea è impossibile in presenza di >90% di spermatozoi ricoperti da ASA.
  • GAT Test (Gelatin Agglutination Test) nel liquido seminale
  • TAT nel liquido seminale e nel siero
  • SIT nel siero
  • Micro-SIT nel muco cervicale
  • Immunobead test (IgG, IgA, IBT) nel liquido seminale. E’ il test più specifico per la ricerca ASA. Piccole sfere di plastca sono ricoperte do antigeni o anticorpi   che causano agglutinazioni in presenza di corrispondenti anticorpi o antigeni.  Il test è considerato positivo se >25% delle sfere risulta conglutinato con gli spermatozoi
  • Latex Agglutination test – Il test di agglutinazione al lattice è un metodo di laboratorio per il controllo di alcuni anticorpi o antigeni in una varietà di fluidi corporei tra cui liquido seminale, liquido follicolare, saliva, urina, liquido cerebrospinale o sangue. Il campione viene inviato al laboratorio dove viene mescolato con perle di lattice rivestite con un anticorpo o antigene specifico. Se la sostanza sospetta è presente, i granuli di lattice si agglutineranno insieme.  I risultati di agglutinazione al lattice richiedono 15-60′ (33-41).

TERAPIA – prevede 3 step:

  1. Terapia eziologica: trattamento della condizione patologica che ha indotto lo sviluppo degli anticorpi anti-spermatozoi.
  2. Farmaci steroidei, come il cortisone, che deprimono il sistema immunitario con lo scopo di ridurre la presenza di anticorpi. 20 mg/die di prednisone (Deltacortene® cpr 5 mg, 25 mg) dal 1° giorno al 10° giorno del ciclo della partner e poi 5 mg/die fino al giorno dell’ovulazione (14-21).
  3. FIV/ICSI IUI (Inseminazione intrauterina) con utilizzo dei gradienti di Percoll e tecnica Swim-up (22-30).

Gradienti di Percoll – Le tecniche più diffuse su gradiente di Percoll utilizzano gradienti piccoli e discontinui con due o tre strati; è da utilizzare nei casi di oligo-astenospermia grave (<5 milioni di spermatozoi per eiaculato). Tale gradiente utilizza tre strati da 0.3 mL di Percoll isotonico rispettivamente al 50%, 70% e al 95%. L’utilizzo, nelle fasi di lavaggio iniziale, di pentossifillina (una molecola antiossidante) determina un miglioramento sostanziale nelle percentuali di fertilizzazione alla IVF.
Gradienti di mini-Percoll sono preparati in provette coniche da centrifuga, caricate con il pellet di spermatozoi lavati e risospesi in 0.3mL di medium di coltura e quindi centrifugati a 300 giri per 30-45 minuti. La separazione in base al gradiente permette di eliminare detriti cellulari ed acellulari, batteri e di recuperare gli spermatozoi mobili,presenti nelle frazioni più concentrate del gradiente e morfologicamente normali localizzati nel sedimento. Questa metodica trova quindi indicazione nei casi di oligoastenospermia severa.

Swim-up –  dopo la liquefazione (30′ circa dalla raccolta), il liquido seminale viene posto in 4 separate provette e miscelato con una quantità doppia di medium di cultura.  Tutto il preparato è quindi centrifugato a 600-800 giri per 4-6 minuti. Quindi si elimina da ogni provetta il sopranatante e il pellet complessivo è riunito in una sola provetta e quindi risospeso in un terreno di coltura fresco e lasciato incubare a 37°C per 40-60 minuti.

 References:

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Andrologia

Balanopostite

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Balanopostite è una patologia flogistica-infettiva che che colpisce il prepuzio e il glande. Il prepuzio, è una piega di pelle mobile che copre il glande del pene. Il glande è la punta arrotondata del pene.

Poiché il prepuzio viene rimosso durante la circoncisione, la balanopostite colpisce solo i maschi non circoncisi. Può apparire a qualsiasi età. Ha molte cause, ma una scarsa igiene e un prepuzio stretto possono rendere più facile la balanopostite.

Balanopostite vs fimosi vs balanite
La balanopostite viene spesso confusa con due condizioni simili: fimosi e balanite. Tutte e tre le condizioni influenzano il pene. Tuttavia, ogni condizione colpisce una parte diversa del pene.

La fimosi è una condizione che rende difficile la retrazione del prepuzio.
La balanite è un’infiammazione della testa del pene.
La balanopostite è un’infiammazione sia della testa del pene che del prepuzio.
La fimosi può essere connatale o verificarsi in seguito a balanite o balanopostite. In molti casi, funge sia da intomo che da causa. Ad esempio, avere la fimosi rende più facile sviluppare l’irritazione del glande e del prepuzio. Una volta che si verifica questa irritazione, sintomi come dolore e gonfiore possono rendere più difficile la retrazione del prepuzio.

Etiologia della balanopostite – Le infezioni batteriche e da candida sono tra le cause più comuni di balanopostite ma una serie di fattori può aumentare il rischio di balanopostite:

  1. chimica (balanite semplice)
  2. traumatica (microtraumi)
  3. allergica (balanite da sensibilizzazione ad additivi della gomma, o da topici)
  4. batterica (Streptococcus pyogenes, Stafilococcus aureus, Escherichia Coli)
  5. virale (HPV 1, 2): (specie da HPV tipo 16 e 18) sono associate allo sviluppo di carcinoma del pene in oltre il 50% dei casi.
  6. miceti
  7. Protozoi (trichomonas)
  8. malattie a trasmissione sessuale (MST): gonorrea, sifilide, clamidia, herpes genitalis
  9. cancro in situ (balanite di Queyrat): chiazza eritematosa sul glande
  10. cancro di Bowen (ca. in situ): lesione placchiforme isolata; interessa la cute dell’asta e dello scroto
  11. psoriasi
  12. lichen ruber planus
  13. lichen sclerosus
  14. malattia di Behcet
  15. leucoplachia
  16. balanite cronica (balanitis xerotica obliterans)

Altri fattori eziologici:

  • eczema
  • infortuni e incidenti
  • irritazione causata da sfregamento o graffi
  • irritazione da esposizione a sostanze chimiche
  • artrite reattiva
  • fimosi
  • fumo
    Le attività quotidiane possono anche portare a balanopostite. Ad esempio, l’esposizione al cloro in una piscina può causare irritazione del pene. In altri casi, la balanopostite apparirà pochi giorni dopo il rapporto sessuale e potrebbe essere il risultato di sfregamento o uso di preservativi in ​​lattice.

Sintomatologia – Segni di balanopostite appaiono vicino alla testa del pene e al prepuzio e possono variare da lievi a gravi. Possono indurre:

  • poliuria
  • disuria
  • dispareunia
  • dolore
  • irritazione
  • mucosa scolorita o lucente
  • prurito
  • bruciore
  • mucosa spessa e coriacea (lichenificazione)
  • fimosi
  • cattivo odore

La combinazione dei sintomi di solito dipende dalla causa della balanopostite.

Diagnostica:

La Penescopia (microscopia ad epiluminescenza – microscopia di superficie), mediante applicazione di acido acetico al 5% sulla superficie da esplorare. Permette di identificare ad una osservazione sotto lente di ingrandimento la presenza di lesioni non visibili ad occhio nudo.

Una volta identificate le aree da indagare la diagnosi potrà essere perseguita con:

  • Esame citologico: dopo aspirazione di un piccolo campione di cellule con ago sottile oppure con prelievo dopo “brushing” della lesione (scarificando la lesione al fine di ottenere il distacco di cellule da esaminare).
  • Biopsia mirata: con l’applicazione di un anestetico locale permette l’escissione di piccole losanghe di tessuto da utilizzare per una indagine istologica. Può avere significato terapeutico in presenza di piccole lesioni.

Complicanze: balanite obliterans, fimosi, parafimosi, cancro.

Terapia – Il trattamento per la balanopostite dipende dalla causa dell’irritazione. Farmaci antibiotici  (bacitracina -Orobicin® cpr-, doxicillina -Minocin® cpr 100 mg, azitromicina – Zitromax® cpr -, clindamicina -Veclam® cpr 250 mg e 500 mg- cefalosporine  – Cefixoral® cpr, Rocefin® fl -, sulfamidici) e antimicotici (crema clotrimazolo, miconazolo, fluconazolo, nistatina) permettono la rimozione delle relative infezioni. La circoncisione è indicata in caso di fimosi serrata (impossibilità a retrarre il prepuzio), causa di balanopostiti recidivanti.

A volte, la causa della balanopostite è sconosciuta. In questi casi, i trattamenti sono generici e si concentrano sulla riduzione dei disturbi durante la minzione o i rapporti sessuali.

Le creme antibiotiche e antimicotiche sono trattamenti comuni.

Lavare e asciugare regolarmente il prepuzio può aiutare ad impedire l’insorgenza della balanopostite. Viceversa, spesso si consiglia di evitare i saponi e altri potenziali irritanti. Utilizzare con cautela creme a base di corticosteroidi, salviettine detergenti antisettiche tipo Saugella attiva salviettine, pH 4,5, a base di thymus vulgaris. Utili i saponi e soluzioni neutre riequilibranti come Balanil soluzione, Balanil gel, Neutromed intimo uomini.

E’ opportuno evitare rapporti sessuali fino a completa remissione della balanopostite.

Balanopostite e diabete – gli uomini che hanno (o hanno avuto) balanopostite possono essere ad aumentato rischio di sviluppare il diabete di tipo 2, sebbene il meccanismo di questa associazione non sia esattamente chiarito. E’ certo che l’obesità e il controllo inadeguato della glicemia sono associati ad una maggiore frequenza di candidosi che, come detto precedentemente, è la causa più frequente di balanopostite.

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Andrologia, Spermiogramma

Oligoastenospermia

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Oligospermia è definita una concentrazione di spermatozoi <15.000.000/ml sec. il World Health Organization (WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen) nel 2010 (1). Raramente questa patologia si presenta in forma isolata, comunemente è associata con diminuzione della motilità (oligo-astenospermia) e con forme anormali di spermatozoi (oligo-asteno-teratospermia). La motilità degli spz è valutata poco dopo la liquefazione dell’eiaculato (60 minuti circa dall’eiaculazione), quindi dopo 120 e 240 minuti. In condizioni normali gli spz dotati di motilità rettilinea di tipo “a” e “b” rappresentano almeno il 50% con almeno il 25% dotati di motilità rettilinea progressiva (tipo “a”) (1,2). 

Il numero medio ideale di spermatozoi totali nel liquido seminale dovrebbe essere 40.000.000-80.000.000 con variazioni fisiologiche del 10-30% fra un esame e l’altro. Nel 2010 la WHO espresse delle linee guida per la valutazione della concentrazione degli spermatozoi.

  • spz/ml  <156 : oligospermia lieve
  • spz/ml  <106: oligospermia media
  • spz/ml <5.000.000:  oligospermia severa
  • pochi e rari spermatozoi: criptospermia
  • spz/ml >250×106 polispermia 

Non esiste un’esatta correlazione fra la concentrazione degli spermatozoi e l’outcome gravidico.

Etiologia: la spermatogenesi dipende dall’integrità dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolare che può essere alterata congenitamente o secondariamente a malattie e traumi di diversa natura. 

  • Idiopatica: rappresenta la maggior parte dei casi; malgrado le indagini condotte non è possibile individuare elementi o condizioni che indichino le ragioni dell’infertilità (3)
  • Patologie ipotalamo-ipofisarie: Deficit isolato idiopatico di gonadotropine, S. di Kallman, S. di Prader-Willi, S. di Sheehan.  La S. di Kallman è una patologia X-linked recessiva, determinata da una mancata migrazione dei neuroni Gn-RH secernenti e dei neuroni olfattori alla 10settimana di vita embrionale; clinicamente i pazienti presentano anosmia, ipoacusia. età ossea e pubertà ritardata, frequente il criptorchidismo, labiopalatoschisi e agenesia dentaria; dati laboratorio: alterazioni del gene KAL-1 e KAL-2 allocato nel cromosoma Xp22-23, deficit di sintesi e/o release di Gn-RH, bassi livelli di LH, FSH, testosterone. Il gene KAL-1 codifica l’anosmina che costituisce uno scaffold per la migrazione dei neuroni olfattori e dei neuroni secernenti Gn-RH. S. di Prader-Willi: microdelezione del cromosoma 15 di origine paterna nella regione 15q11-q13, iperfagia, obesità, ipogonadismo ipogonadotropo (4-6).
  • Danni testicolari secondari (infezioni, traumi testicolari, radioterapia, chemio, sostanze tossiche, ROS), si evidenziano alti livelli plasmatici di FSH ma spesso l’LH è normale perchè le cellule di Leydig sono più resistenti agli insulti esterni. Le più frequenti infezioni dell’apparato genitale sono quelle da parotite epidemica, da clamidia e da gonococco.  L’oligoastenospermia da radiazione è da ricondurre probabilmente a diminuzione dell’irrorazione arteriosa locale.
  • Radicali liberi dell’ossigeno (ROS):  i ROS sono metaboliti dell’ossigeno dosabili con metodi di chemiolumonescenza. I livelli di ROS nel liquido seminale sono più elevati nel 40% dei pazienti infertili e nel 97% dei pazienti con lesioni del midollo spinale (6-8) e nei paz affetti da flogosi delle vie genitali. I ROS comprendono:
  1. gli anioni superossido,
  2. il perossido di idrogeno,
  3. i radicali idrossilici,
  4. i radicali idroperossilici
  5. l’ossido nitrico (NO).

Nel liquido seminale  la produzione di ROS da parte degli spermatozoi e dei leucociti  si è dimostrato essere un evento fisiologico necessario per la maturazione, capacitazione e reazione acrosomiale degli spermatozoi (9) Nel plasma seminale normale c’è un equilibrio tra la produzione di ROS e antiossidanti.  I principali antiossidanti sono:

  • superossido dismutasi
  • catalasi
  • glutatione perossidasi
  • retinolo,
  • α-tocoferolo (Vit E)
  • β-carotene
  • ascorbato,
  • tioli proteici
  • urato
  • glutatione

La predominanza di ROS rispetto agli antiossidanti nel liquido seminale è associata a danni alla membrana plasmatica, frammentazione del DNA degli spermatozoi, apoptosi spermatozoaria (8,10) e sterilità maschile idiopatica (10). Attualmente sono in commercio i tests per lo studio dello stress ossidativo spermatico.

 

  • Problemi immunologici: anticorpi antispermatozoi (ASA) nel liquido seminale e nel siero; Gli spermatozoi sono cellule aploidi cioè con un numero di cromosomi dimezzato rispetto a tutte le altre cellule del corpo. Questa caratteristica li rende “estranei” all’organismo e come tali capaci di indurre una risposta immune quando per un qualche entrano in contatto con il sangue. Ciò avviene quando si creano lesioni della barriera  emato-testicolare conseguenti a stati flogistici, traumi ed infezioni dei testicoli e delle vie genitali.     Se gli ASA si legano alla coda, avremo spermatozoi soprattutto immobili ed agglutinati mentre la presenza di ASA sulla testa degli spz provoca soprattutto danneggiamenti acrosomiali e del DNA.   In ogni caso la presenza di ASA riduce mobilità e capacità fecondante degli spz. (10-22).
  • Abuso di alcool: inibisce la sintesi epatica di testosterone
  • Obesità: le cellule adipose secernono leptina che accelera la pulsatilità di rilascio di Gn-RH da parte dei nuclei ipotalamici ventromediale, dell’eminenza mediale e arcuato mediante l’attivazione del neuropeptide Y e del neurotrasmettitore NO. Le cellule interstiziali testicolari possiedono recettori specifici della leptina (Ob-Rs, Obesity Receptors). La leptina esercita sulle gonadi un  effetto inibitorio principalmente contrastando l’Insulin-like Growth factor-I (IGF-I), il Transforming Growth factor b (TGF-b),    l’insulina ed i glicocorticoidi mediante antagonismo recettoriale. Perciò alti livelli di leptina possono sopprimere la sintesi steroidea e la gametogenesi. Ma anche bassi livelli di leptina possono creare gli stessi problemi per la gametogenesi e la sintesi steroidea (23-25).

ALTERAZIONI GENETICHE – interessano il 15%  dei pazienti infertili  (26-29). 

  • Microdelezioni Y (Yq11): normali i livelli sierici di FSH, LH, testosterone, cariotipo normale. La trasmissione di microdelezioni del cromosoma Y può avere  sul feto di sesso maschile conseguenze cliniche severe quali lo sviluppo di ambiguità sessuale e/o stimmati turneriane.
  • S. di Klinefelter (47,XXY): non-disgiunzione alla IIdivisione meiotica; testicoli piccoli e duri, fibrosi tubuli seminiferi, ipertrofia cellule di Leydig, scarso sviluppo dei caratteri sessuali secondari, Q.I. ridotto, aumento della statura.
  • S. di Jacobs: mancata disgiunzione durante la IIa divisione meiotica nella gametogenesi, oligo-azospermia, testosterone basso o normale, disturbi dell’eiaculazione, lieve ritardo mentale, aggressività, altezza superiore alla media, denti grandi.
  • Fibrosi cistica (mutazione del gene CFTR): La proteina CFTR modula il trasporto di acqua e ioni attraverso la memvrana citoplasmatica dei tubuli seminiferi. Azoospermia o grave oligoastenospermia nel 75% dei casi. CBAVD (Congenital Bilateral Absence Vas Deferens): comporta azzospermia nel 95% dei casi e gravissima olgoastenospermia nel restante 5%, gravi alterazioni morfologiche degli spz, frequentemente si associano microdelezioni del cromosoma Y e della fibrosi cistica.
  • Sindrome dell’X fragile (Xq27.3): alterazione del gene FMR1 localizzato nel cromosoma X (Xq27.3), oligo/azospermia, macrorchidismo, ritardo mentale.
  • S. di Noonan: cariotipo 46,XY, alterazione del gene PTPN11 del cromosoma 12, frequentemente si associano criptorchidismo, ritardo mentale, cardiomiopatie, stimmati turneriane. 
  • S. di Prader-Willi: microdelezione del cromosoma 15 di origine paterna nella regione 15q11-q13, iperfagia, obesità, ipogonadismo ipogonadotropo;
  • Sindrome di Kartagener: modificazione dei tubuli di dineina della pars intermedia degli spermatozoi (e nelle ciglia vibratili dell’apparato respiratorio)

 

  • Varicocele (dal latino “varix”, varice e dal greco “κελε”, gonfiore) è una dilatazione della vena testicolare e del plesso venoso omonimo correlata ad un aumento della pressione venosa di 19 mm Hg circa rispetto ai maschi in assenza di varicocele (91,92).  Può essere classificato in tre gradi: primo grado: dilatazione del plesso venoso spermatico evidenziato solo con la palpazione durante la manovra di Valsalva. Secondo grado: la dilatazione si evidenzia già con la semplice posizione eretta senza necessità di ricorrere alla manovra di Valsalva. Terzo grado: la dilatazione è visibile alla semplice ispezione visiva anche se il paziente è posto in posizione supina. La dilatazione diagnosticata con USG, angiografia o altri mezzi di indagine ma non palpabile è definita come varicocele subclinico (67,68,). Il varicocele è presente nel 15% (range 2-22%) della popolazione adulta e nel 30% (range 19-41%) dei maschi infertili o con parametri seminali alterati (67-71). L’etiologia del varicocele non è ancora completamente chiarita. Secondo una prima teoria, il varicocele è il risultato di differenze anatomiche tra vena spermatica destra e sinistra. Infatti, la vena spermatica interna destra sfocia direttamente nella vena cava inferiore ad angolo acuto, mentre la sinistra defluisce  nella vena renale sinistra ad angolo retto. Si ritiene che questa disparità porta ad un aumento della pressione idrostatica della vena spermatica di sinistra, aumento pressorio che viene successivamente trasferito al plesso venoso spermatico provocandone la dilatazione (89). Una seconda teoria etiologica si basa sul deficit delle valvole funzionali delle vv. spermatiche e conseguente reflusso venoso. Infine, una terza teoria suggerisce che vi è una parziale ostruzione della vena spermatica sinistra a causa della compressione della vena renale sinistra tra l’aorta e l’arteria mesenterica superiore (“fenomeno dello schiaccianoci” o “the nutcracker phenomenon”) (89).  Si crea un aumento di pressione, dilatazione e inversione di flusso nella vena testicolare e nel plesso testicolare per assenza o incompetenza delle valvole lungo l’intera vena gonadica (81,82). La diagnosi è conseguita mediante l’ispezione della zona scrotale e la scansione ecografica color doppler (72-75). Il varicocele generalmente è asintomatico e solo nel 2-10% dei casi si associa a dolore o senso di peso e sensazione di fastidio scrotale. E’ più frequente a sinistra (80-90%), raramente a destra; ancora più raro è il varicocele bilaterale; quest’ultima evenienza risulta statisticamente in aumento a causa delle migliorate tecniche di diagnosi (76-80).  Il varicocele riduce la fertilità e la spermatogenesi. Infatti esso è presente nel 20% dei pazienti con oligoastenospermia.D’altra parte il 75% dei pazienti con varicocele risulta fertile e la varicocelectomia spesso non migliora i parametri seminali o l’outcome gravidico della coppia (96-98). Sono state descritti (83-90,102-105) diversi meccanismi attraverso i quali il  varicocele esercita un’azione negativa sulla funzionalità testicolare:

Incremento della temperatura scrotale e conseguente aumento dei radicali liberi dell’ossigeno
Reflusso di steroidi di provenienza surrenalica (es. catecolamine) o di tossine renali attraverso la vena renale: Queste sostanze provocano vascocostrizione arteriolare e conseguente ipossia e iperproduzione di ROS con  danni all’epitelio germinativo (87-89).
Stasi ematica testicolare con fenomeni degenerativi del DNA spermatico anossia-dipendenti e accentuata apoptosi delle cellule germinali (99)
Declino funzionalità cellule di Leydyg e diminuzione della secrezione di testosterone. Uno studio multicentrico della World Health Organization (WHO) ha dimostrato che gli uomini >30 anni di età con varicocele hanno livelli di testosterone significativamente più bassi rispetto agli uomini con varicocele ma di età <30 anni; tali variazioni così vistose fra i due gruppi di età non si apprezzano negli uomini in assenza di varicocele (93).  Si è ipotizzato che l’abbassamento dei valori di T fosse dovuto ai danni provocati dal varicocele sulle cellule di Leydig; tuttavia questo studio non è stato in grado di escludere un preesistente  deficit secretivo testicolare.  D’altra parte è stato dimostrato che la sola presenza di varicocele non induce sempre ipotestosteronemia e ipogoandismo (94).
Aumento dello stress ossidativo: da aumentata presenza di ROS e/o diminuito potere antiossidante (95)

  • Febbre, Infezioni e flogosi delle vie genitali (31-37)
  • Iperprolattinemia – può essere idiopatica ma quasi sempre è dovuta a prolattinoma ipofisario. I valori sierici normali di HPRL sono 14 ± 2.2 ng/ml mentre nei paz. con oligoastenospermia si riscontrano valori di >30  ng/ml (range 30-120 ng/ml).  Variazioni estemporanee possono essere dovute a stress o traumi. L’iperprolattinemia induce diminuzione dei pulses di Gn-RH da parte dell’ipotalamo e, conseguentemente, iposecrezione gonadotropinica da parte dell’adenoipofisi. In questi paz si riscontrano alti livelli di estradiolo e normali o bassi livelli di testosterone (38-43).
  • Alterazioni delle tight junctions dell’epididimo: Un epitelio è classificato come “tight” o  “leaky” in base alla capacità delle tight di prevenire o meno il passaggio di liquidi o soluti. Le tight junctions testicolari sono fondamentali per conservare  il fisiologico ambiente epididimario dove si completa la maturazione degli spermatozoi, impedire variazioni di pH e le aggressioni immunologiche dell’epitelio germinativo (47). Le tight junctions permettono la normale secrezione di proteine e ioni coinvolti nella maturazione degli spz. e nella codificazione delle β-defensine (48-67).  
  • Ipotiroidismo  è associato con la sterilità nel 0,5% degli uomini; è facilmente diagnosticabile e curabile.
  • Criptorchidismo: è presente in 3% dei neonati di sesso maschile a termine. Ad un anno di età, solo l’1% dei ragazzi ha un testicolo ritenuto. Se lasciato in sede eteropica, undescended, il testicolo va incontro a difetti di maturazione e infertilità oltre che a deviazione neoplastica. 

 Tab. 1 – Etiologia dell’oligospermia: 

idiopatica
Patologie ipotalamo-ipofisarie: deficit isolato idiopatico di gonadotropine, S. di Kallman, S. di Prader-Willi, S. di Sheehan.
disfunzione gonadica primaria: Klinefelter, Kartagener, Jacobs, fibrosi cistica, CBAVD, alterazioni delle tight junctions
disfunzione gonadica secondaria: chemioterapia, radioterapia, traumi, torsioni del testicolo, microlitiasi testicolare
disordini genetici (15%): alterazioni cromosoma Y: microdelezioni, rings, inversioni, isocromosomi, traslocazioni; S. Klinefelter (47,XXY); S. di Jacobs (47,XYY), trisomia 21; Fibrosi cistica (mutazione del gene CFTR); CBAVD; S. di Noonan; S. di Prader-Willi, S. di Kartagener
deficit enzimatici della steroidogenesi
iperprolattinemia: presente nel 2% dei pazienti con oligoastenospermia 
alterazione del rapporto E2/Testosterone
ipotiroidismo
agenti patogeni: alcool, cocaina, marjiuana,  fumo, febbre, insonnia, stress
obesità
esposizione a fonti di calore: frequenti bagni termali, saune, personal computer
farmaci: Salazopirina, antibiotici, ormoni steroidei
proteina Catsper: assenza della proteina CatSper
infezione del tratto genitale (parotite epidemica, malattie sessualmente trasmesse, TBC)
anticorpi antispermatozoi (ASA)
Eccesso o difetto di radicali liberi dell’ossigeno (ROS)
Varicocele di grado III-IV°
intervallo molto lungo o troppo corto dalla precedente eiaculazione,

 

DIAGNOSTICA:

Anamnesi

Esami generali di laboratorio: 

  • FSH (v.n. 1-10 mUI/ml): nei paz. con varicocele si osservano valori leggermente elevati di FSH (110,101)
  • LH
  • Inibina beta: i livelli di inibina B negli uomini normalmente fertili sono decisamente più elevati di quelli che si riscontrano nei soggetti con problemi di fertilità. Di solito, al test dell’inibina B si associa quello dell’FSH.
  • Prolattina
  • Estradiolo (v.n. <65 pg/ml)
  • Testosterone (v.n. 3-10 ng/ml)
  • DHT
  • SHBG
  • Cortisolemia
  • Prolattinemia
  • T3, T4, TSH
  • USG transrettale
  • glicemia, PSA, emocromo, PT, PTT, AT III, indici di funzionalità epatica, renale e tiroidea,  esame urine, 

Esame obiettivo generale: struttura corporea e massa muscolare, distribuzione adiposa e pilifera, esplorazione rettale (tono e contrattilità dello sfintere), palpazione della prostata (volume e consistenza), pressione arteriosa e frequenza cardiaca, polsi periferici (femorali, poplitei, malleolari), cicatrici chirurgiche.

Esame obiettivo genitale: dimensioni ed aspetto del pene, dimensioni dei testicoli (v.n. >7 ml), alterazioni cutanee, secrezioni uretrali, riflesso bulbo-cavernoso, testicoli ed epididimi, deferenti, varicocele.

SPERMIOGRAMMA: per valutare numero, motilità e forma degli spermatozoi, esame biochimico e ricerca di fenomeni flogistici e disordini immunitari. 

  • Raccolta campione – Il campione iniziale deve essere raccolto tramite masturbazione dopo un periodo di astinenza sessuale di un tempo minimo di 2 giorni ad un massimo di 7  giorni. Rispettare il periodo di astinenza sessuale permette di paragonare i dati seminali a valori standard di normalità. Inoltre, un’astinenza troppo prolungata provoca accumulo di spermatozoi con possibile riduzione della motilità e alterazione della morfologia, mentre un’astinenza troppo breve può causare la riduzione del volume dell’eiaculato e del numero degli spermatozoi. La raccolta tramite coito interrotto non è una modalità idonea in quanto si può verificare la perdita della prima frazione dell’eiaculato, che di solito contiene la più alta concentrazione di spermatozoi e può comportare una contaminazione del liquido seminale con secrezioni vaginali che possono interferire sulla motilità degli spermatozoi. Essendo il campione molto sensibile a sbalzi di temperatura, è importante una volta compiuta la raccolta evitare escursioni termiche durante il trasporto del campione in laboratorio. Condizioni febbrili di origine virale o batterica, terapie con farmaci, l’assunzione di anabolizzanti per uso “sportivo” e molti altri eventi patologici o terapeutici, possono interferire sulla qualità del campione seminale.
  • La fluidificazione del liquido seminale segue l’iniziale coagulazione. Se dopo 60 minuti la fluidificazione non è completa, si parla di fluidificazione ritardata, quadro compatibile con disturbi prostatici. La misurazione viene effettuata facendo percolare il liquido lungo le pareti della provetta osservando la qualità del liquido contro una sorgente luminosa.
  • Concentrazione degli spermatozoi: il numero degli spermatozoi è valutato al M.O. utilizzando la camera di Makler (Sefi Medical Instrument). In caso di criptozoospermia però, è necessario ricorrere alla camera di Neubauer che al centro della griglia contiene 25 quadrati grandi ognuno dei quali contiene 16 quadrati piccoli.  Per campioni che contengono meno di 10 spermatozoi per quadrato grande, devono essere contati gli spermatozoi dell’intera griglia di 25 quadrati grandi, per campioni contenenti da 10 a 40 spermatozoi per quadrato grande è necessario esaminare dieci quadrati grandi, mentre per campioni con più di 40 spermatozoi per quadrato grande dovrebbero essere contati gli spermatozoi di 5 quadrati grandi. In condizioni normali la concentrazione di spermatozoi deve essere <15.000.000/ml sec. il World Health Organization (WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen) nel 2010 (1). 
  • Viscosità –  La misurazione della viscosità avviene facendo gocciolare il liquido da una pipetta, osservando come le gocce dovrebbero susseguirsi in maniera ritmica una dopo l’altra. Una diminuzione della viscosità può associarsi a scarsa componente cellulare spermatica mentre l’aumento della viscosità visibile con la formazione di filamenti può derivare da uno stato di flogosi delle vie spermatiche.
  • volume dell’eiaculato: 2-6 ml rappresenta il volume normale; volume >6 ml è rappresentato come iperposia e si ritrova spesso in condizioni di flogosi delle vie seminali; un volume seminale <2 ml siamo è definito come ipoposia e si riscontra in caso di agenesia dei dotti deferenti, ostruzioni distali, eiaculazione retrograda parziale, ipogonadismo e problemi immunologici
  • morfologia –  La morfologia spermatozoaria è strettamente correlata al tasso di concepimento spontaneo e al tasso di fertilizzazione in vitro. In condizioni normali la percentuale di spz normali deve essere >14% (WHO 2010), altrimenti si tratta di teratozoospermia. Tra le alterazioni morfologiche desta particolare attenzione la presenza di spz a testa rotonda (globozoospermia) a causa  dell’assenza della membrana acrosomiale e dell’acrosina, entrambe fondamentali per la penetrazione dello spz. nell’ovocita (5).
  • esami biochimici la concentrazione di fruttosio è il miglior marker della funzionalità delle vescicole seminali nei pazienti infertili. Fruttosio e carnitina (rispettivamente utili come sorgente e produzione di energia)  sono importanti nel metabolismo e nella motilità degli spermatozoi;  Lo zinco ha probabilmente una funzione battericida diretta e indiretta, e stabilizza la cromatina degli spermatozoi. Le secrezioni delle vescicole seminali sono importanti per motilità spermatica, la stabilità della cromatina nucleare e la soppressione dell’attività immunitaria nel tratto riproduttivo femminile. Modesti livelli di ac. citrico e fruttosio si osservano  nel liquido seminale di pz. oligoastenospermici (43,44).
Biochimica liquido seminale
parametro sede di produzione valori normali
Fruttosio  vescichette seminali 200-600 mg/dl
fosfatasi acida  prostata 70-700 UI/L
acido citrico prostata 200-900 mg/dl
carnitina epididimo 0.2-0.4 μmol/ml
zinco  prostata 2-40 mg/ml
  • spermiocultura – . La presenza di leucociti con valori >1×106/ml  è sempre indice di infiammazione/infezione delle vie seminali (epididimo, prostata e vescicole seminali). La flogosi delle vie seminali provoca un’aumentata concentrazione di ROS (radicali liberi dell’ossigeno), un’alterata reazione acrosomiale, un’alterata adesione e penetrazione nella zona pellucida e danneggiamento del DNA (frammentazione) degli spermatozoi. Le infezioni delle vie genitali costituiscono, quindi, una delle cause più frequenti di riduzione della capacità riproduttiva maschile, soprattutto in quelle forme definite “silenti”, asintomatiche, non curate per l’assenza di segni clinici soggettivi; l’intervallo tra il contagio sessuale e la comparsa di infertilità è spesso di molti anni (32-36).  Prima di raccogliere lo sperma, il paziente deve urinare, dopodiché deve lavarsi le mani ed il pene con sapone, e sciacquare via ogni traccia di sapone ed asciugarsi con un asciugamano pulito. Il contenitore per il liquido seminale deve essere sterile, ed il tempo intercorrente tra raccolta e l’inizio dell’analisi al laboratorio di microbiologia non deve superare le tre ore. I principali agenti patogeni sono:
    1. Neisseria gonorrhoeae: Dopo un breve periodo di incubazione, 4-5 giorni, più dell’80% dei maschi presenta i sintomi dell’infezione primaria. Le uretriti gonococciche acute sono caratterizzate da abbondante essudato cremoso giallastro: nelle forme croniche l’essudato è meno tipico ed abbondante.
    2. Chlamydia trachomatis: è causa di malattie gravi sia per gli scarsi sintomi, sia per le cicatrizzazioni che provoca e che comportano importanti sequele specie per la fertilità. Essa è responsabile di oltre il 50% delle uretriti non gonococciche e di gran parte di quelle post-gonococciche. L’uretrite da Chlamydia può complicarsi con orchi-epididimite, prostatite, vescicolite, tutte causa di anomalie nella produzione, nella funzione e nel trasporto degli spermatozoi, che possono anche comportarsi come veicolo dell’infezione. L’esame viene eseguito su tampone uretrale.
    3. Mycoplasmi – Nell’uomo possono determinare uretriti, prostatiti e prostato-vescicoliti subacute, spesso accompagnate da emospermia; sono stati anche descritti casi di epididimiti e balaniti. Tra gli agenti infettivi i Mycoplasmi sono al primo posto come causa di infertilità maschile.
    4. Trichomonas vaginalis – Colonizza l’uretra, la prostata, le vescicole seminali, l’epididimo ed i testicoli. Spesso si è portatori asintomatici del parassita, potendo manifestare una leggera uretrite che normalmente non induce il paziente ad un controllo medico.

Ancora non è stata dimostrata l’efficacia del trattamento antibiotico nel migliorare la possibilità di concepimento, ma un’infezione seminale può nel tempo creare ostruzione delle vie genitali maschili e femminili, predisporre all’ aborto e – comportare disturbi minzionali nella seconda e terza età.

  • Citofluorimetria: Per valutare i parametri seminali abbiamo a disposizione le camere di conta e il microscopio; la concentrazione viene valutata utilizzando la camera di Makler o di Neubauer, con le quali noi contiamo solo una piccola parte delle cellule presenti nell’eiaculato ed estrapoliamo pertanto la concentrazione sulla base di una notevole approssimazione; la mobilità, risente fortemente della soggettività dell’operatore che deve discriminare in maniera molto approssimativa i differenti tipi di motilità nemaspermica e la percentuale degli spermatozoi con le diverse tipologie di mobilità; un dato meno soggettivo è rappresentato dalla valutazione della morfologia, ma possiamo contare massimo 100-200 spermatozoi per vetrino, che dal punto di vista statistico sono un numero scarsamente rappresentativo se rapportato alle centinaia di milioni che possono essere presenti nell’eiaculato. Un aiuto in questo senso è venuto verso la fine degli anni ’70 dalla citofluorimetria, inizialmente utilizzata quasi esclusivamente per indagini immuno-onco-ematologiche e successivamente anche per lo studio degli spermatozoi.  La citofluorimetria permette di analizzare campioni cellulari statisticamente accettabili, riducendo in questa maniera il fenomeno della variazione. Il principio su cui si basa la citofluorimetria può essere schematizzato nel seguente modo: una sospensione cellulare viene fatta aspirare dallo strumento, queste cellule si disporranno in un flusso unicellulare che viene intercettato da un raggio laser convogliato da una lente, questo raggio subirà un destino diverso sulla base delle caratteristiche cellulari andando quindi ad essere intercettato da filtri e fotomoltiplicatori che in ultima analisi trasformeranno il segnale elettrico in diagrammi computerizzati.

 

TEST IMMUNOLOGICI: ricerca di anticorpi sulla superficie degli spz. e/o nel liquido seminale. Le IgG hanno effetti citotossici mentre le IgA hanno effetti agglutinanti. Gli anticorpi antispermatozoi sono secreti dalle ghiandole sessuali accessorie e si ritrovano quindi sulla superficie degli spermatozoi e nel plasma seminale, raramente nel siero.  

  • Immunobead test: si utilizzano immunoglobuline antiumane di coniglio.  Gli spz vengono osservati al microscopio a contrasto di fase  400x. Le immunoglobuline aderiscono alla superficie. Si valutano contemporaneamente la presenza di IgG e IgA  (v.n. <50% degli spz)
  • MAR test (Mixed Antiglobulin Reaction test) IgG e IgA: Si mettono a contatto gli spermatozoi, separati dal liquido seminale e ripetutamente lavati mediante centrifugazioni e quindi risospesi in 10 ml di soluzione tampone, e 10 ml di particelle di lattice ricoperte di immunoglobuline IgG o IgA. Dopo 10 minuti di incubazione, in presenza di anticorpi sulla superficie degli spz, le particelle di lattice aderiranno alla superficie degli spz. che progressivamente diminuiranno di mobilità e si aggregheranno. In condizioni di normalità, gli spz con anticorpi sono  <10%.  Un MAR positivo con titolazione >50% (sterilità immunitaria) impone il trattamento della coppia con la tecnica ICSI.
  • Swelling test: il test si basa sulla semipermeabilità della membrana cellulare integra.
  • Valutazione della reazione acrosomiale indotta: a seguito dell’interazione fra l’acrosoma e la zona pellucida, si assiste alla reazione acrosomiale che inizia con l’ingresso di ioni calcio nel citoplasma e l’alcalinizzazione di quest’ultimo. Entrambi questi fenomeni possono essere artificialmente indotti mediante lo ionoforodel calcio A23187.  Nel rimodellamento citoplasmatico gli istoni sono sostituiti dalla protamina (6).
  • Test di penetrazione nella zona pellucida: si mettono a contatto gli spz con la zona pellucida, tagliata mediante microdissettori, di ovociti non fertilizzabili conservati in soluzione salina concentrata per diversi mesi derivati da biopsie ovariche, cadaveri o FIV. Si contano gli spz legati alla zona pellucida. 
  • Sperm mucus penetration test
  • Post-coital test
  • Test all’arancio di acridina: in condizioni normali >70% degli spermatozoi appariranno di colore verde mentre gli spz con DNA denaturato si coloreranno in verde.
  • Citologia spermatica mediante agoaspirato testicolare: permette di studiare l’epitelio germinativo del testicolo e le fasi del processo di gametogenesi.  L’agoaspirazione viene eseguita con un sottile ago, in ambulatorio, previa una anestesia da contatto (spray) con minimo discomfort del paziente. I quadri che emergono sono: normale, sindrome a cellule di Sertoli, blocco maturativo spermatogoniale/spermatocitico, ipospermatogenesi. 
  • Valutazione delle aneuploidie spermatiche tramite citofluorimetria di flusso
  • Protamina: il deficit di protamina è correlata con l’attività alla CMA3 e costituisce un parametro di outcome negativo (fallimento della fertilizzazione) più affidabile dell’attivita della CMA3 e degli altri parametri seminali (4-7).
  • Cromomicina A3: correlato positivamente con le percentuali di fertilizzazione (4).
  • FISH (Sperm Fluorescence In Situ Hybridizations): permette di evidenziare aneuploidie e diploidie spermatiche che sono molto  frequenti nei pazienti con oligoastenospermia grave (12).
  • TUNEL test su liquido seminale per la ricerca di frammentazioni del DNA
  • Ricerca di microdelezioni del cromosoma Y (su sangue periferico)
  • Cariotipo (su sangue periferico)
  • Ricerca e dosaggio della proteina CatSper: Se la «corrente» è accesa lo spermatozoo muove la coda e può fertilizzare una cellula uovo. Se invece «manca la corrente» la cellula seminale maschile non è in grado di fare il suo lavoro . Questo si sospettava da tempo, ma ora , per la prima volta, l’attività elettrica degli spermatozoi è stata «catturata», si apre la possibilità di accendere o spegnere la corrente che attraversa la membrana di un singolo spermatozoo per mettere a punto un nuovo contraccettivo maschile. L’annuncio della scoperta è stato dato da una ricerca pubblicata sulla rivista Nature. Lo studio è stato condotto negli Stati Uniti presso il Children’s Hospital di Boston e nell’istituto Howard Hughes. Riuscire a controllare la corrente che attraversa la cellule germinale maschile significa essere in grado di ridurre l’attività della proteina chiamata CatSper, scoperta nel 2001 nello spesso ospedale di Boston da David Clapham. Finora si sapeva che questa proteina è attiva soltanto nella coda degli spermatozoi maturi ed è stato dimostrato in esperimenti su animali che quando la proteina è assente c’è completa infertilità. I loro spermatozoi non riescono infatti ad agitare la coda in modo abbastanza energico e non hanno perciò la forza necessaria per penetrare attraverso la membrana che avvolge l’ovocita. Misurando direttamente l’attività elettrica, Yuriy Kirichok e Betsy Navarro hanno dimostrato che CatSper è uno dei principali canali che permettono agli ioni di calcio di entrare nella coda dello spermatozoo. Il flusso del calcio, misurabile come una corrente elettrica, «accende» le proteine-motore della coda e dà allo spermatozoo la spinta necessaria a raggiungere l’ovocita. Quindi i ricercatori si sono accorti che la corrente si rilevava soltanto negli spermatozoi di topi normali, ma non in quelli di topi che non hanno la proteina CatSper. «Se si trova un elemento capace di bloccare la corrente, questo potrebbe essere utilizzato come contraccettivo maschile» ha detto Navarro.

FRAMMENTAZIONE DNA SPERMATICO

  1.  sperm chromatin dispersion (SCD)
  2. Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling (TUNEL)

TUNEL test – E’ un esame specialistico che sta assumendo sempre più interesse e sempre più spesso viene richiesto per lo studio dell’infertilità maschile. La frammentazione del DNA spermatico può attualmente fornire indicazioni importanti nella valutazione per un eventuale intervento correttivo di varicocele anche ad età avanzata, ma fornisce indicazioni correlate anche ai tassi di successo delle tecniche di PMA di I-II° livello.
Il DNA spermatico rappresenta il patrimonio genetico paterno insito nella testa dello spermatozoo, patrimonio che deve essere trasportato integro fin nell’ovocita per fondersi col DNA materno. 
Eventuali difetti di costituzione delle catene del DNA, prodottesi già durante la meiosi spermatica oppure la rottura di uno o di entrambi i  filamenti del DNA durante la migrazione intrauterina e fino al III° distale tubarico. Spermatozoi con DNA frammentato non può fertilizzare o, se riesce a farlo, dà luogo ad embrioni non vitali, che attecchiscono difficilmente o danno luogo ad aborti ricorrenti precoci. Normalmente spermatozoi con DNA frammentato sono presenti nel seme sia di soggetti fertili che infertili, ma esiste un valore soglia (cut-off) di danno (25%)  oltre il quale la fertilizzazione e il successivo sviluppo dell’embrione vengono compromessi. Coppie nelle quali il seme del partner esibisce una percentuale di spermatozoi con DNA frammentato superiore al valore soglia, hanno una ridotta probabilità di concepire naturalmente. Le frammentazioni del DNA spermatico compromettono non solo le fecondazioni spontanee ma anche quelle assistite e sono correlate negativamente con la frequenza di gravidanza in FIVET e in ICSI. Le cause principali di frammentazione del DNA sono rappresentate da stress ossidativo rappresentato da elevate e prolungate esposizioni ai radicali liberi dell’ossigeno non adeguatamente neutralizzati dagli antiossidanti. Lo stress ossidativo associato a uso di droghe, il fumo di sigaretta, l’esposizione a inquinanti ambientali e occupazionali, l’età avanzata, varicocele, elevata temperatura testicolare (computer portatili, vasche idromassaggio) e la cattiva alimentazione.

Il trattamento con antiossidanti e con gonadotropine può ridurre il danno del DNA spermatico. La capacitazione con gradienti di densità è il metodo migliore per incrementare il tasso di fecondazione da parte di permatozoi con alte percentuali di frammentazione di DNA (91-99).  

TERAPIA DELL’OLIGOASTENOSPERMIA:
  1. medica
  2. chirurgica
  3. tecniche PMA

Terapia medica:  è la terapia di prima scelta e va sempre ricercata prima di passare alle tecniche PMA che bypassano il problema oligoastenospermia ma sono gravate da alti costi e distress. Lo scopo della terapia farmacologica è  quello di migliorare la concentrazione degli spermatozoi e il potenziale di fertilità.

  • Gn-RH pulsatile
  • Antiestrogeni: La terapia con antiestrogeni (Clomifene e tamoxifene) è controindicata ed inutile in pazienti ipergonadotropi. E’ gratificata da una percentuale del 30% di gravidanze pur subendo tutt’ora di numerose critiche e perplessità. Gli antiestrogeni competono con gli estrogeni a livello recettoriale mimando una situazione di ipoestrogenismo che stimola  la secrezione ipotalamo-ipofisaria per meccanismo di feed-back positivo (192).  Secondo molti AA. la combinazione di tamoxifene + testosterone (Nolvadex® cpr 10-20 mg a giorni alterni e metil-testosterone 3 mg/die per 3-4 mesi) sembra avere un’efficacia superiore al clomifene (Clomid® cpr 50 mg: 1/2 cpr a giorni alterni per 3-4 mesi). Alcuni AA. ipotizzano un’azione diretta del tamoxifene a livello testicolare grazie all’azione antiossidante del tamoxifene.
  • Meropur fl (FSH + LH): una fiala a giorni alterni im/sc; la somministrazione di gonadotropine è inutile in caso di ipergonadotropinemia.
  • Gonasi (LH) 2.000 UI fl: una fiala insieme a Meropur 
  • Antiprolattinemici: Cabergolina (Dostinex® cpr 0.5 mg) ½ cpr ogni tre giorni o bromocriptina (Parlodel® cpr 2.5 mg) 2.5 mg/die per 6 mesi, normalizzano i valori sierici della prolattina ma non hanno alcuna efficacia positiva sui parametri seminali. 
  • Corticosteroidi: la terapia con corticosteroidi per ridurre la concentrazione di anticorpi antisperma (ASA) nel siero e nel liquido seminale è tutt’ora soggetta a numerose contestazioni e controversie. 5-15 mg/die di Prednisolone (Urbason® cpr 4 mg) oppure metilprednisone (Deltacortene® cpr 5 mg, 25 mg) è somministrato per 3-4 mesi per ridurre la concentrazione di ASA. siccome i risultati sono parziali e non duraturi, in caso di inseminazione artificiale si somministra ulteriormente al partner maschile 20 mg/die di prednisone  dal 1° giorno al 10° giorno del ciclo e poi 5 mg/die fino al giorno dell’ovulazione della partner. La riduzione degli ASA è sempre parziale, limitata nel tempo e gravata da molti effetti collaterali; in caso di insuccesso, il ricorso alle tecniche di fecondazione in vitro riesce a superare il problema.
  • Indometacina farmaco della categoria FANS (Indoxen cps 25, 50 mg; supposte 50 mg, 100 mg): 25 mg/die per 3 mesi. 
  • Inibitori dell’aromatasi (letrozolo, anastrozolo) in caso di alterato rapporto estradiolo/testosterone a favore del primo
  • Estrogeni e testosterone in combinazione a basse dosi (etinil estradiolo 4.0 mcg e metiltestosterone 3.6 mg/die per os per 90-120 giorni): migliorano numero e motilità degli spz compresi i casi di severa oligoastenospermia.  Questo tipo di terapia è l’unico capace di migliorare l’oligoastenospermia in pazienti con FSH elevato.   Etinilestradiolo cpr 1 mcg, 10 mcg
  • Testosterone rebound therapy: alti dosi di testosterone azzerano l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadica con effetto rebound al termine della terapia e aumentata sensibilità recettoriale alle gonadotropine.
  • Testosterone undecanoato in associazione con tamoxifene citrato: 4 cicli di CC 25 mg/die e 5 giorni di intervallo; 
  • Carnitine: Questi farmaci svolgono un importante ruolo antiossidante nel metabolismo cellulare con particolare tropismo per il testicolo e l’epididimo e migliorano pertanto la motilità e la funzione fecondante degli spermatozoi (192). 
  • Vitamina E, Vitamina C, anti-ossidanti, carnitina, zinco, dieta iperproteica.
  • Acetil-cisteina: Fluimucil bustine 600 mg, cpr efferv. 600 mg
  • Tribulus terrestris, Ginseng, DHEA, Vit B6
  • Proxeed NF bustine (L-Carnitina + Acetil-L-carnitina + Fruttosio + ac. Citrico + Coenzima Q10  + vit B12)
Preparazione officinalis multivitaminica in capsule o bustine (1×2/die per 90 gg)
  1. Tribulus terrestris 300 mg
  1. Ginseng 400 mg
  1. Vitamina B6 100 mg
  1. DHEA 100 mg
  1. Lattulosio 100 mg

Life style: controllo del peso, evitare fumo, alcoolici e droghe, eccessi dietetici, vita sedentaria, abiti attillati, luoghi eccessivamente caldi e affollati. Lo stress sia fisico che psichico esercita un ruolo importante sull’infertilità; allo stress è associato un innalzamento dei livelli di endorfina responsabile dell’incremento dei livelli di prolattina e della riduzione dei livelli di LH a cui si associa ipogonadismo e dei livelli di FSH a cui si associano disturbi della gametogenesi. Ma le terapie con antidepressivi deprimono la steroidogenesi e la gametogenesi. Altri farmaci con effetti simili sono gli steroidi anabolizzanti, i farmaci contro l’artrite reumatoide,  

L’alcool ha un’azione diretta sull’ipotalamo e sull’ipofisi determinando una riduzione dei livelli di LH; è inoltre responsabile dell’atrofia dei tubuli seminiferi, dell’oligozoospermia e dell’elevato numero di spermatozoi con atipie morfologiche. L’aumento della concentrazione di estrogeni serici come effetto dell’aumentata aromatizzazione epatica del testosterone e dell’aumentata conversione dei precursori degli ormoni androgenici surrenalici in estrone è associata a condizione di ipogonadismo. La sintesi di questi precursori è stimolata tanto dall’etanolo che dal prodotto del metabolismo epatico dell’etanolo ovvero l’acetaldeide.

 TERAPIA  CHIRURGICA:

Le cause maschili di sterilità che vanno affrontate chirurgicamente sono;

a) Orchidopessi: purtroppo la ritenzione addominale di un testicolo o di entrambi, se non viene corretta in giovanissima età, porta alla degenerazione del tessuto responsabile della produzione spermatica e spesso alla formazione di autoanticorpi antispermatozoi. L’intervento di orchidopessi deve essere effettuato appena possibile per limitare i danni testicolari.

b) Varicocelectomia:  quasi tutti gli AA. sono concordi nel consigliare l’intervento chirurgico quando un varicocele di III-IV° è associato ad alterazione della quantità e/o qualità degli spermatozoi o a dolore testicolare, riduzione del volume testicolare sinistro >2-3 ml rispetto al controlaterale. In passato numerosi Autori riportarono significativi miglioramenti dei parametri seminali dopo varicocelectomia e soprattutto la concentrazione degli spz seminali e l’indice di frammentazione del DNA spermatico. Dopo i primi entusiasmi però comparvero i primi lavori che misero in discussione l’efficacia dell’intervento chirurgico soprattutto dopo l’introduzione delle procedure di PMA (75,97). 

Attualmente esistono due opzioni di trattamento per i soggetti affetti da varicocele: la legatura subinguinale del plesso venoso testicolare con tecnica  microchirurgica con l’utilizzo di luope di iingrandimento  in anestesia locale e la scleroembolizzazione percutanea sec. Tauber. Si tratta di interventi eseguiti in regime di Day Hospital (110-120).  

L’approccio inguinale comporta un’incisione di 3-5 cm sul canale inguinale, l’apertura dell’aponeurosi obliqua esterna e l’isolamento del funicolo spermatico. Il funicolo è sollevato le vene spermatiche esterne che accompagnano il funicolo spermatico sono identificate e legate. I vasi deferenti, vasa vasorum, l’arteria testicolare e i linfatici sono conservati. Dopo l’intervento, il deflusso venoso del testicolo avverrà attraverso il sistema venoso della pudenda interna (121-130). 

Con l’approccio subinguinale occorre legare un numero tre volte maggiore di vene spermatiche da legare, l’identificazione dell’arteria testicolare è meno semplice a causa della compressione da parte del bordo dell’anello inguinale esterno.

c) Le cisti dell’epididimo: anche quando sono piuttosto piccole, possono essere responsabili di oligo-azoospermia e devono essere asportate chirurgicamente per il sospetto di deviazione neoplastica.

TECNICHE PMA: Per l’IVF standard occorrono ≥2.000.000 spz mobili/eiaculato altrimenti si deve ricorrere a procedure di microiniezione (ICSI). I risultati dipendono dalla qualità del seme e in particolare dalla morfologia e motilità più che dal numero degli spermatozoi. Per quanto riguarda la morfologia Van Hoorhis afferma che una percentuale di spz con acrosoma intatto <40% ha un PR nullo.

 In conclusione, anche se le nuove tecnologie hanno rivoluzionato il trattamento delle coppie sterili, dobbiamo ancora cercare di trovare la causa di infertilità nel maschio. Oligoastenospermia può essere trattata e migliorata in molti casi, ed il metodo di trattamento dipende dall’eziologia. La terapia non specifica ha la capacità potenziale di migliorare la fertilità degli spermatozoi in alcuni uomini con oligospermia idiopatica. Le tecniche PMA restano l’unica terapia a disposizione per quei pazienti che non hanno risposto alla terapia o per le coppie che preferiscono questo tipo di terapia.

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Coltura gameti ed Embrioni

MASTER II livello – Biotecnologie Applicate alla Riproduzione Assistita : ICSI e l’acido ialuronico per la selezione di spermatozoi con DNA maturo

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Un’alternativa all’uso del PVP (poli vinil pirrolidone) per la selezione degli spermatozoi da utilizzare  al momento della ICSI è quella dell’acido ialuronico. L’uso del PVP permette di rallentare i movimenti dello spermatozo e  di osservare lo spermatozoo morfologicamente migliore per il suo utilizzo nella microiniezione tenendo presente, altresì che tale sostanza potrebbe avere effetti tossici sull’ovocita.

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Andrologia

Hamster test

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test in vitro che saggia la capacità che hanno gli spermatozoi di penetrare la membrana plasmatica (oolemma) e giungere nel citoplasma (ooplasma)  dell’ovocita; si usano  per questo test ovociti di criceto zona free cioè liberati dalla Zona Pellucida (ZP).

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Anatomia, Andrologia, Sessualità, Spermiogramma

Apparato genitale maschile

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L’apparato genitale maschile può essere suddiviso schematicamente in:

  • organi genitali esterni : il pene e lo scroto;
  • organi genitali interni: i testicoli, gli epididimi, i vasi deferenti, le vescichette seminali, la prostata, i dotti eiaculatori, le ghiandole bulbo-uretrali di Cowper, l’uretra.

 

ORGANI GENITALI ESTERNI

Pene
Il pene costituisce l’organo deputato ad introdurre gli spermatozoi all’interno della vagina durante il rapporto sessuale. Il pene è formato anteriormente da una parte conoide o testa o glande e da una parte centrale cilindroide chiamata asta o corpo. Sul glande si trova l’apertura esterna dell’uretra dalla quale fuoriescono l’urina e lo sperma. La sua forma e consistenza si possono modificare durante l’erezione, fenomeno che interviene con lo stimolo sessuale, in seguito a stimolazioni nervose. Tale capacità si deve alla sua particolarità anatomica, costituita da tre strutture cilindriche essenzialmente costituite da da lacune vascolari racchiuse da lamine fibrose: il corpo spongioso e i due corpi cavernosi. Il corpo spongioso è localizzato posteriormente, circonda l’uretra e, a livello dell’apice del pene, va a formare il glande. Le due strutture laterali, chiamati corpi cavernosi, presentano centralmente un’arteria longitudinale, a. cavernosa, che, dividendosi in ramificazioni vascolari più piccole, si distribuisce a tutto il tessuto cavernoso. I corpi cavernosi, ma non il corpo spongioso, sono rivestiti da una spessa lamina fibrosa: la fascia vaginale. La lunghezza media del pene è di 8.8 cm in posizione flaccida e 12.9 cm in erezione. 

La tunica albuginea è una struttura costituita da fasci di fibre collagene disposti a formare sia uno strato interno, circolare, sottile, che circonda e si addentra nel tessuto cavernoso, sia uno strato esterno, longitudinale, incompleto, che si assottiglia notevolmente a livello ventrale, a ridosso della spongiosa uretrale. Lo spessore dell’albuginea è variabile con valori compresi fra i 2-3 mm nel pene flaccido e gli 0,5 mm durante l’erezione. Dallo strato profondo dell’albuginea originano i fasci che costituiscono il setto mediano e i pilastri intracavernosi, strutture di sostegno a disposizione radiata. Il parenchima dei corpi cavernosi è costituito da una rete di trabecole, composte da uno scheletro fibroso e da muscolatura liscia, che delimitano degli spazi intercomunicanti rivestiti da endotelio, detti caverne o lacune

Lo strato subalbugineo è costituito da piccole lacune scarsamente comunicanti fra loro, attraversate dal plesso venoso sottotunicale. I corpi cavernosi sono fusi sulla linea mediana, eccetto che nella porzione prossimale, dove si dividono per formare le radici affusolate, dette crura. Le crura sono ancorate fermamente da ciascun lato al periostio dei rami ischiatici e sono rivestite sulla loro superficie caudale dai muscoli striati ischio-cavernosi. Il corpo spongioso impari e mediano, è situato ventralmente, in uno spazio creato dai due corpi cavernosi, ed è attraversato dall’uretra. Nel suo tratto distale, il tessuto spongioso si espande nel glande. La base del glande aderisce alle estremità distali arrotondate dei corpi cavernosi. La porzione prossimale del glande è di diametro appena maggiore rispetto all’asta del pene e sporge posteriormente formando la corona. Il corpo spongioso è anch’esso costituito da tessuto muscolare liscio, ma in esso prevalgono le fibre elastiche. Diversamente dai corpi cavernosi, il corpo spongioso è rivestito solo da una sottile fascia, che ricopre il tessuto sinusoidale, costituita da fibre elastiche e cellule muscolari lisce.  Questa differenza fra albuginea dei corpi cavernosi e fascia del corpo spongioso è finalizzata, sia a limitare la rigidità peniena in erezione, che a permettere la pervietà del lume uretrale durante l’eiaculazione. Una differenza importante rispetto al tessuto cavernoso, è la presenza nel corpo spongioso delle ghiandole parauretrali, situate dorsalmente all’uretra per tutta la sua estensione nella spongiosa. Nel tratto prossimale il corpo spongioso si espande a formare il bulbo dell’uretra. Il bulbo dell’uretra si trova nello spazio perineale superficiale, a contatto con il diaframma urogenitale. Il muscolo bulbocavernoso, striato, ricopre il bulbo dell’uretra ed è responsabile con le sue contrazioni volontarie dell’espulsione dell’urina e dello sperma dal lume. 

La cute che ricopre il pene è sottile, mobile ed espandibile per favorire l’erezione; nella parte distale dell’asta, si ripiega su se stessa a formare il prepuzio, poi continua sotto forma di una lamina sottilissima e aderente che ricopre il glande. Una piccola piega secondaria di cute, il frenulo, ha origine sotto il meato uretrale esterno e si estende lungo il rafe mediano fino alla superficie interna del prepuzio. La fascia superficiale del pene (dartos) è una lamina sottile di tessuto connettivo con fibrocellule muscolari liscie e fibre elastiche. In essa decorrono le arterie peniene superficiali e la vena dorsale superficiale del pene. Al di sotto del dartos si trova uno strato connettivale sottile, la tunica sottofasciale, più prominente alla base del pene. Sotto di essa si trova la fascia peniena profonda (fascia di Buck), lamina sottile, resistente, che avvolge i due corpi cavernosi, aderendo saldamente all’albuginea e il corpo spongioso. La fascia di Buck avvolge anche la vena dorsale profonda, le arterie dorsali profonde  e i nervi dorsali.

Vascolarizzazione peniena

L’irrorazione arteriosa del pene trae origine dal ramo anteriore dell’arteria iliaca interna (a. ipogastrica), che si divide a formare l’arteria glutea inferiore e l’arteria pudenda interna. Quest’ultima origina a livello del grande forame ischiatico e penetra nel perineo attraverso il piccolo forame ischiatico; quindi raggiunge la fossa ischiorettale, attraverso il canale di Alcock, e diventa arteria peniena.

L’arteria pudenda passa attraverso il diaframma urogenitale, quindi si divide nei suoi quattro rami terminali: arteria bulbare, uretrale, dorsale e cavernosa.

L’arteria bulbare irrora il bulbo dell’uretra. L’arteria uretrale decorre longitudinalmente nel tessuto spongioso, fornendo rami al corpo spongioso, all’uretra ed al glande. L’arteria dorsale del pene passa sotto la fascia di Buck, medialmente rispetto ai due nervi dorsali e lateralmente rispetto alla vena dorsale profonda che si posiziona centralmente. Infine l’a. uretrale termina con piccoli rami elicoidali nel glande. Lungo il suo decorso, l’a. uretrale genera alcuni rami circonflessi che circondano i corpi cavernosi e lo spongioso. Dall’a. dorsale del pene si dipartono rami penetranti che attraversano l’albuginea e si suddividono in arterie elicine che si riversano negli spazi lacunari. L’arteria cavernosa penetra nel corpo spongioso alla base del pene e decorre fino all’apice in posizione centrale.

Esiste, tuttavia, un’ampia variabilità dell’anatomia vascolare peniena nei soggetti normali, come, ad esempio, l’origine monolaterale delle due aa. cavernose, l’assenza bilaterale delle aa. cavernose, l’ipoplasia unilaterale di un’arteria dorsale e l’origine aberrante delle arterie cavernose e delle bulbari, comunicazioni fra le cavernose dei due lati, tra le cavernose e le dorsali e tra le cavernose e corpo spongioso, cavernose soprannumerarie e le biforcazioni delle cavernose.

Esistono due categorie di vasi terminali: le arterie nutritizie, che  si risolvono in una rete capillare  (sinusoidi) e le arterie funzionali, che drenano direttamente nelle caverne (arterie elicine).

Le arterie nutritizie decorrono senza sinuosità verso la superficie dei corpi cavernosi, si dividono alcune volte, quindi diventano capillari sinusoidali. Sebbene questi capillari siano sparsi in tutto il tessuto cavernoso, essi appaiono maggiormente sviluppati vicino alla superficie dei corpi, in sede subalbuginea. La rete anastomotica generata da queste venule prende il nome di plesso venulare subalbugineo.

Dalle arterie cavernose originano ramificazioni di prim’ordine, le quali danno origine a loro volta a 3-8 arterie elicine propriamente dette. Il diametro del lume dei rami di primo ordine è del 25-60% inferiore a quello delle cavernose.  Le arterie elicine originanti dalle branche di prim’ordine immediatamente successive sovrappongono i loro territori di irrorazione. Metà delle branche di prim’ordine, dopo aver dato origine alle elicine, continuano il loro decorso e si connettono con il plesso venoso subalbugineo senza ulteriori ramificazioni. Questi “shunt vessels” tengono un decorso più o meno rettilineo.  Le arterie elicine, diversamente dagli “shunt vessels” hanno dei cuscinetti subendoteliali di fibrocellule muscolari lisce, che possono agire come sfinteri.

Le caverne formano una rete anastomizzata estesa a tutto il corpo cavernoso. Le lacune centrali sono ampie (0,5-1 mm a livello distale e 4-5 mm a livello prossimale), mentre quelle periferiche appaiono decisamente più ristrette (0,2 mm). Le venule drenanti i corpi cavernosi originano dovunque dalla superficie dei corpi cavernosi. Tali venule postcavernose (diametro 200 μ) procedono per 0,5-5 mm o più al di sotto della superficie dei seni periferici, ricevono venule dal plesso venoso subalbugineo e quindi si congiungono con altre per generare le vene emissarie (diametro 300-500 μ). Queste vene emissarie cambiano bruscamente il loro decorso penetrando perpendicolarmente nella tunica albuginea e si svuotano nelle vene circonflesse o direttamente nella vena dorsale profonda nei due terzi distali dei corpi cavernosi, e nelle vene cavernose nel terzo prossimale di essi. La vena dorsale profonda è in genere unica e si scarica nel plesso periprostatico di Santorini.

Schematicamente possiamo descrivere tre principali sistemi venosi drenanti il sangue del pene: i sistemi superficiale, intermedio e profondo:

  1. Il sistema superficiale, origina dalla cute del pene e dal tessuto sottocutaneo superficia¬le fino alla fascia di Buck e da luogo alla vena dorsale superficiale. Questa solitamente è un singolo vaso, ma può essere multipla o bifida. Generalmente sbocca in una vena grande safena, ma può svuotarsi nella femo¬rale o nella vena epigastrica inferiore.
  2. Il sistema intermedio è compreso tra la fascia di Buck e la tunica albuginea. Esso drena il glande, la parte distale del corpo spongioso ed i corpi cavernosi. Molte piccole vene rette convergono dal glande e dalla porzione ventrale del corpo spongioso in un plesso retrocoronale. La vena dorsale profonda del pene prende origine da questa convergenza. Essa scorre verso il pube nel solco dorsale compreso tra i corpi cavernosi. 
  3. Il sistema profondo drena la porzione prossimale del corpo spongioso ed una larga parte dei corpi cavernosi. Piccole vene bulbari prendono origine nel tratto prossimale del corpo spongioso e sboccano direttamente nelle vene peniene profonde (cavernose). Vene uretrali posteriori si uniscono alle vene bulbari o drenano direttamente nel plesso pudendo. Anche piccole vene emissarie dai corpi cavernosi sboccano nelle vene profonde. Vene crurali emergono dalla superficie perineale delle crura, decorrono lateralmente e sboccano direttamente nelle vene pudende interne.

 Innervazione

Il pene è provvisto di una ricchissima innervazione  di tipo simpatico (azione vasocostrittrice), parasimpatico (azione vasodilatatrice), sensitivo e motorio. Tutta l’innervazione peniena converge sul plesso ipogastrico inferiore (detto anche plesso pelvico), struttura a forma rettangolare, fenestrata, situata in un piano sagittale il cui punto  centrale  si  localizza  al  livello  dell’apice  delle  vescicole seminali.

L’innervazione ortosimpatica (azione vasocostrittrice) deriva dalla porzione toraco-lombare (T11-L2) del midollo spinale che partecipa al tronco simpatico. Quest’ultimo, decorrendo in sede retroperitoneale, raggiunge il plesso sacrale (o ipogastrico superiore),   al di sotto della biforcazione aortica, che si continua nel plesso ipogastrico medio e nel plesso ipogastrico inferiore (o plesso pelvico). Da qui fuoriescono i nervi ipogastrici che raggiungono i corpi cavernosi del pene. 

L’innervazione parasimpatica (azione vasodilatatrice) origina dalle radici ventrali sacrali S2-S3-S4 da cui  si dipartono i nervi erigendi, contigui ai vasi ipogastrici, i quali terminano nel plesso pelvico. Da tale plesso si sviluppano i nervi cavernosi, che, decorrendo postero-lateralmente alla prostata, raggiungono i corpi cavernosi. 

Le termina­zioni nervose sensitive, particolarmente abbon­danti in corrispondenza del glande e del frenulo del prepuzio, sono in massima parte corpuscolate (corpuscoli tattili di Meissner, corpuscoli ge­nitali di Krause, ecc.). Il controllo nervoso dell’erezione vede impegnati sia il sistema vegetativo (orto-e para-simpatico), che il sistema somatico (sensitivo e motorio). 

 L’innervazione somatica motoria del pene è legata al nervo dorsale del pene, ramo terminale del nervo pudendo (assieme al n. perineale che rappresenta la continuazione diretta del n. pudendo) che fornisce fibre  anche ai muscoli trasverso superficiale del perineo,  ischio-cavernosi e bulbo-cavernoso. Il n. pudendo è un nervo misto includendo, oltre alle fibre motorie, anche fibre parasimpatiche e sensitive. 

Scroto
Il sacco scrotale è una specie di sacchetto muscolo-cutaneo diviso da un setto fibroso centrale  in due compartimenti all’interno dei quali sono alloggiati i testicoli. Il sacco scrotale svolge un compito fondamentale nella termoregolazione dei testicoli, permettendo ad essi di mantenersi ad una temperatura costante di 35 °C circa.  La componente muscolare dello scroto consente allo scroto di distendersi al caldo o contrarsi al freddo o durante esercizi fisici.

Lo scroto è costituito da cute, sottocute e uno strato muscolare chiamato dartos:

  •  cute: ruvida, corrugata e pigmentata, è solcata centralmente, lungo la linea longitudinale mediana, da una lamina fibrosa detta rafe perineale, che si continua in alto sulla faccia inferiore del pene e all’indietro sul perineo (rafe perineale). La cute dello scroto possiede un’importante secrezione sebacea, che ha la funzione di richiamo sessuale e contribuisce ulteriormente al meccanismo della termoregolazione.
  • dartos: è una lamina fibro-muscolare, detta anche muscolo pellicciaio,  composta da un denso strato di tessuto muscolare liscio e fibre collagene ed elastiche che permettono l’ancoraggio dello scroto alla base del pene. Il dartos aderisce intimamente alla faccia profonda della cute dello scroto e  con la sua contrazione, o semplicemente con la sua tonicità, determina il pieghettamento della borsa scrotale e il suo aspetto rugoso. 
  • cremastere – È formato da fascetti muscolari che si trovano nel canale inguinale e nello scroto fra gli strati interni ed esterni della fascia spermatica, circondando i testicoli e il funicolo spermatico. È una estensione del muscolo obliquo interno addominale, si origina anche dal tubercolo pubico e dal legamento inguinale, per poi arrivare al funicolo spermatico. Il muscolo cremastere è innervato dal nervo genito-femorale che fornisce anche rami cutanei ai genitali esterni e alla zona cutanea antero-superiore della coscia. Il n. genito-femorale deriva dalle radici anteriori di  L1-L che confluiscono nel plesso lombare. Di qui il nervo genito-femorale discende in basso parallelamente all’uretere e lateralmente all’a. iliaca comune prima e all’a. iliaca esterna poi; a livello del ligamento inguinale si divide in n. femorale e n. genitale. Il ramo genitale è misto: motorio per il m. cremastere dove è responsabile del riflesso cremasterico e sensitivo per la cute dello scroto. Il ramo femorale origina a livello del ligamento inguinale, raggiunge il triangolo femorale di Scarpa, perfora la fascia cribrosa di Scarpa e va ad innervare la cute antero-superiore della coscia.  


ORGANI GENITALI INTERNI

 Testicoli

I testicoli sono organi ghiandolari, a forma di ovoide appiattito in senso trasversale, avvolti dalla tonaca albuginea,  alloggiati in una sacca cutanea chiamata borsa o sacca scrotale o semplicemente scroto. La posizione dei testicoli al di sotto del canale inguinale non è una situazione originale ma acquisita nel corso dello sviluppo infatti in epoca embrionale essi si sviluppano in addome, ai lati della colonna vertebrale; successivamente i testicoli si portano in basso verso il canale inguinale che attraversano per raggiungere la loro posizione definitiva. La mancata discesa dei testicoli comporta un’ectopia dei testicoli o criptorchidismo.   In genere il testicolo di sinistra discende più in basso rispetto al destro. Hanno  forma ovoidale, misurano 4x3x1,5 cm circa, pesano circa 30 grammi, consistenza parechimatosa. La tonaca albuginea è una membrana fibrosa  costituita da tessuto connettivo fibroso denso con fasci di fibre collagene ad andamento parallelo, resistente e inestensibile, spessa 0,5-1 mm, che ricopre direttamente il testicolo. In corrispondenza del terzo mediano posteriore presenta un notevole ispessimento detto mediastino testicolare o corpo di Higmoro che contiene la rete testis o rete di Haller. All’albuginea aderisce la tunica vaginale, membrana mesoteliale che deriva dal processo vaginale del peritoneo, che nel feto precede la discesa dei testicoli dall’addome nello scroto. Dopo la sua discesa, questa porzione di sacca, che si estende dall’anello inguinale addominale, si oblitera vicino alla parte superiore del testicolo, mentre la porzione inferiore rimane un sacco a fondo chiuso, che riveste la superficie del testicolo e si riflette nella superficie interna dello scroto. Il testicolo è costituto da differenti tipi di cellule, ciascuna dotata di una funzione specifica:

  • gli spermatogoni, cellule staminali precursori degli spermatozoi;
  • le cellule di Leydig, posizionate negli spazi intestiziali fra i tubuli seminiferi, sono responsabili della produzione degli androgeni: testosterone, androstenedione e deidroepiandrosterone sotto lo stimolo dell’ormone LH. L’ormone follicolo-stimolante (FSH) aumenta la risposta delle cellule di Leydig all’LH aumentando il numero di recettori per tale ormone.
  • le cellule di Sertoli, fanno parte del connettivo parietale tubulare, sono dotate di funzione trofica e sono determinanti per la maturazione degli spermatogoni a spermatozoi maturi (spermatogenesi).


Dalla faccia profonda dell’albuginea si dipartono dei setti convergenti verso l’interno del testicolo delimitando circa 300 logge. Ciascuna loggia ha forma piramidale, con la base volta verso la superficie esterna del testicolo e l’apice in corrispondenza del mediastino testicolare. Ciascuna loggia si suddivide in lobuli che contengono  i tubuli seminiferi contorti, le cui estremità si uniscono a formare i tubuli retti che sboccano nella rete testis. Dalla rete testis si dipartono circa 15-20 condottini efferenti che confluiscono a formare l’epididimo. I tubuli seminiferi contorti sono lunghi da 30 cm a 70 cm e occupano il poco spazio a loro disposizione grazie al loro andamento convoluto.

La parete dei tubuli seminiferi è costituita da epitelio pluriseriato detto epitelio germinativo che poggia su una lamina propria. L’epitelio germinativo comprende accanto alle cellule germinali in diverso stato differenziativo le cellule del Sertoli, che sono cellule di sostegno. Le cellule del Sertoli sono cellule di derivazione mesodermica non spermatogeniche che oltre a sostenere e a nutrire gli spermatozoi svolgono importanti funzioni endocrine. Si estendono per tutto lo spessore dell’epitelio con la base che poggia sulla membrana basale e l’apice verso il lume; l’apice presenta delle infossature entro cui sono contenute le teste degli spermatidi in via di sviluppo. Sono riconoscibili per il nucleo triangolare con nucleolo evidente e cromatina dispersa. Le cellule del Sertoli sono unite da complessi giunzionali, tight junctions, che suddividono l’epitelio germinativo in due compartimenti conosciuti come basale e come luminale. Le cellule del Sertoli mediano quindi gli scambi metabolici tra il compartimento luminale degli spermatidi quello sistemico costituendo una barriera ematotesticolare che isola gli spermatidi dal resto dell’organismo, proteggendoli dal sistema immunitario.

 Epididimi

Gli epididimi (dal greco επι sopra e διδυμοσ testicolo)  costituiscono un piccolo rilievo sulla parte superiore di ciascun testicolo. Si presentano come un tubo aggrovigliato; tale struttura funziona come luogo di accumulo e maturazione degli spermatozoi prodotti.

Deferente

Il dotto o vaso deferente è un condotto, lungo dai 40 ai 45 centimetri che collega gli epididimi ad altri organi; dopo aver percorso questo piccolo tubo gli spermatozoi si mescolano con altri liquidi prodotti sia dalle vescichette seminali che dalla prostata; si viene così a formare il liquido seminale.

Vescichette seminali
Queste piccole strutture si trovano posizionate poco sopra ed ai due lati della prostata. Si presentano come piccole tasche secernenti un liquido biancastro ricco di fruttosio. Questo liquido costituisce nutrimento per gli spermatozoi, aumentandone la motilità.

Prostata – La prostata è un organo ghiandolare,  impari e  mediano, situato nella  piccola  pelvi  fra  la  base  vescicale  ed il  diaframma urogenitale, dietro la sinfisi pubica e davanti all’ampolla rettale.  È  attraversata  a  pieno  spessore  dalla  prima  porzione dell’uretra  (uretra  prostatica)  dove  riversa  il  proprio  secreto durante l’eiaculazione. Ha forma a castagna con base superiore e apice  inferiore.  Dal  punto  di  vista  istologico  è  formata  da ghiandole tubulo-alveolari (otricolari) ramificate che per la loro posizione rispetto all’uretra e ai dotti eiaculatori, possono essere raggruppate in un lobo anteriore, lobo medio e due lobi laterali. 

Irrorazione prostatica: La  prostata  riceve  il  flusso  sanguigno  arterioso  dall’arteria vescicale  inferiore  che,  dopo  aver  fornito  piccoli  rami  alla porzione inferiore e posteriore delle vescicole seminali, alla base della vescica e alla prostata, termina con due voluminosi gruppi di vasi prostatici: gli uretrali e i capsulari. I vasi uretrali entrano nella  prostata  a  livello  della  giunzione  vescico-prostatica posterolaterale, assicurando l’apporto arterioso al collo vescicale e  alla  porzione  periuretrale  della  ghiandola.  I  rami  capsulari decorrono lungo  la  parete  pelvica,  nella  fascia  pelvica  laterale, in posizione  posterolaterale  rispetto alla  prostata,  danno  rami che  decorrono  centralmente  e  dorsalmente  per  irrorare  la porzione  periferica  della  ghiandola.  I  vasi  capsulari  terminano con  un  piccolo  plesso  che  irrora  il  pavimento  pelvico.  I vasi  capsulari,  sia  arteriosi  che  venosi  rappresentano  un  repere macroscopico  per  l’identificazione  dei  microscopici  rami  del plesso  pelvico  che  innervano  i  corpi  cavernosi.  Le  vene prostatiche  di  deflusso  costituiscono  il  plesso  di  Santorini.  La vena dorsale profonda fuoriesce dal pene sotto la fascia di Buck tra  i  corpi  cavernosi  e  penetra  nel  diaframma  urogenitale, dividendosi  in  tre  rami  principali: il  ramo  superficiale  e  i  due rami,  destro  e  sinistro,  che  formano  i  plessi  laterali.  Il  ramo superficiale, che decorre tra i legamenti puboprostatici, è situato in posizione  mediana  al  di  sopra  del  collo  vescicale  e  della prostata;  precocemente  visibile  negli  interventi  per  via retropubica,  possiede  rami  comunicanti  sia  con  la  parte superiore  della  vescica  che  con la  fascia  endopelvica.  Questo ramo  superficiale  si  trova  al  di  fuori  della  fascia  pelvica.  Il tronco  comune  e  i  plessi  venosi  laterali  sono  coperti  e  avvolti dalle  fasce  prostatica  ed endopelvica.  I  plessi  venosi  laterali decorrono posterolateralmente  e  sono  in  libera  comunicazione con il plesso pudendo, otturatorio e vescicale. Piccoli rami a lato dei  legamenti  puboprostatici  penetrano  frequentemente  nella parete  della  muscolatura  pelvica.  Questi  plessi  sono  in collegamento  con  altri  sistemi  venosi  così  da  formare  la  vena vescicale  inferiore,  affluente  della  vena  iliaca  interna.  La maggior  parte  dell’irrorazione  dei  corpi  cavernosi  deriva dall’arteria  pudenda  interna.  Bisogna  ricordare  che  le  arterie pudende  possono  originare  dall’arteria  otturatoria,  vescicale inferiore e vescicale superiore e, dato che questi rami aberranti decorrono lungo  la  porzione  inferiore  della  vescica  e  sulla superficie antero-laterale della prostata, possono essere sezionati durante  una  prostatectomia  radicale.  L’interruzione  di  questi vasi può compromettere il flusso arterioso al pene, specialmente nei pazienti anziani con flusso ematico penieno ai limiti inferiori della norma.  

 I nervi per la prostata decorrono al  di  fuori  della  capsula  prostatica  e  della  fascia  del Denonvilliers,  fino  al  punto  d’ingresso  nella  prostata,  ove  perforano  la  capsula. I  rami  per  l’uretra  membranosa  e  per  i corpi  cavernosi  decorrono  anch’essi  al  di  fuori  della  capsula prostatica  dorso-lateralmente,  nella  fascia  pelvica  laterale,  tra prostata  e  retto.  I  fasci  neurovascolari  sono  localizzati  nella fascia  pelvica  laterale  tra  la  fascia  prostatica  e  la  fascia dell’elevatore. A  livello dell’uretra  membranosa  decorrono alle ore 3 e 9. Dopo aver perforato il diaframma urogenitale, passano  dietro  l’arteria  ed il  nervo  dorsale  del  pene  prima  di entrare  nei  corpi  cavernosi.  Sebbene  le  dimensioni  di  questi nervi  siano  microscopiche,  la  loro  localizzazione  può  essere individuata  durante  l’intervento  utilizzando  come  reperi  i  vasi capsulari.  Per  questo  motivo  queste  strutture  vengono  indicate con il nome di banderelle neurovascolari (BNV).  

Dotti eiaculatori
I dotti eiaculatori si trovano all’interno della prostata e sono formati dall’unione dei dotti deferenti con le vescichette seminali; essi confluiscono poi nell’uretra prostatica e peniena.

 

Ghiandole di Cowper
Queste ghiandole si trovano sotto la prostata, ai lati dell’uretra, durante la fase di eccitazione sessuale, secernono una piccola quantità di liquido che partecipa a neutralizzare l’ambiente acido uretrale, permettendo agli spermatozoi eiaculati di vivere più a lungo.

 

Uretra
L’uretra costituisce un condotto decorrente inizialmente, come abbiamo detto, all’interno della prostata, che si continua in un tratto intermedio attraversante il pavimento pelvico ed infine un ultimo tratto che attraversa il corpo spugnoso del pene. Nel canale uretrale si trovano molte ghiandole.

References:

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